CN101103965A - 含有无定形头孢托仑酯的稳定固体制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包括含有无定形头孢托仑酯的稳定的固体制剂的药物组合物，及其制备方法。该固体制剂可通过干燥方法制备，并可用一层或多层含有一种或多种成膜剂的水分散体包衣。含有无定形头孢托仑酯的药物组合物可用作抗菌剂。

Description

含有无定形头孢托仑酯的稳定固体制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及稳定的固体制剂以及用于制备无定形头孢特伦酯固体制剂形式的干式方法和用一层或多层含有成膜剂的水分散体包衣的固体制剂形式。
背景技术
“头孢特伦”是头孢类化合物：7-[2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，反式异构体)的通用名。头孢特伦的合成在美国专利Nos.4,839,350和4,918,068中公开。一个可注射的头孢特伦的制剂在美国专利No.5,595,986中公开。头孢特伦酯，通过将头孢特伦在羧酸基团上形成氯代甲基特戊酯(pivoxil)而合成，具有改善的口服吸收并且吸收时被脂酶迅速水解成头孢特伦。
头孢特伦具有相对低毒性的宽广的抗菌谱并且有利于治疗或预防由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的疾病。头孢特伦酯，其本身是不抗菌的但却是有用的前药。头孢特伦酯被口服施用并且当脱去成酯的氯代甲基特戊酯基团后，在哺乳动物的消化道转变成抗菌的头孢特伦。
晶形头孢特伦酯已知具有高纯度、高热稳定性以及即使储存在高湿度环境下还拥有令人满意的稳定性(美国专利No.6,294,669)。然而，晶形头孢特伦酯在水中的溶解度低并且从而不适合口服施用。低溶解度药物常常显示差的生物利用度或不规则的吸收，不规则程度受多种因素影响，例如剂量水平，患者的服用状态，以及药物的形式。
过去几年里，对组合物和方法进行了研发，以使如此差或低溶解的药物具有改善的溶解度。
美国专利申请No.2003/0060451公开了一种阻止前药酯的过早去酯化并通过在有卵磷脂的非乳化制剂中形成前药酯即头孢特伦酯来提高口服生物利用度的方法。
报道的方法之一包括将水中难溶的药用化合物转变成无定形物质，从而提高化合物在水中的溶解度。将晶形头孢特伦酯转变成无定形形式可获得高的水溶解度并改善头孢特伦酯在疾病治疗中的有效性。
美国专利Nos.6,342,493和6,486,149披露了将晶形头孢特伦酯转变成无定形形式。在这种转变中，晶形头孢特伦酯被溶解在含有水溶性聚合物添加剂的酸性水溶液中，酸性水溶液被中和以使头孢特伦酯和水溶性聚合物添加剂共沉淀，并收集沉淀物，洗涤并干燥。根据这个方法，可获得含有无定形形式头孢特伦酯的均一混合物的固体颗粒的黄色粉末组合物，该头孢特伦酯在水中具有高度不溶性的并且在水溶性聚合物添加剂(0.5至5％)具有高度热稳定性。然而，这个方法包括许多步骤并且从而需要生产控制并且耗费时间。
美国专利申请No2004/0115272披露了通过在药学上可接受的有机聚合化合物的存在下研磨晶形头孢特伦酯将晶形头孢特伦酯转变成无定形形式的方法。
EP0629404披露了一种含有头孢特伦酯和水溶性聚合体类羟丙基纤维素的药物组合物。此制剂被披露具有改善的可湿性，可分散性和可吸收性却不增加其苦味。一种在药学可接受载体中含有头孢特伦酯和β-环糊精以及离子表面活性剂的组合物也被揭露具有改善的可分散性和可吸收性(EP0339465)。
美国专利申请No.2006/0051411披露了含有无定形头孢特伦酯和脂肪酸糖酯的药学组合物，该组合物通过在头孢特伦酯保持其颗粒状态时将含有无定形头孢特伦酯的颗粒与脂肪酸糖酯混合或湿法制粒获得。
具有改善的生物利用度的无定形配方有一个缺点：无定形材料是热力学不稳定并因此自然地显示出结晶的趋势。从无定形到结晶形式的转变依赖于分子运动，这涉及玻璃化温度(Tg)。许多无定形材料被吸收的水塑化。一旦进入无定形区，水可以增加自由体积并导致无定形区内的分子运动增强，产生结晶化。
此外，发现大部分无定形材料是非常好并柔软的材料，具有相对低的堆和振实密度。这种性质可以使其难以被配成具有均一重量、硬度以及其它期望的片剂性质的剂型。湿法制粒可以解决这个问题，但是却应当避免使用，因为溶剂的加入及其后来以高温下干燥颗粒的方式清除溶剂可能将无定形形式转变成结晶形式。直接压片可以作为制备含有无定形材料制剂的方法的一种选择。
