CA2113630C

CA2113630C - Procede de protection des protheses des materiaux implantables provisoires ou definitifs contre la colonisation et l'infection bacterienne

Info

Publication number: CA2113630C
Application number: CA002113630A
Authority: CA
Inventors: Pierre Dellamonica; Helene Etesse-Carsenti
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1991-07-18
Filing date: 1992-07-17
Publication date: 2002-12-24
Anticipated expiration: 2012-07-17
Also published as: EP0602056A1; FR2679142B1; EP0602056B1; CA2113630A1; ES2156111T3; DE69231691D1; FR2679142A1; DE69231691T2; AU2388292A; US5498416A; WO1993001842A1; ATE199122T1

Abstract

Procédé de protection de prothèses, des matériaux implantables provisoires ou définitifs contre la colonisation et l'infec-tion bactérienne, caractérisé en ce que l'on imprègne successivement le matériel : (a) par une solution de biguanide de formule gé-nérale (I) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle, aminoalcoyle, phényle éventuellement substitué, naphtyle ou cyano, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et n est un nombre entier allant de 1 à 6, étant entendu que les portions et radicaux alcoyle sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, puis (b) par une solution d'un agent anti-bactérien capable d'être redistribué progressivement en milieu aqueux, puis sèche le matériel ainsi imprégné.

Description

laVO 93/~18~i2 PCT/Fit92194 "Procêdé de protection des prothèses des matér~.aux implantables provisoires ou définitifs contre la colonisation e~t l'infection bactérienne".
La présente invention concerne un procédé de protection de prothéses, implants et/ou de cathéters, de matériaux implantables provisoires ou définitifs, contre la colonisation et l'infection bactérienne, ainsi que l'équipement permettant d'obtenir cette protection.
L' imprégnation de cathéters par des quinolones a été décrite 1Q dans de nombreux documents .
Le document EP-A-0.328.421 concerne une méthode de fixation d'anti.bactériens connus grâce à une matrice de résine polymère, préàlablement dissolue dans un solvant organique. C'est cette rés~.xae qui sera ensuite fixée sur le polymére. Ce mode de fixation est indirect:
Le document EP-A-0:207.524 concerne les méthodes de gréparation d'un palymére anti-infectieux de façon directe, comprenant diffërantes °etapes. Tout d'abord, une immersion du polymére dans uni solution d'agents antimicrobiens dissolus dans un solvant orgar~iqu~; énsuite, l'immersion du polymére dans un solvant' organiqué pou~rént contenir des sels métalliques, enfin 1'â.mmersi~n du polymëre dans un solvant organique contenant des aaxtimicrabiens. On sèche aprës chaque immersion.
Le document EP-A-0:379:269 concerne l'incorporation de chioxhexidine dans un polymère lors de sa fabrication. Cette ~Eainnïqu~ fait intervenir un chauffage ainsi qu'un ammonium qua~ternai.re du type tridodécyl méthyle ammonium chlorure (TDMAC~
ceci afin de permettre une fixatïon ultérieure de l'antibiotique.
C'est donc une utilisation indirecte. D'autre part, le médecin qui.

~'~:T/FR92/OQ694 W O 93l ~) i 842 ~ . r.
~r.~~E:1 ~;~ ~ ~~.

