CN101005830B - 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂、其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于在基质中包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂，在所述基质中包含至少一种非预胶化淀粉的水溶胀性聚合物。

Description

包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂、其制备方法及用途
发明领域
本发明涉及包含普拉克索或其可药用盐的延长释放(extended release)片剂、其制备方法及用途。
发明背景
普拉克索为已知的多巴胺D2受体激动剂。其在结构上与衍生自麦角的药物例如溴隐亭或培高利特不同。其还是药理学唯一的，因为其为完全激动剂，并且对多巴胺受体的多巴胺D2家族有受体选择性。
普拉克索的化学命名为：(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑，分子式为C10H17N3S，相对分子量为211.33。化学式如下：
通常使用的普拉克索盐为二盐酸普拉克索一水合物(pramipexoledihydrochloride monohydrate)(分子式C10H21C12N3OS；相对分子量302.27)。二盐酸普拉克索一水合物为白色至黄白色、无味、晶体粉末。在296℃至301℃发生熔解，同时分解。普拉克索为具有一个手性中心的手性化合物。纯(S)-对映体为通过手性重结晶合成期间的一个中间体而合成得到。
二盐酸普拉克索一水合物为高溶解性化合物。水溶性大于20mg/ml，在pH 2至pH 7.4的缓冲介质中的溶解度通常高于10mg/ml。二盐酸普拉克索一水合物为非吸湿性的，具有高结晶性质。在研磨下，晶体变体(一水合物)不会改变。普拉克索的固态非常稳定，而其溶液对光敏感。
1997年，普拉克索立即释放(IR)片剂首先在美国批准，随后在第二年中，分别在欧洲联盟((EU)、瑞士、加拿大和南美洲以及在东欧各国、近东和亚洲获得市场批准。
在EU和US表明普拉克索IR片剂与左旋多巴组合可用于治疗早期帕金森病或者晚期帕金森病征兆和症状。IR片剂必须每天服用3次。
从药代动力学观点可知，普拉克索IR片在口服给药后，可被快速完全地吸收。其绝对生物利用率大于90％，最大血浆浓度出现在1至3小时内。由于摄入食物后，不能全面程度的吸收，吸收率会降低。普拉克索显示出线性动力学，患者体内血浆水平的改变相对较小。其消除半衰期(t1/2[h])不同，从青年人中的8小时至年长的人中的12小时。
如通常已知的，通过减少推荐的每日摄入量来改善活性成分的释放使得患者的给药方案简单化，提高了患者的顺应性，减少了副作用，例如与高血浆峰值有关的副作用。调节释放(modified release)的药物制剂调节加入的一种或多种活性成分随时间的释放，其包括控释、延长释放(prolonged)、缓释(sustained)、延迟释放、减慢或延长释放(extended)释放，因此，它们实现了治疗的或方便的目的，与传统剂型例如溶液或迅速溶解剂型提供的不同。
活性成分从药物制剂中的调节或延长释放可通过将所述的活性成分均匀包埋入亲水性基质中来获得，其是通过物理或化学缠结、通过离子相互作用或结晶相互作用、通过络合物形成、通过氢键或范德华力结合的，所述基质为可溶的、部分可溶的或不溶的粘性亲水聚合物网状结构。所述的亲水性基质与水接触后膨胀，从而形成保护性凝胶层，活性成分通过从聚合网状结构的扩散、通过凝胶层的侵蚀、通过聚合物的溶解或者通过所述释放机制的组合从凝胶层中缓慢地、逐渐地、连续地按时释放。
然而，已经证实对于具有相对高溶解性的药物，如在二盐酸普拉克索的情况下，难于制备具有调节释放、延长释放或缓释适宜的组合和处理性质的片剂。
在现有技术中描述了许多提供普拉克索延长释放片剂组合物的方法：
WO 2004/010997描述了一种口服递送片剂形式的延长释放药物组合物，其包含分散在基质中的普拉克索水溶性盐，所述基质包含亲水性聚合物和淀粉，所述淀粉在片剂的代表性固体组分中的抗拉强度为至少大约0.15kN cm-2，优选至少大约0.175kN cm-2，更优选至少大约0.2kN cm-2。其中公开的内容目的在于提供在高速压片操作下能获得足够硬度的组合物，特别是应用包衣层时抗腐蚀。根据优选的方案，其提供口服递送片剂形式的药物组合物，该片剂含有分散在基质中的内核，所述内核包含含量为大约0.375、0.75、1.5、3或4.5mg的二盐酸普拉克索一水合物，所述基质包含(a)HPMC类型2208，含量为片剂重量的大约35％至大约50％，和(b)预胶化淀粉，在0.8的固体组分中的抗拉强度为至少大约0.15kN cm-2，占片剂重量的大约45％至大约65％；所述的内核基本上包封在占片剂重量大约2％至大约7％的包衣中，所述包衣包含乙基纤维素基疏水性的或水不溶性组分和HPMC基成孔组分，所述成孔组分为乙基纤维素基组分重量的大约10％至大约40％。
