CA1278303C - Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol - Google Patents
Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxolInfo
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- CA1278303C CA1278303C CA000542297A CA542297A CA1278303C CA 1278303 C CA1278303 C CA 1278303C CA 000542297 A CA000542297 A CA 000542297A CA 542297 A CA542297 A CA 542297A CA 1278303 C CA1278303 C CA 1278303C
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract
BREVET D'INVENTION PROCEDE DE PREPARATION DU TAXOL ET DU DESACETYL-10 TAXOL RHONE-POULENC SANTE Procédé de préparation du taxol et du désacétyl-10 taxol à partir d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R' représente un radical acétyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle. <IMG>
Description
La presente invention concerne un procedé de préparation du taxol et du desacétyl-10 taxol par hémisynthèse a partir, respec-tivement, de la baccatine III et de 1~ désacetyl-10 baccatine III.
Parmi les dérives du taxane gui repondent à la formule générale :
RO o OH
~~
R1 _ <13 ~ l l (I) ~, ~;
le taxol est celui pour lequel R représente un radical acétyle et ~1 represente un radical -0C0-CH~H-CH(C6H5)N~I-COC6H5 (2'R, 3'S~, le désacétyl-10 t~xol est celui pour lequel ~ raprasente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical -OCO-C~OH-C~(C6115) N~ICOC6H5 t2'R, 3'S),la b~ccatine III est celui pour lequel R représente un radical ~cetyle et Rl represente un radlcal hydroxy et la d~sac~-tyl-10 baccatlne III est calui pour lequel R représente un atome d~hydrogène et R1 représente un radical hydroxy.
Le taxol, le désacetyl-10 taxol et la b~ccatine III
peuvent atre extraits assez dif~icilement des ecorces de tronc de differentes espèces de Taxus et les rendenents sont generalement faibles, de l'ordre de 100 ~g/kg dans le cas du ~axol. P~r ailleurs, i~ b~ccatine II~ se trouve e quantité relativ~ent importante dans le bois.
LA désacétyl-10 baccatine III est extrai~e beaucoup plus facilement ~t avec de ueilleurs rendements (300 ~g/kg de feuilles) à
partir des feuilles d'ifs.
Alors gue le taxol et le désacétyl-10 taxol sont connus pour prououvoir in vitro la poly~érisation de la tubuline et, paral-lèlement, pour inhiber la dépolymérisation des nicrotubules provo-quée par 18 ~roid ou les ions calciu~, la b~ccatine III et }a desacetyl-10 baccatine III ne présentent que faiblement ces pro-priétés et ne constituent pas de ce fait des ~gents antitu~oraux therapeutiquement utilisables.
Il a maintenant éte trouve, et c'est ce qui fait l'objetde la presente invention, que la baccatine III et la désacétyl-10 baccatine III peuvent être transformées respectivement en taxol et désacetyl-10 taxol qui présentent des propriétés antitumorales remarquables.
Il est connu, en particulier d'après V. Senilh et Coll., C.R. Acad. Smi. Paris, 299, serie 11, n 15, 1039-1043 ~1989) de transformer la baccatine Ill ou la desacétyl-10 baccatine III en produit de formule génerale :
R'O o O-CO-O-CHzCCl COO ~ (II)
Parmi les dérives du taxane gui repondent à la formule générale :
RO o OH
~~
R1 _ <13 ~ l l (I) ~, ~;
le taxol est celui pour lequel R représente un radical acétyle et ~1 represente un radical -0C0-CH~H-CH(C6H5)N~I-COC6H5 (2'R, 3'S~, le désacétyl-10 t~xol est celui pour lequel ~ raprasente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical -OCO-C~OH-C~(C6115) N~ICOC6H5 t2'R, 3'S),la b~ccatine III est celui pour lequel R représente un radical ~cetyle et Rl represente un radlcal hydroxy et la d~sac~-tyl-10 baccatlne III est calui pour lequel R représente un atome d~hydrogène et R1 représente un radical hydroxy.
Le taxol, le désacetyl-10 taxol et la b~ccatine III
peuvent atre extraits assez dif~icilement des ecorces de tronc de differentes espèces de Taxus et les rendenents sont generalement faibles, de l'ordre de 100 ~g/kg dans le cas du ~axol. P~r ailleurs, i~ b~ccatine II~ se trouve e quantité relativ~ent importante dans le bois.
LA désacétyl-10 baccatine III est extrai~e beaucoup plus facilement ~t avec de ueilleurs rendements (300 ~g/kg de feuilles) à
partir des feuilles d'ifs.
Alors gue le taxol et le désacétyl-10 taxol sont connus pour prououvoir in vitro la poly~érisation de la tubuline et, paral-lèlement, pour inhiber la dépolymérisation des nicrotubules provo-quée par 18 ~roid ou les ions calciu~, la b~ccatine III et }a desacetyl-10 baccatine III ne présentent que faiblement ces pro-priétés et ne constituent pas de ce fait des ~gents antitu~oraux therapeutiquement utilisables.
Il a maintenant éte trouve, et c'est ce qui fait l'objetde la presente invention, que la baccatine III et la désacétyl-10 baccatine III peuvent être transformées respectivement en taxol et désacetyl-10 taxol qui présentent des propriétés antitumorales remarquables.
Il est connu, en particulier d'après V. Senilh et Coll., C.R. Acad. Smi. Paris, 299, serie 11, n 15, 1039-1043 ~1989) de transformer la baccatine Ill ou la desacétyl-10 baccatine III en produit de formule génerale :
R'O o O-CO-O-CHzCCl COO ~ (II)
2' CH-OH ~
C6H5-CH-NH-Rl OCOC6H5
C6H5-CH-NH-Rl OCOC6H5
3' dans laquelle R' représente un radical acétyl ou tri~hloro-2,2,2 éthoxycarbonyl~ et R1 représente un radical éthoxycarbonyle ou paratoluenesulfonyle.
Cependant, compte tenu de la co~plexité et de la fragilité
de ces produits, il n'a pas été possible jusqu'à présent de rempla-cer le substitu~nt Rl par le radical ben~oyle présent dans le taxol et le ~esacétyl-10 taxol.
Il a toutefois été trouvé que, parmi les produits de formule générale (II), celui pour lequel R1 représente un radical tertiobutoxycarbonyloxy peut être transformé en produit de formule générale :
J~O-O-CH2CC13 l ~ X
- CH-OH ~ o ~7B3Q`3 dans laquelle R' est defini comme précedemment, par acticn d'un halogenotrialkylsilane, tel que l'iodotrimethylsilane en operant dans un solvant organique tel que l'acétonitrile à une temperature voisine de 0C.
Le produit de formule generale (III) est ensuite trans-formé en produit de foru~le génerale :
R'O O O-COOC~2CC13 ,~, Co~ < ~ l (IV) CH-OH ~ o C6H~-cH-NH-co-c6H5 , OCOCH3 dans laquelle R' est défini comme précédemment, par action du chlorure de benzoyle a une temperature voisine de 20C et en presence d'un ~ccepteur d'acide tel que la pyridine.
Le produit de formule genérale (IV) est transforme en taxol ou en désacetyl-10 taxol en remplagant le ou las r~dicaux trichloro-2, 2,2 ethoxycarbonyle par un atome d'hydrogène par exemple ~u ~oyen de zinc en présence d'acide acétique.
Le taxol et le désac~tyl-10 t~xol obtenus selon }e procédé
de la présente invention peuvent etre purifiés par des mét~lodes physico-chimiques telles que la chro~atographie.
Le produit de for~ule générale (II) qui existe sous forme des steréoiso~ères (2'S, 3'R et 2'R, 3,S) per~et de préparer le taxol ~2'R,3'5), le désacétyl-10 taxol (2'R,3'S) et les iso~ères 2'S, 3'R du taxol et du désacétyl-10 taxol.
Les exemples suivsnts, donnes a titre non limitatif, montrent comment l'invention peut etre mise en pratique.