2 veut utiliser ce type de technique doit plonger le polymère dans l'antimicrobien juste avant de l'utiliser car il n'y a pas de possibilité de conservation du polymère traité avec l'antibiotique.
Le document EP-A-0.141.628 concerne l'utilisation de la chlorhexïdine et donc de ses fonctions cationiques pour la fixer directement sur du latex. Dans ce document, il n' est absalurnent pas question de fixer un antimicrobien ou un antibactérien par la suite.
Le document GB-A-2.093.348 utilise, pour fixer l'antimicrobien ou l'antibactérien, du plâtre de Paris.
Enfin, le document w0-A-8.904.674 concerne la fixation d'un antimicrobien sur un polymère biodégradable:
Contrairement à la plupart de ces documents, la technique développée utïlise préalablement un biguanide qui va se fixer sur un polymère tel qu'un cathéter, une prothèse ou un fil de suture, afin de permettre ensuite, et ensuite seulement, la fixation de l' antimicrobien. Cet effet successif ne se retrouve dans aucun des documents cités ci--dessus..
Z0 D'autre part, cette successivitè permet de ne pas avoir à
utilisèr, ni un solvant, ni une résine et d'avoir ensuite une technique beaucoup plus simple qui permet la conservation des objèts chirurgicaux qui ont été traitës et la stérilisation par oxyde d'éthylëne, ce qui est gage de facilité pour le chirurgien qui aura, à sa disposition; un matêriel stérile prêt à l'emploi.
L'aâhêsion de ces agènts antibactérieris sur les matériels médicaux ëtant' difficile, il en résulte une protection insuffisante pour éviter les infections bactériennes consëcutives à la mise en place de la prothèse.
L'imprégnation de cathëters par dès biguanïdes est ëgalement décritè dans la demande dé brevet japonais 60.036.064. Ces pr~tections 'son nëânmaïns insuffisantes et peuvent entraîner des grobl:èmes toxicologiques lors du relargage des biguanides.
Malgré leà recherches èntreprises, les'cas d'infections en présence'de matérïèl étranger sont en txvés forte progression.
Les irafèctioras provoquées par l'implantation de prothèses pèuvent être notamment à ~.' origine d' endocardites et font appel à dès traitements difficiles, voire iwpossibles. L'échec de ces traitements conduit le plus souvent à l'ablation du matëriel ; il ___ ._.._~_._ .._ __ _... ...-:._,~~.r _.. . ~" .~nr:. . -,. ~~n~ ..n-...~. .
. ~. ~...... .~ .,...". .... ..., ,,. , . .. .,..a. . ,.o, VVO 93/01842 PCi/Fât92/00694 .~.3~3fl s'ensuit un coût social import ant et un risque non négligeable pour le patient.
La présente invention permet de pallier aux problèmes de fixation et de toxicité de la substance antibactérienne, et conduit de ce fait à une efficacité amëliorée.
I1 a été trouvé un procédé de protection selon lequel la prothèse est imprégnée successivement, ce que ne propose pas les .
documents cités ci-dessus .
1.) par une solution d'un biguanide défini par la formula 1g générale .
NH NN NH NN
n ri n n R1RZN-C-NH-C-NH-( CHI )n-NH-C-NH-C-NR~,R
dans laquelle Rl reprësente un radical alcoyle, aminoalcoyle, phényle éventuellement substitué (par un atome d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyle, alcayloxy au carboxy), nàphtyle ou cyano, R2 représente un atome d'hydrogëne ou un radical alcoyle et n représenta un nombre entier allant de ~. à 6, étant entendu que las portions et radicaux alcoyle cités ci-dessus sont droits ou 2~ ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, puis 2) par une solution d'un agent antibac-térien capable d'ètre redistribué progressivement en milieu aqueux, puis la prothèse ainsi imprëgnée est séchée.
Les agents antibactériens convenables sont choisis parmi la classe des quinalones, des j3--lactames, l'acide fusidique, la fosfomycine, la teicoplanine, l'aztréoname ou l'imipenëme.
Lè procédé selon 1' invention permet nan seulement de protéger contre la prolifération bactérienne,, mais de surcroït, en utilisant le biguanide comme agent d'adhésion, permet de résoudre ~0 le double problème de la mauvaise adhérence des quinalones et d '~âutxes aritib~.ati.q~aes sur les prothèses, implants et cathëters et de la tox~.éité des biguanides lorsqu'ils serverà-_eux-mëmes de subs°~ance antibac~érienne:
Pour 'arriver à ce rësultat, on utilise les fonctions cationi9uES portés par les fonctions amines hydrogénées du biguanïde et les fonctions anioniques portées par les ant.ibiot~ques~:esdites fonctzor~s ca~Cioniques e ~ anioniques forment une liaison ionique perytettan~ la fixation des W~ 93/U1842 PCT/FR92/00694 antibiotiques au biguanide. .
Ce procédé présente l'avantage de pouvôir ëtre appliqué à
n'impor~te,quelle sorte de prothèses utilisables en médecine et d'assurer une diffusion de l'antibiotïque directement à partir du matériel implanté.
A titre d'exemple, les cathëters, implants et prothèses peuvent être choisis parrni les cathëters urinaires, des sondes, des cathéters vasculaires et intra-artériels, des prothèses valvulaires cardiaques, des prothèses artérielles, des 7.0 stimulateurs cardiaques, des prothèses orthopëdiques, des ïmplants oculaires ou r3entaires, des shunts de dëriva~tion entre deux segments de l' appareil circulatoire, ainsi que des fils de suture.
Le prac:ëdé selon l'invention s'applique à des matériels de constitution variés comme des matières plastiques, des métaux ou des fils de suture.
Les solutions de biguanide employées sont avantageusement choisies parmi les solutions aqueuses ou organiques dans des solvants tels que les alcools (par exemple éthanol, méthanol), le propylèneglycol, les polyéthylèneglycols au le glycérol.
A titre non limitatif les biguanides préférés sont la chlorhexid:ine : hexaméthylène bis [ ( p-chlorophényl )-5 biguanide] -1, l', 1'alexidine . hexamëthylène bis [(éthyl-2 hexyl)-5 biguanide]-1, l' ou l'hexaméthylène bis [aminohexyl.biguanide]-1, 1,, des solutions contenant l'antibiotique seront adaptées à la nature et à la classe de 1' antibiotique choisi . A titre d' exemple, dans le cas des quinolones des solutions dans les alcools ( ëthanol par exémple) ou dans de solvants chlorés, seront particulièrement adaptëes, dans le cas des (3-lactames, on utilisera plus ë~ëcialement les soZvan~ts suivants . eau distillée, éthanol, méthanol.
A titre' d'exemple, parmi les classes d'antibiotiques citées prëcédemrnent, les produits ci-aprës sont particulièrement préféxés.- péfla~acine, norfloxacine, sparfloxacine, énoxacine, cipx-afloxacinë, oflaxàcine, flèroxacine, lomèfloxacine, témafloxacineï amoxicilline, pxacilline, Geftriaane, cefsulod:ine, ceftazidi:me L'effi.cacité âu dispositif selon l'invention a pu étre mise en évidence dans les conditions suivantes .

