CN100562317C - 含大量酸不稳定药物的颗粒 - Google Patents

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CN100562317C CNB028204867A CN02820486A CN100562317C CN 100562317 C CN100562317 C CN 100562317C CN B028204867 A CNB028204867 A CN B028204867A CN 02820486 A CN02820486 A CN 02820486A CN 100562317 C CN100562317 C CN 100562317C
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Abstract

本发明旨在提供含有高浓度酸不稳定化学药物(尤其是具有抗溃疡作用的苯并咪唑化合物等)的制剂如胶囊，其通过使用约12wt%或更多(基于全部颗粒剂)的酸不稳定化学药物并在其中混合碱性无机盐制备，以提供平均粒度为约600μm或更大的颗粒剂。

Description

含大量酸不稳定药物的颗粒
技术领域
本发明涉及稳定的颗粒，其含有高含量的酸不稳定药物，尤其是用作抗溃疡药物的苯并咪唑化合物和碱性无机物。
背景技术
由于苯并咪唑化合物如兰索拉唑(lansoprazole)、奥美拉唑(omeprazole)和雷贝拉唑(rabeprazole)具有抑制胃酸分泌活性、保护胃粘膜活性等，因此广泛使用它们作为消化性溃疡治疗剂。
但是，这些化合物稳定性差，并对湿度、温度和光不稳定。尤其是它们对酸不稳定，当被配制成水溶液或混悬液时，由于pH降低它们变得极其不稳定。
另外，制剂形式即片剂、粉剂、细颗粒剂、胶囊等的稳定性因其与合成制剂中其它成分的强烈相互作用而变得比单独的化合物稳定性低，而且在制剂生产或贮藏中可观察到变色或分解。为了使它们稳定，JP62-277322A公开了肠溶性颗粒、肠溶细颗粒剂等，通过混合由镁和/或钙的碱性无机盐组成的稳定剂、然后肠溶性包衣制得。
同时，有必要对苯并咪唑化合物应用肠溶性包衣，因为这种化合物具有难溶于水并对酸不稳定的性质。肠溶性包衣不会在含有相对大量水的胃中溶解，但能在含有较少量水的小肠中溶解，借此苯并咪唑化合物溶解并被吸收。更确切地说，由于需要含有苯并咪唑化合物的组合物在小肠内快速崩解，因此认为更需要具有较大表面积且比片剂更容易快速地崩解或溶解的颗粒。
在JP62-277322A具体公开的例子中，苯并咪唑化合物的含量为基于整个肠溶性颗粒的约6.3-11.5％，装颗粒剂的胶囊为1或2号。Pharmacy第50卷(3)230-238页(1990)报道了鉴于外观感觉试验更易于给药的较小胶囊，可易于给药的胶囊尺寸的界限为3号。而且，1或2号胶囊可能会减少患者尤其是吞咽有困难的老龄患者的顺应性。
发明目的
为了有利于为患者特别是吞咽有困难的老龄或儿科患者给药，并提高顺应性，本发明的一个目的是生产高含量地包含酸不稳定药物和碱性无机盐的稳定肠溶性颗粒，并使装有肠溶性颗粒的胶囊的尺寸适于方便地给药，所述酸不稳定药物包括苯并咪唑化合物。
发明概述
本发明人发现，在含有酸不稳定药物尤其是苯并咪唑化合物和作为稳定剂的碱性无机盐、并用肠溶层或试剂包衣的颗粒中，可通过适当调整碱性无机盐与酸不稳定药物的混合比例和平均粒径，使酸不稳定药物即使在高浓度和高含量时也稳定，并易于为患者给药，顺应性提高。本发明人进一步研究并因此完成了本发明。
即，本发明提供：
(1)一种颗粒，其包括含有酸不稳定药物的主成分层，所述酸不稳定药物为颗粒总量的约12wt％或更多；形成于主成分层上的中间包衣层；和形成于中间包衣层上的肠溶性包衣层；该颗粒含有碱性无机盐，并具有约600μm或更大的平均粒径；
(2)根据上述(1)的颗粒，其中碱性无机盐为镁盐或钙盐；
(3)根据上述(1)的颗粒，其中酸不稳定药物为质子泵抑制剂(PPI)；
(4)根据上述(3)的颗粒，其中PPI为式(I)所示的苯并咪唑化合物或其盐：
Figure C0282048600051
式中，环A为任选取代的苯环，R1、R2和R3相同或不同，表示氢原子、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基或任选取代的氨基，Y表示氮原子或CH；
(5)根据上述(3)的颗粒，其中PPI为兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑(pantoprazole)、来明拉唑(leminoprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole)(TU-199)，或其旋光异构体，或其可药用盐；
(6)根据上述(3)的颗粒，其中PPI为兰索拉唑，或其旋光异构体，或其可药用盐；
(7)根据上述(4)的颗粒，在所述主成分层中，基于1重量份的苯并咪唑化合物，含有约0.2重量份-约0.6重量份的碱性无机盐；
(8)根据上述(1)的颗粒，其为具有芯的颗粒，其中主成分层形成在芯上，所述芯包含选自蔗糖、淀粉、乳糖和结晶纤维素中的至少一种材料；
(9)根据上述(1)的颗粒，其中肠溶性包衣层含有肠溶性水溶性聚合物；
(10)根据上述(9)的颗粒，其中肠溶性水溶性聚合物为甲基丙烯酸共聚物；
(11)根据上述(1)的颗粒，该颗粒的平均粒径为约1000μm-约2000μm；
(12)根据上述(4)的颗粒，其中含有基于全部颗粒剂为约12wt％-约40wt％的苯并咪唑化合物；
(13)包含根据上述(1)的颗粒的颗粒剂、胶囊、片剂、泡腾剂或混悬剂；
(14)一种颗粒，其包括含有PPI和一种或多种碱性无机盐的主成分层，其中PPI的含量为全部颗粒剂的约12wt％-约40wt％，基于1重量份PPI，碱性无机盐的含量为约0.2重量份-约0.6重量份，所述碱性无机盐选自钠盐、钾盐、铝盐、镁盐和钙盐的碱性盐；形成于主成分层上的中间包衣层；和形成于中间包衣层上的肠溶性包衣层，并具有约1000μm-约2000μm的平均粒径；
(15)包含根据上述(14)的颗粒的颗粒剂、胶囊或片剂；
(16)根据上述(15)的制剂，它是一种治疗或预防消化性溃疡、佐林格-埃利森(Zollinger-Ellison)综合症、胃炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流病(症状性GERD)、NUD(非溃疡性消化不良)、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡、或术后应激反应(post-operation stress)引起的胃酸过量或溃疡的制剂，为一种根除幽门螺杆菌的制剂，或为一种抑制由消化性溃疡、急性应激性溃疡(acute stress ulcer)、出血性胃炎或侵袭性应激(invasionstress)反应引起的上消化道出血的制剂；
(17)一种颗粒，其包括主成分层，该层含有兰索拉唑或其旋光异构体(R异构体)和一种或多种碱性无机盐，其中兰索拉唑或其旋光异构体(R异构体)的含量为全部颗粒剂的约14wt％-约20wt％，基于1重量份兰索拉唑或其旋光异构体(R异构体)，碱性无机盐的含量为约0.2重量份-约0.4重量份，碱性无机盐选自镁和钙的碱性盐；形成于主成分层上的中间包衣层；和形成于中间包衣层上的肠溶性包衣层，并具有1000μm-约2000μm的平均粒径；
(18)根据上述(17)的颗粒，其中碱性无机盐为碳酸镁；
(19)每个胶囊中包含30mg兰索拉唑的3至5号胶囊剂；
(20)根据上述(19)的胶囊剂，其中装有根据上述(17)的颗粒；
(21)每个胶囊中包含15mg兰索拉唑的4至5号胶囊剂；
(22)根据上述(21)的胶囊剂，其中装有根据上述(17)的颗粒；
