CA1337344C - Composes benzamido aromatique, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique - Google Patents
Composes benzamido aromatique, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetiqueInfo
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Abstract
L'invention concerne de nouveaux composés benza-mido aromatiques à usage cosmétique, répondant à la formule générale: (I) dans laquelle R1 représente -CH2OH, -CHOHCH3 ou -COR5, R5 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical -OR6 ou R6 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle; R2 représente un radical alkyle .alpha., .alpha.' disubsti-tué ou un radical cycloalkyle, mono ou polycyclique dont le carbone de liaison est quaternaire; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical hydroxyle. L'invention concerne également les sels desdits composés benzamido aromatiques de formule (I) lorsque R6 représente un atome d'hydrogène, et un procédé de prépara-tion de ces composés et leurs sels.
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux composés benzamido aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en cosmétique.
Les composés benzamido aromatiques selon l'invention répondent à la formule générale suivante:
~ Rl 10 2 \ ~ ~ NH ~ (I) R30 ~ ~4 dans laquelle:
R1 représente -CH2OH, -CHOHCH3 ou -COR5, R5 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical -OR6 ou -N = r"' R6 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical phényle ou benzyle substitué(s) ou non, un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle pris dans le groupe constitué par les radicaux pipéridino, plpérazlno, morpholino, pyrrolidino et (2-hydroxy éthyl)-4 plperaz lno, R2 représente un radical alkyle ~, ~' disubstitué ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, mono ou polycyclique ayant de 5 à 12 atomes de carbone dont le carbone de liaison est quaternaire, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ~'`` ~
- la - 1 337344 inférieur ou un radical hydroxyle.
L'invention vise également des sels desdits composés benzamido aromatiques de formule (I) lorsque R6 représente un atome d'hydrogène.
f
Les composés benzamido aromatiques selon l'invention répondent à la formule générale suivante:
~ Rl 10 2 \ ~ ~ NH ~ (I) R30 ~ ~4 dans laquelle:
R1 représente -CH2OH, -CHOHCH3 ou -COR5, R5 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical -OR6 ou -N = r"' R6 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical phényle ou benzyle substitué(s) ou non, un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle pris dans le groupe constitué par les radicaux pipéridino, plpérazlno, morpholino, pyrrolidino et (2-hydroxy éthyl)-4 plperaz lno, R2 représente un radical alkyle ~, ~' disubstitué ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, mono ou polycyclique ayant de 5 à 12 atomes de carbone dont le carbone de liaison est quaternaire, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ~'`` ~
- la - 1 337344 inférieur ou un radical hydroxyle.
L'invention vise également des sels desdits composés benzamido aromatiques de formule (I) lorsque R6 représente un atome d'hydrogène.
f
-2- 1 3 3 7 3 4 4 Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc ou d'une amine organique.
Par radical alkyle inférieur, on doit entendre un radical ayant de I à 6 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant 2 ou 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical conte-nant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol.
Le radical phényl ou benzyle substitué est de préférence substitué par un atome d ' halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro.
Par radical ~ ,~ -disubstitué ayant de 4 à 12 atomes de carbone, on doit notamment entendre un radical tert-butyle, 1,1-diméthylpropyle, 1-méthyl 1-éthyl propyle, 1-méthyl 1-éthyl hexyle ou 1,1-diméthyl décyle.
Par radical cycloalkyle mono ou polycyclique ayant de 5 à 12 ato-mes de carbone, dont le carbone de liaison est quaternaire, on doit enten-dre un radical l-méthyl cyclohexyle ou 1-adamantyle.
Par reste d'aminoacide, on doit entendre un reste dérivant par exemple de la lysine ou de la glycine.
Par reste d'un sucre aminé, on doit entendre un reste dérivant par exemple de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci est de préférence un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (2-hydroxyéthyl)-4-pipérazino.
Parmi lescomposés benzamido aromatiques de formule (I) ci-dessus préférés, on peut notamment citer les suivants :
- l'acide 4- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~benzoIque, - le 4- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoate de méthyle, - le N-éthyl 4- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~ benzamide, - l'acide 4- ~3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido~ benzoIque, - le 4- r3-(1-adamantyl~-4-hydroxybenzamido~ benzoate de méthyle, - l'acide 4-~ 3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamido~benzoIque, - le 4- ~3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamido~benzoate d'éthyle, - l'acide 4- [3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamido] benzoIque, - le 4- ~3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamido~ benzoate de méthyle, ~ 1 337344 l'acide 4- L3-(1-sdamantyl~-4-hexyloxybenzamido~ benzoIque le 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido~ benzoate de méthyle, l'acide 4- ~3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido]
benzoIque, le 4- L3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido~ benzoate de méthyle l'acide 4-(3-tert-butyl-4 méthoxybenzamido) benzoIque, le 4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido)benzoate de méthyle, la N- ~4-~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~ -benzoyl~
pyrrolidine, la N- L4- ~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~ -benzoyl~
pipéridine, le morpholide de l'acide 4- L3-(1-adamantyl) -4-méthoxybenzamido~benzo~que, l'amide tert-butylique de l'acide 4-~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~ benzoIque, l'amide éthylique de l'acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido3benzolque, L'anilide de l'acide 4- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~benzolque, l'amide benzylique de l'acide 4-L3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~ benzolque, le 4-L3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~benzoate de 2-hydroxyéthyle, le N-(4-acétylphényl)-3-(1-adamantyl)-4-méthoxy benzamide, le N-~4-(1-hydroxyéthyl~phényl~ -3-(1-adamantyl)-4-méthoxy benzamide, l'amide 2-hydroxyéthylique de l'acide 4-L3-(1-adamantyl) -4-méthoxybenzamido~ benzolque, le 2-hydroxy-4-L3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~benzoate de méthyle.
_4_ 1 3 3 7 3 4 4 La présente invention vise en ~utre un ~océdé de prépa-ration des composés de formule (Il selon le schéma réactionnel suivant :
R3 ~ U~N~ R3 ~ ~ R
R4 (Ia Rl=cooR6) (1) (2) 6'C1 C6 (Ia)l) KOH,cH~OH > ~ C ~ ~ O~2H
2) H+ R30 I(rb) R4 HN--r' ~ ~NH ~ ~ rn (Ic) L'étape principale de cette préparation consiste à faire réagir en milieu anhydre, dans un solvant organique de préférence le tétrahydrofuranne et en présence d'une amine tertiaire, une forme activée d'un acide benzoique substitué, par exemple un chlorure d'acide (1) sur un composé ~miné de formule t2), la réaction étant conduite à tempéra-ture ambiante et sous agitation.
A partir de l'ester (Ia) on accède par saponification à l'acide correspondant (Ib) qui peut ensuite être activé, par exemple à l'aide de N,N'-carbonyldiimidazole (CDI) ou par conversion en chlorure d'acide, et transformé en amide de formule (Ic), par action d'une amine /r~
de formule HN \ (r' et r" ayant les mêmes significations que r"
données ci-dessus).
. Lorsque R6 représente un radical monohydroxy ou polyhydroxyalkyle il est préférable de préparer l'acide (Ib) à partir de l'ester méthylique (Ia) (R6 = -CH3) et ensuite d'estérifier l'acide ~ ~373~
ainsi obtenu en ester de l'alcool mono ou polyhydrique choisi selon les méthodes connues.
Les composés dans lesquels R1 = -CH2OH et -CHOH-CH3 sont obtenus de fa~on conventionnelle par réduction respectivement des esters et cétones correspondants.
Les composés de formule (I), selon l'invention, trouvent une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches.
La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosméti-quement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, savon ou shampooing.
La concentration en composé de formule (I) dans les compositions cosmétiques, est comprise entre 0,0001 et 0,1% en poids et de préférence entre 0,001 et 0,01%
en poids.
Les compositions cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même cosmétique-ment actifs et notamment, à titre non limitatif, des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée, ou des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle.
Les compositions cosmétiques selon l'invention peuvent également contenir des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, ou des anti-oxydants tels que de l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhy-droxy ou le butylhydroxy toluène.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant.
EXEMPLE 1:
4- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido] benzoate de méthyle (a) Acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzo;que.
Dans un ballon, on introduit 5,4 g (225 mmoles) de Mg et 30 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute goutte à goutte une solution de 48,3 g (150 mmoles) de 2-adamantyl -4 bromo anisole, 6 ml (70 mmoles) de dibromoéthane dans 300 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe à reflux 2 heures, refroidit à -70 C et introduit du CO2 gazeux durant une heure. On laisse remonter la température à 20 C, jette dans l'eau, acidifie à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait avec de l'éther éthylique. On decante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 37 g de produit attendu (Rdt 86%) de point de fusion: 238-239 C.
(b) Chlorure de 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyl Dans un ballon, on introduit 200 ml de chlorure de thionyle et ajoute par petites quantités 35 g (122 mmoles) de l'acide obtenu ci-dessus. On chauffe à reflux jusqu'à cessation du dégagement gazeux On évapore à
sec, reprend par 100 ml de benzène anhydre et évapore à nouveau à sec. On obtient 37 g de produit attendu (Rdt 100%) de point de fusion: 153-154 C.
- ~ 337344 (c) 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido ]
benzoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 2,5 g (17 mmoles) de p-amino benzoate de méthyle, 50 ml de tétrahydrofuranne et 2,6 ml (18,5 mmoles) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte 5,64 g (18,5 mmoles) de chlorure de l'acide 3-adamantyl-4-méthoxy benzo;que dans 50 ml de tétrahydrofuranne et agite à température ambiante deux heures. On jette dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Après recristallisation dans un mélange éther isopropylique-acétate d'éthyle (50-50), on obtient 7,lg de produit attendu (Rdt 92%) de point de fusion: 179-EXEMPLE 2:
Acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]
benzoïque Dans un ballon, on introduit 6 g (14 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 1 et 200 ml de soude méthano-lique 2 M. On chauffe à reflux quatre heures. On évapore à sec, reprend par de l'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique à pH = 1, extrait à l'éther. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 4 g de l'acide attendu (Rdt 69%) de point de fusion: 286-287 C.