'i~r~ 93/U1:342 P'C't'iFR92/UU69~1 ~~~~~3~
MATERIEL E~I' MÉTHODE
ÉTUDE DES MODALITÉS DE FIXATION DE L'ANTIBIOTIQUE
- sur des microplaques de polyvinyl (NUNC) et palystyrëne ~DYNATECH) -- sur des cathéters de polyurétarie.
LIa concentration de biguanides nécessaire ainsi que la nature du solvant est étudiée (eau distillée, alcool éthylique, alcool .
méthylique ) .
Sur les microplaques, une étude de faisabilité est réalisée, 1Cï puis une étude sur les conséquences de la fixation de l'antibiotique sur les propriété d'adhésion de différents germes, Sur les cathéters, une étude de faisabilité est réalisée avec des modalités de fixati.an faisant varier les concentrations de l'antibiotique. Les cathéters coatés sont testés pour déterminer leur activité résiduelle en chlorhexidine, pour étudier la concentration d'antibiotique fixée, pour étudier la stabilité en fonction du temps de ce coating.
MODALITÉS DU "COATING"
a) Fixation sur des plaGfues de micrc~titration Les plaques sont incubées une nuit à température ambiante en présence de chlorhéxidine à concentration variable ttableau I, colonnés 2 à 11). Les plaqués sont ensuite rincées à l'eau dïst:~lLée au non et séchées. L'antibiotique ést alors distribué
dans les cupulés de la talonné 7 à la colonne 11'(tableau 2I).
L'incubation est à nouveau réalisée pendant une nuit. Les plaques sont alors vidées, séchéés à'1'étuvé ét conservées à température ambiénte; récouver es pour éviter toute contaminatïon par des baetéxies de 1'environnem~nt. Elles sont utilisées dans un délai minimum de 8 à CaO , jours aprèa le coatirag, afin de vérifier la stabïlitê de 1.a fixation de l'antibio~tiqué.
Cé délai d'utilisation fécilite les opérations des Chi'rurgiéns ~q~ai ri"ont plus besoin, sommé avec les 'techni.ques précédemment u iliséés; de plonger les plaques de microtitratïon, ou d'autres supports, dans un agent antibiotique justé avant leur utilisation:
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wo ~~oomaz ~crrF~~zroo~9a Tableau I
1 2 3 4 5 6 7 8 ~ 9 10 11 12 CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH

