CN101156965A - 用于加速降解的具有复合结构的生物可吸收装置 - Google Patents

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Abstract

一种医疗装置具有由第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料和第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料制成的结构。第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料具有比第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料的降解速率更快的降解速率。并且一旦暴露第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料，该结构会经历加速降解的时期。

Description

用于加速降解的具有复合结构的生物可吸收装置
本发明的技术领域和发明背景
本发明通常涉及可植入的医疗装置，并且具体地，涉及在医疗装置已经实现其所需的功能或者已经达到其功能目的或使用寿命终了之后，能够通过加速降解而实现所需物质减少的新颖的且有用的生物可吸收的医疗装置。
广泛认可的是聚合物已经在医疗领域中找到了非常相关且实用的应用。这样，已经证明可导致可生物降解的这些聚合物的非常不稳定性在过去几十年的医疗应用中是极其重要的。
例如，从19世纪60年代首次认可的生物可降解缝线开始，已经发现由乙醇酸和乳酸制备的聚合物在医疗产业中具有多种用途。从那时起，基于乳酸和乙醇酸的各种产品-以及基于其它材料，包括聚(二氧杂环己酮)、聚(碳酸三亚甲基酯)共聚物和聚(ε-己内酯)均聚物及共聚物-已经被接受用作医疗装置。除了这些认可的装置外，对聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈和其它生物可降解聚合物进行了大量的研究。
关于为什么执业医生希望由可降解的材料制造医疗装置存在很多原因。并且，最基本的原因是医生仅仅希望具有能用作植入物并且无需为了将其取出而二次手术的装置。除了消除二次手术的需求，生物可降解还提供其它优势。例如，已经用刚性、非可生物降解的不锈钢植入物进行固定的骨折骨头具有一旦去除植入物后会再次折断的趋势。因为由刚性不锈钢产生的压力，骨头不能在恢复过程中承受足够的载荷。
然而，由可生物降解的聚合物制备的植入物能被设计成以缓慢地将载荷传递给愈合骨的速率进行降解。提供巨大潜力的该可生物降解的聚合物的另一令人兴奋的用途是作为用于药物传送的基础，或者单独或与医疗装置的功能结合来作为药物传送系统。
可生物降解的植入物典型地由聚合物材料，诸如以内酯为基础的聚酯制造。这些本体侵蚀材料随着时间推移由于化学水解而分解，从而产生水溶性的、低分子量的片段。这些片段接着被酶侵袭以产生更低分子量的代谢物。
到目前为止，还有未知的在医疗装置已经实现其所需的功能或者已经达到其功能目的或使用寿命终了之后，能够通过加速降解实现所需物质减少的可生物降解的医疗装置。
发明概述
本发明涉及能被放置或植入到身体内的医疗装置，包括能被放置到诸如动脉或静脉或管腔的血管内或诸如心脏的器官内的医疗装置。特别地，本发明是这样的医疗装置，其由包含共混物、涂层的可生物降解的和/或可生物吸收的材料构成的复合结构制成或由可生物降解的和/或可生物吸收的材料的层制成，用以在医疗装置已经实现其所需的功能或者已经达到其功能目的或使用寿命终了之后，通过加速降解而实现所需质量损失。
另外，本发明是这样的医疗装置，其由包含共混物、涂层的可生物降解的和/或可生物吸收的材料制成或由可生物降解的和/或可生物吸收的材料的层制成，并且具有封装的降解添加剂以助于在医疗装置已经实现其所需的功能或者已经达到其功能目的或使用寿命终了之后，加速医疗装置的结构或组件的降解，从而通过加速降解而实现所需质量损失。在一些实施例中，根据本发明的医疗装置包括从该医疗装置中释放的治疗剂以及诸如造影剂和缓冲剂的其它添加剂。
