CA2005590A1 - Imino-2 benzothiazoline derivatives, process for their preparation and medicaments containing the same - Google Patents

Imino-2 benzothiazoline derivatives, process for their preparation and medicaments containing the same

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CA2005590A1
CA2005590A1 CA002005590A CA2005590A CA2005590A1 CA 2005590 A1 CA2005590 A1 CA 2005590A1 CA 002005590 A CA002005590 A CA 002005590A CA 2005590 A CA2005590 A CA 2005590A CA 2005590 A1 CA2005590 A1 CA 2005590A1
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Claude Gueremy
Patrick Jimonet
Serge Mignani
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Rhone Poulenc Sante SA
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Rhone Poulenc Sante SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract

BREVET D'INVENTION DERIVES DE L'IMINO-2 BENZOTHIAZOLINE, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT RHONE-POULENC SANTE Composés de formule : (I) dans laquelle - R1 représente un radical polyfluoroalcoxy ou polyfluoroalkyle et - R2 représente . soit une chaîne -CH2-(CH(R4))n-R3 dans laquelle R3 représente un radical dialkylamino, pipéridino, pyrrolidinyl-1, mercapto, acylthio, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et n est égal à 0 ou 1, . soit un reste de formule : étant entendu que les radicaux et portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les portions acyle contiennent 2 à 4 atomes de carbone, ainsi que les sels de ces composés avec un acide minéral ou organique, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant.PATENT OF INVENTION DERIVATIVES OF 2-IMINO BENZOTHIAZOLINE, THEIR PREPARATION METHODS AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM RHONE-POULENC HEALTH Compounds of formula: (I) in which - R1 represents a polyfluoroalkoxy or polyfluoroalkyl radical and - R2 represents. either a chain -CH2- (CH (R4)) n-R3 in which R3 represents a dialkylamino, piperidino, pyrrolidinyl-1, mercapto, acylthio, alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl radical, R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and n is 0 or 1,. or a residue of formula: it being understood that the radicals and alkyl and alkoxy portions contain 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain and the acyl portions contain 2 to 4 carbon atoms, as well as the salts of these compounds with an acid mineral or organic, their preparation processes and the drugs containing them.

Description

~0~

La présente invention concerne des dérivés de l'imino-2 benzothiazoline de formule :

~ S ~ (I) leurs sels, leurs procédés de préparation et les medicaments les contenant.
Dans la formule (I), - R1 représente un radical polyfluoroalcoxy ou polyfluoro-alkyle et - R2 représente . soit une chaîne -CH2-(CH(R4))n-R3 dans laquelle R3 représente un radical dialkylamino, pipéridino, pyrrolidinyl-1, mercapto, acyl-thio, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et n est égal à 0 ou 1, . soit un reste de formule :

-CH2-C82-S-S-CH2-CH2-N - ~ l R1 (A) Sauf mention contraire dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, les radicaux alkyle et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les portions acyle contfenslent 2 à 4 atomes de carbone.
Les radicaux polyfluoroalcoxy sont de préférence les radicaux trifluorométhoxy, pentafluorcm~thoxy,trifluoro-2,2,2 éthoxy ou tétra~luoro-1,1,2,2 éthoxy.
L'invention concerne également les sels d'addition des composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques.

3~

Les énantiomères des composés de formule (I) comportant un centre asymétrique font également partie de l'invention.
Selon l'invention, les composés de formule (I) à l'excep-tion de ceux pour lesquels R2 représente un reste de formule (A) ou R3 représente un radical acylthio peuvent être préparés par action d'un dérivé aminé de formule :

R1 ~ ~ NH2 (II) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un dérivé de formule :

R2 - X (III) dans laquelle x2 a les mêmes significations que dans la formule (I) et X représente un groupe réactif tel qu'un radical tosyloxy ou un atome d'halogène (chlore, brome, iode de préference) ou un sel d'addition d'un tel composé avec un acide minéral ou organique.
Cette réaction s'effectue généralement dans un solvant organique inerte tel qu'un alcool (éthanol, propanol, par exemple), une cétone (acétone ou méthyléthylcétone par exemple) ou le dimé-thylformamide, à une température comprise entre 10C et la tempéra-ture d'ébullition du solvant, éventuellement en présence d'iodure de sodium et éventuellement après fusion à 130-140C du mélange des composés de formules (II) et (III~.
Les composés de formule (II) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par L.M.
YAGUPOL'SXII et al, Zh. Obshch. Khim., 33(7), 2301-7, 1963 (Chem.
Abst., vol.60, 692 a-f, 1964) ou de la méthode décrite dans le brevet US 2 822 359.
Les composés de formule (III) sont commercialisés ou peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite par T.P. ~AWSON, J. Amer. Chem. Soc., 69, 1211 (1947) ou des ~0~

méthodes décrites dans les exemples.
Selon l'invention, les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente une chaîne -CH2-(CHtR4))n-R3 dans laquelle R3 représente un radical alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, R4 et n sont définis comme précédemment, peuvent également être obtenus par oxydation des dérivés correspondants pour lesquels R3 représente un radical alkylthio.
L'oxydation en alkylsulfinyle est effectuée généralement au moyen d'acide m-chloroperben~oï~ue, au sein d'un alcool, tel que le méthanol ou l'éthanol à une température voisine de -20C.
L'oxydation en alkylsulfonyle s'effectue généralement au moyen d'eau oxygénée, au sein de l'acide acétique, à une température voisine de 100C ou au moyen d'acide m-chloroperbenzoïque au sein d'un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène ou le chloro-forme, à une température voisine de 20C.
Selon l'invention, les composés de formule (I) pourlesquels R2 représente une chaine -CH2-(CH(R4))n-R3 dans laquelle R3 représente un radical mercapto, R4 et n sont définis comme précédem-ment, peuvent également être préparés par hydrolyse d'un dérivé
correspondant pour lequel R3 représente un radical tertbutylthio.
Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'acide bromhydrique, à une température voisine de 110C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente une chaîne -CH2-(CH(R4))n-R3 dans laquelle R3 représente un radical acylthio, peuvent être obtenus par hydrolyse d'un dérivé de for-mule :
S

R1 ~ ~ N-COOCH=CH2 (IV) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) et R2 a les mêmes significations que précédemment.
Cette réaction s'effectue généralement au moyen d'acide 20055i~q~?

bromhydrique dans l'acide acétique, à une température voisine de 20C.
Les dérivés de formule (IV) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule :

R1~ >=N-coocH=cH2 (V) CH2-(CH(R4))n-OH
dans laquelle R1, R4 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) sur l'acide thiolacétique.
Cette réaction s'effectue en présence de triphénylphos-phine et d'azodicarboxylate d'éthyle, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 0 et 20C.
Les dérivés de formule (V) peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule :

; ~ NH (VI) CH2-~CH(R4))n-OH
dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) sur le chlorure de vinyloxycarbonyle.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, en présence d'une amine tertiaire.
Les dérivés de formule (VI) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule (II) sur un dérivé de formule (III) dans laquelle R2 représente une chaîne -CH2-(C~(R4))n-OH.
Cette réaction s'effectue dans les conditions énoncées précédemment pour la réaction des dérivés de formules (II) et (III). ~ 0 ~

The present invention relates to imino-2 derivatives benzothiazoline of formula:

~ S ~ (I) their salts, their methods of preparation and the drugs container.
In formula (I), - R1 represents a polyfluoroalkoxy or polyfluoro-radical alkyl and - R2 represents . or a chain -CH2- (CH (R4)) n-R3 in which R3 represents a dialkylamino, piperidino, pyrrolidinyl-1, mercapto, acyl- radical thio, alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl, R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and n is 0 or 1, . either a remainder of formula:

-CH2-C82-SS-CH2-CH2-N - ~ l R1 (A) Unless otherwise stated in the above definitions and those which will be cited below, the alkyl radicals and the alkyl and alkoxy portions contain 1 to 4 carbon atoms in straight or branched chain and acyl portions contfensl 2 to 4 carbon atoms.
The polyfluoroalkoxy radicals are preferably the trifluoromethoxy radicals, pentafluorcm ~ thoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or tetra ~ luoro-1,1,2,2 ethoxy.
The invention also relates to the addition salts of compounds of formula (I) with mineral or organic acids.

3 ~

The enantiomers of the compounds of formula (I) comprising a asymmetric center are also part of the invention.
According to the invention, the compounds of formula (I) except tion of those for which R2 represents a residue of formula (A) or R3 represents an acylthio radical can be prepared by action an amino derivative of formula:

R1 ~ ~ NH2 (II) in which R1 has the same meanings as in formula (I) on a derivative of formula:

R2 - X (III) in which x2 has the same meanings as in formula (I) and X represents a reactive group such as a tosyloxy radical or a halogen atom (chlorine, bromine, preferred iodine) or a salt of addition of such a compound with a mineral or organic acid.
This reaction is generally carried out in a solvent inert organic such as an alcohol (ethanol, propanol, for example), a ketone (acetone or methyl ethyl ketone for example) or dimer-thylformamide, at a temperature between 10C and the temperature boiling point of the solvent, optionally in the presence of iodide of sodium and possibly after melting at 130-140C of the mixture of compounds of formulas (II) and (III ~.
The compounds of formula (II) can be obtained by application or adaptation of the method described by LM
YAGUPOL'SXII et al, Zh. Obshch. Khim., 33 (7), 2301-7, 1963 (Chem.
Abst., Vol. 60, 692 af, 1964) or the method described in the U.S. Patent 2,822,359.
The compounds of formula (III) are sold or can be prepared by applying or adapting the method described by TP ~ AWSON, J. Amer. Chem. Soc., 69, 1211 (1947) or ~ 0 ~

methods described in the examples.
According to the invention, the compounds of formula (I) for where R2 represents a chain -CH2- (CHtR4)) n-R3 in which R3 represents an alkylsulfinyl or alkylsulfonyl radical, R4 and n are defined as above, can also be obtained by oxidation of the corresponding derivatives for which R3 represents a alkylthio radical.
Oxidation to alkylsulfinyl is generally carried out by means of acid m-chloroperben ~ oï ~ eu, within an alcohol, such as methanol or ethanol at a temperature close to -20C.
Oxidation to alkylsulfonyl is generally carried out at hydrogen peroxide, within acetic acid, at a temperature close to 100C or by means of m-chloroperbenzoic acid within a chlorinated solvent such as methylene chloride or chloro-form, at a temperature close to 20C.
According to the invention, the compounds of formula (I) for which R2 represents a chain -CH2- (CH (R4)) n-R3 in which R3 represents a mercapto radical, R4 and n are defined as above can also be prepared by hydrolysis of a derivative correspondent for which R3 represents a tertbutylthio radical.
This hydrolysis is generally carried out using acid hydrobromic, at a temperature close to 110C.
The compounds of formula (I) for which R2 represents a chain -CH2- (CH (R4)) n-R3 in which R3 represents a radical acylthio, can be obtained by hydrolysis of a derivative of-mule:
S

R1 ~ ~ N-COOCH = CH2 (IV) in which R1 has the same meanings as in formula (I) and R2 has the same meanings as before.
This reaction is usually carried out using acid 20055i ~ q ~?

hydrobromic in acetic acid, at a temperature close to 20C.
The derivatives of formula (IV) can be obtained by action of a derivative of formula:

R1 ~> = N-coocH = cH2 (V) CH2- (CH (R4)) n-OH
in which R1, R4 and n have the same meanings as in the formula (I) on thiolacetic acid.
This reaction is carried out in the presence of triphenylphos-phine and ethyl azodicarboxylate, in an inert solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature between 0 and 20C.
The derivatives of formula (V) can be prepared by action of a derivative of formula:

; ~ NH (VI) CH2- ~ CH (R4)) n-OH
in which R1 has the same meanings as in formula (I) on vinyloxycarbonyl chloride.
This reaction is generally carried out within a inert solvent such as dichloromethane, in the presence of an amine tertiary.
The derivatives of formula (VI) can be obtained by action of a derivative of formula (II) on a derivative of formula (III) wherein R2 represents a chain -CH2- (C ~ (R4)) n-OH.
This reaction is carried out under the conditions stated previously for the reaction of the derivatives of formulas (II) and (III).

