CN100384410C - 含有曲马朵和双氯芬酸的盐的悬浮液的胃肠外给药剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有活性成分曲马朵和双氯芬酸的盐的胃肠外给药剂型。

Description

含有曲马朵和双氯芬酸的盐的悬浮液的胃肠外给药剂型
本发明涉及含有活性成分曲马朵和双氯芬酸的盐的悬浮液的胃肠外给药剂型。
活性药物成分曲马朵常常以盐酸盐形式-(1RS，2RS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基-苯基)环己醇盐酸盐应用，作为止痛剂用于控制中等程度至重度疼痛。
对于某些患者来说，止痛剂只能以胃肠外方式服用才能获得令人满意的止痛效果，例如如果患者由于生理机能缺陷不能够口服药物或者不太能够口服药物，这就属于上面的情况。
胃肠外服用盐酸曲马朵的一个缺点是该活性成分的已知剂型的代谢过程相对较快，从而给药后如果不增加剂量就不能获得持久的止痛效果。但是，由于增加剂量会使不需要的副作用也可能增加，因此，增加剂量的做法也是不可取的。
因此，本发明的目的在于提供一种活性成分曲马朵的胃肠外给药剂型，其中该剂型能够延缓活性成分的代谢。
本发明的目的是这样达到的：提供一种能够胃肠外给药的剂型，其含有活性成分曲马朵和双氯芬酸的盐的悬浮液。
制备活性成分曲马朵和双氯芬酸的盐的方法优选如下：让曲马朵的一种水溶性非常好的盐与双氯芬酸的一种水溶性非常好的盐反应。该曲马朵的盐优选应用盐酸曲马朵，双氯芬酸盐优选应用双氯芬酸钠。可以通过各种本领域技术人员已知的方法分离和(需要时)纯化以这种方式获得的活性成分曲马朵和双氯芬酸的盐。
在本发明的一个优选方案中，胃肠外给药新剂型的悬浮盐颗粒至少有95％的颗粒的粒径≤50μm、优选≤30μm、特别优选≤5μm。
用装有HFM和MVM组件的Coulter
Figure C0181968200061
LS 230激光粒子分析仪(Beckman-Coulter Electronic GmbH，Krefeld，德国)通过散射光测定法确定悬浮盐颗粒的粒径。
胃肠外给药新剂型的悬浮介质可以是疏水性介质或亲水性介质。
因此，本发明的一个方案包括把活性成分曲马朵和双氯芬酸的盐悬浮于疏水性可药用悬浮介质中。优选地，所述疏水性悬浮介质可以是可药用合成油、半合成油、天然油或者含有至少两种这些油的混合物。
优选地，可以应用的合成油、半合成油或天然油是C8-C10脂肪酸的中链甘油三酯、大豆油、芝麻油、花生油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、向日葵籽油、红花油或相应的氢化油或者含有至少两种上述油的混合物。特别优选应用蓖麻油。需要时，还可以往这些油中添加生理上可接受的抗氧化剂，优选维生素E和/或其酯、丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯，其添加量优选为悬浮介质的0.001-0.1％重量。
还可以应用该活性成分盐和生理上可接受的亲水性悬浮介质的胃肠外给药新剂型。优选的亲水性介质为水基介质。
除水之外，生理上可接受的亲水性悬浮介质还可以含有其它生理上可接受的赋形剂。这些赋形剂优选为pH调节剂、重量克分子渗透浓度调节剂、表面活性剂、粘度调节剂、胶溶剂、缓冲剂或防腐剂。
除了一种或多种重量克分子渗透浓度调节剂外，该新剂型还可以含有一种或多种代表一种至所有其它类型上述赋形剂的试剂。