(23)每个胶囊中包含60mg兰索拉唑或其旋光异构体(R异构体)的1至3号胶囊剂；
(24)根据上述(23)的胶囊剂，其中装有根据上述(17)的颗粒；
(25)每个胶囊中包含40mg兰索拉唑旋光异构体(R异构体)的2至4号胶囊剂；
(26)根据上述(25)的胶囊剂，其中装有根据上述(17)的颗粒；
(27)每个胶囊中包含30mg兰索拉唑旋光异构体(R异构体)的3至5号胶囊剂；
(28)根据上述(27)的胶囊剂，其中装有上述(17)的颗粒；和
(29)一种药物组合物，其为抗菌药和根据上述(3)的颗粒的组合物。
发明详述
本发明颗粒的特征在于它们含有高浓度的酸不稳定药物，并至少具有主成分层、形成于主成分层上的中间包衣层和形成于中间包衣层上的肠溶性包衣层。主成分层中含有作为主要有效成分的酸不稳定药物，但在结构上主成分层可为其内还具有芯的结构。而且，在主成分层和肠溶性包衣层之间形成的中间包衣层通过避免主成分层和肠溶性包衣层之间的直接接触而具有使主成分层中含有的酸不稳定药物稳定的功能。
对本发明中的酸不稳定药物没有特殊限制，可为暴露于酸时变得不稳定的任何药物。这种酸不稳定药物的例子包括具有抗溃疡活性的PPI，尤其是苯并咪唑化合物、咪唑并吡啶化合物、红霉素抗菌化合物和抗炎酶如舍雷肽酶(serrapeptase)、半碱性蛋白酶等。本发明尤其适于具有抗溃疡活性的PPI如苯并咪唑化合物和咪唑并吡啶化合物。下文中，将结合苯并咪唑化合物描述本发明，但本发明不限于此，可同样适于其它酸不稳定药物。
在本发明中使用的具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物中，优选的一种为上述式(I)的化合物，其中环A为可被卤原子、任选卤代的C1-4烷基、任选卤代的C1-4烷氧基和5或6元杂环基团取代的苯环，R1为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或二-C1-6烷基氨基，R2为氢原子、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或任选卤代的C1-6烷氧基，R3为氢原子或C1-6烷基，Y为氮原子。
尤其优选的一种为式(Ia)所示的化合物：
Figure C0282048600081
式中，R1表示C1-3烷基或C1-3烷氧基，R2表示可被卤代或被C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基，R3表示氢原子或C1-3烷基，R4表示氢原子、任选卤代的C1-3烷氧基或吡咯基(如1-、2-或3-吡咯基)。
在上述式(Ia)中，尤其优选的一种为R1为C1-3烷基、R2为任选卤代的C1-3烷氧基、R3为氢原子，并且R4为氢原子或任选卤代的C1-3烷氧基的化合物。
在上述式(I)表示的化合物[下文中称为化合物(I)]中，环A表示的“任选取代的苯环”中的“取代基”的例子包括卤原子、氰基、硝基、任选取代的烷基、羟基、任选取代的烷氧基、芳基、芳氧基、羧基、酰基、酰氧基、5-10元杂环基团等，可用大约1-3个这些取代基取代苯环。当取代基的数量为2个或更多时，各个取代基可相同或不同。在这些取代基中，优选卤原子、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基等。
卤原子的例子包括氟、氯和溴原子等。特别优选氟。
“任选取代的烷基”中“烷基”的例子包括C1-7烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等)。对于“任选取代的烷基”中的“取代基”，可举出卤原子、羟基、C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、C1-6烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)、氨基甲酰基等，这些取代基的数量可为约1-3。当取代基的数量为2个或更多时，各个取代基可相同或不同。
“任选取代的烷氧基”中“烷氧基”的例子包括C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基等)。“任选取代的烷氧基”中“取代基”的例子包括与上述“任选取代的烷基”中的“取代基”相同的“取代基”，并且取代基的数量也与上面限定的相同。
“芳基”的例子包括C6-14芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、2-蒽基等)等。
“芳氧基”的例子包括C6-14芳氧基(如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等)等。
“酰基”的例子包括甲酰基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基等。
“烷基羰基”的例子包括C1-6烷基羰基(如乙酰基、丙酰基等)等。
“烷氧羰基”的例子包括C1-6烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等)等。
“烷基氨基甲酰基”的例子包括N-C1-6烷基-氨基甲酰基(如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等)、N，N-二-C1-6烷基氨基甲酰基(如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基等)等。
“烷基亚磺酰基”的例子包括C1-7烷基亚磺酰基(如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等)。
“烷基磺酰基”的例子包括C1-7烷基磺酰基(如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基等)。
“酰氧基”的例子包括烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基甲酰基氧基、烷基氨基甲酰基氧基、烷基亚磺酰基氧基、烷基磺酰基氧基等。
“烷基羰基氧基”的例子包括C1-6烷基-羰基氧基(如乙酰基氧基、丙酰基氧基等)等。
“烷氧基羰基氧基”的例子包括C1-6烷氧基-羰基氧基(如甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧羰基氧基等)等。
“烷基氨基甲酰基氧基”的例子包括C1-6烷基-氨基甲酰基氧基(如甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基等)等。
“烷基亚磺酰基氧基”的例子包括C1-7烷基亚磺酰基氧基(如甲基亚磺酰基氧基、乙基亚磺酰基氧基、丙基亚磺酰基氧基、异丙基亚磺酰基氧基等)等。
“烷基磺酰基氧基”的例子包括C1-7烷基磺酰基氧基(如甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、丙基磺酰基氧基、异丙基磺酰基氧基等)等。
“5-10元杂环基团”的例子包括除碳原子外还含有1个或多个(例如1-3个)杂原子的5-10元(优选5-6元)杂环基团，所述杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子，其具体的例子包括2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、3-、4-、5-或8-喹啉基、1-、3-、4-或5-异喹啉基和1-、2-或3-吲哚基等。在它们中间，优选的为5或6元杂环基团如1-、2-或3-吡咯基等。
优选地，环A为被1或2个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自卤原子、任选卤代的C1-4烷基、任选卤代的C1-4烷氧基和5或6元杂环基团。