2~ 0 Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un reste de ~ormule (A) peuvent être préparés par action d'acide bromhydrique sur une (tert-butylthio-2 éthyl)-3 imino-2 polyfluoro-alcoxy ou polyfluoroalkyl-6 benzothiazoline.
De préférence, cette réaction s'effectue à une température voisine de 120C.
Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (evaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie ... ) ou chimiques (formation de sels .. ).
Les énantiomères des composés de formule (I) comportant un centre asymétrique peuvent être obtenus pas dédoublement des racémi-ques, par exemple, par chromatographie sur colonne chirale selon W.H. PIRKLE et coll., asymetric synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) ou encore par synthèse à partir de précurseurs chiraux.
Les composés de formule (I), sous forme de base libre, peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiyues intéressantes. Ces composés sont actifs vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convul-sifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes défici-taires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérebrale ainsi que des affections neurologiques où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzhei-mer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocerébelleuse.
L'activité des composés de formule (I) vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate a été déterminée selon une technique inspirée de celle de I.P. LAPIN, J. Neural. Transmission, vol.S~, 229-23~ (1982) ; l'injection du glutamate par voie intracé-rébroventriculaire étant effectuée selon une technique inspirée de : 6 celle de R. CHERMAT et P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), vol.6, 489-492 (1975). Leur DE50 est inférieure ou égale à 3 mg/kg par voie I.P
Les composés de formule (I) présentent une toxicité
faible. Leur DLso est supérieure à 15 mg/kg par voie I.P. chez la souris.
D'un intérêt particulier, sont les composés suivants :
- N,N-diméthylaminoéthyl-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline, - imino-2 (pipéridino-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline, - [(pyrrolidinyl-1)-2 éthyl]-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline, - imino-2 (méthylthio-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 : 15 benzothiazoline, - (éthylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzo-thiazoline, - (éthylsulfinyl-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline, - (éthylsulfonyl-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline, - (imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline-3)-2 étha-nethiol, - imino-2 (méthylsulfinyl-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline, - (éthylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhyl-6 benzo-thiazoline.
- imino-2 méthylthiomethyl-3 trifluorométhoxy-6 ben~othia-zoline - imino-2 ~ méthylsulfinylméthyl-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline - imino~2 (propylthio-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline - imino-2 (méthylsulfonyl-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceuti-quement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisa-tion.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, isothionate, théophyl-lineacétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis-B-oxyna-phtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.

EX~MPLE 1 7 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et 4,8 g de chloro-2 N,N-diméthyl éthylamine sont chauffés pendant 1 heure à
130C. 10 cm3 de propanol-2 sont ajoutés et le chauffage est pour-suivi 20 heures à ébullition. Après refroidissement à une tempéra-ture voisine de 20C, le milieu réactionnel est concentré à 40C
sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et le résidu traité par 40 cm3 de soude 1N. Rprès extraction par 100 cm3 de dichlorométhane, séchage sur sulfate de magnésium et concentration à
40C sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatogra-phie sur colonne de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90-10 en volumes) comme éluant. On obtient 2,1 g de (diméthylamino-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline sous forme d'une huile jaunâtre que l'on transforme en dichlorhy-drate sublimant vers 200~.
L'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole peut être préparé selon la metho~e décrite par L.M. YAGUPOL'SXII et coll., Zh.
Obshch. Xhim., 33 (7), 2301 (1963).

9,4 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et 8,1 g de chlorhydrate de N-(chloro-2 éthyl) pipéridine sont chauffés 2~ i5~a0 heure à 130C. On ajoute ensuite 20 cm3 de diméthylformamide et on poursuit la réaction 24 heures à 130C. Après refroidissement à une température voisine de 20C, le précipité est filtré, puis traité
par 50 cm3 de soude 1N dans 100 cm3 d'eau distillée. Le résidu obtenu par extraction par le dichlorométhane, séchage sur sulfate de magnésium et concentration à sec sous pression réduite t20 mm de mercure ; 2,7 kPa), est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle puis un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (95-5 en volumes) comme éluants. On obtient 2,9 g d'imino-2 (pipéridino-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline sous forme d'une huile jaune que l'on transforme en dichlorhydrate sublimant vPrs 200C après recristallisation dans 20 cm3 d'éthanol absolu bouillant.

9,4 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et 7,5 g de chlorhydrate de N-(chloro-2 éthyl) pyrrolidine sont chauffés 2 heures à 130C. On ajoute ensuite 30 cm3 de propanol-2 et on pour-suit la réaction 40 heures à ébullition. Après refroidissement à une température voisine de 20C, le précipité est filtré, puis traité
par 20 cm3 de soude 1N dans 100 cm3 d'eau distillée. Le résidu obtenu par extraction par le dichlorométhane, séchage sur sulfate de magnésium et concentration à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), est repris dans 50 cm3 d'éther éthylique et traité par 3,1 cm3 d'éther chlorhydrique 4,2N . Après recristalli-sation dans 50 cm3 de propanol-2 bouillant, on obtient 1,9 g de [(pyrrolidinyl-1)-2 éthyl]-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothia-zoline fondant à une température supérieure à 260C.

Un melange de 40 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothia-zole et de 22,2 g de chloro-1 méthylthio-2 éthane dans 250 cm3 de méthyléthylcétone est chauffé 1~ heures à ébullition puis refroidi à
une température voisine de 20C. Le précipité formé est filtré et le filtrat concentré à 40C sous pression réduite (20 mm de mercure 2~59~) 2,7 kPa) jusqu'à un volume d'environ 100 cm3. La réaction est alors poursuivie 72 heures à ébullition puis, après refroidissement à une température voisine de 20C, le nouveau précipité formé
est filtré et réuni au précédent. Après lavage avec 200 cm3 d'éther éthylique, on obtient 31,9 g de chlorhydrate d'imino-2 (méthylthio-2 éthyl)-3 trlfluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant à 218C.

Un mélange de 9,4 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzo-thiazole et de 5,5 g de chloro-1 éthylthio-2 éthane dans 20 cm3 de méthyléthylcétone est chauffé 15 heures à ébullition. Le précipité
formé est filtré à chaud, lavé par 2 fois 20 cm3 de méthyléthylcé-tone bouillant. On obtient 11,5 g de chlorhydrate d'(éthylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline sublimant vers 160C.

1,5 g de chlorhydrate de (tert-butylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline et 15 cm3 d'acide bromhy-drique à 47 % sont chauffés 4 heures à 100C. Après refroidissement à 0C, le précipité formé est filtré, lavé par 2 fois 25 cm3 d'eau distillée puis par 2 fois 30 cm3 d'éther éthylique. On obtient 0,9 g de bromhydrate d'(imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline-3)-2 éthanethiol fondant à 180C.
Le chlorhydrate de (tert-butylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline peut être préparé selon le procédé suivant : g,4 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et 6,7 g de chloro-2 tert-butylthio-1 éthane dans 30 cm3 de méthy-léthylcétone sont chauffés 42 heures à ébullition. Après refroidis-sement du milieu reactionnel à 0C, le précipité formé est filtré et lavé par 2 fois 20 cm3 de méthyléthylcétone. On obtient 3,7 g de chlorhydrate de (tert-butylthio-2 éthyl)-3 imino-2 txifluoromé-thoxy-6 benzothiazoline fondant en gommant vers 180-190C.
Le chloro-2 tert-butylthio-1 éthane peut être préparé selon la méthode décrite par T.P.DA~7SON, J.Am.Chem.Soc., 69, 1211 (1947).

s~

5 g d'(éthylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline, 10,3 cm3 d'eau oxygénée à 30 % et 70 cm3 d'acide acétig~e sont chauffés 24 heures à 100C. Après refroidissement à
une température voisine de 20C, le milieu réactionnel est ajouté à
200 cm3 d'eau distillée refroidie à 0C, traité par 120 cm3 de soude à 30 % puis extrait par 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase orga-nique est lavée avec 150 cm3 d'eau distillée puis par 2 fois 150 cm3 d'une solution aqueuse de bisulfite de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). ~près formation du chlorhydrate par addition de 16 cm3 d'acide chlorhydrique 1N dans 25 cm3 de chloroforme, on obtient 1,9 g de chlorhydrate d'(éthylsulfonyl-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant à 212C.

A 1,7 g d'(éthylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifl~orométhoxy-5 benzothiazoline dans 25 cm3 d'éthanol absolu refroidi à -20C, on ajoute 0,9 g d'acide m-chloroperbenzoïque en environ 10 minutes. La réaction est poursuivie 30 minutes à la même température. Le préci-pité formé est filtré, puis repris dans 50 cm3 d'éther éthylique et traité par 2 cm3 d'éther chlorhydrique 4N. Après filtration, on obtient 1,1 g de chlorhydrate d'(éthylsulfinyl-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy 6 benzothiazoline-(RS) fondant à 174C.

On opère comme à l'exemple 8, a partir de 3,7 g d'imino-2 (méthylthio-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline et 2,3 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 60 cm3 d'éthanol absolu. Après 30 minutes à -20C, le~précipité formé est filtré et le chlorhydrate préparé dans 60 cm3 d'acétone. On obtient 1,5 g de chlorhydrate d'imino-2 (méthylsulfinyl-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothia-zoline-(RS) fondant à 186C.