EXEMPLE 3:
4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido]benzoate de méthyle (a) Acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthyl-silyloxybenzo;que.
Dans un ballon, on introduit 1,18 g (48,8 mmoles) de magnésium et 20 ml de THF. On ajoute goutte à goutte 13,7 g (32,5 mmoles) d'éther tert- butyl diméthylsilique du 2-(1-adamantyl)-4-bromophénol (décrit dans la demande européenne publiée no. et chauffe à reflux pendant 2 heures. On refroidit à -70 C et fait passer un courant de CO2 pendant 1 heure. On laisse remonter la température à 20 C, jette le milieu réactionnel dans l'eau, acidifie à pH = 1 (avec HCl concentré), et extrait à l'éther éthyli-que. On décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. Le résidu est trituré dans 200 ml d'éther isopropylique à
reflux. Après refroidissement, on filtre le précipité.
On obtient ainsi 8,20 g (65%) d'acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxybenzoique qui fond à 245-246C.
(b) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthyl silyloxybenzoIque.
6,45g (16,7 mmole) de l'acide obtenu en 3(a) sont mis en suspen-sion dans 100ml de CH2Cl2. On a~oute 3,3ml (16,7 mmole) de dicyclohexylamine et agite 1 heure à 20C. On a~oute alors 1,35 ml (18,4 mmole) de chlorure de thionyle. On agite 2 heures à température ambiante, évapore à sec, reprend par 300ml d'éther, filtre le sel formé et évapore la phase éthérée. On obtient ainsi 6,9g (100%) de chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxybenzo~que, sous la forme d'un solide qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(c) 4-[3-(1-adamantyl)-4-tert-butyl-diméthylsilyloxybenzamido~
benzoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 2,10g (13,9 mmoles) de p-aminobenzoate de méthyle, 2,10ml (15,3 mmoles) de triéthylamine et 50ml de THF. On ajoute goutte à goutte 6,20g (15,3 mmoles) de chlorure de 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyle et agite à température ambiante pendant 4 heures.
On jette le milieu réactionnel dans l'eau et extrait au chlorure de méthylène. On sèche (MgSO4) et évapore les solvants. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange d'éther diisopropylique et d'acétate d'éthyle (10-1) pour donner 6,5g (91%) de l'ester attendu, qui fond à 183-184C.
(d) 4- [3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido~benzoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 6,40g (12,3 mmoles) d'ester obtenu en 3 (c) et 75ml de THF. On ajoute goutte à goutte 13,5 ml (13,5 mmoles) de fluorure de tétrabutylammonium (lM dans le THF). On agite à température ambiante pendant 2 heures, puis jette le milieu réactionnel dans l'eau, extrait au chlrorure de méthylène, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants.
On triture le solide obtenu dans 200ml d'acétate d'éthyle à re-flux, refroidit et filtre. On obtient ainsi 4,20g (84%) d'ester méthylique de l'acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido] benzoIque qui fond à 305-306C.
Acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido]-benzoIque Une suspension de 3,3g (8,1 mmoles) d'ester obtenu en 3 (d) dans 100 ml de soude méthanolique 2N est agitée pendant 1Z heures à température ambiante. On évapore à sec, reprend par l'eau et acidifie à pH : 0 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le solide est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide en présence de pentoxyde de phosphore (P2O5). Le solide -lo- 1 3 3 7 3 4 4 est ensuite trituré dans 200ml d'acétate d'éthyle à reflux. Le mélange est refroidit à température ambiante puis le précipité est filtré. On obtient ainsi 2,8g (88~ d'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido~ benzo~que qui fond à 348-350C.
4~ -(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamidolbenzoate d'éthyle (a) 4-bromo-2-(1-méthylcyclohexyl)phénol.
Un mélange de méthylène cyclohexane (0,96g, 10mmoles) de p-bromophénol (1,73g, 10mmoles) et de résine acide (Dowex 50x12) (150mg) est chauffé à 80C pendant 16 heures. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : C~2C12/hexane 50/50). Par évaporation des solvants on obtient 0,50g (19%) de 4-bromo-2-(1-méthylcyclohexyl)phénol sous la forme d'une huile jaunâtre.
(b) 4-bromo-2-(1-méthylcyclohexyl)anisole.
Le 4-bromo-2-(1-méthylcyclohexyl)phénol (9,26g, 34,4 mmoles) est dissous dans 50ml de THF. On refroidit à 0C et ajoute par petites portions de l'hydrure de sodium (80% dans l'huile, 1,14g, 37,8 mmoles). On agite trente minutes à température ambiante et ajoute goutte à goutte 5,37g (37,8 mmoles) d'iodure de méthyle. On continue l'agitation pendant 16 heures, ajoute de l'eau (300ml) et extrait par de l'éther (3x300ml). La phase orga-nique est lavée par une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche (MgSO4), filtre et éva-pore les solvants. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué par un mélange composé de dichlorométhane et d'hexane (20/80).
On obtient ainsi 9g (92%) de 4-bromo-2-(1-méthylcyclohexyl)anisole sous forme d'une huile incolore.
(c) Acide 3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzo~que.
Le composé obtenu en 5 (b) (9,0g, 31,8 mmoles) est dissous dans 50ml de THF sec. La solution obtenue est a~outée goutte à goutte sur du magnésium (850mg, 35 mmoles) et un cristal d'iode. On chauffe à reflux après addition des 5 premiers millilitres de solution. Le reflux est mainte-nu pendant 15mn après que l'addition soit terminée. On refroidit alors à -40C et fait passer un courant de CO2 pendant une heure, puis jette le mélange dans le l'acide chlorhydrique 6N, extrait par de l'éther (3x300ml).
La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée (MgSO4), et évaporée. Le résidu obtenu est trituré dans l'hexane, filtré et séché.
On obtient ainsi 6,50g (82%) d'acide 3-(1-méthylcyclohexyl)-4 -méthoxybenzo~que, qui fond à 199C.
(d) Chlorure de 3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzoyle.
Dans un ballon, on introduit 4,96g (20mmoles~ d'acide 3-(1-méthyl cyclohexyl)-4-méthoxybenzoIque, 75ml de dichlorométhane, et on a~oute 4ml (20mmoles) de dicyclohexylamine. On agite pendant 1 heure. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 1,45ml (20mmoles) de chlorure de thionyle (SOCl2) et agite 2 heures à température ambiante. On évapore à sec, re-prend par 200ml d'éther, filtre le chlorure de dicyclohexylammonium puis évapore le solvant. On obtient ainsi 5,30g (100~) de chlorure de 3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzoyle brut qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(e) 4-[3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamido~ benzoate d'éthyle.
Dans un ballon, on introduit 3,3g (20mmoles) de p-aminobenzoate d'éthyle, 3,lml (20mmoles~ de triéthylamine et 75ml de THF. On ajoute goutte à goutte 5,3g (20mmoles~ du chlorure d'acide obtenu en 5 (d) dissous dans 50ml de THF et agite à température ambiante pendant 2 heures. On ~ette le milieu réactionnel dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, décante la phase organique, sèche (MgSO4) et évapore les solvants. On obtient ainsi 6,30g (80~) de 4-r3-1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamido~benzoate d'éthyle, sous la fome d'une huile.
Acide 4-~3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamido~benzoIque Dans un ballon, on introduit 5,20g (13,1 mmoles) de l'ester obte-nu en 5 (e) et 150ml de soude méthanolique 2N. On agite à température am-biante 24 heures, évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à pH 0 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait à l'éther, sèche (MgSO4) et évapore. Le résidu est recristallisé dans un mélange d'éther isopropylique et d'acétate d'éthyle (8/2). On obtient ainsi 3,9g (82~) d'acide 4- [3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamido~ benzolque, qui fond à 230-231C.
4-r3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamido~benzoate de méthyle 2,00g (5mmoles) d'ester obtenu en 3 (d) sont mis en solution dans 70ml de diméthylformamide (DMF) et ajoutés goutte à goutte à une suspension d'hydrure de sodium (80~ dans l'huile, 150mg, 5mmoles) dans 20ml de DMF. On agite à température ambiante jusqu'à ce que le dégagement gazeux soit termi-né, puis ajoute 1,lml (5mmoles) de 1-iododécane, et agite 4 heures à tempé-rature ambiante. On jette le milieu réactionnel dans l'eau, extrait à
l'éther, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche (MgSO4) et éva-pore les solvants. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2). On obtient ainsi 2,5g (92~) de 4-[3-(1-adamantyl~-4-décyloxyben2amido] benzoate de méthyle, qui fond à 106-107C.
EXE~PLE 8 Acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamidolbenzolque De manière analogue à l'exemple 4, 2,00g (3,67 mmoles) d'ester obtenu en 7, traités pendant 48 heures par 100ml de soude méthanolique 2N
donnent 1,8g (95%) d'acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamido~benzolque qui fond à 247-248C.
4-r3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido~ benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 7, à partir de 2,50g (6,2 mmoles) d'ester obtenu en 3 (d) traité par 187mg (6,2 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 0,9ml (6,2mmoles de 1-iodohexane), on obtient 2,9g (96%) de 4-~3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido] benzoate de méthyle, qui fond à 154-155C.
Acide 4-r3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamidol benzo~que De manière analogue à l'exemple 8, à partir de 2,27g (4,6 mmoles) d'ester obtenu en 9, on obtient 2,10g (96%) d'acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido~benzoIque, qui fond à 256-257C.
4-~3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido~benzoate de méthyle (a) 4-bromo-2-(1,1-diméthyldécyl)phénol.