R1、R2或R3表示的“任选取代的烷基”的例子包括如上述环A的取代基中所述的“任选取代的烷基”。
R1、R2或R3表示的“任选取代的烷氧基”的例子包括如上述环A的取代中所述的“任选取代的烷氧基”。
R1、R2或R3表示的“任选取代的氨基”的例子包括氨基、单-C1-6烷基氨基(如甲氨基、乙氨基等)、单-C6-14芳基氨基(如苯氨基、1-萘氨基、2-萘氨基等)、二-C1-6烷基氨基(如二甲氨基、二乙氨基等)、二-C6-14芳基氨基(如二苯基氨基等)等。
优选的R1为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或二-C1-6烷基氨基。更优选的R2为C1-3烷基或C1-3烷氧基。
优选的R2为氢原子、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或任选卤代的C1-6烷氧基。更优选的R3为卤代的或任选被C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。
优选的R3为氢原子或C1-6烷基。更优选的R4为氢原子或C1-3烷基(尤其是氢原子)。
优选的Y为氮原子。
化合物(I)的具体例子为下列化合物：
2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-咪唑(兰索拉唑)、2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐、5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑等。
在这些化合物中间，尤其优选兰索拉唑，也就是2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
咪唑并吡啶化合物的例子包括泰妥拉唑等。
上述化合物(I)和咪唑并吡啶化合物可为外消旋体或旋光异构体如R-异构体和S-异构体。例如，旋光异构体如(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(下文中有时称为兰索拉唑R异构体)和(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(下文中有时称为兰索拉唑S异构体)尤其适于本发明。通常，优选兰索拉唑、兰索拉唑R异构体、兰索拉唑S异构体等为晶体形式。但是，不但可使用晶体化合物，还可使用无定形化合物，因为通过配制成制剂能使这些化合物稳定，另外，通过在其中混合碱性无机盐并提供中间包衣层还能进一步使这些化合物稳定。
对于化合物(I)的盐，优选可药用盐，其例子包括无机碱盐、有机碱盐、碱性氨基酸盐等。
无机碱盐的优选例子包括碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐如钙盐和镁盐；铵盐等。
有机碱盐的优选例子包括烷基胺(三甲基胺、三乙基胺等)盐、杂环胺(吡啶、甲基吡啶等)盐、链烷醇胺(乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等)盐、二环己基胺、N，N′-二苄基乙二胺等。
碱性氨基酸盐的优选例子包括精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐等。
在这些盐中间，优选碱金属盐或碱土金属盐。特别优选钠盐。
可通过公知的方法制备化合物(I)，例如，JP61-50978A、US4628098、JP10-195068A、WO98/21201、JP5262275A、JP54-141783A等描述的方法或类似的方法。可通过光学拆分法(分馏再结晶法、手性柱法、非对映体法、利用微生物或酶的方法等)、不对称氧化法等获得旋光化合物(I)。还可通过例如WO00-78745、WO01/83473等描述的方法制备兰索拉唑R异构体。
对于本发明中使用的具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物，优选兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、来明拉唑、泰妥拉唑(TU-199)等和其旋光异构体以及可药用盐，更优选兰索拉唑或其旋光异构体尤其是R异构体。
本发明中PPI的配入量依有效成分的种类和剂量而变化，例如，为本发明全部颗粒的约12wt％-约40wt％，优选为约12wt％-约20wt％，更优选为约14wt％-约20wt％。当PPI为苯并咪唑化合物尤其是兰索拉唑时，上述量为约14wt％-约20wt％。
本发明中使用的碱性无机盐的例子包括钠、钾、镁和钙的碱性无机盐，优选的为镁或钙的碱性无机盐，更优选的为镁的碱性无机盐。
钠的碱性无机盐的例子包括碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等。
钾的碱性无机盐的例子包括碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾等。
镁的碱性无机盐的例子包括重质碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硅酸铝酸镁、硅酸镁、铝酸镁、合成水滑石[Mg6Al2(OH)16·CO3·4H2O]和氧化铝镁[2.5MgO·Al2O3·xH2O]，优选为重质碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁等。
钙的碱性无机盐的例子包括沉淀碳酸钙、氢氧化钙等。
碱性无机盐的更优选例子包括重质碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁等。
本发明中使用的碱性无机盐可为其1％的水溶液或混悬液呈碱性pH(pH为7或更高)的盐。
可单独配入一种碱性无机盐，或结合其二种或多种，基于1重量份的PPI(苯并咪唑化合物等)，配入的量为约0.2-约0.6重量份，优选约0.2-约0.4重量份。其中，当PPI为兰索拉唑或其旋光异构体时，优选地，基于1重量份的PPI，碱性无机盐(优选镁或钙的碱性无机盐，更优选碳酸镁)的配入量为约0.2-约0.4重量份。
在本发明中，优选“颗粒含有含量基于全部颗粒为约12wt％-约40wt％的PPI(苯并咪唑化合物等)，含有作为稳定剂的碱性无机盐，并具有约600μm或更大的平均粒径”。当粒径较小时，由于表面积变大而难于提高苯并咪唑化合物的浓度，这就需要较大量的肠溶层或试剂。也就是说，在本发明中，通过规定至少约600μm或更大的平均粒径，从而提高了苯并咪唑化合物的浓度，就能减少肠溶层或试剂的数量。平均粒径为约600-约2500μm。更优选的平均粒径为约1000-约2000μm。颗粒剂可含有粒径为约400-约3000μm、优选约500-约2500μm的颗粒，只要它们的平均粒径作为整体在上述范围内即可。
使用筛分法(Powder-Theory and Application-，475页，1979，Maruzen)测量粒径，根据相应筛的筛孔平均数和重量分布计算平均粒径。也就是说，根据平均数和各自重量的乘积进行算术平均。
可通过已知的造粒方法制备本发明的颗粒。造粒方法的例子包括旋转造粒法(如离心流化床造粒法)、流动造粒法、搅拌造粒法(如搅拌机流动造粒法)等。在它们中间，优选旋转造粒法和搅拌造粒法(搅拌机流动造粒法)。
旋转造粒法的具体例子包括Freund制造的CF装置等。搅拌机流动造粒法的具体例子包括使用Freund制造的Spiral Flow的方法、使用Powlex制造的Multiplex的方法、使用Fuji Powdal制造的New Malume的方法等。可根据造粒机的种类适当选择喷涂粘合剂溶液的方法，例如，它可为顶喷方式、底喷方式、切向喷雾(tangential spraying)方式等中的任一种。