如果本发明的胃肠外给药新剂型含有生理上可接受的表面活性剂，那么优选应用聚亚烷基二醇类化合物(例如聚乙二醇、聚丙二醇或氧化乙烯、氧化丙烯嵌段共聚物)、磷脂、饱和或不饱和脂肪醇或脂肪酸与聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇或聚丙二醇)的醚或酯、聚山梨糖醇酯例如饱和或不饱和脂肪酸(特别优选油酸、月桂酸、棕榈酸或硬脂酸)与山梨糖醇和/或其脱水物的单酯、二酯或三酯，其中每摩尔山梨糖醇或其脱水物各自可以含有最高达20摩尔氧化乙烯单位，其中优选具有20个氧化乙烯单位的聚乙氧基脱水山梨糖醇单月桂酸酯、具有4个氧化乙烯单位的聚乙氧基脱水山梨糖醇单月桂酸酯、具有20个氧化乙烯单位的聚乙氧基脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、具有20个氧化乙烯单位的聚乙氧基脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、具有4个氧化乙烯单位的聚乙氧基脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、具有20个氧化乙烯单位的聚乙氧基脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、具有20个氧化乙烯单位的聚乙氧基脱水山梨糖醇单油酸酯、具有5个氧化乙烯单位的聚乙氧基脱水山梨糖醇单油酸酯或具有20个氧化乙烯单位的聚乙氧基脱水山梨糖醇三油酸酯，或者含有至少两种上述表面活性剂的混合物。
大量相应的聚山梨糖醇酯被UNIQEMA/ICI集团公司以专用名称吐温(TWEEN)
Figure C0181968200081
出售。
为了最大地降低或者完全消除细胞和组织损害的危险性，优选调节本发明胃肠外给药剂型的重量克分子渗透浓度即渗透压从而使其与生理渗透压达到等渗水平或者至少大约接近。因此，优选调节本发明胃肠外给药剂型的重量克分子渗透浓度从而使其为250-400mOsm/kg、特别优选260-320mOsm/kg、更特别优选280-300mOsm/kg。
优选的重量克分子渗透浓度调节剂为水溶性的，生理上可接受的化合物例如无机盐(例如碱金属盐，优选氯化钠)、糖(例如蔗糖或葡萄糖)、糖醇(例如甘露糖醇)或聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇)，其中聚亚烷基二醇的优选分子量为1000-8000g/mol。还可以应用含有至少两种代表性的上述不同类型重量克分子渗透浓度调节剂的混合物或者含有至少两种代表性的一类重量克分子渗透浓度调节剂的混合物。
需要时，还可以应用一种调节剂用于调节本发明剂型的不同特性。例如，表面活性剂也可以用于调节重量克分子渗透浓度。
为了避免组织和细胞损害的其它危险性，本发明剂型的pH优选为pH5-8。
经胃肠外给药的本发明剂型还可以含有生理上可接受的防腐剂。合适的防腐剂的例子为：1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙醇、苯乙醇、山梨酸、苄醇、C8-C18烷基部分的烷基苄基二甲基铵氯化物、间-甲酚或4-羟基苯甲酸烷基酯、优选4-羟基苯甲酸甲酯或4-羟基苯甲酸丙酯。还可以应用上述两种或两种以上防腐剂的混合物。
在特别优选的本发明方案中，本发明剂型的悬浮介质是水，其还含有下列物质作为另外的赋形剂：
(a)、0.001-1％重量、优选0.0015-0.1％重量、特别优选0.005-0.015％重量的生理学上可接受的表面活性剂，优选聚山梨糖醇酯、特别优选山梨糖醇和/或其脱水物，其中所述山梨糖醇和/或其脱水物被油酸、月桂酸、棕榈酸或硬脂酸单酯化，并且被聚乙二醇、优选分子量为1000-8000g/mol的聚乙二醇酯化；
(b1)、3-10％重量的至少一种重量克分子渗透浓度调节剂，选自：单糖、低聚糖和糖醇，优选蔗糖和/或甘露糖醇，或