Un mélange de p-bromophénol (25,85g, 149 mmoles) et de 2-méthyl-undec-l-ène (25,15 g, 149 mmoles) est agité à 110C pendant 48 heures en présence de résine acide (Dowex*50x12, 3g). Le mélange obtenu est purifié
par chromatographie sur colonne de silice, (éluant : dichloro-méthane, hexane 50/50). On obtient ainsi 25,04g (49%~ de 4-bromo-2 -(1,1-diméthyldécyl)phénol sous forme d'une huile jaune clair.
(b) 4-bromo-2-(1,1-diméthyldécyl)anisole.
A une solution de phénol obtenu en 11 (a) (24,88g, 72,9 mmoles) dans le T~F (200ml), on ajoute par petites fractions 2,19g (72,9 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile). Une fois l'addition terminée, on agite pendant 1 heure à température ambiante, puis ajoute goutte à goutte de l'iodure de méthyle (10,35g, 72,9 mmoles). Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante, le solvant est évaporé puis on ajoute de l'eau (300ml) et extrait à l'éther (3x200ml). La phase organi-que est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée (MgSO4) et les solvants évaporés. On obtient ainsi 22,2g (86%) de 4-bromo-2-(1,1-diméthyldecyl)anisole sous forme d'une huile jaune.
* (marque de commerce) -13- l 3 3 7 3 4 4 (c) Acide 3-(1,1-diméthyldécyl~-4-méthoxybenzo~que, Le 4-bromo-2-(1,1-diméthyldécyl)anisole (15,72g, 44,2 mmoles) est dissous dans le THF (50ml). On ajoute cette solution goutte à goutte sur du magnésium (1,18g, 48,7 mmoles) et un cristal d'iode, tout en maintenant au reflux par chauffage. Une fois l'addition terminée, on maintient au reflux pendant 30mn puis refroidit à -40C. On ajoute alors 300ml de THF et fait passer un courant de CO2 pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans une solution d'acide chlorhydrique (4N, 300ml), et le produit est extrait par de l'éther (3x300ml~. La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée (MgSO4), puis les solvants sont évapo-rés. Le résidu est trituré dans l'isooctane pour donner 7,25g (51~) d'acide 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoIque, qui fond à 112C.
(d) Chlorure de 3-(1,1-diméthyldécyl~-4-méthoxybenzoyle.
L'acide obtenu en 11 (c) (7,18g, 22,4 mmoles) est mis en suspen-sion dans 200ml de dichlorométhane. On ajoute goutte à goutte de la dicyclohexylamine (4,06g, 22,4 mmoles) puis refroidit le mélange à 0C. On ajoute alors du chlorure de thionyle (2,66g, 22,4 mmoles) et agite pendant 16 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré, le solvant évaporé. On obtient ainsi quantitativement le chlorure de 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoyle brut sous forme d'un solide blanc qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(e) 4-C3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido~ benzoate de méthyle.
La totalité du chlorure d'acide obtenu en 11 (d) est dissous dans 50ml de THF. La solution ainsi obtenue est ajoutée à une solution de p-aminobenzoate de méthyle (3,39g, 22,4 mmoles) et de triéthylamine (2,27g, 22,4 mmoles) dans le THF (lOOml). On agite pendant 1 heure à température ambiante, puis le précipité est filtré, le solvant évaporé et le produit purifié par chromatographie sur colonne (éluant : dichlorométhane). Les solvants sont évaporés et le solide obtenu est trituré dans l'hexane, fil-tré et séché. On obtient ainsi 7,72g (76~) de 4-~3-(1,1-diméthyldécyl) -4-méthoxybenzamido~benzoate de méthyle qui fond à 120C.
Acide 4- 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido benzoIque L'ester obtenu en 11 (e) (2,5g, 5,51mmoles) est mélangé avec 110ml de méthanol. On ajoute 11ml de soude 5N et agite le milieu réactionnel pendant trois jours. Le méthanol est évaporé, on ajoute de l'acide chlorhydrique 4N (200ml) et extrait le produit avec du dichlorométhane (3x300ml). La phase organique est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis de chlorure de sodium. On sèche (MgSO4) puis évapore le solvant. Le solide obtenu est trituré dans l'hexane, filtré puis séché. On obtient ainsi 1,57g (65%) d'acide 4-[3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido~benzo~que, qui fond à 177C.
4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido)benzoate de méthyle Le chlorure de l'acide 3-(tert-butyl)-4-méthoxy benzo~que brut préparé à partir de 10,41g (50mmoles), d'acide 3-(tert-butyl) -4-méthoxybenzoIque décrit dans la demande de brevet français n85.13747 (2.570.377) , est dissous dans du THF (60ml). La solution est ajoutée goutte à goutte sur un mélange de 4-aminobenzoate de méthyle (7,14g ; 47,2 mmoles) et de triéthylamine (4,78g, 47,2 mmoles), en solution dans le T~F
(50ml). On agite 3 heures à température ambiante, filtre le précipité for-mé, puis évapore les solvants. On ajoute de l'eau (300ml) et extrait le produit par de l'éther (3x200ml).
La phase organique est lavée avec une solution saturée de bicarbo-nate de sodium, puis de chlorure de sodium. On sèche (MgSO4), filtre et évapore les solvants. Le solide obtenu est recristallisé dans de l'hexane contenant environ 5% de méthanol. On obtient ainsi 14,02g (87%) de 4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido)benzoate de méthyle.
Acide 4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido)benzo~que De manière analogue à l'exemple 4, à partir de 5g (14,65 mmoles) d'ester obtenu à l'exemple 13, on obtient 4,27g (89~) d'acide 4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido)benzo~que qui fond à 250C.
N-~4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~-benzoyllpyrrolidine 1,7g (9mmoles) de N- p-aminobenzoyl pyrrolidine, et lg (lOmmoles) de triéthylamine sont dissous dans 30ml de dichlorométhane. Sous agitation, on ajoute 2,8g (9mmoles) de chlorure de 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyle dissout danE 60ml de dichlorométhane. On agite pendant 16 heures, ajoute de l'eau et extrait au dichlorométhane. On lave à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche (MgSO4) puis évapore les solvants. Le résidu (mousse jaune) est cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 3,0g (73%) de N-[4-C3-(l-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~ -benzoyl~ pyrrolidine qui fond à
239-242C.
N-~4-~3(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~-benzoyl~pipéridine De manière analogue à l'exemple 15, à partir de 0,7g (3,6 mmoles) de N-~4-aminobenzoyl~pipéridine, on obtient 1,0 g (63%) de N- [4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~-benzoyl] pipéridine, qui fond à
219-222C.
Morpholide de 1 r acide 4- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~
benzolque De manière analogue à l'exemple 15, à partir de 3,0g (15mmoles) de N-~4-aminobenzoyl~ morpholine, on obtient 5,6g (81%) de morpholide de l'acide 4- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido] benzoique, qui fond à 238-241C.
Amide tert-butylique de l'acide 4-r3-(1-adamantyl) -4-méthoxybenzamidolbenzoique A partir de 1,0g (5mmoles) de N-tert-butyl- 4-aminobenzamide , on obtient 1,5g (63%) d'amide tert-butylique de l'acide 4-~3-(1-adamantyl) -4-méthoxybenzamido]benzolque, qui fond à 270-273C.
Amide éthylique de l'acide 4-r3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~
benzoique a~ Chlorure de l'acide 4-r3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido3 benzoique 2,0g (5mmoles~ d'acide 4- [3-(1-adamantyl~-4-méthoxybenzamido~
benzoique sont dissous dans 60ml de THF. On ajoute goutte à goutte l,lg (6mmoles) de dicyclohéxylamine. Un précipité blanc se forme immédiatement.
On refroidie alors à 0C et ajoute goutte à goutte 0,7g (6mmoles~ de chlo-rure de thionyle. On agite pendant 3 heures à température ambiante, filtre le solide formé puis évapore le filtrat. Le résidu obtenu est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
b~ Amide éthylique de l'acide 4-r3-(1-adamantyl~-4-méthoyx-benzamido~benzoique Le chlorure d'acide brut obtenu est dissous dans 80ml de T~F
puis ajouté goutte à goutte à une solution d'éthylamine (0,5g , llmmoles) dans du THF sec (20ml~. On agite pendant 16 heures à température ambiante, filtre et évapore le filtrat. Le résidu rougeâtre ainsi obtenu est recristallisé dans l'éthanol pour donner 0,5g (24%) d'amide éthylique de l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoique qui fond à 274-277C.
Anilide de l'acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido benzoique Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 19. On obtient 0,7g (30%~ du composé attendu qui fond à
265-268C.
Amide benzylique de l'acide 4-C3-(1-adamantyl)-4-méthoxy-benzamidolbenzo~que Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 19. On obtient 0,2g (9%) du produit attendu qui fond à
279-280C.
4-C3-(1-adamantyl)-4-méthyoxybenzamidolbenzoate de 2-hydroxy-éthyle Le chlorure d'acide brut obtenu à l'exemple 19 (a) à partir de 2g d'acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~benzo~que est dissous dans une solution d'éthylène glycol (1,4g , 22mmoles) et de pyridine (0,8g , 10mmoles) dans du THF sec (20ml). On agite 16 heures à température am-biante. Le mélange réactionnel est filtré, le filtrat évaporé à sec pour donner un résidu jaunâtre que l'on purifie par chromatographie sur colonne en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (1/1). On évapore les solvants et obtient ainsi 1,2g (55%~ d'ester attendu qui fond à 201-203C.
N-(4-acétylphényl)-3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamide Une solution de 5,7g de chlorure de 3-(1-adamantyl) -4-méthoxybenzoyle obtenu à l'exemple 1 (b) dans du dichlorométhane (60ml) est ajouté goutte à goutte à un mélange de 4-aminoacétophénone (2,6g, 19 mmoles) et de triéthylamine (2,1g, 21mmoles) dans du dichlorométhane (30ml). Le mélange est agité pendant 16 heures puis jeté dans de l'eau et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est recueillie, lavée à
l'eau, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée. Le résidu ainsi obte-nu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle et on obtient ainsi 3,0g (39~) de N-(4-acétylphényl)-3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamide sous la forme de cristaux blancs de point de fusion 200-201C.