WO2005/087198披露了一种通过干式方法制备含有无定形药物材料药学固体制剂。该制剂被揭露即使在40℃和75％相对湿度下贮存两个月亦具有改善的稳定性。
头孢特伦酯，除了具有低溶解度，还有另外一个缺点-味苦。头孢特伦本身口服给药时不具有苦味，然而头孢特伦酯在口服给药时具有强烈的苦味。因而，需要将头孢特伦酯的苦味最小化至一定程度头孢特伦酯的适宜口服给药。
美国专利申请No.2003/0026843揭露了一种涉及具有改善的溶解性、可吸收性和可湿性的含有无定形活性药物和有机表面活性剂(酪蛋白)的无定形药丸的制备方法。
向头孢特伦酯加入水溶性酪蛋白盐的加入在US5,958,915中作为增强药物溶解性的方法被披露，其具有最小化的苦味。然而，这个方法包括制备片剂的制粒、干燥、过筛、压片等步骤，费时并且冗长。
此外，施用水溶性酪蛋白的制剂对不耐受乳糖的个体可能造成困难，因为他们不能消化大量的主要是糖的乳糖。在这种条件下，采用合成的表面活性剂可以是给予难溶性药物产品时的替代方法。
掩盖或减少含有苦的药物化合物的药用组合物或制剂的苦味的各种方法是众所周知的。例如，已知的掩盖药物化合物的苦味的方法包含用包衣膜在药物化合物颗粒的表面包衣。这种在颗粒表面包衣的方法适合用于片剂的制备。
鉴于下列理由，药物组合物的膜包衣是一种常规制备步骤：(i)为药物提供物理和化学保护，(ii)掩盖药物的味道，气味或色泽或(iii)控制药物从片剂中释放的速度或位置。当包衣组合物被用于生产量的片剂或颗粒，药核表面被随着表面干燥而形成的聚合体膜所覆盖。膜制剂的主要组分是成膜剂，所述成膜剂理论上是溶于或分散于适当溶剂(目前，最优选水基质媒介)的高分子量的聚合体。聚合体形成凝胶并产生弹性的、粘性的和黏附的膜包衣。
在制药工业中，以有机溶剂为基质的膜包衣已被使用了超过40年。然而，由于与有机溶剂基质的包衣系统相关的一系列明确的缺点(不安全，有毒，污染和不经济)，水基质膜包衣系统的采用迅速兴起。所以，由于上述原因，将努力集中在研发新的水基质膜包衣制剂。到目前，市售可得的水溶剂/水分散性聚合体主要包括纤维素类聚合体或丙烯酸共聚体，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，以及甲基丙烯酸聚合体和共聚体。用于常规片剂膜包衣的水分散体是Opadry(HPMC)。然而，在水基质膜包衣中使用这些聚合体时有一些与材料相关的限制，例如，桥接，破裂和边缘裂解。
WO2002/092708披露了一种制备在室温下具有良好成膜特性和可用性的淀粉水包衣分散体的方法。该膜具有令人满意的机械强度特性并且由于它们的亲水性而成为良好的氧隔离体。
然而，采用简便、成本优化且节省时间的简单方法制备具有改善的水溶性和稳定性的含有头孢特伦酯的可接受的剂型的方法是不为所知的。
从而，需要一种制备具有稳定性增强的头孢特伦酯剂型的简单方法，该方法无需采用有机溶剂或水湿法制粒并且无需额外干燥步骤。
发明概述
一方面，提供了包括提供含有无定形头孢特伦酯固体剂型，以及用一层或多层水分散体成膜剂将固体剂型包衣的步骤的制备药物组合物的方法。
该方法可包括一种或多种下列实施方案。例如，无定形头孢特伦酯可占药物组合物总重量的大约20至80％(w/w)。在另一个实施方案中，固体制剂可通过包含将无定形头孢特伦酯干燥制粒或直接压片的干式方法得到。其他合适的干式方法也可采用。
在另一个实施方案中，含有一种或多种成膜剂的水分散体可占药物组合物总重量的大约1至10％(w/w)并且成膜剂可选自羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，乙基纤维素，羟丙基甲基邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素，醋酸纤维素苯三酸酯，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，蜡，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物的一种或多种或它们的混合物。
在另一个实施方案中，制剂可进一步含有一种或多种表面活性剂。表面活性剂可占药物组合物总重量的1至20％(w/w)并且可含有至少一种阴离子、阳离子、两性离子或非离子表面活性剂。具体的表面活性剂包括一种或多种阴离子表面活性剂或者更具体地，表面活性剂可以是十二烷基磺酸钠。