(b2)、含有至少一种上述(b1)中提到的重量克分子渗透浓度调节剂和聚乙二醇的混合物，其中(b1)中提到的重量克分子渗透浓度调节剂的含量为0.5-5％重量，聚乙二醇的分子量优选1000-8000g/mol，含量为10-20％重量。
在各个情况下，含量是基于含有成分(a)和(b1)或者(a)和(b2)的整个悬浮介质而言的。
本发明的胃肠外给药剂型的体积优选≤5ml、特别优选≤4ml，更特别优选≤2ml。
本发明的胃肠外给药剂型优选适合于肌肉内给药或皮下给药。
在本发明的剂型中，给药至患者的活性成分的含量可以不同，其取决的因素包括例如：患者体重、疼痛的特性和严重性。本领域技术人员根据止痛效果懂得应用多少剂量的活性成分以达到所需要的效果。
可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备本发明的胃肠外给药剂型。
优选通过下述方法在水性基质中制备本发明的剂型。
室温下把所用的赋形剂溶解于注射用水中，合适时可以加热进行。如果是液体赋形剂，将其与水混合。然后应用留存微生物的滤器过滤灭菌以此方式获得的溶液或者混合物。其中滤器的孔径通常为0.2μm。需要时，也可以在加入赋形剂之前进行过滤，但随后的制备步骤应该在无菌条件下进行。
然后，在搅拌和无菌条件下，把无菌的活性成分曲马朵和双氯芬酸的盐悬浮于上述方式得到的亲水性悬浮介质中，优选均匀地悬浮；然后将以此方式获得的悬浮液装入合适容器中，优选装入小管中。
本发明的疏水性基质剂型制备如下：首先把加热灭菌疏水性基质，合适时可以加入另外的赋形剂。
然后，在无菌条件和搅拌下，把活性成分曲马朵和双氯芬酸的盐悬浮于(优选均相进行)上述疏水性基质中，然后把上述悬浮液装入合适容器中，优选装入小管中。
如果本发明的胃肠外给药剂型没有在无菌条件下制备，那么在合适时可以用本领域技术人员已知的常规方法进行最终灭菌操作，例如用高压釜灭菌。优选地，本发明的胃肠外给药悬浮液在无菌条件下制备。
另外，本发明的胃肠外给药剂型还非常稳定，即储存较长时间后还适合于给药。即使储存数月后，本发明的剂型也不会出现不可逆的聚合。关于这一点，优选把惰性固体(例如玻璃珠)加入到悬浮物容器中，从而可以在振荡储存的悬浮液后更迅速地又达到均匀的再悬浮状态。
本发明的胃肠外给药剂型还有一个优点在于：与盐酸曲马朵的胃肠外给药剂型相比，止痛活性成分曲马朵的止痛效果能够维持更长的作用时间。对于那些不适合用这些活性成分进行口服治疗的患者，上述优点也能够有效地控制疼痛，而不需要对所述患者给药曲马朵超过例如每天两次。另外，代谢作用的延迟可以使活性成分曲马朵在血浆中达到稳定的血浆浓度。这种方式完全避免或者至少显著降低了活性成分浓度太高的情况(例如应用活性成分迅速释放的常规剂型常常出现此情况)，因此，可以完全避免或者至少显著降低与此有关的药物副作用。
图1表示：经胃肠外给药后，本发明剂型的(+)曲马朵对映异构体在犬中的血浆浓度对时间的曲线图；和相应的盐酸曲马朵剂型在犬中的血浆浓度对时间的曲线图。
图2表示：经胃肠外给药后，本发明剂型的(-)曲马朵对映异构体在犬中的血浆浓度对时间的曲线图；和相应的盐酸曲马朵剂型在犬中的血浆浓度对时间的曲线图。
药理学研究：
使5只犬(品种：长耳短腿小猎犬(beagle))，饲养者：Harlan-Winkelmann，Borchen，德国)各自经胃肠外服用含有曲马朵/双氯芬酸盐的本发明剂型和相应的盐酸曲马朵剂型。在各个具体剂型给药0、0.5、1、2、4和7小时后以及本发明的剂型还在给药24小时后对各个动物采取血样品。在给药本发明剂型之间和在给药各个盐酸曲马朵剂型之间维持至少14天的非处理期。
采取血样后，将其离心，弃去固体残余物，将以此方式获得的血浆在-20℃以下储存直至分析。