N-~4-(1-hydroxyéthyl)phényl~-3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamide L'amide obtenu à l'exemple 23 (0,9g, 2mmoles) est dissous dans du méthanol (25ml) et traité par 0,12g (3mmoles) de borohydrure de sodium. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 jours, jeté dans de l'eau et extrait à l'éther. Les extraits sont séchés sur sulfate de magné-sium, puis le solvant évaporé. Le résidu ainsi obtenu est recristallisé
. . .
dans l'acétate d'éthyle pour donner le N-~4-(1-hydroxyéthyl)phényl~-3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamide (0,5g , 66%) de point de fusion : 207-209C.
Amide 2-hydroxyéthylique de l'acide 4-r3-(1-adamantyl)-4 - méthoxybenzamidol benzolque De manière analogue à l'exemple 19, on obtient l'amide 2-hydroxyéthylique de l'acide 4- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~
benzo~que : (l,lg, 50%) qui fond à 265-268C (cristallisé dans un mélange éthanol-éther).
2-hydroxy-4r3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamidolbenzoate de méthyle a) 4-amino-2-tert-butyldiméthylsilyloxy benzoate de méthyle.
2,0 g (12mmoles) de 4-amino-2-hydroxybenzoste de méthyle sont dissous dans 30ml de diméthylformamide (DMF) contenant 2,8g (28mmoles de triéthylamine, et 70mg (0,6 mmoles) de 4-N,N-diméthylaminopyridine. On ajoute une solution de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle (4,2g, 28mmoles) dans 40ml de DMF, goutte à goutte. On agite pendant 2 jours à
température ambiante, puis chauffe à 100C pendant 8 heures. Le DMF est évaporé sous vide, on ajoute de l'eau et extrait à l'éther. La phase organi-que est recueillie, séchée puis le solvant évaporé. On obeient ainsi le 4-amino-2-tert-butyldiméthylsilyloxybenzoate de méthyle, brut, qui est utili-sé tel quel pour la suite de la synthèse.
b) 2-tert-butyldiméthylsilyloxy-4- ~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoate de méthyle.
Le 4-amino-2-tert-butyldiméthylsilyloxy benzoate de méthyle brut (3,0g, 10mmoles) est dissous dans 20ml de T.H.F. sec contenant l,lg (10mmoles) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte une solution de chlorure de 4-méthoxy-3-(1-adamantyl)benzoyle dans 80ml de T.H.F. sec et agite le milieu réactionnel pendant 16 heures à 20C. On évapore à sec, reprend par 100ml de dichlorométhane, lave à l'eau, sèche (Mg SO4) et évapore à sec. Le résidu ainsi obtenu est recristallisé dans un mélange éthanol/éther éthylique, On obtient ainsi 2,7g (48~) de 2-tert-butyldiméthylsilyloxy-4-~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido] benzoate de méthyle qui fond à 225-227C.
c) 2-hydroxy-4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamid~ benzoate de méthyle.
2,7g (5mmoles) d'ester obtenu (b) ci-dessus, sont dissous dans 80ml de T.H.F.. On ajoute une solution lM de fluorure de tétrabutylammonium dans le T.H.F. (6ml). On agite 16 heures à 20C (on observe la formation .
- 18 - l 3 3 7 3 4 4 d'un précipité blanc). On évapore à sec, ajoute de l'eau et extrait à l'éther (3 x 100 ml). On sèche (Mg SO4) et évapore à sec (2,0 g, 95%); le résidu est cristallisé par addition d'une petite quantité d'éther. On obtient ainsi le 2-hydroxy-4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoate ~e méthyle (1,6 g, 76%) qui fond à 207-209 C.
EXEMPLES DE COMPOSITIONS COSMETIQUES:
(a) Crème fluide non grasse - 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamidol benzoate de méthyle............................... l,00g - Palmito stéarate d'éthylène glycol et de polyoxyéthylène glycol..................... 20,00g - Glycérides saturés de C10-C18 polyoxyéthylénés glycolisés....................... 3,00g - Huile de Vaseline*fluide.......................... 3,00g - Conservateurs..................................... 0,05g - Eau q.s.p....................................... 100,00g Cette crème est obtenue en portant à 70C un mélange du Palmito stéarate d'éthylène glycol et de polyoxyéthylène glycol, des glycérides saturés C10-Cl8 polyoxyéthylénés glycolisés et de l'huile de vaseline.
On introduit alors le composé actif et l'on disperse soigneusement. On verse alors à la phase grasse sous agitation l'eau et les conservateurs portés également à 70C. On continue l'agitation jusqu'à retour à la tempé-rature ambiante et l'on obtient une émulsion.
Dans cet exemple, le composé actif peut être remplacé par la même quantité du morpholide de l'acide 4-L3-(1-adamantyl~-4 méthoxybenzamido]
benzoIque.
(b) Crème consistante peu grasse - Acide 4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido) benzo~que......................................... 1,00g - Mélange mono et diglycérides d'acides palmitique et stéarique.......................... 15,00g - Monostéarate de Sorbitan.......................... 4,00g - Monostéarate de Sorbitan polyoxyéthyléné
à 20moles d'oxyde d'éthylène...................... 1,20g - Huile de Vaseline*fluide......................... 10,00g - Conservateurs..................................... 0,04g - Eau q.s.p....................................... 100,00g Cette crème est obtenue selon le même mode opératoire que celui décrit ci-dessus.
,., * (marque de commerce) - 19 - ~ 337344 Dans cet exemple, le composé actif peut être remplacé par la même quantité de l'amide éthylique de l'acide 4-~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoIque.
(c) Huile de protection solaire - 4-13-(1-adamantyl)-4 décyloxybenzamido~
benzoate de méthyle........................ ,........ 0,50g - 2-octyl dodécanol................................. . 42,00g - Triglycérides des acides caprique et caprylique........................................ . 40,00g - Mélange d'esters d'acides caprique, caprylique et d'alcools gras saturés en C12-C18 17 50g (d) Lotion alcoolique pour le cuir chevelu - Acide 4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido) benzoIque......................................... .. 0,80g - Ethanol 95~....................................... . 83,00g - Eau q.s.p......................................... lOO,OOg (e) Shampooing en 2 phases à mélanger extemporanément (i) Phase traitante - 4-~3-(l-adamantyl)-4-décyloxybenzamido~
benzoate de méthyle............................... .. 0,50g - 2-octyl dodécanol................................. . 50,00g - Triglycérides des acides caprique et caprylique..................................... . 49,50g (ii) Phase lavante - Laurvl éther sulfate de sodium.................... . 50,00g - Cocoate de glycérol polyoxyéthyléné
à 7 moles d'oxyde d'éthylène...................... .. 5,00g - Conservateurs..................................... .. 0,05g - Eau q.s.p......................................... lOO,OOg Au moment de l'emploi, on mélange lOg de la phase traitante à 90g de la phase lavante.
Par radical alkyle inférieur, on doit entendre un radical ayant de I à 6 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant 2 ou 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical conte-nant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol.
Le radical phényl ou benzyle substitué est de préférence substitué par un atome d ' halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro.
Par radical ~ ,~ -disubstitué ayant de 4 à 12 atomes de carbone, on doit notamment entendre un radical tert-butyle, 1,1-diméthylpropyle, 1-méthyl 1-éthyl propyle, 1-méthyl 1-éthyl hexyle ou 1,1-diméthyl décyle.
Par radical cycloalkyle mono ou polycyclique ayant de 5 à 12 ato-mes de carbone, dont le carbone de liaison est quaternaire, on doit enten-dre un radical l-méthyl cyclohexyle ou 1-adamantyle.
Par reste d'aminoacide, on doit entendre un reste dérivant par exemple de la lysine ou de la glycine.
Par reste d'un sucre aminé, on doit entendre un reste dérivant par exemple de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci est de préférence un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (2-hydroxyéthyl)-4-pipérazino.
Parmi lescomposés benzamido aromatiques de formule (I) ci-dessus préférés, on peut notamment citer les suivants :
- l'acide 4- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~benzoIque, - le 4- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoate de méthyle, - le N-éthyl 4- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~ benzamide, - l'acide 4- ~3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido~ benzoIque, - le 4- r3-(1-adamantyl~-4-hydroxybenzamido~ benzoate de méthyle, - l'acide 4-~ 3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamido~benzoIque, - le 4- ~3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamido~benzoate d'éthyle, - l'acide 4- [3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamido] benzoIque, - le 4- ~3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamido~ benzoate de méthyle, ~ 1 337344 l'acide 4- L3-(1-sdamantyl~-4-hexyloxybenzamido~ benzoIque le 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido~ benzoate de méthyle, l'acide 4- ~3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido]
benzoIque, le 4- L3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido~ benzoate de méthyle l'acide 4-(3-tert-butyl-4 méthoxybenzamido) benzoIque, le 4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido)benzoate de méthyle, la N- ~4-~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~ -benzoyl~
pyrrolidine, la N- L4- ~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~ -benzoyl~
pipéridine, le morpholide de l'acide 4- L3-(1-adamantyl) -4-méthoxybenzamido~benzo~que, l'amide tert-butylique de l'acide 4-~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~ benzoIque, l'amide éthylique de l'acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido3benzolque, L'anilide de l'acide 4- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~benzolque, l'amide benzylique de l'acide 4-L3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~ benzolque, le 4-L3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~benzoate de 2-hydroxyéthyle, le N-(4-acétylphényl)-3-(1-adamantyl)-4-méthoxy benzamide, le N-~4-(1-hydroxyéthyl~phényl~ -3-(1-adamantyl)-4-méthoxy benzamide, l'amide 2-hydroxyéthylique de l'acide 4-L3-(1-adamantyl) -4-méthoxybenzamido~ benzolque, le 2-hydroxy-4-L3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~benzoate de méthyle.