.

6,55 g d'amino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazole et 7,48 g de chloro-1 éthylthio-2 éthane dans 20 cm3 de méthyléthylcétone sont chauffés pendant 18 heures à ébullition puis le mélange est refroidi à une température voisine de 20C. Après concentration à sec à 50C
sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), le résidu est repris dans 50 cm3 de méthyléthylcétone. Le précipité formé est filtré et recristallisé dans 50 cm3 de propanol-2. On obtient 3,1 g de chlorhydrate d'(éthylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazoline sublimant vers 160C.
L'amino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazole peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet US 2 822 359.

16,8g de chlorhydrate de (tert-butylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline et 500 cm3 d'acide bromhydrique à 48~ sont chauffés à 120C pendant 18 heures. Le précipité formé est filtré, lavé par 2 fois 50 cm3 d'eau distillée puis par 2 fois 50 cm3 d'éther éthylique. On obtient 10,0g de dibromhydrate de disulfure de bis [imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3]-2 éthyle dont le point de fusion est supérieur à
260C.

Un mélange de 16,4g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzo-thiazole et de 8,1g de sulfure de chlorométhyle et de méthyle dans 30 cm3 de méthyléthylcétone est agité 9 heures à une température voisine de 20C. Le précipité formé est filtré et recristallisé 2 fois dans l'éthanol absolu. On obtient 5,5g de chlorhydrate d'imi-no-2 méthylthiométhyl-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline sublimant vers 170C. 2 ~ 0 The compounds of formula (I) for which R2 represents a rest of ~ ormule (A) can be prepared by acid action hydrobromic on a (tert-butylthio-2 ethyl) -3 imino-2 polyfluoro-alkoxy or 6-polyfluoroalkyl benzothiazoline.
Preferably, this reaction is carried out at a temperature close to 120C.
The reaction mixtures obtained by the various processes described above are treated according to conventional methods physical (evaporation, extraction, distillation, crystallization, chromatography ...) or chemical (salt formation ...).
The enantiomers of the compounds of formula (I) comprising a asymmetric center can be obtained not duplication of racemi-for example, by chiral column chromatography according to WH PIRKLE et al., Asymetric synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) or by synthesis from chiral precursors.
The compounds of formula (I), in the form of a free base, can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid within a organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a chlorinated solvent.
The compounds of formula (I) and their salts have interesting pharmacological properties. These compounds are active vis-à-vis the glutamate-induced convulsions and are therefore useful in the treatment and prevention of convulsive phenomena schizophrenic disorders and in particular deficient forms silences schizophrenia, sleep disorders, phenomena related to cerebral ischemia as well as neurological conditions where glutamate may be involved such as Alzhei-sea, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis and olivopontocerebellar atrophy.
The activity of the compounds of formula (I) with respect to glutamate-induced seizures were determined according to a technique inspired by that of IP LAPIN, J. Neural. Transmission, vol.S ~, 229-23 ~ (1982); glutamate injection intracetra-rebroventricular being performed using a technique inspired by : 6 that of R. CHERMAT and P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), vol. 6, 489-492 (1975). Their ED50 is less than or equal to 3 mg / kg per channel IP
The compounds of formula (I) exhibit toxicity low. Their LD 50 is greater than 15 mg / kg by IP route in the mouse.
Of particular interest are the following compounds:
- N, N-dimethylaminoethyl-3 imino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline, - imino-2 (2-piperidino ethyl) -3 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline, - [(pyrrolidinyl-1) -2 ethyl] -3 imino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline, - imino-2 (2-methylthio ethyl) -3 trifluoromethoxy-6 : 15 benzothiazoline, - (2-ethylthioethyl) -3 imino-2 trifluoromethoxy-6 benzo-thiazoline, - (2-ethylsulfinylethyl) -3-2-imino trifluoromethoxy-6 benzothiazoline, - (2-ethylsulfonylethyl) -3 imino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline, - (2-imino-trifluoromethoxy-6 benzothiazoline-3) -2 etha-nethiol, - imino-2 (methylsulfinyl-2 ethyl) -3 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline, - (2-ethylthioethyl) -3 imino-2 trifluoromethyl-6 benzo-thiazoline.
- 2-imino-methylthiomethyl-3 trifluoromethoxy-6 ben ~ othia-zoline - imino-2 ~ methylsulfinylmethyl-3 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline - imino ~ 2 (2-propylthio-ethyl) -3 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline - imino-2 (2-methylsulfonyl ethyl) -3 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline For medicinal use, use may be made of compounds of formula (I) as such or in the form of pharmaceutical salts only acceptable, that is to say non-toxic at the doses of use tion.
As examples of pharmaceutically acceptable salts, may be mentioned addition salts with mineral acids or organic such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isothionate, theophyl-lineacetate, salicylate, phenolphthalinate, methylene-bis-B-oxyna-phtoate, hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate.
The following examples, given without limitation, show how the invention can be put into practice.

EX ~ MPLE 1 7 g of 2-amino-6-trifluoromethoxy-benzothiazole and 4.8 g of 2-chloro N, N-dimethyl ethylamine are heated for 1 hour at 130C. 10 cm3 of propanol-2 are added and heating is possible followed 20 hours at boiling point. After cooling to a temperature ture close to 20C, the reaction medium is concentrated at 40C
under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa) and the residue treated with 40 cm3 of 1N sodium hydroxide. After extraction per 100 cm3 of dichloromethane, drying over magnesium sulfate and concentration at 40C under reduced pressure, the residue is purified by chromatography phie on a silica column with a mixture of ethyl acetate and methanol (90-10 by volume) as eluent. 2.1 g of (2-dimethylamino ethyl) -3 imino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline in the form of a yellowish oil which is transformed into dichlorhy-drate sublimating around 200 ~.
2-amino-6-trifluoromethoxy benzothiazole can be prepared according to the method described by LM YAGUPOL'SXII et al., Zh.
Obshch. Xhim., 33 (7), 2301 (1963).

9.4 g of 2-amino-6-trifluoromethoxy benzothiazole and 8.1 g N- (2-chloro-ethyl) piperidine hydrochloride are heated 2 ~ i5 ~ a0 hour at 130C. 20 cm3 of dimethylformamide are then added and continues the reaction 24 hours at 130C. After cooling to a temperature close to 20C, the precipitate is filtered, then treated with 50 cm3 of 1N sodium hydroxide in 100 cm3 of distilled water. The residue obtained by extraction with dichloromethane, drying over sulphate magnesium and dry concentration under reduced pressure t20 mm mercury; 2.7 kPa), is purified by chromatography on a column of silica with ethyl acetate then a mixture of ethyl acetate and methanol (95-5 by volume) as eluents. We obtain 2.9 g imino-2 (piperidino-2 ethyl) -3 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline in the form of a yellow oil which is transformed into dihydrochloride sublimating vPrs 200C after recrystallization from 20 cm3 of ethanol absolute boiling.

9.4 g of 2-amino-6-trifluoromethoxy benzothiazole and 7.5 g of N- (2-chloro-ethyl) pyrrolidine hydrochloride are heated 2 hours at 130C. 30 cm3 of propanol-2 are then added and the follows the reaction for 40 hours at boiling point. After cooling to a temperature close to 20C, the precipitate is filtered, then treated with 20 cm3 of 1N sodium hydroxide in 100 cm3 of distilled water. The residue obtained by extraction with dichloromethane, drying over sulphate magnesium and dry concentration under reduced pressure (20 mm mercury; 2.7 kPa), is taken up in 50 cm3 of ethyl ether and treated with 3.1 cm3 of 4.2N hydrochloric ether. After recrystalli-sation in 50 cm3 of boiling propanol-2, 1.9 g of [(pyrrolidinyl-1) -2 ethyl] -3 imino-2 trifluoromethoxy-6 benzothia-zoline melting at a temperature above 260C.

A mixture of 40 g of amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothia-zole and 22.2 g of chloro-1 methylthio-2 ethane in 250 cm3 of methyl ethyl ketone is heated 1 ~ hours to boil and then cooled to a temperature close to 20C. The precipitate formed is filtered and the concentrated filtrate at 40C under reduced pressure (20 mm of mercury 2 ~ 59 ~) 2.7 kPa) up to a volume of approximately 100 cm3. The reaction is then continued 72 hours at boiling point then, after cooling to a temperature close to 20C, the new precipitate formed is filtered and combined with the previous one. After washing with 200 cm3 of ether ethyl, 31.9 g of imino-2 hydrochloride (2-methylthio) are obtained ethyl) -3 trlfluoromethoxy-6 benzothiazoline melting at 218C.

A mixture of 9.4 g of 2-amino-6-trifluoromethoxy-benzo-thiazole and 5.5 g of chloro-1 ethylthio-2 ethane in 20 cm3 of methyl ethyl ketone is heated for 15 hours at boiling point. The precipitate formed is filtered hot, washed with 2 times 20 cm3 of methyl ethyl boiling tone. 11.5 g of 2-ethylthio hydrochloride are obtained ethyl) -3 imino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline sublimating towards 160C.

1.5 g (2-tert-butylthio-ethyl) -3 hydrochloride imino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline and 15 cm3 of bromhy acid drique at 47% are heated for 4 hours at 100C. After cooling at 0C, the precipitate formed is filtered, washed with 2 times 25 cm3 of water distilled then with 2 times 30 cm3 of ethyl ether. We obtain 0.9 g (2-imino-6-trifluoromethoxy-3-benzothiazoline-hydrobromide) -2 ethanethiol melting at 180C.
(Tert-Butylthio-2 ethyl) -3 imino-2 hydrochloride trifluoromethoxy-6 benzothiazoline can be prepared according to the following process: g, 4 g of 2-amino-6-trifluoromethoxy-benzothiazole and 6.7 g of 2-chloro-tert-butylthio-1 ethane in 30 cm3 of methyl ethyl ketone are heated 42 hours to boiling. After cooling down ment of the reaction medium at 0C, the precipitate formed is filtered and washed with 2 times 20 cm3 of methyl ethyl ketone. 3.7 g of (tert-butylthio-2-ethyl) -3 imino-2 txifluorome hydrochloride 6-thoxy benzothiazoline melting while erasing around 180-190C.
2-chloro tert-butylthio-1 ethane can be prepared according to the method described by TPDA ~ 7SON, J.Am.Chem.Soc., 69, 1211 (1947).

s ~

5 g (2-ethylthio-ethyl) -3 imino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline, 10.3 cm3 of 30% hydrogen peroxide and 70 cm3 of acid acétig ~ e are heated 24 hours at 100C. After cooling to a temperature close to 20C, the reaction medium is added to 200 cm3 of distilled water cooled to 0C, treated with 120 cm3 of soda at 30% then extracted with 300 cm3 of ethyl acetate. The organ-picnic is washed with 150 cm3 of distilled water and then twice 150 cm3 of an aqueous solution of sodium bisulphite, dried over sulphate magnesium and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm mercury; 2.7 kPa). ~ near formation of the hydrochloride by addition of 16 cm3 of 1N hydrochloric acid in 25 cm3 of chloroform, we obtains 1.9 g of (2-ethylsulfonylethyl) -3 imino-2 hydrochloride 6-trifluoromethoxy benzothiazoline melting at 212C.