在另一个实施方案中，固体制剂包含一种或多种药学可接受的赋形剂。合适的药学可接受的赋形剂可包含至少一种或多种填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，着色剂，调味剂或它们的混合物。
在另一个实施方案中，固体制剂的提供可包含步骤：
a.将无定形头孢特伦酯和一种或多种药学可接受的赋形剂混合形成混合物，
b.将混合物压紧或压片形成成型物，
c.碾磨并按尺寸将成型物制成颗粒，
d.将颗粒与一种或多种药学可接受的赋形剂混合并压成片，并且
e.用一层或多层含有一种或多种成膜剂的水分散体包衣片剂。
在另一个实施方案中，固体制剂的提供可包括步骤：
a.将无定形头孢特伦酯，表面活性剂，和一种或多种药学可接受的赋形剂混合形成混合物，
b.将混合物压紧或压片形成成型物，
c.碾磨并按尺寸将成型物制成颗粒，
d.将颗粒与一种或多种药学可接受的赋形剂混合并压成片，并且
e.用一层或多层含有一种或多种成膜剂的水分散体包衣片剂。
在另一个实施方案中，固体制剂的提供可包括步骤：
a.将无定形头孢特伦酯和一种或多种药学可接受的赋形剂混合形成混合物，
b.将步骤(a)的混合物直接压成片剂，并且
c.用一层或多层含有一种或多种成膜剂的水分散体包衣片剂。
在另一个实施方案中，固体制剂的提供可包括步骤：
a.将无定形头孢特伦酯，表面活性剂，和一种或多种药学可接受的赋形剂混合形成混合物，
b.将步骤(a)的混合物直接压成片剂并且
c.用一层或多层含有成膜剂的水分散体包衣片剂。
在另一个实施方案中，固体制剂可进一步含有一种或多种另外的抗菌剂。
另一方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包括一种含有头孢特伦酯、任选地一种或多种药学可接受的赋形剂和任选一种或多种表面活性剂的固体制剂，其中固体制剂通过干式方法制备并且用一层或多层含有一种或多种成膜剂的水分散体包衣。
药物组合物可包含一种或多种下列实施方案。例如，干式方法可选自干法制粒或直接压片。
在另一个实施方案中，一种或多种成膜剂可选自羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，乙基纤维素，羟丙基甲基邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素，醋酸纤维素苯三酸酯，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，蜡，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物中的一种或多种或它们的混合物。
在另一个实施方案中，一种或多种表面活性剂可占药物组合物总重量的大约1至20％(w/w)并且可含有至少一种阴离子，阳离子，两性离子或非离子表面活性剂。
在另一个实施方案中，一种或多种药学可接受的赋形剂可包含至少一种或多种填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，着色剂，调味剂或它们的混合物。
在另一个实施方案中，固体制剂可进一步含有一种或多种另外的抗菌剂。
另一方面，提供了通过向需要的个体施用含有固体制剂的药物组合物的治疗细菌感染的方法，所述药物组合物含有无定形头孢特伦酯、任选一种或多种药学可接受的赋形剂和任选一种或多种表面活性剂，其中固体制剂通过干式方法制备并且用一层或多层含有一种或多种成膜剂的水分散体包衣。
该方法可进一步包括同时地或继续地施用一种或多种另外的抗菌剂。
发明详述
提供了通过干式方法制备药物组合物的方法，所述药物组合物包括一种含有无定形头孢特伦酯、任选一种或多种合适的表面活性剂。固体制剂可进一步用一层或多层含有一种或多种成膜剂的水分散体包衣，以增强其物理化学稳定性。
固体制剂上的水分散体包衣确保头孢特伦酯的无定形形式保持热力学稳定并防止结晶。通常而言，无定形材料被吸收的水塑化，导致自由体积的增加和分子运动的增强，产生结晶化。头孢特伦酯固体制剂上的水分散体包衣显著减少了分子运动并且贮存时具有良好的稳定性，超过其它的溶剂包衣。
另外，此处提供的方法简便、经济并且环保，由于它不需要任何普遍用于常规包衣方法的溶剂。