优选地，如上所述，本发明的颗粒具有含有主成分的主成分层、形成于主成分层上的中间包衣层和形成于中间包衣层上的肠溶性包衣层。
为得到具有较高球形度和较窄粒径分布的颗粒剂，在本发明中，通过用苯并咪唑化合物包衣由一种或多种选自蔗糖、淀粉、乳糖和微晶纤维素的材料组成的芯形成主成分层。例如，可通过JP63-301816A中描述的方法制备具有芯的颗粒剂。可通过在糖芯上喷涂羟丙基纤维素的粘合剂溶液的同时，用含有具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物、碱性金属盐、赋形剂、崩解剂等的粉末涂布混合物包衣糖芯的方法得到这种颗粒。芯颗粒的例子包括通过公知方法用玉米淀粉(25重量份)包衣蔗糖(75重量份)得到的Nonpareil、使用微晶纤维素的球形芯颗粒等。或者，芯颗粒自身可为能变成上述主成分层的有效成分。芯颗粒的平均粒径一般为14-80目。
芯的例子包括蔗糖和淀粉的球形粒状原料、结晶纤维素的球形粒状原料、结晶纤维素和乳糖的球形粒状原料等。
希望芯尽可能为均匀球形以减少包衣差异。
可在能控制苯并咪唑化合物的溶解性和颗粒粒径的范围内选择包衣层与芯的比例。例如，基于1重量份的芯，比例通常为约0.2重量份-约5重量份，优选约0.1重量份-约5重量份。
用于包衣主成分层的包衣层可由多层构成。除不含药物的中间包衣层和肠溶性包衣层外，多层包衣层可含有各种包衣层如包底衣用包衣层，并可适当选择这些包衣层的特定组合。
在含有不稳定主成分如苯并咪唑化合物等的肠溶性包衣颗粒中，从提高主成分稳定性的观点出发，优选在含有苯并咪唑化合物等的主成分层和肠溶性包衣层之间设置中间包衣层以阻断层间的直接接触，因为肠溶性包衣层成分为酸性物质。
这种中间包衣层可为能防止作为主成分的苯并咪唑化合物和肠溶性包衣层之间接触的包衣层，而且对包衣层的数量和原料没有限制，只要能达到这样的目的即可。例如，存在这样一种层，其中将糖类如蔗糖[精制白糖(研磨成粉(糖粉)或未研磨成粉)等]、淀粉糖如玉米淀粉、乳糖、蜂蜜、糖醇(D-甘露醇、赤藓醇等)适当配入到聚合物基质(polymer base)如低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(如TC-5等)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素等中。另外，如下文所述，可根据需要向中间包衣层中适当加入为配制成制剂而添加的赋形剂(如掩蔽剂(氧化钛等)和抗静电剂(氧化钛、滑石粉等))。
基于1重量份的含有例如苯并咪唑的颗粒，被包衣的中间包衣层的量通常为约0.02重量份-约1.5重量份，优选约0.05重量份-约1重量份。可按照常规方法进行包衣。例如，优选地，用纯净水等稀释这些中间包衣层成分得到包衣喷涂用液体。此时，优选在喷雾羟丙基纤维素等粘合剂的同时进行包衣。
用于包衣本发明颗粒剂的“肠溶性包衣层”的例子包括水性肠溶性聚合物基质如邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、羧甲基乙基纤维素、虫胶等，缓释基质如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物等，和增塑剂如水溶性聚合物、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙酰化单甘油酯、甘油三乙酸酯、蓖麻油等。它们可单独使用，或其中的二种或多种组合使用。
肠溶性包衣层为肠溶性聚合物基质，优选水性肠溶性甲基丙烯酸共聚物。
基于包衣肠溶性包衣前颗粒的总量，被包衣的肠溶性包衣层的量为约10wt％-约70wt％，优选约10wt％-约50wt％，较优选约15wt％-约30wt％。
另外，可使用配制到药物制剂的添加剂，其例子包括赋形剂(如葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、D-甘露醇、赤藓醇、麦芽糖醇、海藻糖、山梨醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、米淀粉、结晶纤维素、无水硅酸、无水磷酸钙、沉淀碳酸钙、硅酸钙等)，粘合剂(如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、部分α-淀粉、α-淀粉、海藻酸钠、支链淀粉(pullulan)、阿拉伯胶粉、明胶等)、崩解剂(如低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素(carmellose)、羧甲基纤维素钾、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟丙基淀粉等)，矫味剂(如柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸、苹果酸、天冬甜素(aspartame)、乙酰氨基磺酚钾(potassium acesulfame)、sormatin、糖精钠、甘草甜素二钾、谷氨酸钠、5’-肌苷酸钠、5’-鸟苷酸钠等)，表面活性剂(如聚山梨醇酯(吐温80等)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、十二烷基硫酸钠等)，香料(如柠檬油、橙油、薄荷醇、薄荷油等)，润滑剂(如硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯、硬脂延胡索酸钠、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇等)，着色剂(如氧化钛、食品黄5号、食品蓝2号、三氧化二铁、三氧化二铁黄等)，抗氧剂(如抗坏血酸钠、L-半胱氨酸、亚硫酸钠等)，掩蔽剂(如氧化钛等)，抗静电剂(如滑石粉、氧化钛等)等。
对这些材料所用原料的粒径没有特殊限制，但从制造性能和给药性能方面考虑，优选约500μm或更小的颗粒。
还可在颗粒剂、胶囊、片剂、泡腾剂、混悬剂等中使用本发明的颗粒。
从易于处理等观点出发，优选胶囊和片剂。对于胶囊，可使用明胶胶囊、HPMC胶囊、支链淀粉胶囊等。当用作胶囊时，为易于给药而优选大小为3号-5号的胶囊。例如，在为含有含兰索拉唑颗粒剂的胶囊时，优选地，通过在含有含量基于全部颗粒为约14wt％-约20wt％的兰索拉唑和含量基于1重量份兰索拉唑为约0.2重量份-约0.4重量份的镁和/或钙的碱性盐的主成分层上提供中间包衣层、然后在其上提供肠溶性包衣层来制备平均粒径为约1000μm-约2000μm的颗粒，并在胶囊中装填颗粒剂。对于每个胶囊中含有30mg兰索拉唑的胶囊，常规产品为1号或2号胶囊，而根据本发明可生产3号-5号稳定胶囊。另外，在为每个装有上述颗粒的胶囊含有15mg兰索拉唑的胶囊时，能减小尺寸到4号-5号胶囊。还有，在为含有60mg兰索拉唑R异构体的胶囊时，3号-1号胶囊是可能的。此外，在为含有40mg的胶囊时，4号-2号胶囊是可能的，在为含有30mg的胶囊时，5号-3号胶囊是可能的。
在本发明的颗粒中，由于PPI如苯并咪唑化合物具有优异的抗溃疡活性、抑制胃酸分泌活性、保护粘膜活性、抗幽门螺杆菌活性等，以及低毒性，因此它们可用于药物。在这种情况下，可使哺乳动物(如人、猴、羊、马、狗、猫、兔、小鼠、大鼠等)口服本发明的颗粒，以用于多种目的：治疗和预防消化性溃疡(如胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡等)、佐林格-埃利森综合症、胃炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流病(症状性GERD))、NUD(非溃疡性消化不良)、胃癌(包括伴有由于白细胞介素-1的多态性而导致促进产生白细胞介素-1β的胃癌)、胃MALT淋巴瘤等，根除幽门螺杆菌，抑制由消化性溃疡、急性应激性溃疡和出血性胃炎引起的上胃肠道出血，抑制由侵袭性应激反应(术后需集中管理的大手术或需集中治疗的脑血管疾病、头部外伤、多器官功能衰竭和广范围烧伤引起的应激反应)引起的上消化道出血，治疗和预防非甾体抗炎药引起的溃疡；治疗和预防手术后应激反应引起的胃酸过量和溃疡等。为了根除幽门螺杆菌等，本发明的颗粒或胶囊可与其它有效成分(如1-3种有效成分)一起使用。
