CN100352509C - 用于控释药物制剂的交联高直链淀粉的淀粉及其制备方法 - Google Patents

用于控释药物制剂的交联高直链淀粉的淀粉及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新形式的交联高直链淀粉的淀粉及其制备方法。当与药物活性剂在片剂中压缩时，这样的交联高直链淀粉的淀粉可作为赋形剂用于控释药物制剂中。这样的交联高直链淀粉的淀粉是通过下述步骤制得的：(a)将高直链淀粉的淀粉交联和化学改性，(b)凝胶化，和(c)干燥以获得所述控释赋形剂粉末。在优选的实施方案中，这样的交联高直链淀粉的淀粉是通过下述步骤制得的：(1)将高直链淀粉的淀粉进行颗粒交联和另外的化学改性(例如羟基丙基化)；(2)将步骤(1)中的淀粉进行热凝胶化；和(3)将步骤(2)中的淀粉干燥以获得能够用作控释赋形剂的粉末。

Description

用于控释药物制剂的交联高直链淀粉的淀粉及其制备方法
                      发明领域
本发明涉及新形式的交联高直链淀粉的淀粉及其制备方法。当与药物活性剂在片剂中压缩时，这样的交联高直链淀粉的淀粉可作为赋形剂用于控释药物制剂中。
                      发明背景
影响作为片剂或其它固体剂型给药的药物的吸收速度的一种决定性因素是剂型在人或动物体液中的溶解速度。
该因素是所谓的控释、延迟释放、持续释放或长效药物制剂的基础，设计这样的药物制剂是为了在数小时、数天、数周、数月、或数年的时间内使药物缓慢、均匀地释放和吸收。控释制剂的优点是，与常规剂型相比减少给药频率(经常可改善患者的配合性)，在设定的时间内维持疗效，和通过消除血浆峰值浓度(施用即释剂型后经常产生的)来降低不需要的药物副作用的发生率/或强度。
已经提出和开发了多种系统来作为释放药物的基质。例如，已经提出使用聚合材料例如聚氯乙烯、聚乙烯酰胺、乙基纤维素、硅氧烷和聚(甲基丙烯酸羟基甲酯)作为缓慢释放药物的载体。参见Endicott等人的U.S.专利3,087,860；Levesque等人的U.S.专利2,987,445；Salomon等人，Pharm.Acta Helv.，55，174-182(1980)；Korsmeyer，扩散控制系统：水凝胶，Chap.2，pp 15-37，Polymers forControlled Drug Delivery，Ed.Tarcha，CRC Press，Boca Raton，Fla.USA(1991)；Buri等人，Pharm.Acta Helv.55，189-197(1980)。
非常需要能够以一致且可靠的方式递送亲水性和疏水性药物的控释组合物。此外，这样的组合物应当满足所有方面的制片需要，包括但不限于直接压片、适当的硬度和抗易碎性、以及与包含在片剂中的活性组分相容。而且，该组合物应当易于合成、生物可降解、以及在药物释放时没有毒性。
一种研究最广泛的控释用化合物是淀粉，这部分由于其是生物可降解的，以及由人体自然代谢[Kost等人，Biomaterials 11，695-698(1990)]。淀粉在药品中具有很多应用。其可用作稀释剂、填充剂、载体、粘结剂、崩解剂、包衣剂、增稠剂和吸湿剂。参见Kerr等人的U.S.专利2,938,901，其中公开了用三偏磷酸钠交联的颗粒淀粉作为外科手术扑粉的应用；McKee等人的U.S.专利3,034,911，其中公开了完整颗粒形式的冷水膨胀性和冷水不溶性淀粉作为崩解剂的应用；Magid的U.S.专利3,453,368，其中公开了任选改性的预凝胶化淀粉作为抗坏血酸压缩片的粘结剂的应用；Nichols等人的U.S.专利3,490,742，其中公开了用作直接压片和干法制粒片剂的粘合崩解剂的非颗粒直链淀粉(至少50％)，其是通过将玉米淀粉分级分离获得的；Short等人的U.S.专利3,622,677，其中公开了用作粘结剂-崩解剂的源自压紧颗粒淀粉的部分冷水可溶性和冷水膨胀性淀粉；Short等人的U.S.专利4,072,535，其中公开了用作粘结剂-崩解剂，具有双折射颗粒、非双折射颗粒、和某些聚集体和碎片的预压紧的淀粉；Christen等人的U.S.专利4,026,986，其中公开了含有至少50％直链淀粉的水溶性淀粉醚(例如羟基烷基醚)在形成胶囊壳中的应用；Dunn等人的U.S.专利4,308,251，其中公开了玉米淀粉、大米淀粉、土豆淀粉和改性淀粉作为侵蚀促进剂在通过湿法制粒制得的控释制剂中的应用；Trabiano等人的U.S.专利4,551,177，其中公开了酸-和/或α-淀粉酶转化的淀粉作为片剂粘结剂的应用；Mehta等人的U.S.专利4,904,476，其中公开了羟乙酸淀粉钠作为崩解剂的应用；DeLuca等人的U.S.专利4,818,542，其中公开了用作生物可降解或生物可侵蚀聚合物的淀粉，它们是用于可能用交联剂包衣以抑制或控制药物释放的多孔微球；Rotini等人的U.S.专利4,888,178，其中公开了淀粉、优选玉米淀粉和羟乙酸淀粉钠作为崩解剂在含有即释和控释颗粒的片剂、胶囊、或在适当液体介质中的悬浮液形式的程序化释放Naproxen制剂的即刻释放中的应用；Staniforth等人的U.S.专利5,004,614，其中公开了淀粉作为药物填充剂在含有活性剂和释放剂的控释装置中的应用，以及交联或非交联羧甲基淀粉钠在包衣中的应用。
Trubiano等人的U.S.专利4,369,308公开了在冷水中具有低膨胀能力、并且适于在压缩片中用作崩解剂的改性淀粉。其是这样制得的：在水、冷水不溶性颗粒淀粉存在下交联和预凝胶化，如果需要的话将所得交联的预凝胶化淀粉干燥，然后将干燥的淀粉粉碎。没有公开或要求保护这些淀粉的控释性质。
先前已经评价过作为缓释剂的交联淀粉。Visavarungroj等人[Drug Development And Industrial Pharmacy，16(7)，1091-1108(1990)]公开了评价不同类型交联淀粉和预凝胶化的交联淀粉在其用作亲水性基质方面的应用。经确定，与预凝胶化的淀粉和预凝胶化的交联淀粉相比，交联淀粉表现出不佳的膨胀能力和分散液粘度。该实验得出这样的结论：不论是否预凝胶化，与纯粹的预凝胶化蜡质玉米淀粉相比，交联的改性蜡质玉米淀粉不适于用作缓释制剂中的亲水性基质。
Nakano等人[Chem.Pharm.Bull.35(10)，4346-4350，(1987)]公开了物理改性淀粉(预凝胶化淀粉)作为缓释片剂中的赋形剂的应用。这篇文章既没有提及存在于淀粉中的直链淀粉的特定作用，也没有提及直链淀粉。
Van Aefde等人[Int.J.Pharm.，45，145-152，(1988)]公开了通过鼓式干燥或挤出预凝胶化、颗粒水解或用三偏磷酸钠交联获得的改性淀粉作为缓释片剂中的赋形剂的应用。同样，该文章既没有提及存在于淀粉中的直链淀粉的特定作用，也没有提及直链淀粉。
Herman等人[Int.J.Pharm.，56，51-63 & 65-70，(1989)和Int.J.Pharm.，63 201-205，(1990)]公开了热改性淀粉作为口服控制递送的亲水性基质的应用。该文章公开了含有少量直链淀粉(25％或更低)的热改性淀粉具有良好的缓释性质，这与具有不良控释性质的高直链淀粉含量的淀粉相反。
Nichols等人的U.S.专利3,490,742公开了包含非颗粒直链淀粉的粘结剂-崩解剂。该材料是通过将淀粉分级分离或通过将颗粒高直链淀粉的淀粉在高温下溶解在水中制得的。没有公开控释性质。
Alwood等人的U.S.专利5,108,758公开了包含活性化合物和玻璃状直链淀粉的口服延迟释放组合物。该组合物特别适于实现将活性化合物选择性地释放到结肠中。该延迟释放是由于包衣所致。玻璃状直链淀粉是两种主要的无定形直链淀粉形式当中的一种，另一种是橡胶样形式。玻璃状直链淀粉在水环境中延迟活性化合物从组合物中的释放，但是在暴露于能够裂解直链淀粉的酶时容许活性化合物的释放。用于该组合物的直链淀粉是从光滑脱籽的豌豆淀粉中分离的，并通过作为与正丁醇的复合物从水溶液中沉淀来纯化。然后通过经由合适的加热的惰性气体吹扫来将正丁醇从该复合物的水分散液中除去。如上所述，释放机制是基于酶反应。没有发生经过胃肠道的连续释放，只有由于包衣降解到结肠内所带来的延迟释放。此外，其中公开了玻璃状直链淀粉应当优选在衍生物形式中不含有羟基。
Wai-Chiu等人的欧洲专利申请EP-A-499,648公开了一种片剂赋形剂。更特别地，他们公开了用于制备片剂、丸剂、胶囊或粒剂的淀粉粘结剂和/或填充剂。该淀粉赋形剂是通过用α-1，6-D-葡聚糖水解酶将淀粉进行酶解脱支链以获得至少20％重量的“短链直链淀粉”而获得的。没有要求保护该赋形剂的控释性质。此外，必须用α-1，6-D-葡聚糖水解酶将淀粉(未改性的、改性的或交联的)进行酶处理以将其脱支链，和获得所谓的“短链直链淀粉”。因此，具有高含量支链淀粉的淀粉明显是优选地，并且直链淀粉作为不合适的成分被排斥，这是因为既然直链淀粉没有任何支链，所以就不能将直链淀粉脱支链。直链淀粉的作用不仅被忽视了，而且还被持否定态度地考虑。
Mateescu等人[U.S.专利5,456,921]和Lenaerts等人[J.Controlled Rel.
