CA1315201C

CA1315201C - Compositions pharmaceutiques a base de composes benzamido aromatiques

Info

Publication number: CA1315201C
Application number: CA000527731A
Authority: CA
Inventors: Jean-Michel Bernardon; Braham Shroot; Jacques Eustache
Original assignee: Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 1986-01-21
Filing date: 1987-01-20
Publication date: 1993-03-30
Anticipated expiration: 2010-03-30
Also published as: EP0232199A3; CA1337344C; AU597329B2; ZA87435B; DE232199T1; NZ218991A; IE870121L; AU6780687A; DK29187D0; JPS62190154A; DK172063B1; US4927928A; LU86258A1; JP2520120B2; DE3783922D1; DE3783922T2; EP0232199A2; EP0232199B1; DK29187A

Abstract

L'invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques notamment applicables dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation, et d'affections dermatologiques à composantes inflammatoires et/ou immunoallergiques. Ces compositions contiennent, dans un véhicule approprié, au moins un composé benzamido aromatique de formule générale: <IMG> (I) dans laquelle R1 représente -CH2OH, -CHOHCH3 ou -COR5, R5 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical -OR6 ou <IMG>, R6 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle, R2 représente un radical alkyle disubstitué ou un radical cycloalkyle, mono ou polycyclique dont le carbone de liaison est quaternaire; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical hydroxyle, ou un de ses sels lorsque R6 représente un atome d'hydrogène.

Description

131~2~1 . 1 --La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant certains dérivés benzamido aromatiques à titre de principes actifs.
Ces nouvelles compositions pharmaceutiques trou-vent une application dans le traitement topique et systémi-que des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologiques, ou autres, à composantes inflammatoires et/ou immunoallergiques et dans les maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, ainsi qu'une activité
antitumorale. En outre, ces dérivés peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatoide.
Ils trouvent egalement une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies.
Les dérivés benzamido aromatiques utilisés à
titre de principes actifs peuvent être representés par la formule génerale suivante:

R2 ~ NH~/ ( I ) dans laquelle:
R1 représente - CH2OH, -CHOHCH3, ou -COR5, R5 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, /r~
un radical -OR6 ou - N
r"
R6 représentant un atome d'hydrogène, un radical ` - ]a 13~5~01 alkyle inferieur ou un radical mono ou polyhydroxy-alkyle, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou poly-hydroxyalkyle, un radical aryle ou ben2yle substitué(s) ou non, un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hetérocycle substitué ou non, R2 représente un radical alkyle a, a' disubstitué ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, mono ou polycyclique ayant de S à 12 atomes de carbone dont le carbone de liaison est quaternaire, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical hydroxyle. On peut également utiliser à titre de principes actifs des sels desdits com-posés benzamido aromatiques de formule (I) lorsque R6 représente un atome d'hydrogène.
Est toutefois exclus l'usage du composé de for-mule I dans laquelle R1 représente le radical -CO2CH3, R2 représente le radical 1-adamantyle, R3 représente le radi-cal décyle et R4 représente le radical hydroxyle.
Lorsque les composés de formule génërale (I) se présentent sous forme de sels, il peut s'agir de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de ~inc ou d'une amine organi~ue.

~31~2~

Par radical alkyle inférieur, on doit entendre un radical ayant de I à 6 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant

2 ou 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropy~e ou 3-hydroxypropyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical conte-nant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol.
Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuelle-ment substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro.
Par radical ~ ,~ -disubsti~ué ayan~ de 4 à 12 atomes de carbone, on doit notamment entendre un radical tert-butyle, l,l-diméthylpropyle, 1-méthyl l-éthyl propyle, l-méthyl l-éthyl hexyle ou l,l-diméthyl décyle.
Par radical cycloalkyle mono ou polycyclique ayant de 5 à 12 ato-mes de carbone, dont le carbone de liaison est quaternaire, on doit enten-dre un radical l-methyl cyclohexyle ou l-adamantyle.
Par reste d'aminoacide, on doit entendre un reste dérivant par exemple de la lysine ou de la glycine.
Par reste d'un sucre aminé, on doit entendre un reste dérivant par exemple de glucosamine, de galaceosamine ou de mannosamine.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci est de préférence un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (2-hydroxyéthyl)~4-pipérazino.
Parmi les composes benzamido aromatiques de formule (I) ci-dessus préférés, on peut notamment citer les suivants :
- l'acide 4- ~3-(l-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~benzoIque, - le 4- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~benzoate de méthyle, - le N-éthyl 4- C3-(l-adamantyl~-4-méthoxybenzamido~benzamide, - l'acide 4- ~3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido~ benzo~que, - le 4- ~3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido~ benzoate de méthyle, - l'acide 4-~ 3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamidoJbenzoIque, - le 4- ~3-(1-méthylcyclohexyl)~4-méthoxybenzamido]benzoate d'éthyle, - l'acide 4- ~3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamido~ benzo~que, - le 4- t3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamido~ benzoate de méthyle, ~3~ 1 3 ~ ~ 2 0 ~
l'acide 4~ L3- ( 1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido~ benzoIque le 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido~ benzoate de méthyle, l'acide 4-~3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido~
benzolque, le 4- L3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido~ benzoate de méthyle l'acide 4-(3-tert-butyl-4 méthoxybenzamido) benæoIqus, le 4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido)benzoate de méthyle, la N- [4-C 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~ -benzoyl~
pyrrolidine, la N- L4-~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~ -benzoyl~
pipéridine, le morpholide de l'acide 4- L3-(1-adamantyl) -4-méthoxybenzamido~benzo~que, l'amide tert-butylique de l'acide 4 [ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~ benzolque, l'amide éthylique de l'acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamldo~benzo~que, ~'anilide de l'acide 4- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~benzo~que, l'amide benzylique de l'acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~ benzoique, le 4-L3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~benzoate de 2-hydroxyéthyle, le N-(4-acétylphényl)-3-(1-adamantyl)-4-méthoxy benzamide, le N-~4-(1-hydroxyéthyl)phényl~-3-(1-adamantyl)-4-méthoxy benzamide, l'amide 2-hydroxyéthylique de l'acide 4~ L3- (l-adamantyl) -4-méthoxybenzamido~benzo~que, le 2-hydroxy-4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~benzoate de méthyle.