~5 A une solution de 170 mg de produit de formule generale (II) dans laquelle R' représente un radical trichloro-2,2,2 ~2~ 3 éthoxycarbonyle et R1 représente un radical tertiobutoxycarbonyle dans 5 cm3 d'acétonitrile, on ajoute, sous atmosphère d'argon et a une temperature de 0C, 0,025 cm3 de iodotriméthylsil~ne. Après disparition du produit de départ, on ajoute du méthanol puis on concentre à sec. On purifie le résidu obtenu psr chromatographie en couche épaisse de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol l95-5 en volumes). On obtient ainsi, ~vec un rendement de 75 %, le produit de formule (III) dans laquelle R' repésente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre infra-rouge : bandes d'absorption caractéris-tiques à 3670, 3500, 3400, 2950, 1765 et 1735 c~ 1 - spectre de résonance magnetique nucleaire du proton (CDCl3, 200 MHz, deplacements en ppm) : 1,18 ts, 3H) : 1,25 (s, 15 3H) ; 1,85 (s, 3H), 2,01 (s, 3H) ; 2,31 ~s, 3}l) ; 2,56 (m, 1~) ;
3,89 (d, J = 7, lH) ; 4,16 et 4,34 (2d, J = 9, 2H) ; 4,41 (s large, 2H) ; 4,63 et 4,94 (2d, J = 12, 2H) ; 4,81 (s, 2H) ; 4,96 (d, J = 9, lH) ; 5,58 (~, iH) ; 5,69 (d, J = 7, lH) ; 6,19 (t, J = 9, 1~) ;
6,28 (s, lH) 7,47 (5H) ; 7,57, 7,69 et 8,18 (5H).
A une solution de 30 mg du produit obtenu precédemment dans 2 c~3 de pyridine, on ajoute 1 équivalent de chlorure de benzoyle. Le nélange réactionnel est agite d température ~mbiante jusqu'à disparition du produit de depart. Après hydrolyse, on extrait par du chlorure de ~ethylène. Après séc~ag~, filtration et évaporation du solvant on obtient, avec un rendement quantitat:if, le produit de ~ormule (IY) dans laquelle R' représente un r~dical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle dont les caractéris~iques sont les suivantes :
- spectre infra-rouge : bandes d'~bsorption caractéris-30 tiques à 3560, 3440, 2950, 1765, 1740, 1730, 1665 cm 1 - spectre de resonance nagnétique nucleaire du proton (CDCl3, 200 MHz, déplacements en ppm) : 1,19 (s, 3H) ; 1,26 (s, 3H) ; 1,88 (s, 3H) ; 1,90 (s, 3H) : 2,42 (s, 3Hl ; 3,93 (d, J = 7, lH) ; 4,23 et 4,27 (2d, J = 9, 2H) ; 4,63 et 4,94 (2d, J = 12, 2H) ;
~27~33~3
Cependant, compte tenu de la co~plexité et de la fragilité
de ces produits, il n'a pas été possible jusqu'à présent de rempla-cer le substitu~nt Rl par le radical ben~oyle présent dans le taxol et le ~esacétyl-10 taxol.
Il a toutefois été trouvé que, parmi les produits de formule générale (II), celui pour lequel R1 représente un radical tertiobutoxycarbonyloxy peut être transformé en produit de formule générale :
J~O-O-CH2CC13 l ~ X
- CH-OH ~ o ~7B3Q`3 dans laquelle R' est defini comme précedemment, par acticn d'un halogenotrialkylsilane, tel que l'iodotrimethylsilane en operant dans un solvant organique tel que l'acétonitrile à une temperature voisine de 0C.
Le produit de formule generale (III) est ensuite trans-formé en produit de foru~le génerale :
R'O O O-COOC~2CC13 ,~, Co~ < ~ l (IV) CH-OH ~ o C6H~-cH-NH-co-c6H5 , OCOCH3 dans laquelle R' est défini comme précédemment, par action du chlorure de benzoyle a une temperature voisine de 20C et en presence d'un ~ccepteur d'acide tel que la pyridine.
Le produit de formule genérale (IV) est transforme en taxol ou en désacetyl-10 taxol en remplagant le ou las r~dicaux trichloro-2, 2,2 ethoxycarbonyle par un atome d'hydrogène par exemple ~u ~oyen de zinc en présence d'acide acétique.
Le taxol et le désac~tyl-10 t~xol obtenus selon }e procédé
de la présente invention peuvent etre purifiés par des mét~lodes physico-chimiques telles que la chro~atographie.
Le produit de for~ule générale (II) qui existe sous forme des steréoiso~ères (2'S, 3'R et 2'R, 3,S) per~et de préparer le taxol ~2'R,3'5), le désacétyl-10 taxol (2'R,3'S) et les iso~ères 2'S, 3'R du taxol et du désacétyl-10 taxol.
Les exemples suivsnts, donnes a titre non limitatif, montrent comment l'invention peut etre mise en pratique.
~5 A une solution de 170 mg de produit de formule generale (II) dans laquelle R' représente un radical trichloro-2,2,2 ~2~ 3 éthoxycarbonyle et R1 représente un radical tertiobutoxycarbonyle dans 5 cm3 d'acétonitrile, on ajoute, sous atmosphère d'argon et a une temperature de 0C, 0,025 cm3 de iodotriméthylsil~ne. Après disparition du produit de départ, on ajoute du méthanol puis on concentre à sec. On purifie le résidu obtenu psr chromatographie en couche épaisse de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol l95-5 en volumes). On obtient ainsi, ~vec un rendement de 75 %, le produit de formule (III) dans laquelle R' repésente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre infra-rouge : bandes d'absorption caractéris-tiques à 3670, 3500, 3400, 2950, 1765 et 1735 c~ 1 - spectre de résonance magnetique nucleaire du proton (CDCl3, 200 MHz, deplacements en ppm) : 1,18 ts, 3H) : 1,25 (s, 15 3H) ; 1,85 (s, 3H), 2,01 (s, 3H) ; 2,31 ~s, 3}l) ; 2,56 (m, 1~) ;
3,89 (d, J = 7, lH) ; 4,16 et 4,34 (2d, J = 9, 2H) ; 4,41 (s large, 2H) ; 4,63 et 4,94 (2d, J = 12, 2H) ; 4,81 (s, 2H) ; 4,96 (d, J = 9, lH) ; 5,58 (~, iH) ; 5,69 (d, J = 7, lH) ; 6,19 (t, J = 9, 1~) ;
6,28 (s, lH) 7,47 (5H) ; 7,57, 7,69 et 8,18 (5H).
A une solution de 30 mg du produit obtenu precédemment dans 2 c~3 de pyridine, on ajoute 1 équivalent de chlorure de benzoyle. Le nélange réactionnel est agite d température ~mbiante jusqu'à disparition du produit de depart. Après hydrolyse, on extrait par du chlorure de ~ethylène. Après séc~ag~, filtration et évaporation du solvant on obtient, avec un rendement quantitat:if, le produit de ~ormule (IY) dans laquelle R' représente un r~dical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle dont les caractéris~iques sont les suivantes :
- spectre infra-rouge : bandes d'~bsorption caractéris-30 tiques à 3560, 3440, 2950, 1765, 1740, 1730, 1665 cm 1 - spectre de resonance nagnétique nucleaire du proton (CDCl3, 200 MHz, déplacements en ppm) : 1,19 (s, 3H) ; 1,26 (s, 3H) ; 1,88 (s, 3H) ; 1,90 (s, 3H) : 2,42 (s, 3Hl ; 3,93 (d, J = 7, lH) ; 4,23 et 4,27 (2d, J = 9, 2H) ; 4,63 et 4,94 (2d, J = 12, 2H) ;
~27~33~3
4,~0 (~, 2H) 4,83 (d, J = 2, lH) ; 4,99 (d, J = 9, lH) ; 5,58 (m, lH) ; 5,75 (d, J = 7, lH) ; 5,84 ~dd, J = 9 et J = 2, lH) ; 6,28 (s et t, 2H) ; 7,09 td, J = 9, lHl ; 7,41--8,17 (15H).
on dissout le produit obtenu précéd~mment dans l'acide acetique puis on ajoute du zinc en poudre. Le mélange reactionnel est agité pendant 2 heures à 50C puis il est filtre et concentré à
sec. On reprend le residu par l'eau puis on extrait à l'acétate d'ethyle. Les phases organiques sont concentré~es a sec. On obtient ainsi, avec un rendement de 90 %, le désacétyl-10 taxol dont les caractéristiques sont identiques à celles decrites dans la littéra-ture [V. Senilh et coll, J. Nat. Prod, 47, 131-137 (1984)].
