CN100473384C - 包括免疫反应改性剂的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗与皮肤相关的病状的药用制剂，所述药用制剂包括选自咪唑并喹啉胺，咪唑并四氢喹啉胺，咪唑并吡啶胺，6，7-稠合的环烷基咪唑并吡啶胺，1，2-桥连的咪唑并喹啉胺，噻唑并喹啉胺，噁唑并喹啉胺，噻唑并吡啶胺，噁唑并吡啶胺，咪唑并1，5-二氮杂萘胺，咪唑并四氢1，5-二氮杂萘胺，和噻唑并1，5-二氮杂萘胺的免疫反应改性剂(IRM)；脂肪酸；以及可与脂肪酸混溶的疏水性质子惰性组分。本发明提供了新的局部制剂。在一个实施方案中，所述局部制剂对于治疗光化性角化病，术后疤痕，皮肤基底细胞癌，遗传过敏性皮炎和疣是有利的。

Description

包括免疫反应改性剂的药物制剂
发明领域
本发明涉及包括至少一种免疫反应改性剂的药物制剂，所述改性剂选自咪唑并喹啉胺，咪唑并吡啶胺，6，7-稠合的环烷基咪唑并吡啶胺，1，2-桥连的咪唑并喹啉胺，噻唑并喹啉胺，噁唑并喹啉胺，噻唑并吡啶胺，噁唑并吡啶胺，咪唑并1，5-二氮杂萘胺，咪唑并四氢1，5-二氮杂萘胺，以及噻唑并1，5-二氮杂萘胺。本发明的实施方案涉及施用到哺乳动物皮肤的局部制剂。本发明的其它实施方案涉及用于治疗皮肤病的方法。
背景技术
许多咪唑并喹啉胺，咪唑并吡啶胺，6，7-稠合的环烷基咪唑并吡啶胺，1，2-桥连的咪唑并喹啉胺，噻唑并喹啉胺，噁唑并喹啉胺，噻唑并吡啶胺，噁唑并吡啶胺，咪唑并1，5-二氮杂萘胺，咪唑并四氢1，5-二氮杂萘胺和噻唑并1，5-二氮杂萘胺化合物已经证明具有有效的免疫刺激，抗病毒和抗肿瘤(包括抗癌)的活性，并且同样显示出可用作疫苗佐剂。以下这些化合物统称为“IRM”(免疫反应改性剂)化合物。一种通常称作imiquimod的这类IRM化合物已经以局部制剂AldaraTM的形式市售，用于治疗与人乳头瘤病毒相关的肛门与生殖器疣。
一般认为这些IRM化合物的抗病毒和抗肿瘤活性的机理大部分是基于通过诱导各种重要的细胞因子(例如干扰素，白介素，肿瘤坏死因子等)来增强免疫应答。这样的化合物已经显示出能够刺激某些单核细胞/巨噬细胞来源的细胞因子的迅速释放并且同样能够刺激B细胞分泌抗体，所述抗体对于这些IRM化合物的抗病毒和抗肿瘤活性起重要的作用。对这些化合物的一种显著的免疫刺激应答是诱导生成干扰素(IFN)-α，其被认为在所了解的急性抗病毒和抗肿瘤活性方面是非常重要的。而且，其它细胞因子诸如，肿瘤坏死因子(TNF)，白介素-1(IL-1)和IL-6的正调节同样具有潜在有益的活性，并且被认为有助于这些化合物的抗病毒和抗肿瘤特性。
虽然IRM的一些有益作用是已知的，但是通过局部施用IRM化合物用于治疗具体部位的特定病状从而提供治疗益处的能力可能受到多种因素的限制。这些因素包括对施用制剂的皮肤的刺激，制剂被冲洗掉，在制剂中IRM化合物的不溶性和/或降解，制剂的物理不稳定性(例如，组分的分离，活性成分的增稠，沉淀/聚集等)，渗透性较差，以及局部施用的IRM化合物不希望得到的全身性递送。因此，继续需要新方法和制剂从而提供来自这类化合物的最大治疗益处。
发明概述
贯穿本发明说明书的几处，通过列举实例提供指导。在每个情况下，引用的实例仅仅作为典型的类型；并不意味着所述的实例是唯一的。
在一个方面，本发明涉及一种药物制剂，所述药物制剂包括选自咪唑并喹啉胺，咪唑并四氢喹啉胺，咪唑并吡啶胺，6，7-稠合的环烷基咪唑并吡啶胺，1，2-桥连的咪唑并喹啉胺，噻唑并喹啉胺，噁唑并喹啉胺，噻唑并吡啶胺，噁唑并吡啶胺，咪唑并1，5-二氮杂萘胺，咪唑并四氢1，5-二氮杂萘胺，和噻唑并1，5-二氮杂萘胺的免疫反应改性剂；脂肪酸；可与脂肪酸混溶的疏水性质子惰性组分，并且包括7个以上碳原子的烃基；以及选自纤维素醚和卡波娒(carbomer)的亲水性粘性增强剂。
在一个实施方案中，所述的药用制剂包括选自咪唑并1，5-二氮杂萘胺，咪唑并四氢1，5-二氮杂萘胺，和噻唑并1，5-二氮杂萘胺的免疫反应改性剂；脂肪酸；和可与脂肪酸混溶的疏水性质子惰性组分，并且包括7个或者更多碳原子的烃基。
所述制剂可进一步包含一种或者多种的防腐体系，乳化剂和水。
在另一个方面，本发明涉及治疗与皮肤相关病状的方法，所述方法包括给皮肤施用局部制剂，所述制剂包括选自咪唑并喹啉胺，咪唑并四氢喹啉胺，咪唑并吡啶胺，6，7-稠合的环烷基咪唑并吡啶胺，1，2-桥连的咪唑并喹啉胺，噻唑并喹啉胺，噁唑并喹啉胺，噻唑并吡啶胺，噁唑并吡啶胺，咪唑并1，5-二氮杂萘胺，咪唑并四氢1，5-二氮杂萘胺，和噻唑并1，5-二氮杂萘胺的免疫反应改性剂；脂肪酸；可与脂肪酸混溶的疏水性质子惰性组分，并且包括7个或者更多个碳原子的烃基；以及选自纤维素醚和卡波娒的亲水性粘性增强剂。
在一个实施方案中，所述的治疗与皮肤相关病状的方法包括给皮肤施用一种制剂，所述制剂包括选自咪唑并1，5-二氮杂萘胺，咪唑并四氢1，5-二氮杂萘胺，和噻唑并1，5-二氮杂萘胺的免疫反应改性剂；脂肪酸；和可与脂肪酸混溶的疏水性质子惰性组分，并且包括7个或者更多个碳原子的烃基。
在其它实施方案中，所述的治疗与皮肤相关病状的方法包括给皮肤施用一种制剂，所述制剂包括选自咪唑并1，5-二氮杂萘胺，咪唑并四氢1，5-二氮杂萘胺，和噻唑并1，5-二氮杂萘胺的免疫反应改性剂；脂肪酸；和可与脂肪酸混溶的疏水性质子惰性组分，并且包括7个或者更多个碳原子的烃基；以及还包括一种或者多种防腐体系，乳化剂和水。
在一个实施方案中，与皮肤相关的疾病选自光化性角化病，术后疤痕，皮肤基底细胞癌，遗传过敏性皮炎和疣。
在另一个方面，本发明涉及递送免疫反应改性剂到皮肤表面的方法，所述方法包括如下步骤：选择一种制剂，所述制剂包括选自咪唑并喹啉胺，咪唑并四氢喹啉胺，咪唑并吡啶胺，6，7-稠合的环烷基咪唑并吡啶胺，1，2-桥连的咪唑并喹啉胺，噻唑并喹啉胺，噁唑并喹啉胺，噻唑并吡啶胺，噁唑并吡啶胺，咪唑并1，5-二氮杂萘胺，咪唑并四氢1，5-二氮杂萘胺，和噻唑并1，5-二氮杂萘胺的化合物；脂肪酸；可与脂肪酸混溶的疏水性质子惰性组分，并且包括7个或者更多个碳原子的烃基；以及选自纤维素醚和卡波娒的亲水性粘性增强剂；以及将所选择的制剂施用到皮肤表面，所用时间足以使制剂递送IRM到皮肤表面。
在一个实施方案中，所选择的制剂包括选自咪唑并1，5-二氮杂萘胺，咪唑并四氢1，5-二氮杂萘胺，和噻唑并1，5-二氮杂萘胺的免疫反应改性剂；脂肪酸；和可与脂肪酸混溶的疏水性质子惰性组分，并且包括7个或者更多个碳原子的烃基。
除非另有说明，说明书和权利要求书中使用的所有表示数量，比率的数字，和成分，反应条件的数值特性等在所有情况下都应该理解成由术语“大约”所修饰。
本发明中的“一个”或者“该”可以互换使用，“至少一个”是指被修饰的“一个或者多个”元素。
发明详述
在一个方面，本发明涉及一种药物制剂，所述药物制剂包括选自咪唑并喹啉胺，咪唑并四氢喹啉胺，咪唑并吡啶胺，6，7-稠合的环烷基咪唑并吡啶胺，1，2-桥连的咪唑并喹啉胺，噻唑并喹啉胺，噁唑并喹啉胺，噻唑并吡啶胺，噁唑并吡啶胺，咪唑并1，5-二氮杂萘胺，咪唑并四氢1，5-二氮杂萘胺，和噻唑并1，5-二氮杂萘胺的免疫反应改性剂化合物；脂肪酸；可与脂肪酸混溶的疏水性质子惰性组分，并且包括7个或者更多个碳原子的烃基，以及选自纤维素醚和卡波娒的亲水性粘性增强剂。
这些免疫反应改性剂化合物，其制造方法，使用方法以及含有所述化合物的组合物公布在美国专利 4,689,338；4,929,624；4,988,815；5,037,986；5,175,296；5,238,944；5,266,575；5,268,376；5,346,905；5,352,784；5,367,076；5,389,640；5,395,937；5,446,153；5,482,936；5,693,811；5,741,908；5,756,747；5,939,090；6,039,969；6,083,505；6,110,929；6,194,425；6,245,776；6,331,539；6,376,669；和6,451,810；欧洲专利0 394 026；美国公开2002/0055517；和PCT公开WO00/47719；WO 00/76518；WO 01/74343；WO 02/46188；WO 02/46189；WO 02/46190；WO 02/46191；WO 02/46192；WO 02/46193；WO02/46194；和WO 02/46749中，其内容此处引入作为参考。
如上所述，用于本发明的许多IRM化合物已经显示出重要的免疫调节活性。在本发明的某些实施方案中，IRM化合物可选自咪唑并喹啉胺，例如由通式I-V之一限定的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺：
Figure C02823705D00091
其中
R11选自1到10个碳原子的烷基，1到6个碳原子的羟烷基，酰氧基烷基，其中酰氧基部分是2到4个碳原子的烷酰氧基或者苯酰氧基，并且烷基部分包括1到6个碳原子，苯甲基(苯基)乙基和苯基，所述苯甲基，(苯基)乙基或者苯基取代基任选地在苯环上被一个或者两个独立地选自1到4个碳原子的烷基，1到4个碳原子的烷氧基和卤素的部分取代，附带条件是如果所述苯环被两个所述部分取代，那么所述部分总共含有的碳原子不超过6个。
R21选自氢，1到8个碳原子的烷基，苯甲基，(苯基)乙基和苯基，所述苯甲基，(苯基)乙基或者苯基取代基任选地在苯环上被一个或者两个独立地选自1到4个碳原子的烷基，1到4个碳原子的烷氧基和卤素的部分取代，附带条件是如果所述苯环被两个所述部分取代，那么所述部分总共含有的碳原子不超过6个；并且
每个R1独立地选自1到4个碳原子的烷氧基，卤素和1到4个碳原子的烷基，并且n是从0到2的整数，附带条件是如果n是2，那么所述R1基团总共含有的碳原子不超过6个。
Figure C02823705D00101
其中
R12选自包括2到10个碳原子的直链或者支链的烯基以及包括2到10个碳原子的被取代的直链或者支链烯基，其中取代基选自包括1到4个碳原子的直链或者支链烷基和包括3到6个碳原子的环烷基；以及包括3到6个碳原子的环烷基被包括1到4个碳原子的直链或者支链烷基取代；并且
R22选自氢，包括1到8个碳原子的直链或者支链烷基，苯甲基，(苯基)乙基和苯基，所述苯甲基，(苯基)乙基或者苯基取代基任选地在苯环上被独立地选自包括1到4个碳原子的直链或者支链烷基，包括1到4个碳原子的直链或者支链烷氧基和卤素中的一个或者两个部分取代，附带条件是如果所述苯环被两个所述部分取代，那么所述部分总共含有的碳原子不超过6个；并且
每个R2独立地选自包括1到4个碳原子的直链或者支链烷氧基，卤素和包括1到4个碳原子的直链或者支链烷基，并且n是从0到2的整数，附带条件是如果n是2，那么所述R2基团总共含有的碳原子不超过6个。
Figure C02823705D00111
其中
R23选自氢，1到8个碳原子的直链或者支链烷基，苯甲基，(苯基)乙基和苯基，所述苯甲基，(苯基)乙基或者苯基取代基任选地在苯环上被独立地选自1到4个碳原子的直链或者支链烷基，1到4个碳原子的直链或者支链烷氧基和卤素中的一个或者两个部分取代，附带条件是如果所述苯环被两个所述部分取代，那么所述部分总共含有的碳原子不超过6个；并且
每个R3独立地选自1到4个碳原子的直链或者支链烷氧基，卤素和1到4个碳原子的直链或者支链烷基，并且n是从0到2的整数，附带条件是如果n是2，那么所述R3基团总共含有的碳原子不超过6个。
Figure C02823705D00112
其中
R14是-CHRxRy，其中Ry是氢或者碳-碳键，附带条件是当Ry是氢时，Rx是1到4个碳原子的烷氧基，1到4个碳原子的羟基烷氧基，2到10个碳原子的1-炔基，四氢吡喃基，烷氧基烷基，其中烷氧基部分包括1到4个碳原子并且烷基部分包括1到4个碳原子或者2-，3-，或者4-吡啶基，并且进一步的附带条件是当Ry是碳-碳键时，Ry和Rx合起来形成被一个或者多个独立地选自羟基、以及1到4个碳原子的羟烷基的取代基任选取代的四氢呋喃基；
R24选自氢，1到4个碳原子的烷基、苯基以及被取代的苯基，其中取代基选自包括1到4个碳原子的烷基，1到4个碳原子的烷氧基，和卤素；并且
R4选自氢，包括1到4个碳原子的直链或者支链烷氧基，卤素，和包括1到4个碳原子的直链或者支链烷基；
Figure C02823705D00121
其中
