CN101102717A - 在有哮喘或支气管痉挛病史的患者中检测心肌功能障碍的方法 - Google Patents
在有哮喘或支气管痉挛病史的患者中检测心肌功能障碍的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101102717A CN101102717A CNA2006800021618A CN200680002161A CN101102717A CN 101102717 A CN101102717 A CN 101102717A CN A2006800021618 A CNA2006800021618 A CN A2006800021618A CN 200680002161 A CN200680002161 A CN 200680002161A CN 101102717 A CN101102717 A CN 101102717A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- patient
- binodenoson
- asthma
- adenosine
- coronary artery
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus for radiation diagnosis, e.g. combined with radiation therapy equipment
- A61B6/48—Diagnostic techniques
- A61B6/481—Diagnostic techniques involving the use of contrast agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus for radiation diagnosis, e.g. combined with radiation therapy equipment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus for radiation diagnosis, e.g. combined with radiation therapy equipment
- A61B6/50—Clinical applications
- A61B6/504—Clinical applications involving diagnosis of blood vessels, e.g. by angiography
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus for radiation diagnosis, e.g. combined with radiation therapy equipment
- A61B6/50—Clinical applications
- A61B6/507—Clinical applications involving determination of haemodynamic parameters, e.g. perfusion CT
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0033—Features or image-related aspects of imaging apparatus classified in A61B5/00, e.g. for MRI, optical tomography or impedance tomography apparatus; arrangements of imaging apparatus in a room
- A61B5/004—Features or image-related aspects of imaging apparatus classified in A61B5/00, e.g. for MRI, optical tomography or impedance tomography apparatus; arrangements of imaging apparatus in a room adapted for image acquisition of a particular organ or body part
- A61B5/0044—Features or image-related aspects of imaging apparatus classified in A61B5/00, e.g. for MRI, optical tomography or impedance tomography apparatus; arrangements of imaging apparatus in a room adapted for image acquisition of a particular organ or body part for the heart
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus for radiation diagnosis, e.g. combined with radiation therapy equipment
- A61B6/02—Devices for diagnosis sequentially in different planes; Stereoscopic radiation diagnosis
- A61B6/03—Computerised tomographs
- A61B6/037—Emission tomography
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus for radiation diagnosis, e.g. combined with radiation therapy equipment
- A61B6/50—Clinical applications
- A61B6/503—Clinical applications involving diagnosis of heart
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus for radiation diagnosis, e.g. combined with radiation therapy equipment
- A61B6/50—Clinical applications
- A61B6/508—Clinical applications for non-human patients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
- A61B8/08—Detecting organic movements or changes, e.g. tumours, cysts, swellings
- A61B8/0891—Detecting organic movements or changes, e.g. tumours, cysts, swellings for diagnosis of blood vessels
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
Abstract
本发明涉及有哮喘或支气管痉挛史病人的心肌显像。特别是本发明使用binodenoson作为药理应激物,结合现有的数种可用的无创或有创诊断操作的任一种。例如,静脉施用可与放射性药剂和心肌灌注显像一起使用以评测心肌缺血的严重性。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2005年1月12日提出的美国临时申请60/643,481的权益,引其公开全部入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及检测和/或诊断有哮喘或支气管痉挛史的病人的心肌功能障碍的方法。特别地,本发明使用binodenoson或其它选择性腺苷A2a激动剂作为药理应激物,并与数种现有的无创和有创诊断操作中的任一种相联合。
发明背景
腺苷从20世纪20年代早期起即已知为具有强效的血管扩张活性。它是由身体大多数组织在应激特别是低氧和缺血应激下释放的局部激素(参见Olsson等,Physiological Reviews,70(3),761-845,1990)。这样,腺苷和腺苷释放剂目前通常为诊断目的用来模拟应激状况(参见A.N.Clark和G.A.Beller.The present role of nuclear cardiology in clinicalpractice.Quarterly Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging2005;49:43-58)。
在当前使用应激模拟剂(药理应激物)作为冠状血管显像手段以获得冠状动脉疾病的诊断结果中,心肌灌注显像是最常见的方法。这通过注射药理应激物例如大约1mg/kg体重剂量的腺苷,随后注射显像剂例如放射性核素,以及使心脏成像以检测任何冠脉循环病变的程度来完成。
心肌灌注显像的机理如下:作用于冠脉腺苷受体的腺苷引起冠状微动脉的舒张,从而增加通过心脏的血流量。这种作用是短期的,并且在1mg/kg的剂量下,腺苷不会扩张其它外周血管而产生显著的全身低血压。病变的或者其他阻断的冠状血管不会响应腺苷而进一步扩张,并且随后显像剂通过心脏的流量在这些灌注不足区域相对于心脏其它较正常区域少。得到的图像能使诊断医生对冠脉灌注缺陷的量和严重性进行定量。此分析对于医生选择任何进一步的治疗和介入过程极为重要(参见例如美国专利5,070,877和4,824,660)。
腺苷和类似作用的类似物的使用涉及特定副作用。腺苷作用于腺苷受体的最少三种亚类:A1、A2和A3。A2受体亚型存在于血管中,并且进一步分为A2a和A2b受体亚型(参见Martin等,Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics,265(1),248-253,1993)。不受任何特定理论约束,相信A2a受体负责介导冠脉扩张和在诊断过程中提供所需的腺苷作用。A1受体亚型当被腺苷激活时,其作用尤其是减慢启动心跳的电活动的频率和传导速度。有时腺苷,特别是在剂量接近1mg/kg时,甚至在诊断过程中阻断(停止)心跳,这是非常不希望的作用。
另一个与施用腺苷相关的副作用是哮喘患者的支气管收缩。支气管收缩与肥大细胞上腺苷A3受体的激活作用有关。(参见J.Linden.Trends.Pharmacol.Sci.15:298-306(1994))。此外,腺苷在美国专利6,248,723中被描述为哮喘激惹剂。因此,腺苷和腺苷释放剂的副作用基本上源于对各种腺苷受体亚型的非选择性刺激。
由于与施用腺苷有关的副作用、特别是支气管收缩,罹患哮喘和支气管痉挛史的患者被排除于使用腺苷、dypyrimidamole和腺苷类似物作为药理应激物的心肌显像方法之外。包括在排除类中的患者是有例如喘鸣的症状或严重支气管痉挛史的患者。这些症状在遭受哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中通常很明显。
尤其哮喘,是影响了近一千两百万美国人的肺部重要疾病。哮喘通常特征是周期性气流受限和/或对导致气道过度狭窄的多种刺激的高响应性。其它特征可包括气道炎症、嗜曙红细胞增多和气道纤维化。
哮喘的患病率(即发病率和持续时间两者)正在增加。当前患病率接近人口的10%并且在过去20年中增加了25%。然而更让人关心的是死亡率的上升。当结合急诊室就诊和住院的增加时,近期数据提示哮喘严重度正在上升。虽然大多数哮喘病例易于控制,但是对那些患有较严重疾病的患者来说,花费、副作用和时常的治疗无效都是严重问题。
COPD的特征是小气道(<2mm)慢性炎症,它不可避免地引起气道这部分的组织重建和不可修补的变窄(阻塞)。患有COPD的患者一般表现出肺的最大呼气流量减少和用力排空减慢。COPD经常与慢性支气管炎和肺气肿相关。
除了腺苷,其它常见用于心肌显像的药理应激物包括双嘧达莫和多巴酚丁胺。双嘧达莫抑制细胞对腺苷的摄取,增强内源腺苷的细胞外作用。与腺苷类似,双嘧达莫被排除于用作哮喘患者和有支气管痉挛史患者的药理应激物。
多巴酚丁胺可在患有哮喘或支气管痉挛史的肺病患者中用作心肌显像的药理应激物。然而多巴酚丁胺与腺苷相比有某些缺点。例如,多巴酚丁胺副作用在患者中十分常见。这些副作用包括室性心律不齐(或早搏)、胸痛、心悸、头痛、面红和呼吸困难。副作用还可包括心房颤动或室上性心动过速。此外,据报告很多冠状动脉疾病患者中发生了伴有ST段压低的心绞痛。
授予McAfee等人的美国专利5,477,857(“’857专利”),要求保护2-环己基甲基肼基腺苷的心肌显像用途。虽然’857专利公开了其它肼基腺苷化合物可被使用,但是只将单一化合物的使用方法作为权利要求。’857专利还要求保护哺乳动物心肌显像的方法。没有例示或公开具体的人类用法。
Martin等人一般性公开了2-环己基亚甲基肼基腺苷(binodenoson)与腺苷比较的药理学性能。参见Drug Ddvelopment Research 40:313-324,1997。Martin等人在麻醉和清醒的狗中,特别比较了某些剂量的binodenoson与腺苷对冠脉血流的作用。基于报道的增加狗冠脉扩张的剂量,在过敏性羊哮喘模型上给药类似剂量以测量对肺阻力的作用。观察到以下结果:不同于腺苷,binodenoson不增加羊的肺阻力;但是施用了binodenoson的羊在呼吸速率上有显著增高。因此,在羊模型中,作者没有报道能避免不良作用例如呼吸速率增加的binodenoson剂量。
总之,仍需要在有哮喘或支气管痉挛不伴支气管收缩的病史的患者中安全实现冠脉扩张的binodenoson剂量,以使更广的患者群能进行心肌显像方法。此外,由于对binodenoson的冠脉充血响应,这在易损患者群即那些可能患有冠脉血流病变的患者中改变了冠脉血流,这种给药方法和binodenoson剂量引起的充血作用应当易于逆转。
发明概述
在一方面,本发明涉及在有哮喘或支气管痉挛史的病人中,诊断心肌功能障碍的方法。此方法包括以下步骤:
(a)通过静脉途径对患者施用大约0.1至大约10μg/kg的binodenoson以提供冠状动脉扩张;和
(b)检测病人的心肌功能障碍。
在此方法的一些实施方案中,binodenoson是以静脉推注剂量对所述病人施用。例如,在具体实施方案中,大约0.5至大约2.5μg/kg的binodenoson施用至所述病人。
在此方法的其它实施方案中,对所述病人输注binodenoson。例如,在具体实施方案中,大约0.3至2.0μg/kg/min的binodenoson施用至所述病人。
在此方法的具体实施方案中,心肌功能障碍是冠状动脉疾病、心室功能障碍、通过无病变冠状血管和狭窄血管的血流的差异、或其组合。
在此方法的一些实施方案中,步骤(b)包含无创心肌显像操作。例如,在具体实施方案中,无创性显像操作包括施用显像剂。
在另一方面,本发明涉及在有哮喘或支气管痉挛史的病人中,检测和/或诊断冠状动脉疾病的方法。检测冠状动脉疾病的方法包括以下步骤:
(a)通过静脉途径对病人施用大约0.1至大约10μg/kg的binodenoson,以提供冠状动脉扩张;
(b)对病人施用显像剂;和
(c)对病人进行心肌灌注显像,检测冠状动脉疾病。
在另一方面,本发明涉及在有哮喘或支气管痉挛史的病人中,检测和/或诊断冠状动脉疾病引起的心室功能障碍的方法。检测心室功能障碍的方法包括以下步骤:
(a)通过静脉途径对病人施用大约0.1至大约10μg/kg的binodenoson,以提供冠状动脉扩张;和
(b)对病人进行心室功能显像技术以检测心室功能障碍。
在另一方面,本发明涉及在有哮喘或支气管痉挛史的病人中,检测和/或诊断灌注异常的方法。检测灌注异常的方法包括以下步骤:
(a)通过静脉途径对病人施用大约0.1至大约10μg/kg的binodenoson,以提供冠状动脉扩张;和
(b)检测病人的灌注异常。
在检测灌注异常的方法的某些实施方案中,步骤(b)包括测量病人的冠脉血流速度,以评测与无病冠状血管相比,病变冠状血管的舒张能力。在此方法的其它实施方案中,步骤(b)包括评测与无病冠状血管相比,病变冠状血管的舒张能力(贮备能力)。
在另一方面,本发明涉及在有哮喘或支气管痉挛史的病人中,检测冠状动脉疾病存在和评测其严重性的方法。此方法包括以下步骤:
(a)通过静脉途径对病人施用大约0.1至大约10μg/kg的binodenoson,以提供冠状动脉扩张;
(b)对病人施用放射性药剂;和
(c)对病人进行闪烁照像以检测冠状动脉疾病。
在另一方面,本发明涉及在有哮喘或支气管痉挛史的病人中,检测心室功能障碍存在和评测其严重性的方法。此方法包括以下步骤:
(a)通过静脉途径对病人施用大约0.1至大约10μg/kg的binodenoson,以提供冠状动脉扩张;和
(b)对病人进行超声心动图以检测心室功能障碍。
在另一方面,本发明涉及试剂盒,其包括含有单位剂量binodenoson的第一容器,和含有显像剂、腺苷拮抗剂或β-2激动剂的第二容器。
附图简述
图1显示了用安慰剂和binodenoson(1.5μg/kg)治疗的轻度间歇性哮喘的病人,随时间的1秒钟平均用力呼气体积(FEV1)。
图2是显示了25-28个病人(非哮喘),对3分钟输注0.9、1.5和1.5和3微克/kg;和对静脉推注1.5和3微克/kg(经30秒)binodenoson的最大冠脉充血反应的图。该反应表达为冠脉血流速度储备(CBFVR)百分数的平均值±标准偏差。
图3是显示了在病人(非哮喘)中,5个binodenoson剂量的平均CBFV反应的时程图,表达为CBFVR的百分数。
图4是显示了在病人(非哮喘)中,静脉推注binodenoson 1.5μg/kg对冠脉血流速度(CBFV)、冠脉血管阻力(CVR)、收缩血压(SBP)、舒张血压(DBP)和心率(HR)的作用随时间的图。
图5是显示了对非哮喘病人经10分钟时间给药3μg/kg后binodenoson的平均(±SD)浓度的图。
图6是显示了非哮喘病人中,binodenoson AUC0-t和总剂量(微克)之间关系的图。
图7是显示了非哮喘病人中,binodenoson全身清除率和体重之间关系的图。
图8是显示了非哮喘病人中,每个受试者与binodenoson剂量相关的不良反应数量的直方图。
图9A显示了非哮喘病人中,不同binodenoson剂量下心率的平均(SD)最大变化。
图9B显示了非哮喘病人中,收缩压和舒张压的平均(SD)最大变化。
图10是显示了经10分钟、3分钟和30秒时间给药1.5μg/kg后,模拟的体循环中binodenoson浓度的图。
发明详述
本发明提供了在患有具有反应性气道要素的肺病病人,例如哮喘或COPD病人中,检测心肌功能障碍的方法。尤其是,本发明的方法使更广的患者群从依赖于通过施用药理应激物增加冠脉血流的已知心肌功能障碍诊断操作中获益。由于本发明的方法使用选择性A2a激动剂例如binodenoson来提供冠脉扩张,并因此增加冠脉血流,此方法基本上减少或消除了与使用其它药理应激物例如腺苷、dipyrimadole或多巴酚丁胺伴随的不希望副作用。此改进对患有反应性气道要素的肺病患者尤其重要,因为与无肺病的患者相比,他们能够安全使用的药理应激物较少。
在一个实施方案中,例如,本发明的方法适用于检测有哮喘或支气管痉挛史的患者的心肌功能障碍。在一些实施方案中,这些患者可以通过介绍其医疗史以检测有反应性气道要素的肺病史例如哮喘或支气管痉挛来鉴别。或者,轻微哮喘患者能在筛查面谈或会诊时,通过确定施用沙丁胺醇后支气管收缩的逆转来鉴别。在另一个实施方案中,患哮喘的患者能以乙酰甲胆碱激发试验的阳性激发来鉴别。
药理应激物
本发明中用作药理应激物的适合化合物是腺甘A2a受体的强效选择性激动剂。在具体实施方案中,该药理应激物用作腺苷A2a受体激动剂,其冠状血管舒张的冠状血管舒张EC50少于2.5nM,与腺苷A1受体相比的选择性指数之商最少10,000,与腺苷A2b受体相比的选择性之商最少10,000。在优选实施方案中,对该化合物已进一步检测其对患反应性气道要素病症的患者例如患哮喘或支气管痉挛的患者有害的副作用。
人A2a受体选择性激动剂化合物在Olsson等人的美国专利5,278,150(“’150专利”)中公开,引其全部入本文作为参考。描述于’150专利的化合物一般是2-取代肼基腺苷。’150专利中的化合物的选择性和效力有很大不同。该专利仅公开了这些化合物的A1/A2a选择性和有效性。通常另外需要对用于本发明的适用性的测试,测量A2b/A2a选择性和确定化合物对有哮喘和支气管痉挛史的病人是否有可接受水平的副作用。
对A2a受体有效的其它腺苷化合物公开于Monaghan等人的美国专利6,326,359(“’359专利”),引其全部入本文作为参考。虽然相信’359专利中的一些化合物可能是适合的,但是尚无对效力、A1/A2a和A2b/A2a选择性的可用数据。公开于’359专利中的化合物在本发明的使用因此需要这样的检测,以及对有哮喘或支气管痉挛史的病人副作用的检测。
在具体实施方案中,药理应激物选自:
2-{2-[(环己基)亚甲基]肼基}腺苷(binodenoson),
2-{2-[(环己-3-烯基)亚甲基]肼基}腺苷,
2-[2-(4-甲基亚戊基)肼基]腺苷,
2-[2-(3-乙基亚庚基)肼基]腺苷,
2-[2-(亚己基)肼基]腺苷,
2-[2-(4-甲氧基亚苄基)肼基]腺苷,
2-[2-(4-丙基亚庚基)肼基]腺苷,
2-[2-(3-丙基次苄基)肼基]腺苷,
2-[2-(亚苄基)肼基]腺苷,
2-[2-(4-氟代亚苄基)肼基]腺苷,
2-[2-(4-甲基次苄基)肼基]腺苷,
2-[2-(3-甲基次苄基)肼基]腺苷,或
2-[2-(4-氯代亚苄基)肼基]腺苷。
化合物能通过已知方法来评测其作为药理应激物的适用性,以确定化合物对腺苷A2a受体的效力和选择性。在一个实施方案中,将Langendorff豚鼠心脏制备物以260跳/分钟搏动,左心房用作A1腺苷受体和A2a腺苷受体激动剂活性分析。参见J.Med.Chem.1991,34,1349和美国专利5,278,150。灌注缓冲液由120mM NaCl、27mM NaHCO3、3.7mM KCl、1.3mM KH2PO4、0.64mM MgSO4、1.3mM CaCl2、2mM丙酮酸盐和5mM葡萄糖组成。缓冲液用95%O2/5%CO2饱和,在热交换器中于37℃平衡并且在等于55mm Hg的压力下递送。依靠插过二尖瓣的导管使左心室持续排出,确保该心腔没有外部工作。在右心室中的电极监测心电图。在响应化合物给药的稳态相期间,定时将心脏流出液收集在量筒中,测量冠脉总血流,这还通过主动脉灌流套管中的在线电磁流量计来监测。化合物输注率(mol/min)除以冠脉血流量(L/min)的商等于灌流液中的激动剂浓度。激动剂输注的速度以3-4分钟的间隔逐步增加直到二度心传导阻滞(Wenckebach点)出现。刺激-QRS间期的延长的EC50(EC50-SQRP),延长间期达最大反应的50%需要的化合物浓度,反映了对腺苷A1受体的活性。冠脉血流数据的对数转换和logit(冠脉血流)对log[化合物]对logit=0解回归得到冠状血管舒张EC50的估计值(EC50-CF),A2腺苷受体活性的指数。刺激QRS时间延长的EC50除以冠状血管扩张的EC50的商提供了选择性的指数。指数值>1表明对A2腺苷受体有选择性。
某些高选择性效力的腺苷A2a受体激动剂已公开于例如美国专利US 5,278,150(“150专利”)中。’150专利描述了以下化合物在如上所述的Langendorff豚鼠心脏制备物中得到的EC50-SQPR和EC50-CF数据,描述于下表1。表1中A1/A2a选择性用刺激-QRS时间延长的EC50除以冠状血管扩张的EC50的商来计算。
表1-腺苷受体结合和选择性
化合物 | R1 | EC50-SQPR(A1)(nM) | EC50-CF(A2a)(nM) | A1/A2a选择性 |
BinodenosonBCDEFG | 环己基3-环-己烯基3-甲基-1-丁基2-C己基乙基1-戊基4-甲氧基苯基3-C己基丙基 | 3,55013,80020,9009,77038,90022,90066,100 | 0.260.320.470.691.021.741.78 | 13,80042,70044,70014,10038,00013,20037,200 |
HIJKLM | 3-苯基丙基苯基4-氟代苯基4-甲基苯基3-甲基苯基4-氯代苯基 | 66,10083,20012,60039,80017,00014,100 | 1.952.292.453.244.404.47 | 33,90036,3005,10012,3003,8003,200 |
对照A对照B对照C | 腺苷2-氨基腺苷2-肼基腺苷 | 3,40011,20019,900 | 20.422080 | 17050250 |
如表1所见,许多2-取代肼基腺苷化合物显示了对腺苷A2受体的高亲合力,相比较于A1受体具有极好的选择性。最优选那些显示了高A2效力(EC50-CF<2.5)和高选择性(选择性>10,000)的化合物。
表2-表1中化合物的鉴别
化合物 | 名称 |
BinodenosonBCDEFGHIJKLM对照A | 2-{2-[(环己基)亚甲基]肼基}腺苷2-{2-[(环己-3-烯基)亚甲基]肼基}腺苷2-[2-(4-甲基亚戊基)肼基]腺苷2-[2-(3-乙基亚庚基)肼基]腺苷2-[2-(亚己基)肼基]腺苷2-[2-(4-甲氧基亚苄基)肼基]腺苷2-[2-(4-丙基亚庚基)肼基]腺苷2-[2-(3-丙基次苄基)肼基]腺苷2-[2-(亚苄基)肼基]腺苷2-[2-(4-氟代亚苄基)肼基]腺苷2-[2-(4-甲基次苄基)肼基]腺苷2-[2-(3-甲基次苄基)肼基]腺苷2-[2-(4-氯代亚苄基)肼基]腺苷腺苷 |
对照B对照C | 2-氨基腺苷2-肼基腺苷 |
还优选使用对A2a受体选择性超过A2b受体的化合物。其它进行生物检测的方法是本领域公知的,并且对鉴别A2b受体的选择性以及证实体内选择性和效力是有用的。这样的生物分析一般在动物和人体试验前进行。表3显示了在人体试验前进行binodenoson的制备豚鼠分析的结果。
表3-Binodenoson的生物检测试验
分析 | 腺苷受体 | EC50(nM) |
G.P.右心房(负性变力)G.P.左心房(负性变力)G.P.右心房(负性变时)G.P.Langendorf心脏(负性变传导)G.P.Langendorf心脏(冠脉扩张)G.P.主动脉环(松弛) | A1A1A1A1A2aA2b | 21,00038,90039,8003,5000.2644,700 |
如表3所见,binodenoson是有效的A2a激动剂,并且证实相比较于腺苷A1和A2b受体,其对A2a受体非常有选择性。合理的是,表1中鉴别的其它化合物具有相应结果并且也适用于本发明。
在本发明的具体实施方案中,腺苷A2a受体激动剂是binodenoson。特别是,施用选择性A2a激动剂binodenoson,不需要病人进行运动而达到冠状血管扩张的有效水平。Binodenoson的这种性质允许不能运动的患者通过下述检测方法来评测。因此,在本发明方法的优选实施方案中,患者仅需要施用Binodenoson来诱发冠脉扩张水平,易化了检测程序。
在替换性实施方案中,本发明的方法可以这样实施,其中病人进行运动,运动量足以促进已被binodenoson诱导的冠状动脉扩张。例如,患者可在使用用于检测心肌功能障碍的存在和评测其严重性的技术前或同时在踏车上走或跑。在运动和施用binodenoson相结合的实施方案中,可施用较低剂量的binodenoson。
检测心肌功能障碍的方法
在某些实施方案中,本发明涉及在有哮喘或支气管痉挛史的病人中,诊断心肌功能障碍的方法。通过实施方案,本发明用腺苷A2a受体激动剂binodenoson进行描述。然而,本领域技术人员认识到其它选择性腺苷A2a受体激动剂例如以上描述那些,可以在如前述部分评测其选择性和如实施例1和3所述评测其安全性后,用于本发明的方法。
此方法包括以下步骤:
(a)通过静脉途径对病人施用0.1至10μg/kg的binodenoson,提供冠状动脉扩张;和
(b)检测病人的心肌功能障碍。
检测心肌功能障碍包括检测病人心肌功能障碍的存在、心肌功能障碍在患者心脏中的位置、评测病人心肌功能障碍的严重性、或它们的组合。心肌功能障碍可以是,但是不限于,冠状动脉疾病(例如冠状血管狭窄)、冠脉壁异常、心室功能障碍、瓣膜或先天性心脏病和心肌病、微血管疾病和心肌存活力。