1.7 g of (2-ethylthio-ethyl) -3 imino-2 trifl ~ oromethoxy-5 benzothiazoline in 25 cm3 of absolute ethanol cooled to -20C, we add 0.9 g of m-chloroperbenzoic acid in about 10 minutes. The reaction is continued for 30 minutes at the same temperature. The preci-pity formed is filtered, then taken up in 50 cm3 of ethyl ether and treated with 2 cm3 of 4N hydrochloric ether. After filtration, obtains 1.1 g of (2-ethylsulfinyl-ethyl) -3 imino-2 hydrochloride trifluoromethoxy 6 benzothiazoline- (RS) melting at 174C.

The procedure is as in Example 8, from 3.7 g of imino-2 (2-methylthioethyl) -3 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline and 2.3 g m-chloroperbenzoic acid in 60 cm3 of absolute ethanol. After 30 minutes at -20C, the ~ precipitate formed is filtered and the hydrochloride prepared in 60 cm3 of acetone. 1.5 g of hydrochloride are obtained imino-2 (2-methylsulfinyl ethyl) -3 trifluoromethoxy-6 benzothia-zoline- (RS) melting at 186C.

.

6.55 g of 2-amino-6-trifluoromethyl benzothiazole and 7.48 g of 1-chloro-2-ethylthio ethane in 20 cm3 of methyl ethyl ketone are heated for 18 hours to a boil then the mixture is cooled at a temperature close to 20C. After dry concentration at 50C
under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa), the residue is taken up in 50 cm3 of methyl ethyl ketone. The precipitate formed is filtered and recrystallized from 50 cm3 of propanol-2. We obtain 3.1 g (2-ethylthio-ethyl) -3-imino-2 trifluoromethyl-6 hydrochloride benzothiazoline sublimating around 160C.
2-amino-6-trifluoromethyl benzothiazole can be prepared according to the method described in US Patent 2,822,359.

16.8g (2-tert-butylthio-ethyl) -3 hydrochloride imino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline and 500 cm3 of acid hydrobromic at 48 ~ are heated at 120C for 18 hours. The precipitate formed is filtered, washed with 2 times 50 cm3 of distilled water then with 2 times 50 cm3 of ethyl ether. We obtain 10.0g of bis [2-imino-trifluoromethoxy-6-disulfide di-hydrobromide benzothiazolinyl-3] -2 ethyl with a melting point above 260C.

A mixture of 16.4 g of 2-amino-6-trifluoromethoxy-benzo-thiazole and 8.1 g of chloromethyl and methyl sulfide in 30 cm3 of methyl ethyl ketone is stirred for 9 hours at a temperature close to 20C. The precipitate formed is filtered and recrystallized 2 times in absolute ethanol. 5.5 g of imi- hydrochloride are obtained no-2 methylthiomethyl-3 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline sublimating around 170C.

3,35g de chlorhydrate d'imino-2 méthylthiométhyl-3 tri-fluorométhoxy-6 benzothiazoline sont ajoutés à 7,6g d'acide m-chlo-~o~s~o roperbenzoïque en solution dans 70 cm3 de dichlorométhane refroidi à
0C. La réaction est poursuivie 2 heures à 10-15C. Le précipité
formé est filtré, traité par de la soude aqueuse jusqu'à neutralité
et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol t90-10 en volumes) comme éluant, on obtient 1,0g d'lmino-2 méthylsulfinylméthyl-3 trifluoro-méthoxy-6 benzothiazoline-(RS) transformé sous forme de chlorhydrate sublimant à 150-155C.

Un melange de 9,4 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzo-thiazole et de 6,1 g de chloro-1 propylthio-2 éthane dans 30 cm3 de méthyléthylcétone est chauffé 72 heures à ébullition. Le précipité
formé est filtré, lavé par 2 fois 20 cm3 de méthyléthylcétone et recristallisé dans 30 cm3 de propanol-2. On obtient 5,8 g de chlo-rhydrate d'imino-2 (propylthio-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzo-thiazoline fondant à 187C.

A 3,4 g d'imino-2 (méthylsulfinyl-2 éthyl)-3 trifluoromé-thoxy-6 benzothiazoline-(RS) dans 7U cm3 de dichlorométhane refroidi à 0C, on ajoute 2,1 g d'acide m-chloroperben70ïque en environ 5 minutes. La réaction est poursuivie 30 minutes à la même tempéra-ture. Le précipité formé est filtré, puis repris dans un mélange de 100 cm3 de dichlorométhane et de 15 cm3 d'éthanol absolu et traité
par 6 cm3 d'éther chlorhydrique 4N. Après filtration et recristal-lisation dans un mélange de 50 cm3 de propanol-2 et de 15 cm3 d'eau distillée, on obtient 2,3 g de chlorhydrate d'imino-2 (methylsul-fonyl-2 éthyl)-3 tri~luorométhoxy-6 benzothiazoline sublimant vers 210C.

A 3,0 g de chlorhydrate d'(éthylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazoline en suspension dans 75 cm3 de ~0~5~9~) dichlorométhane refroidi à 0C, on ajoute progressivement 6,6 g d'acide m-chloroperbenzoïque. La réaction est poursuivis 2 heures à
une température voisine de 20C. Le précipité formé est filtré puis recristallisé dans 20 cm3 de propanol-2. On obtient 0,8 g de chlo-rhydrate d'(éthylsulfonyl-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazoline sublimant vers 180C.

A 5,87g d'imino-2 (propylthio-2 éthyl)-3 trifluoromé-thoxy-6 benzothiazoline en solution dans 80 cm3 d'éthanol absolu refroidi à -35C, on ajoute en environ 10 minutes , 4,3g d'acide m-chloroperbenzoïque à 70-75%. La réaction est poursuivie 10 minutes à la même température. Le milieu réactionnel est alors ajouté à 300 cm3 d'éther éthylique et traité par 4,2 cm3 d'éther chlorhydrique 3.35 g of 2-imino-3-methylthiomethyl hydrochloride tri-fluoromethoxy-6 benzothiazoline are added to 7.6 g of m-chloro acid ~ o ~ s ~ o roperbenzoic solution in 70 cm3 of dichloromethane cooled to 0C. The reaction is continued for 2 hours at 10-15C. The precipitate formed is filtered, treated with aqueous sodium hydroxide until neutral and the organic phase extracted with ethyl acetate. After purification by chromatography on a silica column with a mixture of ethyl acetate and methanol t90-10 by volume) as eluent, 1.0 g of 2mino-methylsulfinylmethyl-3 trifluoro-is obtained 6-methoxy benzothiazoline- (RS) transformed into the hydrochloride form sublimating at 150-155C.

A mixture of 9.4 g of 2-amino-6-trifluoromethoxy-benzo-thiazole and 6.1 g of 1-chloro-propylthio-2 ethane in 30 cm3 of methyl ethyl ketone is heated 72 hours to boiling point. The precipitate formed is filtered, washed with 2 times 20 cm 3 of methyl ethyl ketone and recrystallized from 30 cm3 of propanol-2. 5.8 g of chlo- are obtained.
imino-2 (propylthio-2 ethyl) -3 trifluoromethoxy-6-benzhydrate thiazoline melting at 187C.

A 3.4 g of imino-2 (2-methylsulfinylethyl) -3 trifluorome-6-thoxy benzothiazoline- (RS) in 7U cm3 of cooled dichloromethane at 0C, 2.1 g of m-chloroperben70ic acid is added in approximately 5 minutes. The reaction is continued for 30 minutes at the same temperature.
ture. The precipitate formed is filtered, then taken up in a mixture of 100 cm3 of dichloromethane and 15 cm3 of absolute and treated ethanol with 6 cm3 of 4N hydrochloric ether. After filtration and recrystall-read in a mixture of 50 cm3 of propanol-2 and 15 cm3 of water distilled, 2.3 g of imino-2 hydrochloride (methylsul-2-fonyl-ethyl) -3 tri ~ 6-luoromethoxy benzothiazoline sublimating towards 210C.

A 3.0 g (2-ethylthio-ethyl) -3 imino-2 hydrochloride 6-trifluoromethyl benzothiazoline suspended in 75 cm3 of ~ 0 ~ 5 ~ 9 ~) dichloromethane cooled to 0C, 6.6 g are gradually added m-chloroperbenzoic acid. The reaction is continued for 2 hours at a temperature close to 20C. The precipitate formed is filtered and then recrystallized from 20 cm3 of propanol-2. 0.8 g of chlo- is obtained.
(2-ethylsulfonylethyl) -3-2-imino-trifluoromethyl-6 hydrhydrate benzothiazoline sublimating around 180C.

A 5.87 g of imino-2 (2-propylthio-ethyl) -3 trifluorome-thoxy-6 benzothiazoline in solution in 80 cm3 of absolute ethanol cooled to -35C, 4.3 g of acid are added in approximately 10 minutes 70-75% m-chloroperbenzoic acid. The reaction is continued for 10 minutes at the same temperature. The reaction medium is then added to 300 cm3 of ethyl ether and treated with 4.2 cm3 of hydrochloric ether

4,2N. Le précipité formé est filtré, puis repris dans 50 cm3 d'eau distillée et neutralisé par de la soude 1N. Après extraction par de l'acétate d'éthyle, séchage sur sulfate de magnésium et concentra-tion à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7kPa), le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle puis un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90-10 en volumes) comme éluants. On obtient, après trans-formation en chlorhydrates, 0,33g de chlorhydrate d'imino-2 (propyl-sulfonyl-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline sublimant vers 200C et 2,63g de chlorhydrate d'imino-2 (propylsulfinyl-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline-(RS) fondant à 125C.

