CN101132793A - 氟吡汀在治疗膀胱过度活动症及相关疾病，以及治疗肠易激综合征中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明是涉及预防、翻转和医学治疗下泌尿道机能障碍，包括膀胱不稳定和其他下列的相关疾病，包括由前列腺增生(BPH)引起的尿流量问题，尿急和失禁，及预防、翻转和医学治疗肠易激综合征(IBS)，特别关注的是在人和动物中腹泻占优势和混合腹泻－便秘型IBS。

Description

氟吡汀在治疗膀胱过度活动症及相关疾病，以及治疗肠易激综合征中的应用
发明领域
本发明涉及预防、翻转和医学治疗下泌尿道机能障碍，包括膀胱不稳定和下述的其它相关疾病，包括由前列腺增生(BPH)导致的尿流量问题、尿急和失禁，及预防、翻转和医学治疗肠易激综合征(IBS)，特别关注的是在人和动物中腹泻占优势和混合腹泻-便秘型IBS。
发明背景
许多人患有尿失禁。通常，据信失禁主要是由于膀胱括约肌(即，保持膀胱关闭的肌肉)和生殖泌尿道附属部分的机能降低引起的。但是。这个观点显然并不正确。尽管在一些情况下可以发现括约肌的机能降低，其通常与骨盆腔中膀胱的位置太深有关，但这仅是失禁的一个方面和一种可能的原因。可以把膀胱功能看作是括约肌和逼尿肌之间的巧妙平衡，逼尿肌即是负责在排泄时将尿排出膀胱的肌肉，其表示膀胱的肌肉壁。括约肌的机能障碍或张力降低通常不是主要的原因，主要原因是括约肌的紧张和逼尿肌的机能之间的不平衡。
膀胱逼尿肌和括约肌的联合是两个平滑肌组中的一个，人(和一些动物)可以练习通过中枢功能直接控制该组合，而其他所有的平滑肌是不能随意控制的(其他的平滑肌表示的是肛门的括约肌)。容易理解地，对该平衡的控制包括周围和中枢神经功能，以便能够产生自愿的排尿应答。但是当膀胱充满最终引发排尿的紧迫需要时，也包括非自愿的成分。
由于肾脏功能、保持膀胱闭合的括约肌活动和由填充诱导但也可以通过CNS驱动的神经功能引发的逼尿肌活动，涉及膀胱填充的复合的回路和巧妙平衡容易被破坏。例如，应激通常导致在膀胱没有适当的填充时就需要排尿。同时，在许多人中不能到达厕所会引发尿急，过度兴奋例如大笑可以导致非自愿的排泄。
尽管这些例子说明了平衡是如何的巧妙，但这并不是一种疾病。但如果该紊乱维持较长的时间，则可以导致疾病阶段。紊乱的原因可以很多。慢性应激综合征可以导致尿急和失禁，但其他疾病也可以导致尿急并最终失禁。这些疾病可以是但不限于前列腺增生、泌尿道感染、不同的CNS疾病例如帕金森氏症、阿尔茨海默氏病、张力障碍、焦虑症、外伤后应激综合征及其他疾病。欲望性尿失禁(urgeincontinence)或不适当的尿急也通常是安定药治疗的副作用。
应当注意的是，失禁不仅是一种可能的症状，而且是非生理性的尿急，即需要去厕所，这表明了下列事实：基于膀胱的填充并不是必要的。这些疾病可以与泌尿道的形态改变有关，例如膀胱壁增生或肥大、粘膜的炎症或肥大、膀胱的错位或泌尿道其他部分例如前列腺或尿道的形态改变，但是在许多情况中，由于机能改变包括排尿的中枢控制的机能改变可以是潜在的原因，因此，不会发现形态的改变。特别是在患膀胱过度活动症并最终失禁(大多是夜间失禁)的儿童的情况中，这对于儿童和家人都是一个大问题。
根据下泌尿道机能/机能障碍的命名的广泛观点，InternationalContinence Society(ICS)推荐使用术语膀胱过度活动综合征(overactive bladder syndrome)(OAB)和逼尿肌过度活动症(detrusoroveractivity)来命名这组疾病。逼尿肌过度活动症是根据尿动力学观测来定义，其特征在于填充期无意识的逼尿肌收缩，其可以是本能的或是由刺激引起的。逼尿肌过度活动症再细分为自发性逼尿肌过度活动症和神经性逼尿肌过度活动症。由于逼尿肌过度活动症是一种尿动力学的诊断，可以在尿流动力学检查中记录症状和标志，以将它们与任意的无意识收缩相关联。ICS 2002报告描述了两种类型的逼尿肌过度活动症：(1)时相性的，其可以或可以不导致尿失禁；和(2)终端性的，其是单一的逼尿肌收缩，通常导致完全的膀胱排空。如ICS 2002定义的OAB是一个新的术语，并且是一种症状诊断。OAB定义为尿急，具有或不具有欲望性尿失禁，并且通常具有尿频和夜尿症。
更常使用的术语是下泌尿道机能障碍。这包括了所有用于一组可识别的疾病的术语，不管是否有共同或大部分重叠的症状，由于变得更好理解，其定义可以继续扩展。症状是：
-冲动或尿急(膀胱已经达到阈值的强烈感觉)
-尿频(每天8次或更多)
-夜尿症(伴随需要排尿的睡眠障碍)
-在一些情况下，尿流阻塞
-在其他情况下，尿失禁
-泌尿生殖器或骨盆痛
分组在术语下泌尿道机能障碍的疾病包括：
-应激尿失禁(在增加腹压的活动期间不能阻止漏尿)
-冲动性尿失禁：由逼尿肌过度活动症引发的失禁发作
-混合型尿失禁(两者的混合)
-膀胱过度活动症综合征：所包括的术语不仅是上述的那些，而且包括没有失禁但是具有尿急、尿频和夜尿症的“干性”膀胱过度活动症。膀胱过度活动症也经常发生在儿童中，导致尿急、夜尿症和失禁。甚至在儿童中，通常药理学治疗表明可以预防失禁，特别是在夜间(C.Persspm de Geeter 2004，Der Urologe Volume 7，第807ff页)。
-良性前列腺增生/下泌尿道症状：OAB典型的尿储存困难和尿流阻塞，同时前列腺的质量增加
-神经性膀胱：在患脊髓损伤、中风、多发性硬化症、帕金森氏症和其他CNS疾病的患者中灾难性地丧失膀胱的控制。
所有这些疾病都共同具有一个关键性的症状：膀胱的逼尿肌活动和括约肌活动的失衡。此外，所有这些疾病都不主要是平滑肌疾病，而是神经系统疾病，因为通过中枢和周围神经系统活动可以确立和维持巧妙的平衡。
虽然所有述及的疾病都涉及膀胱的功能，在不同的疾病，肠易激综合征(IBS)中也可以发现类似的情况。在IBS患者中，肠功能失调对于该疾病是主要的。在大多数患者中，这导致了运动过度和腹泻。而在另一些中导致了运动不足和便秘，而在这两种情况以外的情况中可以观测到腹泻和便秘。IBS根据慢性症状，可以分类为腹泻占优势、便秘占优势或混合型。虽然疼痛包括异常疼痛是IBS症状的一部分，应当注意本发明并不涉及疼痛作为该疾病的次要症状，而是涉及肠功能的失调。但是，在所有这些情况中，期望可以在肠活动的神经控制中，即在肠神经系统和其控制系统中发现这种紊乱。当前对IBS的治疗包括联合施用止泻药、解痉药，有时还有抗抑郁药。
在下泌尿道机能障碍和IBS这两种情况中，治疗的目的是恢复平衡和使神经系统控制的功能或直接使平滑肌功能正常化。
下泌尿道机能障碍是一种非常常见的高发病率的但经常被忽视的疾病。膀胱过度活动症的发病率随着年龄而增加，在25岁以下的女性中为3.8％，而在年龄＞65岁的女性中则为30.9％(P.Abrahams 2003，Urology Volume 62，Supplement 5B，第28ff页)。在65岁以上的男性患者中也有类似的发病率，但是是由于BPH。其他疾病的发病率要多少低一点。
此外IBS也是一种非常常见的疾病，而且也经常被忽视。在美国的成年人中，IBS的发病率是12％。预计世界范围内的发病率也类似(H.R.Mertz.Irritable bowel syndrome(综述)；New Engl和Journal ofMedicine 349：2136-46，2003)。由于当前可用的大多数对症治疗通常是不够的并且不能避免副作用，因此迫切地需要新的治疗方法。
当前的治疗