“其它有效成分”的例子包括抗幽门螺杆菌活性物质、抗菌药如咪唑化合物、喹诺酮化合物和铋盐。其中，优选包括本发明颗粒或胶囊和抗菌药组合的药物。在它们中间，优选与抗幽门螺杆菌活性物质或抗菌药如咪唑化合物的组合。“抗幽门螺杆菌活性物质”的例子包括青霉素类抗生素(如阿莫西林、青霉素G、哌拉西林、美西林等)、头孢烯类抗生素(如头孢克肟、头孢克洛等)、大环内酯类抗生素(如红霉素类抗生素例如红霉素、克拉霉素等)、四环素类抗生素(如四环素、二甲胺四环素、链霉素等)、氨基糖苷类抗生素(如庆大霉素、阿米卡星等)、伊米配能(imipenem)等。其中，优选青霉素类抗生素和大环内酯类抗生素。
“咪唑化合物”的例子包括甲硝唑、咪康唑等。“铋盐”的例子包括乙酸铋、柠檬酸铋等。抗菌药“喹诺酮化合物”也是优选的，其例子包括氧氟沙星、环丙沙星等。其中，为根除幽门螺杆菌，优选联合使用本发明的颗粒或胶囊和青霉素类抗生素(如阿莫西林等)和/或红霉素类抗生素(如克拉霉素等)。
例如，在为兰索拉唑时，多数情况下，常规的含15mg的胶囊为装在3号胶囊中的产品，常规的含30mg的胶囊为装在1号胶囊中的产品。但是，根据本发明，由于可降低除了主成分外的成分的量而不损害主成分和制剂的稳定性，因此能分别将含15mg的胶囊的尺寸减小到4号-5号胶囊，将含30mg的胶囊的尺寸减小到3号-5号胶囊。
还有，即使在含60mg的胶囊中，也可能使用1号-3号胶囊。
此外，在为兰索拉唑的旋光异构体时，3号-5号胶囊、2号-4号胶囊和1号-3号胶囊可分别用于含30mg、40mg和60mg的胶囊。
例如，由于高含量的有效成分和易于给药，含60mg兰索拉唑或兰索拉唑R异构体的胶囊适用于治疗尤其是酸分泌过多症状包括佐林格-埃利森综合症。
日剂量依症状程度，患者的年龄、性别和体重，给药时间、间隔，和主要或有效成分的种类等而变化，而且没有特别限制。例如，当成年人(60kg)口服抗溃疡药时，按有效成分计，剂量为约0.5-1500mg/天，优选约5-150mg/天。可每天1次或分成2-3次给药含苯并咪唑化合物的这些制剂。
下文中，将通过实施例更详细地描述本发明，但本发明并不限于这些实施例。在以下实施例中，使用晶体形式的兰索拉唑和其旋光异构体。
实施例1
充分混合兰索拉唑、碳酸镁、蔗糖(蔗糖粉)、玉米淀粉和低取代羟丙基纤维素，得到主成分涂布混合物。将由蔗糖和淀粉组成的球形颗粒置于旋转流动造粒包衣机(Powlex制造的MP-10)中，并在喷雾羟丙基纤维素溶液(2.5％：W/W)的同时包衣上述主成分涂布混合物，得到球形颗粒。在40℃真空干燥得到的球形颗粒16小时，并使其通过圆筛得到500μm-1180μm的颗粒。
颗粒  150mg中的组成
由蔗糖和淀粉组成的球形颗粒    50mg
兰索拉唑                      30mg
碳酸镁                        10mg
蔗糖(蔗糖粉)                  30mg
玉米淀粉                      14mg
低取代羟丙基纤维素            15mg
羟丙基纤维素                  1mg
纯净水                        39μl
总计            150mg
使用旋转流动造粒包衣机(Powlex制造的MP-10)在上述颗粒上包衣具有以下组成的肠溶性混悬液，直接干燥，并使其通过圆筛得到710-1420μm的肠溶性颗粒。向得到的颗粒剂中混入滑石粉和高度分散的硅胶(aerosil)，并手工将190mg得到的混合颗粒剂装入3号胶囊。
肠溶性混悬液的组成
甲基丙烯酸共聚物                86.7mg(固体成分26mg)
滑石粉                          7.8mg
聚乙二醇                        2.5mg
氧化钛                          2.5mg
吐温80                          1.0mg
纯净水                          119.5μl
总计                            39.8mg(以固体计)
肠溶性颗粒的组成
颗粒                            150mg
肠溶性包衣层                    39.8mg
总计                            189.8mg
混合颗粒的组成
肠溶性颗粒                      189.8mg
滑石粉                          0.1mg
高度分散的硅胶                  0.1mg
总计                            190mg
胶囊的组成
混合颗粒                        190mg
3号胶囊                         1个
另外，用圆筛测量得到的混合颗粒的粒径分布，结果如下：
1180μm残留       10.6％
1180/1000μm      70.9％
1000/850μm       12.0％
850μm通过        6.4％
实施例2
充分混合兰索拉唑、碳酸镁、蔗糖(蔗糖粉)、玉米淀粉和低取代羟丙基纤维素，得到主成分的涂布混合物。充分混合蔗糖(蔗糖粉)、玉米淀粉和低取代羟丙基纤维素，得到中间层涂布混合物。将由蔗糖和淀粉组成的球形颗粒置于离心流化床造粒机(Freund制造的CF-360Φ)中，并在喷雾羟丙基纤维素溶液(2.5％：W/W)的同时包衣上述主成分涂布混合物和中间层涂布混合物，得到球形颗粒。在40℃真空干燥得到的球形颗粒剂16小时，并使其通过圆筛得到500μm-1180μm的颗粒剂。
颗粒    160mg中的组成
由蔗糖和淀粉组成的球形颗粒      50mg
主成分涂布混合物
兰索拉唑                        30mg
碳酸镁                          10mg
蔗糖(蔗糖粉)                    30mg
玉米淀粉                        14mg
低取代羟丙基纤维素              15mg
中间层涂布混合物
蔗糖(蔗糖粉)                    5mg
玉米淀粉                        2.5mg
低取代羟丙基纤维素              2.5mg
粘合剂溶液
羟丙基纤维素                    1mg
纯净水                          34μl
总计                            160mg
使用旋转流动造粒包衣机(Powlex制造的MP-10)在上述颗粒上包衣具有以下组成的肠溶性混悬液，直接干燥，并使其通过圆筛得到600-1420μm的肠溶性颗粒。向得到的颗粒中混入滑石粉和高度分散的硅胶，并将200mg得到的混合颗粒装入3号胶囊。
肠溶性混悬液的组成
甲基丙烯酸共聚物              86.7mg(固体成分26mg)