使用binodenoson作为药理应激物的检测操作可以是无创或有创检测操作。无创检测操作包括那些使心肌或心肌梗塞成像(心肌灌注显像和心肌梗塞显像)的操作。此外,无创检测操作包括那些可以评测心室功能和心壁运动的操作。
显像剂经常在无创检测程序中施用。通常,显像剂在注射药理应激物后给患者注射,然后医生检测、记录和分析图像(使用例如旋转的伽马闪烁分析器)。显像剂包括但是不限于,放射性药物(例如用于单光子发射计算机断层成像、正电子发射断层成像或计算机断层成像操作)、核磁共振显像剂和微气泡(例如用于心肌声学造影)。放射性药物可用于显像操作并且包括但是不限于铊-201、铷-82、锝-99m,和锝-99m、氮-13、铷-82、碘-123和氧-15的衍生物。
在本发明的一些实施方案中,心肌功能障碍通过心肌灌注显像来检测。成像可通过闪烁显像、单光子发射计算机断层成像(SPECT)、正电子发射断层成像(PET)、核磁共振(NMR)成像、灌注超声造影、数字减影血管造影(DSA)和超快X射线计算机断层成像(CINE CT)以及这些技术的组合来完成。
在心肌灌注显像的具体实施方案中,本发明涉及在有哮喘和支气管痉挛史的病人中,诊断冠状动脉疾病的存在和评测其严重性的方法。此方法包括:
(a)通过静脉途径对病人施用大约0.1至大约10μg/kg的binodenoson,提供冠状动脉扩张;
(b)对病人施用放射性药剂;和
(c)对病人进行闪烁显像以检测冠状动脉疾病。
例如,在某些实施方案中,完成对病人给药binodenoson是通过静脉推注例如1.5μg/kg的剂量,随后经过短时间例如3分钟使冠脉舒张。然后,对病人施用放射性药物和进行闪烁成像。
在其它实施方案中,通过心室功能成像来检测心肌功能障碍。成像可用技术例如超声心动图、心室造影术和放射性核素血管造影术来完成。在放射性核素血管造影研究的情况下,此研究可以是右和/或左心室的首次通过或门电路平衡法研究。
在心室功能成像的具体实施方案中,本发明涉及用超声心动图诊断有哮喘或支气管痉挛历史的病人心室功能障碍的方法。此方法包括:
(a)通过静脉途径对病人施用大约0.1至10μg/kg的binodenoson,以提供冠状动脉扩张;和
(b)对病人进行超声心动图来检测心室功能障碍。
超声心动图可用来例如评测局部室壁活动和心肌灌注的异常的存在。
使用binodenoson作为药理应激物的有创操作包括那些心内导管评测心肌灌注异常的功能意义的操作。例如,血管内超声导管能插入冠状血管中来检测冠状血管内的血流变化。
在某些实施方案中,本发明涉及诊断有哮喘或支气管痉挛史的病人中心肌灌注异常的方法。此方法包括:
(a)通过静脉途径对病人施用大约0.1至10μg/kg的binodenoson,以提供冠状动脉扩张;
(b)检测灌注异常。
在此方法的具体实施方案中,灌注异常的检测通过测量病人的冠脉血流速度来进行,以评测与无病冠状血管相比病变冠状血管的舒张能力。
在另一个具体实施方案中,灌注异常的检测通过测量病人的冠脉血流速度来进行,以评测与患病冠状血管相比患病冠状血管的舒张能力。在此方法的特定实施方案中,冠脉血流速度能用血管内血流导管(例如多普勒血流导管)来评定,以评测冠状血管的舒张能力(贮备能力)。
在具体实施方案中,本发明的检测方法还可包括施用腺苷拮抗剂来逆转患者经历的任何不良副作用、或更快逆转对binodenoson的血管舒张和血液动力学反应的步骤。
给药模型
在本发明的方法中,binodenoson通过静脉注射大约0.1至大约10μg/kg的剂量施用至有哮喘或支气管痉挛史的病人。在具体实施方案中,静脉剂量是0.1至10μg/kg。给药可通过静脉推注或输注binodenoson一段时间来进行。如本文所用并包括权利要求书中,“推注定量/给药/注射”意为ninodenoson在不超过大约30秒的过程中注射,而“输注定量/给药/注射”意为binodenoson在超过大约30秒的过程中给药。
在本发明方法的优选实施方案中,binodenoson通过静脉推注大约0.1至大约10μg/kg binodenoson的舒血管剂量来给药。特别是,推注能避免使用输注泵的需要。优选binodenoson推注给药剂量少于大约2.5μg/kg,例如0.5至大约2.5μg/kg,例如大约1至大约2μg/kg。在某些具体实施方案中,推注剂量少于2.5μg/kg,优选0.5至2.5μg/kg,更优选1至2μg/kg。
在本发明的其它实施方案中,binodenoson通过输注给药。一般输注剂量是大约0.1至大约10μg/kg/min,优选大约0.3至大约2.0μg/kg/min,例如大约0.3至大约0.5μg/kg/min。一般来说,病人输注binodenoson在少于10分钟的时间内完成,在具体实施方案中,在少于5分钟的时间内完成。
腺苷A2a激动剂的多种替换性给药方式也可以考虑。这些方式包括以胃肠外剂型、舌下或含服剂型给药,或用经皮装置以足够引起血管舒张的速度给药。
给药试剂盒
本发明包含能简化医生实现病人的冠脉血管舒张和/或进行检测方法所需步骤的试剂盒。
本发明的典型试剂盒包含单位剂量腺苷A2a激动剂例如binodenoson。在一个实施方案中,单位剂量在含有有效量腺苷A2a激动剂、可为无菌的容器中。在这个例子中,此试剂盒还可具有含显像剂、腺苷拮抗剂(例如氨茶碱)或β-2激动剂(例如沙丁胺醇)的第二容器。显像剂可包括在使用上文讨论的显像操作的检测方法中。腺苷拮抗剂可包括在试剂盒中,作为快速逆转腺苷A2a激动剂的冠脉充血作用的预防措施。β-2激动剂可包括在试剂盒中,作为逆转可在诊断操作中或随后在哮喘患者中观察到的任何支气管收缩的预防措施。
在一些实施方案中,试剂盒还可包括腺苷A2a激动剂例如binodenoson通过推注或输注给药的装置。此装置可包括例如推注A2a激动剂的注射器或适合于A2a激动剂输注给药的输注泵。
本发明由以下实施例说明但是不限于以下实施例。
实施例
实施例1-在轻度间歇性哮喘病人中测量binodenoson的肺反应
方法
该研究由2部分组成:单盲部分和双盲部分。按着剂量增加,单盲部分入选的轻度间歇性哮喘的受试者,组成3个连续的入选剂量组,每组8个受试者,这样剂量组1、2和3接受的binodenoson目标剂量分别为0.5μg/kg、1.0μg/kg和1.5μg/kg。一个剂量组中的所有8个受试者必须按照分配剂量完成用药,并且每组的医疗观察必须在下一组入选开始前可接受。只有单盲部分的所有安全性数据的医疗观察接受时,才能开始双盲部分。在双盲部分,轻度间歇性哮喘的受试者以2∶1的比率随机分配成接受binodenoson 1.5μg/kg(计划n=40)或安慰剂对照(计划n=20)。
两种研究部分均包含筛检、治疗和随访就诊。筛检就诊发生在治疗就诊前7-14天,并且由体检、医疗史、及应用入选和排除标准组成。在治疗就诊前最少7天的时间中令受试者测定峰值呼气流量(PEF)和哮喘症状。在治疗就诊中,受试者要继续符合所有筛检合格标准,并且1秒用力呼气量(FEV1)保持在对合格受试者预计的80%内。入选单盲部分的所有受试者和在双盲法部分中随机获得binodenoson的受试者在治疗就诊期间接受3次静脉注射(IV):(1)安慰剂;(2)binodenoson的低激发剂量,检测潜在过敏性反应;和(3)分配的binidenoson试验剂量。双盲部分中随机接受安慰剂的受试者接受3次安慰剂注射。随访就诊发生在治疗就诊后的2-4天。
研究选择的受试者
计划:计划入选达84个受试者:单盲部分24个受试者(3个剂量渐增组,每组8个受试者)和双盲部分60个受试者(binodenoson组40个受试者和安慰剂组20个受试者)。
分析:单盲部分24个受试者(3个剂量渐增组,每组8个受试者)和双盲部分63个受试者(binodenoson组41个受试者和安慰剂组22个受试者)。
合格受试者是男性或无妊娠、无泌乳女性,≥18岁,体重<350磅,筛检6个月内有轻度间歇性哮喘医疗史(如国立卫生研究院[NIH]制定的“Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma(诊断和处理哮喘指导方针)”中所定义)。或者,哮喘可在筛检中通过从预先定量的吸入器(MDI)吸入2喷(puff)吸入式沙丁胺醇(90mg/puff)或喷雾器递送2.5mg沙丁胺醇溶液后支气管收缩(定义为FEV1增加>12%)的可逆性、或通过阳性醋甲胆碱激发试验(MCT)(引起FEV1降低20%的醋甲胆碱的激发浓度[PC20]<8mg/mL)确定。受试者必须能够单独使用β2激动剂控制其哮喘;体检和临床实验室检查确定健康状态大体上良好、稳定;具有进行如美国胸科学会(American Thoracic Society,ATS)标准所描述的可重复的肺功能测试(PFTs)的能力;吸烟史≤10包-年,在实验开始前戒烟最少1年;并且根据美国心脏病学会(American College ofCardiologe,ACC)/美国心脏病协会(American Heart Association,AHA)指导方针的判断,冠状动脉疾病(CAD)的可能性低或非常低。
受试者如果静态坐位(resting sitting)收缩血压(SBP)<100或>140mmHg、舒张血压(DBP)<60或>90mmHg、脉搏速率>95次每分钟(bpm)、或静态FEV1下限<80%预期值,则筛检不合格。此外,受试者如果他们在治疗就诊前的7天中≥3天PEF值的变异性≥20%、如果他们在治疗就诊前4周内有感冒、流感或上呼吸道感染、或如果他们对腺苷或双嘧达莫具有过敏反应史,则治疗就诊不合格。
给药剂量和方式
Binodenoson 25μg/mL溶液经30秒推注给药(0.1μg/kg[0.084mL/kg稀溶液]、0.5μg/kg[0.2mL/kg储备液]、1.0μg/kg[0.04mL/kg储备液]、1.5μg/kg[0.06mL/kg储备液])。
治疗持续时间
在研究的单盲和双盲部分中,每个受试者以≥90分钟间隔接受3次30秒静脉IV推注。
参比治疗、给药剂量和方式、批号
与binodenoson溶液匹配的安慰剂经30秒静脉推注给药。
评价标准
安全性:主要安全性终点是临床上显著的支气管收缩,定义为binodenoson给药后,FEV1比给药前基线降低了≥20%。其它安全性评测包括需要急救用药,定期测量肺功能(FEV1[%预计]、用力肺活量[FVC]和在FVC中间一半时[FEF25%-75%]的用力呼气流量)、生命体征、脉氧测量、体检结果、心电图(ECG)结果、临床实验室结果和不良事件(AEs)。
统计方法
安全性:研究中收集的所有数据按照治疗(安慰剂;0.1μg/kgbinodenoson激发;或0.5、1.0或1.5μg/kg binodenoson)和研究部分(单变量概括的单盲部分或双盲部分)汇总。连续变量用描述统计学(n、平均值、中位数、标准偏差[SD]、以及最小量和最大量)总结。适当时,变异系数百分数也被计算机化。分类变量通过提交每类受试者的数量和百分数来总结。
安全性分析主要集中在肺对binodenoson的反应,如通过FEV1随时间从基线值的变化进行测量。总结二次的肺测量(例如相对于基线FVC的变化、急救用药的需要)和非肺的安全性测量(例如血压、脉搏数、脉氧测量、ECG变化、临床实验室结果)的数据。治疗紧急AE由根据下列分类的治疗组来总结:全体受试者、系统器官类和个体AE。
结果
研究的单盲部分
表4显示了在研究的单盲部分中,第一和第二次注射后观察到的FEV1(为L和%预计)。表5显示了在研究的单盲部分中,第一和第二次注射后观察到的FEF25-75%和FVC。
表4
参数 | 第一次注射(安慰剂) | 第二次注射(binodenoson 0.1μg/kg) | ||||||
n | 基线 | 15分钟 | 90分钟 | n | 基线1 | 15分钟 | 90分钟 | |
FEV1(L)组1平均值(SD)平均值%基线变化(SD)组2平均值(SD)平均值%基线变化(SD)组3平均值(SD)平均值%基线变化(SD) | 888 | 3.949(0.810)3.779(0.784)3.279(0.671) | 3.919(0.808)-0.759(3.087)3.755(0.899)-1.147(5.579)3.261(0.683)-0.629(2.958) | 3.908(0.834)-1.184(3.382)3.886(0.842)2.789(5.536)3.318(0.668)1.236(2.083) | 888 | 3.908(0.834)3.886(0.842)3.318(0.668) | 3.908(0.824)0.136(3.922)3.944(0.895)1.292(2.662)3.325(0.690)0.145(2.786) | 4.101(0.867)5.043(4.097)3.895(0.854)0.165(4.367)3.343(0.657)0.901(2.441) |
FEV1(%预计)组1平均值(SD)平均值%基线变化(SD)组2平均值(SD)平均值%基线变化(SD)组3平均值(SD)平均值%基线变化(SD) | 888 | 91.5(11.9)90.6(7.7)89.3(6.4) | 90.9(12.3)-0.6(2.7)90.0(12.0)-0.6(5.0)88.9(8.4)-0.4(2.9) | 90.4(12.1)-1.1(3.3)93.4(11.7)2.8(5.2)90.4(7.1)1.1(1.6) | 888 | 90.4(12.1)93.4(11.7)90.4(7.1) | 90.5(12.1)0.1(3.6)94.8(13.2)1.4(2.5)90.5(8.5)0.1(2.7) | 94.9(12.3)4.5(3.5)93.6(13.0)0.3(4.2)91.3(7.3)0.9(2.0) |
1安慰剂90分钟时测量值作为基线值。
表5
参数 | 第一次注射(安慰剂) | 第二次注射(binodenoson 0.1μg/kg) | ||||||
n | 基线 | 15分钟 | 90分钟 | n | 基线1 | 15分钟 | 90分钟 | |