15，39-46，(1991)]公开了交联直链淀粉是控制药物释放的非常有效的工具。交联直链淀粉是通过将直链淀粉与交联剂例如表氯醇在碱性介质中反应而制得的。通过改变反应容器中表氯醇与直链淀粉的比例可获得不同的交联度。通过将交联直链淀粉与药物的干燥混合物直接压片而制得的片剂在溶液中膨胀，并表现出药物的持续释放。根据基质的交联度，获得了不同的膨胀度。提高直链淀粉的交联度首先导致药物释放时间增加，之后药物释放时间减少。在7.5的交联度值观察到了峰值药物释放时间。进一步增加交联度导致药物更快地从交联直链淀粉片剂中释放出来(这是侵蚀过程的结果)。对于大于或等于7.5的交联度，提高直链淀粉的交联度导致药物释放时间减少。对于11以上的交联度，膨胀的聚合基质表现出约90分钟的体外崩解。
Mateescu等人[国际公开的专利申请WO 94/02121]和Dumoulin等人[Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.20，306-307，(1993)]公开了基于向交联直链淀粉片剂内加入α-淀粉酶的酶解控制的药物释放系统。α-淀粉酶能够水解存在于交联直链淀粉半合成基质中的α-1，4-糖苷键。提高片剂内的α-淀粉酶的量(5-25 EU)导致释放时间从24小时显著降低至6小时。因此，通过两个连续机制来控制药物释放：(a)交联直链淀粉片剂水合和膨胀，然后(b)水合凝胶相的内部酶水解。
Cartilier等人[国际公开的专利申请WO 94/21236]公开了用作片剂粘结剂和/或崩解剂的具有特定交联度的交联直链淀粉粉末。片剂是通过直接压片制得的。片剂中交联淀粉的浓度低于35％重量。当需要崩解性质时，6-30、更特别是15-30的交联度是优选地。
Kasica等人的U.S.专利5,830,884公开了作为稀释剂、填充剂、载体、粘结剂、崩解剂、增稠剂和包衣剂，用于药品的热抑制的淀粉。它们是这样制得的：将淀粉脱水至基本上无水或无水的状态，并在足以抑制淀粉的温度下加热处理该无水或基本上无水的淀粉一定时间。被基本上热抑制的淀粉抵抗凝胶化，并且仅模拟化学交联淀粉。
Cartilier等人的U.S.专利5,879,707涉及取代的直链淀粉作为药物缓释基质的应用。该缓释基质是由取代的直链淀粉制得的，所述直链淀粉是通过将碱性介质、直链淀粉与具有能和直链淀粉分子的羟基反应的反应性官能团的有机取代化合物反应而制得的。该取代化合物优选是环氧或卤代烷烃或醇。然而，仅使用直链取代的直链淀粉，并且其与用于本发明的交联直链淀粉显著不同。
Dumoulin等人[国际公开的专利申请WO 98/35992]公开了一种用于制备片剂或丸剂的主要由具有控释性质的交联直链淀粉组成的缓释赋形剂的制备方法。首先将高直链淀粉含量的淀粉(高直链淀粉的淀粉)进行凝胶化。在碱性介质中，用1-5克交联剂/100g基于无水凝胶化高直链淀粉的淀粉将该凝胶化的高直链淀粉的淀粉交联，生成由交联高直链淀粉的淀粉浆液组成的含有反应产物的反应介质。然后将所获得的反应介质中和，因此形成由盐构成的副产物，将其从反应介质中除去。然后将收集的交联高直链淀粉的淀粉浆液在至少60℃的温度下进行热处理，将热处理的产品干燥以获得含有大量杂质的缓释赋形剂。
Lenaerts等人[J.Controlled Release 53，225-234(1998)]已经证实了凝胶化的交联高直链淀粉的淀粉是有用的配制口服递送药物的控释固体剂型的赋形剂。这些赋形剂表现出缺乏侵蚀性、有限的膨胀，以及随着交联度的增加导致水摄取、药物释放速度和平衡膨胀增加。这些研究人员还能证实，在测试系统当中，交联高直链淀粉的淀粉基质具有最小的个体间差异，并证实了完全没有食物效应。Lenaerts等人能得出这样的结论，即随着交联度的增加，药物将释放得更快。作者推断出，为了使凝胶化交联高直链淀粉的淀粉具有控制释放所掺入的药物所需的特征，需要通过用交联方法将直链淀粉化学键合到支链淀粉上来将支链淀粉簇的表面覆盖。该结构事实上是这样获得的：首先将高直链淀粉的淀粉凝胶化以从颗粒中提取出直链淀粉，然后进行化学反应以将直链淀粉化学键合到支链淀粉簇的表面上，例如使用Dumoulin等人在WO 98/35992中描述的方法。
涉及交联高直链淀粉的淀粉的所有上述参考文献都提出，在交联之前应当将支链淀粉原料凝胶化。干燥状态的淀粉颗粒的完整性取决于支链淀粉与直链淀粉之间的氢键。当把淀粉的水溶液加热至一定温度时，支链淀粉与直链淀粉之间的氢键减弱，并且颗粒膨胀直至崩塌。该方法称为“凝胶化”。该方法的第一个步骤是在与交联剂反应之前将直链淀粉从淀粉颗粒中浸提出来，之后产生具有控释性质的交联直链淀粉。此外，已有人提出，为了制备具有所需控释性质的产品，需要在交联之前将高直链淀粉的淀粉凝胶化。参见Dumoulin等人，WO98/35992。
                        发明概述
已经令人惊奇地发现，可使用非常低浓度的化学试剂将颗粒状态的高直链淀粉的淀粉进行化学处理(即交联和羟基丙基化)，然后凝胶化并干燥，获得了在释放性质方面优于通过下述方法制得的高直链淀粉的淀粉赋形剂的控释赋形剂：在第一个步骤中将高直链淀粉的淀粉凝胶化，然后化学处理和干燥。
本文描述的新的方法、组合物和控释活性与本领域技术人员通常已知的那些不同。通过将高直链淀粉的淀粉在凝胶化之前进行化学处理(即交联)，本领域技术人员不能预计到可生成表现出控释特征的产品。在凝胶化之前将交联高直链淀粉的淀粉交联或许会导致生成不表现出控释性质、而是表现出类似即释特征的材料，因为这样的高直链淀粉的淀粉应当不能支持能够控制释放的基质，以由此证实这两种交联产品之间的实质性结构差异。依据Lenaerts等人(J.ControlledRel.，1998)，这样的结构差异将导致该材料不能具有控释性质。Jane等人[Cereal Chemistry，69(4)，405-409(1992)]公开了预凝胶化和分散的淀粉的交联在可溶性直链淀粉与支链淀粉的比例方面引起的差异比天然颗粒淀粉的交联小。Jane等人报道，将淀粉以颗粒形式交联后，作为交联的后果，在两种或更多种直链淀粉分子之间，直链淀粉的大小没有任何增加，并且没有提及以颗粒形式交联的淀粉的任何控释性质。此外，Mateescu等人(US专利5,456,921)描述了以7.5g交联剂/100g干燥淀粉的量可获得最佳控释效果，然而在本发明中，交联剂可以以低于0.3g/100g干燥淀粉的量加入。低用量的交联剂是优选的，因为其还使得产品能够满足US Food and DrugAdministration和the Food Chemicals Codex关于改性食用淀粉的专刊以及1995年2月20日the European Parliament and CouncilDirective Nf/95/2/EC关于不是着色剂和甜料的食品添加剂的专刊(Miscellaneous Directive)的要求。
引人注目地，已经发现可通过下列步骤制得新的控释赋形剂：
(1)将高直链淀粉的淀粉进行颗粒交联和另外的化学改性(例如羟基丙基化)；
(2)将步骤(1)中的淀粉进行热凝胶化；和
(3)将步骤(2)中的淀粉干燥以获得能够用作控释赋形剂的粉末。
该赋形剂的优点包括但不限于：(1)易于加工，(2)在加工过程中避免了任何有机溶剂，(3)能够获得满足FDA管理和the FoodChemical Codex以及1995年2月20日the European Parliament andCouncil Directive Nr/95/2/EC关于不是着色剂和甜料的食品添加剂(Miscellaneous Directive)的要求的高纯度产品，(4)能够直接压片，(5)与亲水性和疏水性药物相容，(6)与大范围的药物浓度和溶解度相容，(7)交联高直链淀粉的淀粉的安全性，(8)优良稳健的面对面(vis-a-vis)生产和溶解参数，(9)优良的逐批再现性，和(10)简单且可预测的按比例增加。
最特别地，已经发现，使用进行了上述顺序转化以制备粉末赋形剂的高直链淀粉的淀粉可实现药物的控制释放。在片剂中使用这种改性淀粉产生了显著的、几乎是直线的释放特征以及2小时-24小时的释放时间。
已经发现，可使用这种改性淀粉来制备体内释放延长到1-3天至3-4周的用于局部持续释放药物的植入片。
依据本发明，提供了包含控释片剂的药物制剂，所述药物制剂还包含作为药物的控释赋形剂的交联且另外改性的高直链淀粉的淀粉粉末与至少一种药物的粉末的直接压片混合物。控释基质基本上由通过用合适的交联剂将高直链淀粉的淀粉交联所获得的交联高直链淀粉的淀粉构成。此外，所述交联高直链淀粉的淀粉是化学改性的。两个反应(即交联反应和另外的化学改性)的顺序可以以相反顺序进行或同时进行。
交联高直链淀粉的淀粉可以用其量优选为约0.005-0.3g/100g干燥淀粉的交联剂获得。
