CN101087593A - 含可溶性粘合剂的结肠泻药组成物 - Google Patents
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Abstract
本发明系有关呈固体药剂形态的结肠泻药配方及其用途。在本发明的特定具体例中，该配方含有至少一泻药及至少一可溶性粘合剂，其显著地改善该结肠的显像及患者耐受性。在本发明其它具体例中，该配方不含不溶性粘合剂或仅含有不会妨碍该结肠显像的量之不可溶性粘合剂。在本发明的特定具体例中该粘合剂可为非发酵性的。
Description
相关申请案的相互参考
本案请求2003年，11月19日提出申请的美国临时专利申请案编号60/523,142的优先权的利益，在此其揭示内容是以其全文并入以供参考。
发明所属的技术领域
本发明是有关呈固体药剂形态的结肠泻药配方及其用途。在本发明的特定具体例中，该配方含有至少一种泻药及至少一种可溶性粘合剂，其显著地改善该结肠的显像及患者耐受性。在本发明其它具体例中，该配方不含不溶性粘合剂或仅含有不会妨碍该结肠显像的量的不可溶性粘合剂。在本发明的特定具体例中该粘合剂可为非发酵性的。
先前技术
吾人所欲为识别足以清洁该结肠，但不会造成负面效应的化合物。吾人所欲为识别，例如，用于治疗便秘并且促进粪便排泄，但不会产生例如气体等的令人不舒服或不安的副作用的化合物。此外，在各种不同诊断及外科手术程序之前完全地清除粪便残留物是必要的先决条件。例如，为了在结肠镜检查的期间充分地观看该结肠的概略或微观的外观，所以清洁是重要的。然而，该清洗程序也必须患者可耐受的，所以它们完全地适用该清洗程序。不良的肠道准备，由于缺乏患者适应或不足的清洁，将影响这些程序的成本，特别是如果它们必须重复进行的话(Rex等人(2002年)Am.J.Gastroenterol.，第97卷：第1696至1700页)。再者，患者可能选择不进行令人不舒服的诊断程序，那样将显著地降低症状的早期侦测并且增加医药成本(Harewood等人(2002年)Am.J.Gastroenterol.，第97卷：第3186至3194页)。
结肠清洁通常都使用聚乙二醇-电解液灌洗而完成。本方法的主要缺点为患者必需在短时间内摄取相当大量的液体以供催泻。例如，患者可能必须在二至三小时的时段内摄取四公升的溶液(Afridi等人(1995年)Gastrointest.Endosc.，第41卷：第485至489页)。有许多患者都将体验明显相关的不舒服及例如恶心、痉挛及呕吐等的不利负作用(Dipalma等人(2003年)Am.J.Gastroenterol.，第98卷：第2187至2191页)。这些制剂另一个缺点为它们的咸味，那也可能导致患者不适应及负面效应。试图藉由调味或降低盐分，使该味道更加美味。然而，这些变化并无法使该方案更能为患者所接受，结肠清洁的品质改善也是一样(Church(1998年)Dis.Colon Rectum第41卷：1223至1225页)。此等制剂将使患者打消结肠癌筛选的念头(Harewood等人(2002年)Am.J.Gastroenterol.，第97卷：第3186至3194页)。
在避免与大量型制剂有关的问题的尝试中，顷已有销售由磷酸盐组成的较小量水性制剂。该磷酸盐溶液将产生渗透效应，造成大量的水被引入肠子中，藉以促进肠子排空。尽管较小量或多或少地都喜欢磷酸钠制剂，但是例如恶心、呕吐(原则上都是不适口味道的结果)、腹部胀气、痛苦及晕眩等的不利负作用相较于聚乙二醇电解灌洗具有类似的频率(Kolts等人(1993年)Am.J.Gastroenterol.，第88卷：第1218至1223页)。
为了提高预适应性，降低体积不舒适，并且提高患者耐受性，顷已调配出含磷酸盐口服片剂(参见美国专利案号5,616,346及6,162,464)。该口服片剂显著地降低例如恶心、呕吐及胀气等的肠胃负面事件的发生(Rex等人(2002年)Aliment Pharmacol.Ther.，第16卷：第937至944页)。再者，这些片剂配方显然地更容易接受并且患者喜欢。无论如何，申请人发现这些配方受限于结肠，特别是在盲肠及上行结肠(第1图)，中有可见的微晶性纤维素(MCC)存在的情况下医师的接受度。以MCC，纯化形式的纤维素，作为该片剂配方中的粘合剂，并且不溶于营养流体中。保留的MCC可藉由抽滤或洗净法加以移除，所以该结肠可适度地显像。然而，这些方法都可延长结肠镜检查程序的时间(Rex等人(2002年)Aliment Pharmacol.Ther.，第16卷：第937至944页；Balaban等人(2003年)Am.J.Gastroenterol.，第97卷：第1696至1700页))。无论如何，这些片剂也都大而且令某些人难以吞咽。
因此，结肠泻药组成物必须可使患者有耐受性，同时也提供有品质的肠道准备。再者，吾人所欲为该组成物提供适当的结肠及结构的显像，而不需要额外的移除步骤。
吾人亦所欲为识别可轻易制造并且根据给药的剂量而任意作为完整泻药(purgative)或作为用于温和导泻作用(catharsis)的轻泻药(laxative)的制剂。此双功能型组成物将会非常有益。
发明内容
本发明是有关固体药剂形态的结肠泻药配方及其使用方法。在本发明的一具体例中，该固体药剂形态的结肠泻药配方包含至少一种可溶性粘合剂及至少一种泻药。在本发明的其它具体例中，该配方不含不溶性粘合剂或仅含有不会妨碍该结肠显像的量的不可溶性粘合剂。
该至少一种泻药是渗透性、非渗透性或增加粪便体积的泻药。在本发明的一具体例中，该至少一泻药选自下列的渗透性泻药：磷酸钠、磷酸镁或其盐。该磷酸钠盐可为，举例来说，单盐基性磷酸钠、磷酸氢二钠或正磷酸钠。在本发明的一额外具体例中，该至少一泻药是，举例来说，选自下列的非渗透性泻药：吡啶亚甲双芬酯及 啶甲叉双苯氧磺酸盐。
在本发明的一额外具体例中，该结肠泻药配方包含至少一非渗透性泻药及至少一渗透性泻药。
在本发明的一具体例中，该固体药剂形态包含充当可溶性、非发酵性粘合剂的聚乙二醇。
本发明的配方也可包含视需要的成分以改良药剂形态特征。在本发明的一具体例中，该配方包含一种润滑剂，例如硬脂酸镁，以改良该制造方法。
本发明的配方为双功能型组成物。因此，本发明包含藉由提供较小剂量充当轻泻药的本发明结肠泻药组成物以治疗胃肠病，例如便秘，的方法。本发明亦包含完整催泻的方法，藉由提供充当完整泻药的较高剂量的本发明的组成物，以预备用于结肠镜检查或外科手术程序的结肠。再者，本发明包含藉由提供本发明的结肠泻药组成物而维持排泄或促进肠子中的粪便排出粪的方法。
本发明额外的目的及优点有一部分将在下列说明内容中作说明，而且一部分从该说明内容将显而易见，或可藉由实施本发明而学习到。藉由后附申请专利范围中特别指明的成分及组合将可明白并且达到本发明的目的及优点。
咸了解前述的概要说明及下列的详细说明二者皆为例示性并且仅供作解释，而且不会限制本发明，如申请专利范围所请求的。
后附图形，其并入并且构成本说明的一部分，与该说明内容一起，用于解释本发明的原理。
图式简单说明
第1图显示先前技艺组成物，其含有不溶性粘合剂、微晶性纤维素(MCC)，在用于肠道准备之后留下白色粉末物质，其显著地削弱结肠的显像。
第2图显示本发明的组成物，其含有可溶性、非发酵性粘合剂，在用于肠道准备之后留下小量或没有残留物，藉以提高结肠的显像。
实施方式
A.定义
为了可使本发明更易于了解，先定义特定的术语。额外的定义在整个详细说明内容中作说明。
该术语「泻药」表示促进通便的任何物质。因此，该术语泻药包含一系列导泻效应(cathartic effects)。例如，该术语泻药包含温和导泻，产生轻泻(laxation)(「局部催泻」)以及强烈导泻，其提供多数肠子的完整或近乎完整排空(「完整催泻」)。在本发明的一具体例中，该术语表示腹泻。在本发明另一具体例中，该术语表示粪便的软化或松释，或轻泻(laxation)。除非藉由「局部」或「完整」来修饰，否则泻药或催泻(purgation)包含完整范围的催泻方法，同时包括完整催泻及轻泻(「局部催泻」)。