当前的治疗主要是基于抗胆碱能药，即阻断毒蕈碱受体的药物。这样的药物介入不能完全令人满意。尽管药理学作用统计学显著，但并不足以使每次的排尿次数降低30％(使患者的排泄次数从每日15次降低到约11次)，同时这种较小的作用与令人不快的副作用，包括口干、干眼和皮肤干燥和对认知和记忆的负面作用有关。其它副作用包括视力模糊和顺应性问题。进一步地，用这些化合物治疗，对疾病的主要方面即尿急的作用甚至更少。现在，对毒蕈碱受体的M3亚型具有选择性的新药物将要上市。尽管声称这些药物在副作用和效果之间有较好的分离，这并不是完全正确的。便秘似乎是甚至更大的问题，并且也不能改善效力。由于M3受体也存在于眼睛中，仍会存在视觉模糊和顺应性的问题。
使用的其他药物包括抗抑郁药，α肾上腺素受体拮抗剂，和仅对于BPH，5α还原酶抑制剂。所试验的新的靶药物包括5HT-受体拮抗剂、钾通道开放剂和其他靶物质。当前在临床试验中评价的靶物质的列表可以参见AP.Ford，Drug Discovery World，Issue Fall 2003，第9-17页的文章，引入本文作为参考。
尽管当前治疗IBS通常关注的是止泻药和解痉药，有时甚至是抗抑郁药，而抗胆碱能药用于治疗失禁也是有效的，因为它们是好的止泻药。新的药物靶点尤其包括钙活化的钾通道。
根据该数据评价，我们可以推断，在医疗中明确地需要发展出新的药物来治疗OAB，同时更广泛地地用于治疗下泌尿道机能障碍。同时也迫切地需要发展出新的药物来治疗IBS。这些药物应当更好地作用于IBS和OAB的关键症状-过度活动，同时不会降低膀胱逼尿肌完全收缩的能力(在OAB的情况中)。这种区分是重要的。松弛平滑肌的药物通常也松弛逼尿肌(和括约肌)。这种松弛，例如由钙拮抗剂所诱导的松弛可以是活化的，但是会导致两种不同的危险。一方面，收缩力降低可以导致残留体积保存在膀胱中。该残留体积不仅可以导致慢性感染，而且也可以形成膀胱结石。另一方面，通常的平滑肌松弛也可以松弛括约肌。在这种情况中，括约肌活动和逼尿肌活动之间的平衡不会受到积极的影响。因此，钙拮抗剂不可以用于治疗失禁。相反，钙拮抗剂例如地尔硫卓可以用于治疗高血压和心绞痛，这是由于它们一般具有松弛平滑肌包括血管平滑肌的作用。可以评价其他的靶药物，例如钾通道开放剂关注的是ATP敏感性钾通道的开放。但是，尽管在反应过度的膀胱的模型中可以实现有效的作用，但不能使用这些药物，因为它们也能松弛血管床的平滑肌，导致对血压的强烈作用。因此，这些候选的药物都不能成为成功的药物。
用于治疗OAB的新药物应当对膀胱逼尿肌活动是有效的，而且不会降低收缩力，其对血管平滑肌没有或仅具有轻微的作用，以避免对血压不希望的作用，应当是安全的，没有其他副作用包括所有的心血管副作用。治疗IBS的新药物应当使活动过度的肠的活动正常化，而不会麻痹平滑肌，即它们不会干扰肠收缩的能力，而不会干扰肠运动的控制。
发明描述
我们已经在大鼠的集中于逼尿肌活动和冲动性尿失禁的下泌尿道机能障碍动物模型中试验了氟吡汀。所选择的模型代表了一种方案，其中可以观测到中枢神经系统活动和平滑肌(逼尿肌)活动的相互作用。该模型也可以预测对IBS的作用。
出人意料地，我们发现氟吡汀对于抑制由向麻醉大鼠膀胱中输注热盐水诱导的自发性逼尿肌收缩特别有效。与使用对照组合物奥昔布宁和和度洛西汀(Yentreve/Ariclaim)相比，氟吡汀对于收缩频率的效力大致相当，其中奥昔布宁是一种通常在临床上用于治疗OAB和失禁的化合物，其中度洛西汀是一种用于治疗妇女的中度到重度应激尿失禁(SUI)的新药物。与奥昔布宁相反，氟吡汀对于收缩力不会产生不希望的作用，而对最大收缩没有影响，而奥昔布宁治疗导致了收缩力的实质性降低，这可由所记录的收缩幅度降低看出。同时，在更高剂量的奥昔布宁时，可以观测到收缩频率的反转性提高，与对照测定相比，导致了甚至更高的收缩率。另一方面，在度洛西汀的情况中，仅在3.0mg/kg的剂量时收缩力轻微降低，而施用较低或较高的剂量时不会影响最大收缩。但是，在3.0mg/kg的剂量时，用度洛西汀能观测到收缩频率的轻微升高。
因此，该数据表明，在预测对逼尿肌过度活动症作用的该动物模型中发现氟吡汀是非常有效的。此外，氟吡汀不会导致用对照化合物度洛西汀和临床使用的药物奥昔布宁可以观测到的不希望的作用，即在更高剂量时提高了频率，并对收缩幅度具有影响。氟吡汀也不会导致对周围血压的任何作用。氟吡汀的第一个作用在十二指肠剂量为3mg/kg时变得明显。这些剂量比在相同物种即大鼠中显示镇痛作用而报告的剂量更低。这表明，可期望氟吡汀的药理作用在非常良好耐受的剂量时是可见的。可期望对膀胱逼尿肌活动显示希望的作用所需要的剂量可以更低，或与在人中止痛使用的剂量具有相同的范围。该试验的详细描述将在下面的实施例中给出。
由慢性的局部流出道梗阻诱导的膀胱活动过度/逼尿肌不稳定的不同模型也可以用于评价化合物的效力。在大鼠中使用近端尿道的局部结扎可以实现局部的梗阻。在6周内，这导致了显著的膀胱不稳定性和膀胱壁厚度的增加。这可以用膀胱侧压来记录。该模型更类似于导致流出道梗阻的前列腺增生和其他疾病期间的情况。氟吡汀在该模型中也是有效的。
在逼尿肌活动的体外模型中测定氟吡汀。在该模型中，将分离后的大鼠膀胱的器官带引入到分离的离体器官浴系统中。通过使用氯化钾(40mM)诱导膀胱肌带收缩，测定氟吡汀的松弛作用以确定IC50，即抵消50％氯化钾的收缩应答需要的氟吡汀浓度。在该模型中，氟吡汀确实显示了一些活性，但是松弛膀胱带所需的浓度相当高。IC50是7.5μM，这远超出在以3mg/kg在十二指肠内施用于大鼠后的浓度。这些数据表明，可以期望药理作用的主要靶点是控制膀胱功能的神经系统。对膀胱壁的直接作用与药理作用的有限关联的。确实，这和下列的观测一致：在上述涉及的体内模型中逼尿肌的收缩力不会在对排尿频率明显具有药理作用的剂量时受到影响。
氟吡汀是一种具有抗感受伤害作用的三氨基吡啶化合物，其在德国和一些国家以商标KatadolonTM销售，用于治疗中枢介导性疼痛。它是一种止痛药，在欧洲用于治疗与手术、癌症、创伤、牙疼、变性类风湿性关节炎、炎症性类风湿性关节炎、间质性膀胱炎和肝病有关的疼痛。它通过整个非阿片疼痛通路的中枢神经系统发挥作用，可能涉及丘脑或脊椎疼痛通路。在一些但不是全部研究中，发现氟吡汀在缓解疼痛中与阿片类药物一样有效。此外，氟吡汀提供了明显优于阿片类药物的优点，这是因为它不会上瘾，而且也没有滥用的报道。该药物是耐受性良好的，并且对患者的心血管系统没有作用。
还没有很好地了解该药物的机制。由于该化合物作为具有一些松弛肌肉性质的中枢非阿片类作用的止痛剂，已经提供了数种不同的作用机理。基于拮抗研究的早期工作推断，氟吡汀的抗感受伤害作用是由于下行性去甲肾上腺素通道的激活(Szelenyi和Nickel，Postgrad MedJ.1987；63Suppl 3：57-60)。后来的工作推断，氟吡汀限制了细胞的钙内流，尤其产生了神经保护作用(Rupulla等人，Eur J Pharmacol.1995Dec 29；294(2-3)：469-73)。而其他作者推断，通过增强镁介导的对NMDA受体的阻滞，氟吡汀可以作为功能性NMDA拮抗剂(Kornhuber等人，J.Neural Transm.1999；106(9-10)：857-67)。所提出的其他机制是激活与内部校正的钾电流结合的G-蛋白。也公开了其可以发挥阳性GABA调节剂的作用。基于这些可用的数据，还未鉴定出氟吡汀的特定作用机制，复合的药理学可以是由于不同作用机制的协同性。
数个专利文献涉及了氟吡汀的用途。早期的研究集中于止痛活性。随后扩展到氟吡汀在治疗犬和猫科的关节炎(EP-A-1242078)中的用途。考虑到其止痛性质，氟吡汀也可以用于治疗间质性膀胱炎(Vahlensieck，Urologe [A]2005；44：41-45)。也要求保护氟吡汀和吗啡的联合治疗，用于进一步改善止痛活性(EP-A-O 595311)。
