CA2448623A1 - Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation - Google Patents
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Abstract
L'invention a pour objet une composition de fénofibrate à libération immédiate comprenant: (a) un support inerte hydrosoluble recouvert d'au moins une couche contenant un principe actif fénofibrate sous forme micronisée avec une taille inférieure à 20 .mu.m, un polymère hydrophile et éventuellement un tensio-actif; ledit polymère hydrophile représentant au moins 20% en poids du poids de l'élément a); et (b) éventuellement une ou plusieurs phase(s) ou couche(s) externe(s). L'invention a encore pour objet son procédé de préparation.
Description
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE DE FéNOFIBRATE PRÉSENTANT UNE
BIODISPONIBILITE ÉLEVÉE ET SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION
La présente demande est une division de la demande no.
BIODISPONIBILITE ÉLEVÉE ET SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION
La présente demande est une division de la demande no.
2,372,561 (Division du brevet 2,219,475).
La présente irtventiott a pour obyjet une nouvelle composition pltartttaceut:iclus ~71:'t?SPrlt:Lltlt: une biocli s~7r~nibi..l.it~.é
élevée de par une di.ssol.ution supér. i_eur.e et son procédé de prépatat:i.on. La préserct.2 i.txVerzti017 COIICArne plus particulièrement ttne cotnposition pltarmaceutiqt.te destinée â
une admixx9.stration ~rar voie orale, cattteut~nt uzt principe actif de faible solubil..i.té aqueuse.
De nombreu:c principes actifs ont pour. inconvénient de présenter une solubilité faible en mi.li.eu aqueux, donc de présenter un profil de c~issc~luti.Ort i.rrst.lffi.sant et par consécyrerrt: wrm faibl e r~iodispoxtl.hi.:l ité daxts 1 ' oryanisme après adrninistrat.i.on orale. La dose thérapeutique devant Vitre t~c9tninistl:Pe doi t domo élire 3yment'.hc~ Fm~r. obv i PC c~pt inconvénient. (.'est 7.e cas notamrnemr.. c7e rtombxem pxinri.pes actifs .ltypvli.pémiants, tels que ceux appartenant ~ 1.a famil:te des fibrates.
I~e fénofi.brate est: urt hypol.i.pémi.ant bien. connu de la famille des fibrates qui. est conunercialisé â divers dosages (10U et 3UU mg, par ewempi.e Secalip~?, mais sons une forme conduisant 'a carte fai.b.le bi.odispotti.bi.l.i.té du principe actif .
En effet, du fait de sa faible hydrosolubi.lité, 1e fénofibrate est mal absorbé au niveau du orbe digestif et présente par conséquent une bi.odisponi.bilité incomplète, irrégulière et sotxvent variable d' un individu é l' autre.
Poux améliorer le profil r'le d.issol_ttti.on Citt fbnofibrate et sa b9.odispottibili.l:é et cvclu.i.t:e ainsi :La cic~se devant: ét:r~e adml.xt:lsirr ée ~ i 1 sera i. t: mt.i..le d' augmAutpr sa dissolution de manière à ce ga' pl.le ~nri r;se atteit~dr.e ttll IllVPat1 proche de 10U~, Ue pl.us pau>:~ le cctrtfart du patient, i.:1 est avantageux de xeckterrher une forme p37Prti.cyte rte rtPCess.i.t:rtttt: qu'une seule pxise par jaur c;u i. yer_met:l~e v.m effet i.c3emti.cyre à celui ok~tenu lors de prises nar.l t i pl.es .
W r procédé visant à améliorer :la ?~i.ocl.i.spoxti.hilité du fértofi.br:ctte est dér.x~i.t eJ~ttv le brevet EP~-11-0 3.3 (i 5.32. Le brevet décrit l'effet c3e :la ect-mi.czctnisat.i.ort du fértofibrate avec utt tertsio-act:i.F, par: exemple ciu lat.trylsttlfate de sodium pour antélJ.orer la solutr3.l..i.té du féllC)fi.brate et: augmeuter_ a5.nsi sa bi_odisgaortibilJ.t:.é. re hr_evet~ ertseigrte que la co-rrticroni.sa.tion chu fe~ryofibzwte suer. ttn t:erisi.oacti.f sol~.de ~~ermet d'antélioier. 1.a b:iodisponi.bi.li.té cJu f.énofi.brat:e de façon signifi.cativetttent p.ltts itnportartte rlue _l'amé:lioration que 7.'on obtiendrait:. sc~i.t pax~ a<iditiou d'un ~tgemt tertsi.oact-.it, scnit: eo micronisiant mrt_iquemc~rrt le lénof.i.brate, scti: encore ert tnél.attgeattt int.i.mernent le férmfi.brate et. le tc~nsioact:if_ mi.crart_isês séparémc?rrt:. 1.a méthode de dissolution utilisée est Ia tecltrt:i.qtte c.l.assic3ue c~e 7.a palette tot~rnarrte (Fttartnacopée F~uropéenne) : i.a cinétique de 2U d.i.ssol.ttti.on du produit est: rIIP_Sllt'~'e dc'tIlS t.ttl VOIt.une fixe de milieu c~.e dissoluti.on, aattê pa.r trn dispos i.t5.f statzdardisé;
tltl ess~tt a également: !cté réal.i sé avec ttrte l.e.c:ttrti.rlue a 1. tertt~ t ive de 11 Pharmacopée F'urapéetine, à savoir J.a méthode de la ceilta7.e Ä flux contitttr.
Ce procédé selon l.p hxevet EP-A-0 33() 532 conduit â une nouveJ:le fornte galérrir;t.tA où 1.e produit act3.f, ao-microni_sé
avec un tea~sioactif solide, présente une dJ.ssoJ.uti.ott~ du fénofibrate améliorée, donc arts bioci.i.sponibilité augmexttée, ce qui permet, à efficacité Pgale, une diminution de la dose, 3U quotidienne de médicament: respectivement 5~7 mg et X00 ntg au l.i.eu de X0(1 tng et 3()(1 ntg.
Gependatzt, 7.e pxorédé de ~7r.~épa.rdtiOtl seion Ce brevet n' est pas totalernetrt satisfaisant dans la mesure ot~ il ne ec7ndt.ti.t ~.~as à, ttrte 1i rrrli spot~itoilité. ccnnE>lc~t.e cuit prinr:.i.pe actif et il présente plusi.sttrs inconvéni.ent~.s. I~a technique de co-nti.crartisrtt.:iort c3it f.ériaflb.r~ttr.e avec mn t:ensi.o-ar.tif solide améliore cerf:es 7.a di sscrlttti.ctn <3e ce pr i.rtc;:ipe acti.F, rntiis cetCe c9issca.Lttfrioto r: esC:e itrc:crrn~>l_ét:e.
Il. e:~iste clora: t.tn t~esoirt poux' amêli.or.er 1.a bi.odisponihilité dc.t Cérmf-.il7rale aCirt r~'at:.t:c:i.rtc9t:e, clans dPs temys grès courts, uzt zzi.veau proche c.9e 1U0~ fort, erz t:ottt cas, supérieur aux; Limites t;tti.varWe;~ . :Ll')~ en 5 mirtut;es, 2()~
ert 10 minutes, 5t)~ ert ?0 mi.nut:es et '75~ err 30 m.i.rv.ttas dans un milieu cortstittzê de 1~0() ml d'eau addi.tiorznée de 2$ de PaJ.ysorbate 8U arz de l.t)t)() ml d'aat.t adcïirl.onnE~c? c'!e latrry-i.
suJ.~ate de sodiram U, U25 molaire, avec. une ~ritesse de rotatiorz de 1.a pal.ette de '75 t/min) , et. ce ntêrne lorsque des 1.0 milïeux.de dissolut3c~n à faible tenet.tr. ert tprtsioactif soxit uGili.sés.
L~a dpmaz~c3eresqe a rrii.s err évjdetzc_e de J-açort st.trprenaute qu' i.l est possible de rêsoudre ce yroblétne par un nouveau procédê de préparat.iort d'une compasftion pluarmacPtttiqtte par pulvérisation d' uxze suspension du pri.rrcipe aoti.f stzr un strppor t i.rzerte h}~ri.t:osoluble. L~a px.ésPCxte irivetrt:i.on concerne égal.emerzt les aornpcrsa.t.i.ons ptiarmr~r:eotjdtxes eti.ztsi. préparées.
()rt cOIlrlc"~l.t déjâ l' utilisation de pol_ymére tel que la po:i.yvinylpyrrolidorte pour la fabl-i.catiort de conrpri.més, à des concert tra t ions de 1 ' arc9re de U , 5 à S $ en poids , au marimutn de 1.U~ en poids. rW ns re cas. la polyvixtylpyrrolidone est utilisée comme Iiant. üe mime, on cortnalt 7.'t.ttili.satiow dp polyrnére tel que l'ltydrox~rmêtatylpro~,yl.mét11y1ce11tzlose cotntne l3.axtt d.e grartuiati.ott. ?tirtsi , L:F-l1--0 5:1.9 :199 dérri.t des pelJ.ets d' une substance faiblement soluble, 1 ' oméprazole, qui sont Of~l:etlll9 pas: xsulvéris~ttiort suz~ clPS pellets inertes, c9atts un r~r.atzirl.~ t.pnr- à l i t: Fl ni rai sc~, c3' nrtc~ cii spc~r. r;i ort rmt suspension de prirxt:iNe act:l.t dans t.rrze so.l_trt:l.on contenant ledit pol.yrnére. CPpendarzl, là encore, le polytttère IfIP~IC~ et HPC) n'est utii_isê qu'en tant qué l.i~tnt de gr.antzl.a>ri_ort, en une quantité d' envi.rozr 5U% err froids du poids du principe acti. F, ca yui compte l:etztt c3e la p.réserrc:e des Frellets inertes de grande taille !environ 'lUt1ltrn) Pte de J.a quantité totale Eizta.le conduit à des teueuxs finrtles Frt pr.i_tlcipe actif et ert 3S po l.ympre trés fait.~les, de 1 ' ordre da dtaelr~ue $ â peine du poids du pe.Llet final recouvert. Ettfi.rt, ort retnarqt.tera que la di.rnension des pel.7.Et:s inertes dans ce dor_t.nnent est assez élevée, ce qui dans J.e cas du fPItL~fi.trrate coz-tdt.tirait â un
La présente irtventiott a pour obyjet une nouvelle composition pltartttaceut:iclus ~71:'t?SPrlt:Lltlt: une biocli s~7r~nibi..l.it~.é
élevée de par une di.ssol.ution supér. i_eur.e et son procédé de prépatat:i.on. La préserct.2 i.txVerzti017 COIICArne plus particulièrement ttne cotnposition pltarmaceutiqt.te destinée â
une admixx9.stration ~rar voie orale, cattteut~nt uzt principe actif de faible solubil..i.té aqueuse.
De nombreu:c principes actifs ont pour. inconvénient de présenter une solubilité faible en mi.li.eu aqueux, donc de présenter un profil de c~issc~luti.Ort i.rrst.lffi.sant et par consécyrerrt: wrm faibl e r~iodispoxtl.hi.:l ité daxts 1 ' oryanisme après adrninistrat.i.on orale. La dose thérapeutique devant Vitre t~c9tninistl:Pe doi t domo élire 3yment'.hc~ Fm~r. obv i PC c~pt inconvénient. (.'est 7.e cas notamrnemr.. c7e rtombxem pxinri.pes actifs .ltypvli.pémiants, tels que ceux appartenant ~ 1.a famil:te des fibrates.
I~e fénofi.brate est: urt hypol.i.pémi.ant bien. connu de la famille des fibrates qui. est conunercialisé â divers dosages (10U et 3UU mg, par ewempi.e Secalip~?, mais sons une forme conduisant 'a carte fai.b.le bi.odispotti.bi.l.i.té du principe actif .
En effet, du fait de sa faible hydrosolubi.lité, 1e fénofibrate est mal absorbé au niveau du orbe digestif et présente par conséquent une bi.odisponi.bilité incomplète, irrégulière et sotxvent variable d' un individu é l' autre.
Poux améliorer le profil r'le d.issol_ttti.on Citt fbnofibrate et sa b9.odispottibili.l:é et cvclu.i.t:e ainsi :La cic~se devant: ét:r~e adml.xt:lsirr ée ~ i 1 sera i. t: mt.i..le d' augmAutpr sa dissolution de manière à ce ga' pl.le ~nri r;se atteit~dr.e ttll IllVPat1 proche de 10U~, Ue pl.us pau>:~ le cctrtfart du patient, i.:1 est avantageux de xeckterrher une forme p37Prti.cyte rte rtPCess.i.t:rtttt: qu'une seule pxise par jaur c;u i. yer_met:l~e v.m effet i.c3emti.cyre à celui ok~tenu lors de prises nar.l t i pl.es .