Le produit de formule générale (II) dans laquelle R' represente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle et R1 repré-sente un radical tertio~utoxycarbonyle peut etr~ prepare de la manière suivante :
On agite énergiquement pendant 5 minutes une solution de 0,5 9 du sel de sodium du N-chlorocnrbamate de tertiobutyle et de 1 g de nitrate d'~rgent dans 20 cm3 d'acetonitrile. On ajoute ensuite 0,2 cm3 d'une solution de tetraoxyde d'osmium dans l'alcool tertiobutylique (solution à 0,1 mole par litre), 2 g du produit de ~ormule :
3 ~ OOCH~CC13 COQ_ ~ l l (V) /CH ~ O
CH , OCOCH
~6H5 et 0,1 cm3 d'eau. Après 20 heures d'agitation à une temperature voisine de 20C et à l'abri de la lumière, on ajoute 0,5 9 de sel de sodiu~m du N-chlorocar~amate de tertiobutyle, 0,1 om3 de la solution de tétraoxyde d'osmium et 0,06 cm3 d'eau. Après 48 hsures d'ugitation énergique, le mélsnge réactionnel est filtré sur célite. Le filtre est rince F~r de l'acétonitrile et le filtrat est concentre a sec.
~%~33~3 Le produit obtenu est purifié par chromatographie, sur silice (silice Merck 7736) en éluant avec un mélange ether-hexane (50-50 en volumes) et en operant sous légère pression. On lsole de cette maniere 900 mg de produit de formule (III) n'ayant pas réagi et les produits oxyamines qui sont purifies et separes par chro~ato~raphie sur couche épaisse (CCE) en eluant avec un melange chlorure de methylène-methanol (98-2 en volumes).
on obtient ainsi :
- 295 mg de produit de formule génerale (II) dans laquelle R' représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, R1 tertio-butoxycarbonyl (2'R, 3'SJ dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : ~a]D _ -38,4 (c = 1, chloroforme) - spectre ultra-violet : A max = 231 nm (15150) ~ max = 275 nm (1200) ~ max = 283 nm ll035) - spectre infra-rouge : principales bandes d'absorption caracteris-tiques a 3580, 3440, 2960, 1770 et 1730 cm 1 - spectre de résonance maynétique nucléaire du proton (CDC13 20 400 MHz ; déplacements en ppm): 1,21 ¦s, 3~) ; 1,27 (s, 3H) ; 1,36 (s, 9H) ; 1,86 (s, 3H) ; 1,96 (s, 3H) ; 2,39 (s, 3H) ; 2,62 (~, lH) ; 3,90 (d, J = 7, lH) ; 4,17 et 4,32 (2d, J = 9, 2H) ; 4,63 (d, J = 3, lH) ; 4,59 et 4,90 (2d, J = 12, 2H) ; 4,77 (s, 2H) ; 4,96 (d, J ~ 9, lH) ; 5,27 (dd, a = 9 et J = 3, lH) ; 5,42 (d, J = 9, lH) 25 5,55 (m, lH) ; 5,69 (d, J = 7, lH) ; 6,21 (t, J = 9, lH) ; 6,23 (s, lH) ; 7,39 (5H); 7,51, 7,62 et 8,09 (5H) - 250 ug de produit de formule generale (II) dans laquelle R' représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, R1 repré-sente ùn radical tertiobutoxycarbonyle (2'5, 3'R) dont les caracté-ristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : [ K] D - -43,5 ~c = 1, chloroforme) - spectre ultra-violet : ~ max = 231 nm (15300) ~ax = 275 nm {1035) max = 283 nm (905) i'B3~3 - spectre infra-rouge : bandes d'absorption caracteristiques à 3~00, 3000, 1770 et 1730 cm 1 - spectre de résonance magnétique nucleaire du proton tCDC13, 400 MHz, deplacements en ppm) : 1,18 ~s, 3H) ; 1,23 (s, 3H) ; 1,40 (s, ~H) ; 1,86 (s, 3H) ; 2,08 (s, 3H) ; 2,24 (s, ~H) ; 2,64 (m, lH) ; 3,94 (d, J = 7, lH~ : 4,17 et ~,32 (d, J = 9, ~}l) ; 4,48 (d, J = 3, lH) ; 4,60 et 4,9~ (2d, ~ = 12, 2H) ; 4,78 (s, ?H) ; 4,97 (d, J = 9, lH) ; ~,22 (dd, J = 9 et J = 3, lH) ; 5,3~ (d, J = 9, lH)
on dissout le produit obtenu précéd~mment dans l'acide acetique puis on ajoute du zinc en poudre. Le mélange reactionnel est agité pendant 2 heures à 50C puis il est filtre et concentré à
sec. On reprend le residu par l'eau puis on extrait à l'acétate d'ethyle. Les phases organiques sont concentré~es a sec. On obtient ainsi, avec un rendement de 90 %, le désacétyl-10 taxol dont les caractéristiques sont identiques à celles decrites dans la littéra-ture [V. Senilh et coll, J. Nat. Prod, 47, 131-137 (1984)].
Le produit de formule générale (II) dans laquelle R' represente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle et R1 repré-sente un radical tertio~utoxycarbonyle peut etr~ prepare de la manière suivante :
On agite énergiquement pendant 5 minutes une solution de 0,5 9 du sel de sodium du N-chlorocnrbamate de tertiobutyle et de 1 g de nitrate d'~rgent dans 20 cm3 d'acetonitrile. On ajoute ensuite 0,2 cm3 d'une solution de tetraoxyde d'osmium dans l'alcool tertiobutylique (solution à 0,1 mole par litre), 2 g du produit de ~ormule :
3 ~ OOCH~CC13 COQ_ ~ l l (V) /CH ~ O
CH , OCOCH
~6H5 et 0,1 cm3 d'eau. Après 20 heures d'agitation à une temperature voisine de 20C et à l'abri de la lumière, on ajoute 0,5 9 de sel de sodiu~m du N-chlorocar~amate de tertiobutyle, 0,1 om3 de la solution de tétraoxyde d'osmium et 0,06 cm3 d'eau. Après 48 hsures d'ugitation énergique, le mélsnge réactionnel est filtré sur célite. Le filtre est rince F~r de l'acétonitrile et le filtrat est concentre a sec.
~%~33~3 Le produit obtenu est purifié par chromatographie, sur silice (silice Merck 7736) en éluant avec un mélange ether-hexane (50-50 en volumes) et en operant sous légère pression. On lsole de cette maniere 900 mg de produit de formule (III) n'ayant pas réagi et les produits oxyamines qui sont purifies et separes par chro~ato~raphie sur couche épaisse (CCE) en eluant avec un melange chlorure de methylène-methanol (98-2 en volumes).
