CA2088464A1 - Nouveaux derives bicycliques de la pyridine,leur procede de preparation,les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant - Google Patents

Abstract

PRÉCIS DE LA DIVULGATION: L'invention a pour objet les produits de formule (I) : (I) dans laquelle : l'un de A et B représente un atome d'azote et l'autre représente un atome de carbone, les traits pointillés indiquant que le cycle pyridinyl peut être saturé ou insaturé, R représente un radical alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle ou cycloalkyl alkyle,R1, R2, R3 et R4 représentent : a) un radical -(CH2) m1-S(o)m2-X-Rl4 , b) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, cyano, nitro, sulfonyle, formyle, benzoyle, acyle, carboxy, c) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, acyloxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, d) un radical cycloalkyle, aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy, arylalcoxy, arylthio, arylsulfinyle ou arylsulfonyle e) un radical , ou R5 représente un radical divalent alkylène ou -C=O, Y représente le radical -Y1-B-Y2. Ces produits possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques qui justifient leur emploi comme médicaments. L'invention concerne également un procédé pour la préparation desdits produits, un usage desdits produits pour la préparation de médicaments et des compositions renfermant à titre de principe actif un ou plusieurs desdits produits.

Description

Nouveaux dérivés bicycliques de la ~Yridine. leur procédé de - ~réparation. les nouveaux intermédiaires obtenus, _eur application à titre de médicaments et les compositions Pharmaceutiques les renfermant.

La présente invention concerne de nouveaux dérivés bicy-cliques de la pyridine, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de 10 médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
La présente invention a pour objet les produits de for-mule (I) :

, RR23 ~ B ~ R (I~

R4 R~

dans laquelle :
l'un de A et B représente un atome d'azote et l'autre repré-25 sente un atome de carbone, les traits pointillés indiquant quele cycle pyridinyl peut être saturé ou insaturé, R représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuel-lement substitué, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de 30 carbone, ou cycloalkyl alkyle renfermant de 4 à 10 atomes de carbone, Rl, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent :
) dical (CH2)ml S()m2~X~R14 dans lequel ml représente un entier de 0 ~ 4, m2 représente un entier de 0 à 2 et de 35 préférence 2 tel que :
solt lorsque ml est différent de 0, X-R14 représente un radi-cal amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et le radical phényle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 5 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, cyano ou tétrazolyle, soit quelle que soit la valeur de ml :
- R14 représente un radical alkyle ou alkényle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone ou aryle, ces - 10 radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, cyano ou tétrazolyle, 15 et X représente une simple liaison ou les radicaux -N(R15)-, -N(R15)-CO-, ~N(R1s)-CO2-, -N(R15)-CO-N(R16)- et -N(R1s)~S(O)m3 R
20 ou - X-R14 représente -N(R15)~S(O)m3~ N \

dans lesquels R15 et R16, identiques ou différents, représen-tent l'atome d'hydrogène ou sont choisis parmi les valeurs de 25 R14, m3 représente un entier de 0 à 2 et /R6 ~
-N \ 'a la signification indiquée ci-après en e) b) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, cyano, nitro, sulfonyle, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, 35 c) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, acyloxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, tous ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, 3 '~
d) un radical cycloalkyle, aryle, arylalkyle J arylalkényle, aryloxy, arylalcoxy, arylthio, arylsulfinyle ou arylsulfonyle dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle, linéaires ou ramifiés, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux 5 aryle, arylalkyle et arylalkényle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chainons ou un radical constitué de cycles condensés compre-nant 8 à 14 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxy-10 gène, d'azote et de soufre, tous ces radicaux étant éventuel-lement substitués, / R6- ~ 6 ~ / R8 e) un radical -CO-N~ ., -N-CO-N~ ou -N~
R7 ~ R17 R7-~ Rg-' dans lesquels :
ou bien R17, R6 et R7 ou R8 et Rg, identiques ou différents, représentent :
20 - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, 25 - un radical -(CH2)m1-S(O)m2-X-R14 tel que défini ci-dessus, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalXyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 cha~nons 30 ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 a 14 chainons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, 35 les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de ~ carbone, les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, . . .

4 c~
ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg forment respectivement avec - l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 cha~nons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux renfermant 5 éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuel-lement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et acyle, ces radicaux 10 renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, ou bien R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, 15 R5 représente un radical div~lent alkylène, linéaire ou rami-fié, renferment au plus 4 atomes de carbone, ou un radical --C=O, Y représante le radical -Yl-B-Y2 dans lequel :
Y1 représente un radi~al aryle monocyclique comprenant 5 ou 6 20 chafnons ou constitué ~e cycles condensés comprenant 8 à 10 chainons, ces radicaux renfer~ant éventuellement un ou plu-sieurs hétéroatomes choisis p~rmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choi~is parmi les radicaux que peu-25 vent représenter R1, R2, R3 et R4, B représente :
90it une simple liaison entre Yl et Y2, 90it l'un des radicaux divalents suivants : -CO-, -NH-CO-, -CO-NH- ou -O-tCH2)n~ avec n repré.~entant les valeurs 0 à 3, 30 Y2 représente :
90it, quelque soit la valeur de B et Y2 étant identique ou différent de Y1, les valeurs définies pour Y1, 90it, Si B représente une simple liaison, un atome d'hydro-gène, un radical cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou 35 amidifié, un radical tétrazolyle ou un radical -(CH2)m1-S(O)~2-X-R14 tel que défini ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-, . . ~ ~ . , , . . ~ . . . . . .

isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné-raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, le 5 bicycle formé par :

~ A N
~B~

dans lequel A, B et les traits pointillés et continus ont la 15 signification indiquée ci-dessus, les doubles liaisons le cas échéant, se situant différemment selon que A ou B représente un atome d'azote, peut ainsi représenter les bicycles suivants :

~ '' N - N ~ N N ~ N

N ~

~N ~ N ~ N ~N
--~N~f~ --~ ~N,~ N~ --~N~

les bicycles représentés ci-dessus portant les substituants R, R1, R2, R3, R4, R5 et Y dont les significations et l'emplace-ment sur ces bicycles sont ceux indiqués ci-dessus dans les produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :
- le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle mais peut éga-lement représenter un radical pentyle ou hexyle et particu-10 lièrement isopentyle et isohexyle, - le terme radical alkényle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical vinyle, allyle, 1-propényle, butényle et particulièrement 1-butényle, ou pentényle, - le terme radical alkynyle linéaire ou ramifié désigne de lS préférence un radical éthynyle, propargyle, butynyle ou penty-nyle, - le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode, 20 - le terme radical alcoxy linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopro-poxy, mais peut aussi représenter un radical butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, - le terme radical acyle désigne de préférence un radical 25 ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que par exemple le radi-cal formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais également le radical pentanoyle, hexanoyle, acryloyle, croto-noyle ou carbamoyle, Dans le terme amino substitué par un ou deux radicaux 30 alkyle ou alkényle, ces radicaux sont choisis parmi les radi-caux alkyle et alkényle tels que définis ci-dessus tels que par exemple méthyl ou éthylamino, ou encore diméthylamino ou méthyléthylamino, - le terme radical acyloxy désigne par exemple un radical dans 35 lequel le radical acyle a les valeurs indiquées ci-dessus et désigne de préférence un radical formyloxy, acétyloxy, propio-nyloxy, butyryloxy ou benzoyloxy, - le terme radical cycloalkyle désigne de préférence les 7 ~ r~ ~
radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclo-hexyle.
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :
- les termes radical monocyclique et radical constitué de 5 cycles condensés désignent des radicaux carbocycliques ou hétérocycliques saturés ou insaturés étant entendu que les radicaux hétérocycliques tels que définis ci-dessus peuvent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou diffé-rents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de 10 soufre :
- le terme radical monocyclique désigne de préférence les radicaux qui renferment 5 à 7 chaînons : parmi les radicaux monocycliques carbocycliques saturés, on peut citer, par exemple, les radicaux cyclohexyle et cyclopentyle ; parmi les 15 radicaux monocycliques carbocycliques insaturés, on peut citer, par exemple, les radicaux cyclopentényle, cyclohexé-nyle, cyclopentadiényle, cyclohexadiényle et les radicaux aryles carbocycliques comme le radical phényle ; parmi les radicaux monocycliques hétérocycliques saturés, on peut citer, 20 par exemple, les radicaux pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle, thio-morpholinyle, azépinyle, parmi les radicaux monocycliques hétérocycliques insaturés, on peut citer par exemple, les radicaux thiényle, furyle, pyrannyle, pyrrolyle, imidazolyle, 25 pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, thiazolyle, thiadiazolyle, oxazolyle, furazannyle, pyrrolinyle tel que delta 2-pyrrolinyle, imidazolinyle tel que delta 2-imidazolinyle, pyrazolinyle tel que delta 3-pyrazolinyle ainsi que les isomères de position du ou des hétéroatomes que ces 30 radicaux peuvent renfermer tels que, par exemple, les radicaux isothiazolyle ou isoxazolyle, - le terme radical constitué de cycles condensés désigne de préférence les radicaux qui renferment 8 à 14 cha~nons : parmi les radicaux constitué de cycles condensés carbocycliques 35 saturés, on peut citer, par exemple, les radicaux indanyle bicyclo[4,4,0]décyle ou bicyclo[4,4,1]undécyle ; parmi les radicaux constitué de cycles condensés carbocycliques insa-turés, on peut citer les radicaux aryliques, par exemple, 8 '~
naphtyle ou phénanthryle, les radicaux indényle ; parmi les radicaux constitués de cycles condensés hétérocycliques satu-rés, on peut citer, par exemple, le 1-oxa spiro[4,5]décyle, le tétrahydropyranne-2-spirocyclohexyle, le cyclohexanespiro-2'-5 (tétrahydrofuranne) ou le 1,10-diaza anthr-4-yle, parmi les radicaux constitués de cycles condensés hétérocycliques insaturés, on peut citer les radicaux ~ryliques tels que, par exemple, le benzothiényle, le naphto[2,3-b]thiényle, l'indé-nyle, le thianthrényle, l'isobenzofurannyle, le chroményle, le 10 xanthényle, le phénoxathiinyle, l'indolizinyle, l'isoindolyle, le 3H-indolyle, l'indolyle, l'indazolyle, le purinyle, le quinolizinyle, l'isoquinolyle, le quinolyle, le phtalazinyle, le naphtyridinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle, le cinnolinyle, le ptéridinyle, le carbazolyle, le béta-15 carbolinyle, l'acridinyle, le phénazinyle, le phénothiazinyle,le phénoxazinyle, l'indolinyle, l'isoindolinyle ou encore les systèmes polycycliques condensés constitués de monocycliques hétérocycliques tels que définis, par exemple, ci-dessus comme par exemple le furo[2,3-b]pyrrole ou le thiéno[2,3-b~furanne, 20 - le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocy-cliques ou hétérocycliques, étant entendu que les radicaux hétérocycliques peuvent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, 25 d'azote ou de soufre ainsi, ces radicaux que désigne le terme radical aryle peuvent être choisis parmi les radicaux tels que définis ci-dessus.
Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle, naphtyle, thiényle tel que 2-thiényle et 3-30 thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyridyle tel que 3-pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, thiatria-zolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle ; des groupes hétérocycliques condensés contenant au moins un 35 hétéro-atome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, par exemple benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle ou purinyle.

9 2~8~
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :
- les termes arylalkyle et arylalkényle désignent des radicaux dans lesquels respectivement les radicaux alkyle, alkényle et aryle peuvent prendre les valeurs définies ci-dessus pour ces 5 radicaux ; comme exemples de tels radicaux arylalkyle on peut citer les radicaux benzyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, naphtylméthyle, indénylméthyle, thiénylméthyle tel que 2-thiényl-méthyle, furylméthyle tel que furfuryle, pyridyl-méthyle, pyrimidylméthyle ou pyrrolylméthyle, étant entendu 10 que dans la liste non exhaustive d'exemples de radicaux telle que citée ci-dessus, le radical alkyle peut être représenté
tout aussi également par les radicaux éthyle, propyle ou butyle tel que, par exemple, dans le radical phényléthyle ;
comme exemples de radicaux arylalkényle, on peut citer les 15 exemples donnés ci-dessus de radicaux arylalkyle dans lesquels le radical alkyle est remplacé par un radical alkényle tel que par exemple dans les radicaux phénylvinyle ou phénylallyle, étant entendu que dans ces radicaux le radical phényle peut être remplacé tout aussi également par un radical naphtyle, 20 pyridyle ou encore par exemple l'un des radicaux aryles tels que définis ci-dessus dans la liste non exhaustive des radi-caux aralkyle, - le terme radical haloalkyle désigne de préférence les radi-caux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-25 dessus et est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènetel que d~fini ci-dessus comme par exemple dans bromoéthyle, trifluorométhyle, trifluoroéthyle ou encore pentafluoroéthyle, - le terme radical alkylthio désigne de préférence les radi-caux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-30 dessus comme par exemple dans méthylthio ou éthylthio,- comme exemples de radical alkyle tel que défini ci-dessus et substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que défini ci-dessus, on peut citer par exemple les radicaux bromoéthyl-thio, trifluorométhylthio, trifluoroéthylthio ou encore penta-35 fluoroéthylthio,- comme exemples de radical alcoxy tel que défini ci-dessus et substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que défini ci-dessus on peut citer, par exemple les radicaux bromoéthoxy, , 4~ L~ ~

trifluorométhoxy, trifluoroéthoxy ou encore pentafluoroéthoxy, - le terme radical aryloxy désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle est tel que défini ci-dessus comme par exemple dans phénoxy, 5 - le terme radical arylalcoxy désigne de préférence les radi-caux dans lesquels le radical aryle et le radical alcoxy représentent les radicaux tels que défini ci-dessus comme par exemple dans benzyloxy, phényléthoxy ou phénylisopropoxy, - le terme radical carbamoyle désigne également les radicaux 10 carbamoyle substitué par exemple un groupe N-monoalkyl infé-rieur carbamoyle, tel que N-méthylcarbamoyle, N-éthyl-carbamoyle, un groupe N,N-dialkyl inférieur carbamoyle, tel que N,N-diméthylcarbamoyle, N,N-diéthylcarbamoyle ; un groupe N-(hydroxyalkyl inférieur) carbamoyle, tel que N-~hydroxy-15 méthyl) carbamoyle, N-(hydroxyéthyl) carbamoyle, un groupe carbamoylalkyle inférieur, tel que carbamoylméthyle, carba-moyléthyle, - le terme radical acyloxy désigne les radicaux dans lesquels les radicaux acyle ont la signification indiquée ci-dessus et 20 par exemple de préférence les radicaux acétoxy ou propio-nyloxy, - le terme radical arylthio désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle représente les radicaux tels que défini ci-dessus comme par exemple dans phénylthio, 25 - le terme radical aryle substitué par un radical alkylthio représente par exemple le radical benzylthio.
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle et aryle que peuvent représenter ou porter R1, R2, R3 et R4, peuvent 30 prendre les valeurs définies ci-dessus pour ces radicaux qui peuvent ou non être substitués par un ou plusieurs substi-tuants identiques ou différents tels que définis ci-dessus pour ces radicaux.
R1, R2, R3 et R4 peuvent ainsi, par exemple, représenter un 35 radical alkylthio, arylthio, alkylsulfinyle, arylsulfinyle, alkylsulfonyle ou arylsulfonyle mais également un radical cycloalkylthio te]. que par exemple cyclohexylthio :
- les termes radical alkylthio, alkylsulfinyle et alkylsul-fonyle désignent les radicaux dans lesquels le radical alkylelinéaire ou ramifié peut représenter, par exemple, les valeurs indiquées ci-dessus pour le radical alkyle ; ces radicaux représentent ainsi de préférence les radicaux m~thylthio, 5 éthylthio, hydroxyéthylthio, aminoéthylthio, méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, méthylsulfonyle, ethylsulfonyle mais peut aussi représenter un radical propylthio, isopropylthio, butyl-thio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentylthio ou iso-hexylthio ou ces radicaux dans lesquels le radical thio est 10 oxydé en radical sulfinyle ou sulfonyle, - le terme radical arylthio, arylsulfinyle et arylsulfonyle désigne les radicaux dans lesquels le radical aryle peut représenter, par exemple, les valeurs indiquées ci-dessus pour le radical aryle comme, par exemple, dans phénylthio, pyridyl-15 thio ou pyrimidylthio, imidazolylthio, N-méthylimidazolylthio ou ces radicaux dans lesquels le radical thio est oxydé en radical sulfinyle ou sulfonyle tel que par exemple dans phé-nylsulfinyle ou phénylsulfonyle.
Comme exemples de radicaux alkyle substitués par un 20 radical aryle, on peut citer, par exemple, les radicaux benzyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, naphtylméthyle, indénylméthyle, thiénylméthyle tel que 2-thiényl méthyle, furylméthyle tel que furfuryle, pyridylméthyle, pyrimidyl-méthyle ou pyrrolylméthyle, étant entendu que dans la liste 25 non exhaustive d'exemples de radicaux telle que citée ci-dessus, le radical alkyle peut être représenté tout aussi également par les radicaux éthyle, propyle ou butyle tel que, par exemple, dans le radical phénéthyle.
Comme exemples de radicaux alkenyle substitués par un 30 radical aryle, on peut citer, par exemple, les exemples donnés ci-dessus de radicaux arylalkyle dans lesquels le radical alkyle est remplacé par un radical alkényle tel que par exemple dans les radicaux phenylvinyle ou phenylallyle, étant entendu que ~ans ces radicaux le radical phényle peut être 35 remplacé tout aussi également par un radical naphtyl, pyridyle ou encore par exemple l'un des radicaux aryles tels que définis ci-dessus.
Les radicaux te.ls que définis ci-dessus, carbocycliques 12 s~
- ou hétérocycliques, dési~nent de préférence phényle, benzyle, phénéthyle, naphtyle, indolyle, indolinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, ces radicaux pouvant être substitués par un ou 5 plusieurs radicaux tels que définis ci-dessus comme par exem-ple dans méthylpipérazinyle, fluorométhylpipérazinyle, éthyl-pipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou ben-zylpipérazinyle.
Les radicaux carbamoyle, amino ou ureido que peuvent 10 représenter ou porter l'un ou plusieurs des éventuels substi-tuants des radicaux définis dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit et que peuvent représenter, en particulier les radicaux :