W r procédé visant à améliorer :la ?~i.ocl.i.spoxti.hilité du fértofi.br:ctte est dér.x~i.t eJ~ttv le brevet EP~-11-0 3.3 (i 5.32. Le brevet décrit l'effet c3e :la ect-mi.czctnisat.i.ort du fértofibrate avec utt tertsio-act:i.F, par: exemple ciu lat.trylsttlfate de sodium pour antélJ.orer la solutr3.l..i.té du féllC)fi.brate et: augmeuter_ a5.nsi sa bi_odisgaortibilJ.t:.é. re hr_evet~ ertseigrte que la co-rrticroni.sa.tion chu fe~ryofibzwte suer. ttn t:erisi.oacti.f sol~.de ~~ermet d'antélioier. 1.a b:iodisponi.bi.li.té cJu f.énofi.brat:e de façon signifi.cativetttent p.ltts itnportartte rlue _l'amé:lioration que 7.'on obtiendrait:. sc~i.t pax~ a<iditiou d'un ~tgemt tertsi.oact-.it, scnit: eo micronisiant mrt_iquemc~rrt le lénof.i.brate, scti: encore ert tnél.attgeattt int.i.mernent le férmfi.brate et. le tc~nsioact:if_ mi.crart_isês séparémc?rrt:. 1.a méthode de dissolution utilisée est Ia tecltrt:i.qtte c.l.assic3ue c~e 7.a palette tot~rnarrte (Fttartnacopée F~uropéenne) : i.a cinétique de 2U d.i.ssol.ttti.on du produit est: rIIP_Sllt'~'e dc'tIlS t.ttl VOIt.une fixe de milieu c~.e dissoluti.on, aattê pa.r trn dispos i.t5.f statzdardisé;
tltl ess~tt a également: !cté réal.i sé avec ttrte l.e.c:ttrti.rlue a 1. tertt~ t ive de 11 Pharmacopée F'urapéetine, à savoir J.a méthode de la ceilta7.e Ä flux contitttr.
Ce procédé selon l.p hxevet EP-A-0 33() 532 conduit â une nouveJ:le fornte galérrir;t.tA où 1.e produit act3.f, ao-microni_sé
avec un tea~sioactif solide, présente une dJ.ssoJ.uti.ott~ du fénofibrate améliorée, donc arts bioci.i.sponibilité augmexttée, ce qui permet, à efficacité Pgale, une diminution de la dose, 3U quotidienne de médicament: respectivement 5~7 mg et X00 ntg au l.i.eu de X0(1 tng et 3()(1 ntg.
Gependatzt, 7.e pxorédé de ~7r.~épa.rdtiOtl seion Ce brevet n' est pas totalernetrt satisfaisant dans la mesure ot~ il ne ec7ndt.ti.t ~.~as à, ttrte 1i rrrli spot~itoilité. ccnnE>lc~t.e cuit prinr:.i.pe actif et il présente plusi.sttrs inconvéni.ent~.s. I~a technique de co-nti.crartisrtt.:iort c3it f.ériaflb.r~ttr.e avec mn t:ensi.o-ar.tif solide améliore cerf:es 7.a di sscrlttti.ctn <3e ce pr i.rtc;:ipe acti.F, rntiis cetCe c9issca.Lttfrioto r: esC:e itrc:crrn~>l_ét:e.
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ert 10 minutes, 5t)~ ert ?0 mi.nut:es et '75~ err 30 m.i.rv.ttas dans un milieu cortstittzê de 1~0() ml d'eau addi.tiorznée de 2$ de PaJ.ysorbate 8U arz de l.t)t)() ml d'aat.t adcïirl.onnE~c? c'!e latrry-i.
suJ.~ate de sodiram U, U25 molaire, avec. une ~ritesse de rotatiorz de 1.a pal.ette de '75 t/min) , et. ce ntêrne lorsque des 1.0 milïeux.de dissolut3c~n à faible tenet.tr. ert tprtsioactif soxit uGili.sés.
L~a dpmaz~c3eresqe a rrii.s err évjdetzc_e de J-açort st.trprenaute qu' i.l est possible de rêsoudre ce yroblétne par un nouveau procédê de préparat.iort d'une compasftion pluarmacPtttiqtte par pulvérisation d' uxze suspension du pri.rrcipe aoti.f stzr un strppor t i.rzerte h}~ri.t:osoluble. L~a px.ésPCxte irivetrt:i.on concerne égal.emerzt les aornpcrsa.t.i.ons ptiarmr~r:eotjdtxes eti.ztsi. préparées.
()rt cOIlrlc"~l.t déjâ l' utilisation de pol_ymére tel que la po:i.yvinylpyrrolidorte pour la fabl-i.catiort de conrpri.més, à des concert tra t ions de 1 ' arc9re de U , 5 à S $ en poids , au marimutn de 1.U~ en poids. rW ns re cas. la polyvixtylpyrrolidone est utilisée comme Iiant. üe mime, on cortnalt 7.'t.ttili.satiow dp polyrnére tel que l'ltydrox~rmêtatylpro~,yl.mét11y1ce11tzlose cotntne l3.axtt d.e grartuiati.ott. ?tirtsi , L:F-l1--0 5:1.9 :199 dérri.t des pelJ.ets d' une substance faiblement soluble, 1 ' oméprazole, qui sont Of~l:etlll9 pas: xsulvéris~ttiort suz~ clPS pellets inertes, c9atts un r~r.atzirl.~ t.pnr- à l i t: Fl ni rai sc~, c3' nrtc~ cii spc~r. r;i ort rmt suspension de prirxt:iNe act:l.t dans t.rrze so.l_trt:l.on contenant ledit pol.yrnére. CPpendarzl, là encore, le polytttère IfIP~IC~ et HPC) n'est utii_isê qu'en tant qué l.i~tnt de gr.antzl.a>ri_ort, en une quantité d' envi.rozr 5U% err froids du poids du principe acti. F, ca yui compte l:etztt c3e la p.réserrc:e des Frellets inertes de grande taille !environ 'lUt1ltrn) Pte de J.a quantité totale Eizta.le conduit à des teueuxs finrtles Frt pr.i_tlcipe actif et ert 3S po l.ympre trés fait.~les, de 1 ' ordre da dtaelr~ue $ â peine du poids du pe.Llet final recouvert. Ettfi.rt, ort retnarqt.tera que la di.rnension des pel.7.Et:s inertes dans ce dor_t.nnent est assez élevée, ce qui dans J.e cas du fPItL~fi.trrate coz-tdt.tirait â un
3 volume fjma:L rte la formulation beaucoup trop gr.~and pour urte administration cti.sés par voie ora.l.e.
C)tl COrltl~î~lt aussi :1.'util.isat:.i.on de po_l.ymèoe tel eue la polyviuy.(p~rrrolidortc? pc7c7r la fabr.-.ir~atj.am cJe "dispers.i.orts S solides", obtenues Fn gérrPral par r.o~ préclpit~at3.on, co fusiort ou . rnP.larye ett phase 1. i dua.de 5177 V i.e C~' 11 r1 ~',éCtlc.~gP. I1 s'ag.it dans ce cas d'17r7P fis:ation ~ltr T:~r~i.ncipe actif en . m9.croparti.ccxl.es 5.sc~lées sttr. a.a pcrlyvioyJ.pyrrr~lidorxe, ce clui.
évite les problèrnes de mauvais Irtl~Llillage c3cr sol.i.c~e et rïe réagglornération des par.Wirmlas. t.~'at-ti<tle "Stable Sol3.d Dispersion S_ystetn Açl~rirrsl: flrtrni.<li.t:y", pat Kurl~i)ci et al, Xalc.uzalgalctt, 44, No.L, 31-3'1 (J.98~) décrit rtne telles technique de préparation de d.i.spersiotts solides utilisant de la pol.yvinylpyrrolidorte. Les quarttilés de PVP sont alors ici trés i.mpor_tantes, et. les rapportq princi_17e actif sur pV'ri sont compris entxe 1/7. et: J./2t). Dans ne cas reperrc~ant:, i.l n'y a pas de support itrerte.
UIr C.üllrldlt encore ci' après l.e docrrrrrerrt wU-A-96 0:16?.1 une composition à eff~:l. retard, rompr:anlnt: ttn nc~yatz inet-te ( si. 1 i_ce dans tous !.es e~rémpl ns ) rP~r~t;u d' urge cortcire ec:>rn~>L~enanl le E)X'iilr:iyE~ ac:t:i.f ert rnélançte avec: u77 pc~.l.yrnère bydi:opliile, le rctppor.t. potrdérw:l pr°i.ncipe t,r-tif/polymère étant compris ent:rc? l.t?/1 et 1 /~ et: le xapport ~ondéraj.
principe acl_i~/rro,yait iruerte ét:~~rrl: c:c~nnp.r.is eut:tp 5/1 et 7/2., avec: Url4 COLICIIE'. FJCterIIe pour conférer l'eff.et retard. Ces compositions hetrverlt ~t:re compr-i.rnc~es. Le poly7nère hydrop17i1e peut ~Ere de la polywi.nylpyrrolidone. Ce document décrit aus5l. UIr procédé de préparation de cette composition; par exemple ciarts irrr granrt:l.ateur à lit flui-di.sé, on pulvérise une di.spersioxt de pritrc3.pe actif dans une solution de polymêre sur dec noyaux inertes. Ce document n'a trait yu'à des compositions à effet retaxd, le problèrne teclurique à résoudre selon ce doct.tmerrt étant la compression sanas c7ouurtage pour J a rattr:he e~cterue cottférallt )_' effet retard.
C:epprtdant, zi.erz dans l.' état cle la t:c~clurrique n' enseigne rt.i. r7e Suddère l~r prc~ ,or7ta .iuvPrtt.i c.7tt .
.T~irlsi, la présente itavenrion foarwit Cane composition de iénofibrate à libération j.mtuédi.at~.e c:onlpr.enartt::
(a1 uxt support irler_t=e ttyc3rosolul.~.l.e zpc:ottvert d'c'iLl t110j.IlS
talle cotlc-:hp t,'.(~Ill:Pnamt:. c.9~.t fétl«I.Ltl:ratt:e sous forrne mi.cz:orlisée avec une taille inférieure i~ 20 ~tnl, tlm pol~~cilël-P iryd.ropW J.e est C4Verlttae.l.Jf:rtlel:lt un t:ensio-e~cliL; led.l.t polymère laydrophi.l.e rep.r.ésentant r~o moi n;.~ ~(79s c~n poids r_Zl.t poids c1e 1 ' hi.ément a) ;
et (b) étrenttaellemerlt orle ou plusieurs phase ( s ) ou couche (s) externe(s).
Selon un mode de rézlisati.on, un tensi.o-actif est pxe~serat avec J.e Lérlofihrate et le polymère h,ydroyhi.le.
F.~' inventiori courrait aussi une composition Compretxant du fénofibrate présentant une cJissolut:.iota d' au ttloins 10% en 5 ~.5 t11i17uteS, ZQÖ el1 ~_0 Inj.Ilt~tG-5, X095 E?Il Zd Itti.IllltAF3 et 75$
2r1 30 rninutes, telle crue mesurée coxlformpmerat â la méthode de la palette tournante à 75 t/m.i.n selon ;1.a Fharmacopée Européenne, dar>.s utr llli:liett cie d~.ssolutiora constitué d'eau wcrec 2~ en poids c9e nol.yso.nha I:r 80 ou un mi. 1. iPU de 2U dissolution constitué d'eau avec 0,025 r4 c~e l.auryl.sul,fat:e de socl i t,tm .
t~' in~renti.on :a erlcox~e pour objet ura procédé de préparation, d'orle C:oltlpoSj.t:.l.oa1 pha.rmacr~tatidue selon l' inverlt:ion conlprertant .Les ét:al7~:s de:
25 (a) préparation d' une suspension de Cénofi.braGe sous foxttte mi_cronisée t~vec ttne tai:l.le infprieure ~ 2(7 ~ttn, dans une solution dP xnJ.yztlér.e hydrr~pltile et: éventuel.l.ememt:. de tensio-actif;
(b) appli~at:ion de la suspexasiorl cle l' étape (a) 'sur tan 30 suppoa: t inerte hydrosoluble;
(c) étrentuell.ement enrobage des graoul.ës ainsi obtenlts par une ou plusieurs pllasa (.s) ou coue:he (s) .
L' étape (b) est In:i se en oenvr.e rie F7 r. sférencP dans lare gr-anul.ateur à .Lit f1_uid3sé, 35 Le procédé FSeut: romport:er Itne ét:npe eJe compr:essi_oo c3eg produits obtenus à L'étape (b) ont (r) , avec ou sans eXCl~lerltS 51~~7p.1~'IIIeIItal.L'eS .
T~' i.rlVPrlt-i.ol1 cZ E?IIC:Ol:'E.' ~lc>11I' C11):)et: UIlE' SLl5peI1S1.0It de fénofibrat:e sons foz:one tnicxrJni.sêe aVa_r_ ttrte l:a.i.:l.le inférieure à 7t) lt.m, dans carte so.lut::i.oll de polymère ltydropTti.7.e et éventuellement de tensJ.o--~ctüi.F.
