CN100376226C - 植物鞘氨醇作为瘦身剂的化妆品应用和含有植物鞘氨醇的化妆品组合物 - Google Patents

植物鞘氨醇作为瘦身剂的化妆品应用和含有植物鞘氨醇的化妆品组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及植物鞘氨醇或一种其化妆品可接受的盐，特别是其盐酸盐作为瘦身剂和/或作为刺激脂肪细胞的瘦素合成的活性剂的新的化妆品应用，用于制备旨在减少皮下过度脂肪的化妆品组合物。本发明还涉及旨在人身上得到瘦身效果的化妆品处理的方法，根据该方法将含有植物鞘氨醇或一种其化妆品可接受的盐，特别是其盐酸盐的化妆品组合物应用于所要处理的身体的部分。本发明还涉及含有植物鞘氨醇或一种其化妆品可接受的盐，特别是其盐酸盐与选自cAMP和其衍生物、腺苷酸环化酶活化剂和磷酸二酯酶抑制剂组合的新的化妆品组合物。

Description

植物鞘氨醇作为瘦身剂的化妆品应用和含有植物鞘氨醇的化妆品组合物
本发明涉及植物鞘氨醇作为瘦身剂的新的化妆品应用，还涉及含有植物鞘氨醇的化妆品组合物。
植物鞘氨醇具有如下结构式：
Figure C0380505800051
其分子式为C18H39NO3，其CAS号如下：RN 100 000 403-19-8
该产品也具有下面的名称：
(2S，3S，4R)-2-氨基-1，3，4-十八烷三醇。
植物鞘氨醇是一种商业化产品，其对应于天然存在于皮肤中的三种类鞘氨醇(sphingoid)碱的一种，植物鞘氨醇存在于角质层中。
植物鞘氨醇及其盐，更特别地，其盐酸盐的应用是皮肤病学领域公知的。实际上，植物鞘氨醇已知主要具有其抗微生物活性以及其作为“第二信使”的活性，其中“第二信使”活性的应用导致降低皮肤的敏感性。更特别地，已知植物鞘氨醇具有治疗痤疮的活性，因为其具有抑制皮肤上微生物的生长的活性，和降低皮肤上观察到的各种炎症现象。
本发明的发明人现在以完全令人惊奇的方式发现植物鞘氨醇及其化妆品可接受的盐，尤其是其盐酸盐作为瘦身剂的新的应用。他们还证明该新的应用至少部分和植物鞘氨醇及其盐促进皮肤的脂肪细胞的瘦素(leptin)合成的完全出人意料的性质相关。
此外，本发明的发明人在该领域进行其研究的过程中已经证明植物鞘氨醇及其化妆品可接受的盐的某些组合在这些新的应用中尤其有趣。
最近已经在1994年从小鼠鉴定了瘦素为“ob基因”的产物(Zhang，y等，Nature，1994，372：425和Tartaglia L.A.，1997，J.Biol.Chem.272：6093)。
在英国专利申请GB 2,292,382中描述了人瘦素(或人OB蛋白)的结构及其在动物中调节体重的应用。瘦素是脂肪细胞分泌的一种蛋白，其通知大脑脂肪储存的状态。其通过特别是位于下丘脑中的膜受体作用。
首先在啮齿动物然后是人中研究了瘦素，其在体重的调节中起着关键作用。
在ob/ob小鼠中，由于ob基因(编码瘦素)的突变引起的血清中瘦素的缺乏导致非常肥胖。
人类中，与瘦素相关的一种作用指向肥胖和/或糖尿病病人。
实际上，肥胖细胞的甘油三酯含量越高，其产生越多的瘦素，反之亦然(Medecine/Sciences，1998，n°8-9，14，858-864，G.Ailhaud：L’adipocyte，cellule secrétrice and endocrine(《肥胖细胞，分泌和内分泌细胞》))。
从而，在胖人中，可发生两种情况。或者存在瘦素基因突变，该突变特别是对于脑中受体的是无功能的，或者缺乏瘦素对血脑屏障的转运。
研究(期间对患有肥胖病或超重的病人进行每日注射合成瘦素)已经确定地表明：含有某种类型的肥胖病的病人出现显著的体重减轻(在美国的Tufts大学进行，在研讨会：美国糖尿病协会：Jean Mayer，USA HumanNutrition Research Center on Aging上介绍)。
瘦素实际上引起过饱现象，过饱导致食物摄取减少和减少食物摄取的频率。
当脂肪块增加时，脂肪组织产生的瘦素将抑制食物摄取并刺激能量消耗。从而，瘦素起着防止体重过度增加的作用。
所以，可以认为该蛋白是脂肪块的调节剂，其主要角色是抑制过量脂肪的储存。
公知瘦素所起的局部调节角色(见系统地和局部施用的瘦素都促进糖尿病ob/bo小鼠中伤口愈合。B.D.Ring，S.Scully，C.R.Davis，M.B Baker，M.J.Cullen，M.A.Pelleymounter，D.Danilenko.Endocrinology，2000，vol.141，n°1，p.446-449)。