_4_ ~3~5201 Les composés de formule générale (I)ci-dessus don-nées peuvent être prépares selon le schéma réactionnel suivant:

R3~ +/~ ~f I~ 1 ~4 (Ia Rl=C0OR
(1) (2) R6-Cl C6 l)KOH,CH~OH ~ ~ C ~ ~ C~2H
2)H+ R30 (rb) R4 rb C.D.I. P~ ~ \ rn

3 \ ~ 1 ~
_ r~ ~ , R4 (Ic) ~ 'étape principale de cette préparation consiste à faire réaglr en milieu anhydre, dans un solvant organique de préférence le tétrahydrofuranne et en présencs d'une amine tertiaire, une forme activée d'un acide ben~oique substitué, par exemple un chlorure d'acide (1) sur un composé aminé de formule (2), la réaction étant conduite à tempéra-ture ambiante et sous agitation.
A partir de l'ester (Ia) on accède par saponification à l'acide correspondant (Ib) qui peut ensuite être activé, par exemple à l'aide de N,N'-carbonyldiimidazole (CDI) ou par conversion en chlorure d'acide, et transformé en amide de formule (Ic), par action d'une amine r' de formule HN \ (r' et r" ayant les mêmes significations que r"
données ci-dessus).
Lorsque R6 représente un radical monohydroxy ou polyhydroxyalkyle il est pré~érable de préparer l'acide (Ib) à partir de l'ester méthylique (Ia) (R6 = -CH3) et ensuite d'estérifier l'acide ~3~ ~2~3~

ainsi obtenu en ester de l'alcool mono ou polyhydrique choisi selon les méthodes connues.
Les composés dans lesquels R1=-CH2OH et -CHOH-CH3 sont obtenus de façon conventionnelle par réduc-tion respectivement des esters et cétones correspondan-ts.
Les composés de formule générale (I) telle que ci-dessus définie présentent une excellente activité dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction, par "tape stripping", chez le rat nu (M. Bouclier et al, DERMATOLOCIGA 169 n 4 198~). Ce test est admis comme mesure de l'action inhibitrice de certains compo-sés sur les phénomènes de prolifération cellulaire.
Ces composés sont particulièrement actifs pour traiter les affections dermatologiques liees à un désordre lS de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique notamment:
- les acnés vulgaires, comédoniennes ou poly-morphes, les acnés séniles, solaires et les acnés médica-menteuses ou professionnelles, - les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et les états ichtyosiformes, - la maladie de Darier - les kératodermies palmo-plantaires - les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan - toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues.
Ils sont également actifs dans le traitement des tumeurs, du psoriasis rhumatoide, des atopies cutanées ou respiratoires ainsi que dans le traiternent de certains problèmes ophtalmologiques relatifs aux cornéopathies.
La présente invention vise donc spécifiquement - 6~ 2 ~ 1 des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un de ses sels.
Plus préclsément, l'invention vise une nouvelle composition medicamenteuse, destinée notamment au traite-ment des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels.
Les compositions selon l'invention pxésentent une bonne stabilité à la lumière et à l'oxygène.
Ces compositions sont destinés à être utilisées de façon à administrer les composés de formule (I) qu'elles contiennent à une dose journalière d'environ 0,Olmg/Kg à 5mg/Kg de poids corporel.
Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé dans le véhicule.
L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimes, de gélules, de dragées, des sirops, de sus-pensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émul-sions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceuti-ques à base des composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions.
Ces compositions par voie topique peuvent se 13~2~1 - 6a -présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.
S Ces compositions contiennent au moins un composé
de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un de ses sels, à une concentration de préférenc'e comprise entre 0,0001 et 5~ par rapport au poids total de la composition.
Les compositions médicamenteuses selon l'inven-tion peuvent contenir des additifs inertes ou même pharma-codynamiquement actifs et notamment: des 1 ~ 2 0 1 antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines ou les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3 ; des agents I favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimldine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4-benzothiadiazine l,l-dioxyde) et le Phényto~n (5,5-diphénylimidazolidine 2,4-dione) ; des agents anti-inflammatoires stéroIdiens et non stéro~diens ; des caroténo~des et, notamment le ~ -carotène ; ou encore des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et s~s derives et les acides eicosatétraynolque-5,8,11,14 et tri-ynolque-5,8,11, leurs esters et leurs amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir-des sgents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, ou des anti-oxydan~s tels que de l'~-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxy toluène.
On va maintenant donner, à titre d'illustra~ion et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant.

4-C3~ adamantyl)-4-méthoxybenzamidoJbenzoate de méthyle (a) Acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoIque.
Dans un ballon, on introduit 5,4g (225 mmoles) de Mg et 30m1 de tétrahydrofuranne, On ajoute goutte à goutte une solution d~ 48,3 g ~150 mmoles) de 2-adamantyl-4 bromo anisole, 6ml (70 mmoles) de dibromoéthane dans 300ml de tétrahydrofuranne. On chauffe à reflux 2 heures, refroidit à -70C et introduit du CO2 gazeux durant une heure. On laisse remonter la température à 20C, jette dans l'eau, acidifie à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait avec de l'éther éthylique. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 37g de produit atten-du (Rdt 86~) de point de fusion : 238-239C.