I>a présente invention est clécxv.tP plus en détail. dans la descr.iptzotl clll.i. str.i.t, e11 rdf.ét:-ettr.e atttw c3essi.tla attrtevés, dans lesquels:
1a figure 1 est. tltiP l'.PpréSPtlt3tfOtt gtwpl~.i.qtte d'une él,trde aontperal. i.ve c3t_t Etr oLil. c~e c3i.ssuJ W : i art ci' tttte c.~.otnposz Lic.ttt se.i ont 1t3 L~~.~éseltLe itlzrentiotl et c3P c~rltt.l c9u l.~i.h,arxtllylc9 2UU hI;
-la Fi.yure 2 est tIt'Ie I'ppr:dsentat:i.cat g.r.aplz.i.rtue rl'ttnn étude comparative du profi.). c9e c3i.l~sc~l.ut:i.on d' uzte c:ompc~sition se.lott la ~résc~zlte invertt:ion et de celui de produits phannaceutiqt.tes disponi_ta.les sttr J.e maro:lté allemand;
cln entend, dans :1_e cadre de la [:1t'F?SPttte ltlVetlti.otl, pa>~
l' expression "sorts forme mi.c.r.rrtt.i.scSe'' carte subst:atlce sis troLtvaLIt sous urle fai:tne par t. i.ata;t.a.i.r°e, 1.a di.rttension des pa.rti.ctzles étant i.ttf:ér. i eur:e ou égale à elatri.xon 20 ~tttl.
AVantageusernent, cette C~l.tttetlsl.ütl 2St inférieure rau 2U égale â 1.Ultrn.
On ertteztd, dans 1.e c:i3dre de 1s. préseztte i.rlvpntion par "support inerte hydrosa:l.ml~lc~" tact exc3.pietlt, généralement hydrophile, pharmar.eutiquetnettt inerte, rri.9ta11:iI1 ou amorphe, soins tttte forme F~a.r.tir.ttlrtire, tle cr~rtrlc.n.çaxtt p~lr à
une réactj.olt cluirnic~ue datzs I_es c~ottdil:ir~ns apëratoires utilisc~es, et qui est soluble dans ttzl tn.i..li.etz ac3ueux, rtotattunent ett milieu acide yasl_rique. 1)es exemlt7.es de te_1 s ~7CC1f13.2I1tS SCtIlt: Les dêri.vés de sttc.res, tels que 7_actose, saceharose,~de l'amidon hydrolysé Cmc~lto-dextrine), etc., Des mélanges sont aut;si approprié: . La .dimension particuiai:'e unitaire dtt support ilte.rte hydrosoluble peut être par exempi.e cc~mpr9.se entre 50 et 500 lni.crozts .
Un entend, dans le cadra de 7_a présente invention par.
"polyrnére ltydropllil.e" t:.omt-.e strhst:anr:e de I:~oids moléaulai.z~e élevé, (par exentple supérieur â 300) ayant une ~ affinité
su~fisante pour l'ezu pctttr g'y disscn.o~r.e ott y former u1 gel.
Des exemples de tel s Itctlym~lre:~ sont . palyvirlylpyrxnJ.i.done, pol.y (xlcaol vitly~l _l.qne) , ltycJr~ox,yprnp~Tlrpll.uJ.case, liydroxy_ tnél:ltylcel..Ztt.l.ose., lt~~c7:ea:c~~pnopy_l.tnSt:lt~~.Lr.e.l.l.tt.lose, gélatine, etc. . Ues rnél.cârlgP_S de pc~lytllares sorl.t aussi. appl'opri.és.
i~e polytnère ttydroF7hi.le pr.ëLérP est .La poZyvirzylyyrlollclntm ( >:'VY) . t,~r L~VF~ tWili:~pe r_lr~rts 1e cadre de la présente .i.t~venti.cmt présertt:e F7ar c~:centple uzy F7o.ids uloJ.écu7.Etire cornpri.s f.?Llt-..r_~~: 'l() Oüü el- J.üO ü0ü, de préFêrerlce par exemple entre 20 ()(?() cal.: 5S ()()(l.
r,e terme "tensio-~ac:ei.f" tel. c~m'utj.li.sé dans J.e cadre de la présente J.rt VGI7l:.i cm es 1. uL.i.J i sc~ cJartS sott sens c:I assi cyte .
Tout tenslo-actif peut Vitre ttt:ili.sé, qu' i.1 soj.t arnphotPre, nt~ry-ioniq ttn, catioza.icltte ou anion i dt.te . ioes exemple s de te7.s tensio-actifs SOrlt . sodium J.aury~l sulfate, rnartool.éate, tttonolaural:e, monapaJ.rnit..at.:e, mortostêarare ou utx a.t.ttre ester.
de soxbitartne po.lyo:cyétltyl.éné, dic~ct:ylsulfosuccinate de sodi.tttn (I'~OSS) , léc i t-.ttitte, aJ.cool sl.éary.l.i.c~tte, aJ.coo7_ cétostéarylic~ue, cltoJ.estprol., hui.l.e de ricin polyoxyétltylénée, g.Lycérides d'acidas gris potyoxyétllyJ.êtzds, pc7lc~xatner~, etc . . I)es rnêl.artgas de- t:ens3a~-actifs sont aussi aFpr_opri.és .
Le terzsio-actif ;Iorêfdrê est :Le lat.trylsuJ.fate de sodiutn, qmi peut êl:r.e co--rnacx'ottisé avec le fétttWihrat:e.
I.~es c:omposi.ti.ot~s selon l'3.nverttion peuvent: erY outre ' contenir tout exci.pietxt class3.qttement ttt-.ili.sé dans ie dotna:Lnc~ pttar_~mac:emt.i.qm et: cllitnir.Ittc~tttezx!' c~catnpaCl)~.~.l.e tavec: lP
prlnci.pe actif, teJ.s qtre .Les agents liants, les charges, les pigmenta, les agents c9e ciésirrtëg'cati.att, les lubrifiants, les agents tttouilJ.ants, les tampons, etc. C~tt peut citer à ~itrs5 d' exemple de tels excipi.etits tttilisabJ.es dans la présente invention: cel.l.ulc~se mir.rocr,i.st:alline, lacttase, amidon, s~.J.i.ce colloxdale, t:a.lc, esters de gJ.yctsrol, stéaryl fumarate de sodittnt, c9 i. oxyde de titane, stêarate de magnésium, acide stêaricltte, po.lyv.trtyl pyrro.l3_done rétictzit3e (AC I7I SOL~~) , carbhxyméthylamidora (Explotabc~, Prirnojel~) , ltyc.9roxyL,rcaL,y.1 ._c.f~.l in.t I ca~;c~, Ityulurn>t~~rn~?tltyl.c.ellt.tlose, hydr.~ohy pzopyJ.méthylcei.l.t.tlose, clE~latine, et:r:..
Un entend par "phase ott cottchp externe" darts le cadcp de la présente invention tout revptetnent: sttr l'élément (a) avec le prirtcJpe aeti.t: (f. or. man t: tttt "hoyau") . Ezt ef-.fet, i7.
peut être intéressant de dispo9er ttrte cut p:l.ttsieurs phase ( s ) ,7 Oi.1 C~UlIC~IP ( S y 1111- C~eSSIIS C1t! IlC>yc111 I:eVPti.I . 1,' ).I'lVeItt7.0I1 CoLlVre c'J1x1:5~. tII1 tlpydt! ilrl7C;I)E: r.'1.'V'PG tlltG? C'attC:ilf?, ltt~JS
~tlSSi ~).t.11g7.Pllr~
noyaux c9atls u><7e plasE crlreutte dans 1 e cas de eomprirnés foxtttés a pFtrtiL de "t1o_ya.t.lx" lttêl aclq~~s avect wtc~ pHa.Fe , Par. "phase ot1 couche externe" dans J.e cadre de la p~vsente inventiolt, on n'ezntend pss les r.év~tcraexlts cc)rlFêroltt: n1I effet: retard '~ l.a com~losition.
Cett.:e cour.)le erter.tye comllrezzc3 des exci.pierats classiques.
1.0 Ot! peut aussi. d:i S~)C~S2L' tlIlP COt.IClle ColilprAItA.IIt des adjuvants poux' le fahr2cat:~.orz c'ie c:orn,~Irim~s . Selon ce mode de réalisation, la cottc:lle ext:errle comprend uzx agent de désintégration et pat. exernp).e uII l.ulrifiaclt; les granulés ainsi x'ecouverts et mélangés petlv'ent al.ars ~txe facilement cc~Inprirnés et se dPSJrll:èfaYF?Iit f~tc.t..i.errwol: c9atts .L'eau.
Ides composi.tic)rts selon .l a préserzte :i.nventi_ox1 cr~nt~~relmertt e!1 géllét°al., pr-.t i' x:wppm-.t: am F-Ioicis~ total de la eout~,clsj l:iorl bars ptzase cn1 c:our:he externe, LILI SLI~~pCaX't inerte hydrosoltlt~l.e rc?présentaxtt da 1 U à E3U'~ en poids, de pz:'éfêret~ce 2U à 5U$ En froids, le pr.i.rlcipe actif représentant de 5 â 5U$ ext poids, cle p.réLW :enc:e 20 ~. 95'~ eI! poids, le polymèrQ llydrophiJ.e rehrâsarttatth: d~? 70 ~t 60$ ezz poids, de préférence 25 à .45~ An poids, le t;ertsia-act::i.f i.-eprésentant de 0 à 7.0$ en poids, cia préférence e), 'f. R 3$ eI1 poi ds .
L~a cattc~he ot1 phase ext:Pr.'Ite, s' j. 1. y en a une, peut représenter jusqu'à t30$ en poids riu poi.~is total, de préfêrence jusc~ll'â 5U~ e11 poids.
I_,e polymère hydr. ahhi:le es t pr Pserzt~ de p J: éférence en pi,tts de 25$ ex1 poic3s, yar ra~spul:t a~_t poj.c~s de 1'élérnelt a) .
Le rapport pozzdétwl. prillcil)~: ac:r..i f/halymère hSrdroplziZe ' peut ètre cornplis, üau exemple entre 1/.1.0 et 4/1., de préférence par exemple entze ~./2 et 2/a .
Quand un Lerzsi.o-actif est ut: p.l.iaé, le rappoxt pondéral t:en~s i c) ac~t:i f /ho.l.yrnr.ev_ liyc3r cy)t! I t c~ ~or~ttt: ~l:r:e contg,r is, par exemple ellt:re 1/5UU et 1/J.0, de prêCé):erlce par exr~mpl.e entre 1/ lt)t) et 5/.l.r)U .
Selon un mode de xva:ll.isati.oll, Ia r.'amposi.t:5.on selon la présente invention se E)Ié.S'PItt;e sous l.a~ forme de comprimés .
t3 (;e C(?Ill~)rl,lll~3 z'éStlit:t? dVr7I'itéâC~jC'.IISE?ltl:?tlt l'~e 1~
c0111~?IeSSIOII
d'é7.éments (a) (st7tzs f.orrne de ararltrlés) avec une phase externe.
Selon un autre lnclc)e de rénl.i~;at:i.(?I1, la ConlfioSi.t:i.utl selon la présente invent:iozz se présente sous .?.a forma de grar'z(il.és erlfer.més c3alia mue gél.ul.e, X)rtr exetnp.le de gélatine, ou dans un sachet.
J~es composâ.ri.ons selon la prPsezzt.e inventiotz sont particul5 é.retnent appr'apri éss pcrllr l.' ac7mi.ttistratiozt par voie 1.0 orale (les principes actifs. ' La composition selon J.a présente invention est préparée par un nouveau pro4édé compzemamt-. J.a pu.lvérisatiorz sur les noyaux inertes d' utze suspension c7e ~.~xv.nci.pe a.ctj..t sous foxune mâ.cronisée dans urne solmtiou d't.rn L~olyrnére hyr3roplziJ_e et 1.5 éweW:uel.l.ement: rle t-.eosi<)--~~c:t:i L.
Lorsqu'un teIISlO-ac:til-_' est: yirésent, le principe actif peut: Vitre co-micronisé avec :Le t-.ezzsio-actif. On utilise avec avantage la teclni.due selon le document EP-1~-U 33U 532.
Le procédé selon l' i.nventi.on consiste â utiliser le 2U principe de la teckirzi.dtze de çlralrtrl~tt:.aon en l.it fluidisé, mais avec des prodmi.ts dN départ spc~ci.ïi.cxt.tes, afin rl'aboutir à uII profil de dissol.tztion alnêliorâ eh ai.usi à ulze bi.odisponi.bi7.ité élevés. En pawti.culj.e.r, l' irrtrentiotl Fait ernpJ,oi d'une suspension du prirzcilae ar~tiE microni,sé dans une 25 solution d' larz polyméi~e hydroplzi.l.e et éventueilenlerzt d' un tensi.o-acti.F .
La tec!'zitique c~e granulati.on en 7.it fluidisé est larç~ement utilisée dans J.' i.radust:ri.e pltarmacet.tti.c~ue pciur préparer des gél.ul.es ou clos tromprim(~s. De faCm1 cl.dssi.c~tle 30 selon L'art anL.éri.eur, unp L~oudne ou tzn Itté:Lazlge de poudres (pritzci.pe actif + excf~)iecits) es l: mis en st.ISpeI~siorz en J.i.t fltti.disé c3arzs le granulateur, et:. tlr~a_ solution contenant un liant et éventuellement un tensio-actif. est pt.tl.~rérisée sur ce li.t pour Forlnr;r des glwnulés . I~a terhnirltle de granulation 35 ezz li.t fl.(ti Bisé Ps1-. !.ii err c-onntiP rie 1.' honune de 7 ' ar. t qtzi se r~tpphz:~ter.a atlx o(.IVrageS de ré f.ézenGe, par exemple â
l' ouvrage "Lie 'l'abl et:t:c~" , (ie Ri.tsc:lm~l , Fci . C:antor ntr~Lendorf , pages 21.1-212.