当本发明使用的药物在水中的溶解性很弱时，这样的药物的粉末可占片剂重量的最高达约70％-约90％。如果所用的药物是高溶解性的，其应当不超过片剂重量的约30％-约50％。
本发明片剂还可以是干燥的包衣型。在这种情况下，片剂的核芯含有大部分所述药物的粉末。除非需要特殊的递送特征(例如双相或双脉冲)，外层壳主要由控释赋形剂构成。
因此，广义上说，本发明提供了一种用于制备片剂的主要由交联高直链淀粉的淀粉组成的新的控释赋形剂的制备方法。该方法包括：
(a)在碱性水介质中，在合适的温度下(优选约10℃-约90℃、更优选约20℃-约80℃、甚至更优选20℃-约60℃、最优选约30℃)，优选用约0.005g-约0.3g、更优选约0.01g-约0.12g、甚至更优选约0.04g-约0.1g、最优选约0.075g交联剂/100g干的高直链淀粉的淀粉将高直链淀粉的淀粉(优选含有至少70％w/w直链淀粉的高直链淀粉的淀粉)交联合适的反应时间(优选约1分钟-约24小时、更优选约15分钟-约4小时、甚至更优选约30分钟-约2小时、最优选约60分钟)，由此形成含有由交联高直链淀粉的淀粉浆液组成的反应产物的反应介质(产物的浓度优选为约5％-约45％、更优选约20％-约42％；甚至更优选约30％-约40％、最优选约35％)。
(b)在约10℃-约90℃、优选约20℃-约80℃、更优选约20℃-约50℃、最优选约40℃的温度下，将步骤(a)所得交联高直链淀粉的淀粉浆液进行化学改性(例如用氧化丙烯，优选0.5％-20％、更优选约1-约10％、甚至更优选约3-9％、最优选约6％氧化丙烯进行羟基丙基化)约1小时-约72小时、优选约2小时-约48小时、更优选约10小时-约40小时、最优选约29小时；
或者，步骤(a)和(b)可以以相反顺序进行或同时进行，
(c)用酸(优选稀的无机酸水溶液)中和步骤(b)中获得的反应介质，洗涤所形成的浆液，并任选脱水或干燥；
(d)形成浓度为约2％w/w-约40％w/w、优选约5％w/w-约35％w/w、更优选约5％w/w-约25％w/w、最优选约9％w/w的浆液，将pH调节至3-12的所需值(优选约6.0)，在约80℃-约180℃、优选约120℃-约170℃、更优选约140℃-约165℃、最优选约160℃的温度下将该浆液凝胶化约1秒-约120分钟、优选约30秒-约60分钟、更优选约1分钟-约20分钟、最优选约8分钟；和
(e)将步骤(d)中获得的热处理产物干燥，以获得粉末形式的主要由化学改性和交联高直链淀粉的淀粉组成的控释赋形剂。
                        附图描述
附图1：制剂LP-144和Zydol SR 100在标准溶解条件下的释放特性。
附图2：制剂LP-1473的目标和实际上的体外溶解特性。体外溶解特性是在标准溶解条件下获得的。
附图3：TramadolHCl 200mg的目标和体外溶解特性。
附图4：片剂LP-1443对Tramal Long 100的人体药动学。
附图5：片剂LP-1473(具有膜包衣)的人药动学。
附图6：溶解介质的pH对制剂LP-1443的溶解特性的影响。
附图7：溶解介质中的杆菌α-淀粉酶对制剂LP-1443的溶解特性的影响。
附图8：溶解介质离子强度对制剂LP-1443的溶解特性的影响。
附图9：搅拌速度对制剂LP-1443的溶解特性的影响。
附图10：溶解介质的pH对制剂LP-1473(没有膜包衣)的溶解特性的影响。
附图11：溶解介质中的杆菌α-淀粉酶对制剂LP-1473(没有膜包衣)的溶解特性的影响。
附图12：溶解介质离子强度对制剂LP-1473(没有膜包衣)的溶解特性的影响。
附图13：搅拌速度对制剂LP-1473(没有膜包衣)的溶解特性的影响。
附图14：Cerestar片剂的半可逆粘弹性特征。
附图15：由1％菌株步骤应用所获得的应力-松弛曲线。
附图16：SEM：自由干燥的Cerestar水膨胀片剂的表面。
附图17：SEM：在水膨胀Cerestar片剂周围呈现的冷冻干燥的上清液悬浮液。
附图18：SEM：在水中于37℃平衡膨胀的Rougier片剂。
附图19：GPC结果，Amylogel 3003，Contramid-Rougier 333，Cerestar批次3808、1903、3825中的％碳水化合物；作为级分的函数。
附图20：GPC结果，Amylogel 3003，Contramid-Rougier 333，Cerestar批次3808、1903、3825中的％碳水化合物；作为log[g/M]的函数。
附图21：具有3种不同植入片填料的盐酸环丙沙星的体外累积释放。
附图22：血清环丙沙星浓度。
附图23：肌肉环丙沙星浓度。
                        发明详述
淀粉是地球上最普遍存在的生物聚合物。淀粉主要是碳水化合物，其由两种不同的部分组成：直链淀粉，其基本上是经由α-D-(1，4)键连接的吡喃葡萄糖单元的直链聚合物。另一个组分是支链淀粉，其是经由α-D-(1，6)键连接到直链淀粉中的一些葡萄糖的C-6羟基位上的高度支化的聚合物。直链淀粉含有约4,000个葡萄糖单元。支链淀粉含有约100,000个葡萄糖单元。
将淀粉交联是把淀粉改性的强有力方法。通常是将淀粉颗粒交联来增强淀粉糊抗剪切或加热的能力。这样的化学交联的淀粉提供了在加工操作和正常保存期限期间所需的光滑结构和加工粘度稳定性。如上所述，依据本发明，已经发现，将高直链淀粉的淀粉交联、然后凝胶化是高度可取的。更具体来说，已经发现，在凝胶化之前将高直链淀粉的淀粉交联、并进行另外的化学改性(例如羟基丙基化)能制得具有所需控释性质的新赋形剂。
依据本领域中描述的方法可实现高直链淀粉的淀粉的交联。例如，可以按照Mateescu[BIOCHEMIE，60，535-537(1978)]中描述的方法，通过将直链淀粉与表氯醇在碱性介质中反应来进行直链淀粉的交联。按照相同方法，还可以用选自下列的试剂将淀粉交联：表氯醇、己二酸酐、三偏磷酸钠和三氯氧化磷，或其它交联剂，包括但不限于2，3-二溴丙醇、乙酸与二元或三元酸的直链混合酸酐、乙烯基砜、双环氧化合物、氰尿酰氯、六氢-1，3，5-三丙烯酰基-s-三嗪、六亚甲基二异氰酸酯、2，4-二异氰酸甲苯酯、N，N-亚甲基双丙烯酰胺、N，N′-二(羟基甲基)乙烯脲、混合碳酸羧酸酐、碳酸与多元羧酸的咪唑化物(imidazolide)、多元羧酸的咪唑盐和多羧酸的胍衍生物。
所用的反应条件将随着所用的交联剂的类型和量、以及碱的浓度、淀粉的类型和量而变。
可使用直链淀粉含量超过40％w/w的所有可获得的淀粉，例如豌豆和折皱豌豆(wrinkled pea)淀粉、大豆淀粉、杂交或基因改性的木薯淀粉或土豆淀粉、或任何其它根、块茎或谷类淀粉。优选地，使用含有约70％w/w直链淀粉的高直链淀粉的淀粉作为基质材料。在本发明实施例1和2中，使用高直链淀粉的淀粉CIAmyloGel 03003(Cerestar U.S.A.Inc.)。该反应通常在钠盐例如硫酸钠或氯化钠和钠碱存在下进行。将这些试剂分散在水中以形成约35％-约42％干物质的浆液。然后将该浆液加热至或冷却至约10℃-约90℃、优选约20℃-约80℃、更优选20℃-约40℃、最优选约30℃的温度。对于本发明，在交联步骤中，优选使用约0.005％-约0.3％w/w的交联剂、其量为0.01-0.2％(w/w)的三氯氧化磷、其量为0.05-0.3％(w/w)的三偏磷酸钠(STMP)。在实施例1中，使用其量为0.075％的三氯氧化磷，在实施例2中，使用其量为0.15％的三偏磷酸钠。
交联反应在pH为10-14的碱性水介质中于约15℃-约90℃的温度下进行约0.2-40小时(优选约15分钟-约4小时、更优选约30分钟-约2小时、最优选约60分钟)。形成了含有交联高直链淀粉的淀粉浆液的反应混合物。浆液的浓度优选为约5％-约45％、更优选约20％-约42％、最优选约30％-约40％。
将交联的高直链淀粉的淀粉进行另外的化学改性。优选的改性是用浓度为约0.5％-约20％、优选约1％-约10％的氧化丙烯在d.b上进行的羟基丙基化。将该反应混合物在约10℃-约90℃、优选约20℃-约80℃、更优选约20℃-约50℃、最优选约40℃的温度下保持约1小时-约72小时、优选约2小时-约48小时、更优选约10小时-约40小时、最优选约20小时。或者，交联与化学改性可以以相反的顺序进行或同时进行。用稀的酸水溶液将该反应混合物中和。硫酸和盐酸是优选的用于中和的酸。
在碱性介质中进行该交联反应，然后中和，导致形成了主要由盐组成的副产物。可使用多种方法来将盐从交联的高直链淀粉的淀粉的水浆液中除去，包括过滤、离心、倾析或连续的Dorr Clones洗涤。
依据本发明，可使用任何这些已知的方法。可任选将所得淀粉浆液或结块脱水或干燥，以获得淀粉结块或干燥的粉末。