此外，在脂解调节中也公知瘦素在导致脂质的累积的某些基因(分化基因)的表达中的作用。
一方面，瘦素抑制导致脂质累积的某些基因(分化基因)的表达，并且这不需要大脑的参与。
另一方面，瘦素直接诱导脂肪细胞的脂解。该现象在体外在小鼠脂肪细胞中观察到(见瘦素对小鼠脂肪细胞的体外脂解作用：瘦素可能的自分泌/旁分泌角色，G.Frühbeck，M.Aguado，J.A.Martinez，Biochemical andBiophysical Research communications 1997：240，p.590-594)。瘦素对脂肪细胞的脂解作用是特异的并且通过存在于白色脂肪组织中的受体进行。
瘦素将血液循环中的雌酮(一种增加脂质沉积的激素)转变成被认为是“瘦身”因子的油雌酮。该因子的出现导致一般的脂解和生热(见“瘦素增强了白色脂肪组织中由雌酮向油雌酮的合成”，M.Esteve，J.Virgili，H.Aguilar，F.Balada，J.A.Fernandez-Lopez，W.Remesar，M.Alemany，Eur.J.Nutr.1999，38，p.99-104)。当将油雌酮施用于肥胖或正常大鼠时，其导致脂肪物质的丧失。
从而，所有存在的兴趣在于可供作用于瘦素合成的方法，特别地其：
-通过皮肤中存在的受体直接作用于皮肤，
-作用于导致脂解的脂肪组织，
-作用于作为体重调节剂的因子，即，油雌酮。
通过培养鼠脂肪细胞以及培养人脂肪细胞，在本发明上下文中进行的试验能够证明可以通过用植物鞘氨醇或其一种盐，尤其是其盐酸盐处理这些培养物刺激这些脂肪细胞的瘦素合成，从而预测可以使用植物鞘氨醇或其盐作为瘦身剂。已经证实该效果。
因此，根据第一方面，本发明涉及作为瘦身剂的植物鞘氨醇或其一种化妆品可接受的盐，尤其是其盐酸盐，在制备意欲用于减少皮下过多脂肪的化妆品组合物中的应用。
根据第二个方面，本发明涉及作为刺激脂肪细胞瘦素合成的活性剂的植物鞘氨醇或其一种化妆品可接受的盐，尤其是其盐酸盐，在制备意欲用于减少皮下过多脂肪的化妆品组合物中的应用。
根据第三个方面，本发明涉及意欲在人体上获得瘦身效果的化妆品处理方法，根据该方法，将有效量的含有植物鞘氨醇或其一种化妆品可接受的盐，尤其是其盐酸盐的化妆品组合物施用于寻求所述效果的身体部分。
此外，根据如上定义的本发明的三个方面，似乎植物鞘氨醇或其化妆品可接受的盐的一种，尤其是其盐酸盐的某些组合，对于改善通过应用含有这些特定组合的组合物中任何一种获得的瘦身效果尤其有趣。
更特别地，似乎植物鞘氨醇或其化妆品可接受的盐的一种与一种或多种试剂(此后叫做脂解剂，其诱导脂肪细胞中脂解)的组合在本发明的上下文中尤其有趣，后面将进一步解释。
具体地，至少一种化妆品可接受的脂解剂选自腺苷3’，5’-环单磷酸(cAMP)及其衍生物、腺苷酸环化酶活化剂和磷酸二酯酶抑制剂，用于制备该组合。
毛喉素或含有毛喉素的植物提取物，如毛喉鞘蕊花(Coleus forskohli)或Plectranthus barbatus的提取物，或者甚至植物灰毛豆(TephrosiaPurpurea)的提取物将优选地选作腺苷酸环化酶活化剂。
可以使用黄嘌呤，如3-异丁基-1-甲基-黄嘌呤或IBMX、咖啡因或茶碱(theophilline)作为磷酸二酯酶抑制剂。
含有这些组合(本身为新型的)的化妆品组合物构成了本发明的第四个方面。这些下文定义的组合物将优选用于本发明涵盖的所有化妆品应用中。
所以，根据本发明的第四个方面，本发明涉及特别是意欲减少皮下过多脂肪的化妆品组合物，其特征在于在它在化妆品可接受的载体中含有作为活性剂的
-植物鞘氨醇，或一种其化妆品可接受的盐，尤其是其盐酸盐，和
-至少一种化妆品可接受的脂解剂，其选自cAMP及其化妆品可接受的衍生物、腺苷酸环化酶活化剂和磷酸二酯酶抑制剂。
在本发明的新型组合物，其也是实施本发明所涵盖的各种应用所优选的组合物中，植物鞘氨醇，或一种其化妆品可接受的盐，尤其是其盐酸盐包含在化妆品组合中，浓度为所述组合物总重的0.001％到1％，优选0.05％到0.5％(按重量计)。
该化妆品组合物还含有至少一种选自cAMP及其脂解衍生物、腺苷酸环化酶活化剂和磷酸二酯酶抑制剂的脂解活化剂。
在这些化妆品组合物中，cAMP或其衍生物将有利地以相对于组合物总重的0.001％到5％(按重量计)浓度使用。
可以选择cAMP的任何化妆品可接受的衍生物，尤其是盐或酰化衍生物，特别是作为cAMP的衍生物的单或二丁酰基衍生物。