/ R6 ~ / R6 ~ / R8-~
-CO-N \ ~ , -N-CO-N \ , et -N \
R7-~ R17 R7-~ Rg, désigne des radicaux dans lesquels à l'atome d'azote sont liés 20 deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi l'atome d'hydrogène pour donner en particulier le radical amino ; les radicaux alkyle tels que définis ci-dessus pour donner de préférence les radicaux monoalkyl- ou dialkylamino dans les-quels les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés renferment de 25 1 à 6 atomes de carbone et en particulier des radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle ; les radicaux carbocycliques ou hétérocycliques que peuvent représenter R6, R7, R8 et Rg peuvent prendre les valeurs définies ci-dessus pour ces radicaux et en particulier 30 phényle, benzyle, phénéthyle, naphtyle, indolyle, indolinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrrolidinyle, pipéri-dino, morpholino, pipérazinyle, ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux tels que définis ci-dessus comme par exemple dans méthylpipérazinyle, fluoromé-35 thylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle,phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle.
L'expression acide aminé désigne de préférence un reste dérivé d'un des acides aminés naturels tels que la glycine, l'alanine, la valine ou l'un des autres acides aminés naturels connus de l'homme de métier.
Lorsque R6 et R7 d'une part ou R8 et Rg d'autre part forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un 5 hétérocycle, il s'agit, par exemple, d'un cycle pyrrolyle, imidazolyle, pyrazinyle, indolyle, indolinyle, purinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipéridino, morpholino, pipéra-zinyle, imidazolidinyle , pyrazolidinyle, thiomorpholinyle, azépine ; ces radicaux peuvent être éventuellement substitués 10 par les substituants déjà mentionnés précédemment et en parti-culier par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes de chlore et de fluor,les radicaux méthyle, éthyle, isopro-pyle, tert-butyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, benzoyle, métho-xycarbonyle, éthoxycarbonyle, comme par exemple dans méthylpi-15 pérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipé-razinyle ou benzylpipérazinyle : dans ces deux derniers radi-caux, les radicaux phényle et benzyle peuvent être substitués comme indiqué précédemment dans les radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle, comme par exemple dans chlorophényle ou 20 trifluorophényle.
L'hétérocycle que peuvent former R6 et R7 d'une part ou R8 et Rg d'autre part respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représente de préférence un hétérocycle saturé.
Les radicaux acyle que peuvent représenter R8 et Rg sont tels que définis précédemment et peuvent etre choisis par exemple parmi les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, pentanoyle ou carbamoyle.
Dans le cas où l'un ou plusieurs de R1, R2, R3 et R4, 30 identiques ou différents, renferment un radical carbamoyle ou amino soit :

/R6 `~ /R8- `
-CO-N \ ' et -N \
R7- Rg-' R6, R7, R8 et Rg, .identiques ou différents, peuvent représen-ter tous les quatre des chaînes aliphatiques ou cyclisées ou .

14 '~
l'un ou les deux de R6 et R7 d'une part et R8 et Rg d'autre part peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle tel que défini ci-dessus.
/ R6 ~ R
5 Les radicaux carbamoyle -CO-N , ureido -N-CO-N \
R7- ~17 R7-' et amino -N \
Rg désignent respectivement les radicaux dans lesquels l'atome d'azote peut être substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux tels que définis précédemment : à titre d'exemple et de façon non exhaustive, on p~ut citer comme 15 radical carbamoyle substitué le groupe N-monoalkyl inférieur carbamoyle, par exemple, N-méthylcarbamoyle, N-éthyl-carbamoyle ; le groupe N,N-dialkyl inférieur carbamoyle, par exemple, N,N-diméthylcarbamoyle, N,N-diéthylcarbamoyle ; le groupe N-(hydroxyalkyl inférieur) carbamoyle, par exemple, 20 N-(hydroxyméthyl) carbamoyle, N-(hydroxyéthyl) carhamoyle ; le groupe carbamoylalkyle inférieur, par exemple carbamoyl-méthyle, carbamoyléthyle ; phénylcarbamoyle ; pyridylcarba-moyle ; benzylcarbamoyle ; N-méthyl N-phénylcarbamoyle ;
pyridylméthylcarbamoyle.
Le radical amino substitué peut être par exemple un radical monoalkyl- ou dialkylamino dans lequel le radical alkyle est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle ou iso-propyle.
Des exemples d'un tel radical amino susbtitué sont donnés 30 dans la partie expérimentale ci-aprés.
Lorsque R8 ou Rg représente un radical alcoxycarbonyle, ce radical est de préférence le radical tert-butyloxycarbonyle ou le radical benzyloxycarbonyle.
Le radical ureido peut notamment représenter les radicaux 3S -NH-CO-NH-aryle, -NH-CO-NH-alkyle, N(alkyle)-CO-N(alkyle)2 et en particulier -NH-CO-NH-tétrazolyle et -N(alkyle)-CO-NH-tétrazolyle, étant entendu que dans tous ces radicaux, les radicaux alkyle et aryle peuvent prendre les

2 S~ ~ ~ L~
valeurs indiquées ci-dessus pour ces radicaux et être éven-tuellement substitués ainsi qu'il est indiqué ci-dessus pour ces radicaux.
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, le 5 radical R5 représente C=O ou de préférence le radical méthy-l~ne ou le radical éthylène.
Les radicaux Y1 et Y2 peuvent représenter les valeurs définies ci-dessus pour les radicaux aryles monocyclique ou constitué de cycles condensés, étant entendu que dans le cas 10 o~ B représente une simple liaison Y2 peut également repré-senter un atome d'hydrogène, un radical cyano, un radical carboxy, libre, salifié, estérifié ou amidifié ou le radical - (CH2 ) ml~Sm2~X R14 Les radicaux Y1 ou Y2, identiques ou différents, repré-15 sente un radical aryle éventuellement substitué par un ouplusieurs radicaux choisis, de préférence, parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, tétrazolyle, car-boxy libre, salifié ou estérifié, les radicaux alkyle, alké-nyle, alcoxy, acyle et le radical -(CH2)m1-SOm2-X-R14 , ces 20 radicaux étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les produits préférés de formule (I), se trouvent les produits dans lesquels Y1 n'est pas substitué et Y2 est substitué par un radical carboxy libre ou estérifié, par un radical tétrazolyle ou par un radical -(CH2)m1-SOm2-X-R14-.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés, estérifiés ou amidifiés par les groupe-ments divers connus de l'homme de métier parmi lesquels on peut citer, par exemple :
- parmi les composés de salification, des bases minerales 30 tell~s que, par exemple, un equivalent de sodium, de potas-sium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la trimethylamine, la diéthylamine, la tri-éthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxy-35 méthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la pico-line, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthyl-glucamine, 16 2~
- parmi les composés d'estérification, es radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substi-5 tués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomesd'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupe-ments chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propio-nyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle 10 ou phénéthyle, - parmi les composés d'amidification, les radicaux -CO2-NH-COOH, -CO2-NH-COOaryle, -CO2-NH-COOalkyle, -C02-NH-S02-Oalkyle, -CO2-NH-S02-Oaryle, -CO2-NH-SO2-N(alkyle)2, dans lesquels les radicaux alkyle et 15 aryle ont les significations indiquées ci-dessus pour ces radicaux et sont éventuellement substitués ainsi qu'il est également indiqué ci-dessus et notamment aryle représente phényle et tétrazolyle éventuellement salifié.
Par radical carboxy amidifié, on entend également le 20 radical :

-IC-N ~
O R7_ dans lequel R6 et R7 ont la signification précédente.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, 30 iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succini-que, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, 35 l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique,l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.

Rl, R2, R3 et R4 peuvent notamment représenter les radi-caux alkyle, aryle, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, alkylthio, alkanylthio ou alkynylthio, éventuel-lement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi 5 les radicaux formyle ; hydroxyle ; alcoxy ; acyloxy ; carboxy libre, salifié ou estérifié ; amino ; amino substitué ;
carbamoyle ; carbamoyle substitué ; mercapto ; alkylthio ;
acylthio tel que acétylthio ; arylthio tel que phénylthio ;
sulfo, cycloalkyle tel que cyclohexyle ; pyridinyle ; pyrimi-10 dinyle ; phényle.
Les radicaux amino et carbamoyle peuvent notamment êtresubstitués par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et les acides aminés choisis parmi les 20 acides aminés naturels tels que notamment la proline ou par exemple la 15 glycine, l'alanine, la leucine, l'isoleucine, la valine ou la phénylalanine.
Les radicaux alkylthio, substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que chlore et fluor, peuvent être par exemple les radicaux :
20 -S-CF3 ; -S-CHF2 ; -S-CH2F ; -S-CF2-CHF2 ; -S-CF2-CHFCl.
Les radicaux R1, R2, R3 et R4 que peut porter le cycle Rl R2~A--N
R,~5~LR

ou que peut porter Y tel que défini ci-dessus, peuvent ainsi 30 représenter les radicaux suivants dans lesquels m, ml et m2, identiques ou différents représentent les valeurs 0 à 6, -S-CH3 ; ~S~(CH2)m NH 11 35 -S-C-CH3 ; -SO3H

-S-(CH2)ml-S-(CH2)m2 Xl ;
-S- ( C~2 ) m~Xl -S-(CH2)m1~NH~(CH2)m2 X1 ;
-s-cH=cH-(cH2)m-xl ;
-s-(CH2)m1~CH=CH~(cH2)m2 X1 ;
-S-C-C- ( CH2 ) m~Xl 5 dans lesquels X1 représente H, OH, cyclohexyle, pyridyle, pyrimidyle, phényle, naphtyle, CHO, COOH, NH2 ou N
R7, Les radicaux Rl, R2, R3 et R4 tels que définis ci-dessus, peuvent également représenter, particulièrement, les radicaux suivants :
-COOH ; -NH2 ; -C--N ; -OCH3 ; -OCH2-CH3 ; -CH=CH-COOH ;
tétrazolyle ;
-C=CH-COOH

,~
W

- IC=CH-CH
OOH

-~=c(CH3)-CH2 25 - f = c CH2 ~
COOH COOH

sous toutes leurs formes isomères, isomères cis-trans.

~ O
-CH-NH-C
COOH \ X2 X2 représentant un radical alkyle ou aryle.
Les radicaux R1, R2, R3 et R4 tels que définis ci-dessus, peuvent, tout particulièrement, représenter le radical :

19 ~8~4~
-(CH2)m3-fH-NH-AA
COOH

dans lequel m3 représente les valeurs 0 ~ 4 et AA représente 5 un acide aminé naturel tel que notamment le proline ou le glycine et le radical :
N- N
-CO-NH ~ N
N /

H
Les produits de formule (I) représentent donc particuliè-rement les produits dans lesquels Rl, R2, R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus et tout particulièrement, représentent hydrogène, alkyle, alkylthio, alcoxy, éventuelle-15 ment substitués tels que définis ci-dessus, cu carboxy libre, salifié ou estérifié, ou amidifié tel que notamment -COOH, -COO méthyl, -CONH2 ou N N
-CO-NH ~ N
N /

A ces significations indiquées ci-dessus de R1, R2, R3 et R4 dans les produits de formule (I) sont associées les valeurs indiquées ci-dessus pour Y qui peut représenter notamment le 25 radical biphényle, Y étant substitué et de préférence en ortho du second cycle lorsque Y représente biphényle, par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux formyle, carboxy libre salifié, estérifié ou amidifié, cyano, tétrazolyle et amino, éventuellement substitués et le radical 30 -(CH2)ml-SO2-X-R14, tel que défini ci-dessus et notamment par les radicaux indiqués ci-dessous :
-S2-NH-CO-NH-CH2-CH=CH2 -so2-NH-co-NH-cH2-cH2~
N

-S2-NH-co-NH-cH2 ~
N

-SO2-NH-tétrazolyle -SO2-NH-CO-NH-tétrazolyle -SO2-NH-CO-NH-aryle -SO2-NH-CO-NH-alkyle 5 et également les radicaux suivants :
-NH-Z, -NH-CO-NH-Z
-SO2-NH-COO-Z, -CO2-NH-COO-Z, -CO2-NH-SO2-OZ, -CO2-NH-SO2-NZ, dans lesquels Z représente alkyle ou aryle tels que définis ci-dessus et notamment tetrazolyle.
radical (CH2)ml~s(O)m2-x-Rl4 tel que défini ci-dessus peut représenter par exemple les radicaux dans lesquels (CH2)m1 représente les valeurs des radicaux alkylène telles que, par exemple, méthylène, éthylène, n-propylène ou n-butylène et R14 peut représenter un radical alkyle ou alké-15 nyle choisis parmi les valeurs définies ci-dessus ou un radi-cal aryle également choisi parmi les valeurs indiquées ci-dessus telles que par exemple phényle, biphényle, naphtyle, tétrazolyle, le radical alkyle ou alkényle que peut représen-ter le radical R14 peut éventuellement être substitué par un 20 radical aryle choisi parmi les valeurs définies ci-dessus, pour former un radical aralkyle ou aralkényle.
Ces radicaux alkyle ou alkényle, aryle, aralkyle et arylalkényle peuvent eux-mêmes ~tre substitués ainsi qu'il est indiqué ci-dessus pour ces radicaux.
On peut citer par exemple et de fa~on non exhaustive les S2 NH2~ S02-NH-CH3, -S02-NH-CF3, -S02-NH-C6H5 S2 NH CH2 C6H5~ -CH2-so2-NH2~ -cH2-so2-NH-c6H5~
2 NH CH3, -SO2-NH-CO-NH-C6H5, -SO -NH-CO NH CF
-SO2-NH-CO-NH-CH2-C6H5, -SO2-NH-CO-NH-D dans lequel D repré-30 sente un radical phényle, pyridine ou pyrimidine éventuelle-ment substitué par un atome de chlore, Cl -S2-NH-CO-NH-CH2 ~ 1 35 -SO2-NH-CO-NH-CH=CH-CH3, -SO2-NH-CO-NH-CH2-C=CH dans lequel A

et B, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydro~ène, les radicaux phényle, pyridyle et pyrimidyle, 21 ~ $ ~