滑石粉                        7.8mg
聚乙二醇                      2.5mg
氧化钛                        2.5mg
吐温80                        1.0mg
纯净水                        119.5μl
总计                          39.8mg(以固体计)
肠溶性颗粒的组成
颗粒                          160mg
肠溶性包衣层                  39.8mg
总计                          199.8mg
混合颗粒的组成
肠溶性颗粒                    199.8mg
滑石粉                        0.1mg
高度分散的硅胶                0.1mg
总计                          200mg
胶囊的组成
混合颗粒                      200mg
3号胶囊                       1个
另外，用圆筛测量得到的混合颗粒剂的粒径分布，结果如下：
1180μm残留    20.2％
1180/1000μm   76.2％
1000/850μm    3.6％
850/710μm     0.0％
710μm通过     0.0％
实施例3
使用兰索拉唑、碳酸镁、低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素和纯净水制备混悬液。将微晶纤维素球形颗粒置于旋转流动造粒包衣机(Powlex制造的MP-10)中，在喷雾混悬液的同时包衣混悬液，得到球形颗粒。直接干燥颗粒，并使其通过圆筛得到500μm-1180μm的颗粒。
颗粒70mg中的组成
微晶纤维素球形颗粒      20mg
兰索拉唑                30mg
碳酸镁                  10mg
低取代羟丙基纤维素      5mg
羟丙基纤维素            5mg
纯净水                  100μl
总计                    70mg
用羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、D-甘露醇和纯净水制备中间层混悬液。将含兰索拉唑的颗粒置于旋转流动造粒包衣机(Powlex制造的MP-10)中，在喷雾混悬液的同时包衣中间层，得到球形颗粒剂。直接干燥颗粒，并使其通过圆筛得到500μm-1800μm的颗粒。
颗粒80mg中的组成
含兰索拉唑的颗粒        70mg
羟丙基甲基纤维素        5mg
低取代羟丙基纤维素      2.5mg
D-甘露醇                2.5mg
纯净水          40μl
总计            80mg
使用旋转流动造粒包衣机(Powlex制造的MP-10)在上述颗粒剂上包衣具有以下组成的肠溶性混悬液，直接干燥，并使其通过圆筛得到600-1420μm的肠溶颗粒。向得到的颗粒剂中混入滑石粉和高度分散的硅胶，并将100mg得到的混合颗粒装入5号胶囊。
肠溶性混悬液的组成
甲基丙烯酸共聚物   43.3mg(固体成分13mg)
滑石粉             3.8mg
聚乙二醇           1.2mg
氧化钛             1.2mg
吐温80             0.5mg
纯净水             60μl
总计               19.7mg(以固体计)
肠溶性颗粒的组成
颗粒               80mg
肠溶性包衣层       19.7mg
总计               99.7mg
混合颗粒的组成
肠溶性颗粒         99.7mg
滑石粉             0.2mg
高度分散的硅胶     0.1mg
总计               100mg
胶囊组成
混合颗粒           100mg
5号胶囊            1个
另外，用圆筛测量得到的混合颗粒的粒径分布，结果如下：
1180μm残留       5.6％
1180/1000μm      91.3％
1000/850μm       3.1％
850μm通过        0.0％
实施例4
充分混合兰索拉唑、碳酸镁、蔗糖(蔗糖粉)、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素和羟丙基纤维素，得到主成分涂布混合物。充分混合蔗糖(蔗糖粉)、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素和羟丙基纤维素，得到中间层涂布混合物。将由蔗糖和淀粉组成的球形颗粒置于离心流化床造粒机(Freund制造的CF-1300Φ)中，并在喷雾纯净水的同时包衣上述主成分涂布混合物和中间层涂布混合物，得到球形颗粒。在45℃真空干燥得到的球形颗粒18小时，并使其通过振动筛得到500μm-1180μm的颗粒。
颗粒320mg中的组成
由蔗糖和淀粉组成的球形颗粒    100mg
主成分涂布混合物
兰索拉唑                      60mg
碳酸镁                        20mg
蔗糖(蔗糖粉)                  60mg
玉米淀粉                      28mg
低取代羟丙基纤维素            30mg
羟丙基纤维素                  1.8mg
中间层涂布混合物
蔗糖(蔗糖粉)                  10mg
羟丙基纤维素                  0.2mg
纯净水                        60μl
总计                          320mg
使用流化床包衣机(Freund制造的FLO-90)在上述颗粒上包衣具有以下组成的肠溶性混悬液，直接干燥，并使其通过振动筛得到600-1420μm的肠溶性颗粒。使用转筒混合机(Showa Kagakukikai-kousakusho制造，1300L)向得到的颗粒剂中混入滑石粉和高度分散的硅胶，并使用胶囊充填器(IMA制造的MATIC-90)将400mg得到的混合颗粒装入1号胶囊。
肠溶性混悬液的组成
甲基丙烯酸共聚物173.4mg(固体成分52mg)
滑石粉                          15.6mg
聚乙二醇                        5.0mg
氧化钛                          5.0mg
吐温80                          2.0mg
纯净水                          239μl
总计                            79.6mg(以固体计)
肠溶性颗粒的组成
颗粒                            320mg
肠溶性包衣层                    79.6mg
总计                            399.6mg
混合颗粒的组成
肠溶性颗粒                      399.6mg
滑石粉                          0.2mg
高度分散的硅胶                  0.2mg
总计                            400mg
胶囊的组成
混合颗粒                        400mg
1号胶囊                         1个