本发明指向具有由第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料以及第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料所制成结构的医疗装置。第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料具有比第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料的降解速率更快的降解速率。并且，一旦暴露第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料，该结构会经历加速降解的时期。
本发明同样指向具有由一种可生物降解的和/或可生物吸收的材料所制成结构的医疗装置。降解添加剂由形成纳米粒子或微粒的另一可生物降解的和/或可生物吸收的材料封装。该纳米粒子或微粒与结构的一种可生物降解的和/或可生物吸收的材料在一起。纳米粒子或微粒的其它可生物降解的和/或可生物吸收的材料具有比所述种的可生物降解的和/或可生物吸收的材料的降解速率更快的降解速率。一旦在降解添加剂从纳米粒子或微粒中释放后，这种结构会经历加速降解的时期。
附图说明
本发明新颖的特征具体在所附的权利要求中提出。然而，本发明本身，关于操作的机构和方法连同它的其他目的和优势可通过参考下面结合伴随性附图进行的说明得到理解，其中：
图1是一种医疗装置的示意性图示，该医疗装置具有由以第一降解速率进行降解的第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料以及在第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料上成层或涂覆的第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料构成的复合结构，其中根据本发明第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料的第一降解速率比第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料的第二降解速率快；
图2是根据本发明的图1医疗装置的一部分结构的示意性图示；
图3是图1医疗装置一部分结构的示意性图示，其中根据本发明将药物掺入其中用于释放；
图4是图1医疗装置一部分结构的示意性图示，其中根据本发明将诸如降解添加剂、缓冲添加剂、造影剂等的添加剂掺入其中用于释放；
图5是图1医疗装置一部分结构的示意性图示，其中根据本发明将诸如降解添加剂、缓冲添加剂、造影剂等的添加剂以及药物掺入其中用于释放；
图6是具有由第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料和封装的降解添加剂构成的复合结构的医疗装置的示意性图示，根据本发明显示了从球体所取的横截片层；
图7是根据本发明的图6医疗装置的一部分结构的示意性图示；
图8是图6医疗装置一部分结构的示意性图示，其中根据本发明将药物掺入其中用于释放；
图9是图6医疗装置一部分结构的示意性图示，其中根据本发明将降解添加剂和药物封装其中用于释放，显示了从球体所取的横截片层；和
图10是示意示出物理结构作为可植入可生物降解的和/或可生物吸收的医疗装置的时间函数而降解的不同转变阶段的图，包括关于与已知的可生物吸收的医疗植入物相关的目前的物质减少曲线与关于与本发明相关的可植入可生物降解的和/或可生物吸收的医疗装置所需物质减少曲线的比较。
优选实施方式的描述
本发明涉及能被放置或植入到身体内的医疗装置，包括能被放置到诸如动脉或静脉或导管的血管内或诸如心脏的器官内的医疗装置。特别地，本发明是这样的医疗装置，其由包括共混物、涂层在内的包括可生物降解的和/或可生物吸收的材料构成的复合结构制成或由可生物降解的和/或可生物吸收的材料的层制成，用以在医疗装置已经实现其所需的功能或者已经达到其功能目的或使用寿命终了之后，通过加速降解而实现所需质量损失。
另外，本发明是这样的医疗装置，其由包括共混物、涂层在内的包括可生物降解的和/或可生物吸收的材料制成或由可生物降解的和/或可生物吸收的材料的层制成，并且具有封装的降解添加剂，以助于在医疗装置已经实现其所需的功能或者已经达到其功能目的或使用寿命终了之后，通过加速降解而实现所需质量损失，从而加速医疗装置的结构或组件的加速降解。在一些实施例中，根据本发明的医疗装置包括从该医疗装置中释放的治疗剂以及诸如造影剂和缓冲剂的其它添加剂。
如此处所用的，术语“生物可降解”、“可生物降解的”、“可降解”、“降解”、“已降解”、“生物可侵蚀”、“可侵蚀”或“腐蚀”可互换使用，并且将其定义为材料或化合物的分解或敏感性，以便随着时间的推移在诸如几天、几周、几个月或几年的一段时间后分解成产物、副产物、组分或亚组分。