而且，WO 2004/010999公开了一种口服递送药物组合物，包含治疗有效量的普拉克索或其可药用盐和至少一种可药用赋形剂，所述的组合物显示出至少一种下述特性：(a)体外释放特性，在标准溶出试验中，其中平均不超过大约20％的普拉克索在将组合物放入后2小时内溶出；和(b)体内普拉克索吸收特性，口服给药健康的成年人单次剂量后，其达到平均20％吸收的时间为大于大约2小时和/或达到平均40％吸收的时间为大于大约4小时。然而，在实际应用中，似乎设计用于每日应用一次的具有延长或控释特性的任意制剂可满足上述必要条件，但是其缺乏如何调节这一特性的一般性教导。
本发明的一个目的是提供普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂组合物，其适于每日口服给药一次。进一步的目的是提供包含普拉克索或其可药用盐的片剂组合物，其可提供长达一天的治疗效果，并使得患者服用单次日剂量便可治疗他们的症状，其使得根据pH值相关的或无关的选择性释放特性来调节活性成分的释放特性成为可能。而且，也提供制备所述片剂的方法。
发明内容
令人惊奇地，已经发现普拉克索或其可药用盐可用于制剂如每日一次延长或(缓慢)释放片剂，并且两种不同的制剂原理获得与pH值相关的或无关的不同释放率。
本发明是涉及包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂，其于基质中包含至少一种非预胶化淀粉的水溶胀性聚合物。
优选本发明是关于延长释放片剂，其中该基质含有至少两种非预胶化淀粉的水溶胀性聚合物，及其中该至少两种聚合物中至少其中一种为阴离子聚合物。
还优选地，本发明涉及一种延长释放片剂，其中阴离子聚合物选自任选地交联丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、海藻酸盐和羧甲基纤维素。
还优选地，本发明涉及一种延长释放片剂，其中阴离子聚合物为任选交联丙烯酸聚合物，且在基质中任选地交联丙烯酸聚合物的含量为大约0.25wt-％至大约25wt.-％，优选大约0.5wt.-％至大约15wt.-％，优选大约1wt.-％至大约10wt.-％。
还优选延长释放片剂，其中至少两种聚合物中至少其中一种为非预胶化淀粉的基本上中性聚合物。
还优选延长释放片剂，其中该基本上中性聚合物选自羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。
尤其优选延长释放片剂，其中该基本上中性聚合物为羟丙基甲基纤维素，且在基质中羟丙基甲基纤维素的含量为大约10wt.-％至大约75wt.-％，优选大约25wt.-％至大约65wt.-％。
尤其优选延长释放片剂，其中基质包含约：
(a)普拉克索或其盐                0.05至5重量％
(b)阴离子性水溶胀性聚合物        0.25至25重量％
(c)中性水溶胀性聚合物            10至75重量％
(d)其他赋形剂                    加至100重量％
尤其优选为延长释放片剂是由二盐酸普拉克索单水合物、羟丙甲纤维素2208、玉米淀粉、卡波姆941、胶体二氧化硅及硬脂酸镁所组成。
本发明的优选实施方案涉及延长释放片剂，其在基质中包含普拉克索或其可药用盐，所述基质包含：
(a)至少一种非预胶化淀粉的水溶胀性聚合物及任选的赋形剂，所得的片剂提供在pH1至7.5范围内与pH-无关的体外释放特性，或
(b)至少一种水溶胀性阴离子性聚合物及任选的赋形剂，所得的片剂提供与pH-有关的释放特性，其在pH＜4.5范围内具较快的释放特性，及在pH4.5至7.5范围内具较慢及另外与pH-无关的释放特性。
本发明最优选关于延长释放片剂的基质，其包括至少一种非预胶化淀粉的水溶胀性聚合物，优选地为水溶胀性的基本上中性聚合物、水溶胀性阴离子性聚合物及任选的赋形剂，及所得的片剂在pH＜4.5范围内提供与pH-相关的释放特性，具有较快的释放特性，并且在pH4.5至7.5范围内具较慢及另外与pH-无关的释放特性。
根据本发明设计口服给药的延长释放制剂需要挑选和评价制剂的体外释放特性和定时性，使其最适于获得想要的体内血浆特征，优选每日给药一次。因此，已经研究了单个单位骨架片的几种不同的制剂原理，即提供具有不同的释放率类型和不同的pH依赖性的制剂。这些可选择的制剂对患者有益，如延长释放药物递送使得患者能够用单次日剂量来治疗他们的症状，从而增加了患者的方便性和顺应性。
如在上文或在下文中使用的术语＂体外释放特性＂指在体外试验中，在一类通常使用的液体介质中获得的释放特性，在所述试验中存在活性成分从延长释放制剂中的释放，即，例如在体外溶出介质中，但也可以在体液或模拟的体液中，更特别地在胃肠液中。
在本发明的内容中，术语“延长释放(extended)”释放应当理解为与立即释放相反，活性成分随着时间逐渐地、连续地释放，有时较慢或较快释放，与pH值有关或无关。特别地，该术语表明，在口服给药后，所述制剂不会立即释放全部量的活性成分，而且所述制剂使得服药频率减少，该定义也用于延长释放，与减慢释放可互换使用。使用的缓慢的或延长的释放有相同的意思，都具有延长作用，缓释或调节的释放剂型为与常规剂型(例如溶液或立即释放药物剂型、常规固体剂型)相比，使得至少减少了给药频率或明显提高了患者顺应性或治疗性质。
与pH无关的释放特性表明其释放特征事实上在不同的pH介质中是相同的。
根据本发明的教导，延长释放片剂是具有不同的体外释放性质。