B CH CH Ci-I CH CH CH CH CH CH CH
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C CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH

D CH CH ~H CH CH CH CH CH CH CH

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Tableau II
1 2 3 4 5 6 7 8 9~ 10 11 12 CH CH CH CH CH CH+ CH+ CH+ CH+ CH+

P P P P P

CH CH CH CH CH CH+ CH+ CH+ CH+ CH+

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C CH CH CI-I CH CH CH+ CH+ CH+ CH+ CFi+

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D CH CH CH CH CH C1~+ CH+ CH+ CH+ CH+

P P P P P

~H Chlorhexidine p :
PefloxaCine L'efflC?Clt' l'antibiotique de est la fixation de ral ie antibiotiques en et apprciant les _ proprits anti adhrentielles de.1antibiotique fix sur les cupules vis vis des La germes mthode sensibles utilise et/ou rsistants.

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PCd~/FR92/~DU69-i pour l'étude des propriétés d'adhérence est celle d'écrite par CHRISTENSEN G.D. et coll., J. Clin, Microbiol., 22, 996-1006 (1985). Une suspension bactérienne (inoculum de 10° UFC/ml obtenu par dilution d'une culture d'une nuit) est distribuée dans les cupules de la microplaque à tester.
Après une période d'incubation de six heures à l'étuve à 37oC, les cupules sont vidées, rincées à trois reprises par du tampon phosphate pH=7 puis les bactéries restées adhérentes sont fixées à l'alcool et rêvélées par coloration par le cristal violet. Une lecture des densités optiques (DO) est réalisée au spectromètre (540nm).
Les résultats des cupules ayant fixé l' antibiotique sont exprimés en pourcentage d'adhésion par rapport au témoin (cupules vierges) et par rapport aux cupules chlorhexydine seules. Chaque expérience est réalisée sur la même plaque dans quatre cupules au moins et sur trois plaques différentes.
Les résultats sont exprimés par la môyenne des pourcentages d'adhérence et une ëtude statistique est réalisée par le test t de STUDENT.
2a b) Fixation sur des cathéters .
Etudes in vitro Les modalités de fixation de 1' antibiotique sont étudiées en faisant varier . les concentrations en chlorhéxidine et les concentrations en' antibiotiq~res .
~5 'Une étude de stabili~të des cathët~rs en fonction du temps est rëali.sêe par mesure de l'activité antibiotique des cathëters conservés pendant deux mois. L'activi-té antibiotique est apprëciêe in vitro par la méthode de KIRBY-BAUER. Les morceaux de cathëters sont imp~.anté5 veryticalemént dans une gëlose inoculée par 3fJ inondation avec uri germe choisi (Staphylococcus aureus, Escherichia soli; Nicrococcus lutea, Enterobacter cloacae, Sèrratza znaxcescens... ) Ap~ës' incubation, uné nuit â' 37cC, les diamètres d' inhibition sont mesurés, comparés à ceux des cathéters mon contés et des cathëters témoins chlorhéxidine.
35 I2 a ainsi été dêmontrë en faisant varier les concentrations en antibiotique (par exemple la péf2oxacine), que la fixation est dose-dépendante.
ÉTUDE DE RELARGAGE DE L'ANTIBLOfIQUE
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.....r.._ ..,.~iiir . .., f,r w.., . ,. .t"eau. ..., . .1,:~. . , ...
,........ .. ._ , . , WO 93/i)1842 Pt.'T/F1t92/00694 - Épuisement de l'antibiotique dans une solution tampôn qui est renouvelée pour connaître la libération de l'antibiotique en cas de renouvellement liquidien.