合适的成膜剂的例子包括，但不限于，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，乙基纤维素，羟丙基甲基邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素，醋酸纤维素苯三酸酯，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，蜡，例如聚乙二醇；丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物，例如那些以商品名EudragitRL和RS销售的；或它们的混合物。任选地，市售可得的以各种商品名销售的含有成膜聚合物的包衣组合物也可用于包衣，例如Opadry。
水分散体包衣可占药物组合物总重量的大约1至10％(w/w)。
包衣可采用现有技术已知的常规技术以包衣成分的溶液/分散体的形式进行，例如在常规的包衣锅中喷射包衣或流化床处理机或浸涂法。
用于制备含有无定形头孢特伦酯、选择性地合适的表面活性剂的固体制剂的方法，可包括干式方法，例如干法制粒或直接压片。这样的干式方法抵抗了无定形形式向晶体形式的转变。干式方法包括任何现有技术已知的通过干式方法制备固体制剂的方法，以及同样还未授权的印度专利申请No.445/DEL/2006中所述的方法，在此整体引入。
固体制剂可以通过将无定形头孢特伦酯选择性地与一种或多种表面活性剂和一种或多种药学可接受的赋形剂混合并形成固体制剂而制备。该固体制剂可进一步用一层或多层含有一种或多种成膜剂的水分散体包衣。无定形头孢特伦酯可用本领域已知的任何方法以及同样还未授权的印度专利申请No.207/DEL/005中所述的方法制备，该方法在此整体引入。
头孢特伦酯可以按药物组合物总重量20至80％(w/w)的范围量使用。
此处所述的药物组合物可含有一种或多种表面活性剂。合适的表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性离子或非离子表面活性剂。优选地，所述组合物包括至少一种阴离子表面活性剂。合适地阴离子表面活性剂包括，但不限于，烷基磺酸盐，烷基磷酸盐，烷基膦酸盐，月桂酸钾，月桂酰硫酸钠，十二烷基硫酸钠，烷基聚氧乙烯硫酸酯，二辛基磺基琥珀酸钠，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，双磷脂酰甘油，肌苷磷脂，磷脂酰丝氨酸，磷脂酸以及它们的盐，胆酸以及其它的胆汁酸(例如，胆酸，脱氧胆酸，甘氨胆酸，牛胆酸，甘氨脱氧胆酸)以及它们的盐(例如，脱氧胆酸钠，等等)。
表面活性剂可按药物组合物总重量的大约1至20％(w/w)的量加入。表面活性剂有助于增加头孢特伦酯的溶解度并由此增加溶出度。
药学可接受的赋形剂包括那些本领域已知的赋形剂并且可选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，着色剂，调味剂或它们的混合物。药学可接受的赋形剂可存在于颗粒内或颗粒外或内外兼有。
填充剂的例子包括，但不限于，玉米淀粉，乳糖，白糖，蔗糖，可压性蔗糖，蔗糖粉，葡萄糖，山梨醇，碳酸钙，磷酸氢钙，三代磷酸钙，硫酸钙，微晶纤维素，微粉硅胶微晶纤维素，纤维素粉，葡萄糖结合剂，糊精，右旋葡萄糖，果糖，高岭土，甘露醇，淀粉，预胶化淀粉或它们的混合物。
粘合剂的例子包括，但不限于，甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，阿拉伯胶，乙基纤维素，聚乙烯醇，预胶化淀粉，琼脂，黄芪胶，藻酸钠，丙二醇或它们的混合物。
崩解剂的例子包括，但不限于，淀粉，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，淀粉甘醇酸酯钠(sodium starch glycolate)，低取代羟丙基纤维素或它们的混合物。
润滑剂和助流剂的例子包括，但不限于，无水硅胶，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，氢化蓖麻油，蔗糖脂肪酸酯，微晶蜡，黄蜡，白蜡或它们的混合物。
着色剂和调味剂可选自任何FDA批准的供口服使用的色素或香料。
无定形头孢特伦酯固体制剂可制成各种适用于口服施用的药物组合物，例如，根据本领任何于已知的常规方法以片剂或胶囊的形式。