-so2-NH-co-NH-cH2-cH2 S2 N~-co-NH-CH2 ~

-SO2-NH-CO~NH~(CH2)n ~/ 3 avec n = 1 ou 2 Le radical aryle que représente Yl peut être substitué
par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les valeurs de R2 et R3 et en particulier par les radicaux -NH-(CH2)m-SO2-X-R14 et -CO-NH-(CH2)m-SO2-X-R14 dans lesquels le radical (CH2)m-SO2-X-R14 peut prendre par exemple les valeurs indiquées 15 ci-dessus.
On peut citer par exemple et de façon non exhaustive les radicaux :
2 3~ NH So2 C6H5~ -NH-sO2-cF3~ -NH-CH2_So2_NH_c6H5 --CO-NH-S02-C2H5, -CO--NH-S02--CH3,-CO-NH-S02-CH2-C6H5.
L'invention a particulierement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisés en ce que le ou les substituants, identiques ou différents que peuvent porter :
a) les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle et 25 cycloalkyl alkyle que peut représenter R, b) les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, acyloxy, alkylthio, alkylsulfinyle et alkylsulfonyle que peuvent repré-senter Rl, R2, R3 et R4, c) les radicaux cycloalkyle, aryle, arylalkyle, arylalkényle, 30 aryloxy, arylalcoxy, arylthio, arylsulfinyle et arylsulfonyle que peuvent représenter R1, R2, R3 et R4 sont choisis dans le groupe formé par :
- les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, nitro, formyle, acyles ayant au plus 6 atomes de carbone, benzoyle, 35 carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkyle et alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle et les radicaux alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkoxy linéaires et ramifiés renfermant au plus 5 6 atomes de carbone, - les radicaux aryle et arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant S
10 ou 6 chainons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 ~ 14 chainons, ces radicaux renfermant éventuel-lement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les 15 atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, Rlo~ R12- `
20 - les radicaux - C0 - N / ~ ou - N /
Rll- ' R13, dans lesquels :
ou bie~ Rlo et R11 ou R12 et R13, identiques ou différents, représentent :
25 - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs subs-tituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle et les radicaux alcoxy renfermant au plus 6 atomes 30 de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chainons 35 ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chainons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par r~

un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou 5 amidifié, n R1o et R11 ou R12 et R13 forment respectivement avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 cha~nons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chainons, ces radicaux renfermant 10 éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au 15 plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, ou bien R12 et R13, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, 20 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémigues, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné-raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
L'invention a plus particulièrement pour objet les pro-duits de formule (I) telle que définie ci-dessus et répondant ~ la formule (Ia) :

Rla R3a ~ 3 ~ R~ (Ia~

R4a R5 Ya dans laquelle :
l'un de A ou B représente un atome d'azote et l'autre repré-.

24 ~ gf~
sente un atome de carbone, l'hétérobicycle ainsi formé pouvantêtre saturé ou insaturé, Ra représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, 5 R1a, R2a, R3a et R4a identiques ou différents, sont choisis dans le groupe ~ormé par :
- l'atome d'hydrogène, - le radical hydroxyle, - les radicaux alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 10 6 atomes de carbone, - les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle ou les radicaux 15 alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, amino et carba-moyle, - le radical carboxy libre, - les radicaux carboxy estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, 20 R5 représente un radical divalent alkylène, linéaire ou ramifié, renferment au plus 4 atomes de carbone, ou un.radical --C=O
Ya représente le radical -Yla-Ba-Y2a dans lequel :
- Y1a représente un radical phényle, 25 - Ba repré~sente une simple liaison ou un radical -CO-NH-, - Y2a est tel que :
90it Si Ba représente une simple liaison ou un radical -C0-NH-Y2a représente un radical phényle éventuellement substitué par . un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, 30 les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, cyano, tétrazolyle, pyrazolo(1-5a)pyridine, [pyrazolo(1-5a)pyridin]
alkyle, imidazo(l-2a)pyridine, [imidazo(1-2a)pyridin] alkyle et le radical -(CH2)p-SO2-Xa-R14a dans lequel p représente les valeurs 0 et 1, Xa représente une simple liaison ou les radi-35 caux -NH-, -NH-CO- et -NH-CO-NH-, et R14a représente un radi-cal méthyle, éthyle, propyle, vinyle, allyle, pyridyle, phényle, benzyle, pyridylméthyle, pyridyléthyle, pyrimidyle, tétrazolyle, thiazolyle, diazolyle, pipéridinyle ou tétra-25 ~ r~ ~
hydrofurannyle, tous ces radicaux étant éventuellement substi-tués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfer-mant au plus 6 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano et 5 nitro, 80it si Ba représente une simple liaison, Y2a représente un atome d'halogène, un radical cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié ou tétrazolyle, lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes 10 isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isom~res, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné-raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Ia).
L'invention a encore plus particulièrement pour objet les lS produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, et répon-dant à la formule (Ib) :
R~b R3~b~Rb (Ib) R4b l 5b Yb dans laquelle :
l'un de A ou B représente un atome d'azote et l'autre repré-sente un atome de carbone tel que l'hétérobicycle ainsi formé
représente un radical imidazo pyridine, pyrazolo pyridine ou 30 pyrazolo tétrahydro imidazotétrahydropyridine, pyridine, Rb représente un radical n-butyle ou méthyle, R1b, R2b, R3b et R4b sont tels que trois d'entre eux repré-sentent un atome d'hydrogène et l'autre représente un atome d'hydrogène, un radical carboxy libre ou estérifié par un 35 radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, R5b représente un radical méthylène ou un radical -C=O, et Yb représente le radical phényle ou biphényle substitué par 26 c~
un atome d'halogène, un radical cyano, carboxy libre ou esté-rifié par un radical alkyle, un radical tétrazolyle ou un radical [pyrazolo(1-5a)pyridin] alkyle dans lequel le radical [pyrazolo(1-5a)pyridin] peut être substitué par un ou deux 5 radicaux alkyle, les radicaux alkyle étant linéaire ou ramifié
et renfermant au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné-10 raux et organiques ou avec les bases minérales et organiquesdesdits produits de formule (Ib).
Parmi les produits objet de l'invention, peuvent être cités tout particulièrement les produits de formule (I) répon-dant aux formules suivantes :
15 - l'acide 2-butyl 3-[(2'-lH-tétrazol 5-yl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl~ pyrazolo-(1,5-a)pyridine 4-carboxylique, - l'acide 4'-~(2-butyl pyrazolo-(1,5-a)pyridin 3-yl) méthyl]
(1,1'-biphényl) 2-carboxylique, - l'acide 4'-[(2-butyl imidazo-(1,2-a)pyridin 3-yl) méthyl]
20 (l,1'-biphényl) 2-carboxylique, - l'acide 4-[(2-butyl imidazo-(1,2-a)pyridin 3-yl) méthyl]
benzoïque, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques.
L'invention a également pour objet un procédé de prépara-tion de produits de formule (I)m qui correspondent aux pro-duits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R5 représente un radical -C- ou méthylène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) :

R 2 ~ I NH2 (II) R'~

dans laquelle A et B ont la signification indiquée ci-dessus et R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les significations indiquées ci-dessus respectivement pour Rl, R2, R3 et R4 dan~ lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement 5 protégées par des groupements protecteurs, avec un composé de formule (III) :

R'-C3C-~-Y' (III) dans laquelle R' et Y' ont les significations indiquées ci-dessus pour R et Y dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (IV) :
R'~

R 3 ~ B ~ R' (IV) R'~ C ~ 0 dans laquelle A, B, R', R'1, R'2~ R'3, R'4 et Y' ont les 25 significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet éventuel-lement à une réaction de réduction pour obtenir un produit de formule (V) :
R', R'2 ~ î O N
R' 3~B~R' (V) R 4 ClH2 Y' dans laquelle R', R'1, R'2, R'3, R'4 et Y' ont les signifi-cations indiquées ci-dessus, produits de formules (IV) et (V) 28 6~
que l'on traite, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque :
- une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, 5 - une réaction de salification par un acide minéral ou orga-nique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, - une réaction d'hydrogénation du cycle pyridinyl porteur des groupes A et B, - une réaction de substitution d'un atome d'halogène par un 10 radical cyano, - une réaction de substitution d'un atome d'halogène par un radical alkyle ou aryle éventuellement substitué, - une réaction de transformation de fonction cyano en fonction acide, 15 - une réaction de transformation de fonction cyano en fonction tétrazolyle, - une réaction d'estérification ou salification de fonction acide, - une réaction de transformation de radical formyle en radical 20 carbamoyle, - une réaction de transformation de radical carbamoyle en radical cyano, - une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, 25 - une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonc-tion hydroxyle, - une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, - une réaction de réduction de la fonction oxo en radical 30 alkylène, - une réaction d'oxydation de radical alkylène en fonction oxo - une réaction de transformation de radicaux alkylthio ou arylthio en les radicaux sulfoxyde ou sulfone correspondants, - une réaction de dédoublement des formes racémiques en pro-35 duits dédoublés, lesdits produits de formule (I)m ainsi obtenus, qui corres-pondent aux produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R5 représente un radical -C- ou méthylène, étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
L'invention a également pour objet un procédé de prépa-5 ration de produits de formule (I) telle que d~finie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de for-mule (II) : .

R~ ~ NH2 R~ ~ B (II) R' 4 15 dans laquelle A et B ont la signification indiquée ci-dessus, et R'l, R'2, R'3 et R'4 ont les significations indiquées ci-dessus, respectivement pour Rl, R2, R3 et R4 dans les-quelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuelle-ment protégées par des groupements protecteurs, avec un 20 composé de formule (VI) :

R'-C-CH2-Hal (VI) 25 dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus pour R, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éven-tuellement protégées par des groupements protecteurs et Hal représente un atome d'halogene, pour obtenir un produit de formule (VII) :
R'l R 3 ~ 3 ~ R' (VII) R' 4 dans laquelle A, B, R', R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les signifi-cations indiquées ci-dessus, ~ 3~
que l'on soumet à une réaction d'halogénation pour obtenir un produit de formule (VIII) :
R'~

R 2 ~ A - N
I ~ ¦ (VIII) R' 3 ~B~R' R~4 Hal 10 dans laquelle A, B, R', R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les signifi-cations indiquées ci-dessus et Hal représente un atome d'halo-gène, que l'on fait réagir avec le composé de formule (IX) :

Br-Zn-R5-Y' (IX) dans laquelle Y' a la signification indiquée ci-dessus, pour Y
dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éven-tuellement protégées par des groupements protecteurs et R5 a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit 20 de formule (X) :
R' R'2 ~ A N
R 3J~, ~ R ' ( X ) T
R' dans laquelle A, B, R', R'1, R'2, R'3, R'4, R5 et Y' ont les 30 significations indiquées ci-dessus, produits de formule (X) que l'on traite, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plu-sieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque :
~ une réaction d'élimination des groupements protecteurs ~ue peuvent porter les fonctions réactives protégées, une réaction de salification par un acide minéral ou organi-que ou par une base pour obtenir le sel correspondant, - une réaction d'hydrogénation du cycle pyridinyle, - une réaction de substitution d'un atome d'halogène par un 31 æ~
radical cyano, - une réaction de substitution d'un atome d'halogène par un radical aryle éventuellement substitué, - une réaction de transformation de fonction cyano en fonction 5 acide, - une réaction de transformation de fonction cyano en fonction tétrazolyle, - une réaction d'estérification ou salification de fonction acide, 10 - une réaction de transformation de radical formyle en radical carbamoyle, - une réaction de transformation de radical carbamoyle en radical cyano, - une réaction de saponification de fonction ester en fonction 15 acide, - une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonc-tion hydroxyle, - une réaction de réduction de la fonction carbox~v en fonction alcool, 20 - une réaction de réduction de la fonction oxo en radical alkylène, - une réaction d'oxydation de radical alkylène en fonction oxo - une réaction de transformation de radicaux alkylthio ou arylthio en les radicaux sulfoxyde ou sulfone correspondants, 25 - une réaction de dédoublement des formes racémiques en pro-duits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention :
- le produit de formule (IV) peut être obtenu par addition du composé de formule (III) sur la fonction amine libre du composé de formule (II), suivie d'une réaction de cyclisation.
35 Ce procedé s'applique à la formation de tous les produits de formule (I), mais s'applique préférentiellement à la prépara-tion des produits de formule (I) dans lesquels A représente un atome d'azote et B un atome de carbone. La réaction d'obten-. . , ~ . .

32 '2~ g''~
tion du composé de formule (IV) peut s'écrire de la façonsuivante :
R', R' I R --c--c--F-Y R' R ~ J~i ~R' La réaction du produit de formule (III) sur le produit de formule (II) peut être réalisée dans un solvant tel que par exemple l'acétonitrile, le diméthylformamide ou encore le 15 tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane ou le diméthylsulfoxyde au reflux du solvant ou à la température ambiante, de préfé-rence sous agitation ; la réaction est réalisée en présence d'une base telle que par exemple l'hydrure de sodium ou de potassium ou encore du carbonate de sodium ou de potassium, du 20 mlthylate ou éthylate ou tert-butylate de sodium ou de potassium.
La fonction oxo des produits de formule (IV) peut être réduite en radical méthylène pour donner des produits de formule (V), dans les conditions usuelles connues de l'homme 25 de métier, telles que par exemple en présence d'hydrogène et palladium, dans un solvant tel que par exemple de l'acide acétique, de l'acide perchlorique, ou en présence d'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant tel que l'éther éthy-lique de préférence en présence d'un acide de Lewis tel que le 30 chlorure d'aluminium.
On essore au moyen de l'hydrate d'hydrazine en présence de potasse dans l'éthylène glycol à 140-210C, selon Wolff-Xishner.
Dans le composé de formule (VI), l'atome d'halogène peut 35 représenter par exemple, un atome de chlore ou de fluor et de préférence un atome de brome.
La réaction d'addition du composé de formule (VI) sur le composé de formule (II) pour obtenir le produit de formule (VII) peut être réalisée dans un solvant tel que 1 J ac~tone au reflux.
Cette réaction s'applique particulièrement lorsque le composé de formule (II) est tel que A représente un atome de 5 carbone et B représente un atome d'azote.
Le produit de formule (VII) obtenu peut être soumis à une réaction d'halogénation pour donner le produit de for-mule (VIII).
Dans cette réaction, l'atome d'halogène peut être un 10 atome de chlore ou de brome.
La réaction de bromation peut être réalisée par exemple en présence de N-bromo succinimide dans un solvant tel que par exemple le chlorofoxme.
La réaction d'addition du composé de formule (IX) sur le 15 produit de formule (VIII) peut être réalisée dans les condi-tions usuelles connues de l'homme de métier, de la réaction d'un organo métallique qui peut être un magnésien ou un zinci-que sur un atome d'halogène dans un solvant tel que par exem-ple du tétrahydrofuranne.
Selon les valeurs de R', R'1, R'2, R'3, R'4 et Y', les produits de formule (IV), (V) et (X) constituent ou non des produits de formule (I).
Les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si 25 nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radi-caux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et mono-alkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protec-30 tion de fonctions réactives peut être citée :- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, 35 - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, - les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diéthylc~tal ou l'éthy-lène dioxycétal, 5 - les fonctions acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une amine primaire ou secon-daire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de l-éthyl-3-(diméthylamino-propyl) carbodiimide à la température ambiante :
10 - les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters méthyliques, éthyliques, benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
Les réactions auxquelles les produits de formule (IV), (V) ou (X) telle que définie ci-dessus peuvent être soumis, si désiré ou si nécessaire, peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-aprés :
- L'élimination de groupements protecteurs tels que par exem-20 ple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, dans un alcanole formique ou trifluoroacétique ou alcaline 25 avec de la soude ou de la potasse ou encore par une hydrogé-nation catalytique.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydra-zine.
On trouvera une liste de différents groupements protec-30 teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier.
35 - Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions de salification par une base minérale ou organique ou d'esté-rification : ces réactions d'estérification et de salification ~ 8~ A
peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier.
- Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonc-tion acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si 5 désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoo-lique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.
10 - Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier par exemple par une double hydrolyse réalisée en milieu acide tel que par exemple dans un mélange d'acide sulfurique, d'acide 15 acétique glacial et d'eau, ces trois composés étant de préfé-rence en proportions égales, ou encore dans un mélange de soude, d'éthanol et d'eau au reflux.
- Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites 20 en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le 25 tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique.
Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonc-tion alcool notamment par de l'hydrure de bore.
- Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment mé-30 thoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de 35 pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhy-drique dans de l'eau ou de l'acide acétique au reflux.
- Les éventuels groupements alkylthio ou arylthio des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les condi-tions usuelles connues de l'homme de métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracé-tique ou l'acide métachloroperbenzoïque~ou encore par l'ozone, 5 l'oxone, Ie périodate de sodium dans un solYant tel que par e~emple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la tempéra-ture ambiante.
L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un qroupement 10 alkylthio ou arylthio et du réactif tel que notamment un peracide.
L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio ou arylthio avec un excès du réactif tel que notamment un 15 peracide.
La réaction de substitution d'un atome d'halogène par un radical cyano peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier et notamment par réaction de cyanure cuivreux au reflux du diméthylformamide.
La réaction d'hydrogénation du cycle pyridinyl peut être réalisée suivant les méthodes usuelles connues de l'homme de métier et notamment par hydrogénation catalytique en présence de palladium dans un mélange d'acide acétique et d'acide perchlorique ou encore d'oxyde platine dans l'acide acétique.
La r~action de substitution d'un atome d'halogène par un radical aryle éventuellement substitué peut être réalisée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier et notam-ment par un dérivé métallique, magnésien ou zincique ou organo stanneux sur un atome de brome par exemple ainsi qu'il est 30 indiqué ci-apr~s dans la partie expérimentale.
- La réaction d'oxydation de radical alkylène en radical oxo peut ~tre réalisée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier.
- La réduction de la fonction oxo en radical alkylène peut 35 être effectuée selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier et notamment par celles décrites pour l'obtention de produits de formule (V) à partir de produits de formule (IV).
- Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci-37 2~
dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonctionaldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du 5 réactif de Jones pour accéder aux acides.
- Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métal-10 lique tel que par exemple un azidure de trialkylétain sur lafonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit :
J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S.& coll.
- Les éventuelles formes optiquement actives des produits de 15 formule (I) peuvent être préparées par dédoublement des racé-miques selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier.
- Les réactions de transformation de radical formyle en radi-cal carbamoyle et de radical carbamoyle en radical nitrile 2~ sont réalisées selon les conditions usuelles connues de l'homme de métier. Ces réactions ainsi que la transformation du radical nitrile en tétrazole sont effectuées de préférence lorsque ces substituants sont portés en alpha du substituant biphényle que peut représenter -Y.
Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'int~ressantes propriétés pharmacologiques.
Les produits sont doués de propriétés antagonistes pour le récepteur à l'angiotensine II et sont ainsi notamment inhi-30 biteurs des effets de l'angiotensine II, en particulier de l'effet vasoconstricteur et également de l'effet trophique au niveau des myocytes.
Certains produits de la présente invention possèdent également des propriétés antagonistes pour le récepteur à
35 l'endothéline et sont ainsi notamment antagonistes de l'effet vasoconstricteur de l'endothéline.
Les composés de formules (Ib) et (I) possèdent également la propriété d'améliorer les fonctions cognitives.