另外，用圆筛测量得到的混合颗粒的粒径分布，结果如下：
1180μm残留       2.6％
1180/1000μm      92.2％
1000/850μm       4.6％
850/710μm        0.4％
710μm通过        0.2％
实施例5
组成列于表1。充分混合兰索拉唑R异构体、碳酸镁、蔗糖(蔗糖粉)、玉米淀粉和低取代羟丙基纤维素，得到主成分涂布混合物。另外，充分混合蔗糖(蔗糖粉)、玉米淀粉和低取代羟丙基纤维素，得到中间层涂布混合物。将由蔗糖和淀粉组成的球形颗粒置于离心流化床造粒机(Freund制造的CF)中，并在喷雾羟丙基纤维素溶液(2％：W/W)的同时连续包衣上述主成分涂布混合物和中间层涂布混合物，得到球形颗粒。包衣操作条件如下：转子转速：300rpm，喷涂速率：1.8g/min，喷涂气压：0.2kg/cm2，缝隙(slit)气压：0.2kg/cm2。在40℃真空干燥得到的球形颗粒20小时，并使其通过圆筛得到710μm-1420μm的颗粒。
使用流动造粒包衣机(Powlex制造的LAB-1)在上述颗粒上包衣肠溶性混悬液，直接干燥，并使其通过圆筛得到850-1420μm的肠溶性颗粒。包衣操作条件如下：进口气体体积：0.6m3/min，进口气体温度：85℃，喷涂速率：8g/min，喷涂气压：1kg/cm2。
向得到的颗粒中混入滑石粉和高度分散的硅胶，并分别将150mg(相当于30mg兰索拉唑R异构体)、200mg(相当于40mg兰索拉唑R异构体)和300mg(相当于60mg兰索拉唑R异构体)得到的混合颗粒装入4号、3号和2号胶囊。
实施例6
组成列于表1。充分混合兰索拉唑R异构体、碳酸镁、蔗糖(蔗糖粉)和低取代羟丙基纤维素，得到主成分涂布混合物。另外，充分混合蔗糖(蔗糖粉)、低取代羟丙基纤维素和氧化钛，得到中间层涂布混合物。将由蔗糖和淀粉组成的球形颗粒置于离心流化床造粒机(Freund制造的CF)中，并在喷涂羟丙基纤维素溶液(2％：W/W)的同时连续包衣上述主成分涂布混合物和中间层涂布混合物，得到球形颗粒。包衣操作条件如下：转子转速：300rpm，喷涂速率：1.8g/min，喷涂气压：0.2kg/cm2，缝隙气压：0.2kg/cm2。在40℃真空干燥得到的球形颗粒20小时，并使其通过圆筛得到710μm-1420μm的颗粒。
使用流动造粒包衣机(Powlex制造的LAB-1)在上述颗粒上包衣肠溶性混悬液，直接干燥，并使其通过圆筛得到850-1420μm的肠溶性颗粒。包衣操作条件如下：进口气体体积：0.6m3/min，进口气体温度：85℃，喷涂速率：8g/min，喷涂气压：1kg/cm2。
向得到的颗粒中混入滑石粉和高度分散的硅胶，并分别将150mg(相当于30mg兰索拉唑R异构体)、200mg(相当于40mg兰索拉唑R异构体)和300mg(相当于60mg兰索拉唑R异构体)得到的混合颗粒装入4号、3号和2号胶囊。
实施例7
组成列于表1。充分混合兰索拉唑R异构体、碳酸镁、蔗糖(蔗糖粉)、低取代羟丙基纤维素和氧化钛，得到主成分涂布混合物。将由蔗糖和淀粉组成的球形颗粒置于离心流化床造粒机(Freund制造的CF)中，并在喷涂羟丙基纤维素溶液(2％：W/W)的同时包衣上述主成分涂布混合物，得到球形颗粒。包衣操作条件如下：转子转速：300rpm，喷涂速率：1.8g/min，喷涂气压：0.2kg/cm2，缝隙气压：0.2kg/cm2。在40℃真空干燥得到的球形颗粒20小时，并使其通过圆筛得到710μm-1420μm的颗粒。
使用流动造粒包衣机(Powlex制造的LAB-1)在上述颗粒上包衣肠溶性混悬液，直接干燥，并使其通过圆筛得到850-1420μm的肠溶性颗粒。包衣操作条件如下：进口气体体积：0.6m3/min，进口气体温度：85℃，喷涂速率：8g/min，喷涂气压：1kg/cm2。
向得到的颗粒中混入滑石粉和高度分散的硅胶，并分别将150mg(相当于30mg兰索拉唑R异构体)、200mg(相当于40mg兰索拉唑R异构体)和300mg(相当于60mg兰索拉唑R异构体)得到的混合颗粒装入4号、3号和2号胶囊。
表1：组成表
160mg中的颗粒剂组成
                            实施例5   实施例6   实施例7
由蔗糖和淀粉组成的球形颗粒  50mg      50mg      50mg
主成分涂布混合物
兰索拉唑R异构体             40mg      40mg      40mg
碳酸镁                      14mg      14mg      14mg
蔗糖(蔗糖粉)                26mg      26mg      36mg
玉米淀粉                    9mg       0mg       0mg
低取代羟丙基纤维素          10mg      10mg      12.5mg
氧化钛                      0mg       0mg       6.5mg
中间层涂布混合物
蔗糖(蔗糖粉)                5mg       10mg
玉米淀粉                    2.5mg     0mg
低取代羟丙基纤维素          2.5mg     2.5mg
氧化钛                      0mg       6.5mg
粘合剂溶液
羟丙基纤维素                1mg       1mg       1mg
纯净水                      49μl     49μl     49μl
总计                        160mg
肠溶性混悬液的组成
甲基丙烯酸共聚物          86.7mg(固体成分26mg)
滑石粉                    7.8mg
聚乙二醇                  2.5mg
氧化钛                    2.5mg
吐温80                    1.0mg
纯净水                    119.5μl
总计                      39.8mg(以固体计)
肠溶性颗粒的组成
颗粒                      160mg
肠溶性包衣层    39.8mg
总计            199.8mg
混合颗粒的组成
肠溶颗粒        199.8mg
滑石粉          0.1mg
高度分散的硅胶  0.1mg
总计            200mg
胶囊的组成
兰索拉唑R异构体    相当于30mg  相当于40mg  相当于60mg
混合颗粒           150mg       200mg       300mg
胶囊               1(4号)      1(3号)      1(2号)
实施例8
组成列于表2。充分混合兰索拉唑R异构体、碳酸镁、蔗糖(蔗糖粉)和低取代羟丙基纤维素，得到主成分涂布混合物。将由蔗糖和淀粉组成的球形颗粒置于离心流化床造粒机(Freund制造的CF)中，并在喷雾羟丙基纤维素溶液(2％：W/W)的同时连续包衣上述主成分涂布混合物，得到球形颗粒。包衣操作条件如下：转子转速：300rpm，喷涂速率：1.8g/min，喷涂气压：0.2kg/cm2，缝隙气压：0.2kg/cm2。在40℃真空干燥得到的球形颗粒20小时，并使其通过圆筛得到710μm-1420μm的颗粒。
制备如表2所示的由羟丙基甲基纤维素、氧化钛和纯净水组成的混悬液。使用流动造粒包衣机(Powlex制造的LAB-1)在上述颗粒剂上包衣此混悬液，直接干燥，并使其通过圆筛得到850-1420μm的肠溶性颗粒。包衣操作条件如下：进口气体体积：0.8-1m3/min，进口气体温度：85℃，喷涂速率：6g/min，和喷涂气压：0.8-1kg/cm2。