on obtient ainsi :
- 295 mg de produit de formule génerale (II) dans laquelle R' représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, R1 tertio-butoxycarbonyl (2'R, 3'SJ dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : ~a]D _ -38,4 (c = 1, chloroforme) - spectre ultra-violet : A max = 231 nm (15150) ~ max = 275 nm (1200) ~ max = 283 nm ll035) - spectre infra-rouge : principales bandes d'absorption caracteris-tiques a 3580, 3440, 2960, 1770 et 1730 cm 1 - spectre de résonance maynétique nucléaire du proton (CDC13 20 400 MHz ; déplacements en ppm): 1,21 ¦s, 3~) ; 1,27 (s, 3H) ; 1,36 (s, 9H) ; 1,86 (s, 3H) ; 1,96 (s, 3H) ; 2,39 (s, 3H) ; 2,62 (~, lH) ; 3,90 (d, J = 7, lH) ; 4,17 et 4,32 (2d, J = 9, 2H) ; 4,63 (d, J = 3, lH) ; 4,59 et 4,90 (2d, J = 12, 2H) ; 4,77 (s, 2H) ; 4,96 (d, J ~ 9, lH) ; 5,27 (dd, a = 9 et J = 3, lH) ; 5,42 (d, J = 9, lH) 25 5,55 (m, lH) ; 5,69 (d, J = 7, lH) ; 6,21 (t, J = 9, lH) ; 6,23 (s, lH) ; 7,39 (5H); 7,51, 7,62 et 8,09 (5H) - 250 ug de produit de formule generale (II) dans laquelle R' représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, R1 repré-sente ùn radical tertiobutoxycarbonyle (2'5, 3'R) dont les caracté-ristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : [ K] D - -43,5 ~c = 1, chloroforme) - spectre ultra-violet : ~ max = 231 nm (15300) ~ax = 275 nm {1035) max = 283 nm (905) i'B3~3 - spectre infra-rouge : bandes d'absorption caracteristiques à 3~00, 3000, 1770 et 1730 cm 1 - spectre de résonance magnétique nucleaire du proton tCDC13, 400 MHz, deplacements en ppm) : 1,18 ~s, 3H) ; 1,23 (s, 3H) ; 1,40 (s, ~H) ; 1,86 (s, 3H) ; 2,08 (s, 3H) ; 2,24 (s, ~H) ; 2,64 (m, lH) ; 3,94 (d, J = 7, lH~ : 4,17 et ~,32 (d, J = 9, ~}l) ; 4,48 (d, J = 3, lH) ; 4,60 et 4,9~ (2d, ~ = 12, 2H) ; 4,78 (s, ?H) ; 4,97 (d, J = 9, lH) ; ~,22 (dd, J = 9 et J = 3, lH) ; 5,3~ (d, J = 9, lH)
5,58 ~m, lH) ; 5,70 (d, J = 7, lH) ; 6,07 (t, .J = 9, lH) ; 6,27 (s, 10 lH) ; 7,33-7,45 (5H) ; 7,48, 7,61 et 8,04 (5H).
Le produit de formule (V) peut etre préparé selon l'une des méthodes suivantes:
1) A une solution de 9,84 9 d'acide cinnamique (66,5 m.moles) dans 150 cm3 de toluène anhydre, on ajoute ll,g2 cm3 de chlorure d'oxalyle. Le mélange reactionnel ~st agité p~ndant 1 heure à 60C
puis on élimine le chlorure d'oxalyle en exces par distillation. Le ch}orure de cinnamoyle obtenu est repris par 300 cm3 d~ toluène anhydre puis on ajoute 12 9 du produit de ~ormule :
CC13CH2OCOO O O-COOCH~CC13 HO _ ~ (VI) ~ ~COCH~
et 7,9 9 de cyanure d'argent. Le ~élange réactionnel est c~lauffe pendant 10 heures à 100C sous agitation énergique. Apres refroi-dissement, le Malange reactionnel est filtre et le precipité est rincé par de l'acetate d'éthyle. Les filtrats reunis sont verses dans de l'eau glacée. On extrait par de l'acetate d'ethyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec puis reprises par 200 cm3 d'éther. Dans cette solution on fait pQsser un courant d'ammoniac jusqu'à precipitation du cinn~mate d'ammoniun formé.
Après filtration la solution éthérée est concentrée et le résidu est ~%7B303 y~
chromatographié sur silice (silice Merck 7736) en éluant avec du chlorure de methylène sous pression. On obtient ainsi avec un rendemerlt de 55%, 7,6 g d~ produit de formule (V) dont les carac-téristiques sont Les suivantes:
S ~ [~]D = -56 (C = 0,567; chloroforme) - spectre ultra-violet: ~ max = 217 nm (26800) max = 222 nm (26900) max = 232 nm (16100) ~ max = 276 nm (23600) ~ max = 283 nm (24400) - spectre infra-rouge: principales bandes d'absorption caractéristiques à 3420, 1760, 1725, 1710 et 1635 cm~l - spectre de resonance magnétique nucleaire du proton (CDC13 deplacements en ppm): 5,73 (d, J = 7, C2H);
3,99 (d, J = 7, C3H), 5,02 (d, J = 9, C5H); 1,88 et 2,68 (m, 2 x C6EI); 5,62 (m, C7H); 6,30 (5, CloH); 6,21 (t, J = 8, C13H); 2,48 (m, C14H2) 1,29 (s, C16 3); 17 3 2,16 (s, C18H3); 1~88 (s, Clg 3);
2 x C20H); 2,31 (acb~ate); 7,45, 7,60 et 8,07 (~enzoate);
Le produit de formule (V) peut etre préparé selon l'une des méthodes suivantes:
1) A une solution de 9,84 9 d'acide cinnamique (66,5 m.moles) dans 150 cm3 de toluène anhydre, on ajoute ll,g2 cm3 de chlorure d'oxalyle. Le mélange reactionnel ~st agité p~ndant 1 heure à 60C
puis on élimine le chlorure d'oxalyle en exces par distillation. Le ch}orure de cinnamoyle obtenu est repris par 300 cm3 d~ toluène anhydre puis on ajoute 12 9 du produit de ~ormule :
CC13CH2OCOO O O-COOCH~CC13 HO _ ~ (VI) ~ ~COCH~
et 7,9 9 de cyanure d'argent. Le ~élange réactionnel est c~lauffe pendant 10 heures à 100C sous agitation énergique. Apres refroi-dissement, le Malange reactionnel est filtre et le precipité est rincé par de l'acetate d'éthyle. Les filtrats reunis sont verses dans de l'eau glacée. On extrait par de l'acetate d'ethyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec puis reprises par 200 cm3 d'éther. Dans cette solution on fait pQsser un courant d'ammoniac jusqu'à precipitation du cinn~mate d'ammoniun formé.
Après filtration la solution éthérée est concentrée et le résidu est ~%7B303 y~
chromatographié sur silice (silice Merck 7736) en éluant avec du chlorure de methylène sous pression. On obtient ainsi avec un rendemerlt de 55%, 7,6 g d~ produit de formule (V) dont les carac-téristiques sont Les suivantes:
S ~ [~]D = -56 (C = 0,567; chloroforme) - spectre ultra-violet: ~ max = 217 nm (26800) max = 222 nm (26900) max = 232 nm (16100) ~ max = 276 nm (23600) ~ max = 283 nm (24400) - spectre infra-rouge: principales bandes d'absorption caractéristiques à 3420, 1760, 1725, 1710 et 1635 cm~l - spectre de resonance magnétique nucleaire du proton (CDC13 deplacements en ppm): 5,73 (d, J = 7, C2H);
3,99 (d, J = 7, C3H), 5,02 (d, J = 9, C5H); 1,88 et 2,68 (m, 2 x C6EI); 5,62 (m, C7H); 6,30 (5, CloH); 6,21 (t, J = 8, C13H); 2,48 (m, C14H2) 1,29 (s, C16 3); 17 3 2,16 (s, C18H3); 1~88 (s, Clg 3);
2 x C20H); 2,31 (acb~ate); 7,45, 7,60 et 8,07 (~enzoate);
6,53 (d, J = 16, C2,H); 7,89 (d, J = 16, C3,H); 7,45 (4H);
7,60 (lH); 4,62 à 4,93 (d, J = 12); 4,79 (s, 2H) - spectre de masse (ionisation chimique~ m/z 1023 (MH ), 1005, 831, 813, 683, 665, 491, 431, 369, 309, 291, 149, 131, 123.
2) Dans un ballon tricol de 2 litre~ muni d'une agitation et d'un thermomètre, on introduit, sous atmosphère d'argon, 35,52 g d'acide cinnamique (240 mmoles), 1 litre de toluène anhydre, 49,44 g de dicyclohexylcarbodiimide (240 mmoles), 53,5 g du produit de formule (VI) (60 mmoles) et 7,32 g de dimethylaminopyridine (60 mmoles). Le mélange est chauffé pendant 18 heures à 70 C sous atmosphère d'argon. Après refroidissement à 0 C pendant 4 heures, le précipi-té forme est separe par filtration puis lavé par ~ 783~33 - 8a -100 cm3 de toluène froid.
Le filtrat est concentre à sec puis il est repris par 1 litre de chlorure de methyl~ne. La solution chloromethylenique est lavee 3 fois par 150 cm3 d'une s solution aqueuse d'acide c~lorhydrique à 3% ~p/v). Après conoentration de la phase organique, le residu 192 g) est repriS pr 500 cm3 d'ether bth~lique. La solution est laissea à une temperature voisine de 0 C pendant 48 heures.
Le précipité forme est separé par filtration et lave par de l'ether ethyligue à 0 C. Le filtrat est concentre à sec.