EXEMPL~ 18 14,2g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 ben7Othiazole et 13,2g bromo-2 méthylthio-1 propane dans 30 cm3 de méthyléthylcétone sont chauffés pendant 3 heures à ébullition. Le précipité formé est filtré, lavé par 2 fois 50 cm3 de méthyléthylcétone et recristallisé
dans 50 cm3 de propanol-2. On obtient 11,5g de bromhydrate d'imino-2 (méthylthio-2 propyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline-(RS) sublimant vers 180C.
Le bromo-2 méthylthio-1 propane peut être préparé selon la 2005~0 méthode suivante: A 27,6g de méthylthio-1 propanol-2 refroidis à
0C, on ajoute goutte à goutte 9 ml de tribromure de phosphore. La réaction est poursuivie 4 heures à la même température puis le milieu réactionnel est hydrolysé par addition lente de 50 cm3 d'eau distillée. L'extraction à l'éther éthylique conduit, après séchage, filtration et concentration à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7kPa) à 13,2g de bromo-2 méthylthio-1 propane sous forme d'une huile jaune.
Le méthylthio-1 propanol-2 peut être préparé de la façon suivante: A 17,6g de méthanethiolate de sodium agités à une tempéra-ture voisine de 20C dans 100 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute goutte à goutte 21,3 cm3 de chloro-1 propanol-2. Le milieu réactionnel est alors chauffé à ébullition pendant 3 heures. Après concentration à
sec sous pression réduite, le résidu est extrait par 300 cm3 d'acé-tate d'éthyle, la phase organique lavée à l'eau distillée puis séchée, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 19,8g de méthylthio-1 propanol-2 sous forme d'une huile jaune.

EXE~PLE 19 A 6,2g d'imino-2 (méthythio-2 propyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothia7oline-(Rs) dans 80 cm3 d'éthanol absolu refroidi à -40C, on ajoute 4,74g d'acide m-chloroperbenzoïque à 70% en environ 10 minutes. La réaction est poursuivie 10 minutes à la même tempéra-ture. Le milieu réactionnel est ajouté à 200 cm3 d'éther éthylique et traité par 5 cm3 d'éther chlorhydrique 4,2N. Le précipité formé
est filtré, puis repris dans 50 cm3 d'eau distillée et traité par de la soude aqueuse jusqu'à neutralité. L'extraction par de l'acétate d'éthyle conduit après traitement habituel à 6,7g de produit brut purifié par chromatogràphie sur colonne de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol 195-5 en volumes) comme éluant. On obtient 0,8g d'imino-2 (méthylsulfonyl-2 propyl)-3 trifluoromé-thoxy-6 benzothia~oline dont le chlorhydrate sublime vers 200C, 1,3g d'imino-2 (méthylsulfinyl-2 propyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothia~oline (isomère A) dont le chlorhydrate sublime vers 200C, ~0~

et 0,8g d'imino-2 (méthylsulfinyl-2 propyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline (isomère s) dont le chlorhydrate fond à 134C.

3,0g d'(acétylthio-2 éthyl)-3 vinyloxycarbonylimino-2 tri1uorométhoxy-6 benzothiazoline dans 30 cm3 d'acide acétique sont agités 13 heures à une température voisine de 20C en présence de 3 cm3 d'acide bromhydrique à 47~. Après addition de 100 cm3 d'eau distillée et neutralisation à l'aide de soude à 30%, l'extraction par de l'acétate d'éthyle suivie du traitement habituel conduit à
1,2g d'une huile qui cristallise. La formation du chlorhydrate dans un mélange d'éther éthylique et d'acétate d'éthyle par traitement par de l'éther chlorhydrique est suivie d'une recris~allisation dans l'acétate d'éthyle conduisant à 0,5g de chlorhydrate d'(acétylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline sublimant vers 160C.
L'(acétylthio-2 éthyl)-3 vinyloxycarbonylimino-2 trifluo-rométhoxy-6 benzothiazoline peut être obtenu de la manière sui-vante : A 17,6g de triphénylphosphine en solution dans 150 cm3 de tétrahydrofurane à 0C, on ajoute goutte à goutte 10,5 cm3 d'azodi-carboxylate d'éthyle. L'agitation est poursuivie 30 minutes à cettetempérature. On additionne alors progressivement une solution de 4,8 cm3 d'acide thiolacétique et de 11,7g d'(hydoxy-2 éthyl)-3 vinyloxy-carbonylimino-2 trifluorométhoxy~6 benzothiazoline dans 75 cm3 de tétrahydrofurane. La réaction est poursuivie 1 heure à 0C, puis heure à une température voisine de 20C. Après concentration à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7kPa), le résidu obtenu est repris dans 50 cm3 de méthanol puis filtré et lavé 1 fois par 50 cm3 de méthanol. On obtient 10,~g d'(acétylthio-2 éthyl)-3 vinyloxy-carbonylimino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant à 173C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 vinyloxycarbonylimino-2 trifluo~omé-thoxy-6 benzothiazoline peut être préparé d0 la façon suivante : A
20g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline en solution dans 200 cm3 de dichlorométhane en présence de 7,9 cm3 de triéthy~amine, on ajoute goutte à goutte à 0C, 4,8 cm3 de chlorure de vinyloxycarbonyle. L'agitation est poursuivie 2 heures a une température voisine de 20C. Le précipité formé est filtré, lavé
à l'eau et séche. On obtient 11,7g d'(hydoxy-2 éthyl)-3 vinyloxycar-bonylimino~2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant à 190C.
L'thydroxy-2 éthyl)-3 imino-2 trifl~orométhoxy-6 benzo-thiazoline peut être préparé de la manière suivante : 9,4 g d'ami-no-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et 10 g de bromo-2 éthanol dans 30 cm3 d'éthanol absolu sont chauffés pendant 95 heures à
ébullition. Le mélange ~st refroidi à une température voisine de 20C. Le précipité formé est filtré et lavé avec 100 cm3 d'éther éthylique. On obtient ainsi 6,4 g de bromhydrate d'(hydroxy-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothia~oline fondant à 219C.

A une solution refroidie à -5C de 0,4 g d'(éthylthio-2 éthyl)-3 imino-2 pentafluoroéthoxy-6 ben70thiazoline dans 6 cm3 de dichlorométhane, on ajoute en 15 minutes sous agitation une solution séchée sur sulfate de magnésium et préparée à partir de 0,75 g d'acide m-chloroperben~oïque à 50 % et de 5 cm3 de dichlorométhane.
On laisse l'agitation pendant une heure en maintenant la température entre -5C et 0C, puis on élimine par filtration l'acide benzoïque formé ; le ~iltrat est ensuite dilué avec 50 cm3 d'éther éthylique et acidifié avec une solution ethérée d'acide chlorhydrique 5N. On obtient ainsi 0,25 g de chlorhydrate d'(éthylsulfonyl-2 ethyl)-3 imino-2 penta~luoroéthoxy-6 benzothiazoline fondant à 230C.
L'(éthylthio-2 éthyl)-3 imino-2 pentafluoroéthoxy-6 benzothiazoline peut être préparee de la façon suivante : on chauffe au bain d'huile à 110~ pendant 25 heures un mélange de 0,5 g de pentafluoroéthoxy-6 benzothiazolamine-2, 15 cm3 de méthyléthylcétone et 0,45 cm3 de sulfure~de chloro-2 éthyle et d'éthyle. La méthylé-thylcétone est évaporee à 45C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et le résidu d'évaporation est repris avec 30 cm3 d'eau, alcalinisé avec de l'ammoniaque à 28 ~ et extrait trois fois avec 60 cm3 d'éther éthylique au total. Après évaporation sous vide (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), le résidu rouge foncé (0,7 g) est 2~ ;59() purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes). On obtient ainsi 0,42 g d'téthylthio-2 éthyl)-3 imino-2 pentafluoroé-thoxy-6 benzothiazoline sous forme d'huile qui cristallise avec un point de fusion inférieur à 50C.
La pentafluoroéthoxy-6 benzothiazolamine-2 peut être préparée de la manière suivante : A une solution de 4,8 g de penta-fluoroéthoxy-4 aniline dans 35 cm3 d'acide acétique on ajoute, sous balayage d'argon, 8,15 g de thiocyanate de potassium et on agite pendant 10 minutes à une température voisine de 20C. A la solution ainsi obtenue, on verse goutte à goutte, en 35 minutes, une solution de 1,1 cm3 de brome dans 10 cm3 d'acide acétique à une température comprise entre 22 et 42C ; on agite ensuite pendant 20 heures à une température voisine de 20C. Le mélange réactionnel est versé sur un mélange d'eau et de glace (250 cm3), alcalinisé avec 50 cm3 d'ammo-niaque à 28 % et extrait 2 fois avec 250 cm3 d'acétate d'éthyle au total. Après décantation, la solution organique est lavée à l'eau distillée jusqu'à pH 8, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à 50C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa).
Le produit obtenu (6,3 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice (6~0 q, granulométrie : 0,063-0,200 mm) avec comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) et recristallisé dans 400 cm3 de cyclohexane bouillant. On obtient 3,25 g de pentafluoroéthoxy- 6 benzothiazolamina-2 fondant à
156C.
La pentafluoroéthoxy-4 aniline peut être préparée selon la méthode décrite par W.A. SHEPPAR~, J. Org. Chem., 29, 1 (1964).

On opère com~e à l'exemple 21, à partir de 6,6 g d'(éthyl-thio-2 éthyl)-3 imino-2 pentafluoroéthyl-6 benzothiazoline, 12 g d'acide métachloroperbenzoïque à 80 % et 200 cm3 de dichlorométhane.
Après chromatographie sur colonne de ~ilice avec l'acétate d'éthyle comme éluant, on récu~ère 2,6 g d'un solide rose qu'on recristallise deux f ois dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20~5~

(80-20 en volumes). On obient ainsi 1 g d'(éthylsulfonyl-2 éthyl)-3 imino-2 pentafluoroéthyl-6 benzothiazoline fondant à 125C.
L'(éthylthio-2 éthyl)-3 imino-2 pentafluoroéthyl-6 benzo-thiazoline peut être préparée de la manière suivante : on chauffe à
reflux pendant 18 heures un mélange de 11,2 g de pentafluoroéthyl-6 benzothiazolamine-2,6 cm3 de sulfure de chloro-2 éthyle et d'éthyle et 20 cm3 de méthyléthylcétone. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et le résidu d'évapo-ration est repris avec 200 cm3 d'eau, alcalinisé avec de l'ammonia-que à 28 % et extrait avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle au total.
Après évaporation sous vide (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), le résidu orangé est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclobexane et d'acétate d'éthyle (60-40 en volumes). On obtient ainsi 7,5 g d'(éthylthio-2 éthyl)-3 imino-2 pentafluoroéthyl-6 benzothiazoline sous ~orme d'huile qui cristal-lise avec un point de fusion inférieur à 50C.
La pentafluoroéthyl-6 ben~othiazolamine-2 peut être préparée en opérant comme à l'exemple 21 pour la préparation de la pentafluoroéthoxy-6 benzothiazolamine-2 mais à partir de 14,6 g de pentafluoroéthyl-4 aniline, 14 g de thiocyanate de potassium et 3,6 cm3 de brome dans 150 cm3 d'acide acétique. Après purification sur colonne de silice avec comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes), on obtient 17 g de pentafluo-roéthyl-6 benzothiazolamine-2 fondant vers 100~C.
La pentafluoroéthyl-4 aniline peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet DE2 606982.