FEF25%-75%组1平均值(SD)平均值%基线变化(SD)组2平均值(SD)平均值%基线变化(SD)组3平均值(SD)平均值%基线变化(SD) | 888 | 2.950(0.919)3.339(1.435)2.603(0.678) | 2.970(0.876)1.131(6.256)3.464(1.705)1.508(12.796)2.604(0.671)0.709(9.551) | 2.994(0.939)1.427(5.574)3.673(1.659)8.951(14.976)2.744(0.695)5.755(3.191) | 888 | 2.994(0.939)3.673(1.659)2.744(0.695) | 2.994(0.911)0.526(7.433)3.665(1.555)0.724(4.318)2.758(0.695)0.635(6.670) | 3.241(0.946)9.136(9.019)3.471(1.285)-2.5745(12.173)2.836(0.636)4.324(8.478) |
FVC组1平均值(SD)平均值%基线变化(SD)组2平均值(SD)平均值%基线变化(SD)组3平均值(SD)平均值%基线变化(SD) | 888 | 5.606(1.114)5.070(1.162)4.383(0.865) | 5.554(1.131)-1.048(1.873)4.928(1.175)-2.983(1.167)4.356(0.926)-0.884(4.391) | 5.521(1.149)-1.685(3.067)5.004(1.135)-1.180(2.041)4.340(0.847)-0.930(3.311) | 888 | 5.521(1.149)5.004(1.135)4.340(0.847) | 5.516(1.130)-0.003(2.480)5.120(1.195)2.129(3.295)4.364(0.876)0.480(2.084) | 5.654(1.188)2.379(3.221)5.100(1.219)1.624(3.599)4.334(0.850)-0.163(0.894) |
1安慰剂90分钟时测量值作为基线值。
表6显示了在研究的单盲部分中,第三次注射后观察到的PFT参数[FEV1(L和%预计)FEF25-75%和FVC]。
表6
参数 | n | 基线1 | 5分钟 | 15分钟 | 45分钟 | 90分钟 |
FEV1(L)Binodenoson 0.5μg/kg平均值(SD)平均值%基线变化(SD)Binodenoson 1.0μg/kg平均值(SD)平均值%基线变化(SD)Binodenoson 1.5μg/kg平均值(SD)平均值%基线变化(SD) | 888 | 4.101(0.867)3.895(0.854)3.343(0.657) | 3.995(0.820)-2.327(3.977)3.889(0.883)-0.071(5.830)3.344(0.610)0.336(2.702) | 4.049(0.800)-0.967(2.171)3.899(0.884)0.113(3.892)3.330(0.666)-0.380(2.306) | 4.034(0.821)-1.455(2.494)3.926(1.012)0.344(6.156)3.331(0.682)-0.439(2.820) | 4.000(0.840)-2.365(3.864)4.005(0.983)2.406(4.249)3.365(0.680)0.617(1.762) |
FEV1(%预计)Binodenoson 0.5μg/kg平均值(SD)平均值%基线变化(SD)Binodenoson 1.0μg/kg平均值(SD)平均值%基线变化(SD)Binodenoson 1.5μg/kg平均值(SD) | 888 | 94.9(12.3)93.6(13.0)91.3(7.3) | 92.6(12.5)-2.3(3.4)93.5(11.5)-0.1(5.7)91.6(8.1) | 94.0(11.9)-0.9(2.1)93.6(13.0)0.0(3.8)90.8(7.8) | 93.4(11.7)-1.5(2.1)94.3(16.4)0.6(6.3)90.9(7.9) | 92.9(12.5)-2.0(3.4)96.3(15.9)2.6(4.5)91.9(7.4) |
平均值%基线变化(SD) | 0.4(2.6) | -0.5(2.0) | -0.4(2.3) | 0.6(1.3) | ||
FEF25%-75%Binodenoson 0.5μg/kg平均值(SD)平均值%基线变化(SD)Binodenoson 1.0μg/kg平均值(SD)平均值%基线变化(SD)Binodenoson 1.5μg/kg平均值(SD)平均值%基线变化(SD) | 888 | 3.241(0.946)3.471(1.285)2.836(0.636) | 3.111(0.915)-3.549(6.717)3.571(1.546)2.938(17.701)2.880(0.584)2.411(12.016) | 3.169(0.885)-1.773(3.375)3.534(1.364)1.896(7.770)2.890(0.645)2.110(5.540) | 3.158(0.899)-2.338(5.471)3.759(1.554)7.715(11.942)2.803(0.705)-1.475(6.450) | 3.106(0.892)-3.732(9.304)3.830(1.595)9.498(11.643)2.851(0.654)0.469(2.514) |
FVCBinodenoson 0.5μg/kg平均值(SD)平均值%基线变化(SD)Binodenoson 1.0μg/kg平均值(SD)平均值%基线变化(SD)Binodenoson 1.5μg/kg平均值(SD)平均值%基线变化(SD) | 888 | 5.654(1.188)5.100(1.219)4.334(0.850) | 5.581(1.151)-1.162(2.708)5.106(1.192)0.316(3.947)4.334(0.845)0.031(2.871) | 5.640(1.130)-0.033(1.645)5.078(1.156)-0.138(3.728)4.281(0.882)-1.335(2.366) | 5.591(1.122)-0.838(3.371)5.020(1.300)-1.792(6.201)4.326(0.872)-0.179(2.938) | 5.600(1.196)-0.963(3.579)5.105(1.262)-0.051(2.348)4.358(0.878)0.537(2.460) |
1binodenoson 0.1μg/kg 90分钟时测量值作为基线值。在单盲部分中,注射安慰剂或binodenoson 0.1μg/kg后,平均值FEV1、平均值FEV1(%预计)、平均值FEF25%-75%或平均值FVC上没有观察到与基线的临床显著变化(表4和5)。此外,在单盲部分期间,注射binodenoson(第三次注射)后,平均值FEV1、平均值FEV1(%预计)、平均值FEF25%-75%或平均值FVC上没有观察到与基线的临床显著变化(表6)。
研究的双盲部分
在研究的双盲部分中,在binodenoson 1.5μg/kg或安慰剂组第一次或第二次注射后,平均值FEV1、平均值FEV1(%预计)、平均值FEF25%-75%或平均值FVC上没有观察到与基线的临床显著变化(表7)。
表7
参数 | 第一次注射(安慰剂) | 第二次注射(binodenoson 0.1μg/kg) | ||||||
n | 基线 | 15分钟 | 90分钟 | n | 基线1 | 15分钟 | 90分钟 | |
FEV1(L)安慰剂组平均值(SD)平均值%基线变化(SD)Binodenoson组平均值(SD)平均值%基线变化(SD) | 2241 | 3.284(0.613)3.176(0.649) | 3.203(0.627)-2.569(3.020)3.118(0.610)-1.647(3.981) | 3.286(0.652)-0.660(3.949)3.148(0.611)-0.578(4.396) | 2136 | 3.286(0.652)3.156(0.580) | 3.266(0.661)-0.655(3.236)3.170(0.590)0.421(2.525) | 3.285(0.673)-0.130(3.880)3.152(0.574)-0.042(3.348) |
FEV1(%预计)安慰剂组平均值(SD)平均值%基线变化(SD)Binodenoson组平均值(SD)平均值%基线变化(SD) | 2241 | 92.8(7.9)88.3(8.5) | 90.3(7.9)-2.5(3.0)86.8(8.1)-1.5(3.7) | 92.7(9.2)-0.7(3.8)87.6(7.0)-0.7(3.9) | 2139 | 92.7(9.2)88.0(6.9) | 92.0(9.0)-0.6(2.9)88.3(6.9)0.3(2.4) | 92.4(9.1)-0.2(3.6)87.9(7.7)-0.1(2.9) |
FEF25%-75%安慰剂组平均值(SD)平均值%基线变化(SD)Binodenoson组平均值(SD)平均值%基线变化(SD) | 2241 | 2.970(0.941)2.891(0.998) | 2.889(0.929)-2.643(6.615)2.842(0.992)-1.561(7.176) | 3.056(0.994)1.208(9.168)2.897(1.003)0.384(10.727) | 2136 | 3.056(0.994)2.919(0.978) | 3.090(0.946)1.756(5.195)2.946(0.973)1.531(5.261) | 3.108(0.971)2.258(6.526)2.965(1.071)1.181(6.739) |
FVC安慰剂组平均值(SD)平均值%基线变化(SD)Binodenoson组平均值(SD)平均值%基线变化(SD) | 2241 | 4.236(0.853)4.095(0.911) | 4.139(0.840)-2.295(2.307)4.005(0.845)-1.912(4.112) | 4.170(0.852)-1.307(3.235)4.039(0.832)-0.951(4.629) | 2139 | 4.170(0.852)4.050(0.820) | 4.118(0.907)-1.544(3.627)4.051(0.824)0.055(2.683) | 4.123(0.917)-1.460(4.059)4.021(0.778)-0.457(3.163) |
1安慰剂(第一次注射)90分钟测量值作为基线值。
在双盲部分中,第三次注射(安慰剂或binodenoson 1.5μg/kg)后,平均值FEV1、平均值FEV1(%预计)、平均值FEF25%-75%或平均值FVC上没有观察到与基线的临床显著变化(表8)。此外,没有观察到统计学上的显著治疗差异。图1显示了在研究的双盲部分中,安慰剂和binodenoson治疗的患者的平均值FEV1(±SD)随时间的图。
表8
参数 | n | 基线1 | 5分钟 | 15分钟 | 45分钟 | 90分钟 |
FEV1安慰剂平均值(SD)平均值%基线变化(SD)Binodenoson 1.5μg/kg平均值(SD)平均值%基线变化(SD) | 2139 | 3.285(0.673)3.152(0.574) | 3.227(0.658)-1.679(3.571)3.153(0.589)0.028(3.849) | 3.276(0.675)-0.304(3.003)3.137(0.574)-0.405(3.079) | 3.306(0.688)0.585(2.856)3.156(0.598)0.056(3.888) | 3.300(0.698)0.347(2.728)3.191(0.588)1.228(3.835) |
FEV1(%预计)安慰剂平均值(SD)平均值%基线变化(SD)Binodenoson 1.5μg/kg平均值(SD)平均值%基线变化(SD) | 2139 | 92.4(9.1)87.9(7.7) | 91.0(9.3)-1.4(3.3)88.0(8.7)0.1(3.3) | 92.4(10.3)0.0(2.6)87.6(8.5)-0.3(2.6) | 92.9(9.5)0.5(2.7)88.0(8.3)0.1(3.3) | 92.8(9.9)0.4(2.5)89.0(7.7)1.1(3.2) |
FEF25%-75%安慰剂平均值(SD) | 21 | 3.108(0.971) | 3.061(0.991) | 3.069(0.976) | 3.157(1.004) | 3.095(0.998) |
平均值%基线变化(SD)Binodenoson 1.5μg/kg平均值(SD)平均值%基线变化(SD) | 39 | 2.956(1.071) | -1.757(5.426)2.913(0.981)-0.877(6.999) | -1.106(6.720)2.930(1.012)-0.477(6.555) | 1.503(6.574)2.940(0.959)0.388(7.548) | -0.421(8.616)2.923(0.963)-0.335(8.198) |
FVC安慰剂平均值(SD)平均值%基线变化(SD)Binodenoson 1.5μg/kg平均值(SD)平均值%基线变化(SD) | 2139 | 4.123(0.917)4.021(0.778) | 4.073(0.890)-1.043(3.278)4.022(0.746)0.186(4.299) | 4.142(0.093)0.440(2.374)4.004(0.755)-0.309(3.272) | 4.146(0.924)0.600(2.689)4.015(0.780)-0.133(4.369) | 4.161(0.912)1.032(2.569)4.093(0.800)1.755(3.720) |
1第二次注射90分钟测量值作为基线值
研究两部分结果的总结
在研究的单盲或双盲部分中均没有观察到支气管收缩事件。在研究的单盲或双盲部分期间均没有受试者需要急救药物。
在研究的单盲或双盲部分中,任何的注射后,FEV1平均值、FEV1平均值(%预计)、FEF25%-75%平均值或FVC平均值均没有观察到与基线的临床显著变化。