如此处所用的，术语“生物可吸收”、“可吸收”、“再吸收”和“生物再吸收”可互换使用，并且将其定义为通过代谢和/或排泄的任一种降解产物的生物消除。
如此处所用的，术语“降解添加剂”、“选择的酶”、“高pH材料”可互换使用，并且将其定义为能加速医疗装置的结构、组分或材料降解的任何材料、制剂、化合物或物质。
如此处所用的，术语“缓冲剂”、“缓冲化合物”、“缓冲剂”、“中和制剂”、“中和化合物”、“中和剂”或“中和性化合物”可互换使用，并且将其定义为在暴露到酸或碱的情况下，能限制或调节医疗装置或医疗装置局部或附近环境的pH值的改变速率的任意材料、制剂、化合物或物质。
如此处所用的，术语“可生物降解的材料”、“可生物降解的聚合物”、“可生物吸收的材料”、“可生物吸收的聚合物”、“生物材料”、“可生物降解的和/或可生物吸收的材料”或“可生物降解的和/或可生物吸收的聚合物”可互换使用，并且将其定义为在体内能可生物降解的或可生物吸收的任何聚合物材料。
如此处所用的，术语“复合材料”、“复合的可生物降解的材料”、“复合的可生物降解的聚合物”、“复合的可生物吸收的材料”、“复合的可生物吸收的聚合物”、“复合的生物材料”、“复合的可生物降解的和/或可生物吸收的材料”或“复合的可生物降解的和/或可生物吸收的聚合物”可互换使用，并且将其定义为以组合方式使用并在体内可生物降解的或可生物吸收的两种或多种聚合物材料。
如此处所用的，术语“试剂”、“治疗剂”、“活性剂”、“药物”、“活性药物”和“药物制剂”可互换使用，并且将其定义为提供一些治疗，常常具有有益效果的物质或其混合物的制剂、药物、化合物、组合物。这包括杀虫剂、除草剂、杀菌剂、生物杀灭剂、杀藻剂、灭鼠剂、杀真菌剂、灭虫剂、抗氧化剂、植物生长促进剂、植物生长抑制剂、防腐剂、抗防腐剂、消毒剂、灭菌剂、催化剂、化学反应物、发酵剂、食物、食品增补剂、营养素、化妆品、药品、维生素、性不育剂、生育抑制剂、生育促进剂、微生物弱化剂和有利于环境使用的其它制剂。如此处所用的，这些术语进一步包括能在动物体内产生局部或系统性效果或多种效果的任何生理或药理活性物质，这些动物包括温血动物、人类和灵长类动物；鸟类；诸如猫、狗、绵羊、山羊、牛、马和猪的家养或牧养动物；诸如田鼠、老鼠和豚鼠的实验室动物；鱼；爬行动物；动物园动物和野生动物等。可被传送的活性药物包括无机和有机化合物，包括但不限于对周围神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、要点、神经效应器连接点、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、自体有效物质系统、营养和排泄系统、组胺系统和中央神经系统起作用的药物。合适的制剂可选自例如蛋白质、酶、激素、聚核苷酸、核蛋白质、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、类固醇、安眠药和镇静药、精神兴奋剂、镇定剂、抗惊厥药、肌肉松弛药、抗帕金森病制剂、止痛剂、抗炎药、局部麻醉药、肌肉收缩药、包括抑制素在内的血压药剂和胆固醇降低药剂、抗菌剂、抗疟药、包括避孕药在内的激素制剂、仿交感神经作用药、多肽和能够引导生理效果的蛋白质、利尿剂、液体调节剂、抗雄激素制剂、抗寄生物药、致瘤药、抗瘤药、降血糖药、营养剂和增补剂、生长增补剂、脂肪、眼药、抗肠炎剂、电解质和诊断剂。
在本发明中有用的治疗制剂或药物99的示例包括丙氯拉嗪乙二磺酸盐、硫酸亚铁、氨基己酸、mecaxylamine盐酸盐、盐酸普鲁卡因、硫酸苯异丙胺、脱氧麻黄碱盐酸盐、盐酸苄非他明、硫酸异丙基肾上腺素、吩美嗪盐酸盐、氯化北参考、乙酰甲基胆碱、盐酸毛果芸香碱、硫酸阿托品、溴化东莨菪碱、碘化异丙酰铵、曲地氯铵、盐酸苯乙双胍、盐酸哌醋甲酯、胆茶碱、盐酸头孢氨苄、地芬尼多、盐酸美克洛嗪、丙氯拉嗪顺丁烯二酸盐、酚苄明、茴茚二酮、二苯茚酮、四硝酸赤藓醇酯、地高辛、异氟磷、乙酰唑酰胺、美舍唑咪、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、甲磺氮草脲、醋酸氯地孕酮、氨苯甲基丁烷二醇、别嘌呤醇、阿司匹林铝、甲氨蝶呤、乙酰磺胺唑、氢化可的松、醋酸氢化皮质酮、醋酸考的松、地塞米松及其衍生物，诸如倍他米松、去炎松、甲基睾〔丸〕酮、17-β-雌二醇、乙炔基雌二醇、乙炔基雌二醇3-甲基醚、脱氢皮质(甾)醇、17-