-8 ~ 3~ ~o~
(b) Chlorure de 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyle.
Dans un ballon, on introduit 200ml de chlorure de thionyle et a~oute par petites quantites 35g (122 mmoles) de l'acide obtenu ci-dessus.
On chauffe à reflux ~usqu7à cessation du dégagement gazeux. On évapore à
sec, reprend par 100 ml de benzène anhydre et évapore à nouveau ~ sec. On obtient 37g de produit attendu (Rdt 100~) de point de fusion : 153-154C.
(c) 4-C3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~ benzoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 2,5g (17 mmoles) de p-amino benzoate de méthyle, 50m1 de tétrahydrofuranne et 2,6ml (18,5 mmoles) de triéthylamine. On a~oute goutte à goutte 5~64g (18,5 mmoles) de chlorure de l'acide 3-adamantyl-4-méthoxy benzo~que dans 50ml de tétrahydrofuranne et aglte à température ambiante deux heures. On ~ette dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, décante la pha~e organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Après recristallisation dans un mélange éther isopropylique-acétate d'éthyle (50-50), on obt:Lent 7,Ig de prodult attendu (Rdt 92~) de point de fusion : 179-130C.

Acide 4~-t1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~benzoique Dans un ballon, on introduit 6g (14 mmoles) de l'ester obtenu à
l'exemple 1 et 200ml de soude méthanolique 2M. On chauffe à reflux quatre heures. On évapore à sec, reprend par de l'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique à pH=1, extrait à l'éther. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Après recristallisation dans l'acéeate d'éthyle, on obtient 4g de l'acide attendu (Rdt 69~) de point de fusion : 286-287C.

4-~3-(1-adamantyl)-4-hydro ybenzamido~benzoate de méthyle (a) Acide 3-(1~adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxybenzoIque.
Dans un ballon, on introduit 1,18g ~48,8 mmoles) de magnésium et 20ml de T~F. On a~oute goutte à goutte 13,7g (32,5 mmoles) d'éther tert-but~l diméthylsllique du 2-(1-adamantyl)-4-bromophénol (décrit dans la demande européenne publiée n 0.199.636 et chaufe ~ reflux pendant 2 heures. Onrefroidit à -70C et fait passer un courant de CO2 pendant 1 heure. On laisse remonter la température à 20C, ~ette le milieu réactionnel dans l'eau, acidifie à pH=1 (avec HCl concentré), et extralt à l'éther éthyllque. On décante la phase organique, lave à l'eau, sèche ~ur sulfate de magnésium et évapore les solvants. Le résidu est trituré dans 200ml d'éther isopropylique à re~lux. Après re~roidissement, nn filtre le précipi-té. On obtient ainRi 8,20g (65Z) d'acide 3~ adamantyl)-~-tert-butyldiméthylsilyloxybenzoique qui fond à 245-246C, ~ ' _9_ 13~2~
(b) Chlorure de l'acide 3~ adamantyl~-4-tert-butyldiméthyl silyloxybenzo~que.
6,45g (16,7 mmole) de l'acide obtenu en 3(a) sont mis en suspen-sion dans 100ml de CH2Cl2. On a~oute 3,3ml (16,7 ~Lmole) de dicyclohexylsmine et agite 1 heure à Z0C. On a~oute alorg 1,35 ml (18,4 mmole) de chlorure de thionyle. On agite 2 heures à température ambiante, évapore à sec, reprend par 300ml d'éther, filtre le sel formé et évapore la phase éthérée. On obtient ainsi 6,9g (100%) de chlorure de l'acide 3-(1-adamsntyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxybenzoIque, sous la forme d'un solide qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(c) 4-[3-(1-adamantyl)-4-tert-butyl-diméthylsilyloxybenzamidoJ
benzoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 2,10g (13,9 mmoles) de p-aminobenzoate de méthyle, 2,10ml (15,3 mmoles) de triéthylamine et 50ml de THF. On a~oute goutte à goutte 6,20g (15,3 mmoles) de chlorure de 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyle et agite à température ambiante pendant 4 heures.
On jette le milieu réactionnel dans l'eau et extralt au chlorure de méthylène. On sèche (MgSO4) et évapore les solvants. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange d'éther diisopropylique et d'acétate d'éthyle (10-1) pour donner 6,5g (91%) de l'ester attendu, qui fond à 183-184C.
(d) 4- ~3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido~benzoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 6,40g (12,3 mmoles) d'ester obtenu en 3 (c) et 75ml de THF. On a~oute goutte à goutte 13,5 ml (13,5 mmoles) de fluorure de tétrabutylammonium (lM dans le THF). On agite à température ambiante pendant 2 heures, puis ~ette le milieu réactionnel dans l'eau, extrait au chlrorure de méthylène, décante la phase organique, seche sur sulfate de magnés$um, et évapore les solvants.
On triture le solide obtenu dans 200ml d'acétate d'éthyle à re-flux, refroidit et filtre. On obtient ainsi 4,20g (84%) d'ester méthylique de l'acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamidoJbenzo~que qui fond à 305-306C.
EXE~P~E 4 Acide 4- ~-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido~-benzoIque Une suspension de 3,3g (8,1 mmoles) d'ester obtenu en 3 (d) dans 100 ml de soude méthanolique 2N est agitée pendant 12 heures à température ambiante. On évapore à sec, reprend par l'eau et acidifie à pH : 0 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le solide est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide en présence de pentoxyde de phosphore (P2O5). Le solide --10- ~3~
est ensuite trituré dans 200ml d'acétate d'éthyle à reflux. Le mélange est refroidit à température ambiante puis le précipité est fil~ré. On obtient ainsi 2,8g (88~) d'acide 4-~3~ adamantyl~~4-hydroxybenzamido~ benzo~que qui fond à 348-350C.
EXEMPL~ 5 4~ -(l-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamido~benzoate d'éthyle (a) 4-bromo-2-(l-méthylcyclohexyl)phénol.
Un mélange de méthylène cyclohexane (0,96g, 10mmoles) de p-bromophénol (1,73g, 10mmoles) et de résine acide (Dowex 50x12) (150mg) est chauffé à 80C pendant 16 heures. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2/hexane 50/50). Par évaporation des solvants on obtient 0,50g (19%) de 4-bromo-2-(l-méthylcyclohexyl)phénol sous la forme d'une huile jaunâtre.
(b) 4-bromo-2-(l-méthylcyclohexyl)anisole.
Le 4-bromo-2-(l-méthylcyclohexyl)phénol (9,26g, 34,4 mmoles) est dissous dans 50ml de THF. On refroidit à 0C et ajoute par petites portions de l'hydrure de sodium (80% dans l'huile, 1,14g, 37,8 n~oles). On agite trente minutes à température ambiante et ajoute goutte à goutts 5,37g (37,8 mmoles) d'iodure de méthyle. On continue l'agitation pendant 16 heures, a~oute de l'eau (300ml) et extrait par de l'éther (3x300ml). La phase orga-nique est lavée par une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche (MgS04), filtre et éva-pore les solvants. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué par un mélange composé de dichlorométhane et d'hexane (20/80).
On obtient ainsi 9g (92%) de 4-bromo-2-(1-méthylcyclohexyl)anisole sous forme d'une huile incolore.
(c) Acide 3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenæoIque.
Le composé obtenu en 5 (b) (9,0g, 31,8 mmoles) est dissous dans 50~l de THF sec. La solution obtenue est ajoutée goutte à goutte sur du magnésium (850mg, 35 mmoles) et un cristal d'iode. On chauffe à reflux après addition des 5 premiers millilitres de solution. Le reflux est mainte-nu pendant 15mn après que l'addition soi~ terminée. On refroidit alors à -40C et fait passer un courant de CO2 pendant une heure, puis jette le mélange dans le l'acide chlorhydrique 6N, extrait par de l'éther (3x300ml).
La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée (MgSO4), et évaporée. Le résidu obtenu est trituré dans l'hexane, filtré et séché.
On obtient ainsi 6,50g (82Z) d'acide 3-(1-méthylcyclohexyl)-4 -méthoxybenzo~qus, qui fond à 199C.
(d) Chlorure de 3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzoyle, 3~2~
Dans un ballon, on introdu~t 4,96g (20mmoles) d'acide 3-(1-méthyl cyclohexyl)-4-méthoxybenzoique, 75ml de dichlorométhane, et on ajoute 4ml (20mmoles) de dicyclohexylamine. On agite pendant 1 heure. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 1,45ml (20mmoles) de chlorure de thionyle (SOC12) et agite 2 heures à température ambianteO On évapore à sec, re-prend par 200m1 d'éther, filtre le chlorure de dicyclohexylammonium puis évapore le solvant. On obtient ainsi 5,30g (100%) de chlorure de 3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzoyle brut qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(e) 4-[3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamidoJ benzoate d'éthyle.
Dans un ballon, on introduit 3,3g (20mmoles) de p-aminobenzoate d'éthyle, 3,1ml (20mmoles) de triéthylamine et 75ml de THF. On ajoute goutte à goutte 5,3g (20mmoles) du chlorure d'acide obtenu en 5 (d) dissous dans 50ml de THF et agite à température ambiante pendant 2 heures. On ~ette le milieu réactionnel dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, décante la phase organique, sèche (MgS04) et évapore les solvants. On obtient ainsi 6,30g (80%) de 4-~3-1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamidoJbenzoate d'éthyle, sous la fome d'une huile.