在单盲部分中,注射安慰剂或binodenoson 0.1μg/kg后,没有受试者出现紧急治疗的AEs。在单盲部分中,第三次注射后,一半受试者出现紧急治疗AEs(25%的binodenoson 0.5μg/kg、50%的binodenoson1.0μg/kg和75%的binodenoson 1.5μg/kg)。在双盲部分中,19%安慰剂受试者和69%binodenoson 1.5μg/kg受试者出现AEs,其中大多数在第三次注射后发生。Binodenoson 1.5μg/kg组中最常见的紧急治疗AE是心动过速(31%)、头晕(18%)、面红(15%)、窦性心动过速和恶心(各8%)、头痛和腹部不适(各5%)。在安慰剂组中没有具体的AE发生于超过1个受试者。
在研究过程中没有AE引起的死亡、严重AEs或过早停药。
没有观察到关于实验室评价、ECG或脉冲血氧测量的有临床意义的结果。在双盲部分中,两个治疗组中均观察到SBP和脉搏数的一过性升高和DBP的降低,改变的幅度binodenoson组比安慰剂组大。
结论
此研究在轻度间歇性哮喘的受试者中的结果说明,剂量高达1.5μg/kg的binodenoson不诱导支气管收缩;和剂量高达1.5μg/kg的binodenoson是安全和良好耐受的;没有观察到对肺功能参数、实验室评评、生命体征、ECG或脉氧测量的临床显著作用。
实施例2-在没有哮喘或COPD史的病人中,与腺苷相当的产生冠
脉微循环血管舒张的binodenoson给药方案
此实施例描述了设计来确定用作药理应激物的binodenoson的适用剂量和给药方案的研究。具体地,此研究设计之目的在于建立在药理应激过程中,产生的冠脉血管扩张水平与腺苷所产生的相当、而副作用最少和最轻微的binodenoson给药方案。冠脉血流速度储备(CBFVR)通过binodenoson给药前即刻冠脉内(IC)推注腺苷,以能够直接比较反应的程度来建立。
进行心导管检查的患者在镇静前筛检其合格性并且提供知情同意书。最终合格性由研究者在诊断性导管插入术期间确定。合格患者包括男性或无妊娠的女性,年龄≥18岁,体重在40-125kg之间,具有最少1条技术上可进入且可引入多普勒导线(FloWireTM,VolcanoCorporation,Rancho Cordova,California)的未阻塞冠状动脉。下列患者被排除:在12小时内摄入咖啡因、甲基黄嘌呤或双嘧达莫,或者有氨茶碱或茶碱的过敏史;30天内用过任何研究用药;入选了以前的binodenoson研究;具有活动性哮喘或慢性阻塞性肺疾病;在30天内有过急性心肌梗塞;有未控制的高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、扩张型心肌病、恶性室性心律失常、临床显著心瓣膜病、左心室射血分数≤40%、在目的血管中的开放旁路移植或支架、冠状动脉左主干病(目测>50%管腔狭窄)、严重的3支病变(在3个主要血管中>80%)、血管造影提示血栓、或在导管插入期间接受经皮介入。
研究开始前7天内患者做12导联心电图(ECG)和24小时内采血进行临床实验室试验。诊断性导管插入操作和所有合格标准确认完成后,多普勒导线引入可进入的冠状动脉中操作直到获得稳定信号。
药物施用:可以使用所有适用的导管插入操作药物,包括IC硝酸甘油、肝素、抗焦虑剂和镇痛药。Binodenoson给药前15分钟内,2-3次递增量的IC腺苷快速注射至目标冠状动脉以确定CBFVR。然后通过留置导管将binodenoson引入外周静脉。剂量选择研究中的所有133个患者随机分配至5个静脉内给药(IV)方案之一:以0.3、0.5或1μg/kg/min的速度连续输注3分钟binodenoson(总剂量0.9、1.5和3μg/kg),或经30秒静脉推注1.5或3μg/kg剂量的binodenoson。
测量法:冠脉血流速度(CBFV)用导引导管导入的多普勒导线测量为连续搏动(收缩和舒张)速度(cm/sec)。HR来源于ECG信号。SBP和舒张血压(DBP)直接记录自导管鞘。对每次IC腺苷注射,CBFVR用注射后CBFV峰值除以各自基线的CBFV值来计算。每个患者的CBFVR最大计算值用作基准,将对binodenoson反应的CBFV与之相比较。对每个binodenoson剂量,在每点上计算基线CBFV(IC腺苷后)、CBFV峰、给药开始时间后达到CBFV峰的时间、和CBFVR百分数(计算为binodenoson给药后CBFV与基线的变化:CBFVR)。心率-血压乘积(RPP)和冠状血管阻力(CVR)由每个时间点得到(参见表10中公式)。连续监测研究中的患者直到CBFV回到基线、CBFV回到binodenoson前基线的25%内后10分钟、或总共45分钟,以首先发生者为准。给药后大约3-4小时或出院前再次测量生命体征。患者在导管插入后2-4天回来随访就诊,包括生命体征、简化的体检、12导联ECG、血液化学和血液学评测、以及任何迟发的不良反应的评测。
在整个研究中监测不良反应。每个方案选择保守方法,来鉴别剂量选择研究中SBP和DBP的降低:不管基线血压如何,SBP降低>20mmHg或DBP降低>15mmHg报告为不良反应。定义为SBP降低至<80mmHg或DBP降低至<45mmHg的临床显著变化发生率也被记录。严重不良事件定义为那些导致死亡;危及生命或残废的;或者需要或延长住院治疗的不良事件。The Coding Symbols for Thesaurus ofAdverse Reaction Terms(不良反应术语编码和符号辞典,COSTART)词典(5.0版,食品和药物管理局(Food and Drug Administration),Rockville,Maryland)用于通过身体系统和优选术语来编码不良反应。
统计分析:用意向治疗(ITT)群体分析所有药效学和安全性数据,包括接受任何剂量研究药物的所有患者。配对t检验用于评测CBFV、生命体征、计算CVR和RPP的治疗内差异(峰:基线)的显著性;重复的比较用Bonferroni-Holm方法校正。治疗组间差异的统计学意义用包括治疗和研究者相互作用的方差分析(ANOVA)模型来评价。
剂量选择研究中入选的120个患者(每种剂量24个患者),提供了90%的效力(power)来推断群体成功率的95%置信下限是65%。成功定义为保持≥2分钟的CBFVR≥85%的冠脉充血。为了允许中途退出,计划入选138个患者。
结果:总计138个患者入选,133人接受研究药物的单剂量,并包括在ITT分析中。5个随机患者由于治疗前的不良反应、技术困难或撤销同意书而没有接受研究药物。人口统计特征和基线(IC腺苷前)CBFV值5个剂量组间是相似的。IC腺苷引起CBFV值的一过性升高,但是对SBP、DBP或HR没有一致影响;对IC腺苷反应的患者和引起CBFVR的腺苷平均剂量在剂量组间是相似的。
Binodenoson给药前的基线平均CBFV、HR、SBP、DBP、CVR和RPP值在治疗组间是相似的(表9)。对Binodenoson反应的冠脉充血在给药数秒内是明显的。CBFV在3分钟内达到接近最大水平,且所有治疗组中平均峰反应发生在第一个6分钟内(p<0.001,配对t检验,每组)。峰反应在治疗组间是相似的(p=0.757,ANOVA;图2)。开始Binodenoson给药后,各组内的充血反应在各时间点是显著的(p<0.001,重复测量的ANOVA;图3)。1.5和3μg/kg剂量,无论经3分钟输注或者推注,产生与CBFVR相当的最大冠脉充血,而对3分钟时间输注的0.3μg/kg/min充血反应效力仅略低(图2;表9)。平均最大充血的持续时间(CBFV≥85%CBFVR的时间)是剂量相关的(p=0.006,ANOVA,表9)。1.5μg/kg推注给药后最大充血持续7.4±6.86分钟。响应于全部5种剂量的平均CBFV表达为CBFVR百分数,在图3中显示。
表9binodenoson给药后得到的CBFV和CBFVR百分数(ITT群体)*
Binodenoson输注(μg/kg/min×3min) | Binodenoson推注(μg/kg) | ||||
0.3(n=26) | 0.5(n=28) | 1(n=26) | 1.5(n=28) | 3(n=25) | |
基线CBFV*(cm/see)平均值±SD范围峰CBFV*I(cm/sec)平均值±SD范围峰*CBFV的时间(min)平均值±SD | 21.3±8.48-3855.2±21.017-1224.3±2.8 | 18.9±11.07-5749.6±20.426-1355.4±5.9 | 18.5±7.58-3553.1±14.829-815.8±3.8 | 22.2±10.86-5554.0±19.921-964.5±3.7 | 18.3±4.413-3155.8±14.635-946.0±3.8 |
范围峰*的CBFVR的%平均值±SD范围充血≥85%CBFVRII的持续时间(min)平均值±SD范围 | 1-1283.5±19.440.0-124.53.1±1.971-8 | 1-3095.0±40.452.2-288.15.3±4.531-14 | 1-13100.9±22.166.5-144.510.9±8.541-24 | 1-1590.6±23.745.8-156.67.4±6.861-21 | 1-1499.9±22.144.4-130.512.3±9.592-39 |
*每个结果变量的整体治疗效果(ANOVA)p>0.05。
Ibinodenoson后。在导管插入观察期间binodenoson后的最高CBFV;
峰和基线间的每个治疗内差异(配对t检验)p<0.001。
II治疗效果(ANOVA)p=0.006
ANOVA=方差分析;CBFV=冠脉血流速度;CBFVR=冠脉血流速度储备(IC腺苷后的峰CBFV/基线CBFV);cm=厘米;ITT=意向治疗;
min=分钟;SD=标准偏差;sec=秒。
充血反应伴有剂量相关的HR(p=0.003,ANOVA)和RPP(p=0.010,ANOVA)增加;HR和RPP的增加在用3μg/kg剂量治疗的患者中最大(表10)。SBP、DBP和CVR的适度降低在剂量间是相似的(分别p=0.42、0.45和0.42,ANOVA);当通过输注或推注给药剂量相当时,表10和生命体征的峰变化是相似的。binodenoson诱导的平均SBP、DBP、CVR、RPP和HP变化在大约15分钟内回到接近基线水平。不可能精确判定CBFV返回基线需要的时间,因为给药大约15分钟后,导管就从大多数患者中撤出。所有患者在这时是稳定的。衰减的CBFV反应的外推法提示,CBFV将在30分钟内完全回到基线。对1.5μg/kg推注响应的平均CBFV、CVR、SBP、DBP和HR在图4中显示。
表10Binodenoson给药后的生命体征和血液动力学参数(ITT群体)*
Binodenoson输注(μg/kg/min×3min) | Binodenoson推注(μg/kg) | ||||
0.3(n=26) | 0.5(n=28) | 1(n=26) | 1.5(n=28) | 3(n=25) | |
HR(bpm)I基线最大值IISBP(mmHg)I基线最大值DBP(mmHg)I基线最大值CVRI基线最大值RPPI基线最大值III | 74.7±17.695.0±17.9134.5±26.0108.6±24.575.0±11.857.9±12.95.3±2.21.7±0.69913±305112035±2686 | 69.5±14.494.5±17.6133.3±29.9108.0±20.473.6±12.058.3±10.66.2±3.31.9±0.79096±208711995±2795 | 72.04±12.0102.7±16.6128.4±24.1105.0±23.771.6±10.855.8±10.95.8±2.71.7±0.69111±185912839±3355 | 75.04±13.897.1±14.7132.7±23.2103.2±20.072.2±8.454.6±10.15.1±2.61.7±0.89975±278412101±2974 | 74.9±14.6108.0±11.4126.0±21.1103.2±17.473.8±11.058.8±9.95.2±1.21.6±0.49344±200913152±2573 |
I平均值±标准偏差。最大值反映在导管插入观察期间变量从基线的最大增加。对每个变量,最大值和基线间的每个治疗内差异(配对t检验)p<0.001。
对于整体治疗效果(ANOVA)Ip>0.05,IIp=0.003,IIIp=0.010。
公式:
·CVR(cm*mm Hg/sec)=([SBP-DBP]/3+DBP)/CBFV}
·RPP(心跳次数*mm Hg/min)=SBP×HR
ANOVA=方差分析;bpm=每分钟心跳次数;CBFV=冠脉血流速度;CVR=冠状血管阻力;DBP=舒张压;HR=心率;min=分钟;ITT=意向治疗;RPP=心率-收缩压乘积;SBP=收缩压;sec=秒。
Binodenoson的所有剂量都是良好耐受的。大多数患者经历最少1个不良事件(11)。虽然接受最低剂量(0.3μg/kg/min×3min)的患者报告的药物相关不良事件最少(表11),但在组间不良事件的总发生率没有显著区别(p=0.280,Pearson’s卡方检验)。大多数不良事件强度评级为轻度(84%)或中度(15%)。由于方案定义的标准,SBP降低>20mmHg或DBP降低>15mmHg报告为不良事件,低血压是最常见报告的不良事件;每个剂量组中50%-71%的患者报告此反应且不是剂量相关的。但是,每组仅2-4个患者(7%-15%)出现了SBP降低到<80mmHg或DBP降低到<45mmHg。在任何剂量均没有ECGs的不良变化或趋势,并且在binodenoson给药间或后没有ECG相关的不良反应。表11提供了≥5%患者报告的不良反应的列表。
表11在任何治疗组中≥5%患者报告的不良事件,n(%)(ITT群体) | |||||
身体系统优选术语 | Binodenoson输注(μg/kg/min×3min) | Binodenoson推注(μg/kg) | |||
0.3(n=26) | 0.5(n=28) | 1(n=26) | 1.5(n=28) | 3(n=25) | |
任何不良事件低血压*低血压I出血 | 19(73)17(65)3(12)0 | 25(89)19(68)2(7)1(4) | 23(89)13(50)4(15)2(8) | 26(93)20(71)4(14)3(11) | 21(84)14(56)2(8)2(8) |