La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, ~0~

peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (capsules de gélatine, cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice.
S Ces compositions peuvent également comprendre des substan-ces autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent compren-dre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabili-sants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions non aqueuses, des suspen-sions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végéta-les, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injecta-bles, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adju-vants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsi-fiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se fairede plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradia-tion ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyétnylèneglycols.

~ )S~3 Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du som-meil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale et des affections neurologiq~es où le glutamate peut être impliqué telles q~e la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotro-phique latérale et 1'atrophie olivopontocérébelleuse.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 30 et 300 mg par jour par voie orale 15pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 à 100 mg de substance active.
D'une fa~on générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
20Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention :

EXEMPLE A
On prepare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
~5 - (éthylsulfinyl-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 ben70thiazoline ......................................... 50 mg - cellulose ............................................... 18 mg - lactose ................................................. 55 mg - silice colloïdale .. ~......................................... .1 mg 30 - carboxyméthylamidon sodique ............................... 10 mg - talc .................................................... 10 mg - stéarate de-magnésium ................................... 1 mg s~

EXEMPLE B
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- imino-2 (méthylthio-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline .......................................... ....... 50 mg - lactose .................................................. ....... 104 mg - cellulose ................................................ ....... 40 mg - polyvidone ............................................... ....... 10 mg - carboxyméthylamidon sodique .............................. ....... 22 mg 10 - talc ........................................................................... 10 mg - stéarate de magnésium ......................................................... 2 mg - silice colloïdale ............................................................. 2 mg - mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) ............................................... q. s. p. 1 comprimé
pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- (éthylsulfonyl-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline ......................................... 10 mg - acide benzoïque ......................................... 80 mg - alcool benzylique ...................................... 0,06 cm3 - benzoate de sodium ...................................... 80 mg - éthanol à 95 % ......................................... 0,4 cm3 25 - hydroxyde de sodium .................................................... 24 mg - propylène glycol .................................................... 1,6 cm3 - eau ......................................... q. s. p. 4 cm3 4.2N. The precipitate formed is filtered, then taken up in 50 cm3 of water distilled and neutralized with 1N sodium hydroxide. After extraction with ethyl acetate, drying over magnesium sulfate and concentra-dry under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa), the crude product is purified by chromatography on a silica column with ethyl acetate then a mixture of ethyl acetate and methanol (90-10 by volume) as eluents. We obtain, after trans-hydrochloride formation, 0.33g imino-2 hydrochloride (propyl-sulfonyl-2 ethyl) -3 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline subliming around 200C and 2.63g of imino-2 hydrochloride (propylsulfinyl-2 ethyl) -3 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline- (RS) melting at 125C.

EXAMPLE ~ 18 14.2g of amino-2 trifluoromethoxy-6 ben7Othiazole and 13.2g 2-bromo-1-methylthio propane in 30 cm3 of methyl ethyl ketone are heated for 3 hours to a boil. The precipitate formed is filtered, washed with 2 times 50 cm3 of methyl ethyl ketone and recrystallized in 50 cm3 of propanol-2. 11.5 g of imino-2 hydrobromide are obtained (2-methylthio propyl) -3 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline- (RS) sublimating around 180C.
2-bromo-1-methylthio propane can be prepared according to the 2005 ~ 0 following method: A 27.6 g of methylthio-1 propanol-2 cooled to 0C, 9 ml of phosphorus tribromide are added dropwise. The reaction is continued for 4 hours at the same temperature then the reaction medium is hydrolyzed by slow addition of 50 cm3 of water distilled. Extraction with ethyl ether leads, after drying, filtration and dry concentration under reduced pressure (20 mm mercury; 2.7 kPa) to 13.2 g of 2-bromo-1-methylthio propane in the form of a yellow oil.
1-methylthio-propanol-2 can be prepared in the following manner:
following: At 17.6 g of sodium methanethiolate stirred at a temperature ture close to 20C in 100 cm3 of absolute ethanol, dropwise added 21.3 cm3 of chloro-1 propanol-2 dropwise. The reaction medium is then heated to boiling for 3 hours. After concentration at dry under reduced pressure, the residue is extracted with 300 cm3 of acetate ethyl tate, the organic phase washed with distilled water and then dried, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. We obtains 19.8 g of methylthio-1 propanol-2 in the form of an oil yellow.

EXE ~ PLE 19 A 6.2g of imino-2 (2-methythio propyl) -3 trifluoromethoxy-6 benzothia7oline- (Rs) in 80 cm3 of absolute ethanol cooled to -40C, 4.74 g of 70% m-chloroperbenzoic acid are added in approximately 10 minutes. The reaction is continued for 10 minutes at the same temperature.
ture. The reaction medium is added to 200 cm3 of ethyl ether and treated with 5 cm3 of 4.2N hydrochloric ether. The precipitate formed is filtered, then taken up in 50 cm3 of distilled water and treated with aqueous soda until neutral. Extraction with acetate of ethyl leads after usual treatment to 6.7 g of crude product purified by chromatography on a silica column with a mixture ethyl acetate and methanol 195-5 by volume) as eluent. We obtains 0.8g of imino-2 (2-methylsulfonyl-propyl) -3 trifluorome-thoxy-6 benzothia ~ oline of which the hydrochloride sublimates around 200C, 1.3g imino-2 (methylsulfinyl-2 propyl) -3 trifluoromethoxy-6 benzothia ~ oline (isomer A) of which the hydrochloride sublimates around 200C, ~ 0 ~

and 0.8g imino-2 (2-methylsulfinyl-propyl) -3 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline (isomer s) whose hydrochloride melts at 134C.

3.0g of (2-acetylthioethyl) -3 vinyloxycarbonylimino-2 tri1uorométhoxy-6 benzothiazoline in 30 cm3 of acetic acid are stirred for 13 hours at a temperature close to 20C in the presence of 3 cm3 of hydrobromic acid at 47 ~. After adding 100 cm3 of water distilled and neutralized using 30% sodium hydroxide, extraction with ethyl acetate followed by the usual treatment leads to 1.2g of an oil which crystallizes. The formation of hydrochloride in a mixture of ethyl ether and ethyl acetate by treatment with hydrochloric ether is followed by a recris ~allisation in ethyl acetate leading to 0.5 g of 2-acetylthio hydrochloride ethyl) -3 imino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline sublimating towards 160C.
(2-acetylthioethyl) -3 vinyloxycarbonylimino-2 trifluo-6-romethoxy benzothiazoline can be obtained as follows boasts: 17.6 g of triphenylphosphine in solution in 150 cm3 of tetrahydrofuran at 0C, 10.5 cm3 of azodi- are added dropwise ethyl carboxylate. Stirring is continued for 30 minutes at this temperature. Then gradually add a solution of 4.8 cm3 of thiolacetic acid and 11.7 g of (2-hydoxyethyl) -3 vinyloxy-2-carbonylimino trifluoromethoxy ~ 6 benzothiazoline in 75 cm3 of tetrahydrofuran. The reaction is continued for 1 hour at 0C, then hour at a temperature close to 20C. After dry concentration under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa), the residue obtained is taken up in 50 cm3 of methanol then filtered and washed 1 time by 50 cm3 of methanol. We obtain 10, ~ g of (acetylthio-2 ethyl) -3 vinyloxy-carbonylimino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline melting at 173C.
(2-hydroxyethyl) -3 vinyloxycarbonylimino-2 trifluo ~ ome-6-thoxy benzothiazoline can be prepared as follows: A
20g (2-hydroxyethyl) -3 imino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline dissolved in 200 cm3 of dichloromethane in the presence of 7.9 cm3 of triethy ~ amine, drop by drop at 0C, 4.8 cm3 of vinyloxycarbonyl chloride. Agitation is continued for 2 hours a a temperature close to 20C. The precipitate formed is filtered, washed with water and dry. 11.7 g of (2-hydoxyethyl) -3 vinyloxycar- are obtained bonylimino ~ 2 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline melting at 190C.
2-Hydroxy-ethyl) -3 imino-2 trifl ~ orométhoxy-6 benzo-thiazoline can be prepared as follows: 9.4 g of ami no-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole and 10 g of bromo-2 ethanol in 30 cm3 of absolute ethanol are heated for 95 hours at boiling. The mixture is cooled to a temperature close to 20C. The precipitate formed is filtered and washed with 100 cm3 of ether ethyl. 6.4 g of 2-hydroxy hydrobromide are thus obtained.
ethyl) -3 imino-2 trifluoromethoxy-6 benzothia ~ oline melting at 219C.

To a solution cooled to -5C of 0.4 g of (2-ethylthio ethyl) -3 imino-2 pentafluoroethoxy-6 ben70thiazoline in 6 cm3 of dichloromethane, a solution is added over 15 minutes with stirring dried over magnesium sulfate and prepared from 0.75 g 50% m-chloroperben ~ oic acid and 5 cm3 of dichloromethane.
The stirring is left for one hour while maintaining the temperature between -5C and 0C, then the benzoic acid is removed by filtration trained; the ~ iltrat is then diluted with 50 cm3 of ethyl ether and acidified with an ethereal solution of 5N hydrochloric acid. We thus obtains 0.25 g of (2-ethylsulfonylethyl) -3 hydrochloride imino-2 penta ~ luoroethoxy-6 benzothiazoline melting at 230C.
(2-Ethylthio-ethyl) -3 imino-2 pentafluoroethoxy-6 benzothiazoline can be prepared as follows:
in an oil bath at 110 ~ for 25 hours a mixture of 0.5 g of 6-pentafluoroethoxy-benzothiazolamine-2, 15 cm3 of methyl ethyl ketone and 0.45 cm3 of sulfide ~ of 2-chloro ethyl and ethyl. Methyl-thylketone is evaporated at 45C under reduced pressure (20 mm mercury; 2.7 kPa) and the evaporation residue is taken up with 30 cm3 of water, basified with ammonia at 28 ~ and extracted three times with 60 cm3 of ethyl ether in total. After evaporation under vacuum (20 mm of mercury; 2.7 kPa), the dark red residue (0.7 g) is 2 ~; 59 () purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (70-30 by volume). We thus obtains 0.42 g of 2-ethylthio) -3 imino-2 pentafluoroé
6-thoxy benzothiazoline as an oil which crystallizes with a melting point below 50C.
Pentafluoroethoxy-6 benzothiazolamine-2 can be prepared as follows: To a solution of 4.8 g of penta-4-fluoroethoxy aniline in 35 cm3 of acetic acid is added, under sweep of argon, 8.15 g of potassium thiocyanate and stirred for 10 minutes at a temperature close to 20C. To the solution thus obtained, a solution is poured drop by drop over 35 minutes 1.1 cm3 of bromine in 10 cm3 of acetic acid at a temperature between 22 and 42C; then stirred for 20 hours at a temperature close to 20C. The reaction mixture is poured onto a mixture of water and ice (250 cm3), basified with 50 cm3 of ammonia 28% niac and extracted twice with 250 cm3 of ethyl acetate at total. After decantation, the organic solution is washed with water distilled to pH 8, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated at 50C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa).
The product obtained (6.3 g) is purified by chromatography on silica column (6 ~ 0 q, particle size: 0.063-0.200 mm) with as eluting a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50-50 in volumes) and recrystallized from 400 cm3 of boiling cyclohexane. We obtains 3.25 g of pentafluoroethoxy-6 benzothiazolamina-2 melting at 156C.
Pentafluoroethoxy-4 aniline can be prepared according to the method described by WA SHEPPAR ~, J. Org. Chem., 29, 1 (1964).

