CN101132776A - 稳定的四氢生物喋呤片剂制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及稳定的四氢生物喋呤固体制剂，其制备方法以及使用所述制剂进行治疗的方法。

Description

稳定的四氢生物喋呤片剂制剂
背景
领域
本发明一般涉及用于治疗人类的四氢生物喋呤或其前体、衍生物或类似物的稳定的片剂制剂。
相关技术背景
四氢生物喋呤(有时称为BH4)是天然来源喋呤家族的生物来源胺，是许多酶、包括苯丙氨酸羟化酶(PAH)、酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶和一氧化氮合酶的辅因子。喋呤以还原和氧化形式存在于生理溶液和组织中，然而，仅5，6，7，8，四氢生物喋呤是有生物活性的。它是一手性分子，已知该辅因子的6R对映体是生物活性对映体。关于BH4的合成与紊乱的详细综述参见Blau等，2001(Disorders of tetrahydrobiopterin and related biogenic amines.Scriver CR，BeaudetAL，Sly WS，Valle D，Childs B.Vogelstein B编.The Metabolic and MolecularBases of Inherited Disease.第8版.New York：McGraw-Hill，2001：1275-1776)。
由于PAH酶缺失或突变或者其辅因子BH4的缺乏导致的PAH活性缺乏表现为苯丙氨酸(Phe)过量，在其最轻形式中表现为高苯丙氨酸血症(HPA)，或者在其中度或重度形式中表现为苯丙酮尿症(PKU)。PAH缺乏也可导致酪氨酸缺乏，酪氨酸是合成神经递质的前体。酪氨酸羟化酶或色氨酸羟化酶活性缺乏将表现为神经递质产生缺乏。
虽然阐明了BH4缺乏在苯丙酮尿症中的作用，尚不建议用BH4进行治疗，因为这种治疗非常昂贵，与$6,000的苯丙氨酸限制性饮食疗法相比，青少年或成人每年将花费高达$30,000(Hanley，N.Engl.J.Med 348(17)：1723，2003)。BH4的另一显著问题在于，该化合物不稳定并且在室温下容易发生需氧氧化反应(Davis等，Eur.J.Biochem.，第173卷，345-351，1988；美国专利4,701,455)，室温下储存期小于8小时(Berneggar和Blau，Mol.Genet.Metabol.77：304-313，2002)。
其它市售四氢生物喋呤产品需特殊包装或冷冻。例如，Schirck实验室销售的片剂上的标签规定该片剂必须冷冻，并且声明该产品在室温下的储存期仅2个月。BIOPTEN(四氢生物喋呤颗粒剂)需要昂贵、气密密封的箔包装以维持室温稳定性。这种BH4组合物的不稳定性是商业上不希望的，由于不当储存导致的显著降解将妨碍患者治疗。
药物物质多晶型形式可显示不同的物理和机械性质，包括吸湿性、颗粒形态、密度、流动性和压制性，这些性质反过来又可影响药物物质的加工和/或药物产品的制造。多晶现象对药物加工过程的影响还取决于配方和制造方法。当药物物质的多晶型形式经历一系列制造过程如干燥、研磨、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥和压制时，可发生相转变。接触环境状态如湿度和温度也可引起多晶型转变。转变程度通常取决于多晶型的相对稳定性、相转变的动力学屏障和施加的应力。参见FDA药物评价与研究中心(CDER)对工业ANDA的基本指导(Draft Guidance)：Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry，Manufacturing，and Controls Information，2004年12月。
因此，仍然需要稳定的四氢生物喋呤固体制剂和制造该稳定制剂的方法。本发明涉及解决这种需要。
发明概述
本发明涉及稳定的四氢生物喋呤固体制剂，具体是稳定片剂；制造这种制剂的方法；以及使用这些制剂进行治疗的方法。
本发明提供了四氢生物喋呤或其前体或衍生物或类似物的稳定的固体制剂，在延长的时间范围内保持稳定。本发明组合物可包含室温下保持稳定8小时以上的稳定的BH4结晶形式，以及药学上可接受的载体、稀释剂和辅料。采用干压片方法制备了示例性的本发明稳定片，其在室温下的储存期至少为6-9个月。
本发明的另一方面提供了制备稳定的固体制剂的干法制剂方法，该方法包括以下步骤：不加水，将四氢生物喋呤或其前体或衍生物或类似物与其它药学上可接受的载体、稀释剂或辅料混合。
在一个示例性实施方式中，将活性药物成分和辅料干法混合并压制。在湿度保持在约65％(±5％)或以下的控制湿度的环境中加工片剂。加工后，将片剂储存在三层塑料衬里的防水容器中，干燥剂枕块位于外侧两层塑料袋之间。因此，本发明包括干法制剂方法，该方法包括以下步骤：将初始量的(6R)-L-红-四氢生物喋呤晶体多晶型，优选多晶型B，与一种或多种药学上可接受的辅料混合，并由该混合物形成片剂，该步骤不包括加入液态水。示例性的粒径包括例如，约0.2-500μm，约1-250μm，或约2-200μm，或者例如大于约500μm，大于约600μm，大于约700μm，或者小于约850μm。
在一个示例性实施方式中，首先采用下文所述称为“多晶型B”的稳定的(6R)-5，6，7，8-四氢生物喋呤结晶形式制造片剂，室温下3个月、6个月或9个月、或优选12个月或更常时间，例如15个月、18个月、21个月、2年、2.5年、3年或更长时间后保留至少约95％的活性药物成分(API)。优选地，室温下储存上述时间后，片剂保留至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的API。还优选在上述时间后，干燥片剂显示2％或更少、或1.5％或更少、或1％或更少、或0.9％或更少、或0.8％或更少、或0.7％或更少、或0.6％或更少的损失。可制造示例性片剂，其中四氢生物喋呤活性药物成分的初始量约为25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克、150毫克、175毫克、200毫克、250毫克、300毫克、350毫克、400毫克、450毫克、500毫克、550毫克、600毫克、650毫克、700毫克、750毫克、800毫克、850毫克、900毫克或更高剂量。还优选片剂在给予后，例如3分钟或更短时间内快速崩解，以提高给药容易性。
因此，本发明提供了一种稳定的片剂制剂，它包含(6R)-L-红-四氢生物喋呤的初始量晶体多晶型，称为多晶型B，以及药学上可接受的辅料，其中，室温、约60％湿度下6个月后，稳定的片剂制剂保留至少约95％(6R)-L-红-四氢生物喋呤的初始量，所述盐酸盐形式的晶体多晶型在X-射线粉末衍射图谱中具有以下d-值(A)表示的特征峰：8.7(vs)，5.63(m)，4.76(m)，4.40(m)，4.00(s)，3.23(s)，3.11(vs)，优选8.7(vs)，6.9(w)，5.90(vw)，5.63(m)，5.07(m)，4.76(m)，4.40(m)，4.15(w)，4.00(s)，3.95(m)，3.52(m)，3.44(w)，3.32(m)，3.23(s)，3.17(w)，3.11(vs)，3.06(w)，2.99(w)，2.96(w)，2.94(m)，2.87(w)，2.84(s)，2.82(m)，2.69(w)，2.59(w)，和2.44(w)。优选地，该片剂保留至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％(6R)-L-红-四氢生物喋呤的初始量。
稳定的固体制剂优选包含一种或多种以下改善制剂稳定性或其它特征的添加成分：粘合剂、崩解剂、酸性抗氧化剂、或润滑剂或它们的组合。一个示例性的优选组合物包含无水磷酸氢钙、交聚维酮、抗坏血酸和硬脂酰富马酸盐，任选地含有甘露醇和核黄素。稳定的固体制剂任选地包含适合待治疗病症的其它治疗剂，例如叶酸盐(folate)，包括叶酸盐前体、叶酸或叶酸盐衍生物；和/或维生素，例如维生素C和/或维生素B12；和/或神经递质前体，例如左旋多巴或卡比多巴；和/或5-羟色氨酸；和/或精氨酸。组合物特别考虑了包含四氢生物喋呤(或前体或衍生物或类似物)和叶酸盐，任选地还包含精氨酸。
本发明还考虑了具有类似稳定性特征的可口服给予的其它稳定的固体制剂，例如胶囊、药丸或含片。
本发明的又一方面提供了使用这些稳定的固体制剂进行治疗的方法。本发明考虑，本发明制剂可用于干预代谢紊乱，尤其是涉及氨基酸代谢的紊乱。更具体地说，稳定制剂可用于治疗苯丙氨酸水平升高或酪氨酸水平降低的患者，例如，患有高苯丙氨酸血症、轻度苯丙酮尿症或典型重度苯丙酮尿症的患者；用于治疗可通过提高一氧化氮合酶活性受益的患者，包括血管疾病、缺血性或炎症、糖尿病、或胰岛素耐受患者。可以多剂量或单剂量形式给予各治疗所需的总剂量。稳定制剂可每天给予，或以一定的时间间隔如每隔一天或者甚至是每周给予。