Ces propriétés justifient leur application en thérapeu-tique et l'invention a également pour objet à titre de médica-ments, les produits tels que définis par la formule (Ib) ci-dessus, lesdits produits de formule (Ib) étant sous toutes les ~ormes isoméres possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule ~Ib).
L'invention a notamment pour objet un usage d'un ou plusieurs des produits de formule (I) pour la préparation de médicaments.
L'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et dia-stéréoisomères, ainsi que les s~ls d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi-ques pharmaceutiquement acceptables, desdits produits de for-mule (I).
L'invention a tout particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (Ia) et (Ib) telles que définies ci-dessus, lesdits produits de formule (Ia) et (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addi-tion avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formules (Ia) et (Ib).
L'invention a plus particulièrement pour objet, ~ titre de médicaments, les produits décrits ci-aprés dans les exem-ples et notamment les produits de formule (I) suivants :- l'acide 2-butyl 3-[(2'-lH-tétrazol 5-yl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] pyrazolo-tl,5-a)pyridine 4-carboxylique, - l'acide 4'-[(2-butyl pyrazolo-(1,5-a)pyridin 3-yl) méthyl]
(1,1'-biphényl) 2-carboxylique, - l'acide 4'-[(2-butyl imidazo-(1,2-a)pyridin 3-yl) méthyl]
(1,1'-biphényl) 2-carboxylique, - l'acide 4-[(2-butyl imidazo-(1,2-a)pyridin 3-yl) méthyl]
benzoïque, . ~ .

- 38a ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
LPS médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des affections cardiovasculaires présentant une altération de la vasomotricité : infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale, angine de poitrine, spasme vasculaire cérébral, maladie de Raynaud, hypertension artérielle et toutes les affections consécutives à une ischémie. Ces médicaments, objet de l'invention, pourraient également être utilisés pour le traitement de l'athérosclérose, de l'asthme et de différents types de spasmes viscéraux, ainsi qu'à titre de substances protectrices neuronales ou encore dans la prévention des resténoses post-angioplastie ou encore du glaucome.
Ils peuvent également être utilis~s dans le traitement de certains désordres gastro-intestinaux, gynécologiques et en particulier pour un effet relaxant au niveau de l'utérus.
Les médicaments, objet de l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement des troubles de la mémoire, de la démence sénile et de la maladie d'Alzheimer.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif notamment associé à un excipient pharmaceutiquement acceptable, l'un au moins des produits ou médicaments définis ci-dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être adminis-trées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les compri-més simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le - beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vfigétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsi--- . -- -- . .

%

:
fiants, les conservateurs.

~g~
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exem-ple, de 1 à 100 mg par jour chez l'adulte, par voie orale.
Les composés de départ de formules ~II), (III), (VI) et 5 (IX) peuvent etre disponibles dans le commerce ou peuvent atre préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier.
Parmi les composés de formule (II) qui peuvent être trouvés dans le commerce, on peut citer par exemple le méta-10 aminobenzoate de méthyle que l'on peut trouver, par exemple,sous forme de produit commercialisé par exemple par LANCASTER.
On peut également citer par exemple l'orthonitroaniline que l'on peut trouver, par exemple, sous forme de produit commercialisé par UCB.
Les composés de formule (VI) peu~ent constituer des halocétones et notamment des bromocétones.
Parmi les exemples de préparation de tels composés de formule (VI) décrits dans la littérature, on peut citer notam-ment les références suivantes :
20 J. Hel. Chem. 20, p. 623-628 (1983) Liebigs Ann. Chem. 697, p. 62-68 (1966).
Les composés de formule (III) peuvent constituer notam-ment des dérivés de l'acétylène.
Parmi les exemples de préparation de tels composés de 25 formule (III) décrits dans la littérature, on peut citer notamment les références suivantes :
J. Am. Chem. Soc. 1937, 59, p. 1490.
Synthesis 1977, p. 777.
Certains produits de formule (IX) telle que définie ci-30 dessus non disponibles dans le commerce peuvent être préparésen soumettant le composé de formule (IXa) :

Hal ,~ CO2A I k ~ (IXa) dans laquelle Alk et Hal sont tels que définis ci-dessus, à
l'action d'un composé de formule (IXb) :

Hal ~3 ( IXb) Alk 10 dans laquelle Alk et Hal ont la signification indi~uée précé-demment, la réaction se réalisant par exemple en présence de cuivre en poudre à une température d'environ lOO~C à 300C, pour obtenir un produit de formule (IXC) :
Alk ¢~ (IXC) ~_C02Alk dans laquelle Alk a les significations indiquées préc~demment, dont le radical carboxy estérifié peut, si dési-ré, être soumis à des réactions diverses connues de l'homme de métier et notamment être libéré du radical alkyle par les 25 méthodes classiques connues de l'homme de métier ou indiquées ci-dessus, par exemple d'hydrolyse acide ou alcaline, être transformé en radical cyano, tétrazole, arylalkyle, selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier et notamment telles que décrites ci-dessus ou dans la partie expérimentale, 30 que l'on peut soumettre à une réaction de bromation sur le radical alkyle par les méthodes classiques connues de l'homme de métier par exemple par action du n-bromosuccinimide dans le tétrachlorure de carbone et à la préparation de l'organo métallique correspondant et notamment bromozincique pour 35 obtenir un composé correspondant à la formule BrZnR5Y' (IX).
Des exemples de préparation de composés de formule tIX) sont décrits dans la littérature et des exemples en sont donnés notamment dans le brevet US 4,880,804 ou par exemple 42 i~88~4 dans la référence Chemistry and Industry 7 september 1987 HOWARD and COLQUHOUN pp. 612-617.
La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits 5 intermédiaires nécessaire à la préparation des produits de formule (I), les composés de formules (IV3, (V), (VIII), (IX) et (X).
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute-fois la limiter.
10 EXENPLE 1 : (4-bromophényl) (2-butyl pyrazolo(1,5-a) pyridin-

3-yl) methanone Stade A : 1-(4-bromophenyl) 2-heptyn-1-one On agite à temperature ambiante pendant environ 2 heures 30 :
- 49 cm3 de l-hexyne - 75 cm3 de triethylamine - 40 mg d'iodure cuivreux - 40 mg de bis triphénylphosphine palladium dichlorure et - g g de chlorure de parabromobenzoyle.
On reprend le mélange reactionnel à l'eau et l'acétate d'éthyle, filtre et extrait à l'acétate d'éthyle.
On sèche, filtre et élimi~e les solvants sous pression réduite ~ une température d'environ 50C.
Après chromatographie sur silice (essence G : 90/acétate 25 d'~thyle : 10), on obtient 7,63 g de produit attendu.
Analyses Spectre IR (CDCl3) - C -- C - 2245 cm~
2230 cm~
2205 cm~
- C = O 1643 cm~
aromatiques 1585 cm~l - 1570 cm~
1482 cm~1 Stade B : (4-bromophényl) (2-butyl pyrazolo(l,5-a) pyridin-3-35 yl) méthanone On agite 15 minutes un mélange de :
- 2,5 g de mésitylènesulfonate de N-aminopyridinium (pré-paré selon Synthesis 1977 page 1 Y. TAMURA, J. MINOMIKAWA, M. IKEDA) - 25 cm3 d'acétonitrile et - 3,5 g de carbonate de potassium, à la température ambiante, puis on ajoute :
- 2,27 g du produit obtenu au stade A, en solution dans 25 cm3 d'acétonitrile.
on agite 24 heures, à température ambiante puis chauffe à
reflux pendant 3 heurPs.
Après chromatographie sur silice (essence G : 80/acétate 10 d'éthyle : 20), on filtre, s~che, empâte ~ l'éther, filtre, sèche sous pression réduite et obtient 1,9 g de produit attendu.
F = 84C
Analyses pour C18H17BrN2O = 357,26 15 Microanalyse C H Br N O
% calculés 60,52 4,80 22,37 7,84 4,48 % trouv~s 60,7 4,8 22,1 7,8 Spectre IR (CHC13) - C = O 1638 cm~
aromatiques et hétéroaromatiques 1620 cm~l - 1589 cm~
1567 cm~l - 1539 cm~
1509 cm~l EXEMPLE 2 : 4-t~2-butyl pyrazolo~1,5-a) pyridin-3-yl) c~rbonyl 25 benzonitrile On chauffe 24 heures, au reflux :
- 1,5 g du produit obtenu à l'exemple 1 - 100 cm3 de diméthylformamide et - 3 g de cyanure cuivreux.
On reprend le mélange réactionnel par 400 cm3 d'eau et 400 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre et extrait à l'acétate d'éthyle.
on sèche, filtre et élimine les solvants sous pression réduite à une température d'environ 60C.
Après chromatographie sur silice (essence G : 80/acétate d'éthyle : 20) on obtient 1,03 g de produit attendu.
F = 116C
Analyses ~4 Spectre IR (CDCl - C -- N 2230 cm 1 - C = O 1635 cm~
aromatiques et hétéroaromatiques 1560 cm~1 - 1540 cm~
1508 cm~1 EXEMPLE 3 : acide 4-~(2-butyl pyrazolo(l,5-a) pyridin-3-yl) carbonyl] benzoï~ue On chauffe 2 heures, au reflux :
- 845 mg du produit obtenu à l'exemple 2 10 et - 15 cm3 d'un mélange en proportions égales d'acide sulfu-rique, acide acétique et eau.
On refroidit, reprend à l'eau, filtre, lave à l'eau et sèche à 80C, sous pression réduite.
On dissout le produit obtenu dans de l'acétonitrile au 15 reflux, filtre à chaud, concentre, glace, filtre et sèche à
80C, sous pression réduite.
on obtient 850 mg de produit attendu. F = 196C
Analyses pour C1gH18N2O3 = 322,37 Microanalyse :
C H N
% calculés 70,79 5,63 8,69 % trouvés 71,0 5,7 8,4 Spectre IR (CDCl3) - C = O 1708 cm~
1628 cm~
aromatique 1610 cm~1 - 1595 cm~
1570 cm~1 - 1540 cm~
1504 cm~1 EXEMPLE 4 : acide 4-t(2-butyl 4,5,6,7-tétrahydro pyrazolo~1,5-30 a) pyridin-3-yl) méthyl] benzoïque On hydrogène à la température ambiante pendant environ 30 minutes.
- 437 mg du produit obtenu a l'exemple 3 dans 25 cm3 d'acide acétique et 5 cm3 d'acide perchlorique en présence de 35 200 mg de Palladium à 10 % sur charbon actif.
On filtre, lave à l'acétate d'éthyle, ajoute 100 cm3 d'eau, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, filtre et élimine les solvants à 50C sous pression réduite.

- 45 ~ g ~
On dissout le résidu dans 50 cm3 de soude lN et 20 cm3 d'éther, agite, décante et extrait par 2 x 20 cm3 de soude lN.
On acidifie par de l'acide chlorhydrique ~oncentré et extrait par du chloroforme ~ 20 % de méthanol puis sache, ; 5 filtre et élimine les solvants à 50C sous pression réduite.
On empâte à l'éther, filtre et sèche à 60C sous pression - réduite.
on obtient le produit purifié par dissolution dans de l'acétonitrile en opérant ainsi qu'il est indiqué pour l'exem-10 ple 3. On obtient 260 mg de produit attendu. F = 148-150C
Analyses pour C1gH24N2O2 = 312,42 Microanalyse :
C H N
% calculés 73,05 7,74 8,97 15 ~ trouvés 73,3 7,8 9,0 Spectre IR (CDC13) absence de cétone conjuguée - C = O 1725 cm~1 (eq) 1892 cm~l (max) 20 hétérocycle et aromatique 1610 cm~1 - 1575 cm~
1560 cm~l - 1510 cm~
1478 cm~1 EXEMPLE 5 : 3-[(4-bromophényl) methyl] 2-butyl pyrazolo~1,5-a) pyridine On met en suspension :
- 1,25 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 cm3 d'éther sulfurique puis ajoute 1,46 g de chlorure d'aluminium.
On introduit ensuite à la température ambiante 3,7 g du produit obtenu à l'exemple 1 et laisse sous agitation à la 30 temperature ambiante pendant environ 2 heures.
On introduit à une température d'environ O à 10C du tétrahydrofuranne à 20 % d'eau, reprend à l'eau, filtre, décante et extrait à l'acétate d'éthyle.
on sèche la phase organique, filtre et élimine les 35 solvants sous pression réduite à une température d'environ 50C et obtient 3,7 g de produit attendu.
F < 50C
Analyses Spectre IR (CHCl3) système conjugué et aromatiques 1636 cm~l - 1542 cm~
148B cm 1 ~XEMP~ 6 ~ r ~ 2-butyl pyrazolo~1,5-~ pyr~di~-3~yl) 5 methyl]-(1,1'-biph~nyll 2-carboxyl~te de 1,l-diméthyléthyle Stade A : 3-[(4-(tributylétain) phényl) méthyl] 2-butyl pyrazolo(l,5-a) pyridine On introduit :
- 3,13 g du produit obtenu à l'exemple 5 - 30 cm3 de diméthylformamide - 13,8 cm3 de bis tributylétain et - 640 mg de bis (triphénylphosphine palladium)dichlorure (FLUKA).
On chauffe ~ 120C pendant 30 minutes. On reprend à
15 l'eau, extrait ~ l'acétate d'éthyle et élimine les solvants 80US pression réduite, purifie le résidu obtenu par chromato-graphie sur silice (élution essence G : 80/acétate d'éthyle :
20), pour obtenir 2,6 g de produit attendu.
Stade B : 4'-[(2-butyl pyrazolo(1,5-a) pyridin-3-yl) méthyl]
20 (1,1'-biphényl) 2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle on introduit :
- 2,6 g du produit obtenu au stade A
- 1,52 g de iodure de 2-benzoate de 1,1-diméthyléthyle - 30 cm3 de toluène 25 et - 350 mg de bis (triphénylphosphine palladium) dichlorure.
on chauffe 3 heures au reflux.
on filtre et chasse le solvant sous pression réduite.
Après chromatographie sur silice (d'abord dans du chlo-rure de méthylene puis dans le mélange essence G : 80/acétate 30 d'~thyle : 20), on obtient 1,055 g de produit attendu.
Spectre IR (CHCl3) - C - Otbu 1703 cm~
O 1368 cm~
aromatiques et h~téroaromatiques 1636 cm~1 - 1598 cm~
1540 cm~1 - 1492 cm~l EXEMPLE 7 : acide 4'-tt2-butYl pyrazolo(1,5-a) pyridin-3-yl) methyl] ~1,1'-biphényl) 2-carboxyligue on agite 4 heures à température ambiante :

- . .