We operate com ~ e in Example 21, from 6.6 g of (ethyl-2-thioethyl) -3 imino-2 pentafluoroethyl-6 benzothiazoline, 12 g 80% metachloroperbenzoic acid and 200 cm3 of dichloromethane.
After chromatography on a column of ~ ilice with ethyl acetate as eluent, one recovers ~ era 2.6 g of a pink solid which is recrystallized two times in a mixture of cyclohexane and ethyl acetate 20 ~ 5 ~

(80-20 by volume). We thus obtain 1 g of (2-ethylsulfonylethyl) -3 imino-2 pentafluoroethyl-6 benzothiazoline melting at 125C.
(2-Ethylthio-ethyl) -3 imino-2 pentafluoroethyl-6 benzo-thiazoline can be prepared as follows:
reflux for 18 hours a mixture of 11.2 g of pentafluoroethyl-6 benzothiazolamine-2,6 cm3 2-ethyl and ethyl chloro-sulfide and 20 cm3 of methyl ethyl ketone. The solvent is then evaporated under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa) and the evaporation residue ration is taken up with 200 cm3 of water, basified with ammonia-than 28% and extracted with 500 cm3 of ethyl acetate in total.
After evaporation under vacuum (20 mm of mercury; 2.7 kPa), the residue orange is purified by chromatography on a silica column in eluting with a mixture of cyclobexane and ethyl acetate (60-40 in volumes). 7.5 g of (2-ethylthioethyl) -3 imino-2 are thus obtained 6-pentafluoroethyl benzothiazoline in ~ crystal-clear oil elm-read with a melting point below 50C.
Pentafluoroethyl-6 ben ~ othiazolamine-2 can be prepared by operating as in Example 21 for the preparation of the pentafluoroethoxy-6 benzothiazolamine-2 but from 14.6 g of pentafluoroethyl-4 aniline, 14 g of potassium thiocyanate and 3.6 cm3 of bromine in 150 cm3 of acetic acid. After purification on a silica column with a mixture of cyclohexane as eluent and ethyl acetate (50-50 by volume), 17 g of pentafluo-roethyl-6 benzothiazolamine-2 melting towards 100 ~ C.
Pentafluoroethyl-4 aniline can be prepared according to the method described in patent DE2 606982.

The present invention also relates to medicaments consisting of at least one compound of formula (I) or a salt of such compound in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other pharmaceutically compatible product, may be inert or physiologically active. Medication according to the invention can be used orally, parenterally, rectal or topical.
As solid compositions for oral administration, ~ 0 ~

tablets, pills, powders (capsules of gelatin, cachets) or granules. In these compositions, the principle active according to the invention is mixed with one or more diluents inert, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica.
These compositions may also include substances these other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or varnish.
As liquid compositions for oral administration, can use solutions, suspensions, emulsions, pharmaceutically acceptable syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, oils vegetable or paraffin oil. These compositions can include of substances other than diluents, for example products wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing health.
Sterile compositions for parenteral administration, may preferably be non-aqueous solutions, suspensions sions or emulsions. As solvent or vehicle, one can use water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils the, in particular olive oil, organic esters injected wheat, for example ethyl oleate or other organic solvents suitable. These compositions may also contain adjuvants agents, in particular wetting agents, isotonizing agents, emulsifiers, fiants, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by sanitizing filtration, incorporating sterilizing agents into the composition, by irradia-tion or by heating. They can also be prepared under form of sterile solid compositions which can be dissolved in time of use in sterile water or any other medium sterile injectable.
The compositions for rectal administration are the suppositories or rectal capsules that contain, in addition to active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.

~) S ~ 3 The compositions for topical administration can be for example creams, ointments, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
In human therapy, the compounds according to the invention are particularly useful in the treatment and prevention of convulsive phenomena, schizophrenic disorders and in particular deficit forms of schizophrenia, sleep disorders meil, phenomena related to cerebral ischemia and ailments neurologiq ~ es where glutamate may be involved such as q ~ e la Alzheimer's disease, Huntington's disease, amyotro-sclerosis lateral phique and olivopontocerebellar atrophy.
The doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and route of administration used; they are generally between 30 and 300 mg per day orally 15 for an adult with unit doses ranging from 10 to 100 mg of active substance.
Generally, the doctor will determine the dosage appropriate for age, weight and all others factors specific to the subject to be addressed.
20The following examples illustrate compositions according to the invention:

EXAMPLE A
We prepare, according to the usual technique, capsules dosed at 50 mg of active product having the following composition:
~ 5 - (2-ethylsulfinyl-ethyl) -3-2-imino trifluoromethoxy-6 ben70thiazoline ......................................... 50 mg - cellulose ............................................... 18 mg - lactose ................................................ 55 mg - colloidal silica .. ~ ......................................... .1 mg 30 - sodium carboxymethyl starch ............................... 10 mg - talc ................................................ .... 10 mg - magnesium stearate ................................... 1 mg s ~

EXAMPLE B
Tablets are prepared according to the usual technique dosed at 50 mg of active product having the following composition:
- imino-2 (2-methylthio ethyl) -3 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline .......................................... ....... 50 mg - lactose ................................................ .. ....... 104 mg - cellulose ................................................ ....... 40 mg - polyvidone ................................................ ...... 10 mg - sodium carboxymethyl starch .............................. ....... 22 mg 10 - talc ............................................... ............................ 10 mg - magnesium stearate .............................................. ........... 2 mg - colloidal silica ............................................... .............. 2 mg - mixture of hydroxymethylcellulose, glycerin, oxide titanium (72-3,5-24,5) ..................................... .......... qs 1 tablet film-coated finished at 245 mg EXAMPLE C
A solution for injection containing 10 mg of active product having the following composition:
- (2-ethylsulfonylethyl) -3 imino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline ......................................... 10 mg - benzoic acid ......................................... 80 mg - benzyl alcohol ...................................... 0.06 cm3 - sodium benzoate ...................................... 80 mg - 95% ethanol ......................................... 0.4 cm3 25 - sodium hydroxide ............................................. ....... 24 mg - propylene glycol ............................................... ..... 1.6 cm3 - water ......................................... qs 4 cm3

Claims (15)

1. Composés de formule (I):

(I) dans laquelle - R1 représente un radical polyfluoroalcoxy ou polyfluoroalkyle et - R2 représente . soit une chaîne -CH2-(CH(R4))n-R3 dans laquelle R3 représente un radical dialkylamino, pipéridino, pyrrolidinyl-1, mercapto, acylthio, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et n est égal à 0 ou 1, . soit un reste de formule (A):

(A) étant entendu que les radicaux alkyle et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les portions acyle contiennent 2 à 4 atomes de carbone, ainsi que les énantiomères des composés comportant un centre asymétrique et les sels pharmaceutique-ment acceptables de ces composés avec un acide minéral ou organique. 1. Compounds of formula (I):

(I) in which - R1 represents a polyfluoroalkoxy radical or polyfluoroalkyl and - R2 represents . or a chain -CH2- (CH (R4)) n-R3 in which R3 represents a dialkylamino, piperidino, pyrrolidinyl- radical 1, mercapto, acylthio, alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl, R4 represents a hydrogen atom or a alkyl radical and n is equal to 0 or 1, . either a residue of formula (A):

(AT) it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions and alkoxy contain 1 to 4 chain carbon atoms straight or branched and the acyl portions contain 2 to 4 carbon atoms, as well as the enantiomers of the compounds with an asymmetric center and pharmaceutical salts-mentally acceptable of these compounds with a mineral acid or organic. 2. (Ethylsulfonyl-2 éthyl)-3 imino-2 trifluoro-méthoxy-6 benzothiazoline. 2. (2-Ethylsulfonyl ethyl) -3 imino-2 trifluoro-6-methoxy benzothiazoline. 3. Imino-2 (méthylsulfinyl-2 éthyl)-3 trifluoro-méthoxy-6 benzothiazoline. 3. Imino-2 (2-methylsulfinyl ethyl) -3 trifluoro-6-methoxy benzothiazoline. 4. Procédé pour la préparation de composés de formule (I) (I) dans laquelle - R1 représente un radical polyfluoroalcoxy ou polyfluoroalkyle et - R2 représente . soit une chaîne -CH2-(CH(R4))n-R3 dans laquelle R3 représente un radical dialkylamino, pipéridino, pyrrolidinyl-1, mercapto, acylthio, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et n est égal à 0 ou 1, . soit un reste de formule (A):

(A) étant entendu que les radicaux alkyle et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les portions acyle contiennent 2 à 4 atomes de carbone, ainsi que les énantiomères des composés comportant un centre asymétrique et les sels pharmaceutique-ment acceptables de ces composés avec un acide minéral ou organique; caractérisé en ce que:
A) pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 ont les significations précédentes, à
l'exception des composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un reste de formule (A) ou R3 représente un radical acylthio, l'on fait réagir un dérivé aminé de formule (II):

(II) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un dérivé de formule (III):