稳定制剂可以单独使用，或与适用于所需治疗病症、包括潜在疾病或临床症状的其它疗法联合使用。例如，对于HPA，本发明稳定制剂可与蛋白限制性饮食联合给予，例如，患者每天的蛋白摄取量限制在约600毫克或更少，或约300毫克或更少，任选地补充一些氨基酸如酪氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸。稳定制剂也可与叶酸盐、精氨酸、维生素、或神经递质前体联合给予。在另一个例子中，对于血管疾病、糖尿病或胰岛素耐受，本发明稳定制剂可与其它治疗剂如抗高血压药物、抗血小板药物、降低胆固醇的药物、胰岛素或口服降糖药联合给予。
从以下详细描述，本发明的其它特征和优点将显而易见。然而，应理解，虽然指出了本发明优选的实施方式，这些详细描述和具体实施例仅是示例性的，因为本领域技术人员通过这些详细描述将容易明白本发明精神和范围内的各种改变和改进。
附图简要说明
图1显示了二盐酸(6R)-5，6，7，8-四氢生物喋呤晶体多晶型B的特征性X-射线粉末衍射图谱。
优选实施方式的描述
本发明提供了能够保持活性成分稳定的晶体多晶型的稳定制剂。鉴定了室温下对大气氧和通常湿度稳定的二盐酸(6R)-5，6，7，8-四氢生物喋呤，下文描述为多晶型B。然而，当百分相对湿度达到80％时，多晶型B开始摄取更多的水，丧失其结晶形式，变得易于氧化。
通过使用干法制剂方法，可在最终产品中保持该多晶型的稳定晶体结构。相反，制备四氢生物喋呤组合物的其它方法将产生没有本发明稳定的产品。
在干法制剂方法中采用多晶型B制备本发明稳定片剂制剂，在通常室温和湿度下及在加速试验条件下显示，至少6或9个月后保留99％或更多的初始(6R)-5，6，7，8-四氢生物喋呤。加速试验条件(即较高的温度和湿度)下观察到的稳定性表明，片剂制剂在通常室温和湿度下将保持稳定远大于6或9个月。
如本文所用，“储存期”指药物制剂在特定储存条件下，例如室温通常湿度下储存药物制剂时，其中的活性药物成分(API)降解最少(例如，不大于约5％降解)的储存持续时间。
按照以下过程测定本发明稳定制剂的储存期。将待测制剂分成一个或多个不同的批，并在典型储存条件下，例如4℃(冰箱)或25℃(室温)下储存。  还在设计成增加药物物质降解速率的加剧的储存条件下，利用加速试验检测药物制剂中API的降解。例如，“应激”批(置于温度45℃、湿度75％的环境中)。然后在不同的时间点(例如，0时间、2周、1个月、3个月、6个月、9个月、1年、1.5年、2年、2.5年、3年或更长时间)分析各批制剂的样品，测定制剂中仍然存在的API的量。制剂中API的分析可通过多种检测方法进行，包括高效液相色谱法、晶体或粉末X-射线延伸、红外或拉曼光谱研究、显微镜测定、差示扫描量热法、热重分析、温台显微镜、和固态核磁共振。例如通过粉末或晶体X-射线衍射研究或最初用于分析多晶型的任何相同技术来测定特定多晶型形式的存留。
I.合成四氢生物喋呤、前体、衍生物或类似物
本领域已知许多合成四氢生物喋呤、前体、衍生物或类似物的方法。美国专利5,698,408；2,601,215；3505329；4,540,783；4,550,109；4,587,340；4,595,752；4,649,197；4,665,182；4,701,455；4,713,454；4,937,342；5,037,981；5,198,547；5,350,851；5,401,844；5,698,408，加拿大申请CA 2420374，欧洲申请EP 079 574，EP 191 335和Suntory日本专利公开JP 4-082888，JP 59-021685和JP 9-157270，以及Sugimoto和Matsuura，Bull.Chem.Soc.Japan，48(12)：3767-3768(1975)，Sugimoto和Matsuura，Bull.Chem.Soc.Japan，52(1)：181-183(1979)，Matsuura等，Chem.Lett.(Japan)，735-738(1984)，Matsuura等，Heterocycles，第23卷，第12期，3115-3120，1985和Whiteley等，Anal Biochem.137(2)：394-6(1984)(各自通过引用包括在此)各自描述了制备可用作本发明组合物的二氢生物喋呤、BH4及其衍生物的方法。
国际公开WO2005049614，美国专利4,540,783，日本专利59-021685，Schircks等，Helv.Chim.Acta，60：211(1977)，Sugimoto等，Bull.Chem.Soc.Jp，52(1)：181(1979)，Sugimoto等，Bull.Chem.Soc.Jp，48(12)：3767(1975)，Visontini等，Helv.Chim.Acta，52：1225(1969)，和Matsuura等，Chem.Lett.，第735页(1984)，其内容通过引用包括在此，描述了合成BH4的方法。
本文所述组合物和方法中使用的类似物的非限制性例子包括：吡啶、喋呤、新喋呤、生物喋呤、7，8-二氢生物喋呤、6-甲基四氢蝶呤、以及其它6-取代四氢喋呤和其它6-取代四氢喋呤族、墨喋呤、6，7-二甲基四氢喋呤、6-甲基生物喋呤和其它6-取代生物喋呤族，以及本领域中所述的其它类似物。本文所述组合物和方法中使用的衍生物的非限制性例子包括：美国专利4,758,571；4,774,244；6,162,806；5,902,810；2,955,110；2,541,717；2,603,643；和4,371,514中描述的衍生物，它们的内容通过引用包括在此。
本领域已知的任何这些方法或其它方法可用于制备本发明稳定制剂和治疗方法中使用的BH4、或前体、衍生物或类似物。
II.6R-四氢生物蝶呤晶体多晶型盐酸盐
已发现BH4，尤其是BH4的二盐酸盐具有晶体多晶现象。BH4的结构如下所示：
Figure A20058003891000131
BH4的(6R)形式是已知的生物活性形式，但是，已知BH4在环境温度下不稳定。
BH4难以掌控，因而在氮气密封安瓿中以其二盐酸盐的形式制备和提供(Schircks Laboratories，Jona，Switzerland)，以免因为其吸湿性和氧化反应敏感性而发生物质降解。美国专利4,649,197公开，因为6(R，S)-L-红-四氢生物喋呤二盐酸盐的结晶性差，难以将(6R)-和6(S)-L-红-四氢生物喋呤二盐酸盐分离成非对映体。欧洲专利0 079 574描述了四氢生物喋呤的制备，其中，获得固体四氢生物喋呤二盐酸盐作为中间体。S.Matsuura等在Chemistry Letters 1984，第735-738页和Heterocycles，第23卷，第12期，1985，第3115-3120页描述了无色针状形式的结晶固体6(R)-四氢生物喋呤二盐酸盐，在J.Biochem.98，1341-1348(1985)中公开X-射线分析定性。发现结晶产品的旋光度为6.81°，非常类似于EP-A2-0 191 335实施例6中所报道的白色晶体形式的结晶固体的旋光度6.51°。
开发(6R)-L-红-四氢生物喋呤二盐酸盐期间所获得的结果表明，该化合物可以不同的结晶形式存在，包括多晶型形式和溶剂合物。发现BH4的一种晶体多晶型更加稳定，在环境条件下不会分解。
多晶型形式B
已发现的最稳定的晶体多晶型在本文中称为“形式B”或以“多晶型B”代替。
多晶型B是轻微吸湿的脱水化物，具有超过约20℃的最高的热力学稳定性。而且，由于其热稳定性，形式B容易加工和处理，可由目标条件，以其合适的形态和粒径制备。熔点接近260℃(ΔHf＞140J/g)，但由于熔化之前和熔化期间的分解不能检测到明确的熔点。这些出色的性质使多晶型形式B尤其适合药物应用，因为药物应用常常在升高的温度下进行。可获得细粉形式的多晶型B，粒径0.2-500μm。
形式B显示一X-射线粉末衍射图谱，以d-值()表示：8.7(vs)，6.9(w)，5.90(vw)，5.63(m)，5.07(m)，4.76(m)，4.40(m)，4.15(w)，4.00(s)，3.95(m)，3.52(m)，3.44(w)，3.32(m)，3.23(s)，3.17(w)，3.11(vs)，3.06；w)，2.09(w)，2.96(w)，2.94(m)，2.87(w)，2.84(s)，2.82(m)，2.69(w)，2.59(w)，2.44(w)。图1是(6R)-L-红-四氢生物喋呤二盐酸盐的形式B所显示的特征性X-射线衍射图谱。如本文所用，以下括号中的缩写表示：(vs)＝极高强度；(s)＝高强度；(m)＝中等强度；(w)＝弱强度；(vw)＝极弱强度。
可大量制备形式B(例如，100千克规模)并在延长的时间范围内储存。
所有晶体形式(多晶型、水合物和溶剂合物)，包括晶体形式B，可用于制备最稳定的多晶型B。多晶型B可通过在合适的极性和非水溶剂中，以无定形的悬浮液或其它形式的相平衡获得。