近来在数个专利，例如EP-A-O 716 602，DE-A-196 25 582，和EP-A-0 912 177中特别公开了神经保护作用和细胞保护作用。在EP-A-O912177中，这可以扩展到例如心肌梗塞、肾休克或非休克的疾病。在DE-A-195 41 405或EP-A-O 859 613中不同的治疗靶点限定为造血系统。用氟吡汀治疗的其它疾病包括耳鸣，例如DE-A-100 48 969；肌张力，例如EP-A-0 659 410；纤维肌痛及相关疾病，例如WO 00/59487；巴藤病，例如WO 01/39760；或帕金森氏症，例如USA-5,284,861。此外，在DE-A-102 55 415或EP-A-O 615 754中描述了不同的剂量和施用形式。
但是，尽管氟吡汀普遍地使用和诊察，但以前并不知道其可以用于治疗下泌尿道机能障碍或IBS。本发明是基于下列发现：氟吡汀出乎意料地可以有效地抑制或预防IBS和下泌尿道机能障碍。
氟吡汀的化学形式
本发明并不限于氟吡汀的任何特定化学形式，该药物可以以游离碱或药学可接受的衍生物例如酸加成盐或酰胺的形式给予患者。例如，一般优选盐酸盐和马来酸盐，但也可以使用由药学可接受的有机或无机酸形成的其他盐。这些酸的例子包括但不限于，氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、亚磷酸(phosphorous acid)、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、马来酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、双羟萘酸、庚酸等等。此外，可以使用氟吡汀与药学可接受的酸形成的酰胺，特别是与羧酸或磺酸形成的酰胺。在DE-1,795,858和DE-3,133,519中描述了氟吡汀，2-氨基-3-乙氧甲酰基氨基-6-(4-氟苄基氨基)-吡啶及其生理学可接受的盐的制备。
剂量
给患者施用的氟吡汀的每日总剂量应当至少是下列情况需要的量：预防、降低或消除与下泌尿道机能障碍或IBS有关的一种或多种症状，优选对于下泌尿道机能障碍为尿急和尿频，对于IBS是与腹泻相关的症状。
对于人类患者的使用，以氟吡汀的游离碱形式为基础计算，典型的每日剂量一般在50到1000mg，例如100到400mg。一些患者对更高的剂量是耐受的，在顽固性的情况中，以及在接受可以降低氟吡汀的血清浓度和半衰期(例如，细胞色素P450诱导化合物例如carbamacepine、苯妥英、苯巴比妥和利福平)的伴随药物治疗的患者和吸烟者中可以考虑使用2000mg或更高的每日剂量。相反，老年患者，肾或肝功能异常的患者，及接受抑制细胞色素P450系统的伴随性药物的患者应当接受较低的起始和维持剂量，例如25到200mg。
这些剂量是简单的指导，对于患者个体选择的实际剂量将会由主治医师根据临床情况并使用本领域公知的方法来确定。氟吡汀可以以单一或多个剂量方案或按照需要提供。例子是：患者可以每日三次口服100mg的氟吡汀，或可替代地每日两次口服200mg的氟吡汀。也可以根据个体的症状及缓解所要达到的程度和时间，每日一次施用。在EP-A-O 615 754中描述了控制释放制剂，在DE-A-102 55 415中描述了皮肤制剂，也可以使用其它制剂，但是对所述疾病的临床作用并不取决于这些特定剂型的使用。
剂型和给药途径
任何给药途径和剂型都是与本发明相容的，氟吡汀可以作为唯一的活性剂或与其他治疗活性药物联合施用。尽管优选适合口腔递送的组合物，但也可以使用其他的途径，包括口服、内服、肺、直肠、鼻、阴道、舌、经皮、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、皮内和皮下途径。具体的剂型包括片剂、丸剂、胶囊、粉剂、气雾剂、栓剂、皮肤贴剂、肠胃外制剂和口服液体包括油的水性混悬液、溶液和乳液。可以使用持续释放剂型。可以用本领域的常规方法制备所有的剂型(参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，16th ed.，A.Oslo Editor，EastonPA(1980))。美国专利U.S.4,668,684；5,503,845；和5,284,861提供了对制备用于各种递送途径的剂型的具体指导。
可以将氟吡汀与任意在药物制剂中常用的载体和赋形剂结合，例如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性或非水性溶剂、油、石蜡衍生物、甘油等等。也可以向该制剂，特别是口服制剂中加入着色剂或芳香剂。可以用水和生理相容的有机溶剂例如乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇、二甲亚砜、脂肪醇、甘油三酯、甘油的偏酯等等来制备溶液。可以用常规技术制备包含氟吡汀的肠胃外组合物，包括无菌等张盐水、水、1，3-丁二醇、乙醇、1，2-丙二醇、与水混合的聚二醇、林格溶液等等。
医学适应症
本发明可以用于，包括在患有或对膀胱不稳定性或尿失禁，或者更普遍地，下泌尿道机能障碍或IBS敏感的患者中分别诱导、辅助或维持需要的膀胱控制或肠功能控制。本发明也包括在发生症状一段时间后预防、治疗或抑制症状的复发(预防复发)。症状可以是下泌尿道机能障碍、与膀胱有关的泌尿疾病和膀胱不稳定性、尿急包括夜间遗尿症(尿床)、夜尿症、排泄障碍、和尿失禁。同时可治疗或可预防的是继发于前列腺肥大的膀胱不稳定性，和引起这些症状作为症状学的一部分的其他疾病，例如帕金森氏症、阿尔茨海默氏病等等。一旦需要，氟吡汀也可以用于促进排尿的暂时延迟。该发明也用于稳定膀胱，治疗或预防哺乳动物中的具有欲望性尿失禁、应激性尿失禁或欲望性尿失禁与应激性尿失禁的组合(也称作混合型欲望性和应激性失禁)的失禁。本发明也包括辅助预防或治疗与次级症状例如前列腺肥大有关的尿失禁。
本发明也可以用于允许受者控制尿急和尿频。本发明包括治疗、预防、抑制和缓解欲望性尿失禁(也称为膀胱不稳定性)、神经性膀胱、排泄障碍、膀胱活动过度、逼尿肌活动过度、逼尿肌反射亢进或膀胱无抑制病。
如上所述，本发明包括治疗、预防、抑制或缓解不稳定的膀胱、神经性膀胱或反射亢进的膀胱的过度活动症状。这些用途包括但不限于，其中尿急与前列腺炎、前列腺肥大、间质性膀胱炎、泌尿道感染或阴道炎有关的膀胱活动和不稳定性。本发明也可以用于辅助抑制或校正尿频-尿急综合征和缓慢性膀胱(也称作罕见排泄综合征(Infrequent voiding syndrome))的情况。本发明涉及治疗下泌尿道机能障碍，包括对各自的疾病和/或病症发挥作用，而不是仅仅提供止痛活性，因此，不包含间质性膀胱炎的疼痛治疗。优选地，下泌尿道机能障碍不包括间质性膀胱炎。
此外，本发明也可以用于治疗、预防、抑制或限制尿失禁、泌尿不稳定性或与施用其他药物有关或由施用其他药物导致的尿急，其中所述的其他药物包括利尿剂、加压素拮抗剂、抗胆碱能药物、镇静药或催眠剂、麻醉药、α-肾上腺素能激动剂、α-肾上腺素能拮抗剂或钙通道阻滞剂。
此外，本发明可以用于诱导或帮助泌尿膀胱的控制，或者在需要这种缓解的人，包括成人和儿童中预防或治疗此处所述的疾病。但是，它也可以用于兽医学的用途，特别是包括犬科和猫科的膀胱控制方法。如果需要，本发明也可以用于其他宠物或家畜，例如羊、猪和马类。
本发明也可以用于治疗或预防IBS的症状，特别是与腹泻和运动过度相关的症状。
治疗方法
氟吡汀的耐受性是非常良好的。因此，可以给予预定的有效剂量，而无需出于安全性的原因滴定可能的有效剂量。但是，根据在疾病模型中的良好活性，人们可以以较低的剂量开始施用。开始时可以给予患者较低剂量的氟吡汀，例如每日100mg。尽管以每日小于600mg的剂量使用时氟吡汀都是相对安全的，但是也报道了很多副作用。其中包括头晕、嗜睡、puritus、口干，以及较少发生的恶心、抑郁、睡眠障碍和头痛。如果患者没有发生有害作用，并且如果在所选择初始剂量时没有达到对症状的完全控制，可以逐渐增加剂量，直至达到症状令人满意。