本发明的延长释放片剂据信使用可溶胀的和部分侵蚀性聚合物基质。基于假设的机制，释放曲线可大约按时间的平方根来描述样品的体外释放特性。依照特别具体实施例制剂a)在pH 1至7.5的范围内其释放特征普遍与pH值无关，和制剂b)在具有pH＜4.5的模拟胃液中，其释放特征更快，但是在4.5至7.5的范围内与pH值无关。在模拟胃液中较快的释放比在小肠液中缓慢的释放更加有利，在这种情况下，剂型负荷剂量效果是理想的，而普遍与pH无关的释放特性为有利的，其降低了剂量倾释(dose dumping)和饮食影响。
根据本发明，“制剂a)”应当理解为其中基质包含如上定义的a)中组合物的片剂，“制剂b)”应当理解为其中基质包含如上定义的b)中组合物的片剂。
本发明的水溶胀性聚合物代表至少一种亲水性吸水溶胀性聚合物，其构成延长释放基质，其缓慢地释放作为活性成分的普拉克索或其盐。。给药后，与含水液体接触后，聚合物溶胀，形成粘性的、调节药物释放的凝胶层。聚合物的粘度优选范围是从150至100,000mPa.s(在20℃下2％水溶液的表观粘度)。
这样的聚合物的实例为水溶胀的基本上中性聚合物或水溶胀性阴离子聚合物。
本发明的术语“水溶胀性基本上中性聚合物”包括烷基纤维素例如甲基纤维素；羟烷基纤维素例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；羟烷基烷基纤维素，例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；羧烷基纤维素酯；其它的天然的、半合成的或化学合成物二糖、低聚糖和多糖例如半乳甘露聚糖、黄芪胶、琼脂、瓜尔胶和果聚糖(polyfructans)；甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物；聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的组合；聚环氧烷，例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷和环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，优选纤维素醚衍生物，例如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素，最优选羟丙基甲基纤维素。
本发明的术语“水溶胀性阴离子聚合物”包括丙烯酸聚合产物、甲基丙烯酸共聚物、海藻酸盐、角叉菜胶、阿拉伯胶、黄原胶、克多糖衍生物，例如壳聚糖、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙，优选丙烯酸聚合产物。
不同粘性等级的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素为市售获得的。优选地，在本发明使用的羟丙基甲基纤维素(HPMC)具有的粘性等级为大约3,500mpa.s至大约100,000mpa.s，特别从大约4,000mpa.s至大约20,000mpa.s，最特别地，粘性等级为大约6,500mpa.s到大约15,000mpa.s(在20℃，2％水性溶液中的表观粘度)，例如羟丙甲纤维素2208或2206(DOW、Antwerp Belgium)。HPMC类型2208包含19-24％重量的甲氧基和4-12％按重量的羟丙基取代基。
具有高于1,500mpa.s(在20℃，1％水性溶液中的表观粘度)的羟丙基纤维素为优选的，特别具有粘性为大约1500至大约3000mpa.s，优选从4000到6500mpa.s(2％水性溶液)的羟丙基纤维素，例如Klucel系列，例如KlucelM(Hercules，Wilmington，USA)。
不希望受到理论的限制，据信普拉克索或其盐从亲水性基质中的释放存在三种主要机理：溶出、侵蚀和扩散。当普拉克索或其盐均匀分散在可溶解性聚合物的基质网状结构时，其通过溶出机理释放。所述的网状结构将逐渐溶解于胃肠道中，从而逐渐地释放其负载药物。基质聚合物也可以逐渐地从基质表面侵蚀，同样及时释放普拉克索或其盐。当普拉克索在由不溶性聚合物组成的基质中制备时，其将通过扩散释放：胃小肠液渗透不溶性、海绵样的基质，使装载的药物扩散。
因此，构成基质的水溶胀性聚合物，特别是在根据调配物a)的基质中，主要给该制剂提供控释药代动力学释放特性。根据在制剂中包含的水溶胀性聚合物的含量，可调节释放特性，即大量的溶胀性聚合物导致更显著的缓释效果，反之亦然。优选地，在本制剂中水溶胀性聚合物的含量为大约10至大约80％重量。
而且，当使用聚合物组合时，所述的聚合物的比率也影响制剂的释放特性。不同的聚合物的组合提供普拉克索从基质中释放的不同机理的可能组合。这些组合有助于随意控制所述制剂的药代动力学释放特性。例如，当利用一种或多种水溶胀性聚合物时，特别是羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素时，羟丙基甲基纤维素的重量百分数优选为25至大约62％；羟丙基纤维素的重量百分数的优选为大约0％至16％。