每一系列测定包括：在各个情况下浓度不同的8个校准的样品、在各个情况下两个样品，在三种不同浓度下的质量对照样品和待分析的未知浓度的样品。相应的校准样品和质量检查样品在血浆中制成，与未知含量血浆样品一起进行处理。
把每次测定时间血浆样品中的曲马朵对映异构体含量和需要时，代谢物含量用重氮乙烷作为衍生化试剂进行浓缩，然后将以此方式获得的样品用装有氮选择性检测器的立体选择性气相色谱分析。
按照Pharm.Eur.97.第2.2.35节记载的方法，通过冰点降低法测定本发明剂型的等渗重量摩尔浓度。该文献记载的内容在此引入作为参考，并将其作为本发明说明书公开的一部分。应用M型测定仪进行测定(Dr.H.Knauer KG，Berlin，德国)。
进行校正用的物质为0mOsmol/kg的蒸馏水和校正溶液(Dr.H.Knauer KG，Berlin，德国)或者把12.687g氯化钠溶解于1kg蒸馏水所得到的溶液400mOsmol/kg。
下列以实施例方式解释本发明。这些解释仅仅是举例性的，不能用于限定本发明的通常构思。
实施例：
实施例1
第1步：活性成分盐的制备
为了制备活性成分曲马朵和双氯芬酸的盐，把等摩尔量的盐酸曲马朵和双氯芬酸钠在无菌条件下各自完全溶解于最少量的水中。然后在搅拌下把这两种溶液混合在一起。冷却短暂的时间后，活性成分盐从该水溶液中结晶出来，经常规方法用乙醇分离和纯化。
第2步：悬浮介质的制备
在高压玻璃烧杯中，在室温(20-25℃)和搅拌下把0.03g多乙氧基醚Ph.Eur.(0.01％重量)、3.00g蔗糖Ph.Eur.(1.00％重量)和45.00g聚乙二醇4000(macrogol 4000)Ph.Eur.(15.00％重量)溶解于251.97g注射用水Ph.Eur(83.99％重量)中。当所有固体起始物质完全溶解于水中后，过滤以此获得的溶液除去杂质(例如纤维或看不见的颗粒)，通过孔径为5μm(Millipore SVLP)的过滤器过滤。然后在121℃的温度和2巴压力下将过滤后的溶液在密闭容器中高压灭菌30分钟。
第3步：剂型的制备
在无菌条件下，在研钵中将第1步获得的活性成分盐磨碎，使98％的盐颗粒的粒径≤30μm。然后，在各个情况下，把293.5mg盐悬浮于5ml由第2步获得的悬浮介质中，再将其填充至小管中。为了在合适时需要重新悬浮，在各个情况下还加入3-5颗无菌玻璃珠，然后用无菌溴丁橡胶塞子卷缩加盖(crimp-capped)密封小管。
按照前面记载的方法研究上述剂型，测定(+)-曲马朵和(-)-曲马朵各自的血浆浓度。(+)-曲马朵的研究结果和盐酸曲马朵剂型的相应数值如图1所示。(-)-曲马朵的研究结果和盐酸曲马朵剂型的相应数值如图2所示。
实施例2
第1步：悬浮介质的制备
为了除去杂质，例如除去纤维或看不见的颗粒，用孔径为5μm的过滤器(Millipore SVLP)过滤蓖麻油。然后把过滤后的蓖麻油在密闭的容器中在150℃下灭菌1小时。
第2步：剂型的制备
按照实施例1第1步所述的方法制备活性成分盐，在无菌条件下用研钵磨碎，从而使98％的盐颗粒的粒径≤30μm。然后，在各种情况下，把293.5mg盐悬浮于5ml由第1步获得的疏水性悬浮介质中，并将其装入到小管中。为了在合适时需要重新悬浮，在各个情况下还添加3-5颗无菌玻璃珠，然后用无菌溴丁橡胶塞子卷缩加盖密封小管。
按照前面记载的方法研究上述剂型，测定(+)-曲马朵和(-)-曲马朵各自的血浆浓度。(+)-曲马朵的研究结果和相应盐酸曲马朵剂型的数值如图1所示。(-)-曲马朵的研究结果和盐酸曲马朵剂型的相应数值如图2所示。

Claims (45)

1.胃肠外给药剂型，含有由活性成分曲马朵和双氯芬酸形成的盐的悬浮液。
2.权利要求1的胃肠外给药剂型，其特征在于：至少95％的悬浮盐颗粒的粒径≤50μm。
3.权利要求2的胃肠外给药剂型，其特征在于：至少95％的悬浮盐颗粒的粒径≤30μm。