室温下，将其它形式的BH4分散在溶剂中，环境温度下搅拌该悬浮液足以产生多晶型形式B的时间，然后分离结晶形式B并从分离形式B中除去溶剂，可将其它形式的BH4转化为形式B。如本文所用，环境温度指0-60℃，优选15-40℃。处理和搅拌期间，通过阶梯式降低或连续降低温度可改变应用的温度。其它适合形式转化为形式B的溶剂包括但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、其它C3-和C4-醇、醋酸、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁醚、1，4-二噁烷、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、其它C3-C6-醋酸酯、甲基乙基酮和其它甲基-C3-C5烷基-酮。完成相平衡所需的时间至多30小时，优选20小时或不到20小时。
也可通过从至多包含约5％水的溶剂混合物，尤其是从乙醇、醋酸和水的混合物结晶而获得多晶型B。已发现，可通过以下过程制备(6R)-L-红-四氢生物喋呤二盐酸盐的多晶型形式B，任选地在升高的温度下，优选比形式B低的能量形式的固体或(6R)-L-红-四氢生物喋呤二盐酸盐的形式B溶解在包含乙醇、醋酸和水的溶剂混合物中，在溶液中加入晶种，冷却所得悬浮液并分离形成的结晶。溶解可在室温下或高至70℃，优选至多50℃下进行。可使用最终溶剂混合物进行溶解，或者可先将起始物质溶解在水中然后同时或相继加入其它溶剂。溶剂混合物的组成中，可包括水∶醋酸∶四氢呋喃的体积比为1∶3∶2到1∶9∶4，优选1∶5∶4。优选搅拌溶液。冷却表示温度下降至-40℃到0℃，优选下降至10℃到30℃。合适的晶种是来自另一批的多晶型形式B，或具有类似或相同形态的结晶。分离后，可用非溶剂如丙酮或四氢呋喃洗涤结晶形式B，并以常规方法干燥。
也可通过加入非溶剂如甲醇、乙醇和醋酸，从水溶液中结晶，获得多晶型B。优势在于结晶和分离操作可在室温下进行，无需冷却溶液。因此，该过程非常适用于工业化规模实施。
在本文所述组合物和方法的一个实施方式中，通过以下过程制备了包含(6R)-L-红-四氢生物喋呤二盐酸盐形式B的组合物：在室温下，将除形式B之外的固体形式或(6R)-L-红-四氢生物喋呤二盐酸盐的形式B溶解在水中，加入非溶剂，加入的量足以形成悬浮液，任选地搅拌该悬浮液一段时间，然后分离形成的结晶。组合物还可改进形成药物组合物，如下所述。
(6R)-L-红-四氢生物喋呤二盐酸盐在水溶液中的浓度可以是溶液重量的10-80重量％，更优选20-60重量％，视溶液而定。优选的非溶剂(即，用于制备BH4悬浮液的溶剂)是甲醇、乙醇和醋酸。可将非溶剂加入到水溶液中。更优选地，将水溶液加入到非溶剂中。形成悬浮液后的搅拌时间至多30小时，优选20小时或不到20小时。根据已知的方式进行过滤分离和干燥，如下所述。
多晶型形式B是非常稳定的结晶形式，可容易地过滤，干燥和研磨成药物制剂所需的粒径。这些出色的性质使多晶型形式B尤其适用于药物应用。
III.稳定的药物制剂
药物制剂最初可包含稳定结晶形式的四氢生物喋呤或其前体或衍生物或类似物，与药学上可接受的载体。本发明稳定制剂优选包含一种或多种以下能够提高稳定性或改善制剂其它特征的附加成分：粘合剂、崩解剂、酸性抗氧化剂、或润滑剂或其组合。优选地，稳定的片剂制剂包含粘合剂和崩解剂，任选地与酸性抗氧化剂，以及任选地还包含润滑剂。
用于制备制剂的(6R)-L-红-四氢生物喋呤的结晶多晶型的初始量可以是，例如约为制剂重量的30-40重量％，或约32-35重量％，或约33重量％。
粘合剂有助于维持片剂制剂。在一些情况下，可使用无水粘合剂来保持多晶型B的无水状态。在一些情况下，粘合剂可以作为干燥剂。示例性的粘合剂包括无水磷酸氢钙及其一水合物。
本发明稳定的片剂制剂中粘合剂的示例性浓度约为1-5重量％。具体考虑的浓度约为1.5-3重量％。还考虑粘合剂的浓度至少约为1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9和3.0重量％，或者浓度至多约为3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3.4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9和5.0重量％。本发明稳定的片剂制剂中粘合剂与四氢生物蝶呤的重量比约为1∶10到1∶20。还考虑重量比约为1∶10.25、1∶10.5、1.10.75、1∶11、1∶11.25、1∶11.5、1∶11.75、1∶12、1∶12.25、1∶12.5、1∶12.75、1∶13、1∶13.25、1∶13.5、1∶13.75、1∶14、1∶14.25、1∶14.5、1∶14.75、1-15、1∶15.25、1∶15.5、1∶15.75、1∶16、1∶16.25、1∶16.5、1∶16.75、1∶17、1∶17.25、1∶17.5、1∶17.75、1∶18、1∶18.25、1∶18.5、1∶18.75、1∶19、1∶19.25、1∶19.5和1∶19.75。
崩解剂有助于固体制剂通过吸收水膨胀而快速崩解。示例性的崩解剂包括：聚乙烯吡咯烷酮(PVP，.例如，以商品名POVIDONE销售的物质)、聚维酮的交联形式(CPVP，例如，以商品名CROSPOVIDONE销售的物质)、羧甲基纤维素钠的交联形式(NaCMC，例如，以商品名AC-DI-SOL销售的物质)、其它修饰的纤维素以及改性淀粉。配伍CPVP的片剂制剂比配伍PVP的片剂制剂更加快速地崩解。
本发明稳定的片剂制剂中崩解剂的示例性浓度约为1-20重量％。具体考虑的浓度约为3-10重量％。还考虑崩解剂的浓度至少约为1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9和3.0重量％，或浓度至多约为4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.55 4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.2、5.4、5.6、5.7、5.8、6.0、6.25、6.5、6.75、8.0、8.25、8.5、8.75、9.0、9.25、9.5、9.75和10.0重量％。本发明稳定的片剂制剂中崩解剂与四氢生物喋呤的重量比是，例如约为1∶5到约1∶10。还考虑重量比约为1∶5.25、1∶5.5、1∶5.75、1∶6.0、1∶6.25、1∶6.5、1∶6.75、1∶7.0、1∶7.25、1∶7.5、1∶7.75、1∶8.0、1∶8.25、1∶8.5、1∶8.75、1∶9.0、1∶9.25、1∶9.5和1∶9.75。
可包含抗氧化剂，有助稳定四氢生物喋呤产品，尤其是在溶解后。API的低pH水溶液比高pH溶液更稳定。示例性的酸性抗氧化剂包括：抗坏血酸；抗坏血酸的脂肪酸酯，例如抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸硬脂酸酯；抗坏血酸的盐，例如抗坏血酸钠、抗坏血酸钙或抗坏血酸钾。稳定的片剂制剂中也可使用非酸性抗氧化剂。非酸性抗氧化剂的非限制性例子包括：β-胡萝卜素、α-生育酚。可加入酸性添加剂以提高片剂制剂的稳定性，包括柠檬酸和苹果酸。
本发明稳定的片剂制剂中抗氧化剂的示例性浓度约为1-3重量％。具体考虑浓度至少约为1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9和2.0重量％，或者浓度至多约为2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9和3.0重量％。本发明稳定的片剂制剂中抗氧化剂与四氢生物喋呤的重量比，例如约为1∶5到1∶30。还考虑重量比约为1∶5.5、1∶6、1∶6.5、1∶7、1∶7.5、1∶8、1∶8.5、1∶9、1∶9.5、1∶10、1∶10.5、1∶11、1∶11.5、1∶12、1∶12.5、1∶13、1∶13.5、1∶14、1∶14.5、1∶15、1∶15.5、1∶16、1∶16.5、1∶17、1∶17.5、1∶18、1∶18.5、1∶19、1∶19.5、1∶20、1∶20.5、1∶21、1∶21.5、1∶22、1∶22.5、1∶23、1∶23.5、1∶24、1∶24.5、1∶25、1∶25.5、1∶26、1∶26.5、1∶27、1∶27.5、1∶28、1∶28.5、1∶29和1∶29.5。
在Schirk实验室片剂中，抗坏血酸与BH4的比率为1∶1。相反，抗坏血酸在本发明稳定制剂中的浓度要低得多，例如抗坏血酸与BH4重量比为1∶20(毫克/毫克)。因此，本发明还考虑制剂包含抗坏血酸与BH4的比率小于1∶1，例如1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14、1∶15、1∶16、1∶17、1∶18或1∶19，优选比率小于1∶10。