_4_ 1 3 3 7 3 4 4 La présente invention vise en ~utre un ~océdé de prépa-ration des composés de formule (Il selon le schéma réactionnel suivant :
R3 ~ U~N~ R3 ~ ~ R
R4 (Ia Rl=cooR6) (1) (2) 6'C1 C6 (Ia)l) KOH,cH~OH > ~ C ~ ~ O~2H
2) H+ R30 I(rb) R4 HN--r' ~ ~NH ~ ~ rn (Ic) L'étape principale de cette préparation consiste à faire réagir en milieu anhydre, dans un solvant organique de préférence le tétrahydrofuranne et en présence d'une amine tertiaire, une forme activée d'un acide benzoique substitué, par exemple un chlorure d'acide (1) sur un composé ~miné de formule t2), la réaction étant conduite à tempéra-ture ambiante et sous agitation.
A partir de l'ester (Ia) on accède par saponification à l'acide correspondant (Ib) qui peut ensuite être activé, par exemple à l'aide de N,N'-carbonyldiimidazole (CDI) ou par conversion en chlorure d'acide, et transformé en amide de formule (Ic), par action d'une amine /r~
de formule HN \ (r' et r" ayant les mêmes significations que r"
données ci-dessus).
. Lorsque R6 représente un radical monohydroxy ou polyhydroxyalkyle il est préférable de préparer l'acide (Ib) à partir de l'ester méthylique (Ia) (R6 = -CH3) et ensuite d'estérifier l'acide ~ ~373~
ainsi obtenu en ester de l'alcool mono ou polyhydrique choisi selon les méthodes connues.
Les composés dans lesquels R1 = -CH2OH et -CHOH-CH3 sont obtenus de fa~on conventionnelle par réduction respectivement des esters et cétones correspondants.
Les composés de formule (I), selon l'invention, trouvent une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches.
La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosméti-quement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, savon ou shampooing.
La concentration en composé de formule (I) dans les compositions cosmétiques, est comprise entre 0,0001 et 0,1% en poids et de préférence entre 0,001 et 0,01%
en poids.
Les compositions cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même cosmétique-ment actifs et notamment, à titre non limitatif, des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée, ou des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle.
Les compositions cosmétiques selon l'invention peuvent également contenir des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, ou des anti-oxydants tels que de l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhy-droxy ou le butylhydroxy toluène.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant.
EXEMPLE 1:
4- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido] benzoate de méthyle (a) Acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzo;que.
Dans un ballon, on introduit 5,4 g (225 mmoles) de Mg et 30 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute goutte à goutte une solution de 48,3 g (150 mmoles) de 2-adamantyl -4 bromo anisole, 6 ml (70 mmoles) de dibromoéthane dans 300 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe à reflux 2 heures, refroidit à -70 C et introduit du CO2 gazeux durant une heure. On laisse remonter la température à 20 C, jette dans l'eau, acidifie à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait avec de l'éther éthylique. On decante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 37 g de produit attendu (Rdt 86%) de point de fusion: 238-239 C.
(b) Chlorure de 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyl Dans un ballon, on introduit 200 ml de chlorure de thionyle et ajoute par petites quantités 35 g (122 mmoles) de l'acide obtenu ci-dessus. On chauffe à reflux jusqu'à cessation du dégagement gazeux On évapore à
sec, reprend par 100 ml de benzène anhydre et évapore à nouveau à sec. On obtient 37 g de produit attendu (Rdt 100%) de point de fusion: 153-154 C.
- ~ 337344 (c) 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido ]
benzoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 2,5 g (17 mmoles) de p-amino benzoate de méthyle, 50 ml de tétrahydrofuranne et 2,6 ml (18,5 mmoles) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte 5,64 g (18,5 mmoles) de chlorure de l'acide 3-adamantyl-4-méthoxy benzo;que dans 50 ml de tétrahydrofuranne et agite à température ambiante deux heures. On jette dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Après recristallisation dans un mélange éther isopropylique-acétate d'éthyle (50-50), on obtient 7,lg de produit attendu (Rdt 92%) de point de fusion: 179-EXEMPLE 2:
Acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]
benzoïque Dans un ballon, on introduit 6 g (14 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 1 et 200 ml de soude méthano-lique 2 M. On chauffe à reflux quatre heures. On évapore à sec, reprend par de l'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique à pH = 1, extrait à l'éther. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 4 g de l'acide attendu (Rdt 69%) de point de fusion: 286-287 C.
EXEMPLE 3:
4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido]benzoate de méthyle (a) Acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthyl-silyloxybenzo;que.
Dans un ballon, on introduit 1,18 g (48,8 mmoles) de magnésium et 20 ml de THF. On ajoute goutte à goutte 13,7 g (32,5 mmoles) d'éther tert- butyl diméthylsilique du 2-(1-adamantyl)-4-bromophénol (décrit dans la demande européenne publiée no. et chauffe à reflux pendant 2 heures. On refroidit à -70 C et fait passer un courant de CO2 pendant 1 heure. On laisse remonter la température à 20 C, jette le milieu réactionnel dans l'eau, acidifie à pH = 1 (avec HCl concentré), et extrait à l'éther éthyli-que. On décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. Le résidu est trituré dans 200 ml d'éther isopropylique à
reflux. Après refroidissement, on filtre le précipité.
On obtient ainsi 8,20 g (65%) d'acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxybenzoique qui fond à 245-246C.
(b) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthyl silyloxybenzoIque.
6,45g (16,7 mmole) de l'acide obtenu en 3(a) sont mis en suspen-sion dans 100ml de CH2Cl2. On a~oute 3,3ml (16,7 mmole) de dicyclohexylamine et agite 1 heure à 20C. On a~oute alors 1,35 ml (18,4 mmole) de chlorure de thionyle. On agite 2 heures à température ambiante, évapore à sec, reprend par 300ml d'éther, filtre le sel formé et évapore la phase éthérée. On obtient ainsi 6,9g (100%) de chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxybenzo~que, sous la forme d'un solide qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(c) 4-[3-(1-adamantyl)-4-tert-butyl-diméthylsilyloxybenzamido~
benzoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 2,10g (13,9 mmoles) de p-aminobenzoate de méthyle, 2,10ml (15,3 mmoles) de triéthylamine et 50ml de THF. On ajoute goutte à goutte 6,20g (15,3 mmoles) de chlorure de 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyle et agite à température ambiante pendant 4 heures.
On jette le milieu réactionnel dans l'eau et extrait au chlorure de méthylène. On sèche (MgSO4) et évapore les solvants. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange d'éther diisopropylique et d'acétate d'éthyle (10-1) pour donner 6,5g (91%) de l'ester attendu, qui fond à 183-184C.
(d) 4- [3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido~benzoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 6,40g (12,3 mmoles) d'ester obtenu en 3 (c) et 75ml de THF. On ajoute goutte à goutte 13,5 ml (13,5 mmoles) de fluorure de tétrabutylammonium (lM dans le THF). On agite à température ambiante pendant 2 heures, puis jette le milieu réactionnel dans l'eau, extrait au chlrorure de méthylène, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants.
On triture le solide obtenu dans 200ml d'acétate d'éthyle à re-flux, refroidit et filtre. On obtient ainsi 4,20g (84%) d'ester méthylique de l'acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido] benzoIque qui fond à 305-306C.
Acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido]-benzoIque Une suspension de 3,3g (8,1 mmoles) d'ester obtenu en 3 (d) dans 100 ml de soude méthanolique 2N est agitée pendant 1Z heures à température ambiante. On évapore à sec, reprend par l'eau et acidifie à pH : 0 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le solide est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide en présence de pentoxyde de phosphore (P2O5). Le solide -lo- 1 3 3 7 3 4 4 est ensuite trituré dans 200ml d'acétate d'éthyle à reflux. Le mélange est refroidit à température ambiante puis le précipité est filtré. On obtient ainsi 2,8g (88~ d'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido~ benzo~que qui fond à 348-350C.
4~ -(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamidolbenzoate d'éthyle (a) 4-bromo-2-(1-méthylcyclohexyl)phénol.
Un mélange de méthylène cyclohexane (0,96g, 10mmoles) de p-bromophénol (1,73g, 10mmoles) et de résine acide (Dowex 50x12) (150mg) est chauffé à 80C pendant 16 heures. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : C~2C12/hexane 50/50). Par évaporation des solvants on obtient 0,50g (19%) de 4-bromo-2-(1-méthylcyclohexyl)phénol sous la forme d'une huile jaunâtre.
(b) 4-bromo-2-(1-méthylcyclohexyl)anisole.
Le 4-bromo-2-(1-méthylcyclohexyl)phénol (9,26g, 34,4 mmoles) est dissous dans 50ml de THF. On refroidit à 0C et ajoute par petites portions de l'hydrure de sodium (80% dans l'huile, 1,14g, 37,8 mmoles). On agite trente minutes à température ambiante et ajoute goutte à goutte 5,37g (37,8 mmoles) d'iodure de méthyle. On continue l'agitation pendant 16 heures, ajoute de l'eau (300ml) et extrait par de l'éther (3x300ml). La phase orga-nique est lavée par une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche (MgSO4), filtre et éva-pore les solvants. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué par un mélange composé de dichlorométhane et d'hexane (20/80).
On obtient ainsi 9g (92%) de 4-bromo-2-(1-méthylcyclohexyl)anisole sous forme d'une huile incolore.
(c) Acide 3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzo~que.