通过存在于淀粉分子之间的氢键将淀粉颗粒保持在一起。当将淀粉的水悬浮液加热至一定温度时，氢键变弱，并且颗粒膨胀直至崩塌。该方法称为凝胶化。
多种凝胶化方法是本领域中已知的。它们包括将淀粉的水分散液间接或直接加热或蒸汽喷射，使用强碱对这样的分散液进行化学处理，或机械和加热处理的组合。
依据本发明，交联高直链淀粉的淀粉的凝胶化优选这样实现：将淀粉浆液、淀粉结块或粉末在水中稀释，以形成浓度为约2-40％w/w的浆液。将改性淀粉浆液的pH调节至约3-约12的所需值。在本发明中，约6.0的pH是理想的。然后通过直接的蒸汽喷射将该浆液加热至约80℃-约180℃、优选约120℃-约170℃、更优选约140℃-约165℃、最优选约160℃。优选的凝胶化方法是连续地加压蒸煮淀粉浆液。然后将在约80℃-约180℃、优选约120℃-约170℃、更优选约140℃-约165℃、最优选约160℃的温度下保持约1秒-约120分钟、优选约30秒-约60分钟、更优选约1分钟-约20分钟、最优选约2-10分钟。该方法可在包括保持柱的连续系统中进行该方法(参见实施例1)。
可通过冷冻干燥、通过使用喷雾嘴或雾化盘的喷雾干燥技术、或者在加热室中将凝胶化的产品干燥。依据本发明，通过使用装配有喷嘴的喷雾-干燥塔将交联的高直链淀粉的淀粉喷雾干燥。入口温度固定为约60℃-约350℃、优选约150℃-约300℃、更优选约200℃-约270℃、最优选约245℃。排气口温度设定为约40℃-约210℃、优选约60℃-约190℃、更优选约80℃-约170℃、最优选约120℃。所得粉末是具有下述粉末性质的控释赋形剂：
                              性质
  水分含量     2-15％
  堆密度     100-350g/l
  填充密度     150-600g/l
  PH     4-7
  粒径峰值(激光粒度仪-Sympatec)     20-250μm
本申请人已经发现，本发明的改性的交联高直链淀粉的淀粉可用作口服药物活性剂的载体聚合物，这是因为片剂能抵抗消化性淀粉酶的降解作用，以及具有提高的溶解性质。这样的改性的交联高直链淀粉的淀粉给含有药物活性剂的口服片剂赋予所需的缓释性质。
本申请人还发现，皮下或肌内植入的片剂被非常良好地耐受，并且是高度生物相容的。它们在1-3个月的时间内被巨噬细胞完全清除。这样的片剂还表现出在约1天-约3天至约3周-约4周的时间内的药物局部控制释放。
因此，本发明提供了片剂形式的固体控释药物剂量单元。如本领域技术人员所理解的片剂可通过不同途径，例如用于口腔的经口摄取或用于植入的途径等给药。片剂还可以呈多种不同形式，例如未包衣、干包衣、或膜包衣形式等。关于片剂的综合讨论可参见文献例如TheTheorv and Practice of Industrial Pharmacy，Lachman等人，3rdEd.(Lea & Febiger，1986)。本发明固体控释药物剂量单元包含约0.01％-约80％重量的药物活性剂与约20％-约99.99％重量的上述改性交联高直链淀粉的淀粉的混合物。药物活性剂优选呈干粉形式。
这样的药物活性剂是可口服给药的任何药物。药物活性剂优选是但不限于盐酸伪麻黄碱、对乙酰氨基酚或双氯芬酸钠、维拉帕米、格列吡嗪、硝苯地平、非洛地平、倍他司汀、沙丁胺醇、阿伐斯丁、奥美拉唑、米索前列醇、曲马多、奥昔布宁、曲美布汀、环丙沙星，及其盐。此外，药物活性剂可以是抗真菌剂例如酮康唑，或镇痛剂例如乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、扑热息痛、布洛芬、酮洛芬、消炎痛、二氟苯水杨酸、萘普生、酮咯酸、双氯芬酸、托美丁、舒林酸、非那西汀、吡罗昔康、甲灭酸、右美沙芬，包括水杨酸盐类药物在内的其它非甾类抗炎药物，或其混合物。
本发明固体控释药物剂量单元还可以包含可药用载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂是本领域技术人员已知的，并且可参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.(1990)。这样的载体或赋形剂的实例包括乳糖、淀粉、磷酸二钙、硫酸钙、高岭土、甘露醇和糖粉末。此外，当需要时，可包含合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。如果需要的话，可包含染料、以及甜味剂或矫味剂。
适用于药物组合物和剂型的粘结剂包括但不限于玉米淀粉、土豆淀粉或其它淀粉，明胶，天然和合成树胶例如黄原胶、阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、西黄蓍胶粉末、瓜尔胶，纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)，聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预凝胶化的淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如Nos.2208，2906，2910)、微晶纤维素、聚氧化乙烯及其混合物。
适当形式的微晶纤维素包括例如作为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、和AVICEL-PH-105市售的材料(得自FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，MarcusHook，PA，
U.S.A.)。合适的粘结剂的实例是作为AVICEL RC-581销售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM、Starch 1500 LM和CIPharm DC93000。
适用于本发明药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预凝胶化的淀粉、及其混合物。本发明药物组合物中的粘结剂/填充剂的含量一般为占药物组合物重量的约50％-约99％。
可用于形成本发明药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、polacrilin potassium、羟乙酸淀粉钠、土豆或木薯淀粉、预凝胶化的淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶或其混合物。
可用于形成本发明药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油、和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。另外的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL 200，由W.R.Gface Co.ofBaltimore，MD生产)、合成二氧化硅的凝固气溶胶(由Degussa Co.ofPlano，Texas销售)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.of Boston，Mass销售的生热二氧化硅)或其混合物。润滑剂可任选加入，一般以占药物组合物重量不到约1％的量加入。
一旦通过常规手段，包括但不限于粉末混合、干法和湿法制粒将药物活性剂和改性的交联高直链淀粉的淀粉混合后，将所得混合物压缩以形成片剂。用于压缩混合物的压力优选等于或超过0.16T/cm2。
通过下述测试方法和实施例，可更容易地理解本发明，给出这些测试方法和实施例仅是为了举例说明本发明，而不是限制本发明的范围。
                          实施例
使用下列方法作为评价在实施例中制得的产品的性质的测试方法。
                          实施例1
                       制备控释赋形剂
A.制备交联的高直链淀粉的淀粉
将含有约70％w/w直链淀粉(CI AmyloGel 03003)的高直链淀粉的淀粉(30.0kg)置于反应器中。向该反应器中加入含有氢氧化钠(30.0g)和硫酸钠(2.40kg)的水(55.0升)。将所得浆液加热至30℃的温度。向该反应混合物中加入三氯氧化磷(22.5g)，让其反应1小时。
B.制备羟基丙基化的交联高直链淀粉的淀粉