润滑剂可改善固体制剂的稳定性，硬度和均匀度。示例性的润滑剂包括硬脂酰富马酸盐和硬脂酸镁。
本发明稳定的片剂制剂中润滑剂的示例性浓度约为0.1-2重量％。具体考虑的浓度约为0.5-1重量％。还考虑润滑剂的浓度至少约为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9和1.0重量％，或浓度至多约为1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9和2.0重量％。本发明稳定的片剂制剂中润滑剂与四氢生物喋呤的重量比例如约为1∶25-1∶65。还考虑重量比约为1∶26、1∶27、1∶28、1∶29、1∶30、1∶3 1、1∶32、1∶33、1∶34、1∶35、1∶36、1∶37、1∶38、1∶39、1∶40、1∶41、1∶42、1∶43、1∶44.1∶45、1∶46、1∶47、1∶48、1∶49、1∶50、1∶51、1∶52、1∶53、1∶54、1∶55、1∶56、1∶57、1∶58、1∶59、1∶60、1∶61、1∶62、1∶63、1∶64和1∶65。
稳定的固体制剂可任选地包含适合待治疗病症的其它治疗剂，例如叶酸盐，包括叶酸盐前体、叶酸或叶酸盐衍生物；和/或精氨酸；和/或维生素，例如维生素C和/或维生素B2(核黄素)和/或维生素B12；和/或神经递质前体，例如左旋多巴或卡比多巴；和/或5-羟色氨酸。
示例性的叶酸盐，包括叶酸盐前体、叶酸或叶酸盐衍生物在美国专利6,011,040和6,544,994中描述(其内容通过引用包括在此)，包括叶酸(蝶酰谷氨酸盐)；二氢叶酸；四氢叶酸；5-甲基四氢叶酸；5，10-亚甲基四氢叶酸；5，10-次甲基四氢叶酸；5，10-亚胺甲基四氢叶酸；5-甲酰四氢叶酸(亚叶酸)；10-甲酰四氢叶酸；10-甲基四氢叶酸；一种或多种叶酰聚谷氨酸盐；叶酸或叶酰聚谷氨酸盐喋呤部分蝶呤的吡嗪环还原产生二氢叶酸盐或四氢叶酸盐的化合物；或所有上述化合物的衍生物，其中，N-5或N-10位在各种氧化水平带有一碳单位；或其药学上相容的盐，或其两种或多种的组合。示例性四氢叶酸盐包括：5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、5-甲基-(6S)-四氢叶酸、5，10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5，10-次甲基-(6R)-四氢叶酸、10-甲酰-(6R)-四氢叶酸、5-亚胺甲基-(6S)-四氢叶酸或(6S)-四氢叶酸、及其药学上可接受的盐。示例性的盐包括钠盐、钾盐、钙盐或铵盐。
BH4∶叶酸盐∶精氨酸示例性的相对重量比约为1∶10∶10到约10∶1∶1。
任选地，本发明稳定制剂还可包含其它辅料，例如甘露醇、羟丙基纤维素、微晶纤维素、或其它非还原糖如蔗糖、海藻糖、松三糖、车前糖和棉子糖。还原糖可与BH4反应。
可包括用于制造口服给予固体制剂的药学上可接受的成分，例如可通过混合各组分来加入并且可选地细分它们，然后填充由硬或软明胶组成的胶囊，压制片剂、丸剂或含片。在压制形成丸剂后可施加包衣。
对于多种类型制剂来说，药学上可接受的成分是众所周知的，例如可以是多种制剂类型的粘合剂如天然或合成聚合物、赋形剂、润滑剂、表面活性剂、甜味剂和芳香剂、包衣材料、防腐剂、染料、增稠剂、佐剂、抗微生物剂、抗氧化剂和载体。本文所述组合物中使用的粘合剂的非限制性例子包括：西黄蓍胶、阿拉伯胶、淀粉、明胶和可生物降解的聚合物如二羧酸的均聚酯或共聚酯、烷撑二醇、聚烷撑二醇和/或脂族羟基羧酸；二羧酸的均聚酰胺或共聚酰胺、烷撑二胺和/或脂族氨基羧酸；对应的聚酯-聚酰胺共聚物、聚酐、居原酸酯、聚膦腈和聚碳酸酯。可生物降解的聚合物可以是线性、支链或交联的。具体的例子是聚乙醇酸、聚乳酸和聚-d，1-丙交酯/乙交酯。聚合物的其它例子是水溶性聚合物如聚氧化烯族(polyoxaalkylenes)(聚氧化乙烯、聚氧化丙烯以及它们的混合聚合物、聚-丙烯酰胺和羟烷基化聚丙烯酰胺、聚-马来酸及其酯或酰胺、聚-丙烯酸及其酯或酰胺、聚乙烯醇及其酯或醚、聚乙烯咪唑、聚乙烯吡咯酮、以及天然聚合物如壳聚糖。
本文所述组合物中使用的辅料的非限制性例子包括：磷酸盐如磷酸二钙，本文所述组合物中使用的润滑剂的非限制性例子包括：天然和合成油、脂肪、蜡或脂肪酸盐如硬脂酸镁。
本文所述组合物中使用的表面活性剂可以是阴离子型、阳离子型、两性离子型或中性。本文所述组合物中使用的表面活性剂的非限制性例子包括：卵磷脂、磷脂、硫酸辛酯、硫酸癸酯、硫酸十二烷基酯、硫酸十四烷基酯、硫酸十六烷基酯和硫酸十八烷基酯、油酸钠或葵酸钠、1-酰基氨基乙烷-2-磺酸磺酸，如1-辛酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-癸酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十二烷酰氨基乙烷-2-磺酸、1-十四烷酰氨基乙烷-2-磺酸、1-十六烷酰氨基乙烷-2-磺酸和1-十八烷酰氨基乙烷-2-磺酸、以及牛磺胆酸和脱氧胆酰牛磺酸、胆汁酸及其盐，如胆酸、脱氧胆酸和甘氨胆酸钠、癸酸钠或月桂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硫酸蓖麻油和二辛基磺化琥珀酸钠、古柯酰胺丙基甜菜碱和月桂基甜菜碱、脂肪醇、胆固醇、单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯或二油酸甘油酯、和单棕榈酸甘油酯或二棕榈酸甘油酯、和聚氧化乙烯硬脂酸酯。
本文所述组合物中使用的甜味剂的非限制性例子包括：蔗糖、果糖、乳糖和阿司帕坦。本文所述组合物中使用的芳香剂的非限制性例子包括：薄荷油、冬青油、或果实香味如樱桃或橘子香味。本文所述组合物中使用的包衣材料的非限制性例子包括：明胶、蜡、虫胶、糖或其它可生物降解的聚合物。本文所述组合物中使用的附加剂的非限制性例子包括对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、三氯叔丁醇、苯酚和硫柳汞。
本文所述多晶型物也可配制成泡腾片或粉末，在水性环境中崩解形成饮料。也可由本文所述多晶型物制备缓释制剂，以在接触胃肠道中的体液时实现活性剂的控制释放，并在血浆中提供基本恒定和有效水平的活性剂。为此，晶体形式可嵌入可生物降解聚合物、水溶性聚合物或两者的聚合物基质中，且可选合适的表面活性剂。在本文中嵌入可以指，微小颗粒包含入聚合物基质中。通过已知的分散或乳化包衣技术包封分散的微小颗粒或乳化的微小乳滴，也可获得控释制剂。
本文所述组合物中使用的BH4优选以二氢叶酸盐形式配制，但是，也考虑具有所需生物活性的BH4的其它盐形式，因此，也可使用BH4的其它盐形式。具体地说，优选BH4与无机或有机酸的盐。替代BH4盐形式的非限制性例子包括醋酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、富马酸和扁桃酸的BH4盐。
可与金属或胺，如碱金属和碱土金属或有机胺形成药学上可接受的碱加成盐。也可用药学上可接受的阳离子制备药学上可接受的盐化合物。合适的药学上可接受的阳离子是本领域技术人员熟知的，包括碱金属、碱土金属、铵和季铵阳离子。碳酸盐或碳酸氢盐也是可能的。用作阳离子的金属的例子包括：钠、钾、酶、铵、钙或铁等。合适的胺的例子包括：异丙胺、三甲胺、组氨酸、N，N’二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、双环己胺、乙二胺、N甲基葡萄糖胺和普鲁卡因。
药学上可接受的酸加成盐包括无机酸和有机酸盐。合适的酸盐的例子包括：盐酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、硝酸盐、磷酸盐。其它合适的药学上可接受的盐是本领域技术人员熟知的，例如包括：与醋酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、扁桃酸、盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；与有机羧酸、磺酸、磺酸或膦酸或N取代氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、草酸、葡糖酸、葡萄糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4氨基水杨酸、2苯氧基苯甲酸、2乙酰氧基苯甲酸、双羟萘酸、烟酸或异烟腙；以及与氨基酸，例如天然蛋白质合成中涉及的20种α氨基酸，如谷氨酸或门冬氨酸，以及与苯乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、2羟乙烷磺酸、1，2二磺酸乙烷、苯磺酸、4甲基苯磺酸、2磺酸萘、1，5二磺酸萘、或2或3磷酸甘油酯、6磷酸葡萄糖酯、N环己基氨基磺酸(形成环己氨磺酸盐)，或与其它酸性有机化合物如抗坏血酸形成的盐。