该术语「渗透性」表示当二溶液藉由选择性地防止溶质分子通行，但是该溶剂可渗透的薄膜分隔开时，促进溶剂从较小溶质浓度的溶液通往较大溶质浓度的溶液的任何物质。在本发明中，该术语「渗透性」表示物质拉引水进入肠道的能力。
该术语「发酵性」表示可厌氧地以新陈代谢程序分解成较简单的化合物的物质，通常藉由细菌及/或酵母。有许多类型的发酵作用，不同之处在于所形成的废弃产物及发酵性物质。发酵性物质包括，但不限于，糖类、糖醇类、多醣类、乳糖、山梨醇及甘露糖醇。发酵性物质释放在发酵时放出爆炸性气体。例如，化合物甘露糖醇可藉由经常残留在大多数人类及其它动物结肠中的细菌，在那期间释放出氢气。
该术语「可溶性」或「水溶性」表示高于1/10,000(毫克/毫升)的水溶解度。物质或溶质的溶解度为可完全地溶在指定量的溶剂，例如水，当中的物质的最大量。另一方面，「特别不可溶」或「不可溶」表示1/10,000(毫克/毫升)或更小的水溶解度。水溶性或可溶性物质包括，举例来说，聚乙二醇。
该术语「粘合剂」表示在分子之间可发出物理化学吸收力的物质，因而可用于配配形态的配方中。在本发明的一具体例中，该粘合剂可与该组成物的其它成分混合，使得其均匀地分散在整个药剂形态中。该粘合剂也可提供任何额外成分皆可藉彼联合在一起的基质。在本发明的一具体例中，该粘合剂具有可溶性及非发酵性。适用于本发明的可溶性及非发酵性粘合剂包括，但不限于，聚乙二醇(PEG)。
如本文所用的，该术语「盐」或「医药上可接受的盐」表示利用无机及/或有机酸类所形成的酸性盐类，以及利用无机及/或有机碱类所形成的碱性盐类。这些酸类及碱类的例子对普通熟悉此技艺者而言众所周知。根据本发明的盐类可依各种不同的形态使用，举例来说，无水或水合结晶态。该等盐类也可为患者生理上有耐受性的那些。
B.发明的说明
有许多用于固体药剂配方的粘合剂是不可溶的。申请人发现不可溶性粘合剂，例如微晶性纤维素(MCC)，会留在结肠中，妨碍该结肠的显像，并且延长结肠镜检查程序的时间(第1图)。然而，常用的可溶性粘合剂，包括糖类、糖醇类及多醣类，可藉由肠内菌丛(intestinal flora)来发酵。在涉及该结肠的特定外科手术及诊断程序期间，例如使用可能产生火花的设备的结肠镜检查期间，该发酵过程中的爆炸性气体形成不想要的性质。在某些引述文献的例子中，在结肠电外科手术的期间这些气体存在会导致爆炸(Dewilt等人(1996年)J.R.Coll.Surg.Edinb.第41卷：第419页)。在运用轻泻药的期间所产生的气体也会令人不悦并且造成妨碍。在本发明的一具体例中，例如为了准备用于结肠镜检查的结肠，该固体药剂形态的结肠泻药配方包含至少一种可溶性、非发酵性的粘合剂及至少一种泻药。在另一具体例中，例如为了准备用于结肠内不能产生火花的诊断程序，例如x-射线成像、虚拟结肠镜检查(螺旋式计算机断层)及胶囊内视镜检查，之结肠，任何可溶性粘合剂都可用于该组成物中。在这些例子中，不一定该粘合剂或其它成分是非发酵性的。然而，可溶性、非发酵性的粘合剂可用于组成物中以准备用于不能产生火花的程序的结肠。
1.粘合剂及泻药
可溶性的，或可溶性且非发酵性的任何粘合剂都可用于本发明中。然而，发酵性粘合剂，像是其它任何发酵性成分，应该都只用于结肠内不会产生火花的具体例中。可用于本发明的配方的可溶性、非发酵性粘合剂包括，但不限于，聚乙二醇(PEG)。申请人发现含有该可溶性、非发酵性粘合剂PEG的泻药组成物在用于肠道准备之后将留下少许或没有残留物，藉以提高该结肠的显像(第2图)。PEG藉由下列结构式来表示：HOCH2(CH2OCH2)mCH2OH，其中m表示氧乙烯基的平均数目。
任何PEG聚合物都可用于在此所期待的组成物。有一个具体例中，该PEG聚合物在室温(亦即，25℃)下为固体及/或在室温下可溶于(或混溶于)水。在本发明的一具体例中，该PEG聚合物的平均分子量为至少200、至少400、至少600、至少1,000、至少1540、至少3000、至少4,000或至少8,000。在本发明的一具体例中，该PEG聚合物的平均分子量为从7,000至9,000。
可溶性及/或非发酵性的粘合剂的量可根据该固体药剂形态想要的特征而改变，并且可由普通熟悉此技艺者来决定。在本发明的一具体例中，PEG粘合剂包含5至20％，在另一具体例中7.5至15％，而且再一个具体例中10重量％。
在本发明的一具体例中，本发明的组成物不含不溶性粘合剂或仅含有不会妨碍该结肠显像的量。
不同的泻药都可由商业上购得，并且任何可取得的材料形态都可用于本发明的实行。可用于本发明的泻药包括，但不限于，非渗透性、渗透性及增加粪便体积的泻药。本发明可含有一种泻药，多于一种来自相同分类的泻药或多于一种来自不同分类的泻药也都可使用。许多泻药可具有多于一种角色或功能，或可分成多于一种群组。此等分类仅为说明，并且非试图限制特定泻药的使用。
在本发明的一具体例中，本发明的配方中使用至少一渗透性泻药。渗透性泻药藉由提高肠道的渗透压，藉以促进该肠道内的流体保留而产生作用。可内含于该组成物中的渗透性泻药包括盐类，举例来说，柠檬酸镁、氯化镁、氢氧化镁、磷酸镁、硫酸镁、酒石酸镁、磷酸钠、酒石酸钠、硫酸钠、酒石酸钾、氧化镁、硫酸钠或其盐。渗透性泻药的其它例子包括甘油、山梨醇、甘露糖醇、乳糖醇、醇糖类、L-糖类、聚乙二醇及乳酮糖(lactulose)。然而，属于发酵性的泻药应该只用在结肠内不会产生火花的具体例中。
在本发明的一具体例中，该至少一渗透性泻药是磷酸钠或其盐。在本发明再一具体例中，该至少一泻药选自单盐基性磷酸钠、磷酸氢二钠或正磷酸钠。
根据本发明的盐类可依各种不同的形态使用，举例来说，无水或水合形态。亦可预期盐的形态改变可提供或降低其分子量。虑及分子量的任何改变，该泻药配方的成分及/或该泻药盐类的量都可根据普通熟悉此技艺者的知识加以调整。在本发明的一具体例中，以单水合的形态使用单盐基性磷酸钠。在本发明的另一具体例中，以无水的形态使用磷酸氢二钠。
在本发明的一具体例中，本发明的配方包含至少一非渗透性泻药。非渗透性泻药包括刺激胃肠道的能动性(mobility)的蠕动促进轻泻药(prokinetic laxatives)，以及藉由直接地刺激该结肠粘膜的神经末梢的刺激性轻泻药。本发明中也可使用柔滑轻泻药(emollient laxatives)及粘膜保护剂。可用于本发明的非渗透性泻药的例子包括，但不限于，矿物油、芦荟、吡啶亚甲双芬酯(bisacodyl)、匹可硫酸钠(sodium picosulfate)、喀斯蒽酚(casanthranol)、药鼠李(cascara)、蓖麻油、单蒽醌(danthron)、去氢胆酸、酚酞、番泻叶甙(sennosides)、多库酯钠(docusate)、贝斯蒽酚(bethanachol)、秋水仙碱(colchicines)、米索前列醇(misoprostol)、西沙必利(cisapride)、降西沙必利(norcisapride)、石蜡、大黄酸(rhein)及替加色罗(tegaserod)。
2.额外视需要的成分
本发明的配方中可包括额外视需要的成分以，举例来说，增进该固体药剂的特征，在该配方加工的期间维持活性成分的粒子完整性，及/或增进该配方的安定性。任何额外的成分都可与本发明配方中的其它成分兼容，特别是该等活性成分，并且不可负面地影响该等配方的渗透性。可用于本发明的配方中的额外视需要的成分包括，举例来说，涂层、稀释剂、粘合剂、助流剂(glidant)、润滑剂、着色剂、崩解剂、调味剂、甜味剂、聚合物或蜡。