R15选自：氢；包括1到10个碳原子的直链或者支链烷基和包括1到10个碳原子的被取代的直链或者支链烷基，其中取代基选自包括3到6个碳原子的环烷基和包括3到6个碳原子、被包括1到4个碳原子的直链或者支链烷基取代的环烷基；包括2到10个碳原子的直链或者支链烯基和包括2到10个碳原子的被取代的直链或者支链烯基，其中取代基选自包括3到6个碳原子的环烷基和包括3到6个碳原子、被包括1到4个碳原子的直链或者支链烷基取代的环烷基；1到6个碳原子的羟烷基；烷氧基烷基，其中烷氧基部分包括1到4个碳原子，烷基部分包括1到6个碳原子；酰氧基烷基，其中酰氧基部分是2到4个碳原子的烷酰氧基或者苯甲酰氧基，以及烷基部分包括1到6个碳原子；苯甲基；(苯基)乙基；和苯基；所述苯甲基，(苯基)乙基或者苯基取代基在苯环上被一个或者多个独立地选自1到4个碳原子的烷基，1到4个碳原子的烷氧基，和卤素的部分任选取代，附带条件是，当所述苯环被两个所述的部分取代时，所述的部分总共包括的碳原子数不超过6个；
R25是
Figure C02823705D00131
其中
RS和RT独立地选自氢，1到4个碳原子的烷基，苯基，被取代的苯基，其中取代基选自1到4个碳原子的烷基，1到4个碳原子的烷氧基和卤素；
X选自包括1到4个碳原子的烷氧基，烷氧基烷基，其中烷氧基部分包括1到4个碳原子，以及烷基部分包括1到4个碳原子，1到4个碳原子的羟烷基，1到4个碳原子的卤代烷基，烷基酰胺基，其中烷基包括1到4个碳原子，氨基，取代的氨基，其中取代基是1到4个碳原子的烷基或者羟烷基，叠氮基，氯，羟基，1-吗啉代，1-吡咯烷代，1到4个碳原子的烷基硫代；和
R5选自氢，包括1到4个碳原子的直链或者支链烷氧基，卤素，包括1到4个碳原子的直链或者支链烷基；
以及上述的任意的药用盐。
IRM化合物还可以选自由下式VI定义的6，7-稠合的环烷基咪唑并吡啶胺：
Figure C02823705D00141
其中m是1，2，或者3；
R16选自：氢；包括3个，4个或者5个碳原子的环烷基；包括1到10个碳原子的直链或者支链烷基和包括1到10个碳原子的取代的直链或者支链烷基，其中取代基选自包括3到6个碳原子的环烷基和包括3到6个碳原子、被包括1到4个碳原子的直链或者支链烷基取代的环烷基；包括1到10个碳原子和一个或者多个氟或者氯原子的氟代或者氯代烷基；和包括2到10个碳原子的直链或者支链烯基，和包括2到10个碳原子的取代的直链或者支链烯基，其中取代基选自包括3到6个碳原子的环烷基和包括3到6个碳原子、被包括1到4个碳原子的直链或者支链烷基取代的环烷基；1到6个碳原子的羟烷基；烷氧基烷基，其中烷氧基部分包括1到4个碳原子，烷基部分包括1到6个碳原子；酰氧基烷基，其中酰氧基部分是2到4个碳原子的烷酰氧基或者苯甲酰氧基，以及烷基部分包括1到6个碳原子，附带条件是任何这样的烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，羟烷基，烷氧基烷基，或者酰氧基烷基没有完全碳取代、直接键合到氮原子上的碳原子；苯甲基；(苯基)乙基；和苯基；所述苯甲基，(苯基)乙基或者苯基取代基在苯环上由一个或者两个独立地选自1到4个碳原子的烷基，1到4个碳原子的烷氧基，和卤素的部分任选地取代，附带条件是当所述苯环由两个所述部分取代时，所述部分合起来包含的碳原子不超过6个；
和-CHRxRy
其中
Ry是氢或者碳-碳键，附带条件是当Ry是氢时，Rx是1到4个碳原子的烷氧基，1到4个碳原子的羟基烷氧基，2到10个碳原子的1-炔基，四氢吡喃基，烷氧基烷基，其中烷氧基部分包括1到4个碳原子，并且烷基部分包括1到4个碳原子或者2-，3-，或者4-吡啶基，并且进一步的附带条件是当Ry是碳-碳键时，Ry和Rx合起来形成被一个或者多个独立地选自羟基以及1到4个碳原子的羟烷基的取代基任选取代的四氢呋喃基，
R26选自氢，包括1到8个碳原子的直链或者支链烷基，包括1到6个碳原子的直链或者支链羟烷基，吗啉代烷基，苯甲基，(苯基)乙基和苯基，所述苯甲基，(苯基)乙基或者苯基取代基在苯环上由选自甲基，甲氧基，和卤素的部分任选取代；和
-C(RS)(RT)(X)，其中RS和RT独立地选自氢，1到4个碳原子的烷基，苯基，和取代的苯基，其中取代基选自1到4个碳原子的烷基，1到4个碳原子的烷氧基，和卤素；
X选自包括1到4个碳原子的烷氧基，烷氧基烷基，其中烷氧基部分包括1到4个碳原子，以及烷基部分包括1到4个碳原子，1到4个碳原子的卤代烷基，烷基酰胺基，其中烷基包括1到4个碳原子，氨基，取代的氨基，其中取代基是1到4个碳原子的烷基或者羟烷基，叠氮基，1到4个碳原子的烷基硫代，和吗啉代烷基，其中烷基部分包括1到4个碳原子，而且
R6选自氢，包括1到4个碳原子的直链或者支链氟代、氯代烷基，包括1到4个碳原子的直链或者支链氟代或者氯代烷基和至少一个氟原子或者氯原子；及其药用盐。
在本发明的其它实施方案中，IRM化合物可选自由下式VII定义的咪唑并吡啶胺：
Figure C02823705D00151
其中
R17选自氢；-CH2RW，其中RW选自包括1到10个碳原子的直链，支链，或者环状烷基，包括2到10个碳原子的直链或者支链烯基，包括1到6个碳原子的直链或者支链羟烷基，烷氧基烷基，其中烷氧基部分包括1到4个碳原子，以及烷基部分包括1到6个碳原子，和苯基乙基；和-CH＝CRZRZ，其中每个RZ独立地是1到6个碳原子的直链，支链或者环状烷基；
R27选自氢；包括1到8个碳原子的直链或者支链烷基；包括1到6个碳原子的直链或者支链羟烷基；烷氧基烷基，其中烷氧基部分包括1到4个碳原子，烷基部分包括1到6个碳原子；苯甲基，(苯基)乙基和苯基，所述苯甲基，(苯基)乙基和苯基在苯环上由选自甲基，甲氧基和卤素的一部分任选取代；和吗啉代烷基，其中烷基部分包括1到4个碳原子；
R67和R77独立地选自氢和1到5个碳原子的烷基，附带条件是R67和R77总共含有的碳原子不超过6个，进一步的附带条件是当R77是氢时，R67不是氢，以及R27不是氢或者吗啉代烷基，并且其它的附带条件是当R67是氢时，R77和R27不是氢；
及其药用盐。
在本发明的又一个实施方案中，IRM化合物可选自由下式VIII定义的1，2-桥连的咪唑并喹啉胺：
Figure C02823705D00161
其中
Z选自：
-(CH2)p-其中p是1到4；
-(CH2)a-C(RDRE)(CH2)b-，其中a和b是整数，和a+b是0到3，RD是氢或者1到4个碳原子的烷基，而RE选自1到4个碳原子的烷基，羟基，-ORF，其中RF是1到4个碳原子的烷基，以及-NRGR′G，其中RG和R′G独立地是氢或者1到4个碳原子的烷基；和
-(CH2)a-(Y)-(CH2)b-，其中a和b是整数，和a+b是0到3，而Y是O，S或者-NRJ-，其中RJ是氢或者1到4个碳原子的烷基；
并且其中q是0或者1，而R8选自1到4个碳原子的烷基，1到4个碳原子的烷氧基，和卤素，
及其药用盐。
在其它实施方案中，IRM化合物可选自由下式IX所示的噻唑并喹啉胺，噁唑并喹啉胺，噻唑并1，5-二氮杂萘胺，噻唑并吡啶胺，以及噁唑并吡啶胺：
Figure C02823705D00171
其中：
R19选自氧，硫以及硒；
R29选自
-氢；
-烷基；
-烷基-OH；
-卤代烷基；
-烯基；
-烷基-X-烷基；
-烷基-X-烯基；
-烯基-X-烷基；
-烯基-X-烯基；
-烷基-N(R59)2；
-烷基-N3；
-烷基-O-C(O)-N(R59)2；
-杂环基；
-烷基-X-杂环基；
-烯基-X-杂环基；
-芳基；
-烷基-X-芳基；
-烯基-X-芳基；
-杂芳基；
-烷基-X-杂芳基；以及
-烯基-X-杂芳基；
R39和R49各自独立地为：
-氢；
-X-烷基；
-卤素；
-卤代烷基；
-N(R59)2；
或者合起来，R39和R49形成稠合的芳族环，杂芳族环，环烷基或者杂环；
X选自-O-，-S-，-NR59-，-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，和键；并且
每个R59独立地是H或者C1-8烷基；
及其药用盐。
在本发明另一个实施方案中，IRM化合物可选自由下式X和XI所示的咪唑并1，5-二氮杂萘胺和咪唑并四氢1，5-二氮杂萘胺：
其中
A是＝N-CR＝CR-CR＝；＝CR-N＝CR-CR＝；＝CR-CR＝N-CR＝；或者＝CR-CR＝CR-N＝；
R110选自：
-氢；
-被一个或者多个选自如下的取代基未取代或者取代的-C1-20烷基或者C2-20烯基：
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-O-C1-20烷基，
-O-(C1-20烷基)0-1-芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂环基；
-CO-O-C1-20烷基；
-S(O)0-2-C1-20烷基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂环基；
-N(R310)2；
-N3；
氧代；
-卤素；
-NO2；
-OH；和
-SH；以及
-C1-20烷基-NR310-Q-X-R410或者-C2-20烯基-NR310-Q-X-R410，其中Q为-CO-或者-SO2-；X是键，-O-或者-NR310-和R410是芳基；杂芳基；杂环基；或者被一个或者多个选自如下的取代基未取代或者取代的-C1-20烷基或者C2-20烯基：
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-O-C1-20烷基，
-O-(C1-20烷基)0-1-芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂环基；
-CO-O-C1-20烷基；
-S(O)0-2-C1-20烷基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂环基；
-N(R310)2；
-NR310-CO-O-C1-20烷基；
-N3；
氧代；
-卤素；
-NO2；
-OH；和
-SH；或者R410是
其中Y是-N-或者-CR-；
R210选自：
-氢；
-C1-10烷基；
-C2-10烯基；
-芳基；
-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
-C1-10烷基-O-C2-10烯基；和
-被一个或者多个选自如下的取代基取代的-C1-10烷基或者C2-10烯基：
OH；
-卤素；
-N(R310)2；
-CO-N(R310)2；
-CO-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
每个R310独立地选自氢和C1-10烷基；并且
每个R独立地选自氢，C1-10烷基，C1-10烷氧基，卤素和三氟甲基，
及其药用盐；
其中
B是-NR-C(R)2-C(R)2-C(R)2-；-C(R)2-NR-C(R)2-C(R)2-；-C(R)2-C(R)2-NR-C(R)2-或者-C(R)2-C(R)2-C(R)2-NR-；
R111选自：
-氢；
-被一个或者多个选自如下的取代基未取代或者取代的-C1-20烷基或者-C2-20烯基：
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-O-C1-20烷基；
-O-(C1-20烷基)0-1-芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂环基；
-CO-O-C1-20烷基；
-S(O)0-2-C1-20烷基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂环基；
-N(R311)2；
-N3；
氧代；
-卤素；
-NO2；
-OH；和
-SH；以及
-C-1-20烷基-NR311-Q-X-R411或者-C2-20烯基-NR311-Q-X-R411，其中Q是CO-或者-SO2-；X是键，-O-或者-NR311-，而R411是芳基；杂芳基；杂环基；或者被一个或者多个选自如下的取代基未取代或取代的-C1-20烷基或者-C2-20烯基：
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-O-C1-20烷基，
-O-(C1-20烷基)0-1-芳基；
-O-(C1-20烷基)0-1-杂环基；
-CO-O-C1-20烷基；
-S(O)0-2-C1-20烷基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂环基；
-N(R311)2；
-NR311-CO-O-C1-20烷基；
-N3；
氧代；
-卤素；
-NO2；
-OH；以及
-SH；或者R411是
Figure C02823705D00231
其中Y是-N-或者-CR-；
R211选自：
-氢；
-C1-10烷基；
-C2-10烯基；
-芳基
-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
-C1-10烷基-O-C2-10烯基；和