1,' i.rtventi.ott, c:otnrne il a été irtciiqtzé, compx'end J.a pulvérisati.ott sur tttl suE)pr)r.t: i.xterte, d'une stzsperzsiotl ciP
prirlci.pe actif. m.~.c:>:onisé aw'ec utt pÜ.l.yrWre lyrdroptti.ie. 11 l' i.SSUe de la. gx'arlttl al. i.or), le gz:artnJ.P qiti. eqt: Iortnr~ est const_i.twé de cristaux par e)c. dP lactose, iso.i.és (nu éueW :t_teJ. l.ernen t: ~~gy 1 cntnr= z:o» nul.r c? att~c ~,az' J ~t ~c~ I u I: i.c)rt cic~
pt.tlvérisati.an) . ef~ des paot:icv.rl.es de pr. irlr..ipe acti..f. Pt de PtlP collés ~ 1.a st.trfa:ce cï~a cr~i.staux. L.e grattttlé pourrait: de mime Vitre cottsti.tué de cri.stanx revêtt.ts agglomérés elttre etl~c, 'cr'oire mime d' un tr~l agglomPrat é tlouveall revêtu .
LP_S CUIrIpC7SitiC7IIS SAi.OIl ~' lIl'Vetlt:i.C)l1 I)etlV2ltt. iatl3Si_ ~t.r'e px'éparées par d' aui:r~es p.r.~océdés, par e~cempl.e par pulvérisation de la. so.l.ul:ioll de prirtci.pe actif mi.arvni.sé sur le support inerte hydrosoluble.
f~AS gr~Inulés aiclhx nbtentts pPttvnttt.-., s.i. cela est:
SULrHIIté, être enrobé d'ltrtR ClW iCllP F!)CteY.tlB ou compacté en deS COIrt~.lx'Zlrtés 01.1 format: des a~7glomê.rat:.s .
l.~a ou 1PS cOt1C:11P(s) e~;t:axwe(s) est (sont) app3.iquée(s) par des t;ectmiques de revêtetnettt:. r:l.assirlttes, t:ell.es riuP par 2U revêtement dans une ctt~Je ou en li.t ïtui.d.i.9é.
Ii0?_SC~t.tC.' 1P C,~Z'Srttt~P Ol_~1~2t1t1 (t.ll.tfl'i.l?t.tl:Ptll~rit leVPtt1 OLt nrml> esE camK)acté po~.rr' Corrner e'3E:r~ r:omE7rimés, cette étage peut être mise en aet.t~TrP par t:ottte tecitn.iqtte classi.yue appropriée, par e.cem~o.l.e gur macliit'tP ~ rompZ:3.mer alternative ou rol:.al i ve .
Le produit de dépax't j.rnportant. est 1.a suspPrtsi.on de principe actif. Guetta sitspertsiort est préparée par ntise ezz suspension du pritlci.pe acti.~ tni.croni.sé dans une solutioxt, comprenant: le poll.~mère ltydrophi.:le et éw'etltuellelnent uIl agent tensioactif. en solution dans trn so_Lvartt~. Si uIt tertsio-actif est utilisé, i.1 est titis en solution dans le solvant (bécher v agitateur magnét.irlttc~ otI agitateur ~ pales) . Ensuite 1.e polymère hydrophile (PtrP) est di.sper:sé sous agitation dans J.a sc~lutiom puéaéc9ernum3rtt: otU:enue. Selon 1.a soltzhilitê du polymère, celui-ci se di ssmtt dsos :la 90 l.ut-..i.ott ou f. or.nte ttn ge.l. ou une suspension pJ.us ou nroi.rts épais ( se ) . Sr~us agi.tdti.on tottjnurs, :le X)rittc.ipe ~tc:V.iF. rni.cl:artisp efié c3ispeYSé
en pluie da.rts la sol tll:i.oll ou suspeltsion p1: éCédentP peur fOx-Iner ttrlP SUSIJerIS ~ Qn I7~~I110Ç~P11P . x)11 L1F?t,tt: t ttt:.P2IIPZ t' 1r .1. ~ (1t"f.~.r'P
a. o Cie rW s f:f ~l[~n:~. I~r' :~rnl v;ral n1.1 f i ~~~ i»ttl' nt t"c~ atr)trrtt>:
c~11 organique (par exemple étl~anol.) . On uti.li.se par exemple de l'eau dérni.néralisée.
I,a <:orrcerttm.~~L.irtrr eo prirtr:iEle ar:t:.i.f ~aarts ka suspension est de 1 à 9U°r, en po.icis, de préférence :LU à 25~.
La concentration en polymère hydrophile dans la suspension est de 5 à 90~ en poids, de préférence 1U à 25~.
IJa concentration en tertsio-actif dans la suspension est de U à lU~ en poids, de préférence inférieure à 5~.
L' invention a aussi pour abjet cette nouvelle suspension.
Sans vou.l.oi.r être liée par une théorie, la rlemander.esse pense rltle re nouveau pLOCédé, par l'utilisati.on d'une srrsL~ension du principe actif micron.isé
dans une solution cte polymère hydroptoi.le, permet 1' obt=errt i.on d'rtrte conyc~s.i t-..i.oo not.lvel. 7.e dans J actuel te l.e principe actif est sous forme non-réagglomérée. ' Les exemples suivants illusl.rent L'invention sans la limiter.
Exemple 1 Préparation d' une composition pharmaceutiqt.re de fénofibrate selon l'i.nvention.
On prépare une composition contenant en l.ant r~u'élérnent a) du fénofi.brate nlicronisé, de la Fasdone0, du Capsul.ac t~ e1: du laury.k sul fate de sodi.lrrn.
I,e I:~lrof.itm<~h~ mi_cronisé présente t.rne dirnertsian par.ticlrlai.re ri'onviroo 5 irm, t'ell.e dtte rnestlrée à l'.~i.de d'un compteur Coulter*.
(rnarqt.re cte r::ommerce) l :L
i~ce E lasc.kc~me U;?!~,li~) c:c-rr..rc:sl~f:otc~l ,i wac~ pc>.l. yv i.oylE~y~~r rc~-(. i <ic~tac: t'Vl' I .'~f' c_~f I or c'n(,:;n I .tc: (,1)crtt ((~~ii:r;c;l,l~:) m, i r c,:;(,c,,rc) ,'~ mc lactose monohydrate à gros c:ri_staux (tailJ.e de particr.tles entre lUU et 9U0 pm) .
Le laurylsul_fate de soriium (7 g) est dissous dans l'eau (eau déminéralisée, J.750 g) et le fénofibrate micronisé (350 g) est. rais en suspension dans le mélange obtenu (L~ar exemple à l' aicke c!' urt agitateur à hélice à 30U
t/min, pendant: 10 mi_ntttes, puis à l'aide d'un agi tal_eur Uli~ra Turrax~ à 10 UO() t/min, per~ckant 10 minutes) . On ajoute enst.rite sot.ts ~~c)if.~~l.: i.ort la E'VE' (35C) g) , 1' agi.l:.at:icm (agitateur à hélice étant poursuivie ~jt.tscJu' à dissolution de cette dernière (30 mi.nt.ttes) . 1~'ensemble est passé sr.t.r un tamis ( rail J.e 350 (tm) pour élirni.ner d' éverttt.tels agglornérats.
Séparément, le lactose (9UU g) est mis en suspen-Sion dans un granulateur ert lit d'air fluidisé (type GlattO
GPCG1 - Top Spray ou écJuivaLent) et on J.e porte à urne température c(e 40°C.
La suspension de fëttof.ibrate est pulvêrisée sur le lactose. Cette étape est réaJ.isëe dans l.es conditions suivantes: pression de pulvérisation: 2,1 bar; débit d'air 70 rn3/h, température e('arr.ivée d'ai.r: 95°C; ternpérature de sortie d'air: 33°C; température produit: 39°C; durée de pu.lvérisati.orr: a 1r.
l,ca <ltv-rttu.l.c' a i rra i mk~i-crw kwntl ét 1e 1111 s en gél_ul es out trans.Cormv en ç:c,mpr.imFS. 'f cmU:e l.er_lor~i.~itte classique appropriée de prépar~at.iort de tel:l.es forntuJ.aLi.ons galénic:lues peut être ut i. l.i.sëe.
* (marque de commerce) I
f'avrr 1 a t r~~nsfc?r_mr~t i mn en c:«rnpri.més, un a.joW_r~ à
191. g de granulés obtenus (par exemple à l'aide d'un mëlangeur par retournement) La phase e:cterne présentant la C<JIII~OS.i t:ir.>u W .riv3ni:.e:
56 g de Polyplasr.ton e XLt~ (polyv.ioyl.hyrrol.iclone r.éticulPP, ISf, tel.l.e que dëcril_e dans la plrarrnaco>pée US "IJSP - t~dE'"
sous le nom de crospuviclone, t~~iW mayen > 1.000000) ;
- 88 g d'Aviael~ PI~12U0 (Cellu.lose microcrist:alline);
- 3, 5 g de sl.éaryl furna.rate cae sodium (I~fetmlell, U. S.A. ) ;
1t) et 2 g d' Aerras i i.(~) i?tlt) (s:i l l.c~e ca.l I «:i.cla.l.e) .
La polyvinyl.pyrrol.idone rëticulée, la cellulose microcristall.i.ne, le stëaryl fumar:ate de sodium et la silice colloïdale sont des aclents respectivement de désintégration, li.anl:, Lubrifiant et d'ér~otr.Lemer~t.
h' c~bterU: i on o1n com~~r:intc~ E,~ai: ~;' e f fert: rrer sar. rrnP
machine à ran~prirne~.- ~alternalive (par exemple tiarsto EI:O*? ou rotative (par ex. F'ette Perfer.ta' 2).
12a Un ot~t.i.ent:. ai nsi. c3es cotnprl.nts prsenta.nl: l.t composition sui.~rante, exp.r~me n ntg:
e -- lment (a ) Fnoibrate microt~i9P :l!)(),(?
FVP 1. U 0 , t) Lattage J.1.4, 3 Laurylsu.tfate de sorti tmt 2, U
-- phase ( ott couche ) extezwe PVP rt3.cule 92,'7 Cellulose rnicrocri.st~r~:l.l.i.ne15,'7 Stry.l. furnarate cie r3od i.ttnt 5 , t3 SiiiCe col J.oic3al.e . 3 , .3 Fgm~l~c' 2: Dissoltrtj_ort d'une InpOSj.tLOtl se:l.ort l' ituv'enti.on CU
et d'tttxe compnsi.t.ic~tt splaxt autt'i.ettr.
-1 Fart.
a ) mi.I.i.eu de c.3isscx:lW:i tocr7i.e pot.tr l.a mesure de ltx an c?t xwh dissolt.rt~iom.
Un recherche utl m3. l.i.eu de r3i.ssalutian c~ui soit discriminant, c'est-à-dire que deux produits ayant des profils de disso:lut~i.oxi très dif:~érenLs dans le suC gastrique hx:ésenterônt des coox~bes ~3e c~i.ssol.mtiozi très diffêrexltes.
0t1 utilise à cette ~i.n un rni.~~~l~ tx-c'~llel.lX Collterlarlt urx tensio-actif, â savai.r le PoJ.ysorL>ate 8U (molto oléate de sarbitartne polyoxy'êt:hylétlé) , CP fensi.o-actif est Laci.lement r3 f sporr.it.~lP aup.r.ès c7P Lil.ttsj.ettrs fc.~ui:~n.i.sg~~ur~s, fait. .L' objet d' urge monvgxaphi.e dans a es phtarmacapées, et est Bisé '~
mettre an oeuvre (pxoc9tri.t l..i.c3c.zi.de se7l.uba.p c~allS I' eau) .
17' antres t.exts7_aact3.fç conune :l.P :l. aur_y.L sulfata de sodium peuvent également être ttt.ilisés.
On ut:i.lJ.se ta tnét.lro~le. de :l.z palette tournaxxte 3U (~~harmacopée Européenne) dans les canditi.ons suivantes:
w'r~lume du rnii_â.eu: I2U(1 rnl.; tetnpé.ra(-.tire rltx tui.lieu:
37°C~
vitesse de r~ot:ttt5.oo de la palel.te: 'i5 t/mirt; p~-êlèverttenl:s:
toutes les 2, 5 minutes . La détertni_rtation de l.a ciuantitê
dtasoute e3t effeçtuée par bper.tropltotométrie. Les essais sont répêtës â 5 xel7r ises .
k7) résultats .
I~a composition se7c~o .1.'inventi.om rotzsi.stP en deux rr~mprirnés dosés à :L (1 (1 mg rie féztoF.ihrate environ, prépazês selon l'exernple 1.
?. .3 La cotnposi.tion selorx l.' art-. antérieur est du Li.panthyl 49 2()0 b9 cle l,at~czr.at:oir~~s Fotr>:'nier, c3nsé â 2U() rng rle fénafihrate (crrrresE>onclant ~ des gélules de 200 mg dP
ïPrroE.ilrrat:e co-micz:omi.së al ec rht l~luryJ.sn.lfal:e de sodium, et renfermaxlt dl_t J.actose, rJc~ L'amidon prëgélatinisé de J.a pUlYVlxlxlp~rYYO~iC~Otle 7:'2t:.~ctr:léP et: rlo stéarate de magnésium, conformément à 1. ' ense:ignetnemt d~.l brevet EP-1t--l) 330 53Z ) .