47 ~ $-, - 1 g du produit obtenu à l'exemple 6 - 20 cm3 de chlorure de méthylène et - 4 cm3 d'acide trifluoroacétique.
on élimine solvant et réactif à 30~C, sous pression 5 réduite, reprend par un mélange de 40 cm3 de soude lN et de 20 cm3 d'éther et extrait à la soude lN.
On acidifie la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther après saturation par du chlorure de sodium.
10 On sèche, filtre et élimine le solvant à 50C sous pression réduite.
En opérant ainsi qu'il est indiqué pour l'exemple 3 mais en purifiant dans de l'éther isopropylique, on obtient 620 mg de produit attendu. F = 163C.
15 Analyses pour C25H24N22 384,4 Microanalyse :
C H N
% calculés 78,10 6,29 7,29 ~ trouvés 78,0 6,3 7,3 20 Spectre IR (CDC13) OH ~ 3510 cm 1 - C = O 1730 cm~
1697 cm~
aromatiques et hétérocycles 1637 cm~1 1612 cm~
1600 cm~1 1575 cm~
1565 cm~1 1543 cm~
1515 cm~1 1494 cm~
1482 cm~1 E~EMPLE 8 : 4'-[(2-butyl 4,5,6,7-tétrahydro pyrazolo~1,5-a) 30 pyridin-3-yl) méthyl~ ~1,1'-biphényl) 2-carboxylate de 1,1-dimethylethyle On agite sous hydrogène à la température ambiante pendant quelques minutes jusqu'à fin d'absorption.
- 220 g du produit obtenu à l'exemple 6 - 20 cm3 d'acide acétique et - 100 mg de dioxyde de platine à 82 %.
On filtre et extrait à l'acétate d'éthyle. On purifie par chromatographie sur silice (essence G : 80/acétate d'éthyle :

20) et obtient 145 mg de produit attendu.
Analyses Spectre IR (CHC13) - C = O 1704 cm~
5 système conjugué et aromatiques 1612 cm~1 - 1600 cm~
1562 cm~l - 1509 cm~l EX~MPLE 9 : acide 4'-t~2-butyl 4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo (1,5-a) pyridin-3-yl) méthyl] (l,1'-biphenyl) 2-carboxyli~ua On agite 6 heures à température ambiante :
- 118 mg du produit obtenu à l'exemple 8 - 2 cm3 de chlorure de méthylène et - 0,5 cm3 d'acide trifluoroacéti~ue.
on élimine solvant et réactif sous pression réduite, reprend par un mélange de 50 cm3 d'éther et de 50 cm3 de soude 15 lN, décante et acidifie la phase aqueuse par addition d'acide chlorhydrique et extrait par une solution de chloroforme à
20 % de méthanol.
On empate avec de l'acetonitrile, filtre, sèche à 80C
sous pression et obtient 80 mg de produit attendu. F = 162C.
20 Analyses MicroanalYse pour C25H28N22 388, C H N
% calculés 77,29 7,26 7,21 % trouvés 77,5 7,4 7,1 25 EXEMPLE 10 : 2-butyl 3-~4-bromobenzoyl) pyrazolo(1,5-a) pyridine 6-carboxylate d'éthyle On agite 3 heures à température ambiante :
- 13,8 g de 2,4,6-trimethylbenzènesulfonate de l-aminopy-ridinium 3-carboxylate d'ethyle (compose A) (prepare selon :
30 Synthesis 1977 page 1 Y. TAMURA, J. MINOMIKAWA, M. IKEDA) - 150 cm3 de dimethylformamide - 5,7 g de carbonate de potassium et - 10 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 1 puis introduit :
- 6,9 g de compose A
et - 2,85 g de carbonate de potassium et poursuit l'agitation 2 heures puis introduit à nouveau :
- 6,9 g de composé A

49 ~ L~
et - 2,85 g de carbonate de potassium et agite encore 2 heures à température ambiante.
On reprend à l'eau et extrait à l'acétate d ' éthyle.
On sépare par chromatographie sur silice (essence G :
5 80/acétate d'éthyle : 20) et obtient 7,38 g de produit attendu (F < 50C) et 8,25 g de l'isomère correspondant qui constitue l'exemple 16.
Analyses Spectre IR (CHCl3) - C = O 1721 cm-1633 cm~
aromatiques et hétéroaromatiques 1587 cm~l - 1565 cm~
1541 cm~1 - 1519 cm~l EXENPLE 11 : acide 2-butyl 3-t~4-bromophényl3 méthyl] pyra-15 zolo(1,5-a) pyridin 6-carboxylique On mélange :
- 6,6 g du produit obtenu à l'exemple 10 - 300 cm3 d'éthylène glycol - 60 cm3 d'une solution d'hydrate d'hydrazine ~ 64 %
20 et - 10 cm3 de lessive de potasse et chauffe pendant environ 2 heures à une température d'envi-ron 140C puis pendant environ 2 heures en distillant l'eau du mélange réactionnel.
On refroidit, verse la solution dans 600 cm3 d'eau et de 25 glace, acidifie par addition d'acide chlorhydrique concentré, agite à 0C, filtre, sèche sous pression réduite à la tempéra-ture ambiante et obtient 4 g de produit attendu.
EXEMPLE 12 : 2-butyl 3-tt4-bromDphényl) méthyl] pyrazo-1O~1,5-a) pyridin 6-carboxylate de méthyle A une suspension de 4 g du produit obtenu à l'exemple 11 dans 100 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute à température ambiante 100 cm3 d'une solution de diazométhane dans le chlo-rure de méthylène.
On élimine le solvant à 40C, sous pression réduite.
On chromatographie sur silice (Hexane : 80/acétate d'éthyle : 20) et obtient 3,7 g de produit attendu.
F < ou = 50C.
Spectre IR (CHCl3) - C = O 1721 cm~
système conjugué et hétéroaromatiques 1635 cm~1 - 1530 cm~
EXEMPLE 13 : 2-butyl 3-[~2'-cyano (l,l'-biphényl) 4-yl) méthyl~ pyrazolo~l,5-a~ pyridin 6-carbo~ylato de méthyle 5 Stade A : 2-butyl 3-[(4-(tributylétainphényl) méthyl] pyra-zolo(1,5-a) pyridine) 6-carboxylate de méthyle On introduit :
- 3,7 g du produit obtenu à l'exemple 12 - 35 cm3 de diméthylformamide - 13,2 cm3 d'hexabutyldistannane (FLUKA) et - 620 mg de chlorure de bis(triphénylphosphine) palladium.
on chauffe ~ 120C pendant 1 heure puis abandonne 30 minutes a température ambiante.
On reprend à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle, sèche 15 et évapore à sec.
On chromatographie le résidu sur silice (Hexane : 80/-acétate d'~thyle : 20) et obtient 2,9 g de produit attendu.
Stade B : 2-butyl 3-[(2'-cyano (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl]
pyrazolo(1,5-a) pyridin 6-carboxylate de méthyle On introduit :
- 2,9 g du produit obtenu au stade A
- 950 my de 2-bromobenzonitrile - 50 cm3 de toluène et - 330 mg de chlorure de bis(triphénylphosphine) palladium.
On chauffe au reflux 6 heures puis abandonne 16 heures à
température ambiante.
on filtre et élimine le solvant sous pression réduite.
On chromatographie le résidu sur silice (Hexane : 80/-acétate d'éthyle : 20), élimine le solvant sous pression 30 réduite et o~tient 1,625 g de produit attendu.
Spectre IR (CHCl3) - C 3 N 2226 cm l - CO2Me 1720 cm 1 _ 1437 cm 1 aromatiques et hétéroaromatiques 1635 cm~1 - 1613 cm~
1598 cm~l - 1533 cm~
EXEMPLE 14 : 2-butyl 3-t~2'-(lH-tétrazol-5-yl) ~l,~'-biphényl) 4-yl) méthyl] pyrazolo(l,5-a) pyridin 6-carboxylate de méthylQ

5 1 L,~
Gn introduit :
- 1,625 g du produit obtenu à l'exemple 13 - 20 cm3 de toluène et - 800 mg d'azidure de triméthylétain 5 et chauffe au reflux pendant environ 7Z heures au cours desquelles on ajoute au bout d'environ 16 heures et 48 heures chaque fois 800 mg d'azidure de triméthylétain.
on ajoute 20 cm3 de tétrahydrofuranne puis effectue un barbotage de gaz chlorhydrique pendant 30 minutes à tempéra-10 ture ambiante puis élimine le gaz chlorhydrique par barbotaged'azote et évapore le solvant sous pression réduite.
On chromatographie sur silice (chloroforme : 90/métha~
nol : 10), on élimine les solvants sous pression réduite et obtient 1,35 g de produit attendu.
15 Analyses Spectre IR (chloroforme) a C - NH - 3408 cm 1 - C = O 1721 cm~
(C2Me) 1437 cm 1 20 aromatiques et hétéroaromatiques 1635 cm~1 - 1604 cm~
1579 cm~1 - 1543 cm~
1534 cm~1 - 1515 cm~1 E~EMPLE 15 : acide 2-butyl 3[~2'-~lN-tétrazol-5-yl) ~1,1'-biphenyl) 4-yl) méthyl] pyrazolo~1,5-a) pyridin 6-carboxyligue On chauffe au reflux pendant 2 heures :
- 1,65 g du produit obtenu à l'exemple 14 - 80 cm3 d'alcool terbutylique et - 40 cm3 de lessive de potasse on élimine le terbutanol sous pression réduite, dilue par 30 environ 250 cm3 d'eau, filtre et extrait à l'éther.
On acidifie la phase aqueuse par addition d'acide chlo-rhydrique concentré sous agitation à une température d'environ 0 à 5C et abandonne 16 heures à température ambiante puis filtre et sèche sous pression réduite.
on dissout le produit obtenu dans 300 cm3 d'un mélange eau : 50/isopropanol : 50 au reflux, filtre, élimine l'isopro-panol sous pression réduite, glace, essore, sèche et obtient 1 g de produit attendu.

: . . .. . . ~ -52 ;~$~
Anal~ses Spectre IR (NUJOL) - C = O 1697 cm~
système conjugué 1636 cm~1 - 1603 cm~
1534 cm~1 - 1485 cm~1 EXEMPLE 16 : 2-butyl 3-~4-bromobenzoyl) pyrazolo(1,5-a) pyri-dine 4-carboxylate d'ethyle Ce produit est l'isomère du produit obtenu à l'exemple 10, après séparation par chromatographie, on obtient 8,25 g de 10 produit attendu. F ~ 50C
Analyses Spectre IR (CHC13) - C = O 1720 cm~
1652 cm~1 15 aromatiques et hétéroaromatiques 1624 cm 1 _ 1586 cm 1 1569 cm~l - 1550 cm~
1518 cm~1 EXEMPLE 17 : acide 2-butyl 3-t~4-bromophényl) méthyl]
pyrazolo(1,5-a) pyridin 4-carboxylique On opère comme à l'exemple 11 a partir de :
- 6,75 g du produit obtenu à l'exemple 16 en utilisant - 200 cm d'éthylene glycol - 70 cm3 d'une solution d'hydrate d'hydrazine à 64 %
et - 10 cm3 de lessive de potasse 25 on obtient 11,16 g de produit attendu, utilisé tel quel pour l'exemple suivant.
EXENPLE 18 : 2-butyl 3-[(4-bromophényl) méthyl] pyrazolo(1,5-a) pyridin 4-carboxylate de méthyle on opère comme à l'exemple 12 à partir de 11,16 g du 30 produit obtenu à l'exemple 17.
Après chromatographie sur silice (Hexane : 80/acétate d'éthyle : 20), on obtient 3,7 g de produit attendu.
F a 80-85C
Spectre IR (CHCl3) -CO2Me 1723 cm 1 et 1439 cm 1 système conjugué et hétéroaromatiques 1622 cm~l - 1590 cm l 1560 cm~l - 1544 cm~
EX~MPL~ 19 : 2-butyl 3-t(2'-cyano (1,1'-biphényl) 4-yl) 53 ~ $ ~
méthyl] pyrazolo(1,5-a~ pyridine 4-carboxylate de méthyle Stade A : 2-butyl 3-[(4-(tri~utylétainphényl) méthyl] pyra-zolo(1,5-a) pyridine 4-carboxylate de méthyle On opère comme au stade A de l'exemple 13 à partir de :

- 4,5 g du produit obtenu à l'exemple 18 en utilisant - 45 cm3 de diméthylformamide - 16,5 cm3 d'hexabutyldistannane et - 770 mg de chlorure de bis(triphénylphosphine) palladium on obtient 4,3 g de produit attendu.
10 Stade B : 2-butyl 3-[(2'-cyano (1,1'-biphényl~ 4-yl) m thyl]
pyrazolo(1,5-a) pyridine 4-carboxylate de méthyle On opère comme au stade B de l'exemple 13 en utilisant :
- 4,3 g du produit obtenu au stade A avec - 1,3 g de 2-bromobenzonitrile - 75 cm3 de toluène et - 490 mg de chlorure de bis(triphénylphosphine) palladium on obtient 2,38 g de produit attendu. F = 92-95C
Spectre IR (CHCl3) - C - N 2225 cm 1 (F) - CO2Me 1722 cm~1 - 1439 cm~
aromatiques et hétéroaromatiques 1622 cm~1 - 1612 cm~
1595 cm~1 - 1570 cm~
1555 cm~1 EXEMPLE 20 : 2-butyl 3-t~2'-~lH-tétrazol-5-yl) ~1,1'-25 biphényl) 4-yl) méthyl] pyrazolo~l,5-a) pyridin 4-carboxylat~
de methyle On opère comme à l'exemple 14 à partir de :
- 945 mg du produit obtenu à l'exemple 19 en utilisant - 10 cm3 de toluène 30 et - 460 mg d'azidure de triméthylétain Après chromatographie (chloroforme : 80/méthanol : 20), on obtient 1,02 g de produit attendu.
EXEMPLE 21 : acide 2-butyl 3-~(2'-(lH-tétrazol-5-yl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] pyrazolo(l,5-a) pyridin 4-carboxylique On opère comme à l'exemple 15 à partir de :
- 1,02 g du produit obtenu à l'exemple 20 en utilisant - 50 cm3 d'alcool terbutylique et - 25 cm3 de lessive de potasse On obtient après recristallisation dans l'acétonitrile 686 mg de produit attendu. F = 214C
Analyses Microanalyse pour C26H24N6o2 4 C H N
% calculés 69,01 5,35 18,57 % trouvés 69,0 5,2 18,6 Spectre IR tNUJOL) - C = O 1710 cm~ 0 syst~me conjugué et aromatiques 1618 cm~1 - 1606 cm~
1580 cm~1 - 1572 cm~
1548 cm~1 - 1530 cm~
1496 cm~1 EXBMPLE 22 : 3-t(4-cyanophényl) méthyl] 2-butyl imidazo(1,2-a) 15 pyridine Stade A : l-bromo 2-hexanol On introduit :
- 8 cm3 de 1,2 époxy hexane et - 80 cm3 d'acétonitrile 20 refroidit à 0C et ajoute 5,77 g de bromure de lithium.
On ajoute à 0C, 8,43 cm3 de triméthylchlorosilane, agite 4 heures à 0C, filtre, lave à l'acétate d'éthyle, verse sur 150 cm3 d'acide chlorhydrique lN et agite 15 minutes.
Après chromatographie (chlorure de méthylène :
25 30/hexane : 70), on lave la phase organique par de l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche, filtre, distille et obtient 10,22 g du produit attendu sous forme d'une huile incolore.
Stade B : l-bromo 2-hexanone On introduit :
- 30 g du produit obtenu au stade A ci-dessus et - 120 cm3 d'acétone anhydre, refroidit à 0C et en maintenant cette température : ajoute goutte à goutte 49,5 cm3 de réactif de Jones et agite 35 1 heure 30.
On verse sur la solution revenue à la température ambiante une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche, filtre, distille et obtient après chromatographie (chlorure de méthyl~ne) 13,8 g du produit attendu sous forme d'une huile incolore.
Analyses