氟吡汀的每日剂量可以作为单片剂或胶囊施用，但是一般优选将每日剂量分成两个或更多相等的分离部分。可替代地，患者可以根据需要只服用氟吡汀，直至最高耐受的每日剂量。根据患者的个体需要，氟吡汀可以与其他治疗活性剂例如抗胆碱能药或在IBS的情况中可以与抗抑郁药和其他CNS活性药联合施用。
用于治疗上述疾病的氟吡汀与其他试剂的联合治疗是特别令人感兴趣的，因为用氟吡汀治疗有利于克服在这些疾病中常用的化合物导致的成瘾性。这些组合的例子包括在逼尿肌活动过度中的毒蕈碱受体激动剂，和在前列腺增生情况中的5-α-还原酶抑制剂，在IBS情况中使用的解痉剂和抗抑郁药。除了这些化合物，在治疗或预防这些疾病各阶段症状中常用的其他化合物也适合用于联合治疗。由于氟吡汀的分子靶既不是毒蕈碱受体也不是酶5-α-还原酶或其他药理活性药物的靶，因此，期望上述任意的联合治疗可以至少提供附加的作用。
附图简述
附图1：不同十二指肠(i.d.)剂量的马来酸氟吡汀对于节律性膀胱收缩的频率[n/10分钟](A)和幅度[mm Hg](B)的作用。条形表示峰的平均数字[n/10分钟]＝频率(上图，阴影条)，或峰的平均高度[mm Hg]＝幅度(下图，非阴影条)，它们的标准偏差(sd)，纪录为“前”＝□和“后”＝□20-30分钟；■50-60分钟，co＝对照组。条上面的值是基础值的平均百分比变化(Δ％)。
附图2：不同i.d.剂量的盐酸奥昔布宁对于节律性膀胱收缩的频率[n/10分钟](A)和幅度[mm Hg](B)的作用。条形表示峰的平均数字[n/10分钟]＝频率(上图，阴影条)，或峰的平均高度[mm Hg]＝幅度(下图，非阴影条)，它们的标准偏差(sd)，纪录为“前”＝□和“后”＝□20-30分钟；■50-60分钟，co＝对照组。条上面的值是基础值的平均百分比变化(Δ％)。
附图3：不同i.d.剂量的盐酸度洛西汀对于节律性膀胱收缩的频率[n/10分钟](A)和幅度[mm Hg](B)的作用。条形表示峰的数字[n/10分钟]＝频率(上图，阴影条)，或峰的平均高度[mm Hg]＝幅度(下图，非阴影条)，它们的标准偏差(sd)，纪录为“前”＝□和“后”＝□20-30分钟；■50-60分钟，co＝对照组。条上面的值是基础值的平均百分比变化(Δ％)。
实施例：膀胱过度活动症(OAB)的大鼠模型中的氟吡汀
1介绍
膀胱过度活动症(OAB)是一种严重的疾病，直至今日仍然没有有效并且没有不需要的副作用的治疗方法。OAB通常是尿失禁的原因，但通常也可看到没有失禁，而是尿急综合征。OAB可以是复杂疾病例如良性前列腺增生或帕金森氏症的一个症状，但是其本身也作为一种疾病存在。在所有年龄段的人包括儿童和老年人中都可以见到OAB。
如果治疗的保守处理形式失败，当前在大多数情况中是引进抗胆碱能药(例如盐酸奥昔布宁)形式的药物疗法。盐酸奥昔布宁是一种具有抗胆碱能和钙拮抗作用的药物，可以从外围降低膀胱的收缩性，但是存在副作用例如抑制唾液产生和增加尿的残留量(Wein，Exp.OpinInvest Drugs 10：65-83，2001)。
在新药物的研究中，感兴趣的化合物作用于涉及排尿的中枢神经系统回路和周围神经，导致排泄反射的频率降低，而对膀胱收缩性没有影响。在焦点为OAB的对治疗下泌尿道机能障碍的药物的研究中，我们建立了一种动物模型来评价可能的药物候选者。该方法利用了麻醉大鼠中泌尿膀胱的自发性、容量-诱导的收缩，其是由Dray(J.Pharmacol.Meth.13：157-165，1985)研发和第一次描述的，用于评价具有阿片性质的物质对膀胱功能的中枢活性。由于该模型清楚地模拟了平滑肌功能和其神经控制之间的相互作用，因此该模型也可以用于预测药物对于不同疾病即肠易激综合征(IBS)的作用。
中枢作用药物化合物是度洛西汀(Yentreve/Ariclaim)，其近来引入了EU市场，用于治疗妇女的轻度到重度应激尿失禁(SUD(Lilly和Boehringer Ingelheim)。度洛西汀的细胞/分子机制是5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素重摄取的中枢作用的选择性抑制剂。
马来酸氟吡汀(KatadolonTM)是另一种中枢作用的非阿片类止痛药。氟吡汀的机制尚未完全了解。尽管已经公开了其对于集中于NMDA受体功能的谷氨酸神经传递具有功能性或直接的拮抗作用，而另一些人则发现了该化合物具有GABAA拮抗性质和可以增加钾电导作用(Friedel和Fitton，Drugs 45：548-569，1985)。此外，如果以高浓度体外施用，马来酸氟吡汀显示了具有musculutropic-解痉作用。
为了评价马来酸氟吡汀对于下泌尿道机能障碍(为了方便，这里也称作膀胱活动过度)是否具有活性，和评价氟吡汀对IBS是否也有活性，我们在OAB的大鼠模型中试验了该化合物。
研究目标：为了表现马来酸氟吡汀对于膀胱功能的止痛作用的特征，我们在乌拉坦麻痹的大鼠中使用了泌尿大鼠容量诱导的收缩的模型。试验盐酸奥昔布宁和盐酸度洛西汀作为参照。将剂量范围0.1-10mg/kg的化合物通过十二指肠施用于麻醉的大鼠。选择十二指肠途径是为了模拟口腔途径，并避免使用静脉内施用必需的溶剂。
2材料和方法
2.1动物
物种：                      Sprague Dawley大鼠
性别：            雌性
体重：            200-270g
饲养者：          Charles River，Sulzfeld
食物/自来水：     糖丸，ssniff M/R 15，随意地，Spezialditen
                  GmbH，Soest/Westfalen，FRG
动物圈养条件：    将每组6只动物常规保持在4号macrolon
笼中
室温：            20-24℃
相对湿度：        40-70％，在清洗过程中可能导致最大范围的
偏差
亮/暗规律：       12/12小时亮/暗循环，在6:00a.m.开灯。
在通过十二指肠施用药物前16小时禁食。可以随意地饮用自来水。
2.2化学品
受试化合物：               马来酸氟吡汀
化学名：                   [马来酸(2-氨基-6-(4-氟苯基)-甲基-氨基-
3-吡啶基)-氨基甲酸乙酯]
制造商：                   ASTA Medica GmbH，Frankfurt，FRG
马来酸氟吡汀的分子量：     420.4g/mol
氟吡汀游离碱的分子量：     304.33g/mol
参照化合物：               盐酸奥昔布宁
化学名：                   盐酸(α-苯基环己烷羟乙酸4-[二乙基氨
基]-2-丁炔基酯
制造商：                   Sigma Chemie Deisenhofen，FRG
奥昔布宁HCl的分子量：      394.0g/mol
奥昔布宁游离碱的的分子量： 357.54g/mol
参照化合物：               盐酸度洛西汀
商品名：                   Yentreve，Ariclaim
化学名：                (+)-(S)-N-甲基-N-[3-(萘亚甲基-1-氧)-3-(2-
                        噻吩基)丙基]胺盐酸盐
制造商：                Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.