Le composé obtenu en 5 (b) (9,0g, 31,8 mmoles) est dissous dans 50ml de THF sec. La solution obtenue est a~outée goutte à goutte sur du magnésium (850mg, 35 mmoles) et un cristal d'iode. On chauffe à reflux après addition des 5 premiers millilitres de solution. Le reflux est mainte-nu pendant 15mn après que l'addition soit terminée. On refroidit alors à -40C et fait passer un courant de CO2 pendant une heure, puis jette le mélange dans le l'acide chlorhydrique 6N, extrait par de l'éther (3x300ml).
La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée (MgSO4), et évaporée. Le résidu obtenu est trituré dans l'hexane, filtré et séché.
On obtient ainsi 6,50g (82%) d'acide 3-(1-méthylcyclohexyl)-4 -méthoxybenzo~que, qui fond à 199C.
(d) Chlorure de 3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzoyle.
Dans un ballon, on introduit 4,96g (20mmoles~ d'acide 3-(1-méthyl cyclohexyl)-4-méthoxybenzoIque, 75ml de dichlorométhane, et on a~oute 4ml (20mmoles) de dicyclohexylamine. On agite pendant 1 heure. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 1,45ml (20mmoles) de chlorure de thionyle (SOCl2) et agite 2 heures à température ambiante. On évapore à sec, re-prend par 200ml d'éther, filtre le chlorure de dicyclohexylammonium puis évapore le solvant. On obtient ainsi 5,30g (100~) de chlorure de 3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzoyle brut qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(e) 4-[3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamido~ benzoate d'éthyle.
Dans un ballon, on introduit 3,3g (20mmoles) de p-aminobenzoate d'éthyle, 3,lml (20mmoles~ de triéthylamine et 75ml de THF. On ajoute goutte à goutte 5,3g (20mmoles~ du chlorure d'acide obtenu en 5 (d) dissous dans 50ml de THF et agite à température ambiante pendant 2 heures. On ~ette le milieu réactionnel dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, décante la phase organique, sèche (MgSO4) et évapore les solvants. On obtient ainsi 6,30g (80~) de 4-r3-1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamido~benzoate d'éthyle, sous la fome d'une huile.
Acide 4-~3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamido~benzoIque Dans un ballon, on introduit 5,20g (13,1 mmoles) de l'ester obte-nu en 5 (e) et 150ml de soude méthanolique 2N. On agite à température am-biante 24 heures, évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à pH 0 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait à l'éther, sèche (MgSO4) et évapore. Le résidu est recristallisé dans un mélange d'éther isopropylique et d'acétate d'éthyle (8/2). On obtient ainsi 3,9g (82~) d'acide 4- [3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamido~ benzolque, qui fond à 230-231C.
4-r3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamido~benzoate de méthyle 2,00g (5mmoles) d'ester obtenu en 3 (d) sont mis en solution dans 70ml de diméthylformamide (DMF) et ajoutés goutte à goutte à une suspension d'hydrure de sodium (80~ dans l'huile, 150mg, 5mmoles) dans 20ml de DMF. On agite à température ambiante jusqu'à ce que le dégagement gazeux soit termi-né, puis ajoute 1,lml (5mmoles) de 1-iododécane, et agite 4 heures à tempé-rature ambiante. On jette le milieu réactionnel dans l'eau, extrait à
l'éther, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche (MgSO4) et éva-pore les solvants. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2). On obtient ainsi 2,5g (92~) de 4-[3-(1-adamantyl~-4-décyloxyben2amido] benzoate de méthyle, qui fond à 106-107C.
EXE~PLE 8 Acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamidolbenzolque De manière analogue à l'exemple 4, 2,00g (3,67 mmoles) d'ester obtenu en 7, traités pendant 48 heures par 100ml de soude méthanolique 2N
donnent 1,8g (95%) d'acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamido~benzolque qui fond à 247-248C.
4-r3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido~ benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 7, à partir de 2,50g (6,2 mmoles) d'ester obtenu en 3 (d) traité par 187mg (6,2 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 0,9ml (6,2mmoles de 1-iodohexane), on obtient 2,9g (96%) de 4-~3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido] benzoate de méthyle, qui fond à 154-155C.
Acide 4-r3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamidol benzo~que De manière analogue à l'exemple 8, à partir de 2,27g (4,6 mmoles) d'ester obtenu en 9, on obtient 2,10g (96%) d'acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido~benzoIque, qui fond à 256-257C.
4-~3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido~benzoate de méthyle (a) 4-bromo-2-(1,1-diméthyldécyl)phénol.
Un mélange de p-bromophénol (25,85g, 149 mmoles) et de 2-méthyl-undec-l-ène (25,15 g, 149 mmoles) est agité à 110C pendant 48 heures en présence de résine acide (Dowex*50x12, 3g). Le mélange obtenu est purifié
par chromatographie sur colonne de silice, (éluant : dichloro-méthane, hexane 50/50). On obtient ainsi 25,04g (49%~ de 4-bromo-2 -(1,1-diméthyldécyl)phénol sous forme d'une huile jaune clair.
(b) 4-bromo-2-(1,1-diméthyldécyl)anisole.
A une solution de phénol obtenu en 11 (a) (24,88g, 72,9 mmoles) dans le T~F (200ml), on ajoute par petites fractions 2,19g (72,9 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile). Une fois l'addition terminée, on agite pendant 1 heure à température ambiante, puis ajoute goutte à goutte de l'iodure de méthyle (10,35g, 72,9 mmoles). Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante, le solvant est évaporé puis on ajoute de l'eau (300ml) et extrait à l'éther (3x200ml). La phase organi-que est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée (MgSO4) et les solvants évaporés. On obtient ainsi 22,2g (86%) de 4-bromo-2-(1,1-diméthyldecyl)anisole sous forme d'une huile jaune.
* (marque de commerce) -13- l 3 3 7 3 4 4 (c) Acide 3-(1,1-diméthyldécyl~-4-méthoxybenzo~que, Le 4-bromo-2-(1,1-diméthyldécyl)anisole (15,72g, 44,2 mmoles) est dissous dans le THF (50ml). On ajoute cette solution goutte à goutte sur du magnésium (1,18g, 48,7 mmoles) et un cristal d'iode, tout en maintenant au reflux par chauffage. Une fois l'addition terminée, on maintient au reflux pendant 30mn puis refroidit à -40C. On ajoute alors 300ml de THF et fait passer un courant de CO2 pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans une solution d'acide chlorhydrique (4N, 300ml), et le produit est extrait par de l'éther (3x300ml~. La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée (MgSO4), puis les solvants sont évapo-rés. Le résidu est trituré dans l'isooctane pour donner 7,25g (51~) d'acide 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoIque, qui fond à 112C.
(d) Chlorure de 3-(1,1-diméthyldécyl~-4-méthoxybenzoyle.
L'acide obtenu en 11 (c) (7,18g, 22,4 mmoles) est mis en suspen-sion dans 200ml de dichlorométhane. On ajoute goutte à goutte de la dicyclohexylamine (4,06g, 22,4 mmoles) puis refroidit le mélange à 0C. On ajoute alors du chlorure de thionyle (2,66g, 22,4 mmoles) et agite pendant 16 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré, le solvant évaporé. On obtient ainsi quantitativement le chlorure de 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoyle brut sous forme d'un solide blanc qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(e) 4-C3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido~ benzoate de méthyle.
La totalité du chlorure d'acide obtenu en 11 (d) est dissous dans 50ml de THF. La solution ainsi obtenue est ajoutée à une solution de p-aminobenzoate de méthyle (3,39g, 22,4 mmoles) et de triéthylamine (2,27g, 22,4 mmoles) dans le THF (lOOml). On agite pendant 1 heure à température ambiante, puis le précipité est filtré, le solvant évaporé et le produit purifié par chromatographie sur colonne (éluant : dichlorométhane). Les solvants sont évaporés et le solide obtenu est trituré dans l'hexane, fil-tré et séché. On obtient ainsi 7,72g (76~) de 4-~3-(1,1-diméthyldécyl) -4-méthoxybenzamido~benzoate de méthyle qui fond à 120C.
Acide 4- 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido benzoIque L'ester obtenu en 11 (e) (2,5g, 5,51mmoles) est mélangé avec 110ml de méthanol. On ajoute 11ml de soude 5N et agite le milieu réactionnel pendant trois jours. Le méthanol est évaporé, on ajoute de l'acide chlorhydrique 4N (200ml) et extrait le produit avec du dichlorométhane (3x300ml). La phase organique est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis de chlorure de sodium. On sèche (MgSO4) puis évapore le solvant. Le solide obtenu est trituré dans l'hexane, filtré puis séché. On obtient ainsi 1,57g (65%) d'acide 4-[3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido~benzo~que, qui fond à 177C.
4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido)benzoate de méthyle Le chlorure de l'acide 3-(tert-butyl)-4-méthoxy benzo~que brut préparé à partir de 10,41g (50mmoles), d'acide 3-(tert-butyl) -4-méthoxybenzoIque décrit dans la demande de brevet français n85.13747 (2.570.377) , est dissous dans du THF (60ml). La solution est ajoutée goutte à goutte sur un mélange de 4-aminobenzoate de méthyle (7,14g ; 47,2 mmoles) et de triéthylamine (4,78g, 47,2 mmoles), en solution dans le T~F
(50ml). On agite 3 heures à température ambiante, filtre le précipité for-mé, puis évapore les solvants. On ajoute de l'eau (300ml) et extrait le produit par de l'éther (3x200ml).
La phase organique est lavée avec une solution saturée de bicarbo-nate de sodium, puis de chlorure de sodium. On sèche (MgSO4), filtre et évapore les solvants. Le solide obtenu est recristallisé dans de l'hexane contenant environ 5% de méthanol. On obtient ainsi 14,02g (87%) de 4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido)benzoate de méthyle.
Acide 4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido)benzo~que De manière analogue à l'exemple 4, à partir de 5g (14,65 mmoles) d'ester obtenu à l'exemple 13, on obtient 4,27g (89~) d'acide 4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido)benzo~que qui fond à 250C.