-被一个或者多个选自如下的取代基取代的-C1-10烷基或者C2-10烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R311)2；
-CO-N(R311)2；
-CO-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
每个R311独立地选自氢和C1-10烷基；以及
每个R独立地选自氢，C1-10烷基，C1-10烷氧基，卤素和三氟甲基，
及其药用盐。
在进一步的实施方案中，IRM化合物可选自咪唑并喹啉胺，咪唑并四氢喹啉胺，例如，由下式XII，XIII和XIV定义的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺：
Figure C02823705D00251
其中
R112是-烷基-NR312-CO-R412或者-烯基-NR312-CO-R412，其中R412是芳基，杂芳基，烷基或者烯基，其中每个可被一个或者多个选自如下的取代基未取代或者取代：
-烷基；
-烯基；
-炔基；
-(烷基-)0-1-芳基；
-(烷基)0-1-(取代的芳基)；
-(烷基)0-1-杂芳基；
-(烷基)0-1-(取代的杂芳基)；
-O-烷基；
-O-(烷基)0-1-芳基；
-O-(烷基)0-1-(取代的芳基)；
-O-(烷基)0-1-杂芳基；
-O-(烷基)0-1-(取代的杂芳基)；
-CO-芳基；
-CO-(取代的芳基)；
-CO-杂芳基；
-CO-(取代的杂芳基)；
-COOH；
-CO-O-烷基；
-CO-烷基；
-S(O)0-2-烷基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-(取代的芳基)；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-(取代的杂芳基)；
-P(O)(OR312)2；
-NR312-CO-O-烷基；
-N3；
-卤素；
-NO2；
-CN；
-卤代烷基；
-O-卤代烷基；
-CO-卤代烷基；
-OH；
-SH；并且在烷基，烯基，或者杂环基的情形下为氧代；
或者R412是
Figure C02823705D0026103548QIETU
(C1-10烷基)-NR312-(C1-10烷基)-R512
其中R512是芳基，(取代的芳基)，杂芳基，(取代的杂芳基)，杂环基或者(取代的杂环基)基团；
R212选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-(取代的芳基)；
-杂芳基；
-(取代的杂芳基)；
-杂环基；
-(取代的杂环基)；
-烷基-O-烷基；
-烷基-O-烯基；和
-被一个或者多个选自如下的取代基取代的-烷基或者烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R312)2；
-CO-N(R312)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-(取代的芳基)；
-杂芳基；
-(取代的杂芳基)；
-杂环基；
-(取代的杂环基)；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
每个R312独立地选自氢；C1-10烷基-杂芳基；C1-10烷基-(取代的杂芳基)；C1-10烷基-芳基；C1-10烷基-(取代的芳基)和C1-10烷基；
v是0到4；
以及出现的每个R12独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，卤素和三氟甲基；
Figure C02823705D00271
其中
R113是-烷基-NR313-SO2-X-R413或者-烯基-NR313-SO2-X-R413；
X是键或者-NR513-；
R413是芳基，杂芳基，杂环基，烷基或者烯基，其中每个可被一个或者多个选自如下的取代基未取代或者取代：
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-取代的环烷基；
-取代的芳基；
-取代的杂芳基；
-取代的杂环基；
-O-烷基；
-O-(烷基)0-1-芳基；
-O-(烷基)0-1-取代的芳基；
-O-(烷基)0-1-杂芳基；
-O-(烷基)0-1-取代的杂芳基；
-O-(烷基)0-1-杂环基；
-O-(烷基)0-1-取代的杂环基；
-COOH；
-CO-O-烷基；
-CO-烷基；
-S(O)0-2-烷基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-(取代的芳基)；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-(取代的杂芳基)；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂环基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂环基；
-(烷基)0-1-NR313R313；
-(烷基)0-1-NR313-CO-O-烷基；
-(烷基)0-1-NR313-CO-烷基；
-(烷基)0-1-NR313-CO-芳基；
-(烷基)0-1-NR313-CO-取代的芳基；
-(烷基)0-1-NR313-CO-杂芳基；
-(烷基)0-1-NR313-CO-取代的杂芳基；
-N3；
-卤素；
-卤代烷基；
-卤代烷氧基；
-CO-卤代烷基；
-CO-卤代烷氧基；
-NO2；
-CN；
-OH；
-SH；并且在R413是烷基，烯基，或者杂环基情形下为氧代；
R213选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-取代的芳基；
-杂芳基；
-取代的杂芳基；
-烷基-O-烷基；
-烷基O-烯基；和
-被一个或者多个选自如下的取代基取代的-烷基或者烯基：
-OH；
-卤素；
-(N(R313)2；
-CO-N(R313)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-取代的芳基；
-杂芳基；
-取代的杂芳基；
-杂环基；
-取代的杂环基；
-CO-芳基；
-CO-(取代的芳基)；
-CO-杂芳基；和
-CO-(取代的杂芳基)；
每个R313独立地选自氢，C1-10烷基，和当X是键时，R313和R413可组合成3到7员的杂环或者取代的杂环；
R513选自氢，C1-10烷基，而R413和R513可组合成3到7员的杂环或者取代的杂环；
v为0到4并且每个存在的R13独立地选自：C1-10烷基，C1-10烷氧基，卤素和三氟甲基；
Figure C02823705D00301
其中
R114为-烷基-NR314-CY-NR514-X-R414或者-烯基-NR314-CY-NR514-X-R414，
其中
Y是＝O或者＝S；
X是键，-CO-或者-SO2-；
R414是芳基，杂芳基，杂环基，烷基或者烯基，其中每个可被一个或者多个选自如下的取代基未取代或取代：
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-取代的芳基；
-取代的杂芳基；
-取代的杂环基；
-O-烷基；
-O-(烷基)0-1-芳基；
-O-(烷基)0-1-取代的芳基；
-O-(烷基)0-1-杂芳基；
-O-(烷基)0-1-取代的杂芳基；
-O-(烷基)0-1-杂环基；
-O-(烷基)0-1-取代的杂环基；
-COOH；
-CO-O-烷基；
-CO-烷基；
-S(O)0-2-(烷基)；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂环基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂环基；
-(烷基)0-1-NR314R314；
-(烷基)0-1-NR314-CO-O-烷基；
-(烷基)0-1-NR314-CO-烷基；
-(烷基)0-1-NR314-CO-芳基；
-(烷基)0-1-NR314-CO-取代的芳基；
-(烷基)0-1-NR314-CO-杂芳基；
-(烷基)0-1-NR314-CO-取代的杂芳基；
-N3；
-卤素；
-卤代烷基；
-卤代烷氧基；
-CO-卤代烷氧基；
-NO2；
-CN；
-OH；
-SH；并且在R414是烷基，烯基，或者杂环基的情形下，为氧代；附带条件是当X是键时，R414可另外是氢；R214选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-取代的芳基；
-杂芳基；
-取代的杂芳基；
-烷基-O-烷基；
-烷基-O-烯基；以及
-被一个或者多个选自如下的取代基取代的-烷基或者烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R314)2；
-CO-N(R314)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-取代的芳基；
-杂芳基；
-取代的杂芳基；
-杂环基；
-取代的杂环基；
-CO-芳基；
-CO-(取代的芳基)；
-CO-杂芳基；以及
-CO-(取代的杂芳基)；
每个R314独立地选自氢和C1-10烷基；
R514选自氢，C1-10烷基，而R414和R514可组合成3到7员的杂环或者取代的杂环；
v为0到4，并且出现的每个R14独立地选自：C1-10烷基，C1-10烷氧基，卤素和三氟甲基
及其药用盐。
在另一实施方案中，IRM化合物可选自咪唑并喹啉胺，咪唑并四氢喹啉胺，例如，由下式XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，和XXVI定义的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺以及四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺：
Figure C02823705D00341
其中：X是-CHR515-，-CHR515-烷基-，或者-CHR515-烯基-；
R115选自：
-R415-CR315-Z-R615-烷基；
-R415-CR315-Z-R615-烯基；
-R415-CR315--R615-芳基；
-R415-CR315-Z-R615-杂芳基；
-R415-CR315-Z-R615-杂环基；
-R415-CR315-Z-H；
-R415-NR715-CR315-R615-烷基；
-R415-NR715-CR315-R615-烯基；
-R415-NR715-CR315-R615-芳基；
-R415-NR715-CR315-R615-杂芳基；
-R415-NR715-CR315-R615-杂环基；以及
-R415-NR715-CR315-R815；
Z是-NR515-，-O-，或者-S-；
R215选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烷基-Y-烷基；
-烷基-Y-烯基；
-烷基-Y-芳基；以及
-被一个或者多个选自如下的取代基取代的-烷基或者烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R515)2；
-CO-N(R515)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；以及
-CO-杂芳基；
R315是＝O或者＝S；
R415是烷基或者烯基，其可被一个或者多个-O-基团断开；
每个R515独立地为H或者C1-10烷基；
R615是键，烷基，或者烯基，其可被一个或者多个-O-基团断开；
R715是H，C1-10烷基，芳基烷基，或者R415和R715可连接在一起形成5到7员的杂环；
R815是H，C1-10烷基，或者R715和R815可连接在一起形成5到7员的杂环；
Y是-O-或者-S(O)0-2-；
v是0到4；并且
出现的每个R15独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素以及三氟甲基；
Figure C02823705D00361
其中：X是-CHR516-，-CHR516-烷基，或者-CHR516-烯基；
R116选自：
-R416-CR316-Z-R616-烷基；
-R416-CR316-Z-R616-烯基；
-R416-CR316-Z-R616-芳基；
-R416-CR316-Z-R616-杂芳基；
-R416-CR316-Z-R616-杂环基；
-R416-CR316-Z-H；