有利地选择优选浓度为组合物总重的0.001％到1％，优选0.05％到0.25％(按重量计)的毛喉素或含有毛喉素的植物提取物作为腺苷酸环化酶活化剂。
优选选择毛喉鞘蕊花或Plectranthus barbatus的提取物作为含有毛喉素的提取物。可以通过一种提取方法，如在国际申请WO 91/02516中描述的方法得到这种提取物。
也可以选择浓度为组合物总重的0.001％到5％，优选0.01％到5％(按重量计)的植物灰毛豆的提取物作为腺苷酸环化酶活化剂。可以通过如国际申请WO 95/03780中描述的方法得到这种提取物。
最后，如前面所提出的，根据另一个可变方案，根据本发明的优选的组合物含有磷酸二酯酶抑制剂，尤其是黄嘌呤，更具体地，3-异丁基-1-甲基-黄嘌呤(IBMX)、咖啡因或茶碱，优选浓度为组合物总重的0.001％到10％，优选0.01％到1％。
根据本发明使用并且含有植物鞘氨醇或其盐的一种与脂解剂如cAMP及其脂解衍生物、腺苷酸环化酶激活剂和磷酸二酯酶抑制剂的组合的优选组合物由于两种成分的协同作用而尤其有趣。
发明人不打算被该解释完全束缚，下面给出观察到的该协同作用的可能的解释。
实际上已经观察到促进脂肪细胞中脂解的试剂，例如鞘蕊花提取物，具有显著的生物学效力，其通常结合显著的脂解能力和对脂肪细胞成熟的抑制活性。用脂解剂处理后脂质泡的体积和数量的显著减少导致瘦素的产生降低。从而，可能通过脂解剂处理导致的脂肪细胞附近环境中这种瘦素的局部损失可通过刺激瘦素合成的产物(在现今情况下为植物鞘氨醇或其盐)的作用来弥补。从而，脂肪细胞附近环境中足够的瘦素浓度的保持发挥着抵抗脂肪物质增加的作用。从而，所有都发生了，好像通过反控制操作通知必须减少甘油三酯形式的储藏的脂肪细胞发送了消息。从而，通过植物鞘氨醇或其一种盐和至少一种其它脂解剂的联合作用，得到了增加的和作用时间更长的瘦身效果。
该假说似乎完全被本发明实施例2和4的上下文中所得结果证实，实施例2和4涉及植物鞘氨醇与毛喉鞘蕊花的组合。
下面给出的实施例仅仅用于阐明本发明。它们附带图1到6，这些图分别代表：
-图1：实施例2中进行的各种处理对脂肪生成的作用；
-图2到4：根据实施例2的处理的不同阶段的鼠脂肪细胞的形态；
-图5：D18下对照溶液(根据实施例3)的人脂肪细胞的形态；和
-图6：D18下用根据本发明的组合(根据实施例3)处理的人脂肪细胞的形态。
实施例
在下面的实施例中，除非特别说明，比例以重量百分数显示。
实施例1
举例说明植物鞘氨醇对培养物中鼠脂肪细胞的瘦素生产的刺激活性。
1.试验原理
脂肪物质可以通过分泌循环因子而被调节所根据的概念非常有趣。
试验原理是控制脂肪细胞的瘦素的分泌。
2.材料和方法
-3T3 F442A细胞的培养
能够累积大量甘油三酯的克隆分离自建立的小鼠3T3前脂肪细胞(preadipocyte)的细胞系。脂解剂减少了该累积。从而，似乎重要的是检验该3T3 F442A鼠前脂肪细胞细胞系的潜在脂解剂。这些前脂肪细胞(GREEN H.和KEHINDE O.-自发的可遗传的改变导致3T3细胞中脂肪细胞转变增加，Cell，Vol.7，105-113，1976)能够增殖，并可通过形态和生物化学表型区分，形态和生物化学表型是成熟脂肪细胞的分化功能的特征。当它们处于指数生长期时，它们具有成纤维细胞外观，具有延长的形状和对支持物具有强粘性。在汇合(当条件允许时)时，一种非常早熟的形态过度使它们呈圆形。
从而，细胞经历克隆扩增过程。脂肪生成酶活性的增加加强了形态改变以及细胞对影响脂肪生成和脂解的激素/因子的应答的增加。
从而，由于细胞在它们的发育程序中得到的形态和代谢变化，3T3F442A前脂肪细胞成为研究脂解的优秀模型。(Pairault J和Lasnier F：Control of adipogenetic differenciation of 3T3 F442A cells by retinoic acid，dexamethasone and insulin：a topographic analysis J.cell Physiol.1987，132，279-86)。
根据文献，瘦素在培养基中分泌，因为其储藏在脂肪细胞中。(Wabitsch M.等，Diabetes，1996，vol 45，Bornstein S.等，Diabetes，2000，vol49，Friedman JM，Nutrition Reviews，1998，Vol 56 n°2)。