一方面，无定形头孢特伦酯可任选与一种或多种表面活性剂，和/或一种或多种药物赋形剂混合，例如填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂或它们的混合物，形成合适的混合物。所得混合物可直接压成固体制剂或通过碾压压制成颗粒。干式方法防止了无定形头孢特伦酯向晶体形式的转变。
将含有药物和赋形剂的药物或混合物压成的成型物可通过压片法或滚压法进行，尤其是通过滚压法。
滚压机通过让混合物从双向旋转滚筒穿过以对混合的粉末混合物施以均一的压力而起作用。通过滚筒给予混合物的压力将粉末压成成型物，例如片装物或带状物，其典型地被碾成颗粒。
上述所得地颗粒被填充入胶囊或装入小袋。选择性地，颗粒可与一种或多种药学可接受的赋形剂和/或表面活性剂混合并且压成片剂。
作为滚压法的替代选择，压片法可用于制备固体制剂，例如片剂。该方法简便、成本低且有效。压片法可通过各种压片方式进行。单独或与一种或多种选择性的表面活性剂和/或其它赋形剂混合的药物可在一种大型压片机上被预压片。如此形成的小块可以被碾成颗粒或再压片成片剂。颗粒还可选择性地再压片之前与其它颗粒外部的赋形剂混合。
两种方法，即，滚压法和压片法，都在碾压过程中产生小块。这些小块的一部分可与颗粒混合并压成片剂或者可以很简便地通过将它们收集并重新压制而循环利用。
在一种实施方案中，此处提供的方法包括将无定形头孢特伦酯、表面活性剂、填充剂、粘合剂、崩解剂和助流剂混合并用滚压机压制混合物；将成型物碾压并按尺寸形成具有预期颗粒大小分布的颗粒；将其与一种或多种填充剂、粘合剂、崩解剂和助流剂混合并用适当的工具压成片剂。
作为干法制粒的替代选择，直接压片法可用于制备固体制剂，例如片剂。用于制备头孢特伦酯片剂的直接压片法包括在低剪切条件下采用常规混合装置将无定形头孢特伦酯、选择性地表面活性剂与一种或多种药学可接受地赋形剂混合。混合好的处方随后采用常规的压片装置直接压片。
含有无定形头孢特伦酯的药物组合物可用作抗菌剂。此处所指的细菌包括例如革兰氏阳性菌如葡萄球菌和链球菌，革兰氏阴性菌如大肠杆菌、卡他布兰汉菌、克雷伯氏菌、变形菌、和流感嗜血杆菌，以及厌氧菌如消化链球菌、痤疮丙酸杆菌、和杀菌剂。进一步地，此处所述的药学组合物可用于预防或治疗右革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌引起的疾病。
此处所述的药物组合物可与其它药物联合施用，例如，其它抗菌剂。
虽然本发明已经根据实施方案而被描述，对本领域技术人员而言显而易见的一些修改或替换也包含在本发明的范围之内。提供的实施例用来阐明公开的具体方面并且对于权利要求定义的本发明的范围不起限定作用。
实施例
实施例1：无定形头孢特伦酯1
成分 用量
头孢特伦酯 20.0g
交联聚维酮 20.0g
丙二醇 1.0g
丙酮 2000mL
丙二醇溶解于丙酮中。将头孢特伦酯加入上述溶液中并且将交联聚维酮分散在溶液中。除去溶剂以获得无定形头孢特伦酯。
实施例2：无定形头孢特伦酯2
成分 用量
头孢特伦酯 20.0g
胶态二氧化硅 3.0g
羟丙基纤维素 1.2g
丙酮 2000mL
羟丙基纤维素溶解于丙酮中。将头孢特伦酯加入上述溶液并且将胶态二氧化硅分散在溶液中。除去溶剂以获得无定形头孢特伦酯。
实施例3：无定形头孢特伦酯3
成分 用量
头孢特伦酯 1.0g
胶态二氧化硅 0.15g
丙酮 100mL
将头孢特伦酯溶解于丙酮中并将胶态二氧化硅分散在上述溶液里。除去溶剂以获得无定形头孢特伦酯。
实施例4：无定形头孢特伦酯4
成分 用量
头孢特伦酯 1.0g
胶态二氧化硅 0.15g
羟丙基甲基纤维素 0.06g
二氯甲烷 20.0mL
异丙醇 5.0mL
羟丙基甲基纤维素溶解在二氯甲烷和异丙醇的混合物中并形成溶液。将头孢特伦酯加入上述溶液并将胶态二氧化硅分散在上述溶液中。除去溶剂以获得无定形头孢特伦酯。
实施例5：药物组合物的制备
成分 百分比(％)w/w
颗粒内部
实施例4的无定形头孢特伦酯 48.9
甘露醇 27.8
交联羧甲基纤维素钠 7.8
十二烷基磺酸钠 1.9
羟丙基纤维素 1.6
硬脂酸镁 0.3
颗粒外部
交联羧甲基纤维素钠 7.8
胶态二氧化硅 0.3
硬脂酸镁 0.7
包衣
Colorcon Opadry OYS-58910 2.8
溶剂体系-纯净水 10％分散体
步骤：
1.将无定形头孢特伦酯与甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基磺酸钠、羟丙基纤维素以及硬脂酸镁混合并用滚压机压制。