N-~4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~-benzoyllpyrrolidine 1,7g (9mmoles) de N- p-aminobenzoyl pyrrolidine, et lg (lOmmoles) de triéthylamine sont dissous dans 30ml de dichlorométhane. Sous agitation, on ajoute 2,8g (9mmoles) de chlorure de 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyle dissout danE 60ml de dichlorométhane. On agite pendant 16 heures, ajoute de l'eau et extrait au dichlorométhane. On lave à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche (MgSO4) puis évapore les solvants. Le résidu (mousse jaune) est cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 3,0g (73%) de N-[4-C3-(l-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~ -benzoyl~ pyrrolidine qui fond à
239-242C.
N-~4-~3(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~-benzoyl~pipéridine De manière analogue à l'exemple 15, à partir de 0,7g (3,6 mmoles) de N-~4-aminobenzoyl~pipéridine, on obtient 1,0 g (63%) de N- [4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~-benzoyl] pipéridine, qui fond à
219-222C.
Morpholide de 1 r acide 4- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~
benzolque De manière analogue à l'exemple 15, à partir de 3,0g (15mmoles) de N-~4-aminobenzoyl~ morpholine, on obtient 5,6g (81%) de morpholide de l'acide 4- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido] benzoique, qui fond à 238-241C.
Amide tert-butylique de l'acide 4-r3-(1-adamantyl) -4-méthoxybenzamidolbenzoique A partir de 1,0g (5mmoles) de N-tert-butyl- 4-aminobenzamide , on obtient 1,5g (63%) d'amide tert-butylique de l'acide 4-~3-(1-adamantyl) -4-méthoxybenzamido]benzolque, qui fond à 270-273C.
Amide éthylique de l'acide 4-r3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~
benzoique a~ Chlorure de l'acide 4-r3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido3 benzoique 2,0g (5mmoles~ d'acide 4- [3-(1-adamantyl~-4-méthoxybenzamido~
benzoique sont dissous dans 60ml de THF. On ajoute goutte à goutte l,lg (6mmoles) de dicyclohéxylamine. Un précipité blanc se forme immédiatement.
On refroidie alors à 0C et ajoute goutte à goutte 0,7g (6mmoles~ de chlo-rure de thionyle. On agite pendant 3 heures à température ambiante, filtre le solide formé puis évapore le filtrat. Le résidu obtenu est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
b~ Amide éthylique de l'acide 4-r3-(1-adamantyl~-4-méthoyx-benzamido~benzoique Le chlorure d'acide brut obtenu est dissous dans 80ml de T~F
puis ajouté goutte à goutte à une solution d'éthylamine (0,5g , llmmoles) dans du THF sec (20ml~. On agite pendant 16 heures à température ambiante, filtre et évapore le filtrat. Le résidu rougeâtre ainsi obtenu est recristallisé dans l'éthanol pour donner 0,5g (24%) d'amide éthylique de l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoique qui fond à 274-277C.
Anilide de l'acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido benzoique Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 19. On obtient 0,7g (30%~ du composé attendu qui fond à
265-268C.
Amide benzylique de l'acide 4-C3-(1-adamantyl)-4-méthoxy-benzamidolbenzo~que Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 19. On obtient 0,2g (9%) du produit attendu qui fond à
279-280C.
4-C3-(1-adamantyl)-4-méthyoxybenzamidolbenzoate de 2-hydroxy-éthyle Le chlorure d'acide brut obtenu à l'exemple 19 (a) à partir de 2g d'acide 4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~benzo~que est dissous dans une solution d'éthylène glycol (1,4g , 22mmoles) et de pyridine (0,8g , 10mmoles) dans du THF sec (20ml). On agite 16 heures à température am-biante. Le mélange réactionnel est filtré, le filtrat évaporé à sec pour donner un résidu jaunâtre que l'on purifie par chromatographie sur colonne en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (1/1). On évapore les solvants et obtient ainsi 1,2g (55%~ d'ester attendu qui fond à 201-203C.
N-(4-acétylphényl)-3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamide Une solution de 5,7g de chlorure de 3-(1-adamantyl) -4-méthoxybenzoyle obtenu à l'exemple 1 (b) dans du dichlorométhane (60ml) est ajouté goutte à goutte à un mélange de 4-aminoacétophénone (2,6g, 19 mmoles) et de triéthylamine (2,1g, 21mmoles) dans du dichlorométhane (30ml). Le mélange est agité pendant 16 heures puis jeté dans de l'eau et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est recueillie, lavée à
l'eau, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée. Le résidu ainsi obte-nu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle et on obtient ainsi 3,0g (39~) de N-(4-acétylphényl)-3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamide sous la forme de cristaux blancs de point de fusion 200-201C.
N-~4-(1-hydroxyéthyl)phényl~-3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamide L'amide obtenu à l'exemple 23 (0,9g, 2mmoles) est dissous dans du méthanol (25ml) et traité par 0,12g (3mmoles) de borohydrure de sodium. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 jours, jeté dans de l'eau et extrait à l'éther. Les extraits sont séchés sur sulfate de magné-sium, puis le solvant évaporé. Le résidu ainsi obtenu est recristallisé
. . .
dans l'acétate d'éthyle pour donner le N-~4-(1-hydroxyéthyl)phényl~-3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamide (0,5g , 66%) de point de fusion : 207-209C.
Amide 2-hydroxyéthylique de l'acide 4-r3-(1-adamantyl)-4 - méthoxybenzamidol benzolque De manière analogue à l'exemple 19, on obtient l'amide 2-hydroxyéthylique de l'acide 4- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido~
benzo~que : (l,lg, 50%) qui fond à 265-268C (cristallisé dans un mélange éthanol-éther).
2-hydroxy-4r3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamidolbenzoate de méthyle a) 4-amino-2-tert-butyldiméthylsilyloxy benzoate de méthyle.
2,0 g (12mmoles) de 4-amino-2-hydroxybenzoste de méthyle sont dissous dans 30ml de diméthylformamide (DMF) contenant 2,8g (28mmoles de triéthylamine, et 70mg (0,6 mmoles) de 4-N,N-diméthylaminopyridine. On ajoute une solution de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle (4,2g, 28mmoles) dans 40ml de DMF, goutte à goutte. On agite pendant 2 jours à
température ambiante, puis chauffe à 100C pendant 8 heures. Le DMF est évaporé sous vide, on ajoute de l'eau et extrait à l'éther. La phase organi-que est recueillie, séchée puis le solvant évaporé. On obeient ainsi le 4-amino-2-tert-butyldiméthylsilyloxybenzoate de méthyle, brut, qui est utili-sé tel quel pour la suite de la synthèse.
b) 2-tert-butyldiméthylsilyloxy-4- ~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoate de méthyle.
Le 4-amino-2-tert-butyldiméthylsilyloxy benzoate de méthyle brut (3,0g, 10mmoles) est dissous dans 20ml de T.H.F. sec contenant l,lg (10mmoles) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte une solution de chlorure de 4-méthoxy-3-(1-adamantyl)benzoyle dans 80ml de T.H.F. sec et agite le milieu réactionnel pendant 16 heures à 20C. On évapore à sec, reprend par 100ml de dichlorométhane, lave à l'eau, sèche (Mg SO4) et évapore à sec. Le résidu ainsi obtenu est recristallisé dans un mélange éthanol/éther éthylique, On obtient ainsi 2,7g (48~) de 2-tert-butyldiméthylsilyloxy-4-~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido] benzoate de méthyle qui fond à 225-227C.
c) 2-hydroxy-4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamid~ benzoate de méthyle.
2,7g (5mmoles) d'ester obtenu (b) ci-dessus, sont dissous dans 80ml de T.H.F.. On ajoute une solution lM de fluorure de tétrabutylammonium dans le T.H.F. (6ml). On agite 16 heures à 20C (on observe la formation .
- 18 - l 3 3 7 3 4 4 d'un précipité blanc). On évapore à sec, ajoute de l'eau et extrait à l'éther (3 x 100 ml). On sèche (Mg SO4) et évapore à sec (2,0 g, 95%); le résidu est cristallisé par addition d'une petite quantité d'éther. On obtient ainsi le 2-hydroxy-4-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoate ~e méthyle (1,6 g, 76%) qui fond à 207-209 C.
EXEMPLES DE COMPOSITIONS COSMETIQUES:
(a) Crème fluide non grasse - 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamidol benzoate de méthyle............................... l,00g - Palmito stéarate d'éthylène glycol et de polyoxyéthylène glycol..................... 20,00g - Glycérides saturés de C10-C18 polyoxyéthylénés glycolisés....................... 3,00g - Huile de Vaseline*fluide.......................... 3,00g - Conservateurs..................................... 0,05g - Eau q.s.p....................................... 100,00g Cette crème est obtenue en portant à 70C un mélange du Palmito stéarate d'éthylène glycol et de polyoxyéthylène glycol, des glycérides saturés C10-Cl8 polyoxyéthylénés glycolisés et de l'huile de vaseline.
On introduit alors le composé actif et l'on disperse soigneusement. On verse alors à la phase grasse sous agitation l'eau et les conservateurs portés également à 70C. On continue l'agitation jusqu'à retour à la tempé-rature ambiante et l'on obtient une émulsion.
Dans cet exemple, le composé actif peut être remplacé par la même quantité du morpholide de l'acide 4-L3-(1-adamantyl~-4 méthoxybenzamido]
benzoIque.
(b) Crème consistante peu grasse - Acide 4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido) benzo~que......................................... 1,00g - Mélange mono et diglycérides d'acides palmitique et stéarique.......................... 15,00g - Monostéarate de Sorbitan.......................... 4,00g - Monostéarate de Sorbitan polyoxyéthyléné
à 20moles d'oxyde d'éthylène...................... 1,20g - Huile de Vaseline*fluide......................... 10,00g - Conservateurs..................................... 0,04g - Eau q.s.p....................................... 100,00g Cette crème est obtenue selon le même mode opératoire que celui décrit ci-dessus.