在3T3 F442A细胞中，特别研究了ob基因的表达(Leroy P等，J.of Biol.Chem，1996，vol 271 n°5，pp.2365-2368，Considine RV等-Horm，Res.1996，46：249-256)。
将3T3 F442A前脂肪细胞在D0下接种于35mm培养皿(Corning)中并置于37℃空气-CO2气氛(95-5)下培养箱中。在生长期将细胞培养于补加5％小牛血清(CS)(BIOMEDIA)和5％胎牛血清(GIBCO)的根据Dulbecco修改的Eagle最小基本培养基(葡萄糖4.50g/l)(DMEM-GIBCOBRL)。在D2和D4更换培养基。
细胞汇合(D7)时，更换培养基：
基本培养基保持相同(DMEM)但补加10％胎牛血清(FCS)和胰岛素(5μg/mL)(SIGMA)。
然后在D9和D11改变培养基。
在D14、D16和D18时，用想要证明对瘦素合成有效性的组合物处理。
方案概述于下表：
  D0   将3T3F442A接种于DMEM，5％CS，5％FCS中，细胞密度2×10<sup>4</sup>个细胞/35mm培养皿
  D2   更换培养基
  D4   更换培养基
  D7   汇合-培养基DMEM，10％FCS，1％胰岛素(母液为500μg/mL)
  D9和D11   更换培养基
  D14   用受试组合物处理
  D16和D18   用受试组合物处理
  D21   收集细胞上清液
3.瘦素测定
通过三明治型ELISA技术用Quantikine M小鼠瘦素免疫分析试剂盒重运行测定分泌的瘦素。
该ELISA测定使用在大肠杆菌中表达的重组小鼠瘦素和抗重组小鼠瘦素的抗体。
试验使用“三明治”免疫酶促技术。用小鼠瘦素多克隆抗体排列(line)于微板孔。
标准、对照和样品沉积在孔中，同时，所有存在的瘦素结合固定的抗体。
然后通过与酶过氧化物酶偶联的小鼠抗瘦素抗体检测结合的瘦素。然后将底物溶液加到孔中。酶促反应产生蓝色溶液，其在加入淬灭液后变黄。
所测颜色的强度与存在的瘦素的量呈比例。在分光光度计上于450nm读光密度。
之后得到与瘦素的测量相关的剂量-应答曲线的确定，该曲线与用“重组”Quantikine M标准所得到的标准曲线平行。从而，Quantikine M试剂盒可得到所要测定的天然小鼠瘦素的相对质量值。
在450nm测量的光密度值与固定的抗体量成比例，固定的抗体本身与最初存在的瘦素的量成比例。结果以pg/mL表达细胞上清液中存在的瘦素。
一式三份地检验样品。
4.结果
试验了分别含有0.25、1和2μg/mL植物鞘氨醇或其盐酸盐的三种组合物。
对于保持在培养基中而没有任何处理的3T3-F442A脂肪细胞，培养上清液中存在的瘦素的量随着时间强烈增加(D4为16.4pg/mL，D11为892pg/mL，D20为2,623pg/mL)。该结果与生物学数据(Leroy P.1996，Considine RV.1996)一致：在基底条件下，鼠脂肪细胞在它们整个成熟期间分泌不断增量的瘦素。从而，我们确证成熟脂肪细胞分泌的瘦素的量比前脂肪细胞所分泌的多。
上清液中存在的瘦素的量报道于下面的表1。缩写PS指植物鞘氨醇。
表1
D21天时存在于用植物鞘氨醇处理的成熟3T3-F442A脂肪细胞的培养上清液中瘦素的量，以pg/mL表示
  植物鞘氨醇(μg/mL)   瘦素(pg/mL)
  平均   标准偏差
  0(对照)   1510   23.43
  0.25   1789   11.27
  1   1563.6   14.33
  2   1428.8   200
处理7天后，即在D21天，植物鞘氨醇诱导处理的脂肪细胞的瘦素分泌的增加，这种效果在浓度为0.25μg/mL时最大。在该浓度时的增加稍大于18％。
当在相同条件下试验时，植物鞘氨醇盐酸盐也负责刺激瘦素分泌：在1μg/mL时为+52％，2μg/mL时为+26％，0.25μg/mL时为+18％。该盐酸盐的结果报道于下面的表2中。
表2
D21天时存在于用植物鞘氨醇盐酸盐处理的成熟3T3-F442A脂肪细胞的培养上清液中瘦素的量，以pg/mL表示
  植物鞘氨醇-HCl(μg/mL)   瘦素(pg/mL)
  平均   标准偏差
  0(对照)   1510   23.43
  0.25   1789   201.79
  1   2301.3   49.821
  2   1907.9   31.93