Acide 4-~3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamido]benzo~que Dans un ballon, on introduit 5,20g (13,1 mmoles) de l'ester obte-nu en 5 (e) et 150ml de soude méthanolique 2N. On agite à température am-biante 24 heures, évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à pH 0 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait à l'éther, sèche (MgSO4) et évapore. Le résidu est recristallisé dans un mélange d'éther isopropylique et d'acétate d'éthyle (8/2). On obtient ainsi 3,9g (82%) d'acide 4- ~3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamido~benzoique, qui fond à 230-231C.

4-~3-(1 adamantyl)-4-décyl xybenzamido3benzoate de méthyle 2,00g (5mmoles) d'ester obtenu en 3 (d) sont mis en solution dans 70~1 de diméthylformamide (DMF) et ajoutés goutte à goutte à une suspension d'hydrure de sodium (80% dans l'huile, 150mg, 5mmoles) dans 20ml de DMF. On agite à température ambiante jusqu'à ce que le dégagement gazeux soit termi-né, puis a~oute l,lml (5mmoles) de l-iododécane, et agite 4 heures à tempé-rature ambiante. On jette le milieu réactionnel dans l'eau, ex~rait à
l'éther, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche (MgS04) et éva-pore les solvants. Le résidu est puri~ié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2C12). On obtient ainsi 2,5g (92%) de ~" -12- ~3~20~
4-[3-~1-adamantyl~-4-décyloxybenzamido~ benzoate de méthyle, qui fond à 106-107C.
EXEMP~E 8 Acide 4- ~ (l~adamantyl)-4-décyloxybenzamido,~benzo~que De manière analogue à l'exemple 4, 2,00g (3,67 mmoles) d'ester obtenu en 7, traités pendant 48 heures par 100ml de soude méthanolique 2N
donnent 1,8g (95%) d'acide 4-~3-(1-adamantyl)-4 décyloxybenzamido~benzo~que qui fond à 247-248C.
EXE~PLE 9 4-~3-(1-adamantyl~-4-hexyloxybenzamido~ benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 7, à partir de 2,50g (6,2 mmoles) d'ester obtenu en 3 (d) traité par 187mg (6,2 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 0,9ml (6,2mmoles de l-iodohexane), on obtient 2,9g (96~) de 4-t3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido~ benzoate de méthyle, qui fond à 154-155C.

Acide 4~ L- (l-adamantyl)-4-hexyloxybenzamldo ~ enzoique De manière analogue à l'exemple 8, à partir de 2,Z7g (4,6 mmoles) d'ester obtenu en 9, on obtient 2,10g (96%) d'acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido~benzolque, qui fond à 256-257C.