Les x~ésu:l.tatS Oi'~terltlS SUtlt représentés gri3pktiquement â
la figuxe l., st.tz~ J.ac~uelle sont i.ndir3més :t.e paurc:etltage de dissolutiotz et: entie parenttléses l' écart type observé.
Ces .rësu.l fats matttrent cl.ai.remertt qtte les compositions seJ.on la pxêsertte invention présentent tzn profil. de dissolution nettement supériel.tr à r.eW .ri des cornposi.tiotts selon l' art entérietrr.
J.5 Ces résttltatc moxttrerll:. a~.lsa:1- claa.rement qt.t' avec les compositions gelort l' 7.IlV~Ilt.~Oll, t' écart: type observé est nett.9ment p.l.lzs faible qu'avec les cowposi.ti.ons seJ.oxx 1.'~trt antér ietsr. .
Ex~~g 3: i~tude c1e la biodispattibil.i.té des corrlpositinns ~U selon 7.a présente irrvartl.::l.ort Pl: c3a ccmlpc~s.j.ti.Qrrg fie.iott 1'i=arv antérieur.
t:ltt essai. de l~.i.odispr~ni.l7i.J.i.té ruz~ 'VC7.l.n~tt:ar.rps sallzs a f ~:~' ItiHIx~ .
Les cornpasitiorzs testées sont les st.rivaxites 25 - composition Selon l' i.nvetxtfotz: des gél.lt.l.es COIttPI1311t J.PS
granulés pzéparés sel.c,n J.' eaemp'Le 1, et dosées . i 200 mg de Ee'tmfibrate.
- premiêre cornpositiom selon :!'axât entêxiettr: Li.panthyl c~
2U0 i~i de I~aboratoi.res F'QUrxliex, dasé à QUO mg de 30 féno~ibrRt:e, identique à celle ciP l'exernpl.e p.récéderzt.
- seC0rldE? composition selon L'art a.ntërp.etz.r: Secalip ~ en gé.l.ules (3()0 mç) de Cértotj.Hrat=e 9otls f-_ar.~tne de 3 g~lt.tles à
100mg}.
G' étude n été rpalisée sut 6 vo7.ntlta3.ï'PS Sc11I15 reCeVc"iIlt 35 ttne dose unir~ue de fétzrrf_iLr:a.t:e, a'v'en tzrte nêriode de repos de 6 ;)otrx's mirtimttm entre les adrrtinistrat:ians. les échantillons poux' analyse ~~harmacocinbli.~ue lotit rer_tte5.l.~lis apz:PS ctta<xlre acllnini.strat:icnl al.t t-eraps . (),5; .1 tt; 2 kt; 3 kt; 4 h; 5 tt; 6 1y;
E3 it; :1O )z; 12 tt; 24 kz; 35 tt; G8 h; 72 tz et: 96 heures après la prise do médicernPlrt. La teneur en acide fénat.tbxiqr.re dans le falasma est mesurée sur chaque ~chantil~.on~.
Les résultats obteilus sont dormés dans 1e tableau 1 ci-C~~'F350L1S , 'tableau 1 Produit Dose Llnar. tm~Ix t1/2 AU<:.' AUC-~
(mg) (~tg/mL)(tI) (ir) t)-t (Elg.ll/m (Itg.h/m~.) 1) invention 200 5,4 6 23 14B 162 SeCali~ 1a0 3 X 100 1.1 25 39 53 56 Lipanttlyl~ 20 1 , 8, 3 4l. 71 92 Ctnax: Concentration plasmztique ma:cim~.3.e rmax: ternes nécessaire pour atteindre le C'rnax t1./2: Demi vie plasmatique 1~UC 0- t : Aire Sous la t:ot.trbe c~e 0 c~ t AUC D - ~; Ai.re Sous la Courbe de 0 ~ l'ro Ces résultats montrPllt clairemPnr que les compoai.hi.ons selon la présente irxventiozz, préserltatlt un profil de dissolution amélioré par rapport aux compositions de l'art antérieur, conduisent â une biodisponibili,té.du principe actif qui. est nettement supér_isure à celle obtenue dans le cas des compositions selon L'art antériet.rr.
F.~.remt~le 4 Comparaison du profil de dissolution des compositi.alis sal.oli ~.' i rrverlti.on avec celui. de prc~duitg actuellement sur 1e marché erï ~tl.lerrlagtle Sur le Inarcflé allPma.nd OIl tl,'OLlVP deS formula(aons de fénvfibrate à act~.nla inarrédiate au ~ act9.on pr~ol.ongée: Comme en France, l.es Eorntes '~ ~.Od f~ 30ü met (classiques) coexistent avec des formes r~. 67 e.t 200 mg (~ hir~c~i.apc,ni.hi l.it.ê
améliorée, selon l'ensei.gnement du brevet EP--1~~-c) 330 53z) .
T:Ps ~')r'(7C~IIrI.S aOrlr. ~C'S .''II.LVc'tll~-°';:
~ Fénc~fi hrate - Rat i opilarrll'k; Rat i.opha.rrn - Illm;
Gélules;
Cornpr~:;.i I_ i. on: F~E?IIC~f.i.k,rate 1001 tnc~;
Excipients: Lactose, amidon de maïs, stéarate de rnagrrésium, colorant E 171, gélatine.
~ ~urafenat~~; t7urachernie - Woltratlauseu;
c~é.l uLes;
Composition: Fénofibrate 100 mg;
Fïxr.i~~ietrl: Lactose, amic.ic7o de maïs, sf:éa~ate de magnésium, colorant E: 7.71, gélatine.
~ t,lorma.i.ip pr:oA; E;rrcoll - l~rrdwi.gshaffen;
Gélules;
C:ornposiC.ir>rr: r~eJ~C)f:.ibrat.e 2(.)t) rng;
(âXC3.p1eIltS: Crospovidone, gélatine, lactose=
monohydrate, stéarate de rnagrrésium, amidon d~
maïs, laurylsulfate de sodium, colorants E 13?
et E 171.
Un effectue erre comparaison entre:
- le comprimé selon l'invention tel que préparé selon I' exemple 1 (2 x 10U rng) ;
le ldormalip prot!~) (?t:)0 mg) ;
-- le Lipantt~yl~ 2()0 M (200 mg) (selon l'exempl.e précédera t ) ;
1.e Féuofibrate Rat..i.«pltarru(R) (~ .. 10() tng) ;
- le DurafenatC) (2 ~, 1.0U mg) .
Les tests sont mi.s en oeuvre dans .les rnênc~
conditions que dans les eremples précédents. Les résultats w (marque de cc~mmer-(~e) sont r.eio':~tri:~,s .~ la ('ic~rtr'c~ ~' e.es résultats rnontr.ertt clairernen(= tJnre Les CUirIE~OS.it.ions selon l.'ivver~ti.c~rt LarnserU:ettt one dissolutiar>
nettement améliorée par t-apE~orl. art;; compositions se.loo 7.'art anfiérier.rr.
E3i e1 et~t:en~~irr, la p.résetrt:e inver~i_i.or~ n' est E~~3s l..irnitée wnx ntor_ies ~_ie réa.Ei.sati.çm d~~crits triais estï
sr:rsceptik~le cie nornlwensPS v~ari.ant_es aisément accessita.les à
1 ' homme cie J. ' a ri .
C)tl COrltl~î~lt aussi :1.'util.isat:.i.on de po_l.ymèoe tel eue la polyviuy.(p~rrrolidortc? pc7c7r la fabr.-.ir~atj.am cJe "dispers.i.orts S solides", obtenues Fn gérrPral par r.o~ préclpit~at3.on, co fusiort ou . rnP.larye ett phase 1. i dua.de 5177 V i.e C~' 11 r1 ~',éCtlc.~gP. I1 s'ag.it dans ce cas d'17r7P fis:ation ~ltr T:~r~i.ncipe actif en . m9.croparti.ccxl.es 5.sc~lées sttr. a.a pcrlyvioyJ.pyrrr~lidorxe, ce clui.
évite les problèrnes de mauvais Irtl~Llillage c3cr sol.i.c~e et rïe réagglornération des par.Wirmlas. t.~'at-ti<tle "Stable Sol3.d Dispersion S_ystetn Açl~rirrsl: flrtrni.<li.t:y", pat Kurl~i)ci et al, Xalc.uzalgalctt, 44, No.L, 31-3'1 (J.98~) décrit rtne telles technique de préparation de d.i.spersiotts solides utilisant de la pol.yvinylpyrrolidorte. Les quarttilés de PVP sont alors ici trés i.mpor_tantes, et. les rapportq princi_17e actif sur pV'ri sont compris entxe 1/7. et: J./2t). Dans ne cas reperrc~ant:, i.l n'y a pas de support itrerte.
UIr C.üllrldlt encore ci' après l.e docrrrrrerrt wU-A-96 0:16?.1 une composition à eff~:l. retard, rompr:anlnt: ttn nc~yatz inet-te ( si. 1 i_ce dans tous !.es e~rémpl ns ) rP~r~t;u d' urge cortcire ec:>rn~>L~enanl le E)X'iilr:iyE~ ac:t:i.f ert rnélançte avec: u77 pc~.l.yrnère bydi:opliile, le rctppor.t. potrdérw:l pr°i.ncipe t,r-tif/polymère étant compris ent:rc? l.t?/1 et 1 /~ et: le xapport ~ondéraj.
principe acl_i~/rro,yait iruerte ét:~~rrl: c:c~nnp.r.is eut:tp 5/1 et 7/2., avec: Url4 COLICIIE'. FJCterIIe pour conférer l'eff.et retard. Ces compositions hetrverlt ~t:re compr-i.rnc~es. Le poly7nère hydrop17i1e peut ~Ere de la polywi.nylpyrrolidone. Ce document décrit aus5l. UIr procédé de préparation de cette composition; par exemple ciarts irrr granrt:l.ateur à lit flui-di.sé, on pulvérise une di.spersioxt de pritrc3.pe actif dans une solution de polymêre sur dec noyaux inertes. Ce document n'a trait yu'à des compositions à effet retaxd, le problèrne teclurique à résoudre selon ce doct.tmerrt étant la compression sanas c7ouurtage pour J a rattr:he e~cterue cottférallt )_' effet retard.
C:epprtdant, zi.erz dans l.' état cle la t:c~clurrique n' enseigne rt.i. r7e Suddère l~r prc~ ,or7ta .iuvPrtt.i c.7tt .
.T~irlsi, la présente itavenrion foarwit Cane composition de iénofibrate à libération j.mtuédi.at~.e c:onlpr.enartt::
(a1 uxt support irler_t=e ttyc3rosolul.~.l.e zpc:ottvert d'c'iLl t110j.IlS
talle cotlc-:hp t,'.(~Ill:Pnamt:. c.9~.t fétl«I.Ltl:ratt:e sous forrne mi.cz:orlisée avec une taille inférieure i~ 20 ~tnl, tlm pol~~cilël-P iryd.ropW J.e est C4Verlttae.l.Jf:rtlel:lt un t:ensio-e~cliL; led.l.t polymère laydrophi.l.e rep.r.ésentant r~o moi n;.~ ~(79s c~n poids r_Zl.t poids c1e 1 ' hi.ément a) ;
et (b) étrenttaellemerlt orle ou plusieurs phase ( s ) ou couche (s) externe(s).
Selon un mode de rézlisati.on, un tensi.o-actif est pxe~serat avec J.e Lérlofihrate et le polymère h,ydroyhi.le.
F.~' inventiori courrait aussi une composition Compretxant du fénofibrate présentant une cJissolut:.iota d' au ttloins 10% en 5 ~.5 t11i17uteS, ZQÖ el1 ~_0 Inj.Ilt~tG-5, X095 E?Il Zd Itti.IllltAF3 et 75$
2r1 30 rninutes, telle crue mesurée coxlformpmerat â la méthode de la palette tournante à 75 t/m.i.n selon ;1.a Fharmacopée Européenne, dar>.s utr llli:liett cie d~.ssolutiora constitué d'eau wcrec 2~ en poids c9e nol.yso.nha I:r 80 ou un mi. 1. iPU de 2U dissolution constitué d'eau avec 0,025 r4 c~e l.auryl.sul,fat:e de socl i t,tm .
t~' in~renti.on :a erlcox~e pour objet ura procédé de préparation, d'orle C:oltlpoSj.t:.l.oa1 pha.rmacr~tatidue selon l' inverlt:ion conlprertant .Les ét:al7~:s de:
25 (a) préparation d' une suspension de Cénofi.braGe sous foxttte mi_cronisée t~vec ttne tai:l.le infprieure ~ 2(7 ~ttn, dans une solution dP xnJ.yztlér.e hydrr~pltile et: éventuel.l.ememt:. de tensio-actif;
(b) appli~at:ion de la suspexasiorl cle l' étape (a) 'sur tan 30 suppoa: t inerte hydrosoluble;
(c) étrentuell.ement enrobage des graoul.ës ainsi obtenlts par une ou plusieurs pllasa (.s) ou coue:he (s) .