可以片剂或丸剂或胶囊的形式，在具有干燥剂小囊或小袋的HDPE瓶中提供本发明稳定制剂；或箔-叠-箔起泡包装中，或包括可直视聚合物薄膜的起泡包装中，如果市售需要的话。
短语“药学上或药理学上可接受的”指给予动物或人体后，分子实体或组合物不会产生副反应、过敏反应或其它不良反应。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。这些介质和试剂供药物活性物质使用是本领域众所周知的。除非任何常规介质或试剂与治疗性组合物不相容，采纳了其在治疗性组合物中应用。补充活性成分也可包含入组合物中。
如本文所用，“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟试剂等。这些介质和试剂供药物活性物质使用是本领域众所周知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，采纳了其在治疗性组合物中应用。补充活性成分也可包含入组合物中。
应理解，本发明药物组合物和治疗方法在人类医疗和兽医学中有用。因此，待治疗对象可以是哺乳动物，优选地人或其它动物。对于兽医学应用来说，对象包括：畜牧动物如牛、绵羊、猪、马和山羊，宠物如狗和猫，外来动物和/或动物园动物，实验室动物如小鼠、大鼠、兔、豚鼠(guinea)、猪和仓鼠；以及家禽如鸡、火鸡、鸭和鹅。
IV-使用稳定制剂的治疗方法
本发明稳定制剂可用于治疗与苯丙氨酸水平升高或酪氨酸或色氨酸水平降低有关的病症，这些病症可能是由于如苯丙氨酸羟化酶、酪氨酸羟化酶或色氨酸羟化酶活性降低引起的。与苯丙氨酸水平升高有关的病症具体包括：本文所述轻度和典型的苯丙酮尿症以及高苯丙氨酸血症，示例性患者人群包括：本文所述的患者亚群以及显示苯丙氨酸水平超过正常水平的任何其它患者。与酪氨酸或色氨酸水平降低有关的病症包括：神经递质缺乏、神经和精神疾病如帕金森病、张力失常、脊髓小脑变性、疼痛、疲劳、抑郁、其它情感障碍和精神分裂症。
该稳定制剂还可用于治疗患有BH4缺乏，例如由于其合成途径缺陷导致的BH4缺乏，包括但不限于多巴反应性张力失常(DRD)、墨喋呤还原酶(SR)缺乏或二氢叶酸还原酶(DHPR)缺乏。
可用本发明稳定制剂治疗的合适的对象包括：治疗空缺时血浆Phe浓度升高的对象，例如大于1800μM/L、或大于1600μM、大于1400μM、大于1200μM、大于1000μM、大于800μM、或大于600μM、大于420μM、大于300μM、大于200μM、或大于180μM。通常将血浆Phe浓度至多600μM/L分类为轻度PKU，血浆Phe浓度约为600-1200μM/L称为中度PKU，血浆Phe浓度大于1200μM/L为典型或严重PKU。优选地，单用稳定制剂或与蛋白限制性饮食联合使用能够将对象的血浆苯丙氨酸浓度降低到小于600μM、或小于500μM、或360μM±15μM或更少、或小于200μM、或小于100μM。其它合适的对象包括诊断为苯丙氨酸羟化酶(PAH)活性降低的对象。PAH活性降低可以是PAH酶突变的结果，例如PAH催化域区突变或一种或多种选自下组的突变：F39L、L48S、I65T、R68S、A104D、S110C、D129G、E178G、V190A、P211T、R241C、R261Q、A300S、L308F、A313T、K320N、A373T、V388M E390G、A395P、P407S和Y414C。或者是以下对象：孕妇、考虑怀孕的育龄妇女、或0-3周岁、或0-2、0-1.5或0-1周岁的婴儿；或诊断为24小时内对单剂量BH4负荷试验或多剂量负荷试验(例如4剂量或7天负荷试验)无反应的对象。示例性患者群体和示例性BH4负荷试验参见国际公开WO 2005/049000，其内容通过引用包括在此。
美国专利4,752,573；4,758,571；4,774,244；4,920,122；5,753,656；5,922,713；5,874,433；5,945,452；6,274,581；6,410,535；6,441,038；6,544,994；以及美国专利公开US 20020187958；US 20020106645；US 2002/0076782；US20030032616(各自通过引用包括在此)各自描述了在非PKU治疗中给予BH4组合物的方法。这些专利各自通过引用包括在此，提供了适用于本文所述治疗的本领域技术人员已知的BH4组合物给予方法的一般描述。
虽然存在个体需求差异，确定各组分有效量的最佳范围是本领域技术人员的能力范围内。BH4的典型剂量包括约1-20毫克/千克体重/天，常用量约为5(1毫克/千克×5千克体重)到3000毫克/天(30毫克/千克×100千克体重)。虽然对HPA考虑每天连续给予，但可能需要在Phe水平降低到某一阈值水平以下时停止BH4治疗。当然，当Phe水平再次升高的情况下可重新启动治疗。利用已建立的确定Phe血浆水平的分析结果结合相关剂量效应数据，可以确定合适的剂量。
在优选的实施方式中，考虑本发明方法将提供给需要的患者，日剂量约10-20毫克/千克的BH4。当然，本领域技术人员可根据给药产生的效力上调或下调该剂量。日剂量可以单剂量形式给予，或者可选地，可在适当的时间间隔内以多剂量的形式给予。在示例性的实施方式中，日剂量可以是1毫克/千克、2毫克/千克、3.毫克/千克、4tog/kg，5毫克/千克、6毫克/千克、7毫克/千克、8毫克/千克、9毫克/千克、10毫克/千克、11-mg/kg，12毫克/千克、13毫克/千克、14毫克/千克、15毫克/千克、16毫克/千克、17毫克/千克、18毫克/千克、19毫克/千克、20毫克/千克、22毫克/千克、24毫克/千克、26毫克/千克、28毫克/千克、30毫克/千克、32毫克/千克、34毫克/千克、36毫克/千克、38毫克/千克、40毫克/千克、42毫克/千克、44毫克/千克、46毫克/千克、48毫克/千克、50毫克/千克或更多毫克/千克。
本发明还考虑，使用本发明稳定制剂来治疗通过提高一氧化氮合酶活性能够受益的患者，以及患有血管疾病、缺血或炎症性疾病、或胰岛素耐受的患者。治疗或者可缓解一氧化氮合酶活性缺乏，或者可提供超过正常水平的一氧化氮合酶活性。已提出，患有一氧化氮合酶活性缺乏的或者能够从叶酸类，包括叶酸盐前体、叶酸或叶酸盐衍生物的共治疗中受益。
一氧化氮基本是由血管内皮细胞产生的，在调节血压和血管紧张度方面起着关键的生理学作用。已提出，一氧化氮生物活性缺乏与血管功能异常的发病有关，包括冠状动脉疾病，任何动脉的动脉粥样硬化，包括冠状动脉、颈动脉、脑动脉、或外周血管动脉，缺血-再灌注损伤，高血压，糖尿病，糖尿病性血管病变，心血管疾病，外周血管疾病，或缺血和/或炎症导致的神经变性疾病如中风，所述发病机制包括内皮损伤、器官或组织的氧流量不足、全身血管阻力增加(高血压)、血管平滑肌增殖、发生血管狭窄和炎症。因此，考虑根据本发明方法治疗任何这些疾病。
也已提出，一氧化氮合酶活性的提高也能导致升高的超氧化物水平降低，胰岛素敏感性增加，与胰岛素耐受有关的血管功能异常减轻，如美国专利6,410,535所述，该专利通过引用包括在此。因此，考虑用根据本发明治疗糖尿病(I型或II型)、高胰岛素血症或胰岛素耐受。与胰岛素耐受有关的血管功能异常疾病包括胰岛素耐受引起或胰岛素耐受加剧的疾病，或那些胰岛素耐受导致治愈延迟的疾病，例如，高血压、高脂血症、动脉硬化、冠状血管收缩性心绞痛、劳力性心绞痛、脑血管缩窄损伤、脑血管功能不全、脑血管痉挛、外周循环障碍、经皮穿刺冠状动脉成形术(PTCA)或冠状动脉旁路移植术(CABG)后冠状动脉硬化、肥胖、非胰岛素依赖性糖尿病、高胰岛素血症、脂类代谢异常、冠状动脉硬化心脏病等，只要它们与胰岛素耐受有关。考虑当给予患有这些疾病的患者时，BH4可激活NOS的功能、增加NO产生和抑制活性氧物质的产生以改善血管内皮细胞病症，从而预防或治疗这些疾病。
应理解，本发明组合物合适的剂量取决于接受者的年龄、健康和体重，并行治疗的种类、以及治疗频率、所需作用的性质(即所需血浆PHe浓度降低的量)。给药频率还取决于对Phe水平的药物动力学作用。如果单剂量给药作用可持续24小时。但是，可根据个体对象调节最优选的剂量，如本领域技术人员无需过度实验可以理解和决定的那样。这通常涉及调节标准疾病，例如当患者体重较低时降低剂量。
BH4给药频率将取决于药物的动力学参数和给药途径。本领域技术人员根据给药途径和所需剂量能够确定最佳的药物配方。例如，参见Remington′sPharmaceutical Sciences.第18版(1990，Mack Publ.Co，Easton PA 18042)第14351712页，通过引用包括在此。这种配方可影响给予药物体内释放的物理状态、稳定性和速率和体内清除速率。根据给药途径，由体重、体表面积或器官大小计算合适的剂量。确定合适的治疗剂量所需的对计算结果进一步精细调整是本领域技术人员无需过度实验的常规操作，尤其是按照本文所述剂量信息和分析结果以及动物或人体临床试验中观察到的药动学数据。