On obtient ainsi 89 g d'un produit qui est chromatoyraphie sur 2,7 kg de silice Merck 7734 en eluant avec un m~lange toluène-methanol (95 - 5 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 94,6 %, 58 g du produit de ormu:Le ~V).
Le produit de formule ~VI) peut etre prepare de la mani~re suivante:
- une solution de 30 g de desacetyl-10 ~accatine III (SS mmoles) dans 480 cm3 de pyridine anhydre est refroidie ~ 3 C sous atmosphère d'argon. On aioute, en 3 minutes, 25,5 cm3 de chloro~ormiate de trichloro-2,2,2 ethyle (184 mmoles)~ Le melange reac~ionnel est agite pendant 3 minutes ~ 20 C puis pendant 6 minu~es à 28 C.
~a solution est ensuita re~roidie au moyen d'un bain de ~laca puis elle est versee rapidement d~ns 1 litre d'eau glacee. La phase aqueuse est extraite en 3 ois par 1 l~tre~
au total de chlorura de methylène. Après concentration, la' pyridine est aliminee par epuisement au moyen de dichloro-1,2 ethane. Le produit ~
brut obtenu (61,9 g) est purifié par c~romatoqraphie sur 1,2 kg desilice (silice Merck 7736) en éluant avec un mélange chlorure de methy~ène-methanol (99-1 en volumes~.
on obtient ainsi, avec un rendement de 9~ %, 45,6 g du produit de formule (VI~ dont les caracteristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 233-234C
- pouvoir rotatoire =[a1D = -58 (C = 0,465,chloroforme) - spectre ultra-violet : ~ ~ax = 232 nm (19000) ~ ~ax = 276 nm (990) ~ ~ax - 283 nm (810) - spectre infra-rouge = bandes d'absorption caracteris-tiques à 3420, 1765, 1730 et 1720 cm 1 - spectre de resonance ma~netique nucleaire du proton 15 (CDCl3, deplacements en ppm) : 1,12 (s, 3H) ; 1,16 (s, 3H) ; 1,85 (s, 3H) ; 2,16 (s, 3H) ; 2,30 (s, 3~) ; 2,30 (m, 2H) ; 2,05 et 2,65 (2~, 2H) ; 4,00 (d, J - 7, lH) ; 4, 18 et 4,35 (~d, J = 9, 2H ) ; 4, 63 et 4,92 (2d, J ~ 1~, 2~1) ; 4,76 et 4,80 (~d, J = 12, 2H) ; 4,92 It, ~ = 9, lH) ; 5,00 (d, J = 9, lH) ; 5,61 (m, lH) ; 5,6fi (d, J
20 7, lH) ; 6,30 (s, lH) ; 7,50, 7,64 et 8,13 ~2t et ld, J = 7, SH) - spectre de n~sse (ionisation chiuique) m/2 893 (MH ), 875, 701, 683, 579, 387, 327, 309, 123.
La désacétyl-10 baccatine III peut etre obtenue de la manière suivante :
Des feuilles non séchees de Taxus baccata L (100 kg) sont broyées puis mises en percolatio~ accelérée en tournaire avec de l'alcool à 95 (dont le taux réel en ~lcool passe à 80-85 du fait de l'eau contenue dans les feuilles). La première macération est effectuée avec 300 litres d'alcool et les nacération suivantes (4 fois 200 litres) sont effectuées avec de l'alcool recupéré par distillation et dont le degre alcoolique est maintenu a 85. Chaque percolation dure 10 heures a une température voisine de 20C. Le brassage est ~ssuré par circulation de solvant au moyen d'une po~pe.
Chaque phase éthanolique est concentree sous pression 35 réduite (50-60 mm de mercure ; 5,4 kPa). Les concentrats de chaque operation (70 litres environ), riches en eau, sont réunis et concen-tres à nouveau jus~u'~ un volume de 20 litres afin d'éli~niner l'alcool résiduel.
L'extrait, qui n'est pas evapore à sec, reste en milieu aqueux (20 litres) sous forme d'une suspension solide. On reprend par du chlorure de méthylène (9 extractions avec un total de 10Q litres de chlorure de methylène).
La solution chlorométhylénique ainsi obtenue (87 litres), ~ui contient 2 kg d'extrait sec, est concentrée jusqu'à un volume de 5 litres.
~ n chromatographie sur une colonne de 24 cm d& diametre contenant 10,3 kg de silice ~zeosil : 8 kg ; célite : 2,3 kg).
On elue successivement, au débit de 8 a 9 litres/heure, ~vec :
- 150 litres de chlorure de methylène (fraction 1) - 150 litres d'un nelange chlorure de méthylène-meth~nol (99,5-0,5 en volumes) (raction 2) - 170 litres d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99-1 en volumes) (fraction 3) 20 - 130 litres d'un ~élange chlorure de methylene-methanol (98-2 en volumes) (fraction 4) Les dc?lx premières fractions réunies fournissent 1,74 kg d'extrait sec. ~a troisième raction fournit 390 g d'extrait sec. La quatrième fraction fournit 20 g d'extrait sec.
La troisieme ~raction (~90 g), qui contient essentiel-lement la désacétyl-10 baccatine III, est a nouveau chromatographiée sur silice en eluant avec un ~élange ch~orure de nethylene-méthanol (99-1 en volumes) au débit de 4 litres/heure. On obtient ainsi 4 frsctions dont la plus intéressante (154 g) conduit après concen-tration et digestion dans le chlorure de méthylène à 22 g de desa-cétyl-10 baccatine III pure.
Les eaux-mères (132 g), purifiées par chromatographie sur silice, fournissent 8 g de désacétyl-10 baccatine III.
Le rendement total est de 300 mg de desacetyl-10 baccatine III par kg de feuilles.
2) Dans un ballon tricol de 2 litre~ muni d'une agitation et d'un thermomètre, on introduit, sous atmosphère d'argon, 35,52 g d'acide cinnamique (240 mmoles), 1 litre de toluène anhydre, 49,44 g de dicyclohexylcarbodiimide (240 mmoles), 53,5 g du produit de formule (VI) (60 mmoles) et 7,32 g de dimethylaminopyridine (60 mmoles). Le mélange est chauffé pendant 18 heures à 70 C sous atmosphère d'argon. Après refroidissement à 0 C pendant 4 heures, le précipi-té forme est separe par filtration puis lavé par ~ 783~33 - 8a -100 cm3 de toluène froid.
Le filtrat est concentre à sec puis il est repris par 1 litre de chlorure de methyl~ne. La solution chloromethylenique est lavee 3 fois par 150 cm3 d'une s solution aqueuse d'acide c~lorhydrique à 3% ~p/v). Après conoentration de la phase organique, le residu 192 g) est repriS pr 500 cm3 d'ether bth~lique. La solution est laissea à une temperature voisine de 0 C pendant 48 heures.
Le précipité forme est separé par filtration et lave par de l'ether ethyligue à 0 C. Le filtrat est concentre à sec.
On obtient ainsi 89 g d'un produit qui est chromatoyraphie sur 2,7 kg de silice Merck 7734 en eluant avec un m~lange toluène-methanol (95 - 5 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 94,6 %, 58 g du produit de ormu:Le ~V).
Le produit de formule ~VI) peut etre prepare de la mani~re suivante:
- une solution de 30 g de desacetyl-10 ~accatine III (SS mmoles) dans 480 cm3 de pyridine anhydre est refroidie ~ 3 C sous atmosphère d'argon. On aioute, en 3 minutes, 25,5 cm3 de chloro~ormiate de trichloro-2,2,2 ethyle (184 mmoles)~ Le melange reac~ionnel est agite pendant 3 minutes ~ 20 C puis pendant 6 minu~es à 28 C.