L' étape (b) est In:i se en oenvr.e rie F7 r. sférencP dans lare gr-anul.ateur à .Lit f1_uid3sé, 35 Le procédé FSeut: romport:er Itne ét:npe eJe compr:essi_oo c3eg produits obtenus à L'étape (b) ont (r) , avec ou sans eXCl~lerltS 51~~7p.1~'IIIeIItal.L'eS .
T~' i.rlVPrlt-i.ol1 cZ E?IIC:Ol:'E.' ~lc>11I' C11):)et: UIlE' SLl5peI1S1.0It de fénofibrat:e sons foz:one tnicxrJni.sêe aVa_r_ ttrte l:a.i.:l.le inférieure à 7t) lt.m, dans carte so.lut::i.oll de polymère ltydropTti.7.e et éventuellement de tensJ.o--~ctüi.F.
I>a présente invention est clécxv.tP plus en détail. dans la descr.iptzotl clll.i. str.i.t, e11 rdf.ét:-ettr.e atttw c3essi.tla attrtevés, dans lesquels:
1a figure 1 est. tltiP l'.PpréSPtlt3tfOtt gtwpl~.i.qtte d'une él,trde aontperal. i.ve c3t_t Etr oLil. c~e c3i.ssuJ W : i art ci' tttte c.~.otnposz Lic.ttt se.i ont 1t3 L~~.~éseltLe itlzrentiotl et c3P c~rltt.l c9u l.~i.h,arxtllylc9 2UU hI;
-la Fi.yure 2 est tIt'Ie I'ppr:dsentat:i.cat g.r.aplz.i.rtue rl'ttnn étude comparative du profi.). c9e c3i.l~sc~l.ut:i.on d' uzte c:ompc~sition se.lott la ~résc~zlte invertt:ion et de celui de produits phannaceutiqt.tes disponi_ta.les sttr J.e maro:lté allemand;
cln entend, dans :1_e cadre de la [:1t'F?SPttte ltlVetlti.otl, pa>~
l' expression "sorts forme mi.c.r.rrtt.i.scSe'' carte subst:atlce sis troLtvaLIt sous urle fai:tne par t. i.ata;t.a.i.r°e, 1.a di.rttension des pa.rti.ctzles étant i.ttf:ér. i eur:e ou égale à elatri.xon 20 ~tttl.
AVantageusernent, cette C~l.tttetlsl.ütl 2St inférieure rau 2U égale â 1.Ultrn.
On ertteztd, dans 1.e c:i3dre de 1s. préseztte i.rlvpntion par "support inerte hydrosa:l.ml~lc~" tact exc3.pietlt, généralement hydrophile, pharmar.eutiquetnettt inerte, rri.9ta11:iI1 ou amorphe, soins tttte forme F~a.r.tir.ttlrtire, tle cr~rtrlc.n.çaxtt p~lr à
une réactj.olt cluirnic~ue datzs I_es c~ottdil:ir~ns apëratoires utilisc~es, et qui est soluble dans ttzl tn.i..li.etz ac3ueux, rtotattunent ett milieu acide yasl_rique. 1)es exemlt7.es de te_1 s ~7CC1f13.2I1tS SCtIlt: Les dêri.vés de sttc.res, tels que 7_actose, saceharose,~de l'amidon hydrolysé Cmc~lto-dextrine), etc., Des mélanges sont aut;si approprié: . La .dimension particuiai:'e unitaire dtt support ilte.rte hydrosoluble peut être par exempi.e cc~mpr9.se entre 50 et 500 lni.crozts .
Un entend, dans le cadra de 7_a présente invention par.
"polyrnére ltydropllil.e" t:.omt-.e strhst:anr:e de I:~oids moléaulai.z~e élevé, (par exentple supérieur â 300) ayant une ~ affinité
su~fisante pour l'ezu pctttr g'y disscn.o~r.e ott y former u1 gel.
Des exemples de tel s Itctlym~lre:~ sont . palyvirlylpyrxnJ.i.done, pol.y (xlcaol vitly~l _l.qne) , ltycJr~ox,yprnp~Tlrpll.uJ.case, liydroxy_ tnél:ltylcel..Ztt.l.ose., lt~~c7:ea:c~~pnopy_l.tnSt:lt~~.Lr.e.l.l.tt.lose, gélatine, etc. . Ues rnél.cârlgP_S de pc~lytllares sorl.t aussi. appl'opri.és.
i~e polytnère ttydroF7hi.le pr.ëLérP est .La poZyvirzylyyrlollclntm ( >:'VY) . t,~r L~VF~ tWili:~pe r_lr~rts 1e cadre de la présente .i.t~venti.cmt présertt:e F7ar c~:centple uzy F7o.ids uloJ.écu7.Etire cornpri.s f.?Llt-..r_~~: 'l() Oüü el- J.üO ü0ü, de préFêrerlce par exemple entre 20 ()(?() cal.: 5S ()()(l.
r,e terme "tensio-~ac:ei.f" tel. c~m'utj.li.sé dans J.e cadre de la présente J.rt VGI7l:.i cm es 1. uL.i.J i sc~ cJartS sott sens c:I assi cyte .
Tout tenslo-actif peut Vitre ttt:ili.sé, qu' i.1 soj.t arnphotPre, nt~ry-ioniq ttn, catioza.icltte ou anion i dt.te . ioes exemple s de te7.s tensio-actifs SOrlt . sodium J.aury~l sulfate, rnartool.éate, tttonolaural:e, monapaJ.rnit..at.:e, mortostêarare ou utx a.t.ttre ester.
de soxbitartne po.lyo:cyétltyl.éné, dic~ct:ylsulfosuccinate de sodi.tttn (I'~OSS) , léc i t-.ttitte, aJ.cool sl.éary.l.i.c~tte, aJ.coo7_ cétostéarylic~ue, cltoJ.estprol., hui.l.e de ricin polyoxyétltylénée, g.Lycérides d'acidas gris potyoxyétllyJ.êtzds, pc7lc~xatner~, etc . . I)es rnêl.artgas de- t:ens3a~-actifs sont aussi aFpr_opri.és .
Le terzsio-actif ;Iorêfdrê est :Le lat.trylsuJ.fate de sodiutn, qmi peut êl:r.e co--rnacx'ottisé avec le fétttWihrat:e.
I.~es c:omposi.ti.ot~s selon l'3.nverttion peuvent: erY outre ' contenir tout exci.pietxt class3.qttement ttt-.ili.sé dans ie dotna:Lnc~ pttar_~mac:emt.i.qm et: cllitnir.Ittc~tttezx!' c~catnpaCl)~.~.l.e tavec: lP
prlnci.pe actif, teJ.s qtre .Les agents liants, les charges, les pigmenta, les agents c9e ciésirrtëg'cati.att, les lubrifiants, les agents tttouilJ.ants, les tampons, etc. C~tt peut citer à ~itrs5 d' exemple de tels excipi.etits tttilisabJ.es dans la présente invention: cel.l.ulc~se mir.rocr,i.st:alline, lacttase, amidon, s~.J.i.ce colloxdale, t:a.lc, esters de gJ.yctsrol, stéaryl fumarate de sodittnt, c9 i. oxyde de titane, stêarate de magnésium, acide stêaricltte, po.lyv.trtyl pyrro.l3_done rétictzit3e (AC I7I SOL~~) , carbhxyméthylamidora (Explotabc~, Prirnojel~) , ltyc.9roxyL,rcaL,y.1 ._c.f~.l in.t I ca~;c~, Ityulurn>t~~rn~?tltyl.c.ellt.tlose, hydr.~ohy pzopyJ.méthylcei.l.t.tlose, clE~latine, et:r:..
Un entend par "phase ott cottchp externe" darts le cadcp de la présente invention tout revptetnent: sttr l'élément (a) avec le prirtcJpe aeti.t: (f. or. man t: tttt "hoyau") . Ezt ef-.fet, i7.
peut être intéressant de dispo9er ttrte cut p:l.ttsieurs phase ( s ) ,7 Oi.1 C~UlIC~IP ( S y 1111- C~eSSIIS C1t! IlC>yc111 I:eVPti.I . 1,' ).I'lVeItt7.0I1 CoLlVre c'J1x1:5~. tII1 tlpydt! ilrl7C;I)E: r.'1.'V'PG tlltG? C'attC:ilf?, ltt~JS
~tlSSi ~).t.11g7.Pllr~
noyaux c9atls u><7e plasE crlreutte dans 1 e cas de eomprirnés foxtttés a pFtrtiL de "t1o_ya.t.lx" lttêl aclq~~s avect wtc~ pHa.Fe , Par. "phase ot1 couche externe" dans J.e cadre de la p~vsente inventiolt, on n'ezntend pss les r.év~tcraexlts cc)rlFêroltt: n1I effet: retard '~ l.a com~losition.
Cett.:e cour.)le erter.tye comllrezzc3 des exci.pierats classiques.
1.0 Ot! peut aussi. d:i S~)C~S2L' tlIlP COt.IClle ColilprAItA.IIt des adjuvants poux' le fahr2cat:~.orz c'ie c:orn,~Irim~s . Selon ce mode de réalisation, la cottc:lle ext:errle comprend uzx agent de désintégration et pat. exernp).e uII l.ulrifiaclt; les granulés ainsi x'ecouverts et mélangés petlv'ent al.ars ~txe facilement cc~Inprirnés et se dPSJrll:èfaYF?Iit f~tc.t..i.errwol: c9atts .L'eau.
Ides composi.tic)rts selon .l a préserzte :i.nventi_ox1 cr~nt~~relmertt e!1 géllét°al., pr-.t i' x:wppm-.t: am F-Ioicis~ total de la eout~,clsj l:iorl bars ptzase cn1 c:our:he externe, LILI SLI~~pCaX't inerte hydrosoltlt~l.e rc?présentaxtt da 1 U à E3U'~ en poids, de pz:'éfêret~ce 2U à 5U$ En froids, le pr.i.rlcipe actif représentant de 5 â 5U$ ext poids, cle p.réLW :enc:e 20 ~. 95'~ eI! poids, le polymèrQ llydrophiJ.e rehrâsarttatth: d~? 70 ~t 60$ ezz poids, de préférence 25 à .45~ An poids, le t;ertsia-act::i.f i.-eprésentant de 0 à 7.0$ en poids, cia préférence e), 'f. R 3$ eI1 poi ds .
L~a cattc~he ot1 phase ext:Pr.'Ite, s' j. 1. y en a une, peut représenter jusqu'à t30$ en poids riu poi.~is total, de préfêrence jusc~ll'â 5U~ e11 poids.
I_,e polymère hydr. ahhi:le es t pr Pserzt~ de p J: éférence en pi,tts de 25$ ex1 poic3s, yar ra~spul:t a~_t poj.c~s de 1'élérnelt a) .
Le rapport pozzdétwl. prillcil)~: ac:r..i f/halymère hSrdroplziZe ' peut ètre cornplis, üau exemple entre 1/.1.0 et 4/1., de préférence par exemple entze ~./2 et 2/a .
Quand un Lerzsi.o-actif est ut: p.l.iaé, le rappoxt pondéral t:en~s i c) ac~t:i f /ho.l.yrnr.ev_ liyc3r cy)t! I t c~ ~or~ttt: ~l:r:e contg,r is, par exemple ellt:re 1/5UU et 1/J.0, de prêCé):erlce par exr~mpl.e entre 1/ lt)t) et 5/.l.r)U .
Selon un mode de xva:ll.isati.oll, Ia r.'amposi.t:5.on selon la présente invention se E)Ié.S'PItt;e sous l.a~ forme de comprimés .
t3 (;e C(?Ill~)rl,lll~3 z'éStlit:t? dVr7I'itéâC~jC'.IISE?ltl:?tlt l'~e 1~
c0111~?IeSSIOII
d'é7.éments (a) (st7tzs f.orrne de ararltrlés) avec une phase externe.
Selon un autre lnclc)e de rénl.i~;at:i.(?I1, la ConlfioSi.t:i.utl selon la présente invent:iozz se présente sous .?.a forma de grar'z(il.és erlfer.més c3alia mue gél.ul.e, X)rtr exetnp.le de gélatine, ou dans un sachet.
J~es composâ.ri.ons selon la prPsezzt.e inventiotz sont particul5 é.retnent appr'apri éss pcrllr l.' ac7mi.ttistratiozt par voie 1.0 orale (les principes actifs. ' La composition selon J.a présente invention est préparée par un nouveau pro4édé compzemamt-. J.a pu.lvérisatiorz sur les noyaux inertes d' utze suspension c7e ~.~xv.nci.pe a.ctj..t sous foxune mâ.cronisée dans urne solmtiou d't.rn L~olyrnére hyr3roplziJ_e et 1.5 éweW:uel.l.ement: rle t-.eosi<)--~~c:t:i L.
Lorsqu'un teIISlO-ac:til-_' est: yirésent, le principe actif peut: Vitre co-micronisé avec :Le t-.ezzsio-actif. On utilise avec avantage la teclni.due selon le document EP-1~-U 33U 532.
Le procédé selon l' i.nventi.on consiste â utiliser le 2U principe de la teckirzi.dtze de çlralrtrl~tt:.aon en l.it fluidisé, mais avec des prodmi.ts dN départ spc~ci.ïi.cxt.tes, afin rl'aboutir à uII profil de dissol.tztion alnêliorâ eh ai.usi à ulze bi.odisponi.bi7.ité élevés. En pawti.culj.e.r, l' irrtrentiotl Fait ernpJ,oi d'une suspension du prirzcilae ar~tiE microni,sé dans une 25 solution d' larz polyméi~e hydroplzi.l.e et éventueilenlerzt d' un tensi.o-acti.F .