- Étude :in vivo Des morceaux de cathéters coatés avec de la péfloxacine sont implantês en intrapéritonéal selon un modèle d'infection sur cathéter. Après mise en place des cathêters, une infection est provoquée par injection d'un inoculum de Staphylococcus aureus variable selon les expériences. Cet inoculum est injecté soit 24 1.0 heures après la mise en place des cathéters, soit juste après cette implantation. Après 24 et 48 meures, :Les souris sont sacrifiées, les cathéters sont prélevés, traités par sonication, trypsine pour décrocher les bactéries adhérentes et cultivés sur gélose pour numérer leur contamination bactérienne. Des prélèvements concommittants sont rëalisés . foie, rate et sang.
Ces expériences sont réalisées par rapport â des lots témoins de souris sur lesquelles sont implantés des cathéters non fixés avec l'antibiotique.
Dans les liqui des d' élution des cathéters, sont réalisés les dosages de l'antibiotique présent ainsi que sur les cathéters prélevés ; l'antibiotique rësiduel est dosé par implantation directe du cathéter dans la gélose.
c) Etudc de fixation sur des implants mëtalli~rues Des morceaux métalliques (d'acier ou d'alliage de titane 2.5 constituant des exerriples de matériaux utilisés pour des prothèses métalliques) sont fixés avec la pëfloxacine dans les mêmes condî~ions, puis testés par implantation des échantillons dans la gêlose.
d) Études de'1_,a fixation sur des fils de suture .
Après fixatipn selon les mêmes procédés; les fils séchés et conservés pendant 15 jours à 2 mois sont testés pour leur. activité
âht~ilaiotique'sur dés géloses ensemenéées avec des germes divers e~t ce par rappoxt â cïes f ils témoins non coatés ou ayant fixé
seulenerzt la chlorhexidir~e.
RESUû~'A'fS
I -- RÉSULTATS AVEC LES PLAQUES DE MICRUTITRATION
F'~.xation de la pëfloxacine WO 93/01842 P~('/FR92/00694 ~~1~~~~
Les plaques sont dans un premier temps incubées ûne nuit à
température ambiante avec la chlorhexidine ( CH j aux concentrations de U,2%, 1~~, 2$, 20~ en eau distillée, alcool éthylique et alcool méthylique. Certaines sont lavées et séchées, d'autres simplement lavées avant la distribution sur la moitié de la plaque de la péflaxacine à concentration variable.
Les résultats montrant l'influence du lavage des plaques , aprss 1.e temps de fixation de CH et avant l'antibïotique sur l'activité antiadhérentielle vis-à-vis d'acinetobacter montrent que la fixation est plus efficace si un lavage n' est pas effectué
avant l'imprégnation par l'antibiotique. Des concentrations variables de chlorhexidine sont étudiées. Les résultats de l'activité antiadhérentielle de la péfloxacine, sur des germes sensibles et sur des germes résistants montrent que l'activité la plus importante est obtenue avec une concentration en chlorhexidine de 10ô.
II - RELARGAGE DE LA PEFLOXACTNE FIXÉE SUR CATHÉTER
Un cathéter 'imprégné par une solution contenant 10~ de ch~.orhexidine et par une solution à 2 g/1 de péfloxacine est placé
dans 1 ml de tampon. On mesure la concentration en péfloxacine dans le tampon après 1 e~t 24 heures d'incubation à 3?oC . 2,4 et 2,f~mg/1 respectivement. Le tampon initial est enlevë puis un dosàge est effectué après incubation à 37oC une nuit. Le taux résiduel est alors de 0.3mg/1. Cette expërience permet de montrer qu'il est posszble'de relarguer 1'àn~tibiotique dans le milieu à
partir du cathéter: Ce relàrgage est effectif dés 1 à 24 heures.
III - ÉTUDE IN VIVO
Les résultats,' montrent que si 1,'inoculum bactérien est injécté 24 heures aprës mise en place des cathëte~s coatés, aucune prdtection ''sigr~ificative n'est 'obten~ie. Par contre, si 1' inoculum est injecté.:le méme jour que la mise en place des cathéters (ce qui correspond au modèle d'infection en chirurgie humaine), une t~~.~'fërence significative est observée sur les moyennes en