4.权利要求3的胃肠外给药剂型，其特征在于：至少95％的悬浮盐颗粒的粒径≤5μm。
5.权利要求1-4中任一项的胃肠外给药剂型，其特征在于：给药剂型的体积≤5ml。
6.权利要求5的胃肠外给药剂型，其特征在于：给药剂型的体积≤4ml。
7.权利要求6的胃肠外给药剂型，其特征在于：给药剂型的体积≤2ml。
8.权利要求1-4中任一项的胃肠外给药剂型，其特征在于：悬浮介质为生理上可接受的疏水性悬浮介质。
9.权利要求8的胃肠外给药剂型，其特征在于：疏水性悬浮介质为合成油、半合成油或天然油或者至少两种上述油的混合物。
10.权利要求9的胃肠外给药剂型，其特征在于：油为C8-C10脂肪酸的中链甘油三酯、大豆油、芝麻油、花生油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、向日葵籽油、红花油或相应的氢化油或者至少两种上述油的混合物；任选与生理学上可接受的抗氧化剂结合。
11.权利要求10的胃肠外给药剂型，其特征在于：所述生理学上可接受的抗氧化剂为维生素E类和/或其酯、丁基化羟基苯甲醚和/或丁基化羟基甲苯。
12.权利要求11的胃肠外给药剂型，其特征在于：油为蓖麻油。
13.权利要求10的胃肠外给药剂型，其特征在于：油为蓖麻油。
14.权利要求1-4中任一项的胃肠外给药剂型，其特征在于：悬浮介质为生理上可接受的亲水性悬浮介质。
15.权利要求14的胃肠外给药剂型，其特征在于：亲水性悬浮介质为水基介质。
16.权利要求1-4中任一项的胃肠外给药剂型，其特征在于：该剂型还含有pH调节剂、重量克分子渗透浓度调节剂、表面活性剂化合物、粘度调节剂、胶溶剂、缓冲剂、防腐剂或至少两种上述不同类调节剂的混合物或者至少两种上述同一类调节剂的混合物作为进一步的生理上可接受的赋形剂。
17.权利要求16的胃肠外给药剂型，其特征在于：表面活性剂化合物为聚亚烷基二醇类化合物、磷脂、饱和或不饱和脂肪醇或脂肪酸与聚亚烷基二醇的醚或酯、聚山梨糖醇酯或至少两种上述不同类化合物的混合物或者至少两种上述同一类调节剂的混合物。
18.权利要求17的胃肠外给药剂型，其特征在于：聚亚烷基二醇为聚乙二醇、聚丙二醇、氧化乙烯、氧化丙烯嵌段共聚物或者至少两种这些聚亚烷基二醇的混合物。
19.权利要求17的胃肠外给药剂型，其特征在于：存在饱和或不饱和脂肪醇或脂肪酸与聚乙二醇和/或聚丙二醇的醚或酯。
20.权利要求17的胃肠外给药剂型，其特征在于：聚山梨糖醇酯为饱和或不饱和脂肪酸与山梨糖醇和/或其脱水物的单酯、二酯或三酯或者至少两种这些聚山梨糖醇酯的混合物，其中每摩尔山梨糖醇或脱水物含有最高达20摩尔的氧化乙烯单位。
21.权利要求20的胃肠外给药剂型，其特征在于：脂肪酸为油酸、月桂酸、棕榈酸或硬脂酸。
22.权利要求20的胃肠外给药剂型，其特征在于：聚山梨糖醇酯为具有20个氧化乙烯单位的聚乙氧基脱水山梨糖醇单月桂酸酯、具有4个氧化乙烯单位的聚乙氧基脱水山梨糖醇单月桂酸酯、具有20个氧化乙烯单位的聚乙氧基脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、具有20个氧化乙烯单位的聚乙氧基脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、具有4个氧化乙烯单位的聚乙氧基脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、具有20个氧化乙烯单位的聚乙氧基脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、具有20个氧化乙烯单位的聚乙氧基脱水山梨糖醇单油酸酯、具有5个氧化乙烯单位的聚乙氧基脱水山梨糖醇单油酸酯或具有20个氧化乙烯单位的聚乙氧基脱水山梨糖醇三油酸酯，或者至少两种上述化合物的混合物。