~a solution est ensuita re~roidie au moyen d'un bain de ~laca puis elle est versee rapidement d~ns 1 litre d'eau glacee. La phase aqueuse est extraite en 3 ois par 1 l~tre~
au total de chlorura de methylène. Après concentration, la' pyridine est aliminee par epuisement au moyen de dichloro-1,2 ethane. Le produit ~
brut obtenu (61,9 g) est purifié par c~romatoqraphie sur 1,2 kg desilice (silice Merck 7736) en éluant avec un mélange chlorure de methy~ène-methanol (99-1 en volumes~.
on obtient ainsi, avec un rendement de 9~ %, 45,6 g du produit de formule (VI~ dont les caracteristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 233-234C
- pouvoir rotatoire =[a1D = -58 (C = 0,465,chloroforme) - spectre ultra-violet : ~ ~ax = 232 nm (19000) ~ ~ax = 276 nm (990) ~ ~ax - 283 nm (810) - spectre infra-rouge = bandes d'absorption caracteris-tiques à 3420, 1765, 1730 et 1720 cm 1 - spectre de resonance ma~netique nucleaire du proton 15 (CDCl3, deplacements en ppm) : 1,12 (s, 3H) ; 1,16 (s, 3H) ; 1,85 (s, 3H) ; 2,16 (s, 3H) ; 2,30 (s, 3~) ; 2,30 (m, 2H) ; 2,05 et 2,65 (2~, 2H) ; 4,00 (d, J - 7, lH) ; 4, 18 et 4,35 (~d, J = 9, 2H ) ; 4, 63 et 4,92 (2d, J ~ 1~, 2~1) ; 4,76 et 4,80 (~d, J = 12, 2H) ; 4,92 It, ~ = 9, lH) ; 5,00 (d, J = 9, lH) ; 5,61 (m, lH) ; 5,6fi (d, J
20 7, lH) ; 6,30 (s, lH) ; 7,50, 7,64 et 8,13 ~2t et ld, J = 7, SH) - spectre de n~sse (ionisation chiuique) m/2 893 (MH ), 875, 701, 683, 579, 387, 327, 309, 123.
La désacétyl-10 baccatine III peut etre obtenue de la manière suivante :
Des feuilles non séchees de Taxus baccata L (100 kg) sont broyées puis mises en percolatio~ accelérée en tournaire avec de l'alcool à 95 (dont le taux réel en ~lcool passe à 80-85 du fait de l'eau contenue dans les feuilles). La première macération est effectuée avec 300 litres d'alcool et les nacération suivantes (4 fois 200 litres) sont effectuées avec de l'alcool recupéré par distillation et dont le degre alcoolique est maintenu a 85. Chaque percolation dure 10 heures a une température voisine de 20C. Le brassage est ~ssuré par circulation de solvant au moyen d'une po~pe.
Chaque phase éthanolique est concentree sous pression 35 réduite (50-60 mm de mercure ; 5,4 kPa). Les concentrats de chaque operation (70 litres environ), riches en eau, sont réunis et concen-tres à nouveau jus~u'~ un volume de 20 litres afin d'éli~niner l'alcool résiduel.
L'extrait, qui n'est pas evapore à sec, reste en milieu aqueux (20 litres) sous forme d'une suspension solide. On reprend par du chlorure de méthylène (9 extractions avec un total de 10Q litres de chlorure de methylène).
La solution chlorométhylénique ainsi obtenue (87 litres), ~ui contient 2 kg d'extrait sec, est concentrée jusqu'à un volume de 5 litres.
~ n chromatographie sur une colonne de 24 cm d& diametre contenant 10,3 kg de silice ~zeosil : 8 kg ; célite : 2,3 kg).
On elue successivement, au débit de 8 a 9 litres/heure, ~vec :
- 150 litres de chlorure de methylène (fraction 1) - 150 litres d'un nelange chlorure de méthylène-meth~nol (99,5-0,5 en volumes) (raction 2) - 170 litres d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99-1 en volumes) (fraction 3) 20 - 130 litres d'un ~élange chlorure de methylene-methanol (98-2 en volumes) (fraction 4) Les dc?lx premières fractions réunies fournissent 1,74 kg d'extrait sec. ~a troisième raction fournit 390 g d'extrait sec. La quatrième fraction fournit 20 g d'extrait sec.
La troisieme ~raction (~90 g), qui contient essentiel-lement la désacétyl-10 baccatine III, est a nouveau chromatographiée sur silice en eluant avec un ~élange ch~orure de nethylene-méthanol (99-1 en volumes) au débit de 4 litres/heure. On obtient ainsi 4 frsctions dont la plus intéressante (154 g) conduit après concen-tration et digestion dans le chlorure de méthylène à 22 g de desa-cétyl-10 baccatine III pure.
Les eaux-mères (132 g), purifiées par chromatographie sur silice, fournissent 8 g de désacétyl-10 baccatine III.
Le rendement total est de 300 mg de desacetyl-10 baccatine III par kg de feuilles.
Claims (5)
1. Procédé pour la préparation du taxol ou du désacétyl-10 taxol, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénotrialkylsilane sur un produit de formule générale (II):
dans laquelle, R' représente un radical acétyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, en opérant dans un solvant organique à une température voisine de 0° C pour obtenir un produit de formule générale (III):
dans laquelle R' est défini comme précédemment, sur lequel on fait réagir le chlorure de benzoyle en présence d'un accepteur d'acide à une température voisine de 20° C pour obtenir le produit de formule générale (IV):
dans laquelle R' est défini comme précédemment sur lequel on fait réagir le zinc dans l'acide acétique pour obtenir le taxol ou le désacétyl-10 taxol.
dans laquelle, R' représente un radical acétyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, en opérant dans un solvant organique à une température voisine de 0° C pour obtenir un produit de formule générale (III):
dans laquelle R' est défini comme précédemment, sur lequel on fait réagir le chlorure de benzoyle en présence d'un accepteur d'acide à une température voisine de 20° C pour obtenir le produit de formule générale (IV):
dans laquelle R' est défini comme précédemment sur lequel on fait réagir le zinc dans l'acide acétique pour obtenir le taxol ou le désacétyl-10 taxol.
2. Procédé selon la revendication 1, carac-térisé en ce que l'halogénotrialkylsilane est l'iodotri-méthylsilane.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le solvant organique est l'acé-tonitrile.
4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est la pyridine
5. Procédé selon la revendication 1 ou 2, pour la préparation du taxol (2'R, 3'S), du désacétyl-10 taxol (2'R, 3'S), du taxol (2'S-, 3'R) ou du désacétyl-10 taxol (2'S, 3'R), caractérisé en ce que le produit de formule (II):
est, selon le cas, sous la forme d'un steréoisomère (2'S, 3'R) ou (2'R, 3'S).
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est, selon le cas, sous la forme d'un steréoisomère (2'S, 3'R) ou (2'R, 3'S).