主治医师根据调节药物作用的各因素，例如药物比活度、损伤严重性和患者反应性、患者年龄、状态、体重、性别和饮食、各种感染的严重性、给药时间和其它临床因素，决定最终的给药方案。随着研究的进行，将产生关于特定疾病和状态的合适剂量水平和治疗持续时间的进一步信息。
V.组合疗法
一些本发明方法涉及联合使用本发明稳定制剂和一种或多种其它治疗剂。
在这些组合疗法中，本发明稳定制剂可与第二治疗剂同步、在其之前或之后给予，例如间隔几分钟到几小时，只要两种试剂能够在重叠的时间范围内产生治疗效果。因此，本发明考虑，将本发明稳定制剂与第二治疗剂联合使用。本发明还考虑，使用第二治疗剂制备药物，与本发明稳定的四氢生物喋呤、前体、衍生物或类似物联合给予。
四氢生物喋呤疗法可联合饮食蛋白限制，以影响各种形式HPA患者的治疗结果。例如，可给予对象BH4组合物和低-苯丙氨酸治疗性蛋白质合剂，联合给予的量能有效产生所需的治疗结果(即，降低血浆Phe浓度和/或耐受更大量Phe/蛋白质摄取而不伴随导致血浆Phe浓度升高的能力)。该方法可涉及同时给予BH4组合物和饮食蛋白治疗组合物。这可通过给予单一组合物或包含所有饮食蛋白需要的药物蛋白合剂来实现，所述蛋白制剂中还包含BH4。或者，饮食蛋白(补充或正常蛋白膳食)与BH4药物制剂(片剂、注射剂或饮料)大约同时摄取。
在其它可选形式中，BH4治疗可在饮食蛋白疗法之前或之后间隔几分钟到几小时进行。在分别给予蛋白质和BH4组合物的实施方式中，通常确保每次递送的时间间隔不超过很长时间，使得BH4仍然能够对患者产生有益作用。在这种情况下，考虑在饮食蛋白摄取后约2-6小时内给予BH4(之前或之后)，最优选仅延后约1小时。在某些实施方式中，考虑BH4疗法是连续疗法，无限期地给予患者BH4日剂量。在其它情况下，例如仅患有较轻度形式PKU和HPA的怀孕妇女，BH4疗法只持续到妇女怀孕期和/或哺乳期，
并且，除了仅仅基于BH4递送和饮食蛋白调节的疗法之外，本发明方法还考虑，与特异性靶向一种或多种HPA症状的第三种组合物联合治疗。例如，已知HPA导致的酪氨酸缺乏可引起神经递质多巴胺和5羟色胺缺乏。因此，在本发明的内容中，考虑基于BH4和饮食蛋白的疗法进一步与左旋多巴、卡比多巴和5-羟基色氨酸神经递质联合给予，以校正饮食中酪氨酸含量降低导致的缺陷。
此外，本领域技术人员已考虑使用PAH(Christensen等，Mo1.Gent.AndMetabol 76：313-318，2002；Christensen等，Gene Therapy，7：1971 1978，2000)和苯丙氨酸氨裂解酶(PAL Liu等，Arts：Cells.Blood.Subs and Immob.Biotech.30(4)243-257，2002)的基因治疗。这些基因治疗技术可与本发明基于组合的BH4/饮食蛋白限制疗法联合使用。在其它组合疗法中，考虑提供可注射酶形式的苯酶(phenylase)以破坏降低患者的Phe浓度。由于给予苯酶不会产生酪氨酸(和给予PAH不同)，该治疗仍使酪氨酸对该患者是必需氨基酸。因此，接受苯酶与BH4组合疗法的患者需要在膳食中补充酪氨酸。
VII.实施例
包括下面的实施例是为了显示本发明优选的实施方式。本领域技术人员应理解，以下实施例中所述的技术代表本发明者发现的可很好地用于实践本发明的技术，因此，认为构成其优选的实施模式。然而，本领域技术人员根据本说明书应理解，可对所述具体实施方式进行许多改变仍能获得类似或相似的结果，而不背离本发明的精神和范围。
实施例1
制备BH4稳定的晶体形式
国际公开WO 2005/065018(其内容通过引用包括在此)描述了采用X射线和拉曼光谱研究来表征BH4多晶型，包括水合物或溶剂合物，以及制备多晶型物的示例性结晶条件。国际公开WO 2005/049000(其内容通过引用包括在此)描述了适合BH4治疗的各种患者群体，并描述了用BH4治疗这些患者的方法。国际公开WO2005/049614(其内容通过引用包括在此)描述了合成BH4的方法。
本文所有引用的参考文献在一定程度上提供了本文所述内容的示例性方法或其它细节，它们都特定地通过引用包括在此。
实施例2
稳定的四氢生物喋呤片剂制剂
混合表I所示的成分，制备三种片剂制剂，具体如下所述。
表I
成分 制剂I(重量％) 制剂(重量％)II 制剂III(重量％)
6R-L-红-5，6，7，8-四氢生物喋呤二盐酸盐，多晶型B(活性成分)D-甘露醇(味道掩蔽剂)磷酸氢钙，无水(粘合剂)羟丙基纤维素(崩解剂)聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂)抗坏血酸(稳定剂)核黄素(着色剂)富马酸硬脂酸钠(润滑剂) 33.3357.562.183.630.871.670.010.75 33.3357.562.184.51.670.010.75 33.3357.562.184.501.670.010.75
在表I所示各个制剂中，12千克批量的制备是：首先将4千克6R-L-红-5，6，7，8-四氢生物喋呤二盐酸盐(盐酸沙丙蝶呤，得自Daiichi Suntory Pharma.Co.，Ltd.，Japan)装填到混合机中，在25转/分钟(RPM)混合BH4 10分钟。然后，将6.91千克D-甘露醇(PEARLITOL，得自Roquette America，Inc.，Keokuk；Iowa)加入到混合机中，使掺合物在25RPM下再混合10分钟。然后，将260克无水磷酸氢钙(得自Mallinckrodt Baker，.Inc.，Phillipsburg，New Jersey)和(a)在制剂I中，436克羟丙基纤维素和104克加入到混合机中，(b)在制剂II中，将540克羟丙基纤维素加入到混合机中；(c)在制剂III中，将540克聚聚乙烯吡咯烷酮(KOLLIDON CL，得自BASF公司，Florham Park，New Jersey)加入到混合机中，使混合物在25RPM下再掺混10分钟。在混合机中加入200克抗坏血酸和120克核黄素到掺混物，使混合物在25RMP下掺混3分钟。将富马酸硬脂酸钠润滑剂(PRUV，得自Penwest Pharmaceuticals Co.，Danbury，Connecticut)过滤通过25目不锈钢筛网并置入袋中，然后用9千克筛过的硬脂酰富马酸盐钠装填所述掺混物，使所得混合物在25RPM下混合5分钟。
然后将各个制剂掺合的混合物从混合机中移出，收集各个制剂三个样品，用于制备150毫克、300毫克和600毫克片剂。对于每种制剂，将片剂样品(150毫克、300毫克和600毫克)置于压片机(得自Jenn-Chiang Mahinery Co.，Ltd.，Taiwan，R.O.C.)中，设定压片参数，以使片剂厚度4.5-5.5毫米，目标硬度7KP。
然后，分析所得片剂以确定制剂稳定性。研究制剂稳定性，在不同时间间隔肉眼观察外观随时间的变化，用美国药典推荐no.701测定制剂崩解时间，通过分析制剂组分确定化学变化。稳定性试验结果总结在下表II中。
表II
    形式   试验     开始   2周 4周 8周
I 外观崩解时间化学分析 米色，圆形片5分20秒97.10％   米色片上出现暗黄色斑点(直径1-2毫米)5分40秒97.90％ 米色片上出现暗黄色斑点(直径1-2毫米)8分4秒98.2 米色片上出现暗黄色斑点(直径1-2毫米)-100.7
II 外观崩解时间化学分析 米色圆形片4分10秒102.70％   一些片子上出现破裂碎片。米色圆形片上出现淡黄色斑点(直径1-2毫米)4分38秒100.00％ 一些片子上出现破裂碎片。米色圆形片上出现淡黄色斑点(直径1-2毫米)6分52秒100.2 一些片子上出现破裂碎片。米色圆形片上出现淡黄色斑点(直径1-2毫米)-97.4
III 外观崩解时间化学分析 颜色是米色1分52秒100.20％   粗糙表面，颜色为淡黄色35秒102.90％ 粗糙表面，颜色为淡黄色58秒97.4 粗糙表面，颜色为淡黄色-99.8
稳定性试验显示，片剂制剂III比另两种BH4制剂更稳定。每种药物制剂都是递送BH4的有用制剂。制剂III显示优于制剂I和II的稳定性。因此，在一个优选的实施方式中，稳定的片剂制剂包含最佳崩解剂如交聚维酮，或更加类似于聚乙烯吡咯烷酮而不是羟丙基纤维素的崩解剂。优选制剂是制剂III。其它合适的片剂制剂可至少包含抗坏血酸，浓度至少为0.01重量％，或至少0.05重量％或至少0.1重量％。
实施例3
采用以下干压片方法，使用所需初始量的多晶型B并与下表III所示相对量的其它成分混合，制备300毫克含有100毫克四氢生物喋呤的片剂。以相同的方式制备含有其它所需四氢生物喋呤含量的片剂。