,., * (marque de commerce) - 19 - ~ 337344 Dans cet exemple, le composé actif peut être remplacé par la même quantité de l'amide éthylique de l'acide 4-~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoIque.
(c) Huile de protection solaire - 4-13-(1-adamantyl)-4 décyloxybenzamido~
benzoate de méthyle........................ ,........ 0,50g - 2-octyl dodécanol................................. . 42,00g - Triglycérides des acides caprique et caprylique........................................ . 40,00g - Mélange d'esters d'acides caprique, caprylique et d'alcools gras saturés en C12-C18 17 50g (d) Lotion alcoolique pour le cuir chevelu - Acide 4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido) benzoIque......................................... .. 0,80g - Ethanol 95~....................................... . 83,00g - Eau q.s.p......................................... lOO,OOg (e) Shampooing en 2 phases à mélanger extemporanément (i) Phase traitante - 4-~3-(l-adamantyl)-4-décyloxybenzamido~
benzoate de méthyle............................... .. 0,50g - 2-octyl dodécanol................................. . 50,00g - Triglycérides des acides caprique et caprylique..................................... . 49,50g (ii) Phase lavante - Laurvl éther sulfate de sodium.................... . 50,00g - Cocoate de glycérol polyoxyéthyléné
à 7 moles d'oxyde d'éthylène...................... .. 5,00g - Conservateurs..................................... .. 0,05g - Eau q.s.p......................................... lOO,OOg Au moment de l'emploi, on mélange lOg de la phase traitante à 90g de la phase lavante.
Claims (17)
1. Composé benzamido aromatique, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule générale suivante:
(I) dans laquelle:
R1 représente -CH2OH, -CHOHCH3 ou -COR5, R5 représentant un atome d'hydroqène, un radical alkyle inférieur, un radical -OR6 ou R6 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical phényle ou benzyle substitué(s) ou non, un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle pris dans le groupe constitué par les radicaux pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino et (2-hydroxy éthyl)-4 pipérazino, R2 représente un radical alkyle ?, ?' disubstitué ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, mono ou polycyclique ayant de 5 à 12 atomes de carbone dont le carbone de liaison est quaternaire, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical hydroxyle, et les sels dudit composé
benzamido aromatique de formule (I) lorsque R6 représente un atome d'hydrogène.
(I) dans laquelle:
R1 représente -CH2OH, -CHOHCH3 ou -COR5, R5 représentant un atome d'hydroqène, un radical alkyle inférieur, un radical -OR6 ou R6 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical phényle ou benzyle substitué(s) ou non, un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle pris dans le groupe constitué par les radicaux pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino et (2-hydroxy éthyl)-4 pipérazino, R2 représente un radical alkyle ?, ?' disubstitué ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, mono ou polycyclique ayant de 5 à 12 atomes de carbone dont le carbone de liaison est quaternaire, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical hydroxyle, et les sels dudit composé
benzamido aromatique de formule (I) lorsque R6 représente un atome d'hydrogène.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait qu'il se présente sous la forme d'un sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de zinc ou d'une amine organique.
par le fait qu'il se présente sous la forme d'un sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de zinc ou d'une amine organique.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que le radical alkyle inférieur a de 1 à 6 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué
par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
par le fait que le radical alkyle inférieur a de 1 à 6 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué
par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que le radical monohydroxyalkyle est un radical 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle.
par le fait que le radical monohydroxyalkyle est un radical 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que le radical polyhydroxyalkyle comporte de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles et est pris dans le groupe constitué par le radical 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahy-droxypentyle et le reste du pentaérythritol.
par le fait que le radical polyhydroxyalkyle comporte de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles et est pris dans le groupe constitué par le radical 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahy-droxypentyle et le reste du pentaérythritol.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que le radical phényle est substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro.
par le fait que le radical phényle est substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro.
7. Composé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que le radical .alpha., .alpha.'-disubstitué ayant de 4 à 12 atomes de carbone est un radical tert-butyle, 1,1- diméthyl propyle, 1-méthyl 1-éthyl propyle, 1-méthyl 1-éthyl hexyle ou 1,1-diméthyl décyle.
par le fait que le radical .alpha., .alpha.'-disubstitué ayant de 4 à 12 atomes de carbone est un radical tert-butyle, 1,1- diméthyl propyle, 1-méthyl 1-éthyl propyle, 1-méthyl 1-éthyl hexyle ou 1,1-diméthyl décyle.
8. Composé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que le radical cycloalkyle mono ou polycyclique, ayant de 5 à 12 atomes de carbone dont le carbone de liaison est quaternaire, est un radical 1-méthylcyclohexyle ou 1-adamantyle.
par le fait que le radical cycloalkyle mono ou polycyclique, ayant de 5 à 12 atomes de carbone dont le carbone de liaison est quaternaire, est un radical 1-méthylcyclohexyle ou 1-adamantyle.
9. Composé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que le reste d'amino acide est un reste dérivant de lysine ou de glycine.
par le fait que le reste d'amino acide est un reste dérivant de lysine ou de glycine.
10. Composé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que le reste d'un sucre aminé est un reste dérivant de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine.
par le fait que le reste d'un sucre aminé est un reste dérivant de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine.
11. composé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait qu'il est choisi dans le groupe constitué par:
- l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoïque, - le 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoate de méthyle, - le N-éthyl 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzamide - l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido]benzoique - le 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido]benzoate de méthyle, - l'acide 4-[3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamido]benzoïque - le 4-[3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamido]benzoate d'éthyle, - l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamido]benzoïque.
- le 4-[3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamido]benzoate de méthyle, - l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]benzoïque - le 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]benzoate de méthyle, l'acide 4-[3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido]
benzoïque, le 4-[3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido]benzoate de méthyle l'acide 4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido)benzoïque, le 4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido)benzoate de méthyle, la N- [4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]-benzoyl]
pyrrolidine, la N-[4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]-benzoyl]
pipéridine, le morpholide de l'acide 4- [3-(1-adamantyl) -4-méthoxybenzamido]benzoïque.
l'amide tert-butylique de l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoïque, l'amide éthylique de l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoïque, l'anilide de l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoïque, l'amide benzylique de l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoïque, le 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoate de 2-hydroxyéthyle, le N-(4-acétylphényl)-3-(1-adamantyl)-4-méthoxy benzamide, le N-[4-(1-hydroxyéthyl)phényl]-3-(1-adamantyl)-4-méthoxy benzamide, l'amide 2-hydroxyéthylique de l'acide 4-[3-(1-adamantyl) -4-méthoxybenzamido]benzoïque, le 2-hydroxy-4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoate de méthyle.
lZ. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir, dans un solvant organique et en présence d'une amine ter-tialre, un chlorure d'acide de formule:
sur un composé aminé de formule:
dans lesquelles:
par le fait qu'il est choisi dans le groupe constitué par:
- l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoïque, - le 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoate de méthyle, - le N-éthyl 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzamide - l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido]benzoique - le 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido]benzoate de méthyle, - l'acide 4-[3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamido]benzoïque - le 4-[3-(1-méthylcyclohexyl)-4-méthoxybenzamido]benzoate d'éthyle, - l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamido]benzoïque.
- le 4-[3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamido]benzoate de méthyle, - l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]benzoïque - le 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]benzoate de méthyle, l'acide 4-[3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido]
benzoïque, le 4-[3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzamido]benzoate de méthyle l'acide 4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido)benzoïque, le 4-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzamido)benzoate de méthyle, la N- [4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]-benzoyl]
pyrrolidine, la N-[4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]-benzoyl]
pipéridine, le morpholide de l'acide 4- [3-(1-adamantyl) -4-méthoxybenzamido]benzoïque.
l'amide tert-butylique de l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoïque, l'amide éthylique de l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoïque, l'anilide de l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoïque, l'amide benzylique de l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoïque, le 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoate de 2-hydroxyéthyle, le N-(4-acétylphényl)-3-(1-adamantyl)-4-méthoxy benzamide, le N-[4-(1-hydroxyéthyl)phényl]-3-(1-adamantyl)-4-méthoxy benzamide, l'amide 2-hydroxyéthylique de l'acide 4-[3-(1-adamantyl) -4-méthoxybenzamido]benzoïque, le 2-hydroxy-4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]benzoate de méthyle.
lZ. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir, dans un solvant organique et en présence d'une amine ter-tialre, un chlorure d'acide de formule:
sur un composé aminé de formule:
dans lesquelles:
R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1, la réaction étant conduite à température ambiante sous agitation.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé
par le fait que R1 représente le radical -COOR6, R6 étant un radical alkyle inférieur et que l'ester obtenu est soumis à une hydrolyse en vue d'obtenir l'acide correspondant.
par le fait que R1 représente le radical -COOR6, R6 étant un radical alkyle inférieur et que l'ester obtenu est soumis à une hydrolyse en vue d'obtenir l'acide correspondant.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé
par le fait que l'acide obtenu est activé puis transformé
en amide correspondant par action d'une amine de formule:
dans laquelle r' et r" ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1.
par le fait que l'acide obtenu est activé puis transformé
en amide correspondant par action d'une amine de formule:
dans laquelle r' et r" ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1.
15. Composition cosmétique pour l'hygiène corpo-relle et capillaire, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule cosmétique approprié, au moins un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, 2 ou 11.
16. Composition cosmétique pour l'hygiène corpo-relle et capillaire, caractérisée par le fait qu'elle con-tient dans un véhicule cosmétique approprié, au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1, 2 ou 11 à une concentration comprise entre 0,0001 et 0,1%
en poids.
en poids.
17. Composition cosmétique pour l'hygiène corpo-relle et capillaire, caractérisée par le fait qu'elle con-tient dans un véhicule cosmétique approprié, au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1, 2 ou 11 à une concentration comprise entre 0,001 et 0,01%
en poids.
en poids.
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