3.ogarithme UFC/m7. sur les cathéters avec un inaculmn de 10' UFC/ml .
Cette différence est plus significative si les cathéters sont pxéZevés au temps 48 heures De pême, avec un inoculunt bactërien de l0' UFC/ml, si la protection assûrée par les cathéters coatês w~ ~3iom4z ~ ~ ~ ~, ~, ~crm~~zioo6~4 1o est non significative après 24 heures, elle est significative après 48 heures. Sur les cathéters pëfloxacine infectés, la colonisation bactérienne est également significativement diminuée par rapport aux cathéters témoins contaminés.
IV - ETUDE SUR DES IMPLANTS MÉTALLIQUES
Dans les conditions décrites prëcëdemment une fixation de la péfloxacine est obtenue aprës traitement par immersion dans une solution de chlorhexidine à 10~ d'alliages de titane et de fragments en acier inoxydable.
Les résultats montrent un accroissement du diamètre d'inhibition par rapport au témoin non imprégné, pour tous les germes étudiés.
D'une manière générale, le procédé de protection selon 1'inven-tïon est rnis en oeuvre par trempage de la prothèse, de l'implant ou du cathéter dans une solution contenant de 20 à
100g/1 de biguanide, éventuellement lavage, trempage dans une sol~uvion contenant 2 à lOUg/1 d'antibiotique, puis éventuellement lavage, et séchage.
La durée du trempage n' es-t pas un facteur indispensable à la réalisation de l'invention: Cependant; il est avantageux d' effectuer un trempage pendant 1 à 24 heures dans chacune des solutions.
Les prothèses et/ou les cathéters imprégnés selon le procédë
de la présente invention sont capables de relarguer ~5 progxessivement là substance antibactéxienne dans le milieu d''implantation pendant au moïns 24 à 48 heures, et ainsi de conduire à la prévention de la con-Caminatian bactérienne des matêriels utilisés.
La présente invention concerne également le dispositif de ,. ;, 30 protection des prôthèses, implants et/ou cathéters obtenu selon 1:e procédê décrit précëdenuuent et capable de relarguer grc~gress.ivement la substance antibactérienne fixée à la surface.
L'~:ntérét de ce dispositif est considérable du fait de son efficacité et de- son absence ,de toxicité puisque le biguanide 35 n'est pas ou très peu ~'elargué dans le milieu d'implantation.
Se~;an la présente invention, 1'imprêgnation des prothèses, des implants et/ou dos cathéters peut ètre effectuée 1 - ..~
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PCT/ FIt92/0069~1 '~V~ 93/01 ~3~2 indifféremment au préalable, par exemple consécutivément à la fabrication de la prothèse ou au moment de l'emploi.
La présente invention concerne également un équipement permettant de procëder facilement à l'imprégnation du cathéter, de l'implant ou de la prothèse.
Un tel équipement est constitué .
a) d'une solution contenant 20 à 100g/1 du bîguanîde de formule générale ( I ) par exemple appelée solution No 1 et desti.nëe â la première imprégnation et b) d'une solution contenant 1 à 100 g/1 de la substance antîmîcrobienne par exemple appelée solution No 2 et destinée à
la seconde imprégnation.
La mise en oeuvre du procédé selon l'invention est ainsi facilitée dans les cas oü les prothèses et/ou cathéters sont fournis sans dispositif de protection antibactèrienne.
Alternativement, par exemple dans le cas de substances pouvant prësenter des problèmes de stabilité en solution pendant un temps prolongé, il est bien entendu qu'un tel équipement peut aussi comprendre; à la place du flacon de solution prête â
l'emploi, un flacon de solvant et la quantifié convenable de la substance qui sera dissolue extemporanément par 1°utilisateur au moment de son emploi.
.L'imprégnation par la solution du biguanide peut également étre réalisée dès la fabrication du matëriel à implanter, la deuxième imprër~nation pouvant être envisagée au moment de l'emploi, par exemple dans le cas d'un antibiotique peu stable.
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Claims