4- ~-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamid~ benzoate de méthyle (a) 4-bromo-2-(1,1-diméthyldécyl)phénol.
Un mélange de p-bromophénol (25,85g, 149 mmoles) et de 2-méthyl-undec-l-ène (25,15 g, 149 mmoles) est agité à 110C pendant 48 heures en présence de résine acide (Dowex*50xl2, 3g). Le mélange obtenu est purifié
par chromatographie sur colonne de slllce, (éluant : dichloro-méthane, hexane 50/50). On obtient ainsi 25,04g (49%) de 4-bromo-2 -(l,l-diméthyldécyl)phénol sous forme d~une huile ~alme clair.
(b) 4-bromo-2-(1,1-diméthyldécyl)anisole.
A une solution de phénol obtenu en 11 (a) (24,88g, 72,9 mmoles) dans le THF (200ml), on ajoute par petites fractions 2,19g (72,9 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile). Une fois l'addition terminée, on agite pendant 1 heurs à température ambiante, puis ajoute goutte à goutte de l'iodure de méthyle (10,35g, 72,9 mmoles). Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante, le solvant est évaporé pUiY
on a~oute de l'eau (300ml) et extrait à l~éther (3x200ml). La phase organi-que est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée (MgSO4) et les solvants évaporés. On obtient ainsi 22,2g (86%) de 4-bromo-2~ diméthyldécyl)anisole sous forme d'une huile jaune.

* marque de cGmmerce -13- ~31~2~
(c) Acide 3-(1,1-dlméthyldécyl~-4-mé~hoxybenzoIque.
Le 4-bromo-2-(1,1-diméthyldécyl)an~sole (15,72g, 44,2 mmoles~ est dissous dans le THF (50ml). On a~oute cetts solution goutte à goutte sur du magnésium (1,18g, 48,7 mmoles) et un cristal d'iode, tout en maintenant au reflux psr chauffage. Une fois l'addition terminée, on maintient au reflux pendant 30mn puis refroidit à -40C. On a~oute alors 300ml de THF et ~ait passer un courant de CO2 pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans une solution d'aclde chlorhydrique (4N, 300ml), et le produit est extrait par de l'éther (3x300ml). La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée (MgS04), puis les solvants sont évapo-rés. Le résidu est ~rituré dans l'isooctane pour donner 7,25g (51%) d'acide 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoique, qui fond à 112C.
~d) Chlorure de 3-(1,1-dlméthyldécyl)-4-méthoxybenzoyle.
L7acide obtenu en 11 (c) (7,18g, 22,4 mmoles) est mis en suspen-sion dans 200ml de dichlorométhane. On a~oute goutte à goutte de la dicyclohexylamine (4,06g, 22,4 mmoles) puis refroidit le mélange à 0C. On ajoute alors du chlorure de thionyle (2,66g, 22,4 mmoles) et agite pendant 16 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré, le solvant évaporé. On obtient ainsi quaneitativement le chlorure de 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoyle brut sous forme d'un solide blanc qui est utilise tel quel pour la suite de la synthèse.
(e) 4-~3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido3 benzoate de méthyle.
La totalité du chlorure d'acide obtenu en 11 ~d) est dissous dans 50ml de THF. La solution ainsi obtenue est ajoutée à une solution de p-aminobenzoate de méthyle (3,39g, 22,4 mmoles) et de triéthylamine t2,27g, 22,4 mmoles) dans le THF (lOOml). On agite pendant 1 heure à température ambiante, puis le précipité est ~iltré, le solvant évaporé et le produit purifié par chromatographie sur colonne (éluant : dichlorométhane). Les solvants sont évaporés et le solide obtenu est trituré dans l'hexane, fil-tré et séché. On obtient ainsi 7,72g (76~) de 4-~3-(1,1-diméthyldécyl) -4-méthoxybenzamido~benzoate de méthyle qui ~ond à 120C.

Acide 4- 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido benzo~que L'ester obtenu en 11 (e) (2,5g, 5,51mmoles) est melangé avec 110ml de méthanol. On ajoute 1lml de æoude 5N et agite le milieu réactionnel pendant trois jours. Le méthanol est évaporé, on a~oute de l'acide chlorhydrique 4N (200ml) et extrait le produit avec du dichlorométhane (3x300ml). La phase organique est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis de chlorure de sodium. On sèche ~ ` -14- 13 L~
(MgS04) puis évapore le solvant. Le solide obtenu est trituré dans l'hexane, filtré puis séché. On obtient ainsi 1,57g (65%) d'acide 4-C3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido~benzolque, qui fond à 177~C.

4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido)benzoate de méthyle Le chlorure de l'acide 3-(tert-butyl)-4-méthoxy benzoique brut préparé à partir de 10,41g (50mmoles), d'acide 3-(tert-butyl) -4-méthoxybenzoIque décrit dans la demande de brevet fran~ais n85.13747 ~2.570.377) , ese dissous dans du THF (60ml). La solution est ajoutée goutte à goutte sur un mélange de 4-aminobenzoate de méthyle (7,14g ; 47,2 mmoles) et de triéthylamine (4,78g, 47,2 mmoles), en solution dans le THF
(50ml). On agite 3 heures à température ambiante, filtre le précipité for-mé, puis évapore les solvants. On a~oute de l'eau (300ml) et ex~rait le produit par de l'éther (3x200ml).
La phase organique est lavée avec une solution saturée de bicarbo-nate de sodium, puis de chlorure de sodium. On sèche (MgSO4), filtre et évapore les solvants. Le solide obtenu est recristallisé dans de l'hexane contenant environ 5% de méthanol. On obtient ainsi 14,02g (87%) de 4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido)benzoate de méthyle.

Acide 4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido)benzoïque De manière analogue à l'exemple 4, à partir de 5g (14,65 mmoles) d'ester obtenu à l'exemple 13, on obtient 4,27g (89%) d'acide 4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido)benzoique qui fond à 250C.