血管舒张心动过缓腹痛背痛胸痛头痛注射部位反应非特异性疼痛恶心AST或ALT增加头晕呼吸困难淤血 | 01(4)02(8)01(4)1(4)1(4)3(12)0000 | 3(11)005(18)1(4)2(7)1(4)4(14)3(11)002(7)0 | 3(12)2(8)01(4)4(15)2(8)2(8)5(19)2(8)03(12)1(4)1(4) | 01(4)1(4)4(14)4(14)4(14)03(11)2(7)1(4)2(7)1(4)0 | 1(4)02(8)1(4)5(20)4(16)02(8)5(20)2(8)1(4)1(4)2(8) |
*与基线比SBP降低>20mm Hg或DBP降低>15mm Hg。
ISBP值<80mm Hg或DBP值<45mm Hg。
ALT=丙氨酸转氨酶;AST=天冬氨酸转氨酶;DBP=舒张压;ITT=意向治疗;SBP=收缩压。
两个严重不良事件(心室纤维性颤动[n=1]、心肌梗塞[n=1])在治疗前发生。研究期间6名患者发生了7个严重不良事件:血栓形成(n=1)和出血(n=2)认为与研究药物无关。低血压(n=2)、心动过缓(n=1)和室性心动过速(n=1)认为与研究药物有关。频数不是剂量相关的。3名患者由于呼吸困难(n=1)或低血压(n=2)提前中断了1μg/kg/min为时3分钟的输注。
小结:与腺苷相似,binodenoson诱导的充血是立即开始的。最大冠脉血管舒张反应趋于剂量依赖的,虽然仅0.9μg/kg输注剂量产生少于最大的充血。由于将输注和推注剂量从1.5加倍至3.0μg/kg不能产生明显更大的冠脉充血,1.5μg/kg IV推注剂量表现出代表了充血的量效曲线的上端渐近线。最大充血在3μg/kg推注(12.349.59分钟)后比1.5μg/kg剂量(7.4+6.86分钟)后持续更长,但是代价是更高的HR和RPP和更多的不良事件。1.5μg/kg充血反应的持续时间明显足够使用于单光子发射计算机断层成像(SPECT)显像的201T1和99mTcTc标记的放射性药物充分提取。
实施例3-非哮喘病人中binodenoson的药物代谢动力学和安全性
评测
此实施例描述了设计评测静脉注射binodenoson的单剂量药物代谢动力学、安全性和耐受性的研究。将Binodenoson对人体给药,以判断大范围剂量的安全性和药代动力学。
方法
受试者
此研究在the New Orleans Center for Clinical Research,NewOrleans,LA,依照US Good Clinical Practice guidelines(美国临床试验管理规范指导方针)的指导进行。受试者需要经体检和实验室测试及生命体征评测,确定为总体健康状况良好。排除标准包括对药物筛查的测试阳性(药物滥用);进入研究24小时内摄取咖啡因、醇类或药物;或进入研究的30天接受过研究用药。排除可能分娩的女性和女性配偶没有使用可接受的避孕方法的男性。其它排除标准包括已知体位性低血压的受试者、静卧收缩压90mmHg或更低、舒张压60mmHg或更低、和心率90次/min或更快;人类免疫缺陷病毒感染史;乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体阳性检测结果;和可能混淆分析或有安全性风险的任何临床有关情况。
研究方法
此研究设计为在4组(每组n=6)健康志愿者中进行的单中心、开放性、非随机化、静脉剂量增加的研究。试验方案由机构审查委员会批准;所有受试者给予书面知情同意书。每组的受试者接受3个上升剂量的binodenoson,以不超过6μgkg-1min-1的速度经10分钟静脉输注给药。虽然binodenoson的连续剂量在研究的同一天给药,但剂量间的洗脱期最少2小时。组1的受试者接受0.1、0.2和0.4μg/kg的连续binodenoson剂量;组2接受0.6、1和2μg/kg;组3接受2、3和4μg/kg;和组4接受4、5和6μg/kg。
心率、卧位收缩压、和舒张压的系列生命体征监测在筛检和每个剂量期输注前10分钟内、输注期间的2、4、6、8和10分钟时、和输注后2、5、7.5、10、15、20、30、45、60、90和120分钟时进行。12导联心电图(ECG)在筛检和研究结束时进行。在处理期间,包括输注期间,用遥感装置监测ECG。监测在给药前1小时内开始并且持续到最后剂量完成后的24小时。
为了定量血浆中的binodenoson,在处理期间收集总共40-42个血样。给药前,将聚乙烯导管插入输注部位对侧前臂的血管中。输注即将开始前(-1分钟)、输注中点(5分钟)和终点(10分钟)、以及在输注结束后2、5、7.5、10、15、20、30、45、60、90和120分钟采集血样(5mL)至预冷的真空采血管中(BD,Franklin Lakes,NJ)。冷冻(4℃)下4000rpm离心10分钟从细胞材料中分离血浆,然后-80℃保存于冻存管中直至分析。密集取样期间取血总量大约为200mL。Binodenoson的血浆浓度在Phoenix International,Inc.(Montreal,Quebec,Canada)由验证的高效液相-质谱(LC/MS/MS)测定。LC/MS/MS检测具有0.201ng/mL的检测下限。
用SAS统计软件程序(SAS Institute,Cary,NC),通过无房室法,产生对各受试者每次binodenoson输注的血浆binodenoson浓度-时间曲线的药代动力学参数。峰浓度(Cmax)和相应于(Cmax)的时间(tmax)通过观察获得。终末半衰期(t1/2)由(1n2)/λz计算,其中消除速率常数λz由binodenoson浓度-时间曲线的终末段的log-线性回归确定。曲线下面积(AUC0-t)由线性梯形法从时间0至最终可计量浓度(Clast)来计算。直到无限大的面积(AUC0-∞)由AUC0-t+Clast/λz的总和计算。Binodenesonde的全身清除率(CL)来自于binodenoson剂量和AUC0-∞的比率,而分布容积(Vz)来自于CL和λz的比率。列表总结药物动力学参数的统计。线性回归分析用于评价AUC和剂量之间的相互关系。
安全性分析集中在生命体征、体检发现、临床实验室数值、ECGs和不良事件(AEs)。AEs和严重AEs根据美国食品与药物管理局规定来定义。记录的AEs是志愿者自发报告的、或响应于非引导性问题的、或研究者识别出的。安全性数据按组和/或剂量列表。Binodenoson剂量对生命体征(收缩血压、舒张血压、心率)上的最大效应通过比较用药前平均值和每10分钟输注期间或输注后120分钟期间记录的最大变化值来分析。双尾配对t检验用来确定变化是否与0有显著区别(α=.05)。
结果
受试者
总共24名健康成人志愿者(17名男性和7名女性)参加了本研究。所有组的年龄和体重的平均值范围分别是29-39岁和70.8-83.3kg。研究组作为一个整体,平均年龄35±9岁,平均体重75.6±12.0kg。受试者中24人中15人(63%)是白人,8人是黑人和1人是西班牙人。所有入选的受试者符合研究的入选和排除标准,并且在研究中没有使用共同用药。
药物代谢动力学
Binodenoson的药物代谢动力学在表12中显示。峰浓度(Cmax)一般在输注给药期末达到(图9A和9B)。此后binodenoson浓度以双向方式下降。梯形法计算的曲线下面积(AUC0-t)一般代表了高于总AUC0-∞的80%。Binodenoson的AUC随剂量按比例增加(图10)。Binodenoson的Cmax也随剂量增加,但是由于输注期间的轻微变化而改变。表观分布容积显示binodenoson分布于细胞外液间隙。
Binodenoson的表观消除半衰期的平均值范围是7.4分钟(1μg/kg)-14.9分钟(6μg/kg),随着剂量增加有轻微倾向高值的趋势。但是,由于最低剂量水平(0.4μg/kg)的血浆浓度仅比定量的检测下限稍高,血浆浓度在较高剂量浓度下可测定较长时间。平均起来(调和平均数),所有剂量间的binodenoson终末半衰期是10±4分钟。
表12
Binodenoson剂量(μg/kg) | ||||||||
0.4 | 0.6 | 1 | 2 | 3 | 4 | 6 | 8 | |
N | 6 | 6 | 6 | 10 | 6 | 11 | 6 | 4 |
Cmax(ng/ml) | 0.9(0.2) | 1.1(0.1) | 2.1(0.5) | 3.9(0.9) | 6.2(0.8) | 8.7(3.9) | 12.5(2.7) | 12.1(4.3) |
Tmax(min) | 10 | 7.5 | 10 | 10 | 9.5 | 10 | 9 | 10.5 |
AUClast(ng.min/ml) | 9.0(2.6) | 12.5(5.3) | 24.9(7.4) | 51.3(10) | 78.7(7.2) | 116(40) | 133(15) | 156(44) |
AUC0-∞(ng.min/ml) | 12.4(2.6) | 21.2(3.6) | 27.9(8.2) | 55.7(9.7) | 85.4(7.6) | 122(40) | 139(15) | 163(44) |
T1/2(min) | 8.8(8.7) | 11.7(6.3) | 7.4(1.8) | 10.0(2.3) | 12.8(3.8) | 13.0(3.1) | 14.9(3.3) | 12.3(2.2) |
CL(ml.min-1.kg-1) | 33.4(6.7) | 28.8(4.4) | 38.3(10) | 33.0(12) | 35.4(3.3) | 39.8(27) | 33.9(7.9) | 39.5(14) |
VZ(L/kg) | 0.39(0.3) | 0.46(0.2) | 0.40(0.2) | 0.48(0.2) | 0.65(0.2) | 0.69(0.3) | 0.70(0.1) | 0.68(0.7) |
所给数据为平均值(SD)
关于binodenoson全身清除率在剂量水平间没有可检测的差异(方差分析)。所有剂量水平间的binodenoson平均全身清除率是34.4±7.5mLmin-1kg-1。但是,与受试者体重相关的全身清除率在图7中显示。线性混合效应模型(S-Plus,Insightful Corp.,Seattle,Wash),以受试者用作随机效应变量和体重作为回归元项,建立了如下binodenoson清除率(CL)和体重(BW)间的相互关系:CL=-0.19+0.039BW(p=.004)。
安全性
AEs。一般来说binodenoson可以良好耐受。没有严重的AEs和临床显著ECG变化。AEs的发生率是剂量相关的,24名志愿者中的21人(83%)报告最少1 AE(图8)。几乎所有AEs(99%)由研究者判断为与binodenoson给药有关且是轻度(82%)或中度(17%)严重性。大多数AEs(75%)在药物输注期间开始,且在开始的30分钟内自发消退。不需要临床或药理介入来逆转药物的作用。最频繁报告的AEs是头痛和血管舒张。与binodenoson相关的AEs频率在2μg/kg或更高剂量比1μg/kg或更低剂量有显著增加,尤其是头痛(60%:7%)、恶心/呕吐(49%:0%)、血管舒张(54%:14%)、头晕(24%:0%)和感觉异常(19%:3%)。
生命体征。Binodenoson在1μg/kg或更低剂量对血压的最大效应是可变的。平均收缩压在1μg/kg或更高剂量一致增加,而平均收缩压和平均舒张压在2μg/kg或更高剂量均增加。收缩压从基线的平均最大增加从1μg/kg剂量的8.8mmHg至6μg/kg剂量的27.9mmHg。收缩和舒张压的平均最大增加分别在2和4μg/kg剂量水平上是统计学显著的(p<.05)。
0.1μg/kg或更高binodenoson剂量与心率的增加相关(图9A和9B)。心率的最大增加从1μg/kg剂量的29次/min至6μg/kg剂量的66.3次/min。在0.4μg/kg剂量和1μg/kg或更高剂量下的变化是统计学显著的(p<.001)。
讨论
最普遍AE—血管舒张、头痛、头晕、恶心、胸痛、腹痛和感觉异常—是与药物的药理学性质一致的。AE的发生率与剂量和曝光有很强的相关性,在4μg/kg或更高剂量更多令人不愉快的AE例如胸痛、腹痛、头晕、恶心和呕吐的发生率和频率有显著增加。但是没有严重AE,并且大多数在输注期间开始的AE是轻度或中度严重性,且在开始30分钟内消退。
在动物中,binodenoson产生剂量相关的低血压和反射性心动过速。在此研究中,麻刺感、面红、头痛、发胀和发热的发生提示周围血管的舒张反应。尽管有显著的周围血管扩张,血压的变化在较低剂量是可变的并导致不变的平均值,收缩压和舒张压在高于1μg/kg的剂量均轻微增加。在1tg/kg或更高剂量下,心率的剂量相关的增加说明binodenoson增加心率不依赖于血压改变,并且不确定正性变时反应是否遮蔽了药物造成的全身性低血压。Binodenoson是第一个用于人的腺苷A2A-受体选择性激动剂,其独立增加心率提供了新发现。Binodenoson不增加离体和去神经的心房制备物的心率,并且对能解释此反应的β-肾上腺素或毒蕈碱受体没有亲合力。有临床前证据显示腺苷A2A受体的激活增强了交感神经传出神经末梢释放去甲肾上腺素,但是此机制还没有在人类中确定。血管扩张药理应激剂腺苷和双嘧达莫引起心率的适度增加,有可能此作用通过增加心肌需氧量增强了它们的直接冠状动脉舒张反应。希望binodenoson也是这样。
Binodenoson的药物代谢动力学特征是关于曝光参数(Cmax和AUC)的剂量线性和输注停止后从体循环的快速消失(t1/2=10分钟)。Binodenoson的全身清除率不依赖于剂量、且显示从体循环中快速清除。虽然没有对人进行代谢研究,但肝细胞和微粒体的体外研究提示了低代谢活性和不显著抑制细胞色素P450酶。
Binodenoson清除率和体重间的相互关系提供了根据体重建立binodenoson剂量,使药物代谢动力学变异最小化的合理基础。在该首先在人体内进行的研究中,binodenoson经10分钟时间输注。获得的药物代谢动力学数据提示,较短的输注和推注给药可能产生与药理应激成像一致的药效反应。
图10显示了经30秒、3分钟和10分钟给药1.5μg/kg后的模拟binodenoson浓度。
结论
当以0.4μg/kg-6μg/kg剂量静脉给药时binodenoson良好耐受,药理作用与A2A受体激活的药理性质总体一致。Binodenoson的药代动力学/药效学性质的特征是剂量线性、作用时间短和从体循环中快速清除,这是此类药物的理想特征。