将6R-L-红-5，6，7，8-四氢生物喋呤和D-甘露醇用20目筛网(用于筛分出粒径与850μm以上的颗粒)手筛并置于混合机中。在21RPM下掺合混合物10分钟。然后，将无水磷酸氢钙和交聚维酮用20目筛网手筛并与BH4和D-甘露醇在21RPM下掺合10分钟。将抗坏血酸和核黄素用20目筛网手筛后加入到掺合物中，将所得混合物在21RPM下掺合10分钟。然后，将富马酸硬脂酸钠用40目筛网手筛后加入到掺合物中，在21PRM下掺合5分钟。然后，将掺合的混合物移至袋中，测定均一性，然后压制成片。
表III
    成分     (重量％)   (毫克)
    6R-L-红-5，6，7，8-四氢生物喋呤二盐酸盐(活性成分)D-甘露醇(味道掩蔽剂)磷酸氢钙，无水(粘合剂)交聚维酮(崩解剂)抗坏血酸(酸性抗氧化剂)核黄素(着色剂)硬脂酰富马酸盐(润滑剂) 33.3357.562.184.501.670.010.75 100.0172.686.5413.505.000.032.25
将片剂包装在箔泡罩包装，或HDPE瓶中，每瓶45片。将每种包装类型的片剂分成两批。一批储存在室温25±2℃、60±5％相对湿度下。另一批储存在加速试验条件40±2℃、75+5％相对湿度下。以规律的间隔，从储存室中取出片剂，测定活性药物成分6R-L-红-5，6，7，8-四氢生物喋呤的保留。300毫克片剂的示例性结果如下表IV、V、VI和VII所示。室温下或加速试验条件下储存6个月后，HPLC分析表明四批各自保留至少99％6R-L-红-5，6，7，8-四氢生物喋呤的初始量，干燥失重小于1％，在3分钟或更短时间内快速崩解。
表IV
沙丙蝶呤二盐酸盐药物产品(300-毫克片，箔泡罩包装)
储存条件：25±2℃/60±5％RH
试验/分析 稳定性说明 时间点(月)
0     1 3     6   9
  肉眼观察的外观 白色到淡黄色压制片 符合 符合 符合 符合 符合
  干燥失重 报道结果 0.3％ 0.3％ 0.9％ 0.7％ 0.9％
  崩解时间 ≤3分钟 1分30秒 2分7秒 2分2秒 2分35秒 1分48秒
  HPLC分析 90-110％ 101％ 100％ 100％ 100％ 101％
相关物质的HPLC ≤0.1％个体未鉴定 0.05％ 0.04％(RRT1.28) 0.05％(RRT0.72)0.08％(RRT0.83)0.05％(RRT1.32) 0.09％(RRT0.81)0.04％(RRT0.83)0.06％(RRT1.24)   0.03％(RRT0.69)0.01％(RRT0.73)0.07％(RRT0.81)0.03％(RRT0.83)0.02％(RRT1.21)0.04％(RRT1.44)
≤0.1％总的未鉴定 0.05％ 0.04％ 0.18％ 0.22％ 0.20％
≤2.0％总的相关物质 0.05％ 0.04％ 0.18％ 0.22％ 0.20％
ND＝检测不到
表V
沙丙蝶呤二盐酸盐药物产品(300-毫克片，箔泡罩包装)
储存条件：40±2℃/75±5％RH
试验/分析 稳定性说明     时间点(月)
    O     1     3   6
肉眼观察的外观 白色到淡黄色压制片 符合 符合 符合 符合
    干燥失重 报道结果     0.3％     0.3％     0.8％   0.7％
    崩解时间 ≤3分钟     1分30秒     2分16秒     2分47秒   2分11秒
    HPLC分析 90-110％     101％     100％     101％   99％
相关物质的HPLC ≤0.1％个体未鉴定 0.05％ 0.04％(RRT1.28)     0.06％(RRT0.64)0.07％(RRT0.72)0.04％(RRT0.83)0.06％(RRT1.31)   0.07％(RRT0.74)0.15％(RRT0.83)0.04％(RRT0.83)0.06％(RRT1.24)
≤0.1％总的未鉴定 0.05％ 0.04％ 0.23％ 0.32％
≤2.0％总的相关物质 0.05％ 0.04％ 0.23％ 0.32％
ND＝检测不到
表VI
沙丙蝶呤二盐酸盐药物产品(300-毫克片，45片小瓶)
储存条件：25±2℃/60±5％RH
试验/分析 稳定性说明     时间点(月)
    0     3     6
肉眼观察的外观 白色到淡黄色压制片 符合 符合 符合
    干燥失重 报道结果     0.7％     0.8％     1.1％
    崩解时间 ≤3分钟     2分57秒     2分3秒     2分50秒
    HPLC分析 90-110％     102％     NT     103％
相关物质的HPLC ≤0.1％个体未鉴定 0.06％ NT     0.08％(RRT0.56)0.04％(RRT0.61)0.05％(RRT0.65)0.04％(RRT0.81)
≤0.5％总的未鉴定 0.15％ NT 0.21％
≤2.0％总的相关物质 0.15％ NT 0.21％
报道结果(毫克/片) 5 NT 5
总的需氧菌计数≤1000cfu/g ＜100cfu/g NR NR
大肠杆菌试验＝无 无
ND＝检测不到
NT＝未检测
NR＝不要求
表VII
沙丙蝶呤二盐酸盐药物产品(300-毫克片，45片小瓶)
储存条件：40±2℃/75±5％RH
试验/分析 稳定性说明     时间点(月)
    0     3     6
肉眼观察的外观 白色到淡黄色压制片 符合 符合 符合
    干燥失重 报道结果     0.7％     1.1％     1.1％
    崩解时间 ≤3分钟     2分57秒     2分41秒     2分48秒
    HPLC分析 90-110％     102％     NT     101％
相关物质的HPLC ≤0.1％个体未鉴定 0.06％ NT     0.13％(RRT0.56)0.03％(RRT0.61)0.10％(RRT0.65)0.04％(RRT0.81)
≤0.1％总的未鉴定 0.15％ NT 0.30％
≤2.0％总的相关物质 0.15％ NT 0.30％
报道结果(毫克/片) 5 NT 5
ND＝检测不到
NT＝未检测
NR＝不要求

Claims (48)

1.一种稳定的片剂制剂，所述制剂包含初始量称为多晶型B的(6R)-L-红-四氢生物喋呤的晶体多晶型以及药学上可接受的辅料，其中，在室温及约65％湿度下6个月后所述稳定的片剂制剂保留(6R)-L-红-四氢生物喋呤初始量的至少约95％，所述盐酸盐形式的晶体多晶型在X-射线粉末衍射图谱中具有以下d-值(A)表示的特征峰：8.7(vs)，5.63(m)，4.76(m)，4.40(m)，4.00(s)，3.23(s)，3.11(vs)，优选8.7(vs)，6.9(w)，5.90(vw)，5.63(m)，5.07(m)，4.76(m)，4.40(m)，4.15(w)，4.00(s)，3.95(m)，3.52(m)，3.44(w)，3.32(m)，3.23(s)，3.17(w)，3.11(vs)，3.06(w)，2.99(w)，2.96(w)，2.94(m)，2.87(w)，2.84(s)，2.82(m)，2.69(w)，2.59(w)和2.44(w)。
2.如权利要求1所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，室温及约60％湿度下9个月后，所述稳定的片剂制剂保留(6R)-L-红-四氢生物喋呤初始量的至少约95％。
3.如权利要求1或2所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述稳定的片剂制剂保留(6R)-L-红-四氢生物喋呤初始量的至少约98％。
4.如权利要求1所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述(6R)-L-红-四氢生物喋呤的初始量约为制剂的30-40重量％。
5.如权利要求1所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述(6R)-L-红-四氢生物喋呤从初始量约为制剂的32-35重量％。
6.如权利要求1所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述(6R)-L-红-四氢生物喋呤的初始量约为33重量％。
7.如权利要求1-5中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，每片中所述(6R)-L-红-四氢生物喋呤的初始量约为100毫克。
8.如权利要求1-5中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，每片中所述(6R)-L-红-四氢生物喋呤的初始量约为200毫克。
9.如权利要求1-8中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述制剂还包含粘合剂。