R2 - X (III) dans laquelle R2 a les mêmes significations que précédemment et X représente un groupe réactif ou un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé avec un acide minéral ou organique, isole le produit et le transforme, si désiré, en un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable avec un acide minéral ou organique;
B) pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle R2 représente une chaîne -CH2-(CH(R4))n-R3 dans laquelle R3 représente un radical alkylsulfonyle ou alkyl-sulfinyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, n est égal à 0 ou 1 et R1 a les mêmes significations que précédemment, l'on oxyde les dérivés correspondants pour lesquels R3 représente un radical alkylthio, isole le produit et le transforme, si désiré, en un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable avec un acide minéral ou organique;
C) pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle R2 représente une chaîne -CH2-(CH(R4))n-R3 dans laquelle R3 représente un radical mercapto, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, n est égal à 0 ou 1 et R1 a les mêmes significations que précédemment, l'on hydrolyse un dérivé correspondant pour lequel R3 représente un radical tert-butylthio, isole le produit et le transforme, si désiré, en un sel d'addition pharmaceutique-ment acceptable avec un acide minéral ou organique;
D) pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un reste de formule (A) et R1 a les mêmes significations que précédemment, l'on fait réagir de l'acide bromhydrique sur une (tert-butylthio-2 éthyl)-3 imino-2 polyfluoroalcoxy ou polyfluoroalkyle-6 benzothiazoline, isole le produit et le transforme, si désiré, en un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable avec un acide minéral ou organique;
E) pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle R2 représente une chaîne -CH2-(CH(R4))n-R3 dans laquelle R3 représente un radical acylthio, l'on hydrolyse un dérivé de formule:

(IV) dans laquelle R1 a les mêmes significations que précédemment, et R2 a les mêmes significations que ci-dessus, isole le produit et le transforme, si désiré, en un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable avec un acide minéral ou organique. 4. Process for the preparation of compounds of formula (I) (I) in which - R1 represents a polyfluoroalkoxy radical or polyfluoroalkyl and - R2 represents . or a chain -CH2- (CH (R4)) n-R3 in which R3 represents a dialkylamino, piperidino, pyrrolidinyl- radical 1, mercapto, acylthio, alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl, R4 represents a hydrogen atom or a alkyl radical and n is equal to 0 or 1, . either a residue of formula (A):

(AT) it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions and alkoxy contain 1 to 4 chain carbon atoms straight or branched and the acyl portions contain 2 to 4 carbon atoms, as well as the enantiomers of the compounds with an asymmetric center and pharmaceutical salts-mentally acceptable of these compounds with a mineral acid or organic; characterized in that:
A) for the preparation of the compounds of formula (I) in which R1 and R2 have the previous meanings, to the exception of the compounds of formula (I) in which R2 represents a residue of formula (A) or R3 represents a acylthio radical, we react an amino derivative of formula (II):

(II) in which R1 has the same meanings as in the formula (I) on a derivative of formula (III):

R2 - X (III) in which R2 has the same meanings as before and X represents a reactive group or an addition salt pharmaceutically acceptable of such a compound with an acid mineral or organic, isolates the product and transforms it, if desired, to a pharmaceutically acceptable addition salt with a mineral or organic acid;
B) for the preparation of the compounds of formula (I) in which R2 represents a chain -CH2- (CH (R4)) n-R3 in which R3 represents an alkylsulfonyl or alkyl- radical sulfinyle, R4 represents a hydrogen atom or a radical alkyl, n is 0 or 1 and R1 has the same meanings that previously, the corresponding derivatives are oxidized to which R3 represents an alkylthio radical, isolates the product and transforms it, if desired, into an addition salt pharmaceutically acceptable with a mineral acid or organic;
C) for the preparation of the compounds of formula (I) in which R2 represents a chain -CH2- (CH (R4)) n-R3 in which R3 represents a mercapto radical, R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, n is 0 or 1 and R1 has the same meanings as before, we hydrolyzes a corresponding derivative for which R3 represents a tert-butylthio radical, isolates the product and the transforms, if desired, into a pharmaceutical addition salt-mentally acceptable with a mineral or organic acid;
D) for the preparation of the compounds of formula (I) in which R2 represents a residue of formula (A) and R1 has the same meanings as before, we react with hydrobromic acid on a (tert-butylthio-2 ethyl) -3 imino-2 polyfluoroalkoxy or polyfluoroalkyle-6 benzothiazoline, isolate the product and transform it, if desired, to a pharmaceutically acceptable addition salt with a mineral or organic acid;
E) for the preparation of the compounds of formula (I) in which R2 represents a chain -CH2- (CH (R4)) n-R3 in which R3 represents an acylthio radical, one hydrolyzes a derivative of formula:

(IV) in which R1 has the same meanings as previously, and R2 has the same meanings as above on top, isolate the product and transform it, if desired, into a pharmaceutically acceptable addition salt with an acid mineral or organic. 5. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, à l'exception de ceux pour lesquels R2 représente un reste de formule (A) ou R3 représente un radical acylthio caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé aminé de formule (II):

(II) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un dérivé de formule (III):

R2 - X (III) dans laquelle R2 a les mêmes significations que précédemment et X représente un groupe réactif ou un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé avec un acide minéral ou organique, isole le produit et le transforme, si désiré, en un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable avec un acide minéral ou organique. 5. Process for the preparation of the compounds of formula (I) according to claim 1, except for those for which R2 represents a residue of formula (A) or R3 represents an acylthio radical characterized in that one reacts an amino derivative of formula (II):

(II) in which R1 has the same meanings as in the formula (I) on a derivative of formula (III):

R2 - X (III) in which R2 has the same meanings as before and X represents a reactive group or an addition salt pharmaceutically acceptable of such a compound with an acid mineral or organic, isolates the product and transforms it, if desired, to a pharmaceutically acceptable addition salt with a mineral or organic acid. 6. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication I pour lesquels R2 représente une chaîne -CH2-(CH(R4))n-R3 dans laquelle R3 représente un radical alkylsulfonyle ou alkylsulfinyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, n est égal à 0 ou 1 et R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on oxyde les dérivés correspondants pour lesquels R3 représente un radical alkylthio, isole le produit et le transforme, si désiré, en un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable avec un acide minéral ou organique. 6. Process for the preparation of the compounds of formula (I) according to claim I for which R2 represents a chain -CH2- (CH (R4)) n-R3 in which R3 represents a alkylsulfonyl or alkylsulfinyl radical, R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, n is 0 or 1 and R1 has the same meanings as in the claim 1, characterized in that the derivatives are oxidized correspondents for which R3 represents a radical alkylthio, isolates the product and transforms it, if desired, into a pharmaceutically acceptable addition salt with a mineral or organic acid. 7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, pour lesquels R2 représente une chaîne -CH2-(CH(R4))n-R3 dans laquelle R3 représente un radical mercapto, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, n est égal à 0 ou 1 et R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on hydrolyse un dérivé correspondant pour lequel R3 représente un radical tert-butylthio, isole le produit et le transforme, si désiré, en un sel d'addition pharmaceutique-ment acceptable avec un acide minéral ou organique. 7. Process for the preparation of the compounds of formula (I) according to claim 1, for which R2 represents a chain -CH2- (CH (R4)) n-R3 in which R3 represents a mercapto radical, R4 represents a hydrogen atom or a alkyl radical, n is 0 or 1 and R1 has the same meanings that in claim 1 characterized in that a corresponding derivative for which R3 is hydrolyzed represents a tert-butylthio radical, isolates the product and the transforms, if desired, into a pharmaceutical addition salt-mentally acceptable with a mineral or organic acid. 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un reste de formule (A) et R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide bromhydrique sur une (tert-butylthio-2 éthyl)-3 imino-2 polyfluoroalcoxy ou polyfluoroalkyle-6 benzothiazoline, isole le produit et le transforme, si désiré, en un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable avec un acide minéral ou organique. 8. Process for the preparation of the compounds of formula (I) according to claim 1 for which R2 represents a rest of formula (A) and R1 has the same meanings as in claim 1 characterized in that one does react hydrobromic acid on a (tert-butylthio-2 ethyl) -3 imino-2 polyfluoroalkoxy or polyfluoroalkyle-6 benzothiazoline, isolate the product and transform it, if desired, to a pharmaceutically acceptable addition salt with a mineral or organic acid. 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un chaîne -CH2-(CH(R4))n-R3 dans laquelle R3 représente un radical acylthio caractérisé en ce que l'on hydrolyse un dérivé de formule:

(IV) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1 et R2 a les mêmes significations que ci-dessus, isole le produit et le transforme, si désiré, en un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable avec un acide minéral ou organique. 9. Process for the preparation of the compounds of formula (I) according to claim 1 for which R2 represents a chain -CH2- (CH (R4)) n-R3 in which R3 represents a acylthio radical characterized in that one hydrolyzes a derivative of formula:

(IV) in which R1 has the same meanings as in the claim 1 and R2 has the same meanings as above on top, isolate the product and transform it, if desired, into a pharmaceutically acceptable addition salt with an acid mineral or organic. 10. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif associé
à un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé selon la revendication l ou un sel pharmaceutique-ment acceptable d'un tel composé. 10. Pharmaceutical compositions, characterized in that they contain as an associated active ingredient to a pharmaceutically acceptable excipient, at least one compound according to claim 1 or a pharmaceutical salt mentally acceptable for such a compound. 11. Compositions pharmaceutique pour le traitement des affections où le glutamate est impliqué, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif associé à un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé selon la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. 11. Pharmaceutical compositions for treatment of conditions where glutamate is involved, characterized in that they contain as a principle active associated with a pharmaceutically acceptable excipient, at least one compound according to claim 1 or a salt pharmaceutically acceptable of such a compound. 12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif associé à un excipient pharmaceutiquement acceptable, l'(éthylsulfonyl-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline. 12. Pharmaceutical composition, characterized in what it contains as an active ingredient associated with a pharmaceutically acceptable excipient, 2-ethylsulfonyl ethyl) -3 imino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline. 13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif associé à un excipient pharmaceutiquement acceptable, l'imino-2 (méthyl-sulfinyl-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline. 13. Pharmaceutical composition, characterized in what it contains as an active ingredient associated with a pharmaceutically acceptable excipient, imino-2 (methyl-2-sulfinyl-ethyl) -3 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline. 14. Composition pharmaceutique pour le traitement des affections où le glutamate est impliqué, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif associé à un excipient pharmaceutiquement acceptable, l'(éthylsulfonyl-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline. 14. Pharmaceutical composition for treatment conditions in which glutamate is involved, characterized by what it contains as an active ingredient associated with a pharmaceutically acceptable excipient, 2-ethylsulfonyl ethyl) -3 imino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazoline. 15. Composition pharmaceutique pour le traitement des affections où le glutamate est impliqué, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif associé à
un excipient pharmaceutiquement acceptable, l'imino-2 (méthylsulfinyl-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazo-line. 15. Pharmaceutical composition for treatment conditions where glutamate is involved, characterized in that it contains as active ingredient associated with a pharmaceutically acceptable excipient, imino-2 (2-methylsulfinylethyl) -3 trifluoromethoxy-6 benzothiazo-line.
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