将步骤A的粗的反应混合物转移到羟基丙基化反应器中。用30分钟将该反应混合物加热至40℃，并用氮气净化该反应。净化完全后，加入氧化丙烯(1.80kg)。将该反应混合物在40℃保持20小时。用0.1NH2SO4(1∶2v/v)将该反应混合物中和至pH为5.5。用篮式离心机以1200rpm的速度洗涤该淀粉浆液。将所得淀粉结块在35升水中再浆化，并再次离心。将所得淀粉结块在入口温度为160℃、出口温度为60℃的气流干燥器中干燥。
C.凝胶化
将改性的颗粒淀粉结块在去离子水中稀释，以形成浓度为约8％的浆液，所述百分比是按干的物质计的。与水比较，所得浆液具有1.032kg/升的相对密度。将此改性淀粉浆液的pH调节至6.0。然后通过直接的蒸汽喷射(Schlick Model 825)将该浆液加热至160℃。温度变化不高于±1℃。把浆液在保持柱中于160℃的温度和约5.5巴的压力下保持4分钟。然后通过经过闪蒸塔(flash)将压力降至大气压。然后将浆液包含在95℃的收集器中。
D.喷雾干燥
使用装配有0.8mm喷嘴的Niro FSD 4喷雾干燥塔以10升/小时的进料速度将步骤C的浆液干燥。入口温度固定为300℃，出口温度固定为120℃。所得粉末是具有下述性质的控释赋形剂：
                                 性质
  水分含量     4.5％
  堆密度     150g/l
  填充密度     210g/l
  pH     5.4
  粒径峰值(激光粒度仪-Sympatec)     50μm
经过(A)-(D)获得的淀粉样本称为“Cerestar”。
                     实施例2
                  制备控释赋形剂
A.制备交联的高直链淀粉的淀粉
将含有约70％w/w直链淀粉(CI AmyloGel 03003)的高直链淀粉的淀粉(30.0kg)置于反应器中。向该反应器中加入含有氢氧化钠(30.0g)和硫酸钠(2.40kg)的水(55.0升)。将所得浆液加热至30℃的温度。向该反应混合物中加入三偏磷酸钠(45g)，让其反应1小时。
B.制备羟基丙基化的交联高直链淀粉的淀粉
将步骤A的粗的反应混合物转移到羟基丙基化反应器中。用30分钟将该反应混合物加热至40℃，并用氮气净化该反应。净化完全后，加入氧化丙烯(1.80kg)。将该反应混合物在40℃保持20小时。用0.1NH2SO4(1∶2v/v)将该反应混合物中和至pH为5.5。用篮式离心机以1200rpm的速度洗涤该淀粉浆液。将所得淀粉结块在35升水中再浆化，并再次离心。将所得淀粉结块在入口温度为160℃、出口温度为60℃的气流干燥器中干燥。
C.凝胶化
将改性的颗粒淀粉结块在去离子水中稀释，以形成浓度为约8％的浆液，所述百分比是按干的物质计的。与水比较，所得浆液具有1.032kg/升的相对密度。将此改性淀粉浆液的pH调节至6.0。然后通过直接的蒸汽喷射(Schlick Model 825)将该浆液加热至160℃。温度变化不高于±1℃。把浆液在保持柱中于160℃的温度和约5.5巴的压力下保持4分钟。然后通过经过闪蒸塔(flash)将压力降至大气压。然后将浆液包含在95℃的收集器中。
D.喷雾干燥
使用装配有0.8mm喷嘴的Niro FSD 4喷雾干燥塔以10升/小时的进料速度将步骤C的浆液干燥。入口温度固定为300℃，出口温度固定为120℃。所得粉末是具有下述性质的控释赋形剂：
                               性质
  水分含量     5.2％
  堆密度     103g/l
  填充密度     155g/l
  pH     5.3
  粒径峰值(激光粒度仪-Sympatec)     70μm
                        实施例3
            制备控释盐酸曲马多100mg片剂
使用如实施例1所述制得的交联高直链淀粉的淀粉制备基质剂型(制剂LP-1443)形式的盐酸曲马多100mg片剂。制剂LP-1443的组分列在表1中。制剂LP-1443片剂的直径为9.53mm。LP-1443片剂的形状是圆的双凸形。为了进行比较，使用Tramal Long 100(由Grünenthal，Germany生产)。Tramal Long 100含有100mg盐酸曲马多，并且是直径为10.15mm的基质剂型。Tramal Long 100的形状是圆的双凸形。
              表1：制剂LP-1443的描述
  组分   每片的量(mg)     ％(w/w)
  盐酸曲马多100   30.77
  交联高直链淀粉的淀粉   188.6     59.03
  黄原胶   32.5     9
  滑石粉(USP)   3.25     1
  SiO2   0.65     0.2
  总共   325     100
                        实施例4
制备没有即释膜包衣的控释盐酸曲马多200mg片剂[没有膜包衣的LP-1473]
依据表2制备没有膜包衣的盐酸曲马多200mg片剂。首先将盐酸曲马多粉末、交联高直链淀粉的淀粉、滑石粉和SiO2混合，并压缩以形成片剂核芯。然后将盐酸曲马多、交联高直链淀粉的淀粉、黄原胶、滑石粉和SiO2混合，并压缩以形成在片剂核芯外面的干包衣。形成含有170mg盐酸曲马多的双相片剂。这样的片剂称为没有膜包衣的LP-1473。
表2：制剂LP-1473(200mg盐酸曲马多)(没有30mg曲马多即释膜包衣)的描述
  组分                         核芯
  每片的量(mg)     ％(w/w)
  盐酸曲马多   85     42.5
  交联高直链淀粉的淀粉   188.6     56.3
  滑石粉(USP)   3.25     1
  SiO2   0.65     0.2
  总共   200     100
  组分                      干包衣
  每片的量(mg)     ％(w/w)
  盐酸曲马多   85     21.25
  交联高直链淀粉的淀粉   230.2     57.55
  黄原胶   80     20
  滑石粉(USP)   4     1
  SiO2   0.8     0.2
  总共   400     100
                        实施例5
                  制备膜包衣制剂LP-1473
用含有30mg盐酸曲马多的膜将实施例4中描述的制剂代码为LP-1473的干包衣片剂进一步包衣。膜由含有与8mg Opadry ClearYS-3-7065混合的30mg盐酸曲马多的第一个包衣构成。然后用13mg白色的Opadry IIY-22-7719将该亚包衣覆盖。Opadry Clear和Opadry II是由Colorcon，Inc.，West Point，Pennsylvania生产的。
                        实施例6
               测定溶解后盐酸曲马多的浓度
直接通过使用分光光度计W-Visible HP-8453的UV-可见分光光度法测定在溶解容器中释放的盐酸曲马多的浓度。通过相对于使用1nm置换在380-384nm的范围内测定的对照信号，使用1nm换置在269-273nm的范围内测定UV吸收度来分析所收集的级分。在U.S.P.标准缓冲液pH1.2和pH7.5中的校准曲线是在0.0300mg/mL-0.800mg/mL的浓度范围内确定的。因为在这两个pH值的曲线相同，所以所有测定都使用在pH1.2确定的曲线。
                        实施例7
                在标准溶解条件下测试溶解
所有测试都是在Vankel BioDiss(U.S.P.III型)溶解测试站上进行的。为了在标准条件下进行测试，用4排溶解容器装配BioDiss。向容器中分别填充250.0g溶解介质。溶解介质是U.S.P.标准缓冲液pH1.2、U.S.P.标准缓冲液pH6.8(50mM)、或U.S.P.标准缓冲液pH7.5(50mM)。所用的酶是得自Sigma Chemicals的杆菌α-淀粉酶。给包含片剂的小池在下盖中装配上40目筛网，在上盖中装配上20目筛网。为了模拟体内条件，如下所示在37℃进行24小时的溶解测试：
  时间(小时)     pH    酶(I.U./L)   搅拌(浸的次数/分钟)
  00:30     1.2    0   15
  00:30     6.8    4500   15
  04:00     7.5    0   15
  19:00     7.5    0   5