普拉克索或其盐从包含羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的基质中的释放是通过一系列释放机理的组合产生的。由于羟丙基甲基纤维素与羟丙基纤维素相比，前者有更高的溶解性，其将逐渐溶解，从基质中侵蚀，而后者将更多地起海绵样(spomge-like)基质形式作用，主要通过扩散来释放活性成分。
根据制剂a)的延长释放片剂与pH无关。因此，可避免遇到的与剂量倾释相关的饮食的不利因素。在进餐患者中，与饮食有关的剂量倾释的问题可归于大量因素，例如机械力，其为胃对其内容物施加的力，并因此对摄取的制剂施加的力，以及胃肠道的不同pH部位。因为在胃肠道中遇到的pH值不仅随着胃肠道的部位而改变，而且随着摄入的食物而改变，因此，优选地，延长释放制剂还必须提供延长释放特性，特别是必须避免剂量倾释影响，无论患者处于禁食还是处于饮食条件下。
根据本发明，口服延长释放制剂a)可在其穿过胃肠道的过程中保持药代动力学释放特性，避免药物血浆浓度不希望的变动或完全的剂量倾释，特别是避免了胃肠道不同部位的剂量倾释。
除普拉克索或其盐和水溶胀性聚合物之外，本发明的制剂还可任选地包含另外的赋形剂，即可药用制剂用药剂，以便于改善该制剂的制备性、压实性、外观和味道。这些制剂用药剂包括例如，稀释剂或填充剂、助流剂、粘合剂、成粒剂、抗结块剂、润滑剂、香料、染色剂防腐剂。还可包括其它的本领域已知的常规赋形剂。
填充剂可选自可溶性填充剂和不溶性填充剂，可溶性填充剂例如蔗糖、乳糖特别乳糖一水合物、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇。可使用不同等级的乳糖。在本发明中使用的一种优选的乳糖为乳糖一水合物200目(DMV，Veghel，The Netherlands)。优选地，还可以使用的另一种乳糖一水合物为DCL 11型的乳糖(DMV,Veghel，The Netherlands)。符号(notation)DCL指“直接压制乳糖”。编号11为制备者的参照编号。在水溶性活性成分的情况下，如在本发明中描述的，更优选水不溶性填充剂，如非预明胶化淀粉的淀粉及淀粉衍生物，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉或小麦淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙二水合物及无水磷酸氢钙，优选为玉米淀粉，其可添加与或代替水溶性填充剂。填充剂的总重量百分数为大约5％至大约75％重量。
可使用助流剂来改善压片前和压片期间粉末流动性质和减少结块。适宜的助流剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素、滑石、磷酸钙等。优选地，包括的作为助流剂的胶体二氧化硅含量占片剂的重量最高大约2％，优选大约0.2％至大约0.8％。
可使用润滑剂来促进片剂从所形成的装置中的释放，例如防止粘着到上冲(“拣选(picking)”)或下冲(“粘附(sticking)”)表面。适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、低芥酸菜子油(canola oil)、棕榈酰硬脂酰甘油酯、氢化植物油、氧化镁、矿物油、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠(sodium stearyl fumarate)、硬脂酸、滑石、氢化植物油、硬脂酸锌等。在一个实施方案中，包括的作为润滑剂的硬脂酸镁含量为占片剂重量的大约0.1％至大约1.5％，优选大约0.3％至大约1％。
在任选的制剂用药剂中，可进一步包含在基质制剂中，可提及的药剂例如聚维酮；共聚维酮；淀粉；阿拉伯胶；明胶；海藻衍生物例如海藻酸、海藻酸钠和海藻酸钙；纤维素，优选微晶纤维素，纤维素衍生物，例如乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，具有有用的干的或湿的粘合和制粒性质的纤维素；和抗粘剂例如滑石和硬脂酸镁。
根据本发明优选的实施方案，可选择的延长释放片剂的基质a)包含羟丙基甲基纤维素，例如羟丙基甲基纤维素(hypromellose)及另一种赋形剂或基本上由上述物质组成。羟丙基甲基纤维素的量优选为10至75％范围内，尤其优选为25至65％，最优选为35至55％重量。另一种赋形剂的量优选为90至25％范围内，尤其优选为75至35％，最优选为65至45％重量。
表述“基本上组成”应当理解为其除了包含提到的组分外，原则上不排除存在其它组分，其中存在的其它组分不会影响制剂的基本性质。
在本发明的一些具体实施方案中是提供了与pH有关的释放特性，普拉克索或其盐从片剂中的释放和随后进入血流的吸收可在剂型沿胃肠道的通过期间改变。因此，b)提供与pH有关的释放特性，其中该释放特性是于pH＜4.5的范围内为较快，及在4.5＝pH＝7.5的范围内较慢，和另外的与pH无关的释放特性。
上述对水溶胀性聚合物和任选赋形剂的选择和类型的详细描述也可适用于制剂b)。
而且，阴离子的水溶胀性聚合物，优选丙烯酸聚合产物必须存在于制剂b)中，其优选地选自卡波姆或卡波普
Figure S05827634520070215D000091
系列，已知的丙烯酸聚合产物具有高分子量。特别优选的为例如卡波姆941(