虽然本发明根据具体实施方案描述,给药方法和条件可如本领域技术人员已知的那样进行各种替换。例如,给药方法和/或载体可调整来适应使用的显像技术。其它变化对本领域技术人员来说是明显的且意味着包括于本文。本发明的范围仅由以下权利要求限制。
Claims (20)
1.一种在有哮喘或支气管痉挛史的病人中诊断心肌功能障碍的方法,包含以下步骤:
(a)通过静脉途径对病人施用大约0.1至大约10μg/kg的binodenoson以提供冠状动脉扩张;和
(b)检测病人的心肌功能障碍。
2.根据权利要求1的方法,其中binodenoson以推注剂量对所述病人施用。
3.根据权利要求2的方法,其中将大约0.5至大约2.5μg/kg的binodenoson施用至所述病人。
4.根据权利要求1的方法,其中binodenoson通过输注施用至所述病人。
5.根据权利要求4的方法,其中将大约0.3至大约2.0μg/kg/min的binodenoson施用至所述病人。
6.根据权利要求1的方法,其中心肌功能障碍是冠状动脉疾病、心室功能障碍、通过无病冠状血管和狭窄血管的血流差异、或它们的组合。
7.根据权利要求1的方法,其中步骤(b)包含无创心肌显像操作。
8.根据权利要求7的方法,其中无创显像操作包含施用显像剂。
9.一种在有哮喘或支气管痉挛史的病人中诊断冠状动脉疾病的方法,包含以下步骤:
(a)通过静脉途径对病人施用大约0.1至大约10μg/kg的binodenoson以提供冠状动脉扩张;
(b)对病人施用显像剂;和
(c)对病人进行心肌灌注显像以检测冠状动脉疾病。
10.一种在有哮喘或支气管痉挛史的病人中诊断由冠状动脉疾病引起的心室功能障碍的方法,包含以下步骤:
(a)通过静脉途径对病人施用大约0.1至大约10μg/kg的binodenoson以提供冠状动脉扩张;和
(b)对病人进行心室功能显像技术以检测心室功能障碍。
11.一种在有哮喘或支气管痉挛史的病人中诊断灌注异常的方法,包含以下步骤:
(a)通过静脉途径对病人施用大约0.1至大约10μg/kg的binodenoson以提供冠状动脉扩张;和
(b)检测病人的灌注异常。
12.根据权利要求11的方法,其中步骤(b)包含测量病人的冠脉血流速度,以评测与无病冠状血管相比病变冠状血管的舒张能力。
13.根据权利要求11的方法,其中步骤(b)包含评测与无病冠状血管相比病变冠状血管的舒张能力(贮备能力)。
14.一种在有哮喘或支气管痉挛史的病人中诊断冠状动脉疾病存在和评测其严重性的方法,包含以下步骤:
(a)通过静脉途径对病人施用大约0.1至大约10μg/kg的binodenoson以提供冠状动脉扩张;
(b)对病人施用放射性药剂;和
(c)对病人进行闪烁显像以检测冠状动脉疾病。
15.一种在有哮喘或支气管痉挛史的病人中诊断心室功能障碍存在和评测其严重性的方法,包含以下步骤:
(a)通过静脉途径对病人施用大约0.1至大约10μg/kg的binodenoson以提供冠状动脉扩张;和
(b)对病人进行超声心动图以检测心室功能障碍。
16.一种在有哮喘或支气管痉挛史的病人中诊断心肌功能障碍的方法,包含以下步骤:
(a)通过静脉推注对病人施用大约1.5μg/kg的binodenoson以提供冠状动脉扩张;和
(b)检测病人的心肌功能障碍。
17.一种试剂盒,其包括含有单位剂量binodenoson的第一容器,和含有显像剂、腺苷拮抗剂或β-2激动剂的第二容器。
18.根据权利要求17的试剂盒,其中第二容器含有显像剂。
19.根据权利要求17的试剂盒,其中第二容器含有腺苷拮抗剂。
20.根据权利要求17的试剂盒,其中第二容器含有β-2激动剂。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US64348105P | 2005-01-12 | 2005-01-12 | |
US60/643,481 | 2005-01-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101102717A true CN101102717A (zh) | 2008-01-09 |
Family
ID=36677974
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2006800021618A Pending CN101102717A (zh) | 2005-01-12 | 2006-01-12 | 在有哮喘或支气管痉挛病史的患者中检测心肌功能障碍的方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20060159621A1 (zh) |
EP (1) | EP1841355A4 (zh) |
JP (1) | JP2008527003A (zh) |
KR (1) | KR20070095925A (zh) |
CN (1) | CN101102717A (zh) |
AU (1) | AU2006204716A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0606662A2 (zh) |
CA (1) | CA2594328A1 (zh) |
IL (1) | IL184326A (zh) |
MX (1) | MX2007008412A (zh) |
NZ (1) | NZ556216A (zh) |
WO (1) | WO2006076698A1 (zh) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE47351E1 (en) | 1999-06-22 | 2019-04-16 | Gilead Sciences, Inc. | 2-(N-pyrazolo)adenosines with application as adenosine A2A receptor agonists |
US6403567B1 (en) * | 1999-06-22 | 2002-06-11 | Cv Therapeutics, Inc. | N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists |
US20020012946A1 (en) | 2000-02-23 | 2002-01-31 | Luiz Belardinelli | Method of identifying partial agonists of the A2A receptor |
US20050020915A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-01-27 | Cv Therapeutics, Inc. | Myocardial perfusion imaging methods and compositions |
CN1671399A (zh) * | 2002-07-29 | 2005-09-21 | Cv医药有限公司 | 利用a2a受体激动剂的心肌灌注显像 |
US8470801B2 (en) | 2002-07-29 | 2013-06-25 | Gilead Sciences, Inc. | Myocardial perfusion imaging methods and compositions |
KR101415092B1 (ko) | 2004-08-30 | 2014-07-04 | 브라코 다이어그노스틱스 아이엔씨. | 조제, 특히 방사성 동위 원소 발생기에서 이용되기 위한 향상된 콘테이너 |
AU2005295437B2 (en) * | 2004-10-20 | 2011-05-19 | Gilead Palo Alto, Inc. | Use of A2A adenosine receptor agonists |
PT1989214T (pt) | 2006-02-03 | 2016-09-22 | Gilead Sciences Inc | Processo para preparar um agonista de recetor de adenosina a2a e polimorfos do mesmo |
CA2655310A1 (en) * | 2006-06-22 | 2008-05-29 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of a2a adenosine receptor agonists in the treatment of ischemia |
US20090081120A1 (en) * | 2006-09-01 | 2009-03-26 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods and Compositions for Increasing Patient Tolerability During Myocardial Imaging Methods |
JP2010502649A (ja) * | 2006-09-01 | 2010-01-28 | シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 心筋層画像化法中の患者の耐性を増加させるための方法および組成物 |
WO2008042796A2 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for myocardial imaging in patients having a history of pulmonary disease |
US20080267861A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-10-30 | Cv Therapeutics, Inc. | Myocardial Perfusion Imaging |
US20100196264A1 (en) * | 2007-05-18 | 2010-08-05 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Use of somatostatin analogs in myocardial perfusion imaging |
CN101283910B (zh) * | 2008-06-05 | 2010-06-09 | 华北电力大学 | 一种获取冠状动脉血管运动信息的方法 |
EP2344145A1 (en) * | 2008-09-29 | 2011-07-20 | Gilead Sciences, Inc. | Combinations of a rate control agent and an a-2-alpha receptor antagonist for use in multidetector computed tomography methods |
CA2740947A1 (en) * | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, Llc | Animal model for evaluating vasomotor response in vivo |
US20100312118A1 (en) * | 2009-06-03 | 2010-12-09 | Horzewski Michael J | Systems and Methods for Perfusion Enhanced Diagnostic Imaging |
EP3298959B2 (en) | 2012-08-03 | 2022-09-28 | Philips Image Guided Therapy Corporation | Devices and systems for assessing a vessel |
KR102205845B1 (ko) | 2013-10-28 | 2021-01-22 | 삼성전자주식회사 | 입자에 기반한 모델링 방법 및 장치 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4824660A (en) * | 1985-06-06 | 1989-04-25 | Paul S. Angello | Method of determining the viability of tissue in an organism |
US5070874A (en) * | 1990-01-30 | 1991-12-10 | Biocontrol Technology, Inc. | Non-invasive determination of glucose concentration in body of patients |
US5278150A (en) * | 1992-04-24 | 1994-01-11 | Whitby Research, Inc. | 2-hydrazoadenosines and their utility for the treatmeat of vascular conditions |
US5477857A (en) * | 1993-09-10 | 1995-12-26 | Discovery Therapeutics, Inc. | Diagnostic uses of hydrazinoadenosines |
US6248723B1 (en) * | 1997-06-10 | 2001-06-19 | National Jewish Medical And Research Center | Method for treatment of inflammatory disease |
US6026317A (en) * | 1998-02-06 | 2000-02-15 | Baylor College Of Medicine | Myocardial perfusion imaging during coronary vasodilation with selective adenosine A2 receptor agonists |