在特定时间点采集每一溶解介质样本。将每一等分试样经由2mm滤器(Millex AP)过滤，然后使用UV-可见分光光度计进行分析(参见实施例6)。获得了LP-1443、Tramal Long 100(在the UnitedKingdom还称为Zydol SR 100)、LP-1473(没有膜包衣)和LP-1473(有膜包衣)在标准溶解条件下的溶解特征。
附图1显示了所获得的100mg盐酸曲马多制剂(制剂代码LP-1443)的释放特性。该附图还显示了对照产品Zydol SR 100的释放特性。数据表明，制剂LP-1443和对照产品具有相差不大的溶解特性。
附图2显示了用制剂LP-1473(不具有膜包衣)获得的关于整个200mg制剂的170mg盐酸曲马多缓释组分的目标和实际上的释放特性。
附图3显示了膜包衣的200mg盐酸曲马多制剂的体外溶解特性和整个200mg盐酸曲马多片剂的目标释放特性。
目标曲线是由目标药动学特性计算的，后者定义为：快速开始的作用(在小于1小时内浓度超过100ng/mL)、浓度范围是100-300ng/mL的16小时平台、以及其中在第24小时的浓度为约100ng/mL的缓慢衰减。
                        实施例8
                    体内生物利用度
在用14名健康的志愿者进行的开放、单剂量、随机、交叉药动学实验中，在体内条件下评价Tramal Long 100、LP-1443片剂和LP-1473(具有膜包衣)片剂的生物利用度。
表明这些片剂的释放特性的曲马多血浆浓度曲线如附图4和附图5所示。
含有100mg曲马多的片剂LP-1443的释放特性与Tramal Long100相同。
对于含有200mg曲马多的LP-1473片剂(具有膜包衣)，获得了目标缓释特性，在给药后约30分钟-约24小时的时间内血浆浓度为100-300ng/mL。
                        实施例9
                      稳健性评价
稳健性定义为在生产或溶解测试条件改变时活性组分溶解特性的有限依赖性。稳健性的所有测试都是在Vankel BioDiss(U.S.P.III型)溶解测试站上进行的。为了在溶解条件下进行测试以评价稳健性，用2排溶解容器装配BioDis。向容器中填充250.0g溶解介质。溶解介质是U.S.P.标准缓冲液pH1.2、U.S.P.标准缓冲液pH6.8(50mM)或U.S.P.标准缓冲液pH7.5(50mM)。所用的酶是得自SigmaChemicals的杆菌α-淀粉酶。给包含片剂的小池在下盖中装配上40目筛网，在上盖中装配上20目筛网。溶解测试在37℃下进行24小时。对于每一单独的测试，所用方法如下所示。
测试：pH1.2、pH6.8(没有酶)和pH7.5：
  时间(小时)    溶解介质   搅拌(浸的次数/分钟)
  05:00    pH1.2、或6.8、或7.5   15
  19:00   5
测试：pH6.8+4500IU/L(或18000IU/L)：
   时间(小时)    酶(I.U./L)   搅拌(浸的次数/分钟)
   05:00    4500或18000   15
   19:00   5
测试：以浸5次/分钟、浸15次/分钟搅拌：
  时间(小时)   溶解介质    搅拌(浸的次数/分钟)
  05:00   没有酶，pH6.8    5或15
  19:00   没有酶，pH6.8    5或15
在特定时间点采集每一溶解介质样本。将每一等分试样经由2mm滤器(Millex AP)过滤，然后使用UV-可见分光光度计进行分析(参见实施例6)。获得了在不同pH、搅拌和酶解条件下的LP-1443、LP-1473(没有膜包衣)的溶解特性。
附图6显示了溶解介质pH的改变对制剂LP-1443的释放特性没有显著影响。
附图7显示了酶对溶解特性的影响。尽管在标准溶解条件下和在pH6.8的释放特性相差不大，但是当在整个测试期间使用酶时，释放速度有少量增加。这种提高似乎依赖于酶浓度。
附图8显示了溶解介质离子强度的改变对制剂LP-1443的释放特性没有显著影响。
附图9显示了在溶解期间搅拌速度的改变在所测试的范围内没有任何效应。
附图10显示了制剂LP-1473(没有膜包衣)在不同pH值的溶解特性。在pH1.2、pH6.8或pH7.5的溶解特性与在标准条件下的溶解特性没有显著不同。
附图11显示了酶对溶解特性的影响。尽管在标准溶解条件下和在pH6.8的释放特性相差不大，但是当在整个测试期间使用酶时，释放速度有少量且不显著的增加。这种提高似乎依赖于酶浓度。
附图12显示了溶解介质离子强度的改变对制剂LP-1473(没有膜包衣)的释放特性没有显著影响。
附图13显示了在溶解期间搅拌速度的改变对制剂LP-1473(没有膜包衣)的溶解特性没有影响。
                        实施例10
              对膨胀的交联淀粉的流变学观察
通过实施例1中公开的本发明方法制得的交联高直链淀粉的淀粉(CLHAS)(Cerestar)与通过Rougier在Dumoulin等人WO 98/35992中公开的方法制得的淀粉不同(Rougier)。当在水中膨胀时，Cerestar片剂的宽度膨胀约20％，厚度膨胀79％，而对于Rougier片剂，宽度和厚度分别膨胀了约29％和72％。摄取水分后，Cerestar片剂的重量比初始的干的Cerestar片剂增加了2.55倍，而Rougier片剂的重量比干的Rougier片剂增加了3.11倍。对于Cerestar片剂，温度对膨胀的影响影响不显著，即水分摄取增加小于Rougier片剂。
比较具有相同厚度的Cerestar和Rougier片剂的膨胀性能，结果表明，当投入水中时，Cerestar片剂表现出更快的坚硬性增加。以不同时间间隔，给片剂施加1％的压缩，仅记录最大负载。然后让片剂再膨胀以在无限制的状态达到平衡。实验是用3mm厚度的片剂在Mach-1TM仪器上进行的。从1％压缩施加步骤获得的应力-松弛曲线(附图15)表明Cerestar片剂比Rougier片剂更坚硬，即Cerestar片剂对1％应变压缩的耐受力更显著。Cerestar片剂表现出比Rougier片剂高约1.5倍的最大耐受力(约15g-25g负载/1％压缩)。
                       实施例11
       水膨胀的Cerestar和Rougier片剂的SEM显微照片
使用扫描电子显微镜(SEM)技术来测定Cerestar和Rougier片剂的形态学，并且结果表明二者之间存在显著区别。附图16显示了冷冻干燥的Cerestar水膨胀片表面的SEM显微照片。附图17显示了在水膨胀Cerestar片剂周围呈现的冷冻干燥的上清液悬浮液的SEM显微照片。为了比较，附图18显示了在水中于37℃平衡膨胀的Rougier片剂的SEM。
                        实施例12
                    凝胶渗透色谱分析
通过凝胶渗透色谱法(GPC)分析5个淀粉样本：(1)CAmyloge103003 HA Starch是70％直链淀粉淀粉，其是Cerestar的原料，(2)Contramid Lot 333是通过Rougier方法制得的交联HA淀粉，(3)Cerestar改性HA淀粉批次1903(如实施例1所述制得的)，(4)Cerestar改性HA淀粉批次HE 3825(如实施例1所述制得的)，和(5)Cerestar改性HA淀粉批次HE 3808(如实施例1所述制得的)。
以下述4个步骤进行GPC分析：
1)将样本在90％DMSO中溶解(15mg/ml，在80℃下3天)，并用润滑剂稀释该溶液(0.005M Na2CO3)2∶1)；
2)将样本在柱系统I(Sephacryl-柱)上分离，
样本体积：1.6ml；
3)在碘显色(640nm和525nm)上分析级分和总碳水化合物；和
4)用广泛分散的分子标准样品(BDS-HES)校准柱系统。
这5个样本当中每个样本的GPC结果如下：
(1)C amylogelGel 03003 HA Starch(Amylogel 3003)
其含有约20％高分子量部分，640/525nm比例为0.4-0.6，这相当于支链淀粉结构。低分子量部分在级分90具有其洗脱最大值，而这里的分子量标度为300000道尔顿[g/M]。从640/525nm比例可清楚地看到存在不同的支化结构，在最大时比例为1.6-2，这相当于长链支化结构。
(2)Rougier Lot 333
该淀粉产品具有非常广的分布，具有不同结构组分。较大比例的高分子量组分含有在1的640/525nm比例(约50％)。低分子量组分含有高比例的不同支化结构，其中可观察到为约1.2-1.6的比例。
(3)Cerestar改性HA淀粉(批次1903)
该改性HA淀粉具有广的分子量分布，其中高分子量组分的比例较小，并且640/525nm比例为1-1.6。碘显色表明了具有中等长度片段的支化结构。