-R416-NR716-CR316-R616-烷基；
-R416-NR716-CR316-R616-烯基；
-R416-NR716-CR316-R616-芳基；
-R416-NR716-CR316-R616-杂芳基；
-R416-NR716-CR316-R616-杂环基；和
-R416-NR716-CR316-R816；
Z是-NR516-，-O-，或者-S-；
R216选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烷基-Y-烷基；
-烷基-Y-烯基；
-烷基-Y-芳基；以及
-被一个或者多个选自如下的取代基取代的-烷基或者烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R516)2；
-CO-N(R516)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；以及
-CO-杂芳基；
R316是＝O或者＝S；
R416是烷基或者烯基，其可被一个或者多个-O-基团断开；
每个R516独立地为H或者C1-10烷基；
R616是键，烷基，或者烯基，其可被一个或者多个-O-基团断开；
R716是H，C1-10烷基，芳基烷基，或者R416和R716可连接在一起形成5到7员的杂环；
R816是H，C1-10烷基，或者R716和R816可连接在一起形成5到7员的杂环；
Y是-O-或者-S(O)0-2-；
v是0到4；并且
出现的每个R16独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素以及三氟甲基；
Figure C02823705D00381
其中：X是-CHR317-，-CHR317-烷基-，或者-CHR317-烯基-；
R117选自：
-烯基；
-芳基；和
-R417-芳基；
R217选自：
-被一个或者多个选自如下的取代基取代的烷基或者烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R317)2；
-CO-N(R317)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；以及
-CO-杂芳基；
R417独立地是H或者C1-10烷基，其可被一个或者多个-O-基团断开；
每个R317独立地是H或者C1-10烷基；
每个Y是独立地-O-或者-S(O)0-2-；
v是0到4；和
出现的每个R17独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素以及三氟甲基；
Figure C02823705D00391
其中：X是-CHR318-，-CHR318-烷基-，或者-CHR318-烯基-；
R118选自：
-芳基；
-烯基；和
-R418-芳基-；
-R218选自：
--被一个或者多个选自如下的取代基取代的烷基或者烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R318)2；
-CO-N(R318)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；以及
-CO-杂芳基；
R418是烷基或者烯基，其可被一个或者多个-O-基团断开；
每个R318独立地为H或者C1-10烷基；
每个Y独立地是-O-或者-S(O)0-2-；
v是0到4；以及
每个出现的R18独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素以及三氟甲基；
Figure C02823705D00401
其中：X是-CHR319-，-CHR319-烷基-，或者-CHR319-烯基-；
R119选自：
-杂芳基；
-杂环基；
-R419-杂芳基；以及
-R419-杂环基；
R219选自：
-被一个或者多个选自如下的取代基取代的-烷基或者烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R319)2；
-CO-N(R319)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；以及
-CO-杂芳基；
R419是烷基或者烯基，其可被一个或者多个-O-基团断开；
每个R319独立地为H或者C1-10烷基；
每个Y独立地是-O-或者-S(O)0-2-；
v是0到4；而且
每个出现的R19独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素以及三氟甲基；
Figure C02823705D00411
其中：X是-CHR320-，-CHR320-烷基-或者-CHR320-烯基-；
R120选自：
-杂芳基；
-杂环基；
-R420-杂芳基；以及
-R420-杂环基；
-R220选自：
-被一个或者多个选自如下的取代基取代的烷基或者烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R320)2；
-CO-N(R320)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；以及
-CO-杂芳基；
R420是烷基或者烯基，其可被一个或者多个-O-基团断开；
每个R320独立地为H或者C1-10烷基；
每个Y独立地是-O-或者-S(O)0-2-；
v是0到4；而且
每个出现的R20独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素以及三氟甲基；
Figure C02823705D00421
其中：X是-CHR521-，-CHR521-烷基-，或者-CHR521-烯基-；
R121选自：
-R421-NR321-SO2-R621-烷基；
-R421-NR321-SO2-R621-烯基；
-R421-NR321-SO2-R621-芳基；
-R421-NR321-SO2-R621-杂芳基；
-R421-NR321-SO2-R621-杂环基；
-R421-NR321-SO2-R721；
-R421-NR321-SO2-NR521-R621-烷基；
-R421-NR321-SO2-NR521-R621-烯基；
-R421-NR321-SO2-NR521-R621-芳基；
-R421-NR321-SO2-NR521-R621-杂芳基；
-R421-NR321-SO2-NR521-R621-杂环基；和
-R421-NR321-SO2-NH2；
R221选自：
-被一个或者多个选自如下的取代基取代的烷基或者烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R521)2；
-CO-N(R521)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；以及
-CO-杂芳基；
Y是-O-或者-S(O)0-2-；
R321是H，C1-10烷基，或者芳基烷基；
每个R421独立地是烷基或者烯基，其可被一个或者多个-O-基团断开，或者R321和R421可连接在一起形成5到7员的杂环；
每个R521独立地是H，C1-10烷基，或者C1-10烯基；
R621是键，烷基，或者烯基，其可被一个或者多个-O-基团断开；
R721是C1-10烷基，或者R321和R721可连接在一起形成5到7员的杂环；
v是0到4；以及
每个出现的R21独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素以及三氟甲基；
Figure C02823705D00431
其中：X是-CHR522-，-CHR522-烷基-，或者-CHR522-烯基-；
R122选自：
-R422-NR322-SO2-R622-烷基；-
-R422-NR322-SO2-R622-烯基；
-R422-NR322-SO2-R622-芳基；
-R422-NR322-SO2-R622-杂芳基；
-R422-NR322-SO2-R622-杂环基；
-R422-NR322-SO2-R722；
-R422-NR322-SO2-NR522-R622-烷基；
-R422-NR322-SO2-NR522-R622-烯基；
-R422-NR322-SO2-NR522-R622-芳基；
-R422-NR322-SO2-NR522-R622-杂芳基；
-R422-NR322-SO2-NR522-R622-杂环基；以及
-R422-NR322-SO2-NH2；
R222选自：
-被一个或者多个选自如下的取代基取代的烷基或者烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R522)2；
-CO-N(R522)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；以及
-CO-杂芳基；
Y是-O-或者-S(O)0-2-；
R322是H，C1-10烷基，或者芳基烷基；
每个R422独立地是烷基或者烯基，其可被一个或者多个-O-基团断开，或者R322和R422可连接在一起形成5到7员的杂环；
每个R522独立地是H，C1-10烷基，或者C1-10烯基；
R622是键，烷基，或者烯基，其可被一个或者多个-O-基团断开；
R722是C1-10烷基，或者R322和R722可连接在一起形成5到7员的杂环；
v是0到4；以及
每个出现的R22独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素以及三氟甲基；
Figure C02823705D00451
其中：X是-CHR323-，-CHR323-烷基-，或者-CHR323-烯基-；
Z是-S-，-SO-，或者-SO2-
R123选自：
-烷基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烯基；
-R423-芳基；
-R423-杂芳基；
-R423-杂环基；
R223选自：
-被一个或者多个选自如下的取代基取代的烷基或者烯基；
-OH；
-卤素；
-N(R323)2；
-CO-N(R323)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
杂环基；
-CO-芳基；以及
-CO-杂芳基；
每个R323独立地是H或者C1-10烷基；
每个R423独立地是烷基或者烯基；
每个Y独立地是-O-或者-S(O)0-2-；
v是0到4；以及
每个出现的R23独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素以及三氟甲基；
Figure C02823705D00461
其中：X是-CHR324-，-CHR324-烷基-，或者-CHR324-烯基-；
Z是-S-，-SO-，或者-SO2-；
R124选自：
-烷基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烯基；
-R424-芳基；
-R424-杂芳基；以及
-R424-杂环基；
R224选自：
-被一个或者多个选自如下的取代基取代的烷基或者烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R324)2；
-CO-N(R324)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
杂环基；
-CO-芳基；以及
-CO-杂芳基；
每个R324独立地是H或者C1-10烷基；
每个R424独立地是烷基或者烯基；
每个Y独立地是-O-或者-S(O)0-2-；
v是0到4；以及
每个出现的R24独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素以及三氟甲基；
其中：X是-CHR525-，-CHR525-烷基-，或者-CHR525-烯基-；
R125选自：
-R425-NR825-CR325-NR525-Z-R625-烷基；
-R425-NR825-CR325-NR525-Z-R625-烯基；
-R425-NR825-CR325-NR525-Z-R625-芳基
-R425-NR825-CR325-NR525-Z-R625-杂芳基；
-R425-NR825-CR325-NR525-Z-R625-杂环基；
-R425-NR825-CR325-NR525R725；
-R425-NR825-CR325-NR925-Z-R625-烷基；
-R425-NR825-CR325-NR925-Z-R625-烯基；