N-~4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~-benzoyl~pyrrolidine 1,7g (9mmoles) de N- p-aminobenzoyl pyrrolidine, et lg (lOmmoles) de triéthylamine sont dissous dans 30ml de dlchlorométhane. Sous agitation, on ajoute 2,8g (9mmoles) de chlorure de 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyle dissout dans 60ml de dichlorométhane. On agite pendant 16 heures, ajoute de l'eau et extrait au dichlorométhane. On lave à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche (MgSO4) puis évapore les solvants. Le résidu (mousse jaune) est cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 3,0g (73%) de N-~4-L3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~ -benzoyl~ pyrrolidine qui fond à
239-242C.

N-~4-L3(1-adamantyl~-4-méthoxybenzamido~-benzoyl~pipéridine De manière analogue à l'exemple 15, à partir de 0,7g (3,6 mmoles) de N-~4-aminobenzoyl~pipéridine, on obtient 1,0 g (63~) de ~ 3 ~
~15-N-[4-~3-(1-adamantyl~-4-méthoxybenzamido~-benzoyl~ pipéridine, qui fond à
219-222~C.

-Morpholide de l'acide 4- ~3-(1~adamantyl)-4-méthoxybenzamido benzoIque De manière analogue à l'exemple 15, à partir de 3,0g (15mmoles) de N-~4-aminobenzoyl3morpholine, on obtient 5,6g (81%) de morpholide de l'acide 4- L3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~ benzoIque, qui fond à 238-241C.

Amide tert-butylique de l'acide 4-~3-(1-adamàntyl) -4-méthoxybenzamidolbenzoIque A partir de 1,0g (5mmoles) de N-tert-butyl- ~-aminobenzamide , on obtient 1,5g (63%) d'amide tert-butylique de l'acide 4-~3-(1-adamantyl) -4-méthoxybenzamido3benzoIque, qui fond à 270-273C.

Amide éthylique de l'acide 4- ~ (1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~
benzoIque a) Chlorure de l'acide 4-L3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]
benzoIque 2,0g (5mmoles) dlacide 4- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~
benzoIque sont dissous dans 60ml de THF. On aJoute goutte à goutte 1,lg (6mmoles) de dicyclohéxylamine. Un précipité blanc se forme immédiatement.
On refroidit alors à 0C et ajoute goutte à goutte 0,7g (6mmoles) de chlo-rure de thionyle. On agite pendant 3 heures à température ambiante, filtre le solide formé puis évapore le filtrat. Le résidu obtenu est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
b) Amide éthylique de l'acide 4-L3-(1-adamantyl)-4-méthoyx-benzamido* enzoIque Le chlorure d'acide brut obtenu est dissous dans 80ml de THF
puis a~outé goutte à goutte à une solution d'éthylamine (0,5g , llmmoles) dans du THF sec (20ml). On agite pendant 16 heures à température ambiante, filtre et évapore le filtrat~ Le résidu rougeâtre ainsi obtenu est recristallisé dans l'éthanol pour donner 0,5g (24%) d'amide éthylique de l'acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~benzoIque qui fond à 274-277C.

Anilide de l'acide 4-~3-(1-a benzoIque -16- ~ 2 0 1 Ce composé est obtenu szlon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 19. On obtient 0,7g (30%~ du composé attendu qui fond a 265-268C.
EX _ Amide benæylique de l'acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxy-benzamidolbenzoIque Ce composé est obtenu selon le meme mode opératoire que celui décrit à l'exemple l9. On obtient 0,2g ~9%) du produit attendu qui fond à
279-280C.

4~[3-(1-adamantyl)-4-méthyoxybenzamidolbenzoate de 2-hydroxy-éthyle Le chlorure d'acide brut obtenu à l'exemple 19 (a) à partir de 2g d'acide 4-~3~ adamantyl~-4-méthoxybenzamido~benzo~que est dissous dans une solution d'éthylène glycol (1,4g , 22mmoles) et de pyridine (0,8g , 10mmoles) dans du THF sec (20ml). On agite 16 heures à température am-biante. Le mélange réactionnel est filtré, le filtrat évaporé à sec pour donner un résidu jaunâtre que l'on purifie par chroma~ographie sur colonne en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (1/1). On évapore les solvants et obtient ainsi 1,2g (55%) d'ester attendu qui fond à 201-203C, N-(4-acétylphényl)-3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamide Une solution de 5,7g de chlorure de 3-(l-adamantyl) -4-méthoxybenzoyle obtenu à l'exemple 1 (b) dans du dichlorométhane (60ml) est ajouté goutte à goutte à un mélange de 4-aminoacétophénone (2,6g, 19 mmoles) et de triéthylamine (2,1g, 21mmoles) dans du dichlorométhane (30ml), Le mélange est agité pendant 16 heures puis jeté dans de l'eau et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est recueillie, lavée à
l'eau, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée. Le résidu ainsi obte-nu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle et on obtient ainsi 3,0g (39%) de N-(4-acétylphényl)-3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamide 90US la forme de cristaux blancs de point de fusion 200-201C.

N-~4-(1-hydroxyéthyl)phényl~-3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenæamide L'amide obtenu à l'exemple 23 (0,9g, 2mmoles) est dissous dans du méthanol (25ml) et traité par 0,12g (3mmoles) de borohydrure de 00dium. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 jours, jeté dans de l'eau et extrait à l'éther. Les extraits sont séchés sur sulfate de magné-sium, puis le solvant évaporé, Le résidu ainsi obtenu est recristallisé

-17- ~3~t~2~1 dans l'acétate d'éthyle pour donner le N-L4-(1-hydroxyéthyl~phényl~-3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamide (0,5g , 66~) de point de fusion : 207-209C.

Amide 2-hydroxyéthylique de l'acide 4-~3-(1-adamantyl)-4 - méthoxybenzamidol benzolque De manière analogue à l'exemple 19, on obtient l'amide 2-hydroxyéthylique de l'acide 4- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamidoJ
benzoIque : (l,lg, 50%~ qui fond à 265-268C (cristallisé dans un mélange éthanol-éther).