本发明的配方中可包括，举例来说，润滑剂。此等润滑剂包括，但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸钾、滑石、硬脂酸、硫酸月桂烷酯钠盐及石蜡。在本发明的一具体例中，该结肠泻药配方进一步包含硬脂酸镁。润滑剂用于促进固体药剂形态的制造。
额外的适当成分亦包括，但不限于，载剂，例如柠檬酸钠及磷酸二钙；填料或增量剂(extender)，例如硬脂酸盐类、氧化硅、石膏、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、滑石及硅酸；粘合剂，例如羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、藻朊酸盐、动物胶、聚乙烯基啶酮、蔗糖及阿拉伯胶；保湿剂，例如甘油；崩解剂，例如洋菜、碳酸钙、马铃薯及木薯淀粉、藻朊酸、特定硅酸盐、胶质二氧化硅、淀粉羟基乙酸钠(sodium starch glycolate)、交联聚乙烯 咯烷酮(crospovidone)及碳酸钠；溶液阻燃剂，例如石蜡；吸收加速剂，例如四价铵化合物；湿润剂，例如鲸腊醇及甘油单硬脂酸酯；吸收剂，例如高岭土及膨润土；安定剂，例如反丁烯二酸；着色剂；缓冲剂；分散剂；防腐剂；有机酸类；及有机碱类。
在本发明的一具体例中，在本发明的配方中的额外成分可具有维持患者体内的电解质平衡的功能。举例来说，本发明的配方可进一步包含钙、磷酸盐、钾、镁、其它阴离子或其盐，其正常可能流失至腹泻流体中。
酸性或碱性化合物也可视需要地加入该组成物以调整该化合物的pH或改变该崩解特性。本发明的配方中可包括的酸性或碱性化合物包括，但不限于，碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、碳酸钙、氢氧化镁、氢氧化钾、碳酸镁及氢氧化铝。
前述的成分仅供作例子，而且并非意指包括所有可能的选择。此外，有许多可具有多于一种角色或功能，或分类成多于一个群组。此等分类仅为说明，并且非试图限制特定成分的使用。
为了使该固体药剂配方最适化，本发明的结肠泻药配方的成分及用量可根据普通熟悉此技艺者的知识加以调整。表1中有提供有关泻药配方例子的样品成分范围。并非所有的成分都需要，而是仅供作举例说明。举例来说，并不一定具有两种不同的泻药，而且也可能不一定具有润滑剂，例如硬脂酸镁。
表1：结肠泻药组成物的例示性成分范围
| 成分 | 功能 | 用量重量％ |
| 磷酸二氢钠，活性 | 活性 | 45.00至75.00 |
| 磷酸氢二钠，活性 | 活性 | 15.00至30.00 |
| PEG-8000 | 粘合剂 | 5.00至20.00 |
| 硬脂酸镁 | 润滑剂 | 0.10至1.50 |
3.给药及配量
本发明也包含使用该结肠泻药配方的方法。本发明的结肠泻药配方根据所给药的剂量而产生宽广范围的活性。本发明包含使患者结肠通便的方法，该方法包含对患者给药至少一种结肠泻药配方并且使该配方使结肠通便。本发明的配方也可在较低剂量下使用以便调节、软化或松释大便。
因此，本发亦包含维持排泄或提高该肠子中的粪便排出的方法，该方法包含对患者给药至少一种结肠泻药配方，以及促进该肠子中的粪便排出。本发明的结肠泻药配方也可用于治疗有便秘的患者。各种不同的因素都可能造成便秘，该等因素包括，但不限于下列的至少一者：旅行；日常习惯改变；缺乏运动；伤害、生病或老化所造成的动作失常(immobility)；脱水；肠道过敏征候群(irritable bowel syndrome)；妊娠；糖尿病；甲状腺低能症；血钙过多症；结肠或直肠癌；子宫脱垂(uterine prolapse)；阴道穹窿脱垂(vaginal vault prolapse)；脱肛；外科手术瘢痕；结肠或直肠损伤；帕金森氏症；多发性硬化症；中风；痔疮或肛裂；肠道蠕动迟滞；焦虑；沮丧；饮食失调；以及妄想强迫症(obsessive compulsive disorder)。便秘也可能属于自发性的，亦即，未知成因的。
在本发明的另一具体例中，本发明的组成物是用于治疗患有，或易患有便秘的病人的方法，其中所述便秘是由于给药会导致便秘副作用的药物。可能造成便秘的药物包括，但不限于含铝的制酸剂；抗忧郁药；血压治疗药；钙通道阻断剂；钙质补充剂；化疗药物；感冒药；抗组胺药；利尿药；铁质补充剂；帕金森氏症用的药物；降脂质药；止痛药；安眠剂；可待因；及镇静剂。
熟于此艺者将明白该结肠泻药组成物的适当剂量可根据所治疗的个体及目的而变化。举例来说，个别患者的年龄、体重及病历都可能影响该治疗法的治疗效率。再者，为了产生温和的导泻作用可能需要较低剂量的组成物，同时完整催泻可能需要较高的剂量。能干的内科医师会考虑这些因素并且调整配量均衡性以确定该剂量可达到想要的治疗成果而不需不当的实验。也要注意的是该临床医生及/或治疗的内科医师知道如何及何时要中断、调整、结束与个别患者响应有关联的治疗。剂量亦取决于选用于该配方的特定泻药强度。在本发明的一具体例中，在至少一应用时段内给药总共的剂量。在本发明又再一具体例中，该总共的剂量分两次或更多次单独应用时段，或单独剂量给药。
该结肠泻药配方的剂量可以改变。举例来说，为了产生温和的导泻作用可能需要较低剂量的本发明的结肠泻药配方，而完整催泻可能需要较高的剂量。用于温和的导泻作用的总共每日剂量，举例来说，可介于1公克至30公克的泻药。举例来说，一般而言，在本发明的配方中泻药，例如磷酸钠，的总共每日剂量介于1公克至30公克、2公克至25公克、3公克至20公克、4公克至18公克、5公克至16公克、6公克至14公克或8公克至12公克。总共每日剂量可调配成含有1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30公克的泻药，例如磷酸钠。要产生想要的治疗效果可能需要额外剂量的结肠泻药配方。在本发明的一具体例中，每24小时给药该总共每日剂量直到达到想要的治疗效果为止。
为了产生该结肠的完整催泻可能需要较高剂量的本发明的结肠泻药配方。用于完整催泻的总剂量，举例来说，可介于20至100公克的泻药，历经至多24小时的时段视需要地提供。举例来说，一般而言，在本发明的配方中的泻药，例如磷酸钠，的总共每日剂量可介于20至100公克、30至90公克、40至80公克或50至70公克。剂量可调配成含有20、30、40、50、60、70、80、90或100公克的泻药，例如磷酸钠。
视需要地，在该轻泻药及完整催泻的具体例二者中，该总共每日剂量可分成分开的剂量。在本发明的一具体例中，该总共每日剂量分成两剂，分隔至多24小时的时间。例如，总共每日剂量60公克的泻药，例如磷酸钠，可分成各自30公克的两剂。一剂30公克可在结肠程序之前在晚上时给药，而第二剂30公克可在结肠程序之前3至5小时之前在清晨时给药。在本发明之另一具体例中，该总共每日剂量分成三、四或更多剂。在本发明的一具体例中，添加一或多种泻药至该组成物，举例来说包含磷酸钠及吡啶亚甲双芬酯的结肠泻药组成物，可降低各剂当中的活性成分用量、药剂数目、给药时间及/或一剂中所给药的片剂数目。
在本发明的一具体例中，该结肠泻药配方呈易于给药、固体药剂的形态。固体药剂形态包括，举例来说，片剂、胶囊或囊片(caplet)。该药剂形态可为涂布或包覆的。在本发明的一具体例中，该泻药配方呈片剂形态。一剂中所给药的片剂数目可根据所想要的效果及各自固体药剂形态的活性成分用量而变。各剂都可摄取澄净的液体。
本发明的结肠泻药组成物可为一药包的一部分。在本发明的一具体例中，该药包进一步包含辅助该组成物给药的材料，例如杯子。在本发明的另一具体例中，该药包进一步包含辅助轻泻或完整催泻的组成物。可与本发明的结肠泻药组成物一起含于药包内的额外组成物包括，但不限于，至少一种非渗透性泻药、渗透性泻药及/或增加粪便体积的泻药。在本发明的一具体例中，该药包包含本发明的结肠泻药组成物及含吡啶亚甲双芬酯的组成物。