-R425-NR825-CR325-NR925-Z-R625-芳基；
-R425-NR825-CR325-NR925-Z-R625-杂芳基；以及
-R425-NR825-CR325-NR925-Z-R625-杂环基；
R225选自：
-被一个或者多个选自如下的取代基取代的烷基或者烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R525)2；
-CO-N(R525)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；以及
-CO-杂芳基；
每个R325是＝O或者＝S；
每个R425独立地是烷基或者烯基，其可被一个或者多个-O-基团断开，
每个R525独立地是H或者C1-10烷基；
R625是键，烷基，或者烯基，其可被一个或者多个-O-基团断开；
R725是H，C1-10烷基，其可被一个杂原子断开，或者R725可与R525连接形成5到7员的杂环；
R825是H，C1-10烷基，芳基烷基，或者R425和R825结合在一起形成5到7员的杂环；
R925是C1-10烷基，其可与R825结合在一起形成5到7员的杂环；
每个Y独立地是-O-或者-S(O)0-2-；
Z是键，-CO-，或者SO2-；
V为0到4；以及
每个出现的R25独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素以及三氟甲基；
Figure C02823705D00491
其中：X是-CHR526-，-CHR526-烷基-，或者-CHR526-烯基-；
R126选自：
-R426-NR826-CR326-NR526-Z-R626-烷基；
-R426-NR826-CR326-NR526-Z-R626-烯基；
-R426-NR826-CR326-NR526-Z-R626-芳基
-R426-NR826-CR326-NR526-Z-R626-杂芳基；
-R426-NR826-CR326-NR526-Z-R626-杂环基；
-R426-NR826-CR326-NR526R726；
-R426-NR826-CR326-NR926-Z-R626-烷基；
-R426-NR826-CR326-NR926-Z-R626-烯基；
-R426-NR826-CR326-NR926-Z-R626-芳基；
-R426-NR826-CR326-NR926-Z-R626-杂芳基；以及
-R426-NR826-CR326-NR926-Z-R626-杂环基；
R226选自：
-被一个或者多个选自如下的取代基取代的烷基或者烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R526)2；
-CO-N(R526)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
杂环基；
-CO-芳基；以及
-CO-杂芳基；
每个R326是＝O或者＝S；
每个R426独立地是烷基或者烯基，其可被一个或者多个-O-基团断开，
每个R526独立地是H或者C1-10烷基；
R626是键，烷基，或者烯基，其可被一个或者多个-O-基团断开；
R726是H，C1-10烷基，其可被一个杂原子断开，或者R726可与R526连接形成5到7员的杂环；
R826是H，C1-10烷基，芳基烷基，或者R426和R826结合已在一起形成5到7员的杂环；
R926是C1-10烷基，可与R826结合在一起形成5到7员的杂环；
每个Y独立地是-O-或者-S(O)0-2-；
Z是键，-CO-，或者SO2-；
V为0到4；以及
每个出现的R26独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素以及三氟甲基；
及其上述任意的药用盐。
在另一个实施方案中，IRM化合物可选自由通式XXVII定义的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺化合物。
Figure C02823705D00511
其中X是亚烷基或者亚烯基(alkenylene)；
Y是-CO-，-CS-，或者-SO2-；
Z是键，-O-，-S-，或者-NR527-；
R127是芳基，杂芳基，杂环基，C1-20烷基或者C2-20烯基，其中每个可被一个或者多个独立地选自如下的取代基未取代或者取代：
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-取代的环烷基；
-O-烷基；
-O-(烷基)0-1-芳基；
-O-(烷基)0-1-杂芳基；
-O-(烷基)0-1-杂环基；
-COOH；
-CO-O-烷基；
-CO-烷基；
-S(O)0-2-烷基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂环基；
-(烷基)0-1-N(R527)2；
-(烷基)0-1-NR527-CO-O-烷基；
-(烷基)0-1-NR527-CO-烷基；
-(烷基)0-1-NR527-CO-芳基；
-(烷基)0-1-NR527-CO-杂芳基；
-N3；
-卤素；
-卤代烷基；
-卤代烷氧基；
-CO-卤代烷基；
-CO-卤代烷氧基；
-NO2；
-CN；
-OH；
-SH；并且在烷基，烯基，和环烷基的情形下为氧代；
R227选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-烷基-O-烷基；
-烷基-S-烷基；
-烷基-O-芳基；
-烷基-S-芳基；
-烷基-O-烯基；
-烷基-S-烯基；以及
-被一个或者多个选自如下的取代基取代的-烷基或者烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R527)2；
-CO-N(R527)2；
-CS-N(R527)2；
-SO2-N(R527)2；
-NR527-CO-C1-10烷基；
-NR527-CS-C1-10烷基；
-NR527-SO2-C1-10烷基；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
R327和R427独立地选自：氢，烷基，烯基，卤素，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷基硫代；
每个R527独立地为H或者C1-10烷基；
及其药用盐。
本发明使用的术语“烷基”，“烯基”以及前缀“烷/烯(alk-)”不仅包括直链和支链基团还包括环基团，即，环烷基和环烯基。除非另作说明，这些基团包括从1到20个碳原子，烯基包括2到20个碳原子。优选的基团总共多达10个碳原子。环基可以是单环的或者多环的，并且优选地具有3到10个环碳原子。示例性环基包括环丙基，环丙基甲基，环戊基，环己基以及金刚石基(adamantyl)。
术语“卤代烷基”包括被一个或者多个卤素原子取代的基团，包括全氟化基团。这些同样适用于包括前缀“卤代-”的基团。合适的卤代烷基的例子为氯甲基，三氟甲基等等。
本发明使用的术语“芳基”包括碳环芳环或者环状系统。芳基的例子包括苯基，萘基，联苯基，芴基以及茚基。术语“杂芳基”包括那些包含至少一个环杂原子(例如，O，S，N)的芳环或者环状系统。合适的杂芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并硫代苯基，咔唑基，苯并噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，1，5-二氮杂萘基，异噁唑基，异噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基等等。
“杂环基”包括那些包含至少一个环杂原子(例如，O，S，N)的非芳环或者环状系统，并且包括所有的上述杂芳基的完全饱和以及部分不饱和的衍生物。示例性杂环基团包括吡咯烷基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，咪唑烷基，异噻唑烷基等等。
在一些实施方案中，本发明的局部制剂使用游离碱形式的IRM化合物进行制备。
对于特定情况治疗有效的IRM化合物的量将根据诸如具体化合物的活性，剂量给药的方式，施用部位，特定的制剂以及待治疗的病状进行确定。同样，通常在此确定具体的给药量是不可行的；然而，本领域技术人员能够基于本发明提供的指导，本领域与这些化合物有关的信息以及例行测试来确定合适的治疗有效量。术语“治疗有效量”是指足以诱导治疗效果的化合物的量，所述治疗效果包括诸如细胞因子诱导，抑制TH2免疫反应，抗病毒或者抗肿瘤活性，术后疤痕的减少或者消除，或者光化性角化病或者前光化性角化病损害的减少或者消除。
通常，存在于本发明的局部制剂中的IRM化合物的量为有效治疗目标病状，预防病状复发，或者促进抗所述病状的免疫力的量。以总制剂重量计，IRM化合物的量或者浓度可以为从0.001wt％到10wt％的范围，诸如，例如从0.03wt％到5.0wt％，或者从0.1到1.0wt％。在特定的实施方案中，IRM化合物的量至少为0.003wt％，诸如，例如至少0.005％，至少0.01％，至少0.03％，至少0.10％，至少0.30％和至少1.0％。在其它的实施方案中，IRM化合物的量至多为5.0wt％，诸如，例如至多3.0％，以及至多1.0％。
本发明的局部制剂另外包含脂肪酸。本发明使用的术语“脂肪酸”是指饱和或者不饱和的羧酸，包括6到28个碳原子，诸如，例如从10到22个碳原子。这种脂肪酸的非限制性例子包括6到18个碳原子的异硬脂酸，油酸以及线性或者支链羧酸。存在于本发明制剂中的脂肪酸的量应该足以溶解所述的IRM化合物。在一个实施方案中，以制剂的重量计，脂肪酸的量可以是从0.05wt％到40wt％的范围，诸如，例如从1％到30％，从3％到15％以及从5％到10％。在某些实施方案中，脂肪酸的量为至少3.0wt％，诸如，例如至少5.0％，至少10.0％，以及至少25％。制剂的脂肪酸组分可以包含一种或者多种脂肪酸。
本发明的局部制剂另外包含至少一种可与脂肪酸混溶的疏水性质子惰性组分，以及包括一种7个或者更多个碳原子的烃基。术语“疏水性”是指所述组分基本上不溶于水，即与水不混溶并且不能在水中形成微囊，以及不包含聚氧化乙烯或者酸性盐基。优选地，疏水性质子惰性组分具有小于2的亲水性亲酯平衡(HLB)。一种组分的HLB的确定可参见描述于，例如，Attwood，D.，Florence，A.T.表面活性剂体系：其化学，药学，以及生物学，NewYork：Chapman&Hall，471-473，1983进行确定。术语“质子惰性的”是指所述组分不能给IRM提供质子并且不包含诸如羧基，羟基，伯和仲氨基，伯和仲酰胺基，或者季胺基的基团。优选地，这种组分具有至少14.2的pKa，并且基本上不溶或者形成诸如酸碱对或者复合物或者与IRM化合物的氢键复合物的复合物。术语“基本上不”是指IRM化合物在亲水性质子惰性组分中的溶解度与IRM化合物在异硬脂酸中的溶解度的比率小于1:40。
目的用于皮肤或者局部使用的制剂希望具有某一最低量的油相从而提供诸如涂抹性，皮肤的手感，纹理等等的性质。然而，如果所有的油相组分溶解IRM，那么IRM在制剂中的饱和度将降低，使其更难将IRM从制剂递送到皮肤。添加疏水性质子惰性组分可以增加局部制剂的油相体积以便提供诸如涂抹性和手感的理想特性，而同时不显著的改变IRM的饱和度或者热力活性。例如，溶解IRM的脂肪酸的量可以减少从而增加IRM的饱和度，同时依靠添加疏水性质子惰性组分保持充分的油相体积，所述疏水性质子惰性组分并不补偿增加的IRM的饱和度。因此，本发明的局部制剂可以有助于物理性质和给药的需要。在这些制剂中IRM的饱和度和热力活性相当于油相中IRM的浓度除以油相中IRM的饱和浓度。当本发明的局部制剂包含饱和的IRM时，所述热力活性或者饱和度是一致的，并且当部分饱和时，热力活性或者饱和度不一致。
以制剂的总重量计，本发明制剂中的疏水性质子惰性组分的量可以是从1wt％到30wt％，例如从3wt％到15wt％，以及从5wt％到10wt％。在某些实施方案中，疏水性质子惰性组分的量为至少3.0wt％，诸如，例如至少5.0％，至少10.0％。疏水性质子惰性组分与脂肪酸的重量比可以是0.025:1到600:1，例如，0.5:1到50:1，以及2:1到30:1。疏水性质子惰性组分以及脂肪酸的组合量(总局部制剂重量/重量百分比)可以从2wt％到50wt％，例如从2％到30％，从5％到30％，5％到20％，以及10％到20％。