(4)Cerestar改性HA淀粉(批次3825)
该改性淀粉也由广分子量分布的分子组成，其中高分子量组分的比例非常高。碘显色表明了类似的结构特征，其中640/525nm比例是相同比例，即1-1.6。
(5)Cerestar改性HA淀粉(批次3808)
在该批次淀粉中没有高分子量组分。低分子量组分的比例显著高于批次1903和3825。所测定的640/525nm比例在1.5的范围内非常均匀，这指示着具有中等支化链节长度的同样支化的结构。
附图19和20中图示说明了在通过Rougier方法制得的交联HA淀粉(contramid(Rougier)333)与通过本发明方法制得的淀粉(批次3808、1903、3825)之间的显著差异。在Rougier产品中，有大量直链淀粉与支链淀粉一起洗脱下来，这意味着通过化学处理产生了共价键。在Cerestar产品中，在高分子量的峰较小，这可能是由于较小亚单元中的支链淀粉分解所致。与支链淀粉键合的直链淀粉的量小于Rougier中的量。这可能是由于交联优选在直链淀粉之间而不是在直链淀粉与支链淀粉之间发生，或者交联度较低(Cerestar使用0.075％三氯氧化磷，而Rougier使用3.25％三偏磷酸钠)。
                        实施例13
                       制备植入片
用下列组分制备交联高支链淀粉淀粉、Lubritab(PenwestPharmaceuticals Co.)和盐酸环丙沙星的干混合物：
 A型(2.5％盐酸环丙沙星)   B型(5％盐酸环丙沙星)  C型(7.5％盐酸环丙沙星)
  交联高支链淀粉淀粉  97％   94.5％  92％
  盐酸环丙沙星  2.5％   5.0％  7.5％
  Lubritab  0.5％   0.5％  0.5％
使用7.1mm圆形冲压机将这些混合物压片，以获得片剂形式的5mm厚的植入片。每个所形成的片的重量(A型、或B型、或C型)是200mg。
                        实施例14
                 植入片的体外药物释放
用分别浸入在20mL等渗磷酸盐缓冲盐水(PBS)，pH7.4中的2.5％、5％和7.5％盐酸环丙沙星(Cipro)植入片(分别是实施例13中描述的A型、或B型、或C型)进行21天的实验。将不透水的容器在37℃保持在振摇浴中。每24小时将植入片转移到20mL新鲜的PBS中。通过UV分光光度法(277nm)分析盐酸环丙沙星。
如附图21所示，获得了在21天内的盐酸环丙沙星释放，并具有良好的再现性。令人惊奇的是，随着药物负载量的增加，盐酸环丙沙星的初始释放速度下降。
                        实施例15
                    植入片的体内实验
使用18只2kg New Zealand白兔来评价盐酸环丙沙星从植入片的全身和局部抗生素释放。将动物随机分配到2个组(2.5和7.5％盐酸环丙沙星)中。将每只兔子的右后腿进行无菌准备工作。切开皮肤和侧面大腿筋膜以暴露出大腿骨干。给每只兔子施用在交联高直链淀粉的淀粉植入片(实施例13中描述的A或C型)剂型中的30mg盐酸环丙沙星。将植入物置于四头肌与大腿骨之间，然后将筋膜和皮肤缝合。每天监控动物。在植入后的第3、7、14、21和28天实施安乐死。收集四头肌和大腿骨来进行盐酸环丙沙星测定和组织学检查。在第0、1、2、3、5、7、10、14、21和28天采集所有剩余动物的血样以通过HPLC测定盐酸环丙沙星。
作为可植入的形式，已经在大鼠中证实了交联高直链淀粉的淀粉在皮下植入后的良好生物相容性(C.Désévaux，等人.Proceed.Int′l.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.26(1999)635-636)。同样，在兔子中进行该实验中，没有发生任何不利的局部反应和健康影响。尸体检查肉眼可见的炎症很轻，并且限制在植入位点。分别在交联高直链淀粉的淀粉植入片内部和周围观察到了嗜异细胞和巨噬细胞。
如附图22所示，直至第21天始终检测到了低水平的血清盐酸环丙沙星，这限制了毒性作用的可能性。与体外数据符合，使用C型盐酸环丙沙星植入片，初始释放得到了更好的控制，并且再现性更好。
如附图23所示，使用C型植入片，在很长的时间内(21天)在肌肉中检测到了高的抗生素水平。与体外数据符合，14天后，植入A型植入片后的局部浓度较低。
因此，C型植入物可安全且有效地用于局部治疗或预防骨感染，例如在创伤或手术之后使用。
虽然很明显本文所公开的本发明实施方案非常适于实现上述目的，但是应当理解，本领域技术人员可实施多种变型和其它实施方案，并且权利要求书覆盖了在本发明实质和范围内的所有这样的变型和实施方案。
已经引用了多篇参考文献和整个公开内容，将它们引入本发明以作参考。

Claims (43)

1.一种在水介质中制备主要由交联高直链淀粉的淀粉组成的、用于制备片剂的控释赋形剂的方法，所述方法包括：
(a)将高直链淀粉的淀粉交联，由此形成含有由交联高直链淀粉的淀粉浆液组成的反应产物的反应介质；
(b)在10℃-90℃的温度下将得自步骤(a)的所述交联高直链淀粉的淀粉进行化学改性1小时-72小时；
(c)用酸中和得自步骤(b)的所述反应介质，洗涤所形成的浆液，并任选脱水或形成淀粉结块或干粉末；
(d)用水稀释得自步骤(c)的所述浆液或用水将得自步骤(c)的所述淀粉结块或干粉末再浆液化，以形成浓度为2％-40％w/w的浆液，将pH调节至3-12的所需值，并在80℃-180℃的温度下将所述浆液凝胶化1秒-120分钟；和
(e)将在步骤(d)中获得的热处理产物干燥以获得粉末形式的主要由化学改性且交联的高直链淀粉的淀粉组成的所述控释赋形剂。
2.权利要求1的方法，其中所述步骤(a)和(b)是同时进行的。
3.权利要求1的方法，其中包括：
(a)在水介质中，在10℃-90℃的温度下，用0.005g-0.3g交联剂/100g干的高直链淀粉的淀粉将含有至少70％w/w直链淀粉的高直链淀粉的淀粉交联，由此形成含有由交联高直链淀粉的淀粉浆液组成的反应产物的反应介质；
(b)在10℃-90℃的温度下，用氧化丙烯将得自步骤(a)的所述交联高直链淀粉的淀粉浆液进行羟基丙基化1小时-72小时，以获得含有羟基丙基化的交联高直链淀粉的淀粉浆液的反应介质；
(c)用稀的酸水溶液中和在步骤(b)中获得的所述反应介质，洗涤所形成的浆液，并任选脱水或干燥以获得淀粉结块或干粉末；
(d)用水稀释得自步骤(c)的所述浆液或用水将得自步骤(c)的所述淀粉结块或干粉末再浆液化，以形成浓度为2％-40％w/w的浆液，将pH调节至4.0-9.0，并在80℃-180℃的温度下将在该步骤中形成的所述浆液凝胶化1秒-120分钟；和
(e)将在步骤(d)中获得的热处理产物干燥以获得粉末形式的主要由羟基丙基化且交联的高直链淀粉的淀粉组成的所述控释赋形剂。
4.权利要求3的方法，其中在步骤(a)中，所述交联剂是其量为0.01-0.2g/100g干淀粉的三氯氧化磷，或其量为0.05-0.3g/100g干淀粉的三偏磷酸钠。
5.权利要求3的方法，其中步骤(a)是在碱性水介质中进行的。
6.权利要求4的方法，其中在步骤(a)中，所述交联在10-14的pH和15℃-90℃的温度下进行0.2小时-40小时。
7.权利要求3的方法，其中在步骤(b)中，所述羟基丙基化用最高达10％氧化丙烯于40℃-80℃的温度下进行10小时-72小时。
8.权利要求3的方法，其中在步骤(c)中，所述反应介质的中和是用稀硫酸或稀盐酸进行的。
9.权利要求3的方法，其中在步骤(d)中，所述凝胶化是通过直接蒸汽喷射到所述交联高直链淀粉的淀粉的水悬浮液内来进行的。
10.权利要求3的方法，其中在步骤(d)中，将pH调节至6.0，并且将所述温度在80℃-180℃保持2分钟-10分钟。
11.权利要求3的方法，其中在步骤(e)中，所述干燥是通过喷雾干燥进行的。
12.权利要求11的方法，其中在步骤(e)中，入口温度为60℃-350℃，且出口温度为40℃-210℃。
13.一种在水介质中制备主要由交联高直链淀粉的淀粉组成的用于制备片剂的控释赋形剂的方法，所述方法包括：
(a)在10℃-90℃的温度下将高直链淀粉的淀粉进行化学改性1小时-72小时，由此形成含有化学改性高直链淀粉浆液的反应介质；
(b)将在步骤(a)中获得的所述浆液中的化学改性高直链淀粉的淀粉交联；
(c)用酸中和得自步骤(b)的所述浆液，洗涤所形成的浆液，并任选脱水或形成淀粉结块或干燥以形成干粉末；
(d)用水稀释得自步骤(c)的所述浆液或用水将得自步骤(c)的所述淀粉结块或干粉末再浆液化，以形成浓度为2％-40％w/w的浆液，将pH调节至3-12的所需值，并在80℃-180℃的温度下将所述浆液凝胶化1秒-120分钟；和