LES RÉALISATIONS DE L'INVENTION AU SUJET DESQUELLES UN DROIT EXCLUSIF DE
PROPRIÉTÉ
OU DE PRIVILEGE EST REVENDIQUÉ, SONT DÉFINIES COMME SUIT:

1. Procédé de protection de prothèses, implants et /ou cathéters, de matériaux implantables provisoires ou définitifs, contre la colonisation et l'infection bactérienne dans lequel on applique au matériel à protéger, une solution d'un agent antibactérien capable d'être redistribué progressivement en milieu aqueux, caractérisé en ce que pour, assurer l'adhésion de l'agent antibactérien au matériel à protéger, on imprègne ledit matériel successivement:

a) par une solution dans un solvant aqueux ou organique d'un biguanide de formule générale:
R1R2N-C-NH-C-NH-(CH2)n-NH-C-NH-C-NR1R2 dans laquelle R1 représente un radical alcoyle, aminoalcoyle, phényle éventuellement substitué (par un atome d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyle, alcoyloxy ou carboxy), naphtyle ou cyano, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et n est un nombre entier allant de 1 à 6, étant entendu que les portions et radicaux alcoyle sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, puis b) par une solution d'un agent antibactérien capable d'être redistribué
progressivement en milieu aqueux, puis on sèche le matériel ainsi imprégné.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le matériel à
protéger est séché entre l'imprégnation par la solution d'un biguanide et l'imprégnation par la solution d'un agent antibactérien.

3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisé
en ce que le matériel à protéger, après imprégnation par la solution d'un biguanide, n'est pas lavé préalablement à l'imprégnation par la solution d'un agent antibactérien.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que le biguanide présente des fonctions cationiques et que l'antibiotique présente des fonctions anioniques; lesdites fonctions cationiques et anioniques, coopérant ensemble pour fixer les antibiotiques ou biguanides.

5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, ou 4, caractérisé en ce que le biguanide est la chlorhexidine, l'alexidine ou l'hexaméthylène bis [aminohexyl biguanide] -1, 1'.

6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 ou 4, caractérisé en ce que l'agent antibactérien est choisi du groupe comprenant les quinolones, les 13-lactames, l'acide fusidique, la fosfomycine, la teicoplanine, l'aztréoname et l'imipenème.

7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4 ou 6, caractérisé en ce que l'agent antibactérien est le péfloxacine.

8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4 ou 5, caractérisé en ce que l'on utilise une solution contenant 20 à 100g/1 de biguanide.

9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 6 ou 7, caractérisé en ce que l'on utilise une solution contenant de 1 à 100g/1 d'agent antibactérien.

10. Équipement pour l'imprégnation de prothèses, d'implants, et/ou de cathéters avant leur emploi, de manière à permettre la redistribution progressive d'une substance antibactérienne dans le milieu d'implantation, caractérisé en ce qu'il est constitué
a) d'une solution contenant 20 à 100g/1 d'un biguanide selon la revendication 1 et b) d'une solution contenant 1 à 100g/1 d'une substance antibactérienne telle que définie dans la revendication 1.