有用的疏水性质子惰性组分的例子包括但不限于脂肪酸酯，例如，肉豆蔻酸异丙酯(isopropyl mysristate)，棕榈酸异丙酯，二异丙基二聚物二亚油酸酯；甘油三酸酯，例如辛酸/癸酸甘油三酸脂；鲸蜡基酯蜡；8个或者更多个碳原子的碳氢化合物，例如轻质矿物油，白矿脂；以及蜡，例如，蜂蜡。在一些实施方案中，疏水性质子惰性组分选自一种或者多种肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，辛酸/癸酸的甘油三酸脂，以及二异丙基二聚物二亚油酸酯。
本发明的制剂还可以包含一种亲水粘性增强剂。合适的亲水粘性增强剂的例子包括纤维素醚，诸如羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，以及羧甲基纤维素；多糖树胶诸如黄原胶；以及丙烯酸的均聚物和丙烯酸与烯丙基蔗糖或者烯丙基季戊四醇交联的共聚物，诸如在美国药典中指定为卡波娒的那些聚合物。合适的卡波娒包括，例如可获得的CarbopolTM934P，Carbopol 971P，Carbopol940，Carbopol 974P，carbopol 980，以及PemulenTM TR-1(美国药典/NF专著；卡波娒1342)，所有这些卡波娒都从Noveon，Cleveland，Ohio获得。在本发明的一个实施方案中，粘性增强剂选自Carbopol 974P以及980。当包括粘性增强剂时，通常粘性增强剂的存在量以总制剂重量计为从0.1wt％到10wt％，诸如，例如从0.5wt％到5wt％，从0.5wt％到1.5wt％，以及从0.7wt％到3wt％。在某些实施方案中，粘性增强剂的量为至少0.5wt％，例如，至少0.6wt％，至少0.7wt％，至少0.9wt％，以及至少1.0wt％。
本发明的制剂另外包含一种乳化剂。合适的乳化剂包括非离子型表面活性剂，诸如，例如聚山梨酸酯60，单硬脂酸山梨糖醇酐酯，聚甘油-4油酸酯，聚氧乙烯(4)月桂基醚等等。在特定的实施方案中，乳化剂选自泊洛沙姆(例如，获得自BASF，Ludwigshafen，德国的PluronicTMF68，又名泊洛沙姆188，聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇))和去水山梨糖醇三油酸酯(例如，获自Uniqema，New Castle，DE的Span85)。如果包括乳化剂，所述乳化剂通常的存在量以总制剂重量计为从0.1wt％到10wt％，例如从0.5wt％到5wt％，以及从0.75wt％到3.5wt％。在特定的实施方案中，乳化剂的量为至少1.0wt％，例如，至少2.5％，至少3.5％，以及至少5.0％。
在本发明的特定实施方案中，所述制剂还可以包括至少一种螯合剂。所述螯合剂用于螯合可能存在于所述制剂中的金属离子。合适的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)的盐，诸如二钠盐。如果包括螯合剂，所述螯合剂通常的存在量为从0.001wt％到0.1wt％，优选地从0.01wt％到0.05wt％。在特定的实施方案中，螯合剂的量为至少0.005wt％，诸如，例如至少0.01％，以及至少0.05％。
所述制剂还可以防腐体系。所述防腐体系通常包括至少一种选自对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯氧乙醇，碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯(iodopropynyl butylcarbamate)，山梨酸的防腐化合物，诸如甘油单月桂酸酯的甘油的脂肪酸单酯，以及丙二醇的脂肪酸单酯，诸如丙二醇单辛酸酯。所述防腐体系也可包括一种防腐剂增溶剂，用于加强防腐剂在水相中的可溶性，其实例包括二甘醇-单乙醚以及丙二醇。在一个实施方案中，防腐体系由对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，以及丙二醇组成。在另一个实施方案中，防腐体系由对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，以及二甘醇-单乙醚组成。在一个实施方案中，防腐体系由苯氧乙醇，对羟基苯甲酸甲酯以及对羟基苯甲酸乙酯，和二甘醇-单乙醚组成。在另一个实施方案中，防腐体系可由碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯组成。在另一个实施方案中，防腐体系可由碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯，二甘醇-单乙醚，和聚(乙二醇)(4)单月桂酸酯组成。在另一个实施方案中，防腐体系可由碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯，一种或多种的对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯，或苯氧乙醇，和二甘醇-单乙醚组成。在上述实施方案中，以制剂重量计，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，和对羟基苯甲酸丙酯在制剂中的存在量分别可从0.01wt％到0.5wt％，例如，从0.05wt％到0.25wt％，以及从0.1wt％到0.2wt％。存在于所述制剂中的碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯的量从0.01％到0.1％。所述制剂中存在的苯氧乙醇的量从0.1％到1％。以制剂重量计，丙二醇和二甘醇-单乙醚在制剂中的存在量分别可从1wt％到30wt％，诸如，例如从5wt％到25wt％，以及从10wt％到15wt％。以制剂重量计，防腐体系在制剂中的存在量可从0.01wt％到30wt％，例如，从0.05wt％到30wt％，从0.1wt％到25wt％，以及从0.2wt％到15wt％。在另外的实施方案中，在添加到制剂中以前，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯，碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯，以及苯氧乙醇可溶解于丙二醇，聚(乙二醇)(4)单月桂酸酯，或二甘醇-单乙醚中。防腐体系的选择应该满足美国药典<51>中对杀菌效果标准的要求。
本发明的制剂可另外包括至少一种pH调节剂。合适的pH调节剂包括有机碱以及无机碱诸如，例如KOH，NaOH。本发明的局部制剂的pH通常为从3.5到7.0的范围。在一个实施方案中，本发明的局部制剂的pH可在4.0到6.0的范围内，优选5.0。在另一个实施方案中，本发明的局部制剂的pH可在5.5到6.5的范围内，优选6.0。
任何的上述制剂可以是水包油型乳状液的形式，诸如乳膏剂或洗剂。这样一种乳剂可包括含有IRM化合物的油相，其量足以溶解IRM化合物的脂肪酸，疏水性质子惰性组分；以及包括亲水粘性增强剂，例如，卡波娒的水相。在特定的实施方案中，IRM在油相中的量或浓度相对于油相重量而言可为至少0.01％，例如，至少0.02％，至少0.1％，以及至少1％。在其它的实施方案中，IRM在油相中的量或浓度相对于油相重量而言可为至多20％，例如，至多10％，以及至多5％。可对乳剂进行防腐处理以便当受到抗菌有效性试验的攻击时，所述乳剂满足包装在多次使用的容器中局部乳膏剂的调控需要。
根据本发明的任何上述制剂可被施用于哺乳动物的皮肤表面。根据IRM化合物的浓度，制剂组成，以及皮肤表面，IRM化合物的所述治疗效果仅仅可扩展到皮肤表面的表面层或到皮肤表面下的组织。因此，本发明的另一个方面涉及治疗与皮肤相关的病状的方法，所述方法包括向皮肤施用一种上述的制剂。本发明所用的“与皮肤相关的病状”是指涉及皮肤表面的炎性，感染性，瘤性或者其他病状，或者是充分接近要受到局部施用到皮肤表面的治疗剂影响的皮肤表面的病状。与皮肤相关的病状的实例包括疣，异位性皮炎，皮肤基底细胞癌，术后疤痕，以及光化性角化病。
在一个实施方案中，所述制剂可施用于皮肤的表面用于治疗光化性角化病(AK)。光化性角化病是恶变前的损害，生物学上被认为是原位癌或者鳞状表皮内肿瘤。AK是最常见的表皮肿瘤并且由通常来自日光的紫外射线(UV)诱导的。因为其癌症前期特性，AK可被认为是太阳诱导的皮肤损伤的最重要的表现。
在一些实施方案中，以上所述的制剂尤其有利于对皮肤施用一个时间段，所述时间段足以获得想要的治疗效果而没有不希望的全身性吸收IRM。
实施例
以下实施例是为了进一步描述本发明的各种不同的IRM制剂以及制造方法。然而，所述实施例不应该将制剂和方法限制在本发明精神和范围内。
实施例1-7以及比较例Cl
表1概述了根据本发明制造的局部制剂，以重量/重量百分比表示。
表1 列举的所述制剂以如下方式进行制备：
油相制剂：2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺(IRM化合物1)溶于异硬脂酸和十四烷酸异丙酯中，如果必要，进行加热。然后将卡波娒974P分散在油相中。
水相制剂：乙二胺四乙酸二钠盐溶于水中。将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯溶于丙二醇，并且随后将所述溶液加到水相中。然后向水相加入泊洛沙姆(Poloxamer)188并混合直到溶解。
相混合：在环境条件下将油相加入到水相中。然后匀浆乳剂。均浆作用之后，加入氢氧化钠溶液(20％w/w)，并将产生的乳膏剂混合直到平滑和均一。测定乳膏剂的pH，并且如果必要，用额外的氢氧化钠溶液调整pH，以符合生产中目标pH值为5。
在含有2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺(IRM化合物1)的制剂局部施用后，对其诱导大鼠细胞因子浓度增加的能力进行测试。这些研究是为了评价不同的浓度以及不同的时间点的单一剂量给药IRM化合物1或多剂量给药对单剂量给药IRM化合物1后对细胞因子的诱导。如上所述的制剂通过药物治疗后测定TNF-α，MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)以及IFN-α细胞因子的组织以及血清浓度进行试验。
所有研究中使用体重为200-250克的雌性CD无毛大鼠(CharlesRiver实验室，Wilmington，MA)。将动物随机分成试验组，每试验组给药5次。
在实际给药以前，连续两天让大鼠适应颈部套环。在给药之前对大鼠进行套环以防止摄取所述药物，然后用50μl的活性乳膏剂或适当的安慰剂在右翼进行局部给药，接着在给药后分别圈养。在给药后的不同时间点，麻醉大鼠并且通过心脏穿刺收集血液。在室温下凝结血液，通过离心从凝块分离血清并且储藏在-20℃直到用于细胞因子浓度的分析。
收集血液以后，对大鼠实施安乐死并除去它们的皮肤。利用8mm的穿孔活体检查从治疗部位(在位)和对侧的部位(离位)获得组织，称重，放入密封的1.8ml冷冻管中并在液氮中瞬间冷冻。然后将冻结的组织样品悬浮在1.0mL的RPMI培养基(Celox，Hopkins，MN)中，所述培养基含有10％的胎牛血清(Sigma，St.Louis，MO)，2mM的L-谷氨酰胺，青霉素/链霉素，以及与第III套蛋白酶抑制剂鸡尾酒(Calbiochem，San Diego，CA)结合的2-巯基乙醇(RPMI完全)。利用Tissue TearorTM(Biospec Products，Bartlesville，OK)匀浆组织大约1分钟。然后在2000rpm将组织悬液冷冻离心10分钟，获得沉淀碎片，并且收集上清液并储藏在-20℃，直到用于细胞因子浓度的分析。
大鼠MCP-1的酶联免疫吸附测定试剂购买自BioSource Intl.(Camarillo，CA)，大鼠TNF-α购买自BD Pharmingen(San Diego，CA)，并根据厂商的说明书进行操作。TNF-α和MCP-1的产物都表示为pg/200mg组织或pg/ml血清。TNF-α酶联免疫吸附的灵敏度是31.2pg/ml，MCP-1酶联免疫吸附的灵敏度是11.7pg/ml。在血清和皮组织中IFN-α的浓度的测定利用以前描述的(Reiter，M.J.，Testerman，T.L.，Miller，R.L.，Weeks，C.E.，和Tomai，M.A.(1994)“通过免疫调节剂Imiquimod诱导小鼠的细胞因子”J.Leukocyte Biol.55，234-240)的生物分析进行，所述分析测定水疱性口腔炎病毒对大鼠LMS-C2成纤维细胞的病毒细胞致病作用的抑制。IIT研究所，芝加哥IL进行这些分析。得到的IFN-α浓度规格化到标准的参考大鼠IFN-α，制剂结果报告为U/mL并且规格化到每毫克组织。
在下表2-4中显示的数据来自三个单独的实验，并分析了1)全时间段测定的药代动力学，2)测定剂量反应和3)测定多剂量给药对单剂量给药。