本发明的结肠泻药组成物可藉由不同的途径来给药。在本发明的一具体例中，该泻药组成物是经口服给药。在本发明又再一具体例中，该泻药组成物是经导管，例如喂食管或经鼻胃管给药。
本发明的结肠泻药配方可依各种不同的方式来制造。在本发明的一具体例中，该等配方可使用直接压缩或热熔法来制造。在本发明又再一具体例中，制造结肠泻药配方的方法包含混合该等成分，使该混合物暖化至该聚乙二醇的熔点，以及将该混合物压成片剂。在该热熔法中，例如，该等成分可在配备夹套搅拌碗的高剪力混合器中混合。在混合的期间该掺混物可暖化上达该PEG的熔点，并且当终点到达时冷却下来。该掺混物可隔夜冷却下来，磨细，润滑，并且压成片剂。普通熟悉此技艺者将明白改变该制造过程使该药剂形态最适化或提高生产量以供大规模制造的方法。
C.实施例
下列实施例仅供作举例说明的目的。
实施例1：含不溶性粘合剂的结肠泻药配方的制备及用途
藉由研磨及掺混，接着藉由直接压缩而制造二结肠泻药配方，该等配方包含表2所说明的成分。
表2：含不溶性粘合剂的先前技艺的结肠泻药组成物
| 成分 | 功能 | Diacol用量重量％ | Visicol用量重量％ |
| 磷酸二氢钠，活性 | 活性 | 55.10 | 62.44 |
| 磷酸氢二钠，活性 | 活性 | 19.90 | 22.55 |
| 微晶性纤维素 | 粘合剂 | 23.00 | 13.00 |
| 胶质二氧化硅 | 稀释剂 | 0.50 | 0.50 |
| 硬脂酸镁 | 润滑剂 | 1.50 | 1.50 |
| 总量 | 100 | 100 |
各个Diacol片剂(InKine Pharmaceutical公司，蓝钟，宾夕凡尼西亚州)的目标重量为2000.0毫克，其藉由该制造方法一致地达成。各个Visicol片剂(InKine Pharmaceutical公司，蓝钟，宾夕凡尼西亚州)的目标重量为1764.80毫克，其藉由该制造方法一致地达成。两种配方的物理试验发现该等片剂显示适当的强度、硬度及崩解时间。分二锭、二十片剂量对人类给药Visicol片剂。口服剂在该结肠镜检查之前在晚上给药，而且第二剂在该程序之前3至5小时之前在清晨时给药。结肠镜检查(colonoscopy)发现在该患者的结肠内有该粘合剂，MCC，存在。如第1图所示，经过用于肠道准备之后MCC在该结肠中留下白色粉末状物质，那样显然将削弱该结肠的显像。
实施例2：含可溶性、非发酵性粘合剂的结肠泻药配方的制备
藉由高剪切制粒法，接着研磨、润滑及压缩的热熔法而制造包含表3所说明的成分的结肠泻药配方。
表3：含可溶性、非发酵性粘合剂的结肠泻药组成物
| 成分 | 功能 | 用量重量％ | 用量/药剂形态(毫克) | 用量/批(公斤) |
| 磷酸二氢钠，活性 | 活性 | 65.75 | 1102.0 | 295.9 |
| 磷酸氢二钠，活性 | 活性 | 23.75 | 398.0 | 106.9 |
| PEG-8000 | 粘合剂 | 10.00 | 167.6 | 45.0 |
| 硬脂酸镁 | 润滑剂 | 0.50 | 8.4 | 2.26 |
| 总量 | 100 | 1676.0 | 450.06 |
明确地说，使单水合磷酸二氢钠(295.9公斤)通过配备10筛目的不锈钢网的滤筛。使无水磷酸氢二钠(106.9公斤)及聚乙二醇8000(45.0公斤)各自通过配备20筛目的不锈钢网的滤筛。将过筛的单水合磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠及聚乙二醇8000置于250公升大箱中，并且在箱型掺混器中在12转/分钟下掺混23分钟±60秒钟。接着将该掺混后的混合物转移至适合的双重聚合物衬里的容器中并且在1400至1500转/分钟的扇叶速度下透过配备不锈钢网的锥形研磨器研磨。然后将研磨过的混合物再转移回到该箱型掺混器，并且在12转/分钟下再掺混45分钟±60秒钟。
等该掺混完成之后，将该等材料填入双重聚合物衬里的容器中并且分成三部分。将混合器的下方夹套温度设定于59℃，上方夹套打开，并且加热用水开始循环经过该夹套混合碗。当下方夹套温度达到59至60℃时，将第一部分的掺混材料置于该混合物的混合碗中，并且扇叶速度设在30转/分钟(同时该制粒机未运转)。接着将该下方夹套设定在66℃时，并且扇叶速度在50转/分钟下。当该产物温度达到40℃至41℃时，将该扇叶速度提高至100转/分钟。当该产物温度达到52℃时，将该制粒机设在第1檔(慢速)，并且将该下方夹套设定在58℃。当该产物温度达到54至55℃时，停止该制粒制程。使该下方夹套降至20℃，关掉该上方夹套，并且将该扇叶速度降至10转/分钟。直到该产物温度达到52℃时才使该混合物冷却。该制粒接着接着填入双重聚合物衬里的容器中，并且储存在室温下过夜。对该等掺混材料分开的第二部分及第三部分重复进行以上详细说明的方法。
隔天，检查该制粒的温度以确定其低于30℃。接着透过配备不锈钢网的锥形研磨器，在1400至1500转/分钟的扇叶速度下研磨该制粒。研磨过的制粒置于1200公升大箱中，并且在箱型掺混器中在12转/分钟下掺混23分钟±30秒钟。使硬脂酸镁(2.26公斤)通过30筛目的不锈钢手持网，接着加入在该1200公升大箱中的研磨过的制粒。使硬脂酸镁与该研磨过的制粒在该箱型掺混器中在12转/分钟下掺混10分钟±30秒钟。然后使用压锭器将掺混过的混合物压成片剂，并且使用剂除尘器除尘。
各个片剂的目标重量为1676.0毫克，其藉由该制造方法一致地达成。该片剂的物理试验发现该片剂配方显示适当的强度、硬度及崩解时间。令人惊讶的是，该INKP-102片剂可成功地调配成比先前技艺组成物，Diacol及Visicol，更小的片剂，即使在该三种组成物(表4)各者之中使用相同量的活性成分(1102毫克单水合磷酸二氢钠及398毫克无水磷酸氢二钠)亦同。此惊人的结果非常有益，因为经改良的配方患者更能耐受，使彼等更易于给药该活性成分。再者，该INKP-102片剂的崩解时间减短，造成对于该结肠泻药组成物更快的响应。此外，此崩解时间的减短不会仅虑及减小的片剂大小，而是相较于片剂大小崩解时间会有更急遽的下降。无论对患者给药本发明的组成物以治疗便秘或完整地使结肠通便，此快速的响应都尤其地有益。
表4：含可溶性、非发酵性粘合剂的结肠泻药组成物
| Diacol | Visicol | INKP-102 | |
| 粘合剂的量 | 23％ | 13％ | 10％ |
| 粘合剂 | MCC | MCC | PEG |
| 片剂尺寸 | 0.950×0.406吋 | 0.850×0.352吋 | 0.750×0.40吋 |
| 厚度：6.72毫米 | 厚度：7.12毫米 | 厚度：6.86毫米 | |
| 片剂性质 | 大、干且难以吞咽 | 大、干且难以吞咽 | 小、滑且易于吞咽 |
| 重量(毫克) | 2000.0 | 1764.8 | 1676.0 |
| 崩解时间 | 约31分钟 | 约25分钟 | 约11分钟 |
实施例3：含可溶性、非发酵性粘合剂的结肠泻药配方的制备
藉由高剪切制粒法，接着研磨、润滑及压缩的热熔法而制造包含表5所说明的成分的结肠泻药配方。
表5：含可溶性、非发酵性粘合剂的结肠泻药组成物
| 成分 | 功能 | 用量重量％ |
| 磷酸二氢钠，活性 | 活性 | 65.73％ |
| 磷酸氢二钠，活性 | 活性 | 23.74％ |
| 吡啶亚甲双芬酯 | 活性 | 0.03％ |
| PEG-8000 | 粘合剂 | 10.00 |
| 硬脂酸镁 | 润滑剂 | 0.50 |
| 总量 | 100 |
该片剂配方的物理试验包括重量变化、强度、硬度及崩解时间。预期根据以上参数调制的片剂将具有适当的物性。
实施例4：用结肠泻药组成物使该结肠通便