BR9914526A (pt) * | 1998-10-16 | 2001-07-03 | Pfizer | Derivados de adenina |
US20020012946A1 (en) * | 2000-02-23 | 2002-01-31 | Luiz Belardinelli | Method of identifying partial agonists of the A2A receptor |
-
2006
- 2006-01-12 EP EP06718515A patent/EP1841355A4/en not_active Withdrawn
- 2006-01-12 MX MX2007008412A patent/MX2007008412A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-01-12 US US11/332,120 patent/US20060159621A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-12 CN CNA2006800021618A patent/CN101102717A/zh active Pending
- 2006-01-12 AU AU2006204716A patent/AU2006204716A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-12 JP JP2007551456A patent/JP2008527003A/ja active Pending
- 2006-01-12 CA CA002594328A patent/CA2594328A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-12 WO PCT/US2006/001453 patent/WO2006076698A1/en active Application Filing
- 2006-01-12 KR KR1020077015275A patent/KR20070095925A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-01-12 NZ NZ556216A patent/NZ556216A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-01-12 BR BRPI0606662-3A patent/BRPI0606662A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-01 IL IL184326A patent/IL184326A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-09-13 US US12/880,296 patent/US20110002843A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20060159621A1 (en) | 2006-07-20 |
BRPI0606662A2 (pt) | 2010-02-09 |
MX2007008412A (es) | 2007-09-04 |
NZ556216A (en) | 2010-04-30 |
US20110002843A1 (en) | 2011-01-06 |
EP1841355A1 (en) | 2007-10-10 |
WO2006076698A1 (en) | 2006-07-20 |
KR20070095925A (ko) | 2007-10-01 |
EP1841355A4 (en) | 2012-09-05 |
AU2006204716A1 (en) | 2006-07-20 |
JP2008527003A (ja) | 2008-07-24 |
IL184326A (en) | 2011-07-31 |
IL184326A0 (en) | 2007-10-31 |
CA2594328A1 (en) | 2006-07-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101102717A (zh) | 在有哮喘或支气管痉挛病史的患者中检测心肌功能障碍的方法 | |
Nagueh et al. | Identification of hibernating myocardium: comparative accuracy of myocardial contrast echocardiography, rest-redistribution thallium-201 tomography and dobutamine echocardiography | |
Kaul et al. | Incremental value of cardiac imaging in patients presenting to the emergency department with chest pain and without ST-segment elevation: a multicenter study | |
Wu et al. | Quantification and time course of microvascular obstruction by contrast-enhanced echocardiography and magnetic resonance imaging following acute myocardial infarction and reperfusion | |
Fragasso et al. | Comparison of stress/rest myocardial perfusion tomography, dipyridamole and dobutamine stress echocardiography for the detection of coronary disease in hypertensive patients with chest pain and positive exercise test | |
Porter et al. | Detection of myocardial perfusion in multiple echocardiographic windows with one intravenous injection of microbubbles using transient response second harmonic imaging | |
Al-Saadi et al. | Improvement of myocardial perfusion reserve early after coronary intervention: assessment with cardiac magnetic resonance imaging | |
Amanullah et al. | Identification of severe or extensive coronary artery disease in women by adenosine technetium-99m sestamibi SPECT | |
Saraste et al. | Coronary flow reserve: measurement with transthoracic Doppler echocardiography is reproducible and comparable with positron emission tomography | |
Kalantarinia et al. | Real-time measurement of renal blood flow in healthy subjects using contrast-enhanced ultrasound | |
Agati et al. | Combined use of dobutamine echocardiography and myocardial contrast echocardiography in predicting regional dysfunction recovery after coronary revascularization in patients with recent myocardial infarction | |
Dawson et al. | Prognostic value of dipyridamole stress myocardial contrast echocardiography: comparison with single photon emission computed tomography | |
Simek et al. | Dipyridamole thallium-201 imaging versus dobutamine echocardiography for the evaluation of coronary artery disease in patients unable to exercise | |
Lepper et al. | Repeated assessment of coronary flow velocity pattern in patients with first acute myocardial infarction | |
Rovai et al. | Residual myocardial perfusion in reversibly damaged myocardium by dipyridamole contrast echocardiography | |
Ramos | Cardiac diagnostic testing: what bedside nurses need to know | |
Kelm et al. | Coronary flow reserve measurements in hypertension | |
Le Ven et al. | Position paper on stress cardiac MRI in chronic coronary syndrome: Endorsed by the Société Française de Radiologie (SFR) the Société Française d’Imagerie CardioVasculaire (SFICV) and the Société Française de Cardiologie (SFC) | |
Schinkel et al. | Long-term prognostic value of dobutamine stress 99mTc-sestamibi SPECT: single-center experience with 8-year follow-up | |
Laurienzo et al. | Improved specificity of transesophageal dobutamine stress echocardiography compared to standard tests for evaluation of coronary artery disease in women presenting with chest pain | |
Sakuma et al. | Optimal time for predicting left ventricular remodeling after successful primary coronary angioplasty in acute myocardial infarction using serial myocardial contrast echocardiography and magnetic resonance imaging | |
Dwivedi et al. | Comparison between myocardial contrast echocardiography and 99mTechnetium sestamibi single photon emission computed tomography determined myocardial viability in predicting hard cardiac events following acute myocardial infarction | |
Coisne et al. | Dobutamine stress echocardiography response of asymptomatic patients with diabetes | |
Von Bibra et al. | Myocardial contrast echocardiography yields best accuracy using quantitative analysis of digital data from pulse inversion technique: comparison with second harmonic imaging and harmonic power Doppler during simultaneous dipyridamole stress SPECT studies | |
Gibbons et al. | The year in cardiac imaging |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1112830 Country of ref document: HK |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080109 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1112830 Country of ref document: HK |