2.通过碾压以及与颗粒外部的交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合，将步骤1制备的成型物按尺寸大小制成颗粒。
3.用适当的工具将步骤2得到的混合物压成片剂。
4.压好的片剂用上述包衣组合物包衣。
实施例6：药物组合物的制备
成分 百分比(％)w/w
颗粒内部
无定形头孢特伦酯(实施例4) 47.9
甘露醇 29.1
交联羧甲基纤维素钠 7.7
羟丙基纤维素 1.5
硬脂酸镁 0.3
颗粒外部
交联羧甲基纤维素钠 7.7
胶态二氧化硅 0.3
硬脂酸镁 0.7
包衣
Colorcon Opadry OYS-58910 4.8
溶剂体系-异丙醇和二氯甲烷的3∶2的混合物 5％分散体
步骤：
1.将无定形头孢特伦酯与甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基磺酸钠、羟丙基纤维素以及硬脂酸镁混合并用滚压机压制。
2.通过碾压以及与颗粒外部的交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合，将步骤1制备的成型物按尺寸大小制成颗粒。
3.用适当的工具将步骤2得到的混合物压成片剂。
4.压好的片剂用上述包衣组合物包衣。
实施例7：药物组合物的稳定性
实施例5和6中制备的片剂被用于进行在40℃和75％相对湿度(RH)条件下为期一个月和三个月的稳定性加速研究。分析样品中存在的结晶度。结果列于表1中。
表1
头孢特伦酯片剂在40℃和75％相对湿度(RH)条件下为期一个月和三个月的稳定性加速研究中的结晶度测定
样品 初始 1个月后 3个月后
实施例5 未测得 未测得 未测得
实施例6 未测得 测得 -
实施例8：
实施例5中制备的片剂被用于其它稳定性参数的研究-水含量、溶出度以及使其接受40℃和75％相对湿度(RH)下在HDPE瓶中为期三个月的稳定性加速条件后的有关物质。结果列于表2，3和4中。
表2
在40℃和75％相对湿度(RH)条件下进行为期三个月的稳定性加速研究后，以Karl Fischer(KF)方法测定的实施例5的头孢特伦酯片剂的水含量
参数 初始 3个月后
通过KF法的甲醇中的水含量(％w/w) 0.55 0.42
表3
在40℃和75％相对湿度(RH)条件下进行为期三个月的稳定性加速研究后，根据实施例5的头孢特伦酯片剂在900mL水中、以USP方法II、在75rpm和37℃的体外释放
时间(分钟) 头孢特伦酯的释放百分比(％)
初始 3个月后
 5  99  92
 10  99  94
 15  99  95
 20  100  95
 25  100  94
表4
在40℃和75％相对湿度(RH)条件下进行为期三个月的稳定性加速研究后，实施例5中相关物质的检测
相关物质 初始 3个月后
头孢特伦酸的δ-2异构体 0.053  0.032
头孢特伦酸 0.154  0.157
头孢特伦甲基酯 未测得  未测得
D-内酰胺头孢特伦酯 0.437  0.328
头孢特伦酯 0.089  0.113
Delta-2头孢特伦酯 1.443  2.024
头孢特伦酯E-异构体 0.441  0.524
特殊杂质(MW620) 0.037  0.037
N-pivoloyal头孢特伦酯 0.102  0.119
二聚体(MW1252) 0.871  1.079
特殊杂质(MW1241) 0.585  0.774
二聚体(MW1367) 0.092  0.091
最高未知物 0.006  0.028
所有未知物 0.014  0.028
所有相关物质 3.594  4.459

Claims (21)

1.一种制备药物组合物的方法，包含以下步骤：提供含有无定形头孢特伦酯的固体制剂，并将该固体制剂用一层或多层含有一种或多种成膜剂的水分散体包衣。
2.权利要求1的方法，其中无定形头孢特伦酯构成固体制剂总重量的大约20％至80％(w/w)。
3.权利要求1的方法，其中固体制剂由包括将无定形头孢特伦酯干燥制粒或直接压片的干式方法提供。