(e)将在步骤(d)中获得的热处理产物干燥以获得粉末形式的主要由化学改性且交联的高直链淀粉的淀粉组成的所述控释赋形剂。
14.权利要求13的方法，其中步骤(a)和(b)是同时进行的。
15.权利要求13的方法，其包括：
(a)在10℃-90℃的温度下，用氧化丙烯将含有至少70％w/w直链淀粉的高直链淀粉的淀粉进行羟基丙基化1小时-72小时，以获得含有主要由羟基丙基化的高直链淀粉的淀粉浆液组成的反应产物的反应介质；
(b)在水介质中，在10℃-90℃的温度下，用0.005g-0.3g交联剂/100g干的高直链淀粉的淀粉将所述羟基丙基化高直链淀粉的淀粉浆液交联，以获得含有交联的羟基丙基化高直链淀粉的淀粉浆液的反应介质；
(c)用稀的酸水溶液中和在步骤(b)中获得的所述反应介质，洗涤所形成的浆液，并任选脱水以获得淀粉结块或干粉末；
(d)用水稀释得自步骤(c)的所述浆液或用水将得自步骤(c)的所述淀粉结块或干粉末再浆液化，以形成浓度为2％-40％w/w的浆液，将pH调节至4.0-9.0，并在80℃-180℃的温度下将在该步骤中形成的所述浆液凝胶化1秒-120分钟；和
(e)将在步骤(d)中获得的热处理产物干燥以获得粉末形式的主要由羟基丙基化且交联的高直链淀粉的淀粉组成的所述控释赋形剂。
16.权利要求15的方法，其中在步骤(a)中，所述交联剂是其量为0.01-0.2g/100g干淀粉的三氯氧化磷，或其量为0.05-0.3g/100g干淀粉的三偏磷酸钠。
17.权利要求15的方法，其中步骤(b)是在碱性水介质中进行的。
18.权利要求16的方法，其中在步骤(b)中，所述交联在10-14的pH和15℃-90℃的温度下进行0.2小时-40小时。
19.权利要求15的方法，其中在步骤(a)中，所述羟基丙基化用最高达10％氧化丙烯于40℃-80℃的温度下进行10小时-72小时。
20.权利要求15的方法，其中在步骤(c)中，所述反应介质的中和是用稀硫酸或稀盐酸进行的。
21.权利要求15的方法，其中在步骤(d)中，所述凝胶化是通过直接蒸汽喷射到所述交联高直链淀粉的淀粉的水悬浮液内来进行的。
22.权利要求15的方法，其中在步骤(d)中，将pH调节至6.0，并且将所述温度在80-180℃保持2分钟-10分钟。
23.权利要求15的方法，其中在步骤(e)中，所述干燥是通过喷雾干燥进行的。
24.权利要求23的方法，其中在步骤(e)中，入口温度为60℃-350℃，且出口温度为40℃-210℃。
25.一种控释片剂，其中包含至少两种干粉末的压缩混合物，所述混合物包含至少一种药物活性剂的粉末和控释赋形剂的粉末；其中所述控释赋形剂包含通过下述方法制得的化学改性的、交联的高直链淀粉的淀粉，所述方法包括：
(a)将高直链淀粉的淀粉交联，随后
(b)将该交联的高直链淀粉的淀粉化学改性，随后
(c)凝胶化，和
(d)干燥以获得所述控释赋形剂的粉末；
其中所述交联高直链淀粉的淀粉的特征在于，在90％DMSO中在80℃下溶解3天并且其凝胶渗透色谱为，相应于在所述交联的高直链淀粉的淀粉中高直链淀粉的峰高是相应于步骤(a)之前，在所述高直链淀粉的淀粉中高直链淀粉的峰高的至少90％。
26.一种控释片剂，其中包含至少两种干粉末的压缩混合物，所述混合物包含至少一种药物活性剂的粉末和控释赋形剂的粉末；其中所述控释赋形剂包含通过下述方法制得的化学改性的、交联的高直链淀粉的淀粉，所述方法包括：
(a)将高直链淀粉的淀粉交联，随后
(b)将该交联的高直链淀粉的淀粉化学改性，随后
(c)凝胶化，和
(d)干燥以获得所述控释赋形剂的粉末；
其中所述交联高直链淀粉的淀粉的特征在于，少于20％的在步骤(a)之前存在于高直链淀粉的淀粉中的高直链淀粉被化学交联至支链淀粉。
27.一种控释片剂，其中包含至少两种干粉末的压缩混合物，所述混合物包含至少一种药物活性剂的粉末和控释赋形剂的粉末；其中所述控释赋形剂包含通过下述方法制得的化学改性的、交联的高直链淀粉的淀粉，所述方法包括：
(a)将高直链淀粉的淀粉交联，随后
(b)将该交联的高直链淀粉的淀粉化学改性，随后
(c)凝胶化，和
(d)干燥以获得所述控释赋形剂的粉末；
其中所述交联高直链淀粉的淀粉的特征在于，在90％DMSO中在80℃下溶解3天，并且其凝胶渗透色谱为，少于20％的在步骤(a)之前存在的高直链淀粉被化学交联至支链淀粉并用支链淀粉洗脱。
28.一种控释片剂，其中包含至少两种干粉末的压缩混合物，所述混合物包含至少一种药物活性剂的粉末和控释赋形剂的粉末；其中所述控释赋形剂包含通过下述方法制得的化学改性的、交联的高直链淀粉的淀粉，所述方法包括：
(a)将高直链淀粉的淀粉交联，随后
(b)将该交联的高直链淀粉的淀粉化学改性，随后
(c)凝胶化，和
(d)干燥以获得所述控释赋形剂的粉末；
其中所述交联高直链淀粉的淀粉的特征在于，在90％DMSO中在80℃下溶解3天并且其凝胶渗透色谱为，相应于高直链淀粉的峰高高于相应于含支链淀粉部分的峰高。
29.权利要求25的片剂，其中所述片剂是用于口服给药的片剂。
30.权利要求25的片剂，其中所述片剂是植入片。
31.权利要求25的片剂，其中所述控释赋形剂包含通过将所述高直链淀粉的淀粉交联和选自酯化和醚化的化学改性制得的交联高直链淀粉的淀粉。
32.权利要求31的片剂，其中所述化学改性是羟基丙基化。
33.权利要求32的片剂，其中所述交联高直链淀粉的淀粉用氧化丙烯进行羟基丙基化。
34.权利要求25的片剂，其中所述高直链淀粉的淀粉用选自下列的试剂交联：表氯醇、己二酸酐、三偏磷酸钠和三氯氧化磷。
35.权利要求25的片剂，其中所述交联高直链淀粉的淀粉在80℃-180℃的温度下进行凝胶化。
36.权利要求25的片剂，其中所述干粉末混合物包含润滑剂和填充剂。
37.权利要求36的片剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
38.权利要求37的片剂，其中所述填充剂是乳糖。
39.权利要求25的片剂，其中所述药物活性剂是盐酸伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠、维拉帕米、格列吡嗪、硝苯地平、非洛地平、倍他司汀、沙丁胺醇、阿伐斯丁、奥美拉唑、米索前列醇、曲马多、环丙沙星、奥昔布宁、曲美布汀、曲马多、酮康唑、乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、扑热息痛、布洛芬、酮洛芬、消炎痛、二氟苯水杨酸、萘普生、酮咯酸、双氨芬酸、托美丁、舒林酸、非那西汀、吡罗昔康、甲灭酸、右美沙芬、水杨酸盐、其药用盐或其混合物。
40.一种通过下述方法制得的化学改性的、交联的高直链淀粉的淀粉，所述方法包括：：
(a)将高直链淀粉的淀粉交联，随后
(b)将该交联的高直链淀粉的淀粉化学改性，随后
(c)凝胶化，和
(d)干燥以获得所述交联高直链淀粉的淀粉的粉末，
其中所述交联高直链淀粉的淀粉的特征在于，在90％DMSO中在80℃下溶解3天并且其凝胶渗透色谱为，相应于在所述交联的高直链淀粉的淀粉中高直链淀粉的峰高是相应于步骤(a)之前，在所述高直链淀粉的淀粉中高直链淀粉的峰高的至少90％。
41.一种通过下述方法制得的化学改性的、交联的高直链淀粉的淀粉，所述方法包括：
(a)将高直链淀粉的淀粉交联，随后
(b)将该交联的高直链淀粉的淀粉化学改性，随后
(c)凝胶化，和
(d)干燥以获得所述交联高直链淀粉的淀粉的粉末；
其中所述交联高直链淀粉的淀粉的特征在于，少于20％的在步骤(a)之前存在于高直链淀粉的淀粉中的高直链淀粉被化学交联至支链淀粉。
42.一种通过下述方法制得的化学改性的、交联的高直链淀粉的淀粉，所述方法包括：
(a)将高直链淀粉的淀粉交联，随后
(b)将该交联的高直链淀粉的淀粉化学改性，随后
(c)凝胶化，和
(d)干燥以获得所述交联高直链淀粉的淀粉的粉末；
其中所述交联高直链淀粉的淀粉的特征在于，在90％DMSO中在80℃下溶解3天，并且其凝胶渗透色谱为，少于20％的在步骤(a)之前存在的高直链淀粉被化学交联至支链淀粉并用支链淀粉洗脱。
43.一种通过下述方法制得的化学改性的、交联的高直链淀粉的淀粉，所述方法包括：
(a)将高直链淀粉的淀粉交联，随后
(b)将该交联的高直链淀粉的淀粉化学改性，随后
(c)凝胶化，和
(d)干燥以获得所述交联高直链淀粉的淀粉的粉末；
其中所述交联高直链淀粉的淀粉的特征在于，在90％DMSO中在80℃下溶解3天并且其凝胶渗透色谱为，相应于高直链淀粉的峰高高于相应于含支链淀粉部分的峰高。
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