Figure S05827634520070215D000092
71G、
Figure S05827634520070215D000093
971)和卡波姆934(974)。优选地，丙烯酸聚合产物的含量为0.25至25％重量，特别优选为0.5至15％重量，最优选为1至10％重量。制剂b)的pH相关性是因阴离子水溶胀性聚合物的存在，尤其优选是因为丙烯酸聚合物的存在，其会在pH范围高于pH 4.5的酸中，和在碱性pH范围中更大程度的溶胀。
增加丙烯酸的量会导致释放率减少。因此，调节丙烯酸聚合产物的量使进一步随意地调节想要的溶出特性成为可能。在优选的0.25至25％重量范围内，调节丙烯酸聚合产物的量可进一步提供如下优点：理想的、分别适应的(resp.matching)的，可调节、分别保持(resp.maintained)溶出特性，用于可通过不同量和/或种类的胶凝剂、水溶胀性聚合物、填充剂和无水粘合剂组成的多种制剂。
根据本发明的优选具体实施方案，延长释放片剂的基质包含羟丙基甲基纤维素、丙烯酸聚合物及另外的赋形剂或基本上是由上述物质所组成。羟丙基甲基纤维素的量优选在10至75％重量的范围内，尤其优选自25至65％，最佳自35至55％。丙烯酸聚合物的量优选为如上所述。另外的赋形剂的量优选为自90至25％，尤其优选为自75至35％，最优选为自65至45％重量比。任选的羧甲纤维素钠可另外优选是以5至50％的范围存在，尤其优选自10至40％，最优选为15至30％重量比。
作为活性成分，普拉克索或其可药用盐可以为适于患者获得想要治疗的量存在。普拉克索优选的盐为二盐酸化物盐，最优选为一水合物的形式。通常量为大约0.1至大约5mg的普拉克索盐。根据特别优选的实施方案，在根据本发明的延长释放片剂中，可使用例如0.750mg二盐酸普拉克索一水合物，相当于0.524mg无水碱。然而，可使用适于治疗的任意其它量，前提是普拉克索或其盐的量能够以一次一片至少量片提供日剂量，例如1至大约4片。优选地，全部日剂量以单片递送。普拉克索盐的量，如以相当的二盐酸普拉克索一水合物表示，为每片大约0.1至大约10mg，或占组合物的大约0.05％至大约5％重量通常为适宜的。每片的优选量为大约0.2至大约6mg，更优选的量为大约0.3至大约5mg。每片的特定剂量为，例如包括0.375、0.5、0.75、1.0、1.5、3.0和4.5毫克的二盐酸普拉克索一水合物。构成治疗有效量的量根据治疗的病症、所述的病症的严重性和治疗的患者而改变。
优选地，根据本发明的延长释放片剂具有下列组成：
普拉克索或其盐                        0.05至5％重量
吸水溶胀性聚合物                      10至75％重量
丙烯酸聚合物                      0至25％重量
任选的其他的赋形剂                加至100％重量
因此，本发明特别优选的延长释放片剂由下列组成：
0.1至2％重量的普拉克索或其盐；
25至65％重量的羟丙基甲基纤维素；
0至40％重量的羧甲纤维素钠；
0至75％重量的非预胶化淀粉的玉米淀粉；
0至15％重量的丙烯聚合物，优选为卡波姆941；
0.5至50％重量的赋形剂，优选选自：胶体二氧化硅、硬脂酸镁、乳糖单水合物、甘露醇、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、滑石粉、聚乙二醇(macrogols)、十二基硫酸钠、氧化铁及二氧化钛。
根据本发明非预胶化淀粉的淀粉，若存在优选为玉米淀粉，其可同时给予数种功能如填充剂、润滑剂等等。然而，本发明片剂优选完全不包含淀粉，其可用一种或多种上述其他赋形剂替代。另外，本发明是不需要如WO 2004/010997所述的在片剂的固体级分具有至少约0.15kNcm-2抗张强度的淀粉。
优选的是，根据本发明，在片剂上没有包衣。然而，本发明的延长释放片剂可包含非功能性包衣。非功能性包衣可包含聚合物组分，例如HPMC，任选地和其它成分，例如一种或多种增塑剂、着色剂等。在本发明上文中的术语＂非功能性＂指对片剂的释放性质没有实质性影响，包衣起另外有用的目的。例如：这种包衣可以给予片剂可鉴别的外观，对包装和运输期间的磨损提供保护作用，提高吞服的舒适性(ease)和/或具有其它的益处。非功能性包衣应当以足够提供对片剂完全覆盖的量使用。典型地，其占片剂总重量大约1％至大约10％的量，更典型地占大约2％至大约5％的量为适宜。
本发明的片剂可以具有任意适宜的大小与形状，例如圆形、椭圆形、多边形或枕形，和任选地加上非功能性表面标识。根据本发明，优选的是延长释放片剂为白色至黄白色，而且为椭圆形或圆形、两面凸形。
可将本发明片剂包装在容器中，附有包装说明书，说明书提供相关的信息，例如剂量和给药信息、禁忌症、预防措施、药物相互作用和副作用。
本发明还涉及根据本发明的延长释放片剂制剂在制备用于治疗帕金森病和有关并发症或病症的药物组合物中的用途。
而且，优选地，本发明涉及经由直接压片法制备延长释放片剂的方法，包括步骤：
(1)在混合器中，通过预混合活性成分与部分水溶胀性聚合物和/或其它赋形剂来制备活性成分研制品，其中活性成分为普拉克索或其可药用盐，其中普拉克索或其可药用盐为在使用前研磨的，优选为peg-研磨(peg-milled)。