13 ''
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8610401 | 1986-07-17 | ||
| FR8610401A FR2601676B1 (fr) | 1986-07-17 | 1986-07-17 | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1278303C true CA1278303C (fr) | 1990-12-27 |
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ID=9337507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000542297A Expired - Lifetime CA1278303C (fr) | 1986-07-17 | 1987-07-16 | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
Country Status (11)
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Families Citing this family (172)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4942184A (en) * | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| USRE34277E (en) * | 1988-04-06 | 1993-06-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing taxol |
| US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| MY110249A (en) * | 1989-05-31 | 1998-03-31 | Univ Florida State | Method for preparation of taxol using beta lactam |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5015744A (en) * | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| FR2658513B1 (fr) * | 1990-02-21 | 1994-02-04 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r). |
| US5059699A (en) * | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| FR2679557B1 (fr) * | 1991-07-25 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives du taxane, nouveaux derives obtenus et compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| WO1992018492A1 (fr) * | 1991-04-19 | 1992-10-29 | The University Of Mississippi | Procede et compositions servant a l'isolation de taxanes |
| CA2072400C (fr) * | 1991-07-05 | 2003-08-19 | Jayaprakash B. Nair | Extraction supercritique de taxanes |
| FR2679558B1 (fr) * | 1991-07-25 | 1993-09-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de la cinnamoyl-13alpha baccatine iii ou desacetyl-10 baccatine iii. |
| US5229526A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5274124A (en) * | 1991-09-23 | 1993-12-28 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5714513A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5721268A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5227400A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5728850A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6335362B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US5430160A (en) * | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| US7074945B2 (en) * | 1991-09-23 | 2006-07-11 | Florida State University | Metal alkoxide taxane derivatives |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US5284864A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Florida State University | Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5654447A (en) * | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| SG46582A1 (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-20 | Univ Florida State | 10-Desacetoxytaxol derivatives |
| US5243045A (en) * | 1991-09-23 | 1993-09-07 | Florida State University | Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5710287A (en) * | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5998656A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| US5283253A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5250683A (en) * | 1991-09-23 | 1993-10-05 | Florida State University | Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US6005138A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2149800T3 (es) * | 1992-01-15 | 2000-11-16 | Squibb & Sons Inc | Procedimientos enzimaticos para la resolucion de mezclas enantiomericas de compuestos utiles como intermediarios en la preparacion de taxanos. |
| US5294737A (en) * | 1992-02-27 | 1994-03-15 | The Research Foundation State University Of New York | Process for the production of chiral hydroxy-β-lactams and hydroxyamino acids derived therefrom |
| US5451392A (en) * | 1992-03-03 | 1995-09-19 | The Research And Development Institute At Montana State University | Production of taxol |
| US5445809A (en) * | 1992-03-03 | 1995-08-29 | Research And Development Institute At Montana State University | Production of taxol from the yew tree |
| US5200534A (en) * | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
| US5254703A (en) * | 1992-04-06 | 1993-10-19 | Florida State University | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones |
| AU672006B2 (en) * | 1992-04-17 | 1996-09-19 | Abbott Laboratories | Taxol derivatives |
| US5364947A (en) * | 1992-07-02 | 1994-11-15 | Hauser Chemical Research, Inc. | Process for separating cephalomannine from taxol using ozone and water-soluble hydrazines or hydrazides |
| US5470866A (en) * | 1992-08-18 | 1995-11-28 | Virginia Polytechnic Institute And State University | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol |
| US5319112A (en) * | 1992-08-18 | 1994-06-07 | Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol |
| FR2696462B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| US5411984A (en) * | 1992-10-16 | 1995-05-02 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble analogs and prodrugs of taxol |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| US5420337A (en) * | 1992-11-12 | 1995-05-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enzymatic reduction method for the preparation of compounds useful for preparing taxanes |
| AU5735094A (en) * | 1992-12-02 | 1994-06-22 | Thomas Jefferson University | Methods of killing protozoal parasites |
| US5356927A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-18 | Thomas Jefferson University | Methods of treating plasmodium and babesia parasitic infections |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IL107950A (en) | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them |
| US5973160A (en) * | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| US5688517A (en) * | 1993-01-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for assessing sensitivity of tumor cells to cephalomannine and 10-deacetyltaxol |
| ATE253563T1 (de) | 1993-02-05 | 2003-11-15 | Bryn Mawr College | Synthese von taxol, seinen analogen und intermediaten mit variablen a-ring seitenketten |
| US5948919A (en) * | 1993-02-05 | 1999-09-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| US6066747A (en) * | 1993-03-05 | 2000-05-23 | Florida State University | Process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US6710191B2 (en) * | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
| US5703247A (en) * | 1993-03-11 | 1997-12-30 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same |
| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| US5336684A (en) * | 1993-04-26 | 1994-08-09 | Hauser Chemical Research, Inc. | Oxidation products of cephalomannine |
| WO1994029288A1 (fr) * | 1993-06-11 | 1994-12-22 | The Upjohn Company | Utilisation antineoplasique de δ6,7-taxols et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US5516676A (en) * | 1993-06-15 | 1996-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Preparation of C-13 hydroxyl-bearing taxanes using nocardioides or a hydrolase isolated therefrom |
| US5523219A (en) * | 1993-06-15 | 1996-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Enzymatic hydrolysis method for the preparation of C-10 hydroxyl-bearing taxanes and enzymatic esterification method for the preparation of C-10 acyloxy-bearing |
| IL109926A (en) * | 1993-06-15 | 2000-02-29 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein |
| US5405972A (en) * | 1993-07-20 | 1995-04-11 | Florida State University | Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes |
| US6005120A (en) | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
| US6441026B1 (en) | 1993-11-08 | 2002-08-27 | Aventis Pharma S.A. | Antitumor compositions containing taxane derivatives |
| US5415869A (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxol formulation |
| FR2714053B1 (fr) * | 1993-12-22 | 1996-03-08 | Pf Medicament | Procédé d'extraction et d'isolement de la 10-désacétylbaccatine III. |
| IL112412A (en) * | 1994-01-28 | 2000-02-29 | Upjohn Co | Delta 12,13-iso-taxol analogs and antineoplastic pharmaceutical compositions containing them |
| US5449790A (en) * | 1994-04-06 | 1995-09-12 | Hauser Chemical Research, Inc. | Preparation of 10-deacetylbaccatin III and 7-protected-10-deacetylbaccatin III derivatives from 10-deacetyl taxol A, 10-deacetyl taxol B, and 10-deacetyl taxol C |
| US5508447A (en) * | 1994-05-24 | 1996-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Short synthetic route to taxol and taxol derivatives |
| US5602272A (en) * | 1994-06-21 | 1997-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Reduction and resolution methods for the preparation of compounds useful as intemediates for preparing taxanes |
| US5677470A (en) | 1994-06-28 | 1997-10-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| US5629433A (en) * | 1994-07-18 | 1997-05-13 | Hauser, Inc. | Selective process for the deacylation and deacetylation of taxol and taxanes |
| US5679807A (en) * | 1995-01-30 | 1997-10-21 | Hauser, Inc. | Preparation of taxol and docetaxel through primary amines |
| DE19506885A1 (de) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Schering Ag | Neue Borneolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| DE19509697A1 (de) * | 1995-03-08 | 1996-09-12 | Schering Ag | Neue Borneole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| CA2170661A1 (fr) | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Methodes pour la preparation de taxanes a l'aide d'oxazolidines comme produits intermediaires |
| DE19513040A1 (de) * | 1995-03-29 | 1996-10-02 | Schering Ag | Neue Borneolester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| US5675025A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| CA2178541C (fr) | 1995-06-07 | 2009-11-24 | Neal E. Fearnot | Dispositif medical implantable |
| US5760251A (en) * | 1995-08-11 | 1998-06-02 | Sepracor, Inc. | Taxol process and compounds |
| FR2743074B1 (fr) * | 1995-12-27 | 1998-03-27 | Seripharm | Procede de protection selective des derives de la baccatine et son utilisation dans la synthese des taxanes |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| CA2253513A1 (fr) | 1996-05-06 | 1997-11-13 | Florida State University | 1-deoxy baccatine iii, 1-deoxy taxol, analogues de 1-deoxy taxol, et procedes de fabrication correspondants |
| ATE223889T1 (de) | 1996-05-08 | 2002-09-15 | Upjohn Co | Oxazolidinester |
| CA2255615C (fr) * | 1996-05-22 | 2006-08-29 | Neuromedica, Inc. | Compositions comprenant des conjugues d'acide cis-docosahexanoique et de docetaxel |
| US5919815A (en) * | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
| US6576636B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