4.权利要求1的方法，其中水分散体含有一种或多种占固体制剂总重量大约1至10％(w/w)的成膜剂并且成膜剂选自羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，乙基纤维素，羟丙基甲基邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素，醋酸纤维素苯三酸酯，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，蜡，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物中的一种或多种或它们的混合物。
5.权利要求1的方法，其中固体制剂进一步含有一种或多种表面活性剂。
6.权利要求5的方法，其中一种或多种表面活性剂占固体制剂总重量的大约1至20％(w/w)并且含有至少一种阴离子、阳离子、两性离子或非离子表面活性剂。
7.权利要求1的方法，其中固体制剂进一步含有一种或多种药学可接受的赋形剂。
8.权利要求7的方法，其中一种或多种药学可接受的赋形剂包含一种或多种填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，着色剂，调味剂或它们的混合物。
9.权利要求1的方法，其中固体制剂的提供包括：
a.将无定形头孢特伦酯和一种或多种药学可接受的赋形剂混合形成混合物，
b.将混合物压紧或压片形成成型物，
c.碾磨并按尺寸将成型物制成颗粒，
d.将颗粒与一种或多种药学可接受的赋形剂混合并压成片，并且
e用一层或多层含有一种或多种成膜剂的水分散体包衣片剂。
10.权利要求1的方法，包括：
a.将无定形头孢特伦酯，表面活性剂，和一种或多种药学可接受的赋形剂混合形成混合物，
b.将混合物压紧或压片形成成型物，
c.碾磨并按尺寸将成型物制成颗粒，
d.将颗粒与一种或多种药学可接受的赋形剂混合并压成片，并且
e.用一层或多层含有一种或多种成膜剂的水分散体包衣片剂。
11.权利要求1的方法，包括：
a.将无定形头孢特伦酯和一种或多种药学可接受的赋形剂混合形成混合物，
b.将步骤(a)的混合物直接压成片剂，并且
c.用一层或多层含有一种或多种成膜剂的水分散体包衣片剂。
12.权利要求1的方法，包括：
a.将无定形头孢特伦酯，表面活性剂，和一种或多种药学可接受的赋形剂混合形成混合物，
b.将步骤(a)的混合物直接压成片剂并且
c.用一层或多层含有成膜剂的水分散体包衣片剂。
13.权利要求1的方法，其中固体制剂进一步含有一种或多种另外的抗菌剂。
14.一种含有固体制剂的药物组合物，其含有无定形头孢特伦酯、任选一种或多种药学可接受的赋形剂和任选一种或多种表面活性剂，其中固体制剂通过干式方法制备并且用一层或多层含有一种或多种成膜剂的水分散体包衣。
15.权利要求14的药物组合物，其中干式方法选自干法制粒或直接压片。
16.权利要求14的药物组合物，其中一种或多种成膜剂选自选自羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，乙基纤维素，羟丙基甲基邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素，醋酸纤维素苯三酸酯，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，蜡，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物中的一种或多种或它们的混合物。
17.权利要求14的药物组合物，其中一种或多种表面活性剂占固体制剂总重量的大约1至20％(w/w)并且含有至少一种阴离子、阳离子、两性离子或非离子表面活性剂。
18.权利要求14的药物组合物，其中一种或多种以药学可接受的赋形剂包括至少一种或多种填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，着色剂，调味剂或它们的混合物。
19.权利要求14的药物组合物，其中固体制剂进一步含有一种或多种另外的抗菌剂。
20.一种通过向需要的个体施用含有固体制剂的药物组合物的治疗细菌感染的方法，所述药物组合物含有无定形头孢特伦酯、任选一种或多种药学可接受的赋形剂和任选一种或多种表面活性剂，其中固体制剂通过干式方法制备并且用一层或多层含有一种或多种成膜剂的水分散体包衣。
21.权利要求20的方法，进一步包含同时地或相继施用一种或多种另外的抗菌剂。
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