(2)在混合器中，预混合步骤(1)中的活性成分研制品、主要部分的水溶胀性聚合物和/或赋形剂，得到预混合物；
(3)任选地，通过筛网干筛预混合物，以便分离粘聚性颗粒，和提高含量均匀性；
(4)在混合器中，混合的步骤(2)或(3)的预混合物，任选地将剩余赋形剂加入混合物中，继续混合；和
(5)通过将最终混合物在适宜的压片机中压片，制备骨架片。
因此，片剂是经由直接压片法制备的，施用该方法制备两种类型的普拉克索延长释放骨架片。为了在该低药物负荷制剂中获得足够的含量均匀性，优选地，活性成分为peg-研磨。优选地，peg-研磨的药物物质的粒度分布，如通过激光衍射法使用干配药系统(dry dispensing system)确定，特征在于90％(V/V)的颗粒级分的直径小于100μm，更优选地90％(V/V)的颗粒级分直径小于75μm。
其它的方法也可用于制备普拉克索延长释放片剂，如常规的湿制粒法和滚筒压实法。在湿制粒法的情况下，优选地，将普拉克索与适宜的填充剂和湿粘合剂制粒，导致活性成分集中，其在干燥和干筛后，与主要部分的胶凝赋形剂混合，如所有上述的延迟原理，所述填充剂例如非预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖一水合物或无水磷酸氢钙，所述湿粘合剂例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮和淀粉糊。在滚筒压实的情况下，或者换句话说在干法成粒的情况下，普拉克索与直接压片法中使用的部分赋形剂的预混合物，或者与包含所有赋形剂的全部混合物是通过常规的滚筒压实器制备形成带状物，此后，筛选出颗粒，最后，进一步将其与其它的赋形剂如助流剂、润滑剂和抗粘剂混合。
附图简述
图1是根据本发明的直接压制法的优选实施方案的流程图；
图2图解了根据本发明的骨架片制剂的溶出特性，所述制剂在3种不同的pH介质中包含4％重量的
Figure S05827634520070215D000131
；和
图3为图解了根据本发明的分别包含0％、1％和4％重量
Figure S05827634520070215D000132
的3种骨架片的溶出特征图。
根据流程图，图1图解了制备方法的优选的实施方案，其中示范性说明了实施例1和2的延长释放片剂的制备。图1显示进行的详细制备步骤和执行的程序控制(in process controls performed)。
制备步骤(1)涉及活性成分研制品，在这种情况下，在通常已知的混合器中，将peg-研磨性质的普拉克索、二盐酸普拉克索一水合物与一部份(portion)的聚合物，在该情况下与羟丙基甲基纤维素预混合。在该流程图中，使用Turbula自由沉降混合器或搅拌器。搅拌时间为数分钟，在目前的情况下，优选10分钟。
在根据该流程图的制备步骤(2)中，进行预混合，其中将活性成分研制品和主要部分的水溶胀性聚合物和赋形剂预混合几分钟，至得到预混合物。在目前的情况下，在上述提及的Turbula混合器或搅拌器中，将主要部分的羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、玉米淀粉、卡波姆941和胶体二氧化硅预混合5分钟。
根据下述制备步骤(3)，可任选地进行干筛。预混合物可以通过筛网手动过筛，例如0.8mm筛号的筛网，以便分离粘聚性颗粒和提高内容物的均一性。
在随后的制备步骤(4)中，过筛后，在Turbula混合器中，进行主要的混合步骤，其中组分混合数分钟，优选5分钟。任选地，此时可加入其它的赋形剂，在流程图中，将组分硬脂酸镁加入到主要混合物中，和在Turbula混合器中进行进一步混合(最后的混合)数分钟，例如3分钟，得到最终混合物。
根据本发明方法的制备步骤(5)为压片。在适宜的压片机上压实最终混合物，制备例如长方形骨架片(ER片剂＝延长释放片剂)。为了控制和保持需要的性质，得到的骨架片要经过下述过程中控制：片剂质量、硬度、片剂高度和脆性。
然后，可将得到的本发明的普拉克索延长释放片剂填充入到例如高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。用螺帽密封瓶子，适当地贴标签，由此，根据cGMP规程进行所有的包装和贴标签行为。另外，可使用泡罩型包装，例如使用铝/铝箔泡罩。
图2图解了根据本发明的骨架片制剂溶出特性图。骨架片包含4％重量的，在实施例2中给出了详细的组合物。显示了3种不同pH介质中骨架片的释放特征，即在0.05M磷酸盐缓冲液中，pH＝6.8，n＝x，在模拟胃液中，pH＝1.2，n＝x，和在McIlvaine缓冲剂中，pH＝4.5，n＝x；(x代表测试单元的数量)。绘制活性成分的释放百分率值对时间(小时)的图
图3表示本发明片剂基质的溶解性质的图示。骨架片剂中分别不含
Figure S05827634520070215D000142
、1％或4％重量的，详细的组合物是如实例1、2及4所示。介质为0.05M磷酸缓冲液，pH＝6.8。释放活性成分的百分比值对时间(小时)作图。
图2和3显示了在pH 1至7.5范围内和不存在
Figure S05827634520070215D000144
下，与pH无关的体外释放特征，和存在
Figure S05827634520070215D000145