La tec!'zitique c~e granulati.on en 7.it fluidisé est larç~ement utilisée dans J.' i.radust:ri.e pltarmacet.tti.c~ue pciur préparer des gél.ul.es ou clos tromprim(~s. De faCm1 cl.dssi.c~tle 30 selon L'art anL.éri.eur, unp L~oudne ou tzn Itté:Lazlge de poudres (pritzci.pe actif + excf~)iecits) es l: mis en st.ISpeI~siorz en J.i.t fltti.disé c3arzs le granulateur, et:. tlr~a_ solution contenant un liant et éventuellement un tensio-actif. est pt.tl.~rérisée sur ce li.t pour Forlnr;r des glwnulés . I~a terhnirltle de granulation 35 ezz li.t fl.(ti Bisé Ps1-. !.ii err c-onntiP rie 1.' honune de 7 ' ar. t qtzi se r~tpphz:~ter.a atlx o(.IVrageS de ré f.ézenGe, par exemple â
l' ouvrage "Lie 'l'abl et:t:c~" , (ie Ri.tsc:lm~l , Fci . C:antor ntr~Lendorf , pages 21.1-212.
1,' i.rtventi.ott, c:otnrne il a été irtciiqtzé, compx'end J.a pulvérisati.ott sur tttl suE)pr)r.t: i.xterte, d'une stzsperzsiotl ciP
prirlci.pe actif. m.~.c:>:onisé aw'ec utt pÜ.l.yrWre lyrdroptti.ie. 11 l' i.SSUe de la. gx'arlttl al. i.or), le gz:artnJ.P qiti. eqt: Iortnr~ est const_i.twé de cristaux par e)c. dP lactose, iso.i.és (nu éueW :t_teJ. l.ernen t: ~~gy 1 cntnr= z:o» nul.r c? att~c ~,az' J ~t ~c~ I u I: i.c)rt cic~
pt.tlvérisati.an) . ef~ des paot:icv.rl.es de pr. irlr..ipe acti..f. Pt de PtlP collés ~ 1.a st.trfa:ce cï~a cr~i.staux. L.e grattttlé pourrait: de mime Vitre cottsti.tué de cri.stanx revêtt.ts agglomérés elttre etl~c, 'cr'oire mime d' un tr~l agglomPrat é tlouveall revêtu .
LP_S CUIrIpC7SitiC7IIS SAi.OIl ~' lIl'Vetlt:i.C)l1 I)etlV2ltt. iatl3Si_ ~t.r'e px'éparées par d' aui:r~es p.r.~océdés, par e~cempl.e par pulvérisation de la. so.l.ul:ioll de prirtci.pe actif mi.arvni.sé sur le support inerte hydrosoluble.
f~AS gr~Inulés aiclhx nbtentts pPttvnttt.-., s.i. cela est:
SULrHIIté, être enrobé d'ltrtR ClW iCllP F!)CteY.tlB ou compacté en deS COIrt~.lx'Zlrtés 01.1 format: des a~7glomê.rat:.s .
l.~a ou 1PS cOt1C:11P(s) e~;t:axwe(s) est (sont) app3.iquée(s) par des t;ectmiques de revêtetnettt:. r:l.assirlttes, t:ell.es riuP par 2U revêtement dans une ctt~Je ou en li.t ïtui.d.i.9é.
Ii0?_SC~t.tC.' 1P C,~Z'Srttt~P Ol_~1~2t1t1 (t.ll.tfl'i.l?t.tl:Ptll~rit leVPtt1 OLt nrml> esE camK)acté po~.rr' Corrner e'3E:r~ r:omE7rimés, cette étage peut être mise en aet.t~TrP par t:ottte tecitn.iqtte classi.yue appropriée, par e.cem~o.l.e gur macliit'tP ~ rompZ:3.mer alternative ou rol:.al i ve .
Le produit de dépax't j.rnportant. est 1.a suspPrtsi.on de principe actif. Guetta sitspertsiort est préparée par ntise ezz suspension du pritlci.pe acti.~ tni.croni.sé dans une solutioxt, comprenant: le poll.~mère ltydrophi.:le et éw'etltuellelnent uIl agent tensioactif. en solution dans trn so_Lvartt~. Si uIt tertsio-actif est utilisé, i.1 est titis en solution dans le solvant (bécher v agitateur magnét.irlttc~ otI agitateur ~ pales) . Ensuite 1.e polymère hydrophile (PtrP) est di.sper:sé sous agitation dans J.a sc~lutiom puéaéc9ernum3rtt: otU:enue. Selon 1.a soltzhilitê du polymère, celui-ci se di ssmtt dsos :la 90 l.ut-..i.ott ou f. or.nte ttn ge.l. ou une suspension pJ.us ou nroi.rts épais ( se ) . Sr~us agi.tdti.on tottjnurs, :le X)rittc.ipe ~tc:V.iF. rni.cl:artisp efié c3ispeYSé
en pluie da.rts la sol tll:i.oll ou suspeltsion p1: éCédentP peur fOx-Iner ttrlP SUSIJerIS ~ Qn I7~~I110Ç~P11P . x)11 L1F?t,tt: t ttt:.P2IIPZ t' 1r .1. ~ (1t"f.~.r'P
a. o Cie rW s f:f ~l[~n:~. I~r' :~rnl v;ral n1.1 f i ~~~ i»ttl' nt t"c~ atr)trrtt>:
c~11 organique (par exemple étl~anol.) . On uti.li.se par exemple de l'eau dérni.néralisée.
I,a <:orrcerttm.~~L.irtrr eo prirtr:iEle ar:t:.i.f ~aarts ka suspension est de 1 à 9U°r, en po.icis, de préférence :LU à 25~.
La concentration en polymère hydrophile dans la suspension est de 5 à 90~ en poids, de préférence 1U à 25~.
IJa concentration en tertsio-actif dans la suspension est de U à lU~ en poids, de préférence inférieure à 5~.
L' invention a aussi pour abjet cette nouvelle suspension.
Sans vou.l.oi.r être liée par une théorie, la rlemander.esse pense rltle re nouveau pLOCédé, par l'utilisati.on d'une srrsL~ension du principe actif micron.isé
dans une solution cte polymère hydroptoi.le, permet 1' obt=errt i.on d'rtrte conyc~s.i t-..i.oo not.lvel. 7.e dans J actuel te l.e principe actif est sous forme non-réagglomérée. ' Les exemples suivants illusl.rent L'invention sans la limiter.
Exemple 1 Préparation d' une composition pharmaceutiqt.re de fénofibrate selon l'i.nvention.
On prépare une composition contenant en l.ant r~u'élérnent a) du fénofi.brate nlicronisé, de la Fasdone0, du Capsul.ac t~ e1: du laury.k sul fate de sodi.lrrn.
I,e I:~lrof.itm<~h~ mi_cronisé présente t.rne dirnertsian par.ticlrlai.re ri'onviroo 5 irm, t'ell.e dtte rnestlrée à l'.~i.de d'un compteur Coulter*.
(rnarqt.re cte r::ommerce) l :L
i~ce E lasc.kc~me U;?!~,li~) c:c-rr..rc:sl~f:otc~l ,i wac~ pc>.l. yv i.oylE~y~~r rc~-(. i <ic~tac: t'Vl' I .'~f' c_~f I or c'n(,:;n I .tc: (,1)crtt ((~~ii:r;c;l,l~:) m, i r c,:;(,c,,rc) ,'~ mc lactose monohydrate à gros c:ri_staux (tailJ.e de particr.tles entre lUU et 9U0 pm) .
Le laurylsul_fate de soriium (7 g) est dissous dans l'eau (eau déminéralisée, J.750 g) et le fénofibrate micronisé (350 g) est. rais en suspension dans le mélange obtenu (L~ar exemple à l' aicke c!' urt agitateur à hélice à 30U
t/min, pendant: 10 mi_ntttes, puis à l'aide d'un agi tal_eur Uli~ra Turrax~ à 10 UO() t/min, per~ckant 10 minutes) . On ajoute enst.rite sot.ts ~~c)if.~~l.: i.ort la E'VE' (35C) g) , 1' agi.l:.at:icm (agitateur à hélice étant poursuivie ~jt.tscJu' à dissolution de cette dernière (30 mi.nt.ttes) . 1~'ensemble est passé sr.t.r un tamis ( rail J.e 350 (tm) pour élirni.ner d' éverttt.tels agglornérats.
Séparément, le lactose (9UU g) est mis en suspen-Sion dans un granulateur ert lit d'air fluidisé (type GlattO
GPCG1 - Top Spray ou écJuivaLent) et on J.e porte à urne température c(e 40°C.
La suspension de fëttof.ibrate est pulvêrisée sur le lactose. Cette étape est réaJ.isëe dans l.es conditions suivantes: pression de pulvérisation: 2,1 bar; débit d'air 70 rn3/h, température e('arr.ivée d'ai.r: 95°C; ternpérature de sortie d'air: 33°C; température produit: 39°C; durée de pu.lvérisati.orr: a 1r.
l,ca <ltv-rttu.l.c' a i rra i mk~i-crw kwntl ét 1e 1111 s en gél_ul es out trans.Cormv en ç:c,mpr.imFS. 'f cmU:e l.er_lor~i.~itte classique appropriée de prépar~at.iort de tel:l.es forntuJ.aLi.ons galénic:lues peut être ut i. l.i.sëe.
* (marque de commerce) I
f'avrr 1 a t r~~nsfc?r_mr~t i mn en c:«rnpri.més, un a.joW_r~ à
191. g de granulés obtenus (par exemple à l'aide d'un mëlangeur par retournement) La phase e:cterne présentant la C<JIII~OS.i t:ir.>u W .riv3ni:.e:
56 g de Polyplasr.ton e XLt~ (polyv.ioyl.hyrrol.iclone r.éticulPP, ISf, tel.l.e que dëcril_e dans la plrarrnaco>pée US "IJSP - t~dE'"
sous le nom de crospuviclone, t~~iW mayen > 1.000000) ;
- 88 g d'Aviael~ PI~12U0 (Cellu.lose microcrist:alline);
- 3, 5 g de sl.éaryl furna.rate cae sodium (I~fetmlell, U. S.A. ) ;
1t) et 2 g d' Aerras i i.(~) i?tlt) (s:i l l.c~e ca.l I «:i.cla.l.e) .
La polyvinyl.pyrrol.idone rëticulée, la cellulose microcristall.i.ne, le stëaryl fumar:ate de sodium et la silice colloïdale sont des aclents respectivement de désintégration, li.anl:, Lubrifiant et d'ér~otr.Lemer~t.
h' c~bterU: i on o1n com~~r:intc~ E,~ai: ~;' e f fert: rrer sar. rrnP
machine à ran~prirne~.- ~alternalive (par exemple tiarsto EI:O*? ou rotative (par ex. F'ette Perfer.ta' 2).
12a Un ot~t.i.ent:. ai nsi. c3es cotnprl.nts prsenta.nl: l.t composition sui.~rante, exp.r~me n ntg:
e -- lment (a ) Fnoibrate microt~i9P :l!)(),(?
FVP 1. U 0 , t) Lattage J.1.4, 3 Laurylsu.tfate de sorti tmt 2, U
-- phase ( ott couche ) extezwe PVP rt3.cule 92,'7 Cellulose rnicrocri.st~r~:l.l.i.ne15,'7 Stry.l. furnarate cie r3od i.ttnt 5 , t3 SiiiCe col J.oic3al.e . 3 , .3 Fgm~l~c' 2: Dissoltrtj_ort d'une InpOSj.tLOtl se:l.ort l' ituv'enti.on CU
et d'tttxe compnsi.t.ic~tt splaxt autt'i.ettr.
-1 Fart.
a ) mi.I.i.eu de c.3isscx:lW:i tocr7i.e pot.tr l.a mesure de ltx an c?t xwh dissolt.rt~iom.
Un recherche utl m3. l.i.eu de r3i.ssalutian c~ui soit discriminant, c'est-à-dire que deux produits ayant des profils de disso:lut~i.oxi très dif:~érenLs dans le suC gastrique hx:ésenterônt des coox~bes ~3e c~i.ssol.mtiozi très diffêrexltes.
0t1 utilise à cette ~i.n un rni.~~~l~ tx-c'~llel.lX Collterlarlt urx tensio-actif, â savai.r le PoJ.ysorL>ate 8U (molto oléate de sarbitartne polyoxy'êt:hylétlé) , CP fensi.o-actif est Laci.lement r3 f sporr.it.~lP aup.r.ès c7P Lil.ttsj.ettrs fc.~ui:~n.i.sg~~ur~s, fait. .L' objet d' urge monvgxaphi.e dans a es phtarmacapées, et est Bisé '~
mettre an oeuvre (pxoc9tri.t l..i.c3c.zi.de se7l.uba.p c~allS I' eau) .
17' antres t.exts7_aact3.fç conune :l.P :l. aur_y.L sulfata de sodium peuvent également être ttt.ilisés.