对进行抄及结肠的外科手术或诊断程序的患者给药40锭的结肠泻药组成物，例如实施例2或3中所说明的组成物。在该外科手术或诊断程序之前的晚上，每15分钟配合至少8盎斯的澄净液体服用3锭(最后一剂2锭)，总共20锭。视需要地，在结肠镜检查的这天，(在该程序开始之前3至5小时)每15分钟配合至少8盎斯的澄净液体服用3锭(最后一剂2锭)，总共20锭。预期此治疗的结果将提供适度清洁的肠道，证实有小量或没有会削弱该结肠的目视检视的残留物，同时在其美味及副作用外廓方面患者都能耐受。
实施例5：用含有渗透性及非渗透性泻药使该结肠通便
本发明的结肠泻药配方也可依单一应用或剂量给药。对进行捗及结肠的外科手术或诊断程序的患者给药20锭的结肠泻药组成物，例如实施例3中所说明的组成物。在该外科手术或诊断程序之前的晚上，每15分钟配合至少8盎斯的澄净液体服用3锭(最后一剂2锭)，总共20锭。预期此治疗的结果将提供适度清洁的肠道，证实有小量或没有会削弱该结肠的目视检视的残留物，同时在其美味及副作用外廓方面患者都能耐受。再者，预期将不需要早晨的药剂以获得有品质的肠道清洁。
实施例6：用结肠泻药组成物治疗便秘
利用结肠泻药组成物，例如实施例2或3中所说明的组成物，治疗有便秘的患者。该组成物依总共每日剂量3至18公克给药，历经至多30分钟的时间给药。该剂量可每天重复。预期此治疗的结果将藉由大便的松释或软化及/或该结肠中的水量提高造成蠕动的促进而促成粪便的通行并且促进排泄。有益的是可使用相同的双功能性组成物供完整催泻及轻泻。
实施例7：INKP-102的结肠清洁效率
此研究的主要目的在于比较，藉由直接显像，本发明的一具体例的组成物(参见表3：后文中「INKP-2」)在进行结肠镜检查的患者体内的结肠清洁效率与市售的Visicol片剂(参见表2；InKinePharmaceutical公司，蓝钟，宾夕凡尼西亚州)。此外，评估INKP-102组成物的安全性。该INKP-102(1676毫克)的成分如以上表3中所说明的。Visicol片剂由相同量的INKP-102的活性成分(1102毫克的单水合磷酸二氢钠及398毫克的无水磷酸氢二钠)组成。然而，如以上表2所说明的，Visicol片剂的惰性成分包括MCC、胶质二氧化硅及硬脂酸镁。
治疗
将患者不规则地指定(每个群组30个患者)于七个治疗方式(方式A至G)其中之一。每个方式都具有特有的配量方案，如表6中所说明的。患者接受Visicol片剂(方式A：60公克的磷酸钠剂量，如说明建议的)或INKP-102的6个配量方案(方式B至G；42至60公克的磷酸钠)其中之一。有两次排定的出诊：筛选出诊(出诊0)及该结肠镜检查出诊(出诊1)。该筛选出诊在出诊1之前至多14天进行。患者自行给药试验药物。
表6：治疗方式A至G的配量指示
| 治疗方式 | 配量指示 |
| A | 40个Visicol片剂(60公克磷酸钠)经口服用如下：在结肠镜检查前一个晚上6点开始历经1.5小时20锭，以及在结肠镜检查前3至5小时开始历经1.5小时20锭，而片剂配合至少8盎斯澄净液体每15分钟一次服用3个。(如经认证的说明的建议) |
| B | 40个INKP-102片剂(60公克磷酸钠)经口服用如下：在结肠镜检查前一个晚上6点开始历经1.5小时20锭，以及在结肠镜检查前3至5小时开始历经1.5小时20锭，而片剂配合至少8盎斯澄净液体每15分钟一次服用3个。 |
| C | 40个INKP-102片剂(60公克磷酸钠)经口服用如下：在结肠镜检查前一个晚上6点开始历经1小时20锭，以及在结肠镜检查前3至5小时开始历经1小时20锭，而片剂配合至少8盎斯澄净液体每15分钟一次服用4个。 |
| D | 32个INKP-102片剂(48公克磷酸钠)经口服用如下：在结肠镜检查前一个晚上6点开始历经1小时20锭，以及在同一个晚上10点开始历经半小时12锭，而片剂配合至少8盎斯澄净液体每15分钟一次服用4个。在结肠镜检查当天不服用片剂。 |
| E | 32个INKP-102片剂(48公克磷酸钠)经口服用如下：在结肠镜检查前一个晚上6点开始历经1小时20锭，以及在结肠镜检查前3至5小时开始历经半小时12锭，而片剂配合至少8盎斯澄净液体每15分钟一次服用4个。 |
| F | 28个INKP-102片剂(42公克磷酸钠)经口服用如下：在结肠镜检查前一个晚上6点开始历经1小时20锭，以及在同一个晚上9点开始历经15分钟8锭，而片剂配合至少8盎斯澄净液体每15分钟一次服用4个。 |
| G | 28个INKP-102片剂(42公克磷酸钠)经口服用如下：在结肠镜检查前一个晚上6点开始20锭，以及隔天在结肠镜检查前3至5小时开始8锭，而片剂配合至少8盎斯澄净液体每15分钟一次服用4个。 |
功效
214个患者服用此研究药物的至少一种药剂并且完成它们的结肠镜检查。除非另行指明，否则以此族群(「全数评估」族群)来评估治疗功效。将完成至少90％指定的研究方案的患者，知道没有超出该建议的时间架构＞2小时投药，并且已进行结肠镜检查，指定成「依协议」族群并且数量有192个。
此研究的主要目的在于在进行结肠镜检查的患者体内评估由INKP-102组成与Visicol片剂相较之下的结肠清洁功效。该结肠清洁的整体品质根据下列来评估(1)在该程序的期间大便的量(液体、半固体或固体)，以及(2)在并非只有「大便」的程序中见到的「结肠内容物」的量(包括在结肠腔内所有的液体、半固体或固体)。「大便」与「结肠内容物」二者的终点都以使用下列4-分等级的内视镜检查评估为基准：
1＝优异：见到＞90％的粘膜，大部分为液态结肠内容物(或大便)，充分显像需要极小量的吸引。
2＝良好：见到＞90％的粘膜，大部分为液态结肠内容物(或大便)，充分显像需要显著的吸引。
3＝普通：见到＞90％的黏膜，可吸引及/或清洗出液体与半固体结肠内容物(或大便)的混合物。
4＝不适当：见到＞90％的粘膜，无法吸引或清洗出固体与半固体结肠内容物(或大便)的混合物。
使用此4-分等级内视镜检查评估该患者的整体结肠，并且亦评估患者的上行结肠，其中MCC残留物尤其会削弱该结肠的显像。
表7a及7b分别地显示该「全数评估」族群的整体及上行结肠的「结肠内容物」的内视镜检查评估结果。Visicol相对于INKP-102治疗的比较发现利用INKP-102药剂(方式B、C及E)的平均整体结肠内容物分数比利用Visicol(P＜0.05；方式A)显著地更好。同样地，在上行结肠的结肠内容物评估发现利用方式B、C及E的INKP-102治疗造成比利用Visicol(P＜0.05；方式A)显著地更好的平均结肠内容物分数。
令人惊讶的是，即使磷酸钠的量(48公克)比市售Visicol的磷酸钠含量(60公克)更低，但利用方式E的治疗造成这些显著较好的平均结肠内容物分数。此外，虽然磷酸钠的量(分别地48公克、42公克及42公克)比市售Visicol的磷酸钠含量(60公克)更低，但治疗方式D、F及G表现和市售的Visicol一样好(无统计学上的显著差异)。这个惊人的结果非常的有益，因为改良的配方能使患者使用较低剂量的活性成分就能达到相同的结果。预期该改良的配方将真实地掌握该组成物的轻泻药用途。因为治疗方式D及F的配量方案仅涉及晚上剂量，彼等可能较为不想为了完成配量方案而在进行程序之前早起的患者所喜爱，并且较为麻醉师所喜爱，其不需要在进行该程序的早晨要求患者口服任何东西。
相类的「依协议」族群的分析产生相似的结果。此外，在该依协议的族群中，根据INKP-102的方式G治疗与方式A的Visicol治疗作比较在整体及上行结肠中的「结肠内容物」的改善可达到统计学的意义(P＜0.0346)。令人惊讶的是，虽然磷酸钠的用量(42公克)比市售Visicol的磷酸钠含量(60公克)更低，但利用方式G的治疗仍能得到这些显著更好的平均结肠内容物分数。
表7a：「全数评估」族群的整体结肠内容物
| 参数 | Visicol | INKP-102治疗族群 | 所有患者(n＝214) | |||||