下与pH有关的释放特征，其中在pH＜4.5下和的释放特征为更快。
Figure S05827634520070215D000146
含量的增加将导致释放率降低。
本发明的益处为多方面的：
根据本发明的教导，市售的包含普拉克索或其盐的延长释放片剂显示不同的体外释放特性。有可能选择满足患者需要的、观察到的症状和临床现象的特制释放特征。
普拉克索的主要适应症，帕金森氏症为一种随着老龄化而变得更加普遍的病症且通常伴有记忆力衰退。因此，根据本发明，提供延长释放或减慢释放的普拉克索或其盐的骨架片，其减少推荐的每日摄入量而使得患者的给药方案简单化，并提高了患者的顺应性，特别适合用于年长的患者。优选地，本发明的延长释放片剂给药一次就可提供日剂量。
而且，本发明的片剂可经由适于两种类型延长释放骨架片的直接压片、湿或干法成粒来制备。
现在，通过下述多种其它实施方案的实施例来阐述本发明描述的内容，根据本说明书，其对本领域人员是显而易见的。然而，应明确地指出实施例和说明书仅仅作为阐述，不应当被认为限制本发明。
实施例
根据本发明，已经制备了普拉克索延长释放片剂。实施例的片剂为白色至黄白色，14×6.8mm的长方形，两面凸的片剂。该片剂应当口服给药，不应当分成两半(halves)。在实施例中的普拉克索片剂包含0.75mg的二盐酸普拉克索一水合物，相当于0.524mg的普拉克索游离、无水碱。
实施例1
在表1中显示了根据本发明的普拉克索延长释放片剂的定性和定量组合物的一个实施方案。
表1：普拉克索延长释放片剂的定性及定量组合物
Figure S05827634520070215D000151
实施例2
在表2中显示了根据本发明的普拉克索延长释放片剂的定性和定量组合物的另一实施方案。
表2：普拉克索延长释放片剂的定性及定量组合物
Figure S05827634520070215D000161
实施例3
在表3中显示了用于实施例1和2的两种普拉克索片剂的批量制剂。最终混合物的批量大小相当于每批2000片。
表3：普拉克索0.75mg ER片剂的每批次组合物
  成分   每批克数  实施例1   每批克数实施例2
  二盐酸普拉克索一水合物，peg-研磨   1.500   1.500
  羟丙甲纤维素2208   315.000   315.000
  玉米淀粉   367.400   349.200
  卡波姆941   7.000   28.000
  胶体二氧化硅   5.600   2.800
  硬脂酸镁   3.500   3.500
  成分   每批克数  实施例1   每批克数实施例2
  总质量   700.000   700.000
实施例4
下述实施例显示了符合制剂a)的普拉克索片剂，其提供在pH 1至7.5的范围内与pH无关的释放特性。
表4
  成分   mg/片剂
  二盐酸普拉克索一水合物，peg-研磨   0.750
  羟丙甲纤维素2208(methocel K100M)   157.500
  玉米淀粉   187.900
  胶体二氧化硅   2.100
  硬脂酸镁   1.750
  骨架片剂总重   350.000
实施例5
下列实施例6至14是显示对应于制剂b)的普拉克索片剂，对于pH＜4.5其具有较快释放特性。
表5
  成分   mg/片剂
  二盐酸普拉克索一水合物，peg-研磨   0.750
  羟丙甲纤维素2208(methocel K15M)   175.000
  羧甲纤维素钠   87.500
  乳糖单水合物(200目筛网)   52.500
  微晶纤维素(等级PH 101)   31.100
  成分   mg/片剂
  胶体二氧化硅   1.400
  硬脂酸镁   1.750
  骨架片剂总重   350.000
实施例6
表6
Figure S05827634520070215D000181
实施例7
表7
Figure S05827634520070215D000191
实施例8
表8
Figure S05827634520070215D000192
实施例9
表9
实施例10
表10
Figure S05827634520070215D000202
实施例11
表11
Figure S05827634520070215D000211
实施例12
表12
Figure S05827634520070215D000212
实施例13
表13
Figure S05827634520070215D000213
实施例14
表14
Figure S05827634520070215D000221

Claims (20)

1.延长释放片剂，包含在其基质中的普拉克索或其可药用盐，所述基质包含至少两种非预胶化淀粉的水溶胀性聚合物，且其中该至少两种聚合物中至少一种为选自如下的阴离子聚合物：丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、海藻酸盐、角叉菜胶、阿拉伯胶、黄原胶、壳聚糖、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙；和
该至少两种聚合物中至少一种为选自如下的非预胶化淀粉的基本上中性聚合物：烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯、二糖、低聚糖和多糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的组合、聚环氧烷；