5 Spectre IR (NUJOL) - C = O 1730 cm~
- C = O 1714 cm~1 Stade C : 2-butyl imidazo(1,2-a) pyridine On introduit :

- 6 g de 2-amino pyridine et - 60 cm3 d'acétone anhydre, ajoute à la température ambiante - 16 g du produit obtenu au stade B ci-dessus et - 20 cm3 d'acétone, 15 porte au reflux 1 heure et distille partiellement l'acétone.
On laisse revenir à la température ambiante, glace, essore, lave à l'éther éthylique, dissout l'insoluble dans une solution saturée de carbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave par de l'eau saturée en chlorure de sodium, 20 sèche, filtre et obtient 5,9 g du produit attendu sous forme d'une huile jaune.
Analyses Spectre IR (CHCl3) système conjugué et aromatiques 1638 cm~1 - 1610 cm~
1492 cm~1 Stade D : 3-bromo 2-butyl imidazo(1,2-a) pyridine On introduit :
- 3,5 g du produit obtenu au stade c) ci-dessus et - 50 cm3 de chloroforme, 30 refroidit la solution à 10C, ajoute 4,55 g de N-bromo succinimide et agite à cette température 30 minutes.
On verse dans une solution saturée de carbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche, filtre et 35 évapore à sec, après chromatographie sur silice (chlorure de méthylène : 95/méthanol : 5), on obtient 3,8 g du produit attendu sous forme d'une huile noire.
Analyses ~ ~ $ ~
Spectre IR (CHCl3) hétérocycles 1632 cm~1 - 1603 cm~
1529 cm~l - 1499 cm~1 Stade E : 4-[(2-butyl imidazo(1,2-a) pyridine 3-yl) méthylJ
5 benzonitrile On introduit :
- 2 g du produit obtenu au stade d) ci-dessus - 100 cm3 de tétrahydrofuranne, et - 1 g de [tétra-bis(triphénylphosphine)] palladium 10 ajoute à la température ambiante 35,9 cm3 de zincique de 4-bromométhyl benzonitrile et porte au reflux 1 heure.
on laisse revenir à température ambiante, verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche, filtre, amène à
15 sec, après chromatographie sur silice (acétate d'éthyle), on obtient 1,1 g du produit attendu.
Analyses Spectre IR (CHCl3) - C - N 2232 cm 1 20 système conjugue et aromatiques 1636 cm~1 - 1608 cm~
1560 cm~1 - 1504 cm~1 EXEMPLE 23 : chlorhydrate de l'acide 4-[(2-butyl imidazo(1,2-a) pyridin 3-yl) méthyl] benzoïque a) acide 4-[(2-butyl imidazo(1,2-a) pyridin 3-yl) méthyl]
25 benzoïque on introduit :
- 0,270 g du produit obtenu à l'exemple 22 - 2,7 cm3 de soude, et - 1 cm3 d'éthanol, 30 et porte au reflux pendant environ 5 heures.
On verse sur la solution revenue à la température ambiante 100 cm3 d'eau, acidifie à l'aide d'un barbotage de S2 jusqu~à pH = 2, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, filtre et amène à sec.
Après chromatographie sur silice (chlorure de méthylène :
90/méthanol : 10), on obtient 0,51 g de produit attendu.
b) chlorhydrate de l'acide 4-[(2-butyl imidazo(l,2-a) pyridin-3-yl) méthyl] benzoïque 57 ~8~
on introduit :
- 0,3 g de produit obtenu au stade a) ci-dessus - 10 cm3 d'éthanol, et - 6,6 cm3 d'acide chlorhydrique 6,6N dans l'éthanol - 5 filtre, ajoute 25 cm3 d'éther sulfurique, glace, essore et sèche sous pression réduite à 80C.
On ajoute 8 cm3 d'isopropanol, filtre, glace, essore, lave avec 2 cm3 d'isopropanol puis par de l'oxyde de diéthyle, sèche sous pression réduite à 60C et obtient 0,0586 g de 10 produit attendu. F = 244C.
Analyses Spectre IR ~NUJOL) C = O 1715 cm~
aromatiques et hétérocycle 1614 cm~l - 1575 cm~
1508 cm~l EXEMPLE 24 : 4'-t~2-butyl imidazo~l,2-a~ pyridine 3-yl) méthyl] ~l,l'-biphenyl) 2-carboxylate de méthyle on introduit :
- 0,290 g de Zinc électrolytique - 0,41 g de [tétra-bis(triphénylphosphine)] palladium et - 1,36 g de bromométhyl]-(l,l'-biphényl) 2-carboxylate de méthyle on sèche sous pression réduite et ajoute sous atmosphère d'azote :
- 0,75 g du produit obtenu au stade D de l'exemple 22 et - 22 cm3 de tétrahydrofuranne porte le m lange 1 heure à 65C et ajoute :
- 0,3875 g de Zinc électrolytique et - 1,81 g de bromométhyl] (l,l'-biphényl) 2-carboxylate de 30 méthyle et maintient le mélange au reflux pendant 18 heures.
On verse une solution saturée de carbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave par de l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche, filtre, évapore à sec et, après chromatographie (acétate d'éthyle), on obtient 0,500 g du 35 produit attendu.
Analyses Spectre IR (CHCl3) (chloroforme) C = O 1722 cm~

aromatiques et hétérocycle 1638 cm~1 - 1600 cm~
1565 cm~1 - 1508 cm~1 EXEMPLE 25 : acide 4'-t(2-butyl imidazo(1,2-a) pyridine 3-yl) methyl~ tl,1'-biphényl) 2-carboxylique on introduit :
- o,500 g du produit obtenu à l'exemple 24 - 1,5 cm3 d'éthanol et - 1,5 cm3 de soude, et portel heure au reflux.
On verse sur la solution revenue à la température ambiante 100 cm3 d'eau, acidifie à l'aide d'un barbotage de S2 jusqu'à pH = 2, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, filtre et évapore ~ sec.
On empâte le résidu dans 15 cm3 d'acétone, ajoute 6,6 cm3 15 d'éthanol, filtre, essore, sèche sous pression réduite à 80C.
On obtient 0,202 g de produit attendu. F = 196C
Analyses Spectre IR (NUJOL) C = O 1674 cm~
20 système conjugué et aromatiques 1599 cm~1 - 1574 cm~
1560 cm~1 - 1504 cm~1 EXEMPLE 26 : chlorhydrate de 4-[~2-methyl imidazo(l,2-a) pyridin 3-yl) méthyl] benzonitrile Stade A : 2-méthylimidazo(1,2-a) pyridine On introduit :
- 5 g de 2-amino pyridine et - 250 cm3 d'acétone, ajoute à la température ambiante

- 7,25 g de 1 bromo 2-propanone 30 et - 20 cm3 d'acétone, porte 30 minutes au reflux.
On opère comme au stade c~ de l'exemple 22 et obtient 5,3 g du produit attendu sous forme d'une huile orangée.
Analyses 35 Spectre IR (NUJOL) système conjugué 1638 cm~1 - 1602 cm~
1549 cm~1 - 1509 cm~1 Stade B : 3-bromo 2-méthyl imidazo(1,2-a) pyridine ., , , - . ~- -,, ~. , . . -59 ~ ~t'~
on introduit :
- 5,3 g du produit obtenu au stade a) ci-dessus et - 150 cm3 de chloro~orme, refroidit la solution a 10C, ajoute 7,5 g de N-bromo Succini-5 mide et laisse agiter 30 minutes a 10C.
On opere comme au stade d) de l'exemple 22 et obtient 7,47 g du produit attendu. F = 70C.
Stade C : 4-[t2-méthyl imidazo(1,2-a) pyridin 3-yl) méthyl]
benzonitrile On introduit :
- 3,9 g du produit obtenu au stade b) ci-dessus - 24 cm3 de tétrahydrofuranne, et - 2,57 g de [tétra-bis(triphénylphosphine)] palladium agite a la température ambiante et ajoute 77,8 cm3 de zincique 15 de 4-bromométhyl benzonitrile et porte 2 heures au reflux.
On verse une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait ~ l'acétate d'éthyle, lave par de l'eau saturée en chlorure de sodium, seche, filtre, seche et après chromatogra-phie (chlorure de méthylene : 95/méthanol : 5), on obtient 5 g 20 de produit attendu.
Stade D : chlorhydrate de 4-[(2-méthyl imidazo(1,2-a) pyridin 3-yl) méthyl] benzonitrile On introduit :
- 5 g de produit obtenu au stade c) ci-dessus - 80 cm3 d'acétate d'éthyle, et - 3,5 cm3 d'acide chlorhydrique 6,6N dans l'éthanol glace, essore, lave par de l'acétate d'éthyle, seche sous pression réduite a 80C et obtient 5 g de produit attendu.
F = 230C.
30 AnalYses Spectre IR (NUJOL) C -- N 2230 cm 1 aromatiques et systeme conjugué 1638 cm~l - 1610 cm~
1570 cm~l - 1504 cm~l 35 EXENPLE 27 : acide 4-[12-méthyl imidazo(1,2-a) pyridin 3-yl) méthyl] ~enzoïque On introduit :
- 2,6 g du produit obtenu à l'exemple 26 ~8~

- 150 cm3 de soude et porte au reflux pendant environ 8 heures.
On laisse revenir à la température ambiante, verse une solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de sodium 5 (pH = 4), extrait par 6 x 300 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche la phase organique et filtre.
on ajoute 55 cm3 d'isopropanol, filtre, glace, essore, lave par 5 cm3 d'isopropanol puis par de l'éther éthylique, sèche sous pression réduite à 100C et obtient 0,410 g de 10 produit attendu. F = 217C
Analyses Spectre IR (NUJOL) C = O 1698 cm~
système conjugué et aromatiques 1612 cm~1 - 1578 cm~
1506 cm~1 EXEMPLE 28 : ~4-bromophényl) ~2-bu~yl 7-methyl pyrazolo(l,5-a) py~idin-3-yl) méthanone On introduit :
- 11,4 g du produit obtenu au stade a) de l'exemple 1 - 250 cm3 de diméthylformamide - 9,81 g de 2,4,6-triméthylbenzènesulfonate de 1-amino 2-méthylpyridinium (obtenu selon Synthesis 1977, page 1, Y. TAMURA, J. MINOMIKAWA, M. IKEDA) et - 5,11 g de carbonate de potassium 25 et agite 5 heures à température ambiante.
Puis on reprend avec 200 cm3 d'eau et 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée et évapore à sec SOU5 pression réduite à 40OC.
On chromatographie le résidu sur silice (essence G :
30 80/acétate d'éthyle : 20), empâte à l'éther, filtre, recris-tallise dans l'acétonitrile et obtient 6,66 g de produit attendu. F = 118C
AnalYses Spectre IR (CHCl3) - C = O 1636 cm~l Aromatiques et hétéroaromatiques 1584 cm 1 _ 1554 cm 1 1516 cm~l EXEMPLE 29 : 3-[(4-bromophényl) méthyl] 2-butyl 7-méthyl pyra-:2 ~

zolo~1,5-a) pyridine on introduit :
- 100 cm3 d'éther anhydre et - 0,924 g d'hydrure de lithium et d'aluminium 5 puis ajoute lentement :
- 1,08 g de chlorure d'aluminium et additionne goutte ~ goutte une solution de 3 g du produit obtenu à l'exemple 28 dans 100 cm3 d'éther et laisse sous agitation 2 heures à température ambiante.
On opère ensuite comme à l'exemple 5 et obtient 2,8 g de produit attendu. F = 54C
Analyses Spectre IR (CHCl3) système conjugué aromatique 1639 cm~1 - 1557 cm~1 15 EXEMPLE 30 : 4'-~(2-butyl 7-méthyl pyrazolo(1,5-a) pyridin 3-yl) methyl] (1,1'-biphényl) 2-carbonitrile Stade A : 2-butyl 7-méthyl 3-[~4-(tributylétain) phényl) méthyl] pyrazolo(1,5-a) pyridine On opère comme au stade A de l'exemple 13, en utilisant :
- 0,705 g du produit obtenu à l'exemple 29

- 8 cm3 de diméthylformamide - 3 cm3 d'hexabutyldistannane (FLUKA) et - 143 mg de chlorure de bis(triphénylphosphine) palladium.
Après chromatographie sur silice (essence G : 90/acétate 25 d'éthyle : 10) on obtient 0,734 g de produit attendu.
Spectre IR (CHCl3) aromatiques et système conjugué 1640 cm~l - 1590 cm~
1558 cm~1 - 1498 cm~1 Stade B : 4'-[(2-butyl 7-méthyl pyrazolo(l,5-a) pyridin 3-yl) 30 méthyl] (1,1'-biphényl) 2-carbonitrile On opère comme au stade B de l'exemple 13 à partir de :
- 0,734 g du produit obtenu ci-dessus en a) en utilisant - 285 mg de 2-bromobenzonitrile - 10 cm3 de toluène 35 et - 100 mg de chlorure de bis(triphénylphosphine) palladium.
Après chromatographie sur silice (éluant Hexane - acétate d'é~hyle 80-20) on obtient 156 mg de produit attendu.
Spectre IR (CHCl3) - C 3 N 222S cm 1 aromatiques et hétéroaromatiques 1638 cm 1 - 1612 cm~
1598 cm 1 - 1555 cm~
1515 cm~1 - 1500 cm~
1477 cm~1 et 74 mg de produit correspondant à l'exemple 31.
EXEMPLE 31: 3,3'-t~ biphényl) 4,4'-diyl3 bis-methyl] bi~
2-butyl 7-méthyl pyrazolo(1,5-a) pyridine Le produit de l'exemple 31 est obtenu par séparation 10 chromatographique de l'exemple 30 ci-desssus, on obtient 74 mg du produit attendu.
Analvses spec:tre IR (CHCl3) aromatiques et hétéroaromatiques 1638 cm~l - 1610 cm 1 1555 cm~1 - 1498 cm~1 EXEMPLE 32: 2-butyl 7-méthyl 3-t[2'-(lH-tétrazol-5-yl) ~1,1'-biphényl) 4-yl] methyl] pyrazolo(1,5-a~ pyridine On opère comme à l'exemple 14.
A partir de:
- 0,258 g de produit obtenu à l'exemple 31 en utilisant - 6 cm3 de toluène et - 0,143 mg d'azoture de triméthylétain et laisse agiter 5 jours.
On ajoute 6 cm3 de tétrahydrofurann~ puis effectue un 25 barbotage de ga2 chlorhydrique pendant 30 minutes puis d'azote pendant une heure, dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, réunit les phases organiyues, lave à l'eau salée, sèche et élimine les solvants sous pression réduite à 50C.
On reprend dans l'acétonitrile et obtient 100 mg de 30 produit attendu.
Analvses Spectre IR (chloroforme) système conjugué et aromatique 1636 cm~1 _ 1606 cm~1 1580 cm~l - 1508 cm~
35 EXEMPLE 33 de composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante Produit de l'exemple 21........................ 10 mg Excipient pour un comprimé terminé à........... 100 mg (d~tail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).