| US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| US5750737A (en) * | 1996-09-25 | 1998-05-12 | Sisti; Nicholas J. | Method for paclitaxel synthesis |
| WO1998049321A2 (fr) | 1997-04-28 | 1998-11-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Apport intratumoral, induit par un adenovirus, d'un antagoniste d'angiogenese destine au traitement de tumeurs |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| DE69812395T2 (de) | 1997-08-21 | 2004-02-05 | Florida State University, Tallahassee | Verfahren zur synthese von taxanen |
| CA2305399A1 (fr) * | 1997-10-08 | 1999-04-15 | Bio Research Corporation Of Yokohama | Derives taxoides et leur procede de production |
| US5917062A (en) * | 1997-11-21 | 1999-06-29 | Indena S.P.A | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
| IN192059B (fr) * | 1999-02-12 | 2004-02-14 | Council Scient Ind Res | |
| US7235583B1 (en) | 1999-03-09 | 2007-06-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc., | Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof |
| WO2000069840A1 (fr) * | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Nouvelles conditions de reaction destinees au clivage des silyl-ethers dans la preparation de paclitaxel (taxol®) et d'analogues de paclitaxel |
| FR2794771B1 (fr) * | 1999-06-11 | 2001-08-10 | Aventis Pharma Sa | Adenovirus recombinants codant pour le transporteur specifique de l'iode (nis) |
| US6452024B1 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-17 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources |
| AU2001246478A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds |
| US6638742B1 (en) | 2000-07-07 | 2003-10-28 | University Of Portland | Methods for obtaining taxanes |
| CN1240702C (zh) | 2000-09-18 | 2006-02-08 | 威克斯医药有限公司 | 高获得率提取替曲朵辛的方法 |
| CA2422964A1 (fr) * | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Bristol Myers Squibb Company | Procede de reduction de la toxicite de chimiotherapies combinees |
| CN1187355C (zh) | 2000-11-22 | 2005-02-02 | 南宁枫叶药业有限公司 | 精制高纯度替曲朵辛的方法 |
| US20030054036A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-03-20 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| US20030157170A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-08-21 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| US20020183266A1 (en) * | 2001-03-15 | 2002-12-05 | Aventis Pharma, S.A. | Combination comprising combretastatin and anticancer agents |
| US7816398B2 (en) * | 2001-03-23 | 2010-10-19 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Fatty alcohol drug conjugates |
| US8552054B2 (en) * | 2001-03-23 | 2013-10-08 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Fatty amine drug conjugates |
| DE60220519T2 (de) * | 2001-04-20 | 2007-09-27 | The University Of British Columbia, Vancouver | Mizellares arzneistoffverabreichungssystem für hydrophobe arzneistoffe |
| US6479679B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-11-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| US6452025B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-09-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| AU2002365883A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Paclitaxel solvates |
| US20030216758A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-11-20 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Coated surgical patches |
| WO2003085110A2 (fr) | 2002-04-05 | 2003-10-16 | Santaris Pharma A/S | Composes oligomeres servant a moduler l'expression du facteur hif-1$g(a) |
| JP2006516548A (ja) | 2002-12-30 | 2006-07-06 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法 |
| US7713738B2 (en) | 2003-02-10 | 2010-05-11 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds for the modulation of survivin expression |
| US6759539B1 (en) | 2003-02-27 | 2004-07-06 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources |
| US7622453B2 (en) | 2003-12-23 | 2009-11-24 | Santaris Pharma A/S | Oligomeric compounds for the modulation of Bcl-2 |
| WO2005077984A1 (fr) * | 2004-02-13 | 2005-08-25 | Osaka Industrial Promotion Organization | Processus pour fabriquer un composé organique et anticorps en vue d'une utilisation dans celui-ci |
| US8003122B2 (en) | 2004-03-31 | 2011-08-23 | Cordis Corporation | Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents |
| US7989490B2 (en) | 2004-06-02 | 2011-08-02 | Cordis Corporation | Injectable formulations of taxanes for cad treatment |
| US7846940B2 (en) * | 2004-03-31 | 2010-12-07 | Cordis Corporation | Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment |
| MX2007005557A (es) | 2004-11-09 | 2008-02-15 | Santaris Pharma As | Oligonucleotidos lna y el tratamiento de cancer. |
| MX2007005558A (es) * | 2004-11-09 | 2008-01-31 | Santaris Pharma As | Oligonucleotidos de lna potentes para la inhibicion dela expresion de hif-1a. |
| US9447138B2 (en) | 2004-11-09 | 2016-09-20 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Potent LNA oligonucleotides for the inhibition of HIF-1a expression |
| US20080161251A1 (en) | 2005-01-21 | 2008-07-03 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical Compounds |
| US20070073385A1 (en) * | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Cook Incorporated | Eluting, implantable medical device |
| PL217731B1 (pl) | 2006-06-01 | 2014-08-29 | Tomasz Byrski | Sposób wykrywania genetycznie uwarunkowanej obniżonej odpowiedzi na chemioterapię cytostatykiem taksanowym, zastosowanie mutacji założycielskiej oraz zestawu do wykrywania takiej odpowiedzi |
| ATE519511T1 (de) | 2006-06-30 | 2011-08-15 | Cook Inc | Verfahren zur herstellung und modifizierung von taxan-beschichtungen für implantierbare medizinische vorrichtungen |
| WO2008044041A1 (fr) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Combinaisons pharmaceutiques |
| EP2073807A1 (fr) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Combinaisons pharmaceutiques |
| US20080241215A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Robert Falotico | Local vascular delivery of probucol alone or in combination with sirolimus to treat restenosis, vulnerable plaque, aaa and stroke |
| US20090069410A1 (en) * | 2007-09-09 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched paclitaxel |
| US8420110B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-16 | Cordis Corporation | Drug coated expandable devices |
| US8409601B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-02 | Cordis Corporation | Rapamycin coated expandable devices |
| US8273404B2 (en) * | 2008-05-19 | 2012-09-25 | Cordis Corporation | Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs |
| US8642063B2 (en) | 2008-08-22 | 2014-02-04 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent |
| US9198968B2 (en) | 2008-09-15 | 2015-12-01 | The Spectranetics Corporation | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
| FR2939665B1 (fr) | 2008-12-12 | 2011-10-07 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale associant l'ave8062a et le docetaxel |
| BR112012033295A2 (pt) | 2010-07-02 | 2016-10-11 | Angiochem Inc | polipeptídeos curtos e contendo d-aminoácido para conjugados terapêuticos e seu uso |
| US20120303115A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Dadino Ronald C | Expandable devices coated with a rapamycin composition |
| US20120302954A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Zhao Jonathon Z | Expandable devices coated with a paclitaxel composition |
| RS58146B1 (sr) | 2011-09-08 | 2019-02-28 | Univ New York | Onkolitički herpes simpleks virus i njegova terapeutska upotreba |
| ES2673957T5 (es) | 2011-10-03 | 2021-12-15 | Croda Int Plc | Nanopartículas, procedimiento para la preparación y utilización de las mismas como portadoras de moléculas anfipáticas o hidrofóbicas en el campo de la medicina, incluyendo el tratamiento del cáncer, y compuestos de tipo alimentario |
| US9745631B2 (en) | 2011-12-20 | 2017-08-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for diagnosing and treating oncogenic kras-associated cancer |
| CA2874521A1 (fr) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Ciblage de la voie allant de la glutamine au pyruvate pour traiter un cancer associe a l'oncogene kras |
| US9956385B2 (en) | 2012-06-28 | 2018-05-01 | The Spectranetics Corporation | Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties |
| WO2014014518A1 (fr) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Méthodes de traitement, de prévention et de prédiction du risque de développer le cancer du sein |
| WO2014149871A1 (fr) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Vaccin de cellule dendritique chargée en lysat de tumeur autologue pour le traitement du cancer du foie |
| WO2014163558A1 (fr) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Moreinx Ab | Nanoparticules, constituées de stérol et de saponine de quillaja saponaria molina, leur procédé de préparation et leur utilisation comme support pour des molécules amphipathiques ou hydrophobes dans le domaine médical, notamment pour le traitement du cancer, et composés alimentaires |
| WO2015050844A1 (fr) | 2013-10-01 | 2015-04-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Procédés de traitement anticancéreux par des composés apparentés à l'atovaquone |
| US10350264B2 (en) | 2014-03-27 | 2019-07-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for modulating NCOA4-mediated autophagic targeting of ferritin |
| MA39818A (fr) | 2014-03-30 | 2017-02-08 | Benevir Biopharm Inc | Virus oncolytiques « armés » comprenant un inhibiteur de tap exogène et leurs utilisations thérapeutiques |
| US10967015B2 (en) | 2015-06-15 | 2021-04-06 | New York University | Method of treatment using oncolytic viruses |
| US10517961B2 (en) | 2015-09-25 | 2019-12-31 | ZY Therapeutics, Inc. | Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate |
| IL261721B (en) | 2016-03-15 | 2022-07-01 | Oryzon Genomics Sa | Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors |
| CN109414439A (zh) | 2016-06-29 | 2019-03-01 | 伊莱利利公司 | 用于治疗胰腺癌的erk1/2抑制剂化合物与吉西他滨或者与吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇的组合 |
| US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| WO2019055579A1 (fr) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Régime de traitement pour des cancers qui sont insensibles aux inhibiteurs de bcl-2 à l'aide de l'inhibiteur de mcl-1 alvocidib |
| US11034710B2 (en) | 2018-12-04 | 2021-06-15 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
| EP3669890A1 (fr) | 2018-12-18 | 2020-06-24 | Croda International PLC | Nanoparticules filamenteuses ayant un effet d'adjuvant de vaccin |
| JP2022525149A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置 |
-
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