                        KG，Ingelheim，FRG
批次：                  A069673A，有效期至03/2006
度洛西汀HCl的分子量：   333.88g/mol
度洛西汀游离碱的分子量：297.38g/mol
载体：
化学名：                羟乙基纤维素(tylose)
供应商：                Merck-Schuchardt，Hohenbrunn，FRG
麻醉剂
INN：乌拉坦
供应商：Sigma Chemie，Deisenhofen，FRG
给药途径：皮下
剂量：1.25g/kg bw.
2.3药物施用方案/剂量
使用体积：0.4ml/100g体重(b.w.)
  物质   剂量(mg/kg)   使用的途径   载体   预处理   观察期(小时)
  马来酸氟吡汀   0.1；1；3；10   i.d.   tylose   无   1
  盐酸奥昔布宁   0.1；1；10   i.d.   tylose   无   1
  盐酸度洛西汀   0.1；1；3；10   i.d.   tylose   无   1
将mg/kg b.w.的试验剂量转换成游离碱的含量和分子量/kg体重：
  物质   在试验中使用的盐形式的剂量mg/kg b.w.   游离碱的含量mg/kg b.w.   分子量μmol/kgb.w.
  马来酸氟吡汀   0.1   0.072   0.24
  1.0   0.72   2.37
  3.0   2.17   7.11
  10   7.24   23.7
  盐酸奥昔布宁   0.1   0.091   0.25
  1.0   0.91   2.54
  10   9.07   25.4
  盐酸度洛西汀   0.1   0.089   0.30
  1.0   0.89   3.0
  3.0   2.67   9.0
  10   8.9   30
用于从十二指肠施用的受试化合物的混悬液的制备：
将马来酸氟吡汀或盐酸奥昔布宁悬浮于羟乙基纤维素(0.5％)的去矿质水中。将该物质在研钵中用杵磨碎。在定量过程前和期间将该混悬液放置于磁力搅拌器上。在早上制备该新鲜的物质，并以0.4ml/100g体重的体积通过十二指肠使用。对照大鼠接受羟乙基纤维素(0.5％)i.d.。
对于盐酸度洛西汀混悬液的制备，使用的是包含盐酸度洛西汀和辅助物质的商业可用的Yentreve40mg硬的耐胃酸的胶囊。每个40mg的胶囊中填充物的总量是0.2192-0.2227g(最小-最大)。在研钵中用杵磨碎由小球组成的填充物。然后将磨碎后的物质悬浮于羟乙基纤维素(0.5％)的去矿质水中。在定量过程前和期间将该混悬液放置于磁力搅拌器上10分钟。在早上制备该新鲜的物质，并以0.4ml/100g体重的体积通过十二指肠使用。对照大鼠接受相同量的羟乙基纤维素(0.5％)i.d.。
2.4试验方法
通过皮下注射乌拉坦(1.25g/kg)将雌性Sprague Dawley大鼠(200-270g)麻醉。通过加热的小手术桌和2个红的热灯将其体温维持在37℃。准备好左颈动脉，插入导管以连续测定血压。并连接到Statham压力传感器(Model P23 Db)上，用计算机控制的生理记录仪(PMS PR800，Mumed Systems Ltd London，GB)连接。
对于十二指肠的药物施用，将聚乙烯导管插入到十二指肠的较上部分，幽门下约5cm，并用荷包缝合术来固定。将两侧的输尿管结扎到膀胱上，以防止膀胱中充满尿。将肾中的尿用腹部的棉头拭子擦干。通过使用充满生理盐水的PE 50聚乙烯管经尿道插入到泌尿的膀胱中，并在尿道的较低部分通过结扎固定。用“T”型连接器将膀胱导管用生理记录仪(PMS PR 800)连接到Statham压力传感器(Model P23 Db)上，以测定囊泡内的压力和连接到输尿泵(TSE，FRG)。在4个通道的Linearcorder WR3310(Western Graphtec，Inc.，USA)上得到囊泡内压力和动脉血压的连续记录。通过最大体积达1.0ml的输注泵将热的盐水(37-38℃)注入膀胱(0.05ml/分钟)以刺激膀胱有节律的收缩，以开始试验。在达到最终体积或泌尿膀胱开始收缩后停止输注。
在15分钟的等容期后，进行泌尿膀胱收缩的十二指肠(0.4ml_/100gbw)药物的使用。连续记录持续1小时。以15分钟的间隔从开始前5分钟(基线)到施用物质后高达60分钟内评价泌尿膀胱收缩的幅度。在开始前10分钟(基线)到施用物质后5，20，35和50分钟开始，以10分钟为间隔的观察期中评价10分钟的频率。对于十二指肠的给药，将药物以0.5％羟乙基纤维素的经十二指肠聚乙烯管施用于动物。
3结果
在乌拉坦麻醉的大鼠中通过用热的生理溶液填充来快速膨胀泌尿的膀胱，产生一系列的有节律的膀胱排泄收缩。通过检查很多动物(25只动物)的膀胱内压图，我们观测到，排泄收缩的平均基础频率是0.81个峰/分钟(10分钟观测到8.1个峰，范围是6-13个峰)。基础峰的幅度的平均值是31.0mm Hg(范围16-48mm Hg)。基础的平均动脉压是91.4mm Hg(范围75-128mm Hg)。
在用于评价马来酸氟吡汀和盐酸奥昔布宁的4只对照大鼠中，通过十二指肠施用载体(0.4mL/100g bw羟乙基纤维素0.5％)在1小时的观测期内对膀胱收缩没有明显的抑制作用。在3只对照动物中观测到单个幅度少于2-4倍或者最多有6分钟没有排泄收缩。平均收缩幅度最大平均降低了11％，而且在整个时段中排泄频率没有改变(-3％)。平均动脉压降低了10％(见表1)。
在用于评价盐酸度洛西汀的6只对照大鼠中，通过十二指肠施用载体(0.4mL/100g bw羟乙基纤维素0.5％)在1小时的观察期中对膀胱收缩没有明显的抑制作用。在3只对照动物中观测到单个幅度少于1-4倍或者最多有6分钟没有排泄收缩。平均收缩幅度最大平均降低了12％，而且在整个时段中排泄频率只有轻微的降低(-3％)。平均动脉压降低了11％(见表2)。
表3和4显示的是在55分钟的时间里在存在或不存在膀胱收缩时马来酸氟吡汀、盐酸奥昔布宁和盐酸度洛西汀对每只动物排泄频率和压力幅度的影响(在通过十二指肠施用载体或药物混悬液后5-8分钟开始)。
附图1-3显示的是在麻醉大鼠中不同i.d.剂量的氟吡汀(1)、奥昔布宁(2)或度洛西汀(3)对于泌尿膀胱收缩的平均频率和平均幅度的作用。
通过十二指肠施用在水性tylose中的混悬液形式的药物，来试验剂量范围0.1-10mg/kg的马来酸氟吡汀，盐酸奥昔布宁和盐酸度洛西汀。在较低剂量时，药物活性主要在3-5分钟内开始发作，导致施用药物后20-30分钟的平顶曲线效应。在较高剂量时，从使用药物后3-5分钟开始，以不同的时间间隔长度阻断了非常频繁的排泄收缩(见表3和4及附图1-3)。
马来酸氟吡汀0.1mg/kg i.d.在三分之二的动物中诱导了对膀胱收缩的短暂阻断(分别持续4或8分钟)。可以观测到对残余收缩的频率和幅度没有作用。剂量1mg/kg i.d.的马来酸氟吡汀在三分之二的动物中导致了对膀胱收缩的短暂阻断。在一只动物中，观测到两次阻断，每次持续4-5分钟。在第二只动物中，收缩阻断了16分钟。在这些动物中当收缩再次发生后，频率分别降低了17％和23％。收缩的幅度保持不变。在剩余的大鼠中，马来酸氟吡汀(1mg/kg i.d.)对于容量诱导的膀胱收缩没有影响。
剂量为3mg/kg i.d.的马来酸氟吡汀在全部三只受试的动物中都导致了膀胱收缩的短暂阻断(持续5-14分钟)，并且通过将再次发生收缩降低40％明显降低了平均收缩频率。在一只动物中，在观察期结束时，观测到再次发生收缩阻断。排泄收缩的幅度保持不变。
在整个观测期剂量为10mg/kg i.d.的马来酸氟吡汀在三分之一的动物中消除了排泄收缩。在其他两只大鼠中，马来酸氟吡汀在使用药物后(3-5分钟)立即开始部分阻断膀胱收缩(持续26或29分钟)。当泌尿膀胱的收缩再次出现时(以40-60分钟的时间间隔)，这些动物显示出峰幅度降低了26％，排泄频率降低了57％。在所有3只动物中，马来酸氟吡汀对平均动脉压没有影响。而在对照动物中，观测到血压的轻微降低(约11％)，因此不能将血压降低归因于药物治疗。