RESULTl~TS PHARNACOLOGI~?UE8 1 - Test sur le réce~teur de l'anqiotensine II
On utilise une préparation membranaire fra~che obtenue a partir de foie de rat. Le tissu est broyé au polytron dans un tampon Tris 50 mM pH 7,4, le broyage est suivi de 3 centrifu-10 gations à 30 000 g 15' avec reprises intermédiaires des culotsdans le tampon Tris p~ 7,4.
Les derniers culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 20 mM, NaCl 135 mM, KCl 10 mM, glucose 5 mM, MgCl2 10 mM, PMSF 0,3 mM, bacitracine 0,1 mM, 15 BSA 0,2 %).
On répartit des fractions aliquotes de 2 cm3 dans des tubes ~ hémolyse et ajoute de la 125 I angiotensine II (25 000 DPM/tube) et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 3 x 10 5M en triple). Lorsque le produit testé déplace 20 de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récep-teur, il est testé à nouveau se~on une gamme de 7 concentra-tions afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 %
la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On d~termine ainsi la concentration inhibitrice 50 %).
La liaison non spécifique est déterminée par addition du produit de l'exemple 94 du brevet européen 0253310, à 10 5M
(en triple). On incube à 25C pendant 150 minutes, remet au bain-marie à 0C, 5 minutes, filtre sous vide, rince au tampon Tris pH 7,4 et compte la radioactivité en présence du 30 scintillant Triton.
I,e résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50), c'est-à-dire en concentration de produit étudié, exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 %
de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié.
35 Résultats :

. . . - .

Produit de l'exemple CI50 en nanomoles .. . ,_ ,__ 21 0,5 _ 32 24,0 5 2 - Test d'activité antaqoniste de l'anqiotensine II chez le rat démédullé
Des rats mâles Sprague-Dawley (250 à 350 g) sont anesthé-siés par une injection intra-péritonéale de pentobarbital sodique (60 mg/kg). La pression artérielle diastolique est 10 enregistrée grâce à un cathéter (PE50) hépariné introduit dans la carotide gauche de l'animal, et relié à un calculateur de pression (Gould, Pressure Processor) par l'intermédiaire d'un capteur de pression Gould.
Un cathéter est introduit dans la jugulaire droite de 15 l'animal afin de permettre l'injection des molécules à
étudier.
L'animal est placé sous respiration assistée. Une section bilatérale des nerfs vagues est effectuée. Le rat est alors démédullé.
Après une période de stabilisation suffisante, l'étude de l'antagonisme des molécules vis-à-vis de l'angiotensine II
(Hypertensine, CIBA) est abordée de la façon suivante :
1 - Trois injections consécutives d'angiotensine II
(0,75 microgrammes/kg) espacées de 15 minutes permettent d'obtenir une réponse pressive reproductible et stable.

2 - Tout en gardant une périodicité de 15 minutes pour l'administration d'angiotensine II, les molécules (0,01 à
10 mg/kg) sont injectées 5 minutes avant l'angio-tensine II.
Les effets presseurs de l'angiotensine II en présence de l'antagoniste sont exprimés en pourcentage des effets presseurs de l'angiotensine II administrée seule. La dose inhibitrice à 50 % de l'effet étudié est ainsi déterminée (DI50)-Chaque animal est considéré comme son propre témoin.

~ 5 _ ~ésultats :

. ._ Produit de l'exemple DI50 en mg/kg . _ . .
21 ' _ 3 - Test d'activité antaqoniste de l'anqiotensine II par voie orale chez le rat démedullé
Des rats m~les Sprague Dawley de poids homogene (300-330 g) sont sélectionnés. Les animaux sont répartis en plu-10 sieurs groupes (n 2 6 par groupe), recevant soit le solvant(groupe témoin) soit la molécule antagoniste de l'angio-tensine II. Les doses administrées sont déterminées à partir de la DI50 IV. Le solvant utilisé est la méthyl cellulose (5 ml/kg).
45 minutes après le gavage, les animaux sont anesthésiés au pentobarbital sodique (60 mg/kg, IP). La pression arté-rielle diastolique est enregistrée grâce à un cathéter (PE50) hépariné introduit dans la carotide gauche de l'animal, et relié par l'intermédiaire d'un capteur de pression (Gould, P10 20 EZ) à un calculateur de pression (Gould, Pressure Processor).
Le rat est mis sous respiration assistée, puis démédullé et bivagotomisé.
Deux injections d'angiotensine II (0,75 ~g/kg ; Hyper-tensine, Ciba) sont effectuées par la veine pudendale, respec-25 tivement 60 et 75 minutes après le gavage des animaux.
Les effets presseurs de l'angiotensine II en présence de l'antagoniste sont exprimés en pourcentage des effets presseurs de l'angiotensine II administrée dans le groupe témoin.
Pour chaque produit, la dose inhibitrice à 50 % de l'effet étudié (DI50) est ainsi déterminée.

Produit de l'exemple DI50 en mg/kg 21 2,35

Claims (19)

1. Produits de formule (I) :

(I) dans laquelle :
l'un de A et B représente un atome d'azote et l'autre repré-sente un atome de carbone, les traits pointillés indiquant que le cycle pyridinyl peut être saturé ou insaturé, R représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et non-substitué ou substitué, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, ou cycloalkyl alkyle renfermant de 4 à 10 atomes de carbone, R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent :
a) un radical -(CH2)m1-S(o)m2-X-R14 dans lequel ml représente un entier de o à 4, m2 représente un entier de O à 2 tel que :
soit lorsque ml est différent de o, X-R14 représente un radical amino non-substitué ou substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et le radical phényle, ces radicaux étant eux-mêmes non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, cyano ou tétrazolyle, soit quelle que soit la valeur de ml :
- R14 représente un radical alkyle ou alkényle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone ou aryle, ces radicaux étant eux-mêmes non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, cyano ou tétrazolyle, et X représente une simple liaison ou les radicaux -N(R15)-, -N(R15)-CO-, -N(R15)-CO2-, -N(R15)-CO-N(R16)- et -N(R15)-S(O)m3-ou - X-R14 représente dans lesquels R15 et R16, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou sont choisis parmi les valeurs de R14, m3 représente un entier de O à 2 et a la signification indiquée ci-après en e) b) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, cyano, nitro, sulfonyle, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, c) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, acyloxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, tous ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant non-substitués ou substitués, d) un radical cycloalkyle, aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy, arylalcoxy, arylthio, arylsulfinyle ou arylsulfonyle dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle, linéaires ou ramifiés, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés compre-nant 8 à 14 chaînons, ces radicaux pouvant ou non renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, tous ces radicaux étant non-substitués ou substitués, e) un radical , ou dans lesquels :

ou bien R17, R6 et R7 ou R8 et R9, identiques ou différents, représentent :
- un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et non-substitué ou substitué par un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, n radical (CH2)m1-S(O)m2-X-R14 tel que défini ci-dessus, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux pouvant ou non renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, ou bien R6 et R7 ou R8 et R9 forment respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux pouvant ou non renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, ou bien R8 et R9, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, R5 représente un radical divalent alkylène, linéaire ou rami-fié, renferment au plus 4 atomes de carbone, ou un radical -C=O, Y représente le radical -Y1-B-Y2 dans lequel :
Y1 représente un radical aryle monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux pouvant ou non renfermer un ou plu-sieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux que peuvent représenter R1, R2, R3 et R4, B représente :
soit une simple liaison entre Y1 et Y2, soit l'un des radicaux divalents suivants : -CO-, -NH-CO-, -CO-NH- ou -O-(CH2)n- avec n représentant les valeurs O à 3, Y2 représente :
soit, quelque soit la valeur de B et Y2 étant identique ou différent de Y1, les valeurs définies pour Y1, soit, si B représente une simple liaison, un atome d'hydro-gène, un radical cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, un radical tétrazolyle ou un radical -(CH2)m1-S (O m2-X-R14 tel que défini ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales ou organiques desdits produits de formule (I).

2. Produits de formule II) telle que définie à la revendi-cation 1 caractérisés en ce que le ou les substituants, iden-tiques ou différents que peuvent porter :
a) les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle et cycloalkyl alkyle que peut représenter R, b) les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, acyloxy, alkylthio, alkylsulfinyle et alkylsulfonyle que peuvent repré-senter R1, R2, R3 et R4, c) les radicaux cycloalkyle, aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy, arylalcoxy, arylthio, arylsulfinyle et arylsulfonyle que peuvent représenter R1, R2, R3 et R4 sont choisis dans le groupe formé par :
- les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, nitro, formyle, acyles ayant au plus 6 atomes de carbone, benzoyle, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkyle et alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et non-substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle et les radicaux alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkoxy linéaires et ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux aryle et arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux pouvant ou non renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, - les radicaux ou dans lesquels :
ou bien R10 et R11 ou R12 et R13, identiques ou différents, représentent :
- un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle et les radicaux alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux pouvant ou non renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, ou bien R10 et R11 ou R12 et R13 forment respectivement avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux pouvant ou non renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et étant non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, ou bien R12 et R13, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales ou organiques desdits produits de formule (I).

3. Produits de formule (I) telle que définie à la revendi-cation 2 et répondant à la formule (Ia) :

(Ia) dans laquelle :
l'un de A ou B représente un atome d'azote et l'autre repré-sente un atome de carbone, l'hétérobicycle ainsi formé pouvant être saturé ou insaturé, Ra représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, R1a, R2a, R3a et R4a identiques ou différents, sont choisis dans le groupe formé par :
- l'atome d'hydrogène, - le radical hydroxyle, - les radicaux alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone et non-substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle ou les radicaux alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, amino et carba-moyle, - le radical carboxy libre, - les radicaux carboxy estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, R5 représente un radical divalent alkylène, linéaire ou ramifié, renferment au plus 4 atomes de carbone, ou un radical -C=O
Ya représente le radical -Y1a-Ba-Y2a dans lequel :
- Y1a représente un radical phényle, - Ba représente une simple liaison ou un radical -CO-NH-, - Y2a est tel que :
soit si Ba représente une simple liaison ou un radical -CO-NH-Y2a représente un radical phényle non-substitué ou substitué
par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halo-gène, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, cyano, tétrazolyle, pyrazolo(1-5a)pyridine, [pyrazolo(1-5a)pyridin]
alkyle, imidazo(1-2a)pyridine, [imidazo(1-2a)pyridin] alkyle et le radical -(CH2)p-SO2-Xa-R14a dans lequel p représente les valeurs 0 et 1, Xa représente une simple liaison ou les radi-caux -NH-, -NH-CO- et -NH-CO-NH-, et R14a représente un radical méthyle, éthyle, propyle, vinyle, allyle, pyridyle, phényle, benzyle, pyridylméthyle, pyridyléthyle, pyrimidyle, tétrazolyle, thiazolyle, diazolyle, pipéridinyle ou tétra-hydrofurannyle, tous ces radicaux étant non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano et nitro, soit si Ba représente une simple liaison, Y2a représente un atome d'halogène, un radical cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié ou tétrazolyle, lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales ou organiques desdits produits de formule (Ia).

4. Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 et répondant à la formule (Ib) :

(Ib) dans laquelle :
l'un de A ou B représente un atome d'azote et l'autre représente un atome de carbone tel que l'hétérobicycle ainsi formé représente un radical imidazo pyridine, pyrazolo pyri-dine ou pyrazolo tétrahydro imidazotétrahydropyridine, pyridine, Rb représente un radical n-butyle ou méthyle, R1b, R2b, R3b et R4b sont tels que trois d'entre eux repré-sentent un atome d'hydrogène et l'autre représente un atome d'hydrogène, un radical carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, R5b représente un radical méthylène ou un radical -C=O, et Yb représente le radical phényle ou biphényle substitué par un atome d'halogène, un radical cyano, carboxy libre ou esté-rifié par un radical alkyle, un radical tétrazolyle ou un radical [pyrazolo(1-5a)pyridin] alkyle dans lequel le radical [pyrazolo(l-5a)pyridin] peut être substitué par un ou deux radicaux alkyle, les radicaux alkyle étant linéaire ou ramifié
et renfermant au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales ou organiques desdits produits de formule (Ib).

5. L'acide 2-butyl 3-[(2'-1H-tétrazol 5-yl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] pyrazolo-(1,5-a)pyridine 4-carboxylique, ainsi que les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales ou organiques.

6. L'acide 4'-[(2-butyl pyrazolo-(1,5-a)pyridin 3-yl) méthyl] (1,1'-biphényl) 2-carboxylique, ainsi que les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales ou organiques.

7. L'acide 4'-[(2-butyl imidazo-(1,2-a)pyridin 3-yl) méthyl]
(1,1'-biphényl) 2-carboxylique, ainsi que les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales ou organiques.

8. L'acide 4-[(2-butyl imidazo-(1,2-a)pyridin 3-yl) méthyl]
benzoïque, ainsi que les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales ou organiques.

9. Procédé de préparation de produits de formule (I):
(I) dans laquelle :
l'un de A et B représente un atome d'azote et l'autre repré-sente un atome de carbone, les traits pointillés indiquant que le cycle pyridinyl peut être saturé ou insaturé, R représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et non-substitué ou substitué, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, ou cycloalkyl alkyle renfermant de 4 à 10 atomes de carbone, R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent :
a) radical (CH2)m1-S(O)m2-X-R14 dans lequel ml représente un entier de 0 à 4, m2 représente un entier de 0 à 2 tel que :
soit lorsque ml est différent de 0, X-R14 représente un radical amino non-substitué ou substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et le radical phényle, ces radicaux étant eux-mêmes non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, cyano ou tétrazolyle, soit quelle que soit la valeur de ml :
- R14 représente un radical alkyle ou alkényle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone ou aryle, ces radicaux étant eux-mêmes non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, cyano ou tétrazolyle, et X représente une simple liaison ou les radicaux -N(R15)-, -N(R15)-CO-, -N(R15)-CO2-, -N(R15)-CO-N(R16)- et -N(R15) S(O)m3 ou - X-R14 représente dans lesquels R15 et R16, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou sont choisis parmi les valeurs de R14, m3 représente un entier de 0 à 2 et a la signification indiquée ci-après en e) b) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, cyano, nitro, sulfonyle, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, c) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, acyloxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, tous ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant non-substitués ou substitués, d) un radical cycloalkyle, aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy, arylalcoxy, arylthio, arylsulfinyle ou arylsulfonyle dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle, linéaires ou ramifiés, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés compre-nant 8 à 14 chaînons, ces radicaux pouvant ou non renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, tous ces radicaux étant non-substitués ou substitués, e) un radical , ou dans lesquels :
ou bien R17, R6 et R7 ou R8 et R9, identiques ou différents, représentent :
- un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et non-substitué ou substitué par un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical -(CH2)m1-S(O)m2-X-R14 tel que défini ci-dessus, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux pouvant ou non renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, ou bien R6 et R7 ou R8 et R9 forment respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux pouvant ou non renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, ou bien R8 et R9, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, R5 représente un radical divalent alkylène, linéaire ou rami-fié, renferment au plus 4 atomes de carbone, ou un radical -C=O, Y représente le radical -Y1-B-Y2 dans lequel :
Y1 représente un radical aryle monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux pouvant ou non renfermer un ou plu-sieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux que peuvent représenter R1, R2, R3 et R4, B représente :

soit une simple liaison entre Y1 et Y2, Boit l'un des radicaux divalents suivants : -CO-, -NH-CO-, -CO-NH- ou -O-(CH2)n- avec n représentant les valeurs 0 à 3, Y2 représente :
soit, quelque soit la valeur de B et Y2 étant identique ou différent de Y1, les valeurs définies pour Y1, soit, Si B représente une simple liaison, un atome d'hydro-gène, un radical cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, un radical tétrazolyle ou un radical -(CH2)m1-S(O)m2-X-R14 tel que défini ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales ou organiques desdits produits de formule (I);
caractérisé en ce que:
-soit lorsque dans la formule (I), le radical R5 représente un radical -?- ou méthylène, l'on fait réagir un composé de formule (II) :