使用流动造粒包衣机(Powlex制造的LAB-1)在上述颗粒剂上包衣肠溶性混悬液，直接干燥，并使其通过圆筛得到850-1420μm的肠溶性颗粒。包衣操作条件如下：进口气体体积：0.6m3/min，进口气体温度：85℃，喷涂速率：8g/min，喷涂气压：1kg/cm2。
向得到的颗粒中混入滑石粉和高度分散硅胶，并分别将150mg(相当于30mg兰索拉唑R异构体)、200mg(相当于40mg兰索拉唑R异构体)和300mg(相当于60mg兰索拉唑R异构体)得到的混合颗粒装入4号、3号和2号胶囊。
表2：组成表
颗粒    141mg中的组成
由蔗糖和淀粉组成的球形颗粒     50mg
主成分涂布混合物
兰索拉唑R异构体                40mg
碳酸镁                         14mg
蔗糖(蔗糖粉)                   26mg
低取代羟丙基纤维素             10mg
粘合剂溶液
羟丙基纤维素                   1mg
纯净水                         49μl
总计                           141mg
中间层混悬液的组成
羟丙基甲基纤维素               12.5mg
氧化钛                         6.5mg
纯净水                         171μl
总计                           19mg(以固体计)
包衣过中间层的颗粒的组成
颗粒                           141mg
中间包衣层                     19mg
总计                           160mg
肠溶性混悬液的组成
甲基丙烯酸共聚物    86.7mg(固体成分26mg)
滑石粉              7.8mg
聚乙二醇            2.5mg
氧化钛              2.5mg
吐温80              1.0mg
纯净水              119.5μl
总计                39.8mg(以固体计)
肠溶性颗粒的组成
颗粒                160mg
肠溶性包衣层        39.8mg
总计                199.8mg
混合颗粒的组成
肠溶性颗粒          199.8mg
滑石粉              0.1mg
高度分散的硅胶      0.1mg
总计                200mg
胶囊组成
兰索拉唑R异构体    30mg当量    40mg当量    60mg当量
混合颗粒           150mg       200mg       300mg
胶囊               1(4号)      1(3号)      1(2号)
试验1
将实施例1和2中制备的每种肠溶性颗粒(混合颗粒剂)在40℃/75％RH下于紧密密封的瓶中贮藏24周，然后测量含量(残留比例)和外观变化(ΔE)。用HPLC方法测定含量。通过使用SM彩色计算机SM-5(Suga Shikenki制造)测量色差(ΔE)得到外观变化(ΔE)。结果列于表3。
表3
Figure C0282048600311
结果显示，本发明的颗粒剂具有较小的外观变化和稳定的含量。
实验2
将实施例5-8中制备的每种肠溶性颗粒(混合颗粒剂)在60℃下于紧密密封的玻璃瓶中贮藏2周，然后测量含量(残留比例)。用HPLC方法测定含量。结果列于表4。难于用肉眼几乎没有观察到实施例7和8的制剂的外观变化。
表4：实施例5-8的稳定性试验结果
贮藏条件：60℃、紧密密封的玻璃瓶，贮藏2周
  实施例   含量(残留比例)
  实施例5   97.8％
  实施例6   97.1％
  实施例7   95.9％
  实施例8   99.1％
结果显示，从含量角度看，本发明的颗粒剂稳定。
工业适用性
通过优化碱性无机盐与酸不稳定药物尤其是苯并咪唑化合物的混合比例以及平均粒径，出乎意料地，本发明的颗粒剂使酸不稳定药物即使在高浓度和高含量下也能稳定。另外，由于本发明的颗粒剂含有高浓度的有效成分，所以即使在同样含量下也能降低全部制剂的量，并因此能降低胶囊等的尺寸，并得到可易于给药的制剂。因此，可便利地将这种制剂给药于患者，尤其是吞咽有困难的老龄和儿科患者，并能提高顺应性。

Claims (16)

1.一种含有颗粒的高含量胶囊剂，该颗粒包括：
含有兰索拉唑或其旋光异构体或药学上可接受的盐和碱性无机盐的主成分层，所述兰索拉唑或其旋光异构体或药学上可接受的盐的含量为全部颗粒的14wt％-20％，所述碱性无机盐的量为基于1重量份的该兰索拉唑或其旋光异构体或药学上可接受的盐的0.2重量份至0.4重量份；
形成于该主成分层上的中间包衣层；和
形成于该中间包衣层上的肠溶性包衣层；
其中主成分层形成在芯上，所包衣的中间包衣层的量是基于1重量份的含有该兰索拉唑或其旋光异构体或药学上可接受的盐的颗粒的0.02重量份至1.5重量份，所包衣的肠溶性包衣层的量是基于在包肠溶衣之前的颗粒的总重量的10wt％至70wt％，并且该颗粒具有600μm至2500μm的平均粒径。
2.根据权利要求1的胶囊剂，其中碱性无机盐为镁盐或钙盐。
3.根据权利要求1的胶囊剂，其中芯上形成主成分层，该芯含有选自蔗糖、淀粉、乳糖和结晶纤维素中的至少一种材料。
4.根据权利要求1的胶囊剂，其中肠溶性包衣层含有肠溶性水溶性聚合物。
5.根据权利要求4的胶囊剂，其中肠溶性水溶性聚合物为甲基丙烯酸共聚物。
6.根据权利要求1的胶囊剂，该颗粒的平均粒径为1000μm-2000μm。
7.根据权利要求1的胶囊剂，其为治疗或预防消化性溃疡、佐林格-埃利森综合症、胃炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流病(症状性GERD)、NUD(非溃疡性消化不良)、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡、或术后应激反应引起的胃酸过量或溃疡的胶囊剂，为根除幽门螺杆菌的胶囊剂，或为抑制由消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵袭性应激反应引起的上胃肠道出血的胶囊剂。
8.根据权利要求1的胶囊剂，其中所述主成分层包括兰索拉唑或其R异构体和一种或多种碱性无机盐，并且所述颗粒具有1000μm-2000μm的平均粒径；主成分层中兰索拉唑或其R异构体的含量为全部颗粒的14wt％-20wt％，碱性无机盐基于1重量份兰索拉唑或其R异构体的含量为0.2重量份-0.4重量份，碱性无机盐选自镁和钙的碱性盐。
9.根据权利要求8的胶囊剂，其中碱性无机盐为碳酸镁。
10.根据权利要求1的胶囊剂，其为3至5号胶囊剂，每个胶囊中包含30mg兰索拉唑。
11.根据权利要求1的胶囊剂，其为3至5号胶囊剂，每个胶囊中包含30mg的兰索拉唑R异构体。
12.根据权利要求1的胶囊剂，其为4-5号胶囊剂，每个胶囊中包含15mg兰索拉唑。
13.根据权利要求1的胶囊剂，其为4至5号胶囊剂，每个胶囊中包含15mg的兰索拉唑R异构体。
14.根据权利要求1的胶囊剂，其为1-3号胶囊剂，每个胶囊中包含60mg兰索拉唑或其R异构体。
15.根据权利要求1的胶囊剂，其为2至4号胶囊剂，每个胶囊中包含40mg的兰索拉唑R异构体。
16.一种药物组合物，其为抗菌药和权利要求1所述的胶囊剂的组合。
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