盐酸奥昔布宁0.1mg/kg i.d.导致了对膀胱收缩零星的重复性的阻断。在每只动物中，可以观测到发生1-4次对排泄收缩的阻断，每次持续4-6分钟。再次发生收缩的频率降低。此外，在观测期开始时或期间观测到排泄频率稍微升高。幅度的平均压力峰值轻微降低了13％。
剂量为1mg/kg i.d.的盐酸奥昔布宁诱导了对膀胱收缩零星的重复性的阻断(阻断发生了3-6次，持续4-30分钟)。在2/3的动物中，还发生了残余收缩的平均频率明显降低了68％。在剩余的大鼠中，在施用药物后3到30分钟开始，观测到2次排泄阻断(2次，持续9到30分钟)。在该动物中，在观测期结束时没有再出现排泄收缩。幅度的平均压力峰值降低了20％。
盐酸奥昔布宁(10mg/kg i.d.)在所有受试动物中导致了对膀胱收缩零星的重复性的阻断(最短到最长持续时间为4-30分钟)。此外，在所有三只动物中观测到间歇性地发生了收缩频率升高。在所有受试动物中，平均频率升高了22％。幅度的平均压力峰值最多降低了38％，在盐酸奥昔布宁中，观测到平均动脉压轻微降低(24％)。
盐酸度洛西汀0.1mg/kg i.d.(每组n＝3只动物)导致了对膀胱收缩零星的重复性的阻断。在每只动物中，可以观测到发生2-4次对排泄收缩的阻断，每次持续2-5分钟(最短-最长)。所有受试动物的平均频率降低了47％。幅度的平均压力峰值保持在相同水平(轻微降低了1.7％)。药物对平均动脉压没有影响(轻微降低了15％)。
剂量为1mg/kg i.d.的盐酸度洛西汀(每组n＝3只动物)诱导了对膀胱收缩零星的重复性的阻断(阻断发生了1-6次，持续2.5-10分钟)。在1/3的动物中，还发生了残余收缩的平均频率明显降低了70％。在2只大鼠中，在观测期开始时或期间在阻断后再次发生收缩显示了排泄频率短暂升高(重复性发作)。所有受试动物的平均频率降低了60％。幅度的平均压力峰值轻微降低了5.4％。药物对平均动脉压没有影响(轻微降低了1.8％)。
剂量为3mg/kg i.d.的盐酸度洛西汀(每组n＝3只动物)诱导了对膀胱收缩零星的重复性的阻断(阻断发生了1-2次，持续5-28分钟)。3只动物中有2只对间歇性发生有应答，收缩频率升高。在剩余的动物中，排泄频率缓慢降低，导致从32分钟开始到60分钟完全停止了膀胱收缩。幅度的高度没有变化。所有受试动物的平均频率轻微降低(2.8％)。幅度的平均压力峰值降低了14％。药物对平均动脉压没有影响(轻微降低了11％)。
盐酸度洛西汀(10mg/kg i.d.)在4/5的受试动物中导致了对膀胱收缩零星的重复性的阻断(最短到最长持续时间为2-10分钟)。在这4只动物中，可以观测到间歇性地发生收缩频率升高，重复性的微收缩(重复性发作)或变形的不规则收缩增加。在整个观测期平均血压升高。在剩余的大鼠中，高剂量的度洛西汀(10mg/kg)导致了在i.d.施用药物后20-30分钟的时间里频率极大地提高了最多110％。5分钟后，在第35分钟的时间点幅度的高度开始降低，观测到排泄收缩的阻断。对排泄的该作用，还伴随有在第60分钟平均动脉压降低到0mm Hg和动物的死亡。
所有受试动物的平均频率轻微降低了4.8％。幅度的平均压力峰值轻微降低了3.4％。高剂量的盐酸度洛西汀导致了平均动脉压持续升高(平均为21％)。
结论：以0.1-10mg/kg i.d.(0.24-23.7μmol/kg i.d.)范围的单剂量马来酸氟吡汀治疗动物导致了对排泄收缩剂量依赖性地阻断。再次发生排泄收缩的频率剂量依赖性地降低。在乌拉坦麻醉的雌性大鼠中在高达3mg/kg i.d.的剂量时该作用并不伴随有排泄收缩的压力幅度的降低。在高剂量10mg/kg i.d.时，在施用药物后3-5分钟开始对排泄收缩产生不同持续时间的阻断。此外10mg/kg i.d.将幅度的峰降低了26％，排泄频率降低了57％。中枢性作用的止痛药马来酸氟吡汀对于膀胱功能的效力与盐酸奥昔布宁(一种毒蕈碱解痉药)相当，但是具有不同的作用谱，避免了收缩频率的零星升高，并且对排泄收缩的幅度没有较强的作用。盐酸度洛西汀是一种中枢性作用的化合物，也是以该方式作用，但是增加剂量也会导致如盐酸奥昔布宁所见的那样使小的不规则的膀胱收缩频率升高，而这并不能认为是可接受的药物作用，而是不想有的副作用。
因此从这些结果中可以看出，氟吡汀不仅是有效的，而且如在两种药物中所观测到的那样也不会诱导出对膀胱的不想有的作用，一种药物直接作用于膀胱的毒蕈碱受体，一种药物作用于排尿的中枢控制机制。
表1：在通过十二指肠施单独施用后，在乌拉坦麻醉的大鼠中马来酸氟吡汀和盐酸奥昔布宁对于容量诱导的节律性泌尿膀胱收缩(幅度/频率)和平均动脉压的作用以及对膀胱收缩的阻断
  治疗   幅度[mm Hg]   频率[n/10分钟]   平均BP[mm Hg]   阻断
  N＝3-4/组   前   后(30-60分钟)   前   后(20-60分钟)   前   后(30-60分钟)   X/n分钟
  对照   平均值   28.3   26.8-23.5   8.8   9.0-8.0   98.5   95.5-82.0   2/4
  (载体，i.d.)   ±sd   9.5   8.7-10.3   1.7   2.6-1.4   7.2   7.4-13.4   阻断
  Δ％   0   -11   0   -3   0   -10   4-6
  马来酸氟吡汀   平均值   31.7   29.0-28.7   8.7   10.3-7.7   85.3   85.3-76.0   2/3
  ±sd   6.8   7.9-8.7   4.0   1.5-5.1   15.4   15.4-16.5   阻断
  0.1mg/kg i.d.   Δ％   0   -9.0   0   +3.4   0   -4.7   4-8
  马来酸氟吡汀   平均值   38.0   37.0-36.7   7.7   7.0-7.0   91.7   89.3-81.3   2/3
  ±sd   5.6   5.6-3.8   2.9   3.5-3.5   10.4   15.0-22.5   阻断
  1.0mg/kg i.d.   Δ％   0   -3.1   0   -8.7   0   -6.9   4-18
  马来酸氟吡汀   平均值   27.5   26.3-26.3   8.7   5.7-4.7   87.7   80.0-75.3   3/3
  ±sd   2.2   2.1-2.1   2.1   1.5-2.1   11.7   10.0-13.7   阻断
  3.0mg/kg i.d.   Δ％   0   -4.2   0   -40   0   -12   5-14
  马来酸氟吡汀   平均值   30.3   -22.3   7.0   -3.0   91.7   79.3-83.3   3/3
  ±sd   9.3   -8.1   1.0   -2.0   2.9   9.0-5.8   阻断
  10mg/kg i.d.   Δ％   0   3/3CB  -26   0   3/3CB  -57   0   -11   26-56
  盐酸奥昔布宁   平均值   36.7   32.0-32.0   7.7   6.3-7.3   79.3   77.7-72.7   3/3
  ±sd   12.1   10.0-9.5   2.9   4.2-2.5   9.0   15.7-15.5   阻断
  0.1mg/kg i.d.   Δ％   0   -13   0   -12   0   -5   4-6
  盐酸奥昔布宁   平均值   34.5   28.0-27.0   8.7   4.0-1.5   97.5   80.0-85.0   3/3