从而，植物鞘氨醇能够诱导3T3-F442A脂肪细胞中瘦素的基底脂肪细胞分泌的增加，3T3-F442A脂肪细胞是与人脂肪细胞非常接近的模型。从而，植物鞘氨醇能够在脂肪物质的稳定性控制中扮演重要的角色。
实施例2
植物鞘氨醇与腺苷酸环化酶活化剂，如毛喉鞘蕊花的提取物的组合用于促进培养物中鼠脂肪细胞中脂肪生成减少的证明。
1.研究原理
本研究涉及两种活性物，毛喉鞘蕊花(也叫作Plectranthus barbatus)(PB)和植物鞘氨醇(PS)对新脂肪细胞的募集的效果。
公知白色脂肪组织的发育代表整个生命中连续的过程(AILHAUD G.，GRIMALDI P.，NEGREL R.，Trends in Endocrinology and Metabolism，(1994)5(3)132-6)。在脂肪组织中，脂肪细胞与大量胞外基质相连，胞外基质也包括内皮细胞、毛细管、神经纤维和纤维脂肪原细胞前体。成熟脂肪细胞代表起源于脂肪细胞前体分化的细胞的表型。前脂肪细胞存在于相同的脂肪组织中并且可以在生命的任何阶段被募集以便产生新的脂肪细胞：对于体重增加，存在脂肪细胞体积增加直到达到关键点的初始相，然后导致新细胞的募集(Bjorntorp P.，Init.J.Obesity，(1991)15 67-81)。前脂肪细胞增殖并分化成脂肪细胞的内在能力在脂肪物质的发育中起着决定性的角色。成纤维细胞相关的这些细胞的增生导致脂肪组织的增加。
从而，首先用PB+PS处理成熟脂肪细胞。
其次，将这些脂肪细胞调节的培养基与前脂肪细胞接触，随后前脂肪细胞成熟为脂肪细胞。
处理开始时的对照细胞开始分化并经历一些变化：体积增加、数量和脂质滴大小的增加、脂肪生成酶活性的增加，等等。
甘油三酯的合成过程中的关键酶是甘油-3-磷酸脱氢酶(G3PDH)：其比活在成熟过程中显著增加从而可用作脂肪细胞转化的精确而灵敏的测量(Pairault J.，Green H.，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，(1979)76，5138-42；Koekemoer T.C.等，Int.J.Biochem.Cell Biol.(1995)27，625-32)。
选自跟踪该酶的活性的演变以测量脂肪细胞的分化状态。
因为G3PDH是一种水溶性酶，在细胞破碎物的上清液中，在存在合适的底物(NADH，TEA(三乙醇胺))-EDTA，50mM，1mM)下测量该酶的活性。
从这些测定计算比活。将处理的细胞与对照细胞比较。因为G3PDH是细胞分化状态的反应，其比活越高，细胞分化的越多，反之亦然：试剂测量的脂肪储存越有限，G3PDH的活性越低。
关于标准偏差的三次测量的平均得到平均比活。然后，通过与对照相比较物质产生的G3PDH活性的抑制计算抑制百分数。
能够保证良好的抗脂肪生成剂的质量的标准一方面是酶的抑制百分数大于50％，另一方面是原始数据与对照显著不同。
2.材料和方法
a)培养和处理
将在实施例1中给出的方案的D7得到的经历分化的脂肪细胞、不非常成熟的脂肪细胞(也叫做前脂肪细胞)用成熟分化的脂肪细胞调节的培养基处理，这些成熟分化的脂肪细胞不用或用PB或PS处理和用PB+PS组合处理8天，在D9和D11天更换培养基，如下面的方案所示。
在终浓度0.25、0.5和1μg/mL下试验植物鞘氨醇。
将plectranthus barbatus(PB)(批号No.0B2，INDENA)的提取物用80％毛喉素滴定，毛喉素是腺苷酸环化酶的效应物(Seamon K.等，PN.A.S.USA，(1981)78 3363-67)。研究中所用的PB浓度为从乙醇中20mg/mL母液得到的25μg/mL。
b)细胞提取物的制备
用PBS缓冲液洗涤细胞塞(plug)并通过在含有1mM EDTA的25mMTRIS-HCl缓冲液，pH 7.5(4℃)中刮擦回收细胞。通过研磨匀浆细胞并在4℃下以10,000g离心10分钟。
其后的方案概述于下表中。
 D0   接种3T3 F442A-细胞密度2×10<sup>4</sup>个细胞/35mm培养皿。培养基DMEM，5％<u>FCS</u>/5％<u>CS</u>
 D2   更换培养基
 D4   更换培养基
 D7   汇合一培养基DMEM，10％<u>FCS</u>，1％胰岛素(SM 500μg/mL)用条件培养基：PB：0.25μg/mL PS：0.5和1μg/mL处理
 D9和D11   更换培养基，相同培养基+处理
 D14   处理，相同培养基