2-hydroxy-4~3-(1-adamantyl)-4-méthox7benz~mido~benzoate de méthyle a) 4-amino-2-tert-butyldiméthylsilyloxy benzoate de méthyle.
2,0 g (12mmoles) de 4-amino-2-hydroxybenzoate de méthyle sont dissous dans 30ml de diméthylformamide (DMF) contenant 2,8g (28mmoles de triéthylamine, et 70mg (0,6 mmoles) de 4-N,N-diméthylaminopyridine. On ajoute une solution de chlorure de tert-butyldlméthylsilyle (4,2g, 28mmoles) dans 40ml de DMF, goutte à goutte. On agite pendant 2 jours à
température ambiante, puis chauffe à 100C pendant 8 heures. Le DMF est évaporé sous vide, on ajoute de l'eau et extrait à l'éther. La phase organi-que est recueillie, séchée puis le solvant évaporé. On obtient ainsi le 4-amino-2-tert-butyldiméthylsilyloxybenzoate de méthyle, brut, qui est utili-sé tel quel pour la suite de la synthèse.
b~ 2-tert-butyldiméthylsilyloxy-4- C 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~benzoate de méthyle.
Le 4-amino-2-tert-butyldiméthylsilyloxy benzoate de méthyle brut (3,0g, lOmmoles) est dissous dans 20ml de T.H.F. sec contenant 1,1g (lOmmoles) de triéthylamine. On a~oute goutte à goutte une solution de chlorure de 4-méthoxy-3-(1-adamantyl)benzoyle dans 80ml de T.H.F. sec et agite le milieu réactionnel pendant 16 heures à 20C. On évapore à sec, reprend par 100ml de dichlorométhane, lave à l'eau, sèche (Mg SO4) et évapore à sec. Le résidu ainsi obtenu est recristallisé dans un mélange éthanol/éther éthylique. On obtient ainsi 2,7g (48%) de 2-tert-butyldiméthylsilyloxy-4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~ benzoate de méthyle qui fond à 225-227C.
c) 2-hydroxy-4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamid~ benzoate de méthyle.
2,7g (5mmoles) d'ester obtenu (b) ci-dessus, sont dissous dans 80ml de ~.H.F.. On a~oute une solution lM de fluorure de tétrabutylammonium dans le T.H.F. (6ml). On agite 16 heures à 20C (on observe la ~ormation -18- ~3~
d'un précipité blanc). On évapore a sec, ajoute de l'eau et extrait à
l'éther (3xlOOml). On sèche (Mg SO4) et évapore à sec (2,0g , 95%) ;
le résidu est crigtalllsé par addition d'une petite quantité d'éther. On obtient ainsi le 2-hydroxy-4~3~ adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoate de méthyle (1,6g , 76%) qui fond à Z07-209~C.
EXEMPLES DE FORMULATION
-A. VOIE ORALE
(a) comprimé de 0,2g - 4-C3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~
benzoate de méthyle............................ 0,001g - Amidon.,............................... ,,,.... 0,11~g - Phosphate bicalcique......................,.................. 0,020g - Silice................... ,................................... 0,020g- Lactose...................................................... 0,030g - Talc.................................,,.................. 0,OlOg - Stéarate de magnésium....................... ............. 0,005g (b) Suspension buvable en ampoules de 5ml - Acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxy benzamido]benzolque......................... ............. 0,001g - Glycérine................................... ............. 0,500g - Sorbitol à 70~.............................. ............. 0,500g - Saccharinate de sodium...................... ............. 0,010g - Parahydroxybenzoate de méthyle.............. ............. 0,040g - Arôme qs - Eau purifiée q.s.p.......................... .............. 5 ml B VOIE TOPIQUE
~a) Onguent - Acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~
benzo~que.................................. ............. 0,020g - Myristate d'isopropyle..............,.................. 81,700g - Huile de vaseline*~luide................... ............. 9,100g - Silice vendue par la Société DEGUSSA
sous le nom de "Aérosil*200".. ,,......... ,.............. 9,180g (b) Onguent anhydre hydrophobe - Acide 4-~3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido~benzoIque ,,.,,,,,,.,,,,,,,.,0,10g - Vaseline*blanche.......................... ... ............ 49,95g * marques de commerce -I9- 13~2~1 - Triglycérides des acldes caprique et caprylique vendus sous la dénomination de "Miglyol*812" par la Société DYNAMIT NOBEL...49,95g Cet onguent est obtenu par mélange de la vaseline et du "Miglyol*
812" à 70C. On introduit ensuite le composé actif en le dispersant très soigneusement avec un bain à ultrasons en chauffant à 40C/50C. On refroi-dit ensuite sous agitation.
Dans cet exemple, le composé actif (O,lOg) peut être remplacé par 0,5g d'acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido~benzo~que.
(c) Lotion - Acide 4-[3-(1-méthylcyclohexyl) -4-méthoxybenzamido~benzoique,,,.,,,,,,,... O,Olg - Ethanol absolu............................ 30,00g - Polyéthylène glycol (400)................. 69,99g Cette lotion est obtenue par mélange du polyéthylène glycol (400) et de l'éthanol puis on introduit le composé ac;if et on le solubilise dans un bain à ultrasons.
(d) Emulsion anionique huile-dans-l'eau - Laurylsulfate de sodium................... O,784g - 1,2-propanediol..... ,.,..... ,.. .....,.................... 1,570g - Vaseline*blanche.... ,,.,,,..... ,,,.,,,,,................ ,.19,502g - Alcool cétylique............ ... ........... ............... 19,504g - Parahydroxybenzoate de méthyle............ O,076g - Parahydroxybenzoate de propyle............ O,074g - Morpholide de l'acide 4-C3-(1-adamantyl) -4-méthoxybenzamido]benzolque............. 0,500g - Eau stérile q.s.p......................... 100,OOg Cette émulsion est obtenue par préparation des mélanges A et B
suivants :
MELANGE A - Laurylsulfate de sodium - 1,2 propanediol - Parahydroxybenzoate de méthyle - Eau stérile Après avoir dissous le parahydroxybenzoate de méthyle sous agita-tion à ultrasons, on porte le mélange à 75C.
MELANGE B - Vaseline*blanche - Alcool cétylique - Parahydroxybenzoate de propyle marques de commerce 1 3 ~

Après avoir dissous le parahydroxybenzoate de propyle sous agitation à ultrasons, on porte également le mélange à 75C.
On procède alors à la formation de l'émulsion en versant le mélange A dans le mélange B. Après refroi-dissement à température ambiante, on incorpore le composé
actif et agite soigneusement pour bien homogénéiser.
Avant de conditionner l'émulsion, on la passe au tricylindre.