(II) dans laquelle A et B ont la signification indiquée précédemment et R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les significations indiquées précédemment respectivement pour R1, R2, R3 et R4 dans lesquelles lorsqu'il y a une ou des fonctions réactives celles-ci peuvent ou non être protégées par un ou des groupements protecteurs, avec un composé de formule (III) :

(III) dans laquelle R' et Y' ont les significations indiquées précédemment pour R et Y dans lesquelles lorsqu'il y a une ou des fonctions réactives celles-ci peuvent ou non être protégées par un ou des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (IV) :

(IV) dans laquelle A, B, R', R'1, R'2, R'3, R'4 et Y' ont les signi-fications indiquées ci-dessus, que l'on soumet, si désiré, à
une réaction de réduction pour obtenir un produit de formule (V) :
(V) dans laquelle R', R'1, R'2, R'3, R'4 et Y' ont les signifi-cations indiquées ci-dessus, produits de formules (IV) et (V) que l'on traite, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque :
- une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide minéral ou orga-nique ou par une base pour obtenir le sel pharmaceutiquement acceptable correspondant, - une réaction d'hydrogénation du cycle pyridinyl porteur des groupes A et B, - une réaction de substitution d'un atome d'halogène par un radical cyano, - une réaction de substitution d'un atome d'halogène par un radical alkyle ou aryle non-substitué ou substitue, - une réaction de transformation de fonction cyano en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction cyano en fonction tétrazolyle, - une réaction d'estérification ou salification de fonction acide, - une réaction de transformation de radical formyle en radical carbamoyle, - une réaction de transformation de radical carbamoyle en radical cyano, - une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonc-tion hydroxyle, - une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, - une réaction de réduction de la fonction oxo en radical alkylène, - une réaction d'oxydation de radical alkylène en fonction oxo - une réaction de transformation de radicaux alkylthio ou arylthio en les radicaux sulfoxyde ou sulfone correspondants, - une réaction de dédoublement des formes racémiques en pro-duits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus, qui corres-pondent aux produits de formule (I) telle que définie précédemment dans laquelle R5 représente un radical -?- ou méthylène, étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères;
-Boit l'on fait réagir un composé de formule (II) :

(II) dans laquelle A et B ont la signification indiquée précédemment et R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les significations indiquées précédemment respectivement pour R1, R2, R3 et R4 dans lesquelles lorsqu'il y a une ou des fonctlons réactives celles-ci peuvent ou non être protégées par un ou des groupements protecteurs, avec un composé de formule (VI) :

(VI) dans laquelle R' a la signification indiquée précédemment pour R dans laquelle lorsqu'il y a une ou des fonctions réactives celles-ci peuvent ou non être protégées par un ou des groupements protecteurs et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (VII) :

(VII) dans laquelle A, B, R', R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les signifi-cations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à une réaction d'halogénation pour obtenir un produit de formule (VIII) :

(VIII) dans laquelle A, B, R', R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les signifi-cations indiquées ci-dessus et Hal représente un atome d'halo-gène, que l'on fait réagir avec le composé de formule (IX) :

Br-Zn-R5-Y' (IX) dans laquelle Y' a la signification indiquée précédemment pour Y dans laquelle lorsqu'il y a une ou des fonctions réactives celles-ci peuvent ou non être protégées par un ou des groupements protecteurs et R5 a la signification indiquée précédemment pour obtenir un produit de formule (X) :

(X) dans laquelle A, B, R', R'1, R'2, R'3, R'4, R5 et Y' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (X) que l'on traite, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plu-sieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque :
- une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide minéral ou organi-que ou par une base pour obtenir le sel pharmaceutiquement acceptable correspondant, - une réaction d'hydrogénation du cycle pyridinyle, - une réaction de substitution d'un atome d'halogène par un radical cyano, - une réaction de substitution d'un atome d'halogène par un radical aryle non-substitué ou substitué, - une réaction de transformation de fonction cyano en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction cyano en fonction tétrazolyle, - une réaction d'estérification ou salification de fonction acide, - une réaction de transformation de radical formyle en radical carbamoyle, - une réaction de transformation de radical carbamoyle en radical cyano, - une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, - une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, - une réaction de réduction de la fonction oxo en radical alkylène, - une réaction d'oxydation de radical alkylène en fonction oxo - une réaction de transformation de radicaux alkylthio ou arylthio en les radicaux sulfoxyde ou sulfone correspondants, - une réaction de dédoublement des formes racémiques en pro-duits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.

10. Procédé de préparation de produits de formule (I):
(I) dans laquelle :
l'un de A et B représente un atome d'azote et l'autre repré-sente un atome de carbone, les traits pointillés indiquant que le cycle pyridinyl peut être saturé ou insaturé, R représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et non-substitué ou substitué, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, ou cycloalkyl alkyle renfermant de 4 à 10 atomes de carbone, R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent :
a) un radical -(CH2)m1-S(O)m2-X-R14 dans lequel m1 représente un entier de 0 à 4, m2 représente un entier de 0 à 2 tel que :
soit lorsque ml est différent de 0, X-R14 représente un radical amino non-substitué ou substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et le radical phényle, ces radicaux étant eux-mêmes non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, cyano ou tétrazolyle, soit quelle que soit la valeur de ml :
- R14 représente un radical alkyle ou alkényle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone ou aryle, ces radicaux étant eux-mêmes non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, cyano ou tétrazolyle, et X représente une simple liaison ou les radicaux -N(R15)-, N(R15)-CO-, -N(R15)-CO2-, -N(R15)-CO-N(R16)- et -N(R15)-S(O)m3-ou - X-R14 représente dans lesquels R15 et R16, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou sont choisis parmi les valeurs de R14, m3 représente un entier de 0 à 2 et a la signification indiquée ci-après en e) b) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, cyano, nitro, sulfonyle, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, c) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, acyloxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, tous ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant non-substitués ou substitués, d) un radical cycloalkyle, aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy, arylalcoxy, arylthio, arylsulfinyle ou arylsulfonyle dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle, linéaires ou ramifiés, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés compre-nant 8 à 14 chaînons, ces radicaux pouvant ou non renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, tous ces radicaux étant non-substitués ou substitués, e) un radical , ou dans lesquels :
ou bien R17, R6 et R7 ou R8 et R9, identiques ou différents, représentent :
- un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et non-substitué ou substitué par un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical -(CH2)m1-S(O)m2-X-R14 tel que défini ci-dessus, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux pouvant ou non renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, ou bien R6 et R7 ou R8 et R9 forment respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux pouvant ou non renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, ou bien R8 et R9, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, R5 représente un radical -?- ou méthylène, Y représente le radical -Y1-B-Y2 dans lequel :
Y1 représente un radical aryle monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux pouvant ou non renfermer un ou plu-sieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux que peuvent représenter R1, R2, R3 et R4, B représente :
soit une simple liaison entre Y1 et Y2, soit l'un des radicaux divalents suivants : -CO-, -NH-CO-, -CO-NH- ou -O-(CH2)n- avec n représentant les valeurs 0 à 3, Y2 représente :
soit, quelque soit la valeur de B et Y2 étant identique ou différent de Y1, les valeurs définies pour Y1, soit, si B représente une simple liaison, un atome d'hydro-gène, un radical cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, un radical tétrazolyle ou un radical -(CH2)m1-S(O)m2-X-R14 tel que défini ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales ou organiques desdits produits de formule (I);

caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) :

(II) dans laquelle A et B ont la signification indiquée précédemment et R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les significations indiquées précédemment respectivement pour R1, R2, R3 et R4 dans lesquelles lorsqu'il y a une ou des fonctions réactives celles-ci peuvent ou non être protégées par un ou des groupements protecteurs, avec un composé de formule (III) :

(III) dans laquelle R' et Y' ont les significations indiquées précédemment pour R et Y dans lesquelles lorsqu'il y a une ou des fonctions réactives celles-ci peuvent ou non être protégées par un ou des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (IV) :

(IV) dans laquelle A, B, R', R'1, R'2, R'3, R'4 et Y' ont les signi-fications indiquées ci-dessus, que l'on soumet, si désiré, à
une réaction de réduction pour obtenir un produit de formule (V) :

(V) dans laquelle R', R'1, R'2, R'3, R'4 et Y' ont les signifi-cations indiquées ci-dessus, produits de formules (IV) et (V) que l'on traite, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque :
- une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide minéral ou orga-nique ou par une base pour obtenir le sel pharmaceutiquement acceptable correspondant, - une réaction d'hydrogénation du cycle pyridinyl porteur des groupes A et B, - une réaction de substitution d'un atome d'halogène par un radical cyano, - une réaction de substitution d'un atome d'halogène par un radical alkyle ou aryle non-substitué ou substitué, - une réaction de transformation de fonction cyano en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction cyano en fonction tétrazolyle, - une réaction d'estérification ou salification de fonction acide, - une réaction de transformation de radical formyle en radical carbamoyle, - une réaction de transformation de radical carbamoyle en radical cyano, - une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonc-tion hydroxyle, - une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, - une réaction de réduction de la fonction oxo en radical alkylène, - une réaction d'oxydation de radical alkylène en fonction oxo - une réaction de transformation de radicaux alkylthio ou arylthio en les radicaux sulfoxyde ou sulfone correspondants, - une réaction de dédoublement des formes racémiques en pro-duits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus, étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.

11. Procédé de préparation de produits de formule (I):

(I) dans laquelle :
l'un de A et B représente un atome d'azote et l'autre repré-sente un atome de carbone, les traits pointillés indiquant que le cycle pyridinyl peut être saturé ou insaturé, R représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et non-substitué ou substitué, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, ou cycloalkyl alkyle renfermant de 4 à 10 atomes de carbone, R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent :
a) un radical -(CH2)m1-S(O)m2-X-R14 dans lequel ml représente un entier de O à 4, m2 représente un entier de 0 à 2 tel que :
soit lorsque ml est différent de 0, X-R14 représente un radical amino non-substitué ou substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et le radical phényle, ces radicaux étant eux-mêmes non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, cyano ou tétrazolyle, soit quelle que soit la valeur de ml :
- R14 représente un radical alkyle ou alkényle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone ou aryle, ces radicaux étant eux-mêmes non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, cyano ou tétrazolyle, et X représente une simple liaison ou les radicaux -N(R15)-, -N(R15)-CO-, -N(R15)-CO2-, -N(R15)-CO-N(R16)- et N(R15)-S(O)m3-ou - X-R14 représente dans lesquels R15 et R16, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou sont choisis parmi les valeurs de R14, m3 représente un entier de 0 à 2 et la signification indiquée ci-après en e) b) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, cyano, nitro, sulfonyle, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, c) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, acyloxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, tous ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant non-substitués ou substitués, d) un radical cycloalkyle, aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy, arylalcoxy, arylthio, arylsulfinyle ou arylsulfonyle dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle, linéaires ou ramifiés, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés compre-nant 8 à 14 chaînons, ces radicaux pouvant ou non renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, tous ces radicaux étant non-substitués ou substitués, e) un radical , ou dans lesquels :
ou bien R17, R6 et R7 ou R8 et R9, identiques ou différents, représentent :
- un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et non-substitué ou substitué par un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical -(CH2)m1-S(O)m2-X-R14 tel que défini ci-dessus, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chainons, ces radicaux pouvant ou non renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, ou bien R6 et R7 ou R8 et R9 forment respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux pouvant ou non renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, ou bien R8 et R9, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, R5 représente un radical divalent alkylène, linéaire ou rami-fié, renferment au plus 4 atomes de carbone, ou un radical -C=O, Y représente le radical -Yl-B-Y2 dans lequel :
Y1 représente un radical aryle monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux pouvant ou non renfermer un ou plu-sieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant non-substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux que peuvent représenter R1, R2, R3 et R4, B représente :
soit une simple liaison entre Y1 et Y2, soit l'un des radicaux divalents suivants : -CO-, -NH-CO-, -CO-NH- ou -O-(CH2)n- avec n représentant les valeurs o à 3, Y2 représente :
soit, quelque soit la valeur de B et Y2 étant identique ou différent de Y1, les valeurs définies pour Y1, soit, si B représente une simple liaison, un atome d'hydro-gène, un radical cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, un radical tétrazolyle ou un radical -(CH2)m1-S (O)m2-X-R14 tel que défini ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales ou organiques desdits produits de formule (I);
caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) :

(II) dans laquelle A et B ont la signification indiquée précédemment et R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les significations indiquées précédemment respectivement pour R1, R2, R3 et R4 dans lesquelles lorsqu'il y a une ou des fonctions réactives celles-ci peuvent ou non être protégées par un ou des groupements protecteurs, avec un composé de formule (VI) :

(VI) dans laquelle R' a la signification indiquée précédemment pour R dans laquelle lorsqu'il y a une ou des fonctions réactives celles-ci peuvent ou non être protégées par un ou des groupements protecteurs et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (VII) :

(VII) dans laquelle A, B, R', R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les signifi-cations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à une réaction d'halogénation pour obtenir un produit de formule (VIII) :

(VIII) dans laquelle A, B, R', R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les signifi-cations indiquées ci-dessus et Hal représente un atome d'halo-gène, que l'on fait réagir avec le composé de formule (IX) :

Br-Zn-R5-Y' (IX) dans laquelle Y' a la signification indiquée précédemment pour Y dans laquelle lorsqu'il y a une ou des fonctions réactives celles-ci peuvent ou non être protégées par un ou des groupements protecteurs et R5 a la signification indiquée précédemment pour obtenir un produit de formule (X) :

(X) dans laquelle A, B, R', R'1, R'2, R'3, R'4, R5 et Y' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (X) que l'on traite, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plu-sieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque :
- une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide minéral ou organi-que ou par une base pour obtenir le sel pharmaceutiquement acceptable correspondant, - une réaction d'hydrogénation du cycle pyridinyle, - une réaction de substitution d'un atome d'halogène par un radical cyano, - une réaction de substitution d'un atome d'halogène par un radical aryle non-substitué ou substitué, - une réaction de transformation de fonction cyano en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction cyano en fonction tétrazolyle, - une réaction d'estérification ou salification de fonction acide, - une réaction de transformation de radical formyle en radical carbamoyle, - une réaction de transformation de radical carbamoyle en radical cyano, - une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, - une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, - une réaction de réduction de la fonction oxo en radical alkylène, - une réaction d'oxydation de radical alkylène en fonction oxo - une réaction de transformation de radicaux alkylthio ou arylthio en les radicaux sulfoxyde ou sulfone correspondants, - une réaction de dédoublement des formes racémiques en pro-duits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.

12. Usage d'un ou plusieurs des produits de formule (I) définis à la revendication 1, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales ou organi-ques desdits produits de formule (I), pour la préparation de médicaments.

13. Usage d'un ou plusieurs des produits définis à la revendication 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, ainsi que les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales ou organiques desdits produits, pour la préparation de médicaments.

14. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif associé à un excipient pharmaceutiquement acceptable, l'un au moins des produits définis à la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8.

15. Produits de formule (IV):

(IV) dans laquelle A, B, R', R'1, R'2, R'3, R'4 et Y' ont les significations indiquées à la revendication 9.

16. Produits de formule (V):

(V) dans laquelle A, B, R', R'1, R'2, R'3, R'4 et Y' ont les significations indiquées à la revendication 9.

17. Produits de formule (VIII):

(VIII) dans laquelle A, B, R', R'1, R'2, R'3, R'4 et Hal ont les significations indiquées à la revendication 9.

18. Produits de formule (IX):

Br-Zn-R5-Y' dans laquelle Y' et R5 ont les significations indiquées à la revendication 9.

19. Produits de formule (X):

(X) dans laquelle A, B, R', R'1, R'2, R'3, R'4, R5 et Y' ont les significations indiquées à la revendication 9.