 D16   收集上清液和G<sub>3</sub>PDH测定
c)甘油-3-磷酸脱氢酶(G3PDH)活性测定
根据Kozak和Jensen的方法：Kozak and Jensen，1974.J.Biol.Chem.，249，7775-7781进行G3PDH活性的测定。
G3PDH催化下面的反应：
二羟基丙酮磷酸+NADH，H+——>甘油-3-磷酸+NAD-
(DHAP)    G3PDH
通过分光光度计(KONTRON)在340nm测量随时间NADH的消耗。从而可以计算吸光度变化/分钟(ΔAbs/分钟)，其对应于酶促反应的初始速度。结果以比活(SA)，即以每毫克蛋白每分钟转化的NADH纳摩尔数表示。通过BCA方法(蛋白分析试剂-PIERCE LTD)估计总蛋白含量。
SA＝81.25×ΔAbs/min×1/毫克蛋白
3.结果
甘油-3-磷酸脱氢酶(G3PDH)活性的测量。
在下面的表3中报道随着培养物的处理8天后NAD-的量。
表3
关于PB提取物和植物鞘氨醇PS通过测量OD(表达为nmole NAD+)评价脂肪生成
  PB(μg/mL)   PS(μg/mL)   O.D.(nmole NAD<sup>+</sup>)
  平均   标准偏差
  0(对照)   0(对照)   0.0016   0.000195
  25   0   0.0004   0.000015
  0   0.5   0.0014   0.00009
  0   1   0.00165   0.00006
  25   1   0.00036   0.00002
  25   0.5   0.00043   0.000048
上面表3的结果也以图1表示。
用成熟脂肪细胞调节的培养基接触8天后，观察到含有PB(抑制G3PDH活性)的培养基的前脂肪细胞的成熟减慢了，这相应于前脂肪细胞募集的抑制，成熟标记酶的活性被抑制了75％。
植物鞘氨醇并不改变该抗脂肪生成曲线：PS+PB组合导致G3PDH活性被抑制74到79％，1μg/mL PS+25μg/mL PB组合甚至导致在成熟过程中这些前脂肪细胞的脂肪生成减慢，该减慢稍大于只用PB所得到的减慢。
b)脂肪细胞的形态分析
平行地，通过在反相显微镜(Olympus BH2)下直接观察培养皿中的细胞来分析脂肪细胞的形态。通过形态分析当细胞呈圆形并且胞质中充满脂质滴时认为细胞分化了。相反，于具有更长形式相关的脂质小泡的量的减少证明该成熟减慢。
在存在PS+PB组合时，细胞的特征是脂肪细胞的非常显著的脱脂，这与前面测量的G3PDH酶活性降低一致。
图2、3和4分别显示：
图2：D7时对照培养物的细胞。在该培养物中，细胞不是非常分化，没有很多脂质小泡。这是处理的开始。
图3：D21时对照培养物的细胞。细胞装有脂质小泡。
图4：用25μg/mL PB+1μg/mL PS组合处理培养物的细胞。
c)结论
该研究表明PB+PS组合处理成熟脂肪细胞得到总而言之减慢前脂肪细胞中甘油三酯的累积的信息。脂肪生成酶G3PDH活性的降低导致显著的胞内脂质滴的消耗。
能够刺激瘦素分泌的植物鞘氨醇的加入并不抑制PB对脂质减少的巨大作用。
从而，接近脂肪细胞环境中瘦素的保持发挥其信号分子的作用，其抵抗脂肪物质增加的作用。易于认为通过不断脂解排空细胞的部分甘油三酯以释放出反控制瘦素信号将有助于减少脂膜的脂肪储存。
实施例3
在培养的人脂肪细胞中证明植物鞘氨醇和植物鞘氨醇与毛喉鞘蕊花的组合对瘦素的产生和脂解的活性。
将来自41岁妇女的移植术(plasty)的人脂肪细胞(用ZEN-BIO(USA)标记)用于脂肪细胞成熟的高级阶段。接种16天后培养的这些细胞开始接收。将它们培养于特定培养基中以保证它们在整个处理中的分化。
D-16：接种
D0：用鞘蕊花(PB)和/或植物鞘氨醇(PS)开始处理
D6到D18：各种参数的确定。
首先在这些人细胞上证明上述鞘蕊花(Coleus)对3T3F442A鼠脂肪细胞的性质：通过甘油和非酯化脂肪酸的释放测量脂解活性。
下面的表4显示了对照培养物和用PS处理的培养物中甘油释放的值。
表4
不用或用25μg/mL植物鞘氨醇处理的培养的人脂肪细胞随着培养时间释放的甘油(以μg/mL表示)
  天   甘油(pg/mL)
  对照(PS＝0μg/mL   PS＝25μg/mL
  3   73.78   174.4
  6   120.8   196.2
  9   147.2   302.9
  12   198.4   416.4