为了确定局部施用IRM化合物1后，局部和全身细胞因子产生的动力学，通过用实施例7的局部乳膏制剂对大鼠的局部给药进行全时间段研究(用表2的结果进行研究1)。给药后1，2，4，8，16，24和48小时采集血清和组织样品。分别分析多种细胞因子(MCP-1，TNF-α和IFN-α)。
根据每小时测定的组织数据，通过成对t检验(用于消除受试者的变异性)分析同一动物的治疗组织和对照组织之间的差异。p-值小于α＝0.05显示在那个小时治疗和对照组织之间统计上有显著的差异。数据列举在表2中。
表2. 施用实施例7的局部制剂后全部时间段的大鼠血清和皮组织的细胞因子浓度a
Figure C02823705D00651
a雌性无毛的CD大鼠用乳膏剂配制的化合物1进行局部给药。
bTNF-α和MCP-1通过ELISA进行测定。通过生物分析测定IFN-α。血清样品中的结果表示为pg/毫升，而组织样品的结果表示为pg/200mg组织，并且表示为5个动物的平均数±SEM。
C显示当与安慰剂处理的血清样品比较时或者相同动物的治疗组织和对照组织之间的差异，p<0.05。
多剂量研究用于监控多剂量给药方案的效果(用表3所示的结果进行的研究2)。一周对大鼠给药两次，三个星期总共6小时用实施例5的局部乳膏制剂进行给药。给大鼠施用安慰剂(比较例C1)和单剂量给药用于比较，并且与多剂量组的上次给药同时进行。给药后在8小时和24小时取血清和组织样品，并分析MCP-1。
对研究2进行与研究1相同的分析。在分析以前通过治疗(多剂量或者单剂量的应用)和不同的时间点分解这些数据组。再次，仅仅记录8小时时间点对单剂量应用的安慰剂处理后的数据，但是分别用来比较安慰剂与每次治疗和时间结合。结果列举在下表3中。
表3. 局部施用实施例5的局部乳膏制剂后，多剂量对单剂量处理的大鼠血清和皮组织中细胞因子浓度的比较a
Figure C02823705D00661
a雌性无毛的CD大鼠用乳膏剂配制的化合物1进行局部给药。
b通过ELISA测定MCP-1。血清样品中的结果表示为pg/毫升，组织样品的结果表示为pg/200mg组织，并且表示为5个动物的平均数±SEM。
C显示当与安慰剂处理的血清样品比较时或者相同动物的治疗组织和对照组织之间的差异，p<0.05。
通过用实施例3-5和7的含有不同浓度的IRM化合物1的局部乳膏制剂给药进行剂量反应研究(用表4所示的结果进行研究3)。给药后8小时和24小时取血清和组织样品，并分析MCP-1。对含有IRM化合物1的乳膏剂进行局部递送研究，试验其在4种浓度下影响局部MCP-1诱导的能力。
在每一给定时间点分别比较主动治疗组与安慰剂(比较例C1)组的血清数据。注意安慰剂组仅仅在给药后24小时进行测定，而且这些观察与主动组的每个时间点进行比较。
表4.局部施用实施例3-5和7的制剂后，大鼠血清和皮组织中细胞因子的浓度a
Figure C02823705D00671
a雌性无毛的CD大鼠用乳膏剂配制的化合物1进行局部给药。
b通过ELISA测定MCP-1。血清样品中的结果表示为pg/毫升，组织样品中的结果表示为pg/200mg组织，并且表示为5个动物的平均数±SEM。
C显示当与安慰剂处理的血清样品比较时或者相同动物的治疗组织和对照组织之间的差异，p<0.05。
实施例8-13
表5 概述了根据本发明制造的局部制剂，以重量/重量百分比表示。
表5
Figure C02823705D00681
表5 列举的所述制剂以如下方式进行制备：
油相制剂：N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-1-基)丁基]-N′-环己基脲(IRM化合物2)溶于异硬脂酸和十四烷酸异丙酯中，如果必要，进行加热。然后将卡波娒974P分散在油相中。
水相制剂：乙二胺四乙酸二钠盐溶于水中。将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯溶于丙二醇，并且随后将所述溶液加到水相中。然后向水相加入泊洛沙姆188并混合直到溶解。
相混合：在环境条件下将油相加入到水相中。然后匀浆乳剂。均浆作用之后，加入氢氧化钠溶液(20％w/w)，并将产生的乳膏剂混合直到平滑和均一。测定乳膏剂的pH，并且如果必要，用额外的氢氧化钠溶液调整pH以符合生产中的目标pH值为5。
将含有N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-1-基)丁基]-N′-环己基脲(IRM 化合物 2)的制剂进行试验，用于测定其在局部施用后诱导大鼠细胞因子浓度增加的能力。这些研究是为了评价不同浓度以及不同时间点单剂量给药或多剂量给药与单剂量给药IRM化合物2后对细胞因子的诱导。如上所述的制剂通过在如实施例1-7描述的药物治疗后检验TNF-α，MCP-1和IFN-α的组织和血清浓度进行测试。
在下表6-8中显示的数据来自三个单独的实验，并分析1)通过全时间段测定药代动力学，2)测定剂量反应和3)测定多剂量对单剂量的数据。
为了确定局部施用IRM化合物1后，局部和全身细胞因子产生的动力学，通过用实施例11的局部乳膏制剂如实施例1-7所述对大鼠局部给药，进行全时间段研究(用表6所示的结果进行研究1)。数据示于表6中。
表6. 施用实施例11的局部制剂后全部时间段的大鼠血清和皮组织中的细胞因子浓度a
Figure C02823705D00701
a雌性无毛的CD大鼠用乳膏剂配制的化合物2进行局部给药。
b通过ELISA测定TNF-α和MCP-1。血清样品中的结果表示为pg/毫升，组织样品中的结果表示为pg/200mg组织，并且表示为5个动物的平均数±SEM。
C显示当与安慰剂处理的血清样品比较时或者相同动物的治疗组织和对照组织之间的差异，p<0.05。
多剂量研究用于监控多剂量给药方案的效果(用表7所示的结果进行的研究2)。一周对大鼠给药两次，三个星期总共6小时用实施例10的局部乳膏制剂进行给药。对大鼠进行安慰剂(比较例C1)和单剂量给药用于比较，并且与多剂量组的上次给药同时进行。给药后16小时和24小时取血清和组织样品，并分析MCP-1。
对研究1进行与研究1相同的分析。在分析以前通过治疗(多次或者单次使用)和不同的时间点分解这些数据组。再次，仅仅记录16小时时间点用于单次使用的安慰剂数据，但是分别用来比较安慰剂与每次治疗和时间点组合。结果列举在下表7中。
表7. 局部施用实施例10的局部乳膏制剂后，多剂量给药和单剂量给药的大鼠血清和皮组织中细胞因子浓度的比较a
a雌性无毛的CD大鼠用乳膏剂配制的化合物2进行局部给药。
b通过ELISA测定MCP-1。血清样品中的结果表示为pg/毫升，组织样品中的结果表示为pg/200mg组织，并且表示为5个动物的平均数±SEM。
C显示当与安慰剂处理的血清样品比较时或者相同动物的治疗组织和对照组织之间的差异，p<0.05。
通过用实施例8-11的含有不同浓度的IRM化合物2的局部乳膏制剂给药进行剂量反应研究(用表8所示的结果进行研究3)。给药后16小时和24小时取血清和组织样品，并分析MCP-1。对含有IRM化合物2的乳膏剂的局部递送进行研究，测试其在4种浓度下影响局部MCP-1诱导的能力。
在每一给定时间点分别比较主动治疗与安慰剂(比较例C1)的血清数据。注意安慰剂组仅仅在给药后16小时进行测定，这些观察与主动组的每个时间点相比较。
表8.局部施用实施例8-11的制剂后，大鼠血清和皮组织的细胞因子浓度a
Figure C02823705D00721
a雌性无毛的CD大鼠用乳膏剂配制的化合物2进行局部给药。
b通过ELISA测定MCP-1。血清样品中的结果表示为pg/毫升，组织样品中的结果表示为pg/200mg组织，并且表示为5个动物的平均数±SEM。
C显示当与安慰剂处理的血清样品比较时或者相同动物的治疗组织和对照组织之间的差异，p<0.05。
实施例14-18
表9 总结了根据本发明制造的局部制剂，以重量/重量百分比表示。
表9
Figure C02823705D00731
*可以商品名PRIPURE3786获自Uniquema，NewCastle，DE
**可以商品名Crodamol GTCC-PN获自Croda公司，Parsippany，NJ。
实施例19-24
表10 总结了根据本发明制造的局部制剂，以重量/重量百分比表示。
表10
Figure C02823705D00741
表9和10描述的制剂利用以下通用方法进行制备：
油相制剂：
IRM化合物溶于异硬脂酸和二异丙基二聚物二亚油酸酯(或辛酸/癸酸甘油三酸酯)中，如果需要，进行加热。
水相制剂：
将乙二胺四乙酸二钠盐溶于水中。然后向水相加入泊洛沙姆188并混合直到溶解。将卡波娒980加入水相并混合直到卡波娒完全地分散并水合。将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯溶于二甘醇单乙醚中，并且随后将所述溶液加到水相中。
相混合：在环境条件下将油相加入到水相中。然后匀浆乳剂。均浆作用之后，加入氢氧化钠溶液(20％w/w)，并将产生的乳膏剂混合直到平滑和均一。测定乳膏剂的pH，并且如果必要，用额外的氢氧化钠溶液调整pH以符合生产中的目标pH值为5。
实施例25-28
表11 总结了根据本发明制造的局部制剂，以重量/重量百分比表示。
表11
实施例29-135
含有表12列举的IRM化合物的局部乳膏剂利用实施例1-24所述的通用方法进行制备。每种IRM配制成表13和14所示的一种或多种模式制剂。表15总结了制备的局部乳膏剂。
表12
 
IRM化合物 化学名称
3 1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
4 1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，8]二氮杂萘-4-胺
5 2-丁基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，8]二氮杂萘-4-胺
6 1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺
7 2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
8 2-乙氧基甲基-1-苯甲基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺
9 2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
10 4-氨基-2-丁基-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-1-乙醇
11 N<sup>1</sup>-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]苯甲酰胺
12 1-{2-[3-(3-吡啶基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
13 1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
14 1-[(R)-1-苯基乙基]-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺
15 N<sup>4</sup>-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-4-吗啉酰胺
16 N<sup>3</sup>-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]烟酰胺
17 1-2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
18 1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
19 2-甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
20 N-[3-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]环己烷酰胺
21 N-[3-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]-2-甲基丙酰胺
22 N-[3-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]丁酰胺
23 2-丁基-1-{2-[(1-甲基乙基)磺酰基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