| 40锭(60公克) | 40锭(60公克) | 32锭(48公克) | 28锭(42公克) | |||||
| A | B | C | D | E | F | G | ||
| 每剂3锭(n＝29) | 每剂3锭(n＝32) | 每剂4锭(n＝29) | 每剂4锭(n＝30) | 每剂4锭(n＝33) | 每剂4锭(n＝32) | 每剂4锭(n＝29) | ||
| n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | |
| 优异 | 14(48) | 24(75) | 22(76) | 18(60) | 26(79) | 15(47) | 22(76) | 141(66) |
| 良好 | 11(38) | 7(22) | 7(24) | 9(30) | 6(18) | 8(25) | 4(14) | 52(24) |
| 普通 | 4(14) | 1(3) | 0(0) | 1(3) | 1(3) | 5(16) | 2(7) | 14(7) |
| 不适当 | 0(0) | 0(0) | 0(0) | 2(7) | 0(0) | 4(13) | 1(3) | 7(3) |
| 平均 | 1.66 | 1.28 | 1.24 | 1.57 | 1.24 | 1.94 | 1.38 | 1.47 |
| 标准偏差 | 0.72 | 0.52 | 0.44 | 0.86 | 0.50 | 1.08 | 0.78 | 0.76 |
| P-值* | 未测定 | 0.0472 | 0.0322 | 0.6422 | 0.0275 | 0.1332 | 0.1519 | 未测定 |
*P-值使用ANOVA配合用于比较INKP-102与Visicol群组之间的平均的因子处理而获得。
统计学上有意义的(在0.05的水准下)
表7b：「全数评估」族群的上行结肠的结肠内容物
| 参数 | Visicol | INKP-102治疗族群 | 所有患者(n＝214) | |||||
| 40锭(60公克) | 40锭(60公克) | 32锭(48公克) | 28锭(42公克) | |||||
| A | B | C | D | E | F | G | ||
| 每剂3锭(n＝29) | 每剂3锭(n＝32) | 每剂4锭(n＝29) | 每剂4锭(n＝30) | 每剂4锭(n＝33) | 每剂4锭(n＝32) | 每剂4锭(n＝29) | ||
| n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | |
| 优异 | 11(38) | 24(75) | 21(72) | 15(50) | 27(82) | 15(47) | 20(69) | 133(62) |
| 良好 | 12(41) | 7(22) | 7(24) | 5(17) | 6(18) | 7(22) | 6(21) | 50(23) |
| 普通 | 5(17) | 1(3) | 0(0) | 8(27) | 0(0) | 6(19) | 2(7) | 22(10) |
| 不适当 | 0(0) | 0(0) | 0(0) | 1(3) | 0(0) | 4(13) | 1(3) | 6(3) |
| 平均 | 1.79 | 1.28 | 1.25 | 1.83 | 1.18 | 1.97 | 1.45 | 1.53 |
| 标准偏差 | 0.74 | 0.52 | 0.44 | 0.97 | 0.39 | 1.09 | 0.78 | 0.79 |
| P-值* | 未测定 | 0.0097 | 0.0078 | 0.8325 | 0.0019 | 0.3444 | 0.0894 | 未测定 |
*P-值使用ANOVA配合用于比较INKP-102与Visicol群组之间的平均的因子处理而获得。
统计学上有意义的(在0.05的水准下)
表8a及8b分别地显示在该「全数估估」族群中，整体及上行结肠的「大便」内视镜检查评估。整体及上行结肠中的平均「大便」终点分数一般都偏好INKP-102药剂群组超过Visicol。然而，只有INKP-102方式E显示统计学上有意义的改良超过Visicol，而且只在该上行结肠中。相对地，在整体「大便」分数及上行结肠大便分数的ANOVA比较中利用Visicol治疗在统计学上优于INKP-102方式F。这些结果在依协议的族群分析中相当。
令人惊讶的是，即使磷酸钠的量(48公克)比方式A的Visicol的磷酸钠含量(60公克)更低，但利用方式E的治疗造成这些显著较好的平均结肠内容物分数。此外，虽然磷酸钠的量(分别地48公克及42公克)比方式A的Visicol的磷酸钠含量(60公克)更低，但利用方式D及G的治疗表现与市售的Visicol一样好。这个惊人的结果非常的有益，因为改良的配方能使患者使用较低剂量的活性成分就能达到相同的结果。预期该改良的配方将真实地掌握该组成物的轻泻药用途。因为治疗方式D的配量方案仅涉及晚上剂量，彼等可能较为不想为了完成配量方案而在进行程序之前早起的患者所喜爱，并且较为麻醉师所喜爱，其不需要在进行该程序的早晨要求患者口服任何东西。
表8a：「全数评估」族群的整体大便
| 参数 | Visicol | INKP-102治疗族群 | 所有患者(n＝214) | |||||
| 40锭(60公克) | 40锭(60公克) | 32锭(48公克) | 28锭(42公克) | |||||
| A | B | C | D | E | F | G | ||
| 每剂3锭(n＝29) | 每剂3锭(n＝32) | 每剂4锭(n＝29) | 每剂4锭(n＝30) | 每剂4锭(n＝33) | 每剂4锭(n＝32) | 每剂4锭(n＝29) | ||
| n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | |
| 优异 | 20(69) | 28(88) | 24(83) | 19(63) | 29(88) | 16(50) | 24(83) | 160(75) |
| 良好 | 6(21) | 3(9) | 5(17) | 7(23) | 4(12) | 8(25) | 2(7) | 35(16) |
| 普通 | 3(10) | 1(3) | 0(0) | 0 | 0(0) | 5(16) | 2(7) | 13(6) |
| 不适当 | 0(0) | 0(0) | 0(0) | 2(7) | 0(0) | 3(9) | 1(3) | 6(3) |
| 平均 | 1.41 | 1.16 | 1.17 | 1.57 | 1.12 | 1.84 | 1.31 | 1.37 |
| 标准偏差 | 0.68 | 0.45 | 0.38 | 0.90 | 0.33 | 1.02 | 0.76 | 0.72 |
| P-值* | 未测定 | 0.1473 | 0.1846 | 0.3962 | 0.0975 | 0.0160 | 0.5690 | 未测定 |
*P-值使用ANOVA配合用于比较INKP-102与Visicol群组之间的平均的因子处理而获得。
统计学上有意义的(在0.05的水准下)
表8b：[全数评估」族群的上行结肠大便
| Visicol | INKP-102治疗族群 |
| 参数 | 40锭(60公克) | 40锭(60公克) | 32锭(48公克) | 28锭(42公克) | 所有患者(n＝214) | |||
| A | B | C | D | E | F | G | ||
| 每剂3锭(n＝29) | 每剂3锭(n＝32) | 每剂4锭(n＝29) | 每剂4锭(n＝30) | 每剂4锭(n＝33) | 每剂4锭(n＝32) | 每剂4锭(n＝29) | ||