On ut:i.lJ.se ta tnét.lro~le. de :l.z palette tournaxxte 3U (~~harmacopée Européenne) dans les canditi.ons suivantes:
w'r~lume du rnii_â.eu: I2U(1 rnl.; tetnpé.ra(-.tire rltx tui.lieu:
37°C~
vitesse de r~ot:ttt5.oo de la palel.te: 'i5 t/mirt; p~-êlèverttenl:s:
toutes les 2, 5 minutes . La détertni_rtation de l.a ciuantitê
dtasoute e3t effeçtuée par bper.tropltotométrie. Les essais sont répêtës â 5 xel7r ises .
k7) résultats .
I~a composition se7c~o .1.'inventi.om rotzsi.stP en deux rr~mprirnés dosés à :L (1 (1 mg rie féztoF.ihrate environ, prépazês selon l'exernple 1.
?. .3 La cotnposi.tion selorx l.' art-. antérieur est du Li.panthyl 49 2()0 b9 cle l,at~czr.at:oir~~s Fotr>:'nier, c3nsé â 2U() rng rle fénafihrate (crrrresE>onclant ~ des gélules de 200 mg dP
ïPrroE.ilrrat:e co-micz:omi.së al ec rht l~luryJ.sn.lfal:e de sodium, et renfermaxlt dl_t J.actose, rJc~ L'amidon prëgélatinisé de J.a pUlYVlxlxlp~rYYO~iC~Otle 7:'2t:.~ctr:léP et: rlo stéarate de magnésium, conformément à 1. ' ense:ignetnemt d~.l brevet EP-1t--l) 330 53Z ) .
Les x~ésu:l.tatS Oi'~terltlS SUtlt représentés gri3pktiquement â
la figuxe l., st.tz~ J.ac~uelle sont i.ndir3més :t.e paurc:etltage de dissolutiotz et: entie parenttléses l' écart type observé.
Ces .rësu.l fats matttrent cl.ai.remertt qtte les compositions seJ.on la pxêsertte invention présentent tzn profil. de dissolution nettement supériel.tr à r.eW .ri des cornposi.tiotts selon l' art entérietrr.
J.5 Ces résttltatc moxttrerll:. a~.lsa:1- claa.rement qt.t' avec les compositions gelort l' 7.IlV~Ilt.~Oll, t' écart: type observé est nett.9ment p.l.lzs faible qu'avec les cowposi.ti.ons seJ.oxx 1.'~trt antér ietsr. .
Ex~~g 3: i~tude c1e la biodispattibil.i.té des corrlpositinns ~U selon 7.a présente irrvartl.::l.ort Pl: c3a ccmlpc~s.j.ti.Qrrg fie.iott 1'i=arv antérieur.
t:ltt essai. de l~.i.odispr~ni.l7i.J.i.té ruz~ 'VC7.l.n~tt:ar.rps sallzs a f ~:~' ItiHIx~ .
Les cornpasitiorzs testées sont les st.rivaxites 25 - composition Selon l' i.nvetxtfotz: des gél.lt.l.es COIttPI1311t J.PS
granulés pzéparés sel.c,n J.' eaemp'Le 1, et dosées . i 200 mg de Ee'tmfibrate.
- premiêre cornpositiom selon :!'axât entêxiettr: Li.panthyl c~
2U0 i~i de I~aboratoi.res F'QUrxliex, dasé à QUO mg de 30 féno~ibrRt:e, identique à celle ciP l'exernpl.e p.récéderzt.
- seC0rldE? composition selon L'art a.ntërp.etz.r: Secalip ~ en gé.l.ules (3()0 mç) de Cértotj.Hrat=e 9otls f-_ar.~tne de 3 g~lt.tles à
100mg}.
G' étude n été rpalisée sut 6 vo7.ntlta3.ï'PS Sc11I15 reCeVc"iIlt 35 ttne dose unir~ue de fétzrrf_iLr:a.t:e, a'v'en tzrte nêriode de repos de 6 ;)otrx's mirtimttm entre les adrrtinistrat:ians. les échantillons poux' analyse ~~harmacocinbli.~ue lotit rer_tte5.l.~lis apz:PS ctta<xlre acllnini.strat:icnl al.t t-eraps . (),5; .1 tt; 2 kt; 3 kt; 4 h; 5 tt; 6 1y;
E3 it; :1O )z; 12 tt; 24 kz; 35 tt; G8 h; 72 tz et: 96 heures après la prise do médicernPlrt. La teneur en acide fénat.tbxiqr.re dans le falasma est mesurée sur chaque ~chantil~.on~.
Les résultats obteilus sont dormés dans 1e tableau 1 ci-C~~'F350L1S , 'tableau 1 Produit Dose Llnar. tm~Ix t1/2 AU<:.' AUC-~
(mg) (~tg/mL)(tI) (ir) t)-t (Elg.ll/m (Itg.h/m~.) 1) invention 200 5,4 6 23 14B 162 SeCali~ 1a0 3 X 100 1.1 25 39 53 56 Lipanttlyl~ 20 1 , 8, 3 4l. 71 92 Ctnax: Concentration plasmztique ma:cim~.3.e rmax: ternes nécessaire pour atteindre le C'rnax t1./2: Demi vie plasmatique 1~UC 0- t : Aire Sous la t:ot.trbe c~e 0 c~ t AUC D - ~; Ai.re Sous la Courbe de 0 ~ l'ro Ces résultats montrPllt clairemPnr que les compoai.hi.ons selon la présente irxventiozz, préserltatlt un profil de dissolution amélioré par rapport aux compositions de l'art antérieur, conduisent â une biodisponibili,té.du principe actif qui. est nettement supér_isure à celle obtenue dans le cas des compositions selon L'art antériet.rr.
F.~.remt~le 4 Comparaison du profil de dissolution des compositi.alis sal.oli ~.' i rrverlti.on avec celui. de prc~duitg actuellement sur 1e marché erï ~tl.lerrlagtle Sur le Inarcflé allPma.nd OIl tl,'OLlVP deS formula(aons de fénvfibrate à act~.nla inarrédiate au ~ act9.on pr~ol.ongée: Comme en France, l.es Eorntes '~ ~.Od f~ 30ü met (classiques) coexistent avec des formes r~. 67 e.t 200 mg (~ hir~c~i.apc,ni.hi l.it.ê
améliorée, selon l'ensei.gnement du brevet EP--1~~-c) 330 53z) .
T:Ps ~')r'(7C~IIrI.S aOrlr. ~C'S .''II.LVc'tll~-°';:
~ Fénc~fi hrate - Rat i opilarrll'k; Rat i.opha.rrn - Illm;
Gélules;
Cornpr~:;.i I_ i. on: F~E?IIC~f.i.k,rate 1001 tnc~;
Excipients: Lactose, amidon de maïs, stéarate de rnagrrésium, colorant E 171, gélatine.
~ ~urafenat~~; t7urachernie - Woltratlauseu;
c~é.l uLes;
Composition: Fénofibrate 100 mg;
Fïxr.i~~ietrl: Lactose, amic.ic7o de maïs, sf:éa~ate de magnésium, colorant E: 7.71, gélatine.
~ t,lorma.i.ip pr:oA; E;rrcoll - l~rrdwi.gshaffen;
Gélules;
C:ornposiC.ir>rr: r~eJ~C)f:.ibrat.e 2(.)t) rng;
(âXC3.p1eIltS: Crospovidone, gélatine, lactose=
monohydrate, stéarate de rnagrrésium, amidon d~
maïs, laurylsulfate de sodium, colorants E 13?
et E 171.
Un effectue erre comparaison entre:
- le comprimé selon l'invention tel que préparé selon I' exemple 1 (2 x 10U rng) ;
le ldormalip prot!~) (?t:)0 mg) ;
-- le Lipantt~yl~ 2()0 M (200 mg) (selon l'exempl.e précédera t ) ;
1.e Féuofibrate Rat..i.«pltarru(R) (~ .. 10() tng) ;
- le DurafenatC) (2 ~, 1.0U mg) .
Les tests sont mi.s en oeuvre dans .les rnênc~
conditions que dans les eremples précédents. Les résultats w (marque de cc~mmer-(~e) sont r.eio':~tri:~,s .~ la ('ic~rtr'c~ ~' e.es résultats rnontr.ertt clairernen(= tJnre Les CUirIE~OS.it.ions selon l.'ivver~ti.c~rt LarnserU:ettt one dissolutiar>
nettement améliorée par t-apE~orl. art;; compositions se.loo 7.'art anfiérier.rr.
E3i e1 et~t:en~~irr, la p.résetrt:e inver~i_i.or~ n' est E~~3s l..irnitée wnx ntor_ies ~_ie réa.Ei.sati.çm d~~crits triais estï
sr:rsceptik~le cie nornlwensPS v~ari.ant_es aisément accessita.les à
1 ' homme cie J. ' a ri .
Claims (29)
1. Composition de fénofibrate à biodisponibilité
améliorée à prise unique, dans laquelle la dose journalière est inférieure à 200 mg.
améliorée à prise unique, dans laquelle la dose journalière est inférieure à 200 mg.
2. Composition selon la revendication 1, comprenant au 100 mg ou plus de fénofibrate.
3. Composition de fénofibrate selon la revendication 1 ou 2, présentant une dissolution d'au moins 10% en 5 minutes, 20% en 10 minutes, 50% en 20 minutes et 75% en 30 minutes, telle que mesurée conformément à la méthode de la palette tournante à 75 t/min selon la Pharmacopée Européenne, dans un milieu de dissolution constitué d'eau avec 2% en poids de polysorbate 80 ou 0,025 M de lauryl sulfate de sodium.
4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, comprenant en outre au moins un excipient pharmaceuti-quement acceptable.
5. Composition selon la revendication 4, dans laquelle ledit excipient est choisi parmi les agents liants, les charges, les pigments, les agents de désintégration, les lubrifiants, les agents mouillants, les tampons et leurs mélanges.
6. Composition selon la revendication 4 ou 5, dans laquelle ledit excipient est un agent de désintégration.
7. Composition selon la revendication 5 ou 6, dans laquelle l'agent de désintégration est choisi parmi l'amidon, la silice colloidale, la polyvinylpyrrolidone réticulée et le carboxyméthylamidon et leurs mélanges.
8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, dans laquelle le fénofibrate représente de 5 à 50% en poids.
9. Composition selon la revendication 8, dans laquelle le fénofibrate représente de 20 à 45% en poids.
10. Comprimé selon l'une des revendications 1 à 9, dans lequel le fénofibrate a une dimension particulaire inférieure ou égale à 20 µm.
11. Comprimé selon la revendication 10, dans lequel le fénofibrate a une dimension particulaire inférieure ou égale à 10 µm.
12. Composition selon l'une des revendications 1 à 11, comprenant de plus un polymère hydrophile.
13. Composition selon la revendication 12, dans laquelle le polymère hydrophile est choisi parmi: polyvinylpyrroli-done, poly(alcool vinylique), hydroxypropylcellulose, hydroxy-méthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, gélatine et leurs mélanges.
14. Composition selon la revendication 12 ou 13, dans laquelle le polymère hydrophile est la polyvinylpyrro-lidone.
15. Composition selon l'une des revendications 12 à 14, dans laquelle le polymère hydrophile représente de 20 à 60%
en poids.
en poids.
16. Composition selon la revendication 15, dans laquelle le polymère hydrophile représente de 25 à 45% en poids.
17. Composition selon l'une des revendications 12 à 16, dans laquelle le rapport pondéral fénofibrate/polymère hydrophile est compris entre 1/10 et 4/1.
18. Composition selon la revendication 17, dans laquelle le rapport pondéral fénofibrate/polymère hydrophile est compris entre 1/2 et 2/1.
19. Composition selon l'une des revendications 1 à 18, comprenant de plus un tensio-actif.
20. Composition selon la revendication 19, dans laquelle le tensio-actif est choisi parmi sodium lauryl sulfate, monooléate, monolaurate, monopalmitate, monostéarate ou un autre ester de sorbitane polyoxyéthyléné, dioctylsulfo-succinate de sodium (DOSS), lécithine, alcool stéarylique, alcool cétostéarylique, cholestérol, huile de ricin polyoxyéthylénée, glycérides d'acides gras polyoxy-éthylénés, poloxamer, et leurs mélanges.
21. Composition selon la revendication 19 ou 20, dans laquelle le tensio-actif est du sodium lauryl sulfate.
22. Composition selon l'une des revendications 19 à 21, dans laquelle le fénofibrate et le tensio-actif sont co-micronisés.
23. Composition selon l'une des revendications 19 à 22, dans laquelle le tensio-actif représente jusque 10% en poids.
24. Composition selon la revendication 23, dans laquelle le tensio-actif représente de 0,1 à 3% en poids.
25. Composition selon l'une des revendications 19 à 24, dans laquelle le rapport pondéral tensio-actif/polymère hydrophile est compris entre 1/500 et 1/10.
26. Composition selon la revendication 25, dans laquelle le rapport pondéral tensio-actif/polymère hydrophile est compris entre 1/100 et 5/100.
27. Composition selon l'une des revendications 1 à 26, dans laquelle le fénofibrate est sous forme non-réagglomérée.
28. Composition selon l'une des revendications 1 à 27, sous la forme d'un comprimé.
29. Composition selon l'une des revendications 1 à 27, sous la forme de granulés dans une gélule.
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