  ±sd   3.5   --2.8   1.5   1.0-0.7   3.5   21.2-0   阻断
  1.0mg/kg i.d.   Δ％   0   3/3bl  -20   0   3/3bl  -68   0   -15   10-30
  盐酸奥昔布宁   平均值   22   13.7-13.5   7.7   9.7-9.0   99.3   83.3-68.3   3/3
  ±sd   5.0   5.0-4.9   1.2   1.2-2.8   24.8   14.4-7.6   阻断
  10mg/kg i.d.   Δ％   0   -38   0   +22   0   -24   5-30
说明：
数据以平均值±sd给出，施用化合物前和后20-60分钟或30-60分钟的时间和基础值百分比的改变(Δ％)
CB＝在有或没有分离收缩时的完全阻断(消除了收缩)
阻断＝阻断(持续时间，分钟)
平均BP＝平均动脉压
表2：在通过十二指肠单独施用后，在乌拉坦麻醉的大鼠中盐酸度洛西汀对于容量诱导的节律性泌尿膀胱收缩(幅度/频率)和平均动脉压的作用以及对膀胱收缩的阻断
  治疗   幅度[mm Hg]   频率[n/10分钟]   平均BP[mm Hg]   阻断
  N＝3-5/组   前   后(30-60分钟)   前   后(20-60分钟)   前   后(30-60分钟)   X/n分钟
  对照   平均值   22.2   20.8-18.9   7.6   6.8-6.4   92.2   82.2-82.8   5/5
  (载体，i.d.)   ±sd   3.6   2.7-0.7   0.5   1.3-1.1   17.6   21.0-14.6   阻断
  Δ％   0   -12   0   -13   0   -11   2-6
  盐酸度洛西汀   平均值   19.7   20.3-19.7   11.0   5.7-6.0   98.7   84.3-82.7   3/3
  ±sd   5.7   6.1-5.7   2.6   0.6-1.7   4.0   7.5-6.4   阻断
  0.1mg/kg i.d.   Δ％   0   +1.7   0   -47   0   -15   2.5-5
  盐酸度洛西汀   平均值   24.7   24.7-22.0   9.7   4.7-3.0   78.3   77.7-76.3   3/3
  ±sd   2.5   2.5-5.0   1.5   0.6-1.0   12.6   17.5-19.0   阻断
  1.0mg/kg i.d.   Δ％   0   -5.4   0   -60   0   -1.8   2.5-10
  盐酸度洛西汀   平均值   24.3   22.7-19.0   9.0   9.0-9.5   91.7   93.7-70.3   3/3
  ±sd   4.0   4.0-0   1.7   7.2-4.9   15.3   16.8-17.8   阻断
  3.0mg/kg i.d.   Δ％   0   -14   0   +2.8   0   -11   5-28
  盐酸度洛西汀   平均值   24.0   20.4-26.0   10.4   12.8-7.0   82.8   101.8-98.3   4/5
  ±sd   3.8   8.0-3.6   3.4   5.6-4.5   25.2   30.1-29.3   阻断
  10mg/kg i.d.   Δ％   0   -3.4   0   -4.8   0   +21   2-10
说明：
数据以平均值±sd给出，施用化合物前和后20-60分钟或30-60分钟的时间和基础值百分比的改变(Δ％)
阻断＝阻断(持续时间，分钟)
平均BP＝平均动脉压
表3：在乌拉坦麻醉的大鼠中马来酸氟吡汀和盐酸奥昔布宁对于节律性泌尿膀胱收缩的作用
该表显示了在55分钟的时间(从每次从十二指肠施用剂量后5-8分钟开始)存在/不存在膀胱的收缩。
  对照，0.4mL tylose/100g bw i.d.   马来酸氟吡汀，0.1mg/kg i.d.
  动物号   动物号   (＝0.24μmol/kg i.d.)
  118   (+)1×短暂阻断，最长4分钟   161   (+)1×短暂阻断，最长8分钟
  132   未阻断   162   未阻断
  141   (+)1×短暂阻断，最长6分钟   163   (+)1×短暂阻断，最长4分钟
  160   未阻断
  盐酸奥昔布宁，0.1mg/kg i.d.   马来酸氟吡汀，1.0mg/kg i.d.
  动物号   (＝0.25μmol/kg i.d.)   动物号   (＝2.4μmol/kg i.d.)
  164   (+)4x短暂阻断，最长6分钟(从第5到第45分钟)，频率轻微降低25％，第50到第60分钟频率轻微升高17％   145   未阻断，对频率没有影响
  166   (+)1x5分钟阻断，从第39到第44分钟，在第5到第15分钟频率轻微升高9％   146   +1x16分钟阻断，从第6到第22分钟，频率轻微降低17％
  167   (+)4x短暂零星的阻断，最长4分钟，频率开始时升高，随后降低50％   147   (+)2x4-5分钟阻断，频率中度降低23％
  盐酸奥昔布宁，1.0mg/kg i.d.   马来酸氟吡汀，3.0mg/kg i.d.
  动物号   (＝2.5μmol/kg i.d.)   动物号   (＝7.1μmol/kg i.d.)
  153   +++从第3到第11分钟和第30到第60分钟，9和30分钟的阻断，100％地完全消除了膀胱收缩   157   ++从第3到第16分钟，14分钟的阻断，从第56分钟开始的6分钟阻断，频率轻微降低了29％
  154   ++3x7-16分钟零星的阻断，平均频率降低了62％   158   (+)短暂阻断，最长5分钟，频率明显降低了50％
  156   ++5x4-11分钟零星的阻断，频率降低了80％   159   +(从第2到第18分钟，8分钟阻断)，频率明显降低了41％
  盐酸奥昔布宁，10mg/kg i.d.   马来酸氟吡汀，10mg/kg i.d.
  动物号   (＝25.4μmol/kg i.d.)   动物号   (＝23.7μmol/kg i.d.)
  82   +2x4分钟阻断，频率轻微降低14％   142   ++从第5到第31分钟，26分钟的阻断，频率显著升高了68％
  85   ++1x30分钟阻断，从第28到第60分钟，频率2x强烈升高了28％   143   +++从第3到第58分钟，55分钟的阻断，完全不收缩，频率显著地降低了87％
  86   +1x4分钟阻断，频率中度升高22％   144   +++从第3到第40分钟，39分钟的阻断，频率降低了57％
说明：
未阻断＝在持续时间为55-60分钟的观测期里存在容量诱导的节律膀胱收缩，单个收缩幅度降低了2-4倍，
阻断＝阻断，在一个时期里消除了容量诱导的泌尿膀胱收缩
+或(+)＝在5-10分钟的持续时间里消除了收缩，++＝在10-30分钟的时间里消除了收缩，+++＝＝在30-60分钟的时间里消除了收缩
动物号＝受试动物的内部编号
表4：在乌拉坦麻醉的大鼠中盐酸度洛西汀对于节律性泌尿膀胱收缩的作用
该表显示了在55分钟的时间(从每次从十二指肠施用剂量后5-8分钟开始)存在/不存在膀胱的收缩。
  对照，0.4mL tylose/100g bw i.d.
  动物号   动物号
  214   (+)开始时1x短暂阻断(6分钟)   227   (+)2x短暂阻断(2-5分钟)
  218   未阻断   228   未阻断
  235   (+)2x短暂阻断(2-4分钟)
  盐酸度洛西汀，0.1mg/kg i.d.   盐酸度洛西汀，3.0mg/kg i.d.