  15   196.3   460.6
  18   230.9   659.8
  21   276.6   777.1
  23   238.9   687
似乎非常清楚，鞘蕊花强烈刺激脂肪细胞的脂解(相对于对照在18天甘油的释放增加128％)。
还通过测量非酯化脂肪酸的释放观察到剂量为25μg/mL的鞘蕊花导致脂肪细胞甘油三酯的强烈水解，与甘油平行地释放大量非酯化脂肪酸。
其他试验表明植物鞘氨醇诱导人脂肪细胞中瘦素分泌的增加，如在鼠脂肪细胞中一样，对人脂肪细胞的最有效的剂量比鼠脂肪细胞的要低。
与瘦素释放平行，6ng/mL剂量的植物鞘氨醇导致甘油随时间的释放，没有伴随着非酯化脂肪酸释放。该观察结果可以对应于新形式的脂解，其是瘦素特有的，并且已经在出版物中描述。
图5和图6表示在刚阐明的条件下细胞形态的演变。
图5表示在D18天时人脂肪细胞的对照培养物。
可清楚地看见大量脂肪小泡。
图6表示用鞘蕊花(25μg/mL)和植物鞘氨醇(6ng/mL)组合处理后D18天时人脂肪细胞的培养物。很明显植物鞘氨醇-鞘蕊花组合导致脂肪滴大量的、明显的减少，这些脂肪滴数量更少，尺寸更小。平行地，更多数目的细胞呈现不很成熟细胞的外观(延迟的形式和缺乏脂质小泡)。
从而，这两种活性的联合导致脂肪储存的强烈减少，接近人脂肪细胞环境中瘦素的调节是该作用中的关键步骤。
实施例4
瘦身水/醇制剂。
水                             qsp100％
变性醇                         42％
PPG-3十四醚                    10％
香料                           0.20％
植物鞘氨醇                     0.10％
实施例5
瘦身液体乳剂。
乙酸PPG-2异十六烷基聚氧乙烯    2％
醚(isoceteth)乙酸酯
泊洛沙姆407                    0.50％
乙酸丙二醇异十六烷基聚氧乙烯   15％
醚-3酸酯
五环甲基硅氧烷                 15％
(Pentacyclomethicone)
水                             Qsp.100％
丁二醇                         3％
防腐剂                         q.s.
毛喉鞘蕊花提取物(80％毛喉素)   0.1％
黄原胶                         0.05％
丙烯酸/C10-30烷基丙烯酸交聚物  0.04％
中和剂                         q.s.
聚丙烯酰胺C13-14异石蜡            0.50％
laureth-7
香料                              0.20％
植物鞘氨醇                        0.05％
实施例6
瘦身霜剂。
Steareth-2                        0.50％
Steareth-21                       1.75％
十六醇                            0.30％
十八醇                            0.30％
十八酸                            0.50％
硬脂酸2-乙基己基酯                4.00％
异壬酸棕榈(cetearyl)酯            3.00％
角鲨烷                            4.00％
IBMX                              1.00％
二甲基硅氧烷                      0.40％
水qsp.100.00％
甘油                              2.00％
丁二醇                            3.00％
防腐剂                            q.s.
丙烯酸/C10-30烷基丙烯酸交聚物     0.35％
黄原胶                            0.10％
透明质酸钠                        0.02％
中和剂                            q.s.