且其中所述基质包含：
(a)普拉克索或其盐                0.05-5重量％
(b)阴离子水溶胀性聚合物          0.25-25重量％
(c)中性水溶胀性聚合物            10-75重量％
(d)其它赋形剂                    加至100重量％。
2.如权利要求1所述的延长释放片剂，其中该阴离子聚合物选自任选交联的丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物，海藻酸盐及羧甲基纤维素。
3.如权利要求2所述的延长释放片剂，其中该阴离子聚合物为任选交联的丙烯酸聚合物，及其中该任选交联的丙烯酸聚合物在基质中的含量为0.25重量％至25重量％。
4.如权利要求3所述的延长释放片剂，其中该任选交联的丙烯酸聚合物在基质中的含量0.5重量％至15重量％。
5.如权利要求4所述的延长释放片剂，其中该任选交联的丙烯酸聚合物在基质中的含量1重量％至10重量％。
6.如权利要求5所述的延长释放片剂，其中该任选交联的丙烯酸聚合物为卡波姆或卡波普。
7.如权利要求1所述的延长释放片剂，其中所述基本上中性聚合物选自甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、半乳甘露聚糖、黄芪胶、琼脂、瓜尔胶、果聚糖、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物。
8.如权利要求7所述的延长释放片剂，其中该基本上中性聚合物选自羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。
9.如权利要求8所述的延长释放片剂，其中该基本上中性聚合物为羟丙基甲基纤维素，及其中该羟丙基甲基纤维素在基质中的含量为10重量％至75重量％。
10.如权利要求9所述的延长释放片剂，其中该羟丙基甲基纤维素在基质中的含量为25重量％至65重量％。
11.如权利要求1所述的延长释放片剂，由二盐酸普拉克索一水合物、羟丙甲纤维素2208、玉米淀粉、卡波姆941、胶体二氧化硅及硬脂酸镁所组成。
12.如权利要求1所述的延长释放片剂，所得的片剂在pH＜4.5范围内具有与pH-有关的具有较快的释放特性，及在自pH 4.5至7.5范围内具有较慢及另外地与pH-无关的释放特性。
13.根据前述权利要求中任一项所述的延长释放片剂，其中该普拉克索或其可药用盐的含量，以相当的二盐酸普拉克索一水合物表示，为0.1至10mg，以提供一次给药的日剂量。
14.根据述权利要求13所述的延长释放片剂，其中该普拉克索或其可药用盐的含量，以相当的二盐酸普拉克索一水合物表示，为0.2至6mg，以提供一次给药的日剂量。
15.根据权利要求13所述的延长释放片剂，其中该普拉克索或其可药用盐的含量，以相当的二盐酸普拉克索一水合物表示，为0.3至5mg，以提供一次给药的日剂量。
16.一种制备权利要求1至15中任一项所述的延长释放片剂的方法，通过包括下列步骤的直接压片法制备：
(1)在混合器中，通过预混合活性成分与部分水溶胀性聚合物和赋形剂来制备活性成分研制品，其中活性成分为普拉克索或其可药用盐，其中普拉克索或其可药用盐在使用前研磨；
(2)在混合器中，预混合步骤(1)中的活性成分研制品、主要部分的水溶胀性聚合物和赋形剂，得到预混合物；
(3)任选地，通过筛网干筛预混合物，以便分离粘聚性颗粒，和提高内容物的均一性；
(4)在混合器中，混合步骤(2)或(3)的预混合物，任选地通过将剩余赋形剂加入混合物中，继续混合；和
(5)在适宜的压片机中压片最终混合物，制备骨架片。
17.经由湿制粒法制备根据前述权利要求1至15中任一项的延长释放片剂的方法，包括下列步骤：
(1)在混合器中，通过混合活性成分与部分赋形剂来制备活性成分研制品，其中活性成分为普拉克索或其可药用盐，其中普拉克索或其可药用盐在使用前研磨；
(2)通过加入制粒液体来制粒步骤(1)的活性成分研制品；
(3)在流化床干燥器或干燥箱中干燥步骤(2)的颗粒；
(4)在混合器中混合步骤(3)中的干颗粒和水溶胀性聚合物和赋形剂，得到最终混合物；
(5)在适宜的压片机中压片步骤(4)的最终混合物，制备骨架片。
18.权利要求17的方法，其中在步骤(2)中，其中制粒液体为水。
19.经由干法制粒法制备根据权利要求1至15中任一项的延长释放片剂的方法，包括下列步骤：
(1)在混合器中，混合活性成分普拉克索或其可药用盐与部分填充剂或所有的赋形剂，其中普拉克索或其可药用盐在使用前研磨；
(2)在适宜的滚筒压实机上压实步骤(1)的混合物；
(3)通过适宜的研磨或筛分步骤将在步骤(1)中得到的带状物减小为小颗粒；
(4)任选地在混合器中混合在步骤(3)中的颗粒与剩余的赋形剂，得到最终混合物；
(5)在适宜的压片机中压片步骤(3)的颗粒或步骤(4)的最终混合物，制得骨架片。
20.根据前述权利要求1至15中任一项的延长释放片剂在制备用于治疗帕金森病的药物组合物中的用途。
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