  动物号   (＝0.3μmol/kg i.d.)   动物号   (＝9μmol/kg i.d.)
  215   (+)2x短暂阻断，最长5分钟(从第24-第30分钟)，在再次发生收缩后频率降低43％   221   (+)开始时短暂阻断(5分钟)，随后平均频率升高40％，幅度的高度轻微降低24％，平均血压降低13％
  216 (+)4x短暂阻断，最长3分钟，平均频率降低50％，第30-第60分钟收缩的重复发作开始，频率短暂升高   223   ++2x阻断，最长28分钟，从第32到第60分钟，频率强烈降低，幅度的高度不变
  217 (+)3x短暂零星阻断，最长2.5分钟，随后平均频率降低39％   224   (+)2x7-8分钟阻断，在开始时是频率升高的零星阻断相，但平均频率降低15％
  盐酸度洛西汀，1.0mg/kg i.d.   盐酸度洛西汀，10mg/kg i.d.
  动物号   (＝3μmol/kg i.d.)   动物号   (＝30μmol/kg i.d.)
  206 (+)开始时短暂阻断(2.5分钟)，随后平均频率降低55％，出现重复性微收缩或双尖峰，取代了单独的收缩   208   在第20-第30分钟频率强烈升高了110％，第35分钟后幅度的高度降低，阻断了排泄收缩，并且平均血压降到0mm Hg，第60分钟死亡
 207   (+)3x零星阻断，最长10分钟，开始时短暂阻断(2分钟)，随后平均频率降低50％  209   (+)在开始阻断后(8分钟)频率显著增加，最大-50％，在规则尖峰之间出现不规则微收缩，幅度轻微降低了5％
 210   (+)5-6x零星阻断，最长7分钟，平均频率显著降低了70％，发生重复性微收缩，幅度的压力峰保持不变  212   (+)3x零星短暂阻断，最长2分钟，在前30分钟平均频率轻微降低11％，随后频率轻微升高至基础值水平，幅度的压力峰和平均动脉压升高
 219   (+)开始时短暂阻断(7分钟)，随后发生重复性微收缩，第24分钟发生具有较高的基础水平的退行性收缩，在第41到60分钟2x7分钟的阻断
 220   +3x重复性阻断，最长10分钟，在开始阻断(6分钟)后，在第20到第30分钟频率零星升高了33％
说明：
未阻断＝在持续时间为55-60分钟的观测期里存在容量诱导的节律性膀胱收缩，单个收缩幅度降低了2-4倍，
阻断＝阻断，在一个时期里消除了容量诱导的泌尿膀胱收缩
+或(+)＝在5-10分钟的持续时间里消除了收缩，++＝在10-30分钟的时间里消除了收缩，+++＝＝在30-60分钟的时间里消除了收缩
动物号＝受试动物的内部编号
讨论
膀胱过度活动症的关键症状是逼尿肌的活动过度，导致尿急而在膀胱没有适当的填充时排尿。因此，降低膀胱的排泄收缩频率的药物是特别令人感兴趣的。但是，由于膀胱的完全收缩是实现膀胱的完全排空所必需的，因此该作用不能伴随有对收缩力的作用。在麻醉大鼠的容量诱导的排泄收缩模型中可以观测到逼尿肌的收缩频率和肌肉力量。剂量范围0.1-10mg/kg i.d.的马来酸氟吡汀仅仅对排泄的频率有活性，在一个时期内诱导的膀胱收缩的完全消除一般与所施用的剂量相关。另一方面，当再次出现收缩时收缩一般与施用药物前(基础值)具有相同的幅度。也可以看到，高剂量的10mg/kg i.d.马来酸氟吡汀除了显著地将频率降低到最低，还可以阻断膀胱收缩及其后的复发。
盐酸奥昔布宁诱导了压力峰的幅度降低，通常还伴随有剩余收缩的频率间歇性地升高。在10mg/kg的剂量时频率的升高是显著的。幅度的降低值一般不超过基础值的60％。在较高剂量时，可以观测到完全的阻断。当再次出现收缩时，它们的幅度低于在基础观测期显示的值。
盐酸度洛西汀(0.1-10mg/kg i.d.)剂量依赖性和长效地降低了排泄频率。频率的降低伴随着排泄收缩的暂时性完全阻断，其中在一些动物中所述阻断的持续时间随着剂量的增加而增加。但是在较低剂量时对排泄频率的作用被在最高受试剂量看到的频率的反常增加所掩盖。结果，由于分别在2/3动物和4/5动物中排泄的零星增加结果在较高剂量3.0和10mg/kg i.d.时导致平均频率没有降低。剂量0.1、1.0和10mg/kg对排泄收缩的平均幅度没有影响，而3.0mg/kg的剂量在1/3的动物中导致了从30-60分钟的完全阻断，3只动物的平均幅度降低了14％。在我们的试验中没有达到度洛西汀的阈剂量，因为在剂量0.1mg/kg时，频率降低了约47％。在进一步的检查中应当试验0.01mg/kgi.d.的剂量以确定阈剂量。
在目标在于确定临床止痛剂量的药理学研究中，较高剂量(25-50mg/kg p.o.)的马来酸氟吡汀在啮齿类中显示了第一效力(Jakovlev等人1985，Arzneim.Forsch/Drug Res 35：30-43，1985)。在小鼠的Haffner试验中，在12.5-50mg/kg p.o.的剂量范围时显示了剂量依赖性的止痛作用，ED50值为28mg/kg p.o.。在大鼠的炎症诱导的疼痛试验(Randall-Selitto试验)中，马来酸氟吡汀是有活性的，ED50值为39mg/kg p.o.。在泌尿膀胱的容量诱导的收缩模型中，剂量1-3mg/kg p.o.时马来酸氟吡汀具有治疗作用，表明在该模型中其活性是氟吡汀的3-10倍高。因此，以低于诱导止痛作用的剂量使用时，马来酸氟吡汀对于患膀胱过度活动症的人是有效的。
将氟吡汀与奥昔布宁和度洛西汀相比较，我们可以推断，这三种化合物是等效的，但是具有不同的药物作用谱。可以看到马来酸氟吡汀的主要作用是作用于排泄频率，也导致了所有收缩的暂时性完全阻断，其持续时间随着剂量的增加而增加，而盐酸奥昔布宁和盐酸度洛西汀也影响频率，但是也伴随有反常的作用，导致频率增加。此外，发现盐酸奥昔布宁活性的核心部分是降低收缩的幅度，表明其向肌性解痉作用，而且在马来酸氟吡汀中不能看到相同程度的向肌性解痉作用。这些数据表明，氟吡汀是治疗下泌尿道机能障碍，此外治疗IBS的令人非常感兴趣的候选药物。

Claims (13)

1.氟吡汀或其药理学可接受的衍生物作为活性剂在制备治疗、抑制或预防哺乳动物下泌尿道机能障碍或肠易激综合征的药物中的应用。
2.权利要求1的应用，其中该药物是用于在哺乳动物中诱导或维持膀胱或肠易激综合征控制。
3.权利要求1的应用，其中该药物是用于治疗、抑制或预防哺乳动物尿失禁。
4.权利要求3的应用，其中尿失禁选自欲望性尿失禁、由前列腺肥大继发的尿失禁以及欲望性和应激性失禁混合型的尿失禁。
5.权利要求3的应用，其中尿失禁是由导致膀胱机能障碍的任意疾病继发的，或作为该疾病症状的一部分，或是药物治疗的结果。
6.权利要求1-5任一的应用，其中哺乳动物是人。
7.权利要求1-6任一的应用，其中哺乳动物是宠物动物，特别是猫或狗。
8.权利要求1-7任一的应用，其中活性剂是药理学可接受的盐或酰胺。
9.权利要求1-8任一的应用，其中以氟吡汀的游离碱为基础计算，活性剂是以每日50到1000mg的日剂量施用。
10.权利要求9的应用，其中以氟吡汀的游离碱为基础计算，活性剂是以每日100到400mg的日剂量施用。
11.权利要求1-9任一的应用，其中该药物是用于从口腔途径施用。
12.权利要求1-9任一的应用，其中该药物是用于从肠胃外途径施用。
13.一种治疗、抑制或预防哺乳动物下泌尿道机能障碍的方法，该方法包括给需要的哺乳动物施用药理学有效量的氟吡汀或其药学可接受的衍生物。
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