23.权利要求16的胃肠外给药剂型，其特征在于：调节剂为生理上可接受的水溶性无机盐、糖、糖醇或聚亚烷基二醇或者至少两种上述不同类型调节剂的混合物或者至少两种上述同一类型调节剂的混合物。
24.权利要求23的胃肠外给药剂型，其特征在于：所述无机盐为碱金属盐。
25.权利要求24的胃肠外给药剂型，其特征在于：所述无机盐为氯化钠。
26.权利要求23的胃肠外给药剂型，其特征在于：糖为蔗糖和/或葡萄糖。
27.权利要求23的胃肠外给药剂型，其特征在于：糖醇为甘露糖醇。
28.权利要求23的胃肠外给药剂型，其特征在于：聚烷基二醇为聚乙二醇。
29.权利要求28的胃肠外给药剂型，其特征在于：聚烷基二醇为分子量为1000-8000g/mol的聚乙二醇。
30.权利要求29的胃肠外给药剂型，其特征在于：聚烷基二醇为分子量为2500-5000g/mol的聚乙二醇。
31.权利要求16的胃肠外给药剂型，其特征在于：防腐剂为1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙醇、苯乙醇、山梨酸、苄醇、具有C2-C12烷基部分的烷基苄基二甲基铵氯化物、间-甲酚和4-羟基苯甲酸烷基酯或两种或多种上述防腐剂的混合物。
32.权利要求31的胃肠外给药剂型，其特征在于：4-羟基苯甲酸烷基酯为4-羟基苯甲酸甲酯和/或4-羟基苯甲酸丙酯。
33.权利要求16的胃肠外给药剂型，其特征在于：悬浮介质是水，其包括
(a).0.001-1％重量的生理学上可接受的表面活性剂化合物；
(b1).3-10％重量的至少一种生理上可接受的重量克分子渗透浓度调节剂，选自：单糖、低聚糖和糖醇，或
(b2).含有至少一种上述(b1)中提到的重量克分子渗透浓度调节剂和聚乙二醇的混合物，其中(b1)中提到的重量克分子渗透浓度调节剂的含量为0.5-5％重量，聚乙二醇的含量为10-20％重量；
在各个情况下，含量是基于含有成分(a)和(b1)或者(a)和(b2)的整个悬浮介质而言的。
34.权利要求33的胃肠外给药剂型，其特征在于：生理学上可接受的表面活性剂化合物为聚山梨糖醇酯。
35.权利要求33的胃肠外给药剂型，其特征在于：生理学上可接受的表面活性剂化合物以0.0015-0.1％重量的量存在。
36.权利要求35的胃肠外给药剂型，其特征在于：生理学上可接受的表面活性剂化合物为聚山梨糖醇酯。
37.权利要求35的胃肠外给药剂型，其特征在于：生理学上可接受的表面活性剂化合物以0.005-0.15％重量的量存在。
38.权利要求37的胃肠外给药剂型，其特征在于：生理学上可接受的表面活性剂化合物为聚山梨糖醇酯。
39.权利要求33-38中任一项的胃肠外给药剂型，其特征在于：成分(a)的聚山梨糖醇酯为被油酸、月桂酸、棕榈酸或硬脂酸单酯化、和被聚乙二醇醚化的山梨糖醇和/或其脱水物。
40.权利要求39的胃肠外给药剂型，其特征在于：所述聚乙二醇为分子量为1000-6000g/mol的聚乙二醇。
41.权利要求40的胃肠外给药剂型，其特征在于：所述聚乙二醇为分子量为2500-5000g/mol的聚乙二醇。
42.权利要求33-38中任一项的胃肠外给药剂型，其特征在于：成分b1)的重量克分子渗透浓度调节剂为蔗糖和/或甘露糖醇。
43.权利要求33-38中任一项的胃肠外给药剂型，其特征在于：成分b2)的聚乙二醇的分子量为1000-6000g/mol。
44.权利要求43的胃肠外给药剂型，其特征在于：成分b2)的聚乙二醇的分子量为2500-5000g/mol。
45.权利要求1-4中任一项的胃肠外给药剂型，其为皮下给药剂型或者肌肉内给药剂型。
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