24 N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基}乙烷磺酰胺                                                                  
25 N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基}丙烷酰胺
26 1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
27 N-2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基}-N′-乙硫脲
28 2-乙基-1-{4-[(1-甲基乙基)磺酰基]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
29 2-乙基-1-[4-(乙基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
30 N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}环戊烷酰胺                                                                  
31 N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}吗啉-4-酰胺                                                       
32 1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
33 8，9，10，11-四氢吡啶并[1′，2′：1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺
34 4-氨基-α，α，2-三甲基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇
35 2-羟甲基-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
36 2-丁基-1-(2-苯氧乙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺
37 N-[3-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]甲烷磺酰胺
表13
Figure C02823705D00771
*Qs(量补足)到100
表14
Figure C02823705D00772
表15
 
实施例 化合物 模式制剂
29 3 A
30 3 B
31 3 C
32 4 A
33 4 B
34 4 C
35 5 A
 
实施例 IRM化合物 模式制剂
36 5 B
37 5 D
38 6 A
39 6 B
40 6 C
41 7 A
42 7 B
43 7 C
44 8 A
45 8 B
46 8 C
47 9 A
48 9 B
49 9 C
50 10 A
51 10 B
52 10 C
53 11 A
54 11 B
55 11 E
56 12 A
57 12 B
58 12 C
59 13 A
60 13 B
61 13 F
62 14 A
63 14 B
 
实施例 IRM化合物 模式制剂
64 14 G
65 15 H
66 15 I
67 15 K
68 16 H
69 16 I
70 16 K
71 17 A
72 17 B
73 17 C
74 18 H
75 18 I
76 18 K
77 19 H
78 19 I
79 19 K
80 20 H
81 20 I
82 20 K
83 20 L
84 20 M
85 21 H
86 21 I
87 21 K
88 22 H
89 22 I
90 22 J
91 23 H
 
实施例 IRM化合物 模式制剂
92 23 I
93 23 J
94 24 H
95 24 I
96 24 K
97 25 H
98 25 I
99 25 K
100 26 H
101 26 I
102 26 K
I03 27 H
104 27 I
105 27 K
106 28 H
107 28 I
108 28 K
109 29 H
110 29 I
111 29 K
112 30 H
113 30 I
114 30 K
115 31 H
116 31 I
117 31 K
118 32 A
119 32 B
 
实施例 IRM化合物 模式制剂
120 32 C
121 33 A
122 33 B
123 33 C
124 34 A
125 34 B
126 34 C
127 35 A
128 35 B
129 35 C
130 36 A
131 36 B
132 36 C
133 37 H
134 37 I
135 37 K
实施例29-135的局部乳膏剂利用如下所述的试验方法检验。结果显示在下表16，其中每个值是治疗组中3只大鼠的平均值。
单剂量MCP-1诱导试验方法
使用重量为200-250克的雌性CD无毛大鼠(Charles River实验室，Wilmington，MA)。将动物随机分成治疗组，每组给药三次。
在实际的给药以前，连续两天让大鼠适应颈部套环。将50μL剂量的活性乳膏剂或合适的安慰剂施用到右翼并且温和地摩擦进入大鼠的皮肤。然后给大鼠套环并且单独圈养以防止摄取所述药物。在选择的处理后时间点，麻醉大鼠，通过心脏穿刺收集血液(3ml)。在室温下凝结血液。通过离心从凝块分离血清，并且储藏在-20℃，直到用于MCP-1浓度的分析。
收集血液以后，对大鼠实施安乐死并且除去它们的皮肤。利用8mm的穿孔机活体检查方法从治疗部位和和对侧的部位(未经处理的)获得组织样品(每个部位4个)，称重，放入密封的1.8ml冷冻管中，并在液氮中瞬间冷冻。将冻结组织样品悬浮在1.0mL的RPMI培养基(Celox，Hopkins，MN)中，所述培养基含有10％的胎牛血清(Sigma，St.Louis，MO)，2mM的L-谷氨酰胺，青霉素/链霉素，以及与第III套蛋白酶抑制剂鸡尾酒(Calbiochem，San Diego，CA)结合的2-巯基乙醇(RPMI完全)。利用Tissue TearorTM(Biospec Products，Bartlesville，OK)匀浆组织大约1分钟。然后在2000rpm冷冻离心组织悬液10分钟到沉淀碎片，收集上清液，并储藏在-20℃，直到用于MCP-1浓度的分析。
大鼠MCP-1的酶联免疫吸附测定试剂购买自BioSource Intl.(Camarillo，CA)，并且根据厂商的说明书进行操作。结果表示为pg/ml，组织样品的值规格化到每200mg的组织。MCP-1酶联免疫吸附的灵敏度是12pg/ml。
Figure C02823705D00851
Figure C02823705D00861
Figure C02823705D00871
Figure C02823705D00881
Figure C02823705D00891
Figure C02823705D00901
Figure C02823705D00911
Figure C02823705D00931
*MCP-1浓度没有测定
**MCP-1浓度是治疗部位的浓度。
***实施例82的乳膏剂在2个单独的实验中使用
表17总计了根据本发明制造的局部制剂，以重量/重量百分比表示。
表17
Figure C02823705D00932
实施例136-140的局部乳膏剂利用如下所述的试验方法检验。结果显示在下表18中，其中每个值是治疗组中3只大鼠的平均值。“对照动物”不接收任何治疗。
单剂量的细胞因子诱导试验方法
使用重量为200-250克的雌性CD无毛大鼠(Charles Riverlaboratories，wilmington，Wilmington，MA)。将动物随机分组，每个治疗组给药三次。
在实际的给药以前，连续两天让大鼠适应颈部套环。将50μL剂量的活性乳膏剂或合适的安慰剂施用于右翼并且温和地摩擦进入大鼠的皮肤。然后给大鼠套环，并且单独圈养以防止摄取所述药物。在治疗后6小时，麻醉大鼠，通过心脏穿刺收集血液(3ml)。在室温下凝结血液。通过离心从凝块分离血清，并且储藏在-20℃，直到用于细胞因子浓度的分析。
收集血液以后，对大鼠实施安乐死并且除去它们的皮肤。利用8mm的穿孔机活体检查方法从治疗部位和和对侧的部位(未经处理的)获得组织样品(每个部位4个)，称重，放入密封的1.8ml冷冻管中，并在液氮中瞬间冷冻。将冻结组织样品悬浮在1.0mL的RPMI培养基(Celox，Hopkins，MN)中，所述培养基含有10％的胎牛血清(Sigma，St.Louis，MO)，2mM的L-谷氨酰胺，青霉素/链霉素，以及与第III套蛋白酶抑制剂鸡尾酒(Calbiochem，San Diego，CA)结合的2-巯基乙醇(RPMI完全)。利用Tissue TearorTM(Biospec Products，Bartlesville，OK)匀浆组织大约1分钟。然后在2000rpm冷冻离心组织悬液10分钟到沉淀碎片。收集上清液，并储藏在-20℃，直到用于细胞因子浓度的分析。
大鼠MCP-1的酶联免疫吸附测定试剂购买自BioSource Intl，(Camarillo，CA)，大鼠TNF-α购买自BD Pharmingen(San Diego，CA)，并根据厂商的说明书进行操作。结果表示为pg/ml，组织样品的值规格到每200mg的组织。MCP-1酶联免疫吸附的灵敏度是12pg/ml，TNF-α酶联免疫吸附的灵敏度是31pg/ml。

Claims (15)

1.一种药用制剂，包括：
免疫反应改性剂(IRM)化合物2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺，或其药物可接受的盐；
脂肪酸；以及
可与脂肪酸混溶并且包括7个或者更多个碳原子烃基的疏水性质子惰性组分，其中疏水性质子惰性组分是辛酸甘油三酸酯/癸酸甘油三酸酯。
2.根据权利要求1的药物制剂，进一步包括：选自纤维素醚和卡泊娒的亲水粘性增强剂。
3.根据权利要求1的制剂，其中的制剂进一步包括防腐体系。
4.根据权利要求2的制剂，其中的制剂进一步包括防腐体系和乳化剂。
5.根据权利要求2的制剂，其中亲水粘性增强剂包括卡泊娒。
6.根据权利要求4的制剂，包括：
(a)0.001-5％w/w的
2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺或其药物可接受的盐；
(b)0.05-40％w/w的异硬脂酸；
(c)1-30％w/w的疏水性质子惰性组分，其中疏水性质子惰性组分是辛酸甘油三酸酯/癸酸甘油三酸酯；
(d)0.5-10％w/w的乳化剂；
(e)0.01-30％w/w的防腐体系；以及
(f)0.1-10％w/w的卡泊娒。
7.权利要求6的制剂，包括：
(a)0.03-3％w/w的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺或其药物可接受的盐；
(b)3-25％w/w的异硬脂酸；
(c)3-15％w/w的疏水性质子惰性组分，其中疏水性质子惰性组分是辛酸甘油三酸酯/癸酸甘油三酸酯；
(d)0.75-3.5％w/w的乳化剂；
(e)0.1-25％w/w的防腐体系；以及
(f)0.5-5％w/w的卡泊娒。
8.根据权利要求1或2的制剂，其中的疏水性质子惰性组分与脂肪酸的重量比为0.025:1-600:1。
9.根据权利要求1或2的制剂，其中的疏水性质子惰性组分以及脂肪酸的组合量为2wt％-50wt％。
10.根据权利要求1或2的制剂，其中的脂肪酸为异硬脂酸。
11.根据权利要求3或4的制剂，其中防腐体系包括防腐剂增溶剂。
12.根据权利要求11的制剂，其中防腐剂增溶剂包括二甘醇单乙醚，丙二醇或者其组合。
13.权利要求3的制剂，包括：
(a)0.001-5％w/w的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺，或其药物可接受的盐；
(b)0.05-40％w/w的异硬脂酸；
(c)1-30％w/w的疏水性质子惰性组分，其中疏水性质子惰性组分是辛酸甘油三酸酯/癸酸甘油三酸酯；和
(d)0.01-30％ w/w的防腐体系。
14.权利要求3或13的制剂，进一步包括乳化剂和亲水粘性增强剂。
15.权利要求14的制剂，其中的亲水粘性增强剂包括卡泊娒。
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