10.如权利要求9所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述粘合剂是无水磷酸氢钙。
11.如权利要求9-10中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述粘合剂约为1-5重量％。
12.如权利要求9-10中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述粘合剂约为1.5-3重量％。
13.如权利要求9-12中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述粘合剂与四氢生物喋呤的重量比约为1∶10到约1∶20。
14.如权利要求13所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述粘合剂与四氢生物喋呤的重量比约为1∶15。
15.如权利要求1-14中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述制剂还包含崩解剂。
16.如权利要求15所述的稳定片剂制剂，其特征在于，所述崩解剂是交聚维酮。
17.如权利要求15-16中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述崩解剂约为3-10重量％。
18.如权利要求17所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述崩解剂约为3-5重量％。
19.如权利要求1-18所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述崩解剂与四氢生物喋呤的重量比约为1∶5到约1∶10。
20.如权利要求19所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述崩解剂与四氢生物喋呤的重量比约为1∶7.5。
21.如权利要求1-20中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述制剂还包含酸性抗氧化剂。
22.如权利要求21所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述酸性抗氧化剂是抗坏血酸。
23.如权利要求21-22中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述酸性抗氧化剂约为1-3重量％。
24.如权利要求1-23中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述酸性抗氧化剂与四氢生物喋呤的重量比约为1∶5到1∶30。
25.如权利要求24所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述酸性抗氧化剂与四氢生物喋呤的重量比约为1∶20。
26.如权利要求1-25中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述制剂还包含润滑剂。
27.如权利要求26所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述润滑剂是硬脂酰富马酸盐。
28.如权利要求25-26中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述润滑剂约为0.1-2重量％。
29.如权利要求28所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述润滑剂约为0.5-1重量％。
30.如权利要求1-29中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述润滑剂与四氢生物喋呤的重量比约为1∶25到1∶65。
31.如权利要求30所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述润滑剂与四氢生物喋呤的重量比约为1∶45。
32.如权利要求1-31中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述制剂还包含维生素B2(核黄素)。
33.如权利要求1-32中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述制剂还包含维生素B12。
34.如权利要求1-33中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述制剂还包含叶酸盐。
35.如权利要求1-34中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述制剂还包含精氨酸。
36.如权利要求34所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述叶酸盐是：叶酸(蝶酰谷氨酸盐)、二氢叶酸、四氢叶酸、5-甲基四氢叶酸、5，10-亚甲基四氢叶酸、5，10-次甲基四氢叶酸、5，10-亚胺甲基四氢叶酸、5-甲酰四氢叶酸(亚叶酸)、10-甲酰四氢叶酸、10-甲基四氢叶酸、叶酰聚谷氨酸盐、二氢叶酸盐、四氢叶酸盐、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、5-甲基-(6S)-四氢叶酸、5，10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5，10-次甲基-(6R)-四氢叶酸、10-甲酰-(6R)-四氢叶酸、5-亚胺甲基-(6S)-四氢叶酸或(6S)-四氢叶酸，或其药学上可接受的盐。
37.一种稳定的(6R)-L-红-四氢生物喋呤片剂制剂，所述制剂包含初始量约占制剂重量32-35重量％的(6R)-L-红-四氢生物喋呤晶体多晶型，约3-5重量％的交聚维酮，约1.5-3重量％的无水磷酸氢钙，和约0.5-1重量％的硬脂酰富马酸盐，
其中，所述稳定的片剂制剂在室温下的储存期至少为6个月，并且
所述盐酸盐形式的晶体多晶型在X-射线粉末衍射图谱中具有以下d-值(A)表示的特征峰：8.7(vs)，5.63(m)，4.76(m)，4.40(m)，4.00(s)，3.23(s)，3.11(vs)，优选8.7(vs)，6.9(w)，5.90(vw)，5.63(m)，5.07(m)，4.76(m)，4.40(m)，4.15(w)，4.00(s)，3.95(m)，3.52(m)，3.44(w)，3.32(m)，3.23(s)，3.17(w)，3.11(vs)，3.06(w)，2.99(w)，2.96(w)，2.94(m)，2.87(w)，2.84(s)，2.82(m)，2.69(w)，2.59(w)和2.44(w)。
38.如权利要求37所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述制剂在室温下的储存期至少为9个月。
39.如权利要求37或38所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述(6R)-L-红-四氢生物喋呤晶体多晶型的初始量约为33重量％，交聚维酮约为4.5重量％，无水磷酸氢钙约为2重量％，硬脂酰富马酸盐约为0.75重量％。
40.一种制造如权利要求1-39任一项所述的稳定的片剂制剂的方法，所述方法包括以下步骤：将初始量的所述(6R)-L-红-四氢生物喋呤晶体多晶型与一种或多种药学上可接受的辅料混合并由混合物形成片剂，其中，所述步骤不包括加入液态水。
41.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述一种或多种药学上可接受的辅料包括粘合剂。
42.如权利要求41所述的方法。其特征在于，所述粘合剂是无水磷酸氢钙。
43.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其特征在于，所述一种或多种药学上可接受的辅料包括崩解剂。
44.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述崩解剂是交聚维酮。
45.如权利要求1-44中任一项所述的方法，其特征在于，所述一种或多种药学上可接受的辅料包括酸性抗氧化剂。
46.如权利要求45的方法，其特征在于，所述酸性抗氧化剂是抗坏血酸。
47.如权利要求1-46所述的方法，其特征在于，所述一种或多种药学上可接受的辅料包括润滑剂。
48.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述润滑剂是甲酰硬脂酸盐。
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