| n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | |
| 优异 | 16(55) | 27(84) | 23(79) | 17(57) | 30(91) | 15(47) | 22(76) | 150(70) |
| 良好 | 7(24) | 4(13) | 5(17) | 3(10) | 3(9) | 8(25) | 4(14) | 34(16) |
| 普通 | 4(14) | 1(3) | 0(0) | 8(27) | 0(0) | 5(16) | 2(7) | 20(9) |
| 不适当 | 0(0) | 0(0) | 0(0) | 1(3) | 0(0) | 4(13) | 1(3) | 6(3) |
| 平均 | 1.58 | 1.19 | 1.18 | 1.76 | 1.09 | 1.94 | 1.38 | 1.44 |
| 标准偏差 | 0.75 | 0.47 | 0.39 | 0.99 | 0.29 | 1.08 | 0.78 | 0.78 |
| P-值* | 未测定 | 0.0553 | 0.0572 | 0.3000 | 0.0151 | 0.0468 | 0.3682 | 未测定 |
*P-值使用ANOVA配合用于比较INKP-102与Visicol群组之间的平均的因子处理而获得。
统计学上有意义的(在0.05的水准下)
在该「结肠内容物」功效终点对该「大便」功效终点的方面，该二功效终点同时证明该等INKP-102治疗方式的分析大体上评等比该Visicol治疗方式更高。这些结果指出经INKP-102治疗之后大便以外的结肠成分，例如微晶性纤维素(MCC)，并不会妨碍该结肠的显像，但Visicol治疗会妨碍显像。同时，INKP-102在液体、半固体或固体形态中可有效地使结肠通便。
另外亦将该4-分评估等级分成「反应体」及「非反应体」分类而分析「结肠内容物」及「大便」二者的功效终点。有关各自的评估，若结肠清洁被评为「优异」或「良好」就将患者当作「反应体」，而且若结肠清洁被评为「昔通」或「不适当」就将当作「非反应体」。表9a及9b分别地显示在该「全数评估」族群中，对应使用「结肠内容物」与「大便」终点的各种不同治疗方式的「反应体」与「非反应体」的数目。
表9a：该「全数评估」族群的结肠清洁(结肠内容物)反应体等级
| 参数 | Visicol | INKP-102治疗族群 | 所有患者(n＝214) | |||||
| 40锭(60公克) | 40锭(60公克) | 32锭(48公克) | 28锭(42公克) | |||||
| A | B | C | D | E | F | G | ||
| 每剂3锭(n＝29) | 每剂3锭(n＝32) | 每剂4锭(n＝29) | 每剂4锭(n＝30) | 每剂4锭(n＝33) | 每剂4锭(n＝32) | 每剂4锭(n＝29) | ||
| n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | |
| 反应体 | 25(86) | 31(79) | 29(100) | 27(90) | 32(97) | 23(72) | 26(90) | 193(90) |
| 非反应体 | 4(14) | 1(3) | 0(0) | 3(10) | 1(3) | 9(28) | 3(10) | 21(10) |
| P-值* | 未测定 | 0.1816 | 0.1120 | 0.7065 | 0.1762 | 0.2192 | ＞0.9999 | 未测定 |
*P-值使用费雪精确检定(Fisher′s exact test)来比较治疗方式A与其它治疗方式(B至G)之间的反应评等。
表9b：「全数评估」族群的结肠清洁(大便)反应体等级
| 参数 | Visicol | INKP-102治疗族群 | 所有患者(n＝214) | |||||
| 40锭(60公克) | 40锭(60公克) | 32锭(48公克) | 28锭(42公克) | |||||
| A | B | C | D | E | F | G | ||
| 每剂3锭(n＝29) | 每剂3锭(n＝32) | 每剂4锭(n＝29) | 每剂4锭(n＝30) | 每剂4淀(n＝33) | 每剂4锭(n＝32) | 每剂4锭(n＝29) | ||
| n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | n(％) | |
| 反应体 | 26(90) | 31(97) | 29(100) | 26(87) | 33(100) | 24(75) | 26(90) | 195(91) |
| 非反应体 | 3(10) | 1(3) | 0(0) | 4(13) | 0(0) | 8(25) | 3(10) | 19(9) |
| P-值* | 未测定 | 0.3385 | 0.2368 | ＞0.9999 | 0.0966 | 0.1884 | ＞0.9999 | 未测定 |
*P-值使用费雪精确检定来比较治疗方式A与其它治疗方式(B至G)之间的反应评等。
该等结果指出所有的治疗群组当中治疗方式B、C及E具有较高的反应体等级，而且具有较低或可忽略的非反应体等级。这些评等比Visicol片剂(方式A)的评等都更高，但是该等差异在统计学上并没有意义。再者，与高剂量治疗(60公克剂量；方式A、B及C)作比较时，方式E(INKP-102：48公克分割剂量(split dose))证明相当或更好的结肠清洁功效。另一方面，只在该患者结肠镜检查之前的晚上给药的药剂经证明比依「分割剂量」的方式给予的那些药剂具有更不良的功效。方式F的较低剂量(42公克)仅晚上的方案仅具有72％反应体等级，比方式B、C及E(P＜0.05；费雪精确检定)显然更低。
安全性
各种不同配量方案的安全性也都藉由负面情况监视、临床实验室评估的变化、身体检查及生命征候评估(心跳速率、血压、呼吸速率、温度及姿势性高血压(postural hyrpertension)的测试)。在此研究的过程中没有患者体验到严重的负面情况。几乎所有的患者都体验到与胃肠病的器官系统分级有关的温和至中等的负面情况。此等负面情况包括腹胀(abdominal distention)、恶心及下腹疼痛。然而，因为该治疗的目的在于快速地排泄肠道内容物，所以此等情况属于可预期的。
在所有患者群组都有见到出诊0(筛选)至出诊1(结肠镜检查)的临床实验室参数的显著变化。明确地说，在所有患群组的无机磷平均水准方面都有显著的提高(P＜0.0001)。7个患者群组中有6个(P＜0.02)的钠平均水准有显著的提高，而且有一或多个群组(P＜0.05)从基准线来看BUN、钾、钙、镁及碳酸氢盐有显著的降低。经治疗之后从基准线来看，所有患者的氯及肌胺酸的平均水准都没有显著地变化。
在INKP-102与Visicol治疗方式的所有检查的临床参数当中，只有无机磷的水准显示显著的、治疗后的差异。无机磷从基准线来看的增加在预料之下而且伴随所有患者体内超过基准线水准88％的平均增量而发生，而与治疗方式无关。这些无机磷水准的增加在方式A(Visicol片剂)当中比在治疗方式D、E、F及G(INKP-102；P＜0.0170)的患者体内显然较高。在循环血浆中的无机态磷酸盐几乎完全由肾脏排泄，因此有些患者，例如有肾脏病的那些，要排泄大量的磷酸盐可能会困难。因此，使用INKP-102可有益地降低在磷酸钠治疗的期间肾脏的负担。此功效可助于降低方式D、E、F及G中磷酸钠的剂量。然而，如以上数个功效分析所说明的，INKP-102能比较大的磷酸钠剂量的Visicol更有效地清洁结肠，同时降低正常利用Visicol给药会见到的无机磷的增加。