聚丙烯酰胺C13-14异石蜡            0.50％
laureth-7
变性醇                            5.00％
香料                              0.20％
植物鞘氨醇                        0.002％

Claims (35)

1.植物鞘氨醇或其一种化妆品可接受的盐作为瘦身剂在制备意欲用于减少皮下过多脂肪的化妆品组合物中的应用。
2.按照权利要求1的化妆品应用，其中所述瘦身剂通过刺激脂肪细胞瘦素合成起作用。
3.按照权利要求1或2的化妆品应用，其中所述瘦身剂为植物鞘氨醇盐酸盐。
4.按照权利要求1或2的化妆品应用，其特征在于植物鞘氨醇或其一种化妆品可接受的盐使用的浓度为按重量计相对于所述组合物总重量的0.001％到1％。
5.按照权利要求1-3中任何一项的应用，其特征在于将植物鞘氨醇或其一种化妆品可接受的盐用于与至少一种化妆品可接受的脂解剂组合制备所述组合物，其中所述脂解剂选自腺苷-3’，5’-环单磷酸(cAMP)及其化妆品可接受的盐和酰化的衍生物，腺苷酸环化酶活化剂，和磷酸二酯酶抑制剂。
6.按照权利要求5的应用，其特征在于所述酰化的衍生物是单或二丁酰基衍生物。
7.按照权利要求5或6的应用，其特征在于cAMP或其衍生物使用的浓度为按重量计占所述组合物总重量的0.001％到5％。
8.按照权利要求5的应用，其特征在于所述脂解剂是腺苷酸环化酶活化剂。
9.按照权利要求8的应用，其特征在于所述腺苷酸环化酶活化剂是毛喉素或含有毛喉素的植物提取物。
10.按照权利要求9的应用，其特征在于毛喉素或含有毛喉素的植物提取物使用的浓度为按重量计占所述组合物总重量的0.001％到1％。
11.按照权利要求9或10的应用，其特征在于所述含有毛喉素的提取物为毛喉鞘蕊花或Plectranthus barbatus的提取物。
12.按照权利要求8的应用，其特征在于所述腺苷酸环化酶活化剂为植物灰毛豆的提取物，浓度为按重量计占所述组合物总重量的0.001％到5％。
13.按照权利要求5的应用，其特征在于所述脂解剂是磷酸二酯酶抑制剂。
14.按照权利要求13的应用，其特征在于所述磷酸二酯酶抑制剂是黄嘌呤、咖啡因或茶碱。
15.按照权利要求14的应用，其特征在于所述黄嘌呤是3-异丁基-1-甲基-黄嘌呤(IBMX)。
16.按照权利要求14或15的应用，其特征在于所述黄嘌呤使用的浓度为按重量计占所述组合物总重量的0.001％到10％。
17.一种意欲在人体上获得瘦身效果的化妆品处理方法，其特征在于它由将有效量的含有植物鞘氨醇或其一种化妆品可接受的盐的化妆品组合物施用于寻求所述效果的身体部分组成。
18.按照权利要求17的方法，其特征在于所述化妆品可接受的盐为植物鞘氨醇盐酸盐。
19.按照权利要求15的化妆品处理方法，其特征在于所述化妆品组合物还含有至少一种化妆品可接受的脂解剂，其中所述脂解剂选自腺苷-3’，5’-环单磷酸(cAMP)及其化妆品可接受的盐和酰化的衍生物，腺苷酸环化酶活化剂，和磷酸二酯酶抑制剂。
20.一种化妆品组合物，其特征在于在它在化妆品可接受的载体中含有作为活性剂的
-植物鞘氨醇，或一种其化妆品可接受的盐，和
-至少一种脂解剂，其选自cAMP及其化妆品可接受的盐或酰化的衍生物、腺苷酸环化酶活化剂和磷酸二酯酶抑制剂。
21.按照权利要求20的化妆品组合物，其中所述盐是盐酸盐。
22.按照权利要求20或21的化妆品组合物，其特征在于其含有按重量计0.001％到1％的植物鞘氨醇或一种其化妆品可接受的盐。
23.按照权利要求20至22中任何一项的化妆品组合物，其特征在于所述脂解剂是cAMP或其化妆品可接受的盐或酰化的衍生物。
24.按照权利要求23的化妆品组合物，其特征在于所述酰化的衍生物为单或二丁酰基衍生物。
25.按照权利要求23或24的化妆品组合物，其特征在于cAMP或其化妆品可接受的盐或酰化的衍生物存在的浓度为按重量计所述组合物总重量的0.001％到5％。
26.按照权利要求20至22中任何一项的化妆品组合物，其特征在于所述脂解剂为腺苷酸环化酶活化剂。
27.按照权利要求26的化妆品组合物，其特征在于所述腺苷酸环化酶活化剂为毛喉素或含有毛喉素的植物提取物。
28.按照权利要求27的化妆品组合物，其特征在于所述毛喉素或含有毛喉素的提取物存在的浓度为按重量计占所述组合物总重量的0.001％到1％。
29.按照权利要求27或28的化妆品组合物，其特征在于所述植物提取物为毛喉鞘蕊花或Plectranthus barbatus的提取物。
30.按照权利要求26的化妆品组合物，其特征在于所述腺苷酸环化酶活化剂为植物灰毛豆的提取物。
31.按照权利要求30的化妆品组合物，其特征在于灰毛豆提取物的浓度为按重量计占所述组合物总重量的0.001％到5％。
32.按照权利要求20至22中任何一项的化妆品组合物，其特征在于所述脂解剂为磷酸二酯酶抑制剂。
33.按照权利要求32的化妆品组合物，其特征在于所述磷酸二酯酶抑制剂是黄嘌呤、咖啡因或茶碱。
34.按照权利要求33的化妆品组合物，其特征在于所述黄嘌呤是3-异丁基-1-甲基-黄嘌呤(IBMX)。
35.按照权利要求33或34的化妆品组合物，其特征在于所述黄嘌呤存在的浓度为按重量计占所述组合物总重量的0.001％到10％。
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