Claims

1. Composition pharmaceutique,caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule approprié, pour une administration par voie entérale, parentale, topique ou oculaire, une quantité pharmaceutiquement acceptable d'au moins un composé benzamido aromatique de formule générale suivante:

(I) dans laquelle:
R1 représente - CH2OH, -CHOHCH3 ou -COR5, R5 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical -OR6 ou - R6 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxy-alkyle, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou poly-hydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle substitué(s) ou non, un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle substitué ou non, R2 représente un radical alkyle .alpha., .alpha.' disubstitué ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, mono ou polycyclique ayant de 5 à 12 atomes de carbone dont le carbone de liaison est quaternaire, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical hydroxyle, ou au moins un sel dudit dérivé benzamido aromatique de formule (I) lorsque R6 repré-sente un atome d'hydrogène, à l'exclusion toutefois du dérivé de formule (I) dans laquelle R1 représente le radical -CO2CH3, R2 représente le radical l-adamantyle, R3 repré-sente le radical décyle et R4 représente le radical hydroxyle.

2. Composition pharmaceutique selon la revendi-cation 1, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) se présente sous forme d'un sel, d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de zinc ou d'une amine organique.

3. Composition pharmaceutique selon la revendi-cation 1, caractérisée par le fait que le radical alkyle inférieur du composé de formule (I) a de 1 à 6 atomes de carbone.

4. Composition pharmaceutique selon la revendi-cation 3, caractérisée par le fait que le radical alkyle inférieur est pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle butyle et tertiobutyle.

5. Composition pharmaceutique selon la revendi-cation 1, caractérisée par le fait que le radical mono-hydroxyalkyle du composé de formule (I) est un radical 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle.

6. Composition pharmaceutique selon la revendi-cation l, caractérisée par le fait que le radical poly-hydroxyalkyle du composé de formule (I) comporte de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles.

7. Composition pharmaceutique selon la revendi-cation 6, caractérisée par le fait que le radical poly-hydroxyalkyle est pris dans le groupe constitué par le radical 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle et le reste du pentaérythritol.

8. Composition pharmaceutique selon la revendi-cation 1, caractérisée par le fait que le radical aryle du composé de formule (I) est un radical phényle non-substitué
ou substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro.

9. Composition pharmaceutique selon la revendi-cation 1, caractérisée par le fait que le radical .alpha.,.alpha.',di-substitué ayant de 4 à 12 atomes de carbone du composé de formule (I) est un radical tert-butyle, 1,1-diméthyl propyle, 1-méthyl 1-éthyl propyle, 1-méthyl 1-éthyl hexyle ou 1,1-diméthyl décyle.

10. Composition pharmaceutique selon la revendi-cation 1, caractérisée par le fait que le radical cyclo-alkyle mono ou polycyclique, ayant de 5 à 12 atomes de carbone dont le carbone de liaison est quaternaire, du composé de formule (I) est un radical 1-méthylcyclohexyle ou 1-adamantyle.

11. Composition pharmaceutique selon la revendi-cation 1, caractérisée par le fait que le reste d'amino acide du compose de formule (I) est un reste dérivant de lysine ou de glycine.

12. Composition pharmaceutique selon la revendi-cation 1, caractérisée par le fait que le reste d'un sucre aminé du composé de formule (I) est un reste dérivant de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine.

13. Composition pharmaceutique selon la revendi-cation 1, caractérisée par le fait que les radicaux r' et r" du composé de formule (I) pris ensemble forment un hétérocycle pris dans le groupe constitué par un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (2-hydroxy éthyl)-4 pipérazino.

14. Composition pharmaceutique selon la revendi-cation 1, caractérisée par le fait que le compose de formule (I) est pris dans le groupe constitué par:

- l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoîque, - le 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoate de méthyle, - le N-éthyl 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]
benzamide, - l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido]benzoîque, - le 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido]benzoate de méthyle, - l'acide 4-[3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamido]
benzoîque, - le 4-[3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamido]
benzoate d'éthyle, - l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamido]
benzoîque, - le 4-[3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamido]benzoate de méthyle, - l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]
benzoîque - le 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]benzoate de méthyle, - l'acide 4-[3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido]
benzoîque, - le 4-[3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido]
benzoate de méthyle, - l'acide 4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido) benzoîque, - le 4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido)benzoate de méthyle, - la N-[4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]-benzoyl]
pyrrolidine, - la N-[4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]-benzoyl]
pipéridine, - le rnorpholide de l'acide 4-[3-(1-adamantyl) -4-méthoxybenzamido]benzoîque, - l'amide tert-butylique de l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoîque, - l'amide éthylique de l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoîque, - l'anilide de l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoîque, - l'amide benzylique de l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoique, - le 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoate de 2-hydroxyéthyle, - le N-(4-acétylphényl)-3-(1-adamantyl)-4-méthoxy benzamide, - le N-[4-(1-hydroxyéthyl)phényl]-3-(1-adamantyl)-4-méthoxy benzamide, - l'amide 2-hydroxyéthylique de l'acide 4-[3-(1-adamantyl) -4-méthoxybenzamido]benzoique, et - le 2-hydroxy-4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]
benzoate de méthyle.

15. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée par le fait qu'elle se pré-sente sous une forme appropriée pour une application topique et contient de 0,0001 à environ 5% en poids d'un composé de formule (I).