本文所引证的所有参考资料都以其全文并入本文以供参考并且用于所有的目的，就像个别公告或专利或专利申请案明确地并且个别地指明要以其全文并入以供参考而用于所有的目的程度一样。只要并入以供参考的公告及专利或专利申请案与本说明书所含的揭示内容有相争议，本说明乃试图予以取代及/或采用优于此争议的材料。
要了解表示用于本说明书及申请专利范围的成分量及反应条件等的所有数字在所有例子中都以「大约」一词来修饰。因此，除非指明有违背，否则在本说明书及后附申请专利范围中所说明的数字参数皆为概数，其可根据本发明所想要获得的理想性质而改变。最起码，而且并非试图限制申请专利范围的范围的等效例教旨的应用，各数字参数都应该根据显著的阿拉伯数字及普通四舍五入法来解释。
本发明有许多修饰及变化可进行而不会悖离其精神及范围，而那对于熟于此艺者而言将显而易见。本文所说明的特定具体例仅藉由实施例的方式提供而且并非意指以任何方式予以限制。试图仅将本说明书及实施例视为示范性，而本发明的真正范围及精神是由下列申请专利范围指出。
Claims (37)
1.一种呈固体药剂形态的结肠泻药配方，该配方包含：
(a)至少一种可溶性粘合剂；以及
(b)治疗有效量的至少一种泻药。
2.如权利要求1所述的配方，其中所述至少一种可溶性粘合剂是非发酵性的。
3.如权利要求1所述的配方，其中所述至少一种泻药是渗透性泻药。
4.如权利要求3所述的配方，其中所述至少一种渗透性泻药选自柠檬酸镁、氯化镁、氢氧化镁、磷酸镁、硫酸镁、酒石酸镁、磷酸钠、酒石酸钠、硫酸钠、酒石酸钾、氧化镁、硫酸钠，或其盐。
5.如权利要求4所述的配方，其中所述至少一种渗透性泻药是磷酸钠，或其盐。
6.如权利要求5所述的配方，其中所述磷酸钠盐选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或正磷酸钠。
7.如权利要求1所述的配方，其中所述至少一泻药为非渗透性泻药。
8.如权利要求7所述的配方，其中所述至少一种非渗透性泻药选自矿物油、芦荟、吡啶亚甲双芬酯(bisacodyl)、匹可硫酸钠(sodiumpicosulfate)、喀斯蒽酚(casanthranol)、药鼠李、蓖麻油、单蒽醌、去氢胆酸、酚酞、番泻叶甙(sennosides)、多库酯钠(docusate)、贝斯蒽酚(bethanachol)、秋水仙碱(colchicines)、米索前列醇(misoprostol)、西沙必利(cisapride)、降西沙必利(norcisapride)、石蜡、大黄酸(rhein)或替加色罗(tegaserod)。
9.如权利要求8所述的配方，其中所述至少一种非渗透性泻药是选自吡啶亚甲双芬酯或匹可硫酸钠。
10.如权利要求1所述的配方，其中所述至少一种泻药是刺激性轻泻药。
11.如权利要求3所述的配方，该配方进一步包含至少一种非渗透性泻药。
12.如权利要求11所述的配方，其中所述至少一种非渗透性泻剂选自矿物油、芦荟、吡啶亚甲双芬酯、匹可硫酸钠、喀斯蒽酚、药鼠李、蓖麻油、单蒽醌、去氢胆酸、酚酞、番泻叶、多库酯钠、贝斯蒽酚、秋水仙碱、米索前列醇、西沙必利、石蜡、大黄酸或替加色罗。
13.如权利要求12所述的配方，其中所述至少一种非渗透性泻剂是选自吡啶亚甲双芬酯或匹可硫酸钠。
14.如权利要求3所述的配方，该配方进一步包含至少一种刺激性轻泻药。
15.如权利要求3所述的配方，该配方进一步包含至少一种增加粪便体积(bulk-foming)的泻药。
16.如权利要求15所述的配方，其中所述至少一种增加粪便体积的泻药是选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、麸、斯蓝姆草(psyllium)、裂叶苹婆(sterculia)或卵叶车前草果壳(testa ispaghula)。
17.如权利要求1所述的配方，其中所述至少一种可溶性粘合剂是聚乙二醇。
18.如权利要求17所述的配方，其中所述聚乙二醇具有至少1,000的平均分子量。
19.如权利要求18所述的配方，其中所述聚乙二醇具有7,000至9,000的平均分子量。
20.如权利要求1所述的配方，该配方进一步包含润滑剂。
21.如权利要求20所述的配方，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
22.如权利要求1所述的配方，其中所述固体药剂形态是片剂、胶囊或囊片。
23.一种结肠泻药配方，该配方包含：
(a)45至75重量％的磷酸二氢钠；
(b)15至30重量％的磷酸氢二钠；
(c)5至20重量％的聚乙二醇8,000；及
(d)0.10至1.50重量％的硬脂酸镁。
24.一种结肠泻药配方，该配方包含：
(a)15至95重量％的磷酸氢二钠；
(b)5至20重量％的聚乙二醇8,000；及
(d)0.10至1.50重量％的硬脂酸镁。
25.一种药包，该药包包含如权利要求1所述的结肠泻药配方。
26.一种使患者结肠通便的方法，该方法包含对该患者给药如权利要求1所述的结肠泻药配方并且用该配方使结肠通便。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述使结肠通便会带来实现轻泻目的所需的局部催泻。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述使结肠通便会带来外科或诊断目的所需的完全催泻。
29.一种使患者结肠通便的方法，该方法包含
(a)对该患者给药如权利要求1所述的结肠泻药配方；以及
(b)维持排泄或促进肠子中的粪便排出。
30.一种治疗患有，或易患有肠胃病的患者的方法，该方法包含
(a)对该患者给药如权利要求1所述的结肠泻药配方；以及
(b)维持或促进肠子中的粪便排出。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述肠胃病是便秘。
32.一种治疗患有，或易患有便秘的病人的方法，其中所述便秘是由于给药会导致便秘副作用的药物，该方法包含
(a)对所述患者给药如权利要求1所述的结肠泻药配方；以及
(b)维持或促进肠子中的粪便排出。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述药物选自含铝的制酸剂；抗忧郁药；血压治疗药；钙通道阻断剂；钙质补充剂；化疗药物；感冒药；抗组胺药；利尿药；铁质补充剂；帕金森氏症用的药物；降脂质药；止痛药；安眠剂；可待因；或镇静剂。
34.一种治疗患有，或易患有便秘的患者的方法，所述方法包含
(a)对该患者给药如权利要求1所述的结肠泻药配方；以及
(b)维持或促进肠子中的粪便排出，
其中所述便秘是由于下列至少一种原因造成的：旅行、日常习惯改变、缺乏运动、伤害、生病或老化所造成的动作失常(immobility)；脱水；肠道过敏征候群(irritable bowel syndrome)；妊娠；糖尿病；甲状腺低能症；血钙过多症；结肠或直肠癌；子宫脱垂(uterine prolapse)；阴道穹窿脱垂(vaginal vault prolapse)；脱肛；外科手术瘢痕；结肠或直肠损伤；帕金森氏症；多发性硬化症；中风；痔疮或肛裂；肠道蠕动迟滞；焦虑；沮丧；饮食失调；或妄想强迫症(obsessive compulsivedisorder)。
35.如权利要求26、29、30、32或34任一项所述的方法，其中所述患者在至少一个应用中被给药结肠泻药配方。
36.如权利要求26、29、30、32或34任一项所述的方法，其中所述给药是经口服、经喂食管或经鼻胃管进行。
37.一种制备如权利要求17所述的结肠泻药配方的方法，该方法包括混合成分，使该混合物暖化至聚乙二醇的熔点，以及将该混合物压成片剂。
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