β-羟基孕酮乙酸盐、19-去甲孕酮、去甲脱氢羟孕酮、炔诺酮、炔诺酮、炔诺酮、黄体酮、乙烯异诺酮、异炔诺酮-炔雌醇甲醚、茚甲新、甲氧萘丙酸、苯氧苯丙酸、舒林酸、吲哚洛芬、硝化甘油、二硝酸异山梨醇、普萘洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、烯丙洛尔、甲氰咪胍、氯压定、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、左旋多巴、茶碱、葡萄糖酸钙、苯酮苯丙酸、异丁苯丙酸、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、头孢氨苄、红霉素、氟哌丁苯、氯苯酰二甲基吡咯乙酸、乳酸亚铁、长春蔓胺、苯氧苄胺、盐酸地尔硫卓、米立农、萘普生、头孢孟多、quanbenz、二氢氯噻、雷尼替丁、氟比洛芬、苯酮酸、氟洛芬、托尔米汀钠、烯氯苯乙酸、扑湿痛、氟芬那酸、双呋啶(difuninal)、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、加洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、赖诺普利、恩纳普利、萘普生、雷米普利、依那普利拉、信法丁、尼扎替定、硫糖铝、依汀替丁、四克洛(tetratolol)、米诺地尔、氯氮卓、地西泮、阿米替林、和丙咪嗪。其他示例是蛋白质和肽，这包括但不限于胰岛素、秋水仙碱、高血糖素、甲状腺刺激激素、甲状旁腺和垂体激素、降血钙素、肾素、泌乳刺激素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、促卵泡激素、绒膜促性腺激素、促性腺激素、释放激素、牛生长激素、猪生长激素、后叶催产素、后叶加压素、泌乳刺激素、生长激素抑制素、赖氨酸加压素、肠促胰酶素、黄体化激素、LHRH、干扰素、白细胞间素、诸如人生长激素、牛生长激素和猪生长激素的生长激素、诸如前列腺素的生育抑制剂、生育促进剂、生长因子和人胰腺激素释放因子。
此外，可用于医疗装置50的药物或药品制剂99包括：抗增殖活性/抗有丝分裂制剂，这包括天然产物诸如长春花生物碱(即长春碱、长春新碱和长春瑞宾)、紫杉醇、epidipodophyllotoxins(即鬼臼乙叉苷、替尼泊甙)、抗生素(放射菌素D(放射线菌素D)道诺霉素、亚德里亚霉素和去甲氧正定霉素)、蒽环类抗生素、丝裂蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶，其系统代谢L-天门冬素并带走没有能力合成它们自己的天门冬素的细胞)；诸如G(GP)IIbIIIa抑制剂和玻璃体结合蛋白受体拮抗剂的抗血小板制剂；诸如氮芥(二氯甲基二乙胺、环磷酰胺及其类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(六甲密胺和噻替派)、烷基磺酸白消安、nirtosoureas(卡氯芥(BCNU)及其类似物、链脲霉素)、trazen-达卡巴嗪(DTIC)的抗增殖活性/抗有丝分裂烷[烃]化剂；诸如叶酸类似物(甲氨蝶呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟〔尿〕苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物及其相关抑制剂(巯(基)嘌呤、硫鸟嘌呤、戊糖苷和2-氯去氧腺苷{克拉曲滨})的抗增殖活性/抗有丝分裂抗代谢物；铂配位复合物(顺铂、卡铂)、甲基苄肼、羟基脲、米托担、氨基导眠灵；激素(即雌激素)；抗凝血剂(肝磷脂、合成肝磷脂盐和凝血酶的其他抑制剂)；纤维蛋白溶解制剂(诸如组织血纤维蛋白溶酶原活化剂、链球菌激酶和尿激酶)、阿斯匹林、迪普莱达莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗；抗迁移剂；抗分泌物(breveldin)；抗炎剂：诸如肾上腺皮质类固醇(考的索、可的松、氟氢可的松、强的松、脱氢皮质(甾)醇、6α-甲强龙、去炎松、倍他米松和地塞米松)、非类固醇制剂(水杨酸衍生物，即阿司匹林；对氨基酸衍生物即二乙酰玛啡；吲哚和茚乙酸(茚甲新、舒林酸和依托度酸)，咪唑乙酸(托尔米汀、双氯芬和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬和衍生物)、邻氨基苯甲酸(甲灭酸和甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡罗昔康、替诺昔康、苯基丁氮酮和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、金化合物(金诺芬、硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金钠)；免疫抑制剂：(环孢霉素、他克莫司(FK-506)、西罗莫司类似物(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、霉酚酸酯)；血管原制剂：血管内皮生长因子(VEGF)、纤维原细胞生长因子(FGF)、促血小板生长因子(PDGF)、促红细胞生成素；血管紧缩素受体阻滞剂；氧化一氮供体；反义寡核苷酸及其组合物；细胞周期抑制剂，mTOR抑制剂、生长因子信号传输激酶抑制剂、化学组合物、生物分子、诸如DNA和RNA的核酸、氨基酸、肽、蛋白质及其组合物。
应当理解的是术语“制剂”、“治疗制剂”、“活性制剂”、“药物”、“活性药物”和“药品制剂”的使用包括所有的衍生物、类似物及其盐，并且决不排除这种制剂、治疗制剂、活性制剂、药物、活性药物和药品制剂的两种或多种使用。
如图1-9最佳示出的本发明是医疗装置50，诸如由天然或者人工合成的可生物降解的和/或可生物吸收的聚合物构建的医疗植入物。一般来说，人工合成聚合物比天然材料提供了更大的优势，因为它们可以被定制以赋予比来自天然来源材料的更宽范围的性质和更可预测的逐批质量一致性。人工合成聚合物同样表现出更可靠的原材料来源，其不用考虑免疫原性。
将聚合物选择用作生物材料(可生物降解的和/或可生物吸收的材料)的一般标准是匹配机械性质和应用所需的降解时间。用于特定应用的理想的聚合物这样构造，使其：(i)具有匹配应用、保持足够的强度直到周围组织已经愈合的机械性质，(ii)不会引发炎症或毒性反应，(iii)在实现其目的后在体内是可代谢的，不会留下痕迹，(iv)易于处理成最终的产品形式，(v)展现出可接受的保存限期，和(vi)易于消毒。
影响可生物降解的聚合物机械性能的因素是聚合物科学家公知的那些，并且包括单体选择、引发剂选择、处理条件和添加剂的存在。这些因素反过来影响聚合物的亲水性、结晶度、熔融和玻璃化转变温度、分子量、分子量分布、端基、序列分布(无规与嵌段的比值)，以及残余单体或添加剂的存在。
另外，从事可生物降解的材料的聚合物科学家必须评价这些变量的每一个对其在可生物降解的上的影响。已经通过在骨架上合成具有水解不稳定键合的聚合物来实现可生物降解的。带有这一特征的最常见的化学官能团是酯、酐、原酸酯和酰胺。
优选的，医疗装置50具有由至少一种可生物降解的和/或可生物吸收的聚合物构成的结构、组件或特征，上述聚合物具有结晶、半结晶和无定形特征。半结晶可生物吸收的聚合物的降解机制主要由酯键或其他不稳定键或者水解不稳定的骨架的水解来进行。对于聚合物降解来说这是最流行的机制。一般来说，降解发生在两个阶段。在第一阶段，无定形相的水解发生并形成低分子量的水溶性片段，例如乳酸。在无定形相中这一分子量的降低不会导致机械性质的降低，因为结晶区域给结构提供了所需的强度。接着，发生结晶相的水解，这导致分子量和机械性质的降低。其后发生酶的侵袭，其导致片段代谢并导致加速的聚合物物质减少。这些片段接着进入Kreb循环并作为二氧化碳和水排泄出。这一降解过程可以从几天到几个月到几年不同，并且它取决于聚合物的类型。加速聚合物降解的这些因素包括亲水性骨架和端基，较少的结晶度、更大的多孔性和更高的表面积、无取向、无物理老化、低密度、存在诸如增塑剂的添加剂和水溶剂或可滤去的物质。
另外，已经很好地确立了聚合物，诸如聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)的降解受到了由链分裂所形成的端羧基的催化，并且无定形区域优选被降解。见Suming Li，“Hydrolitic Degradation Charcteristics of Aliphatic Polyesters Derivedfrom Lactic and Glycolic Acids”，J Biomed Mater Res(ApplBiomatter)48：342-353(1999)。一般来说，酯键的分裂得到端羧基和端羟基，其中所形成的端羧基能够催化其它酯键的水解。这一过程通常已知为自身催化。
PLA聚合物快速降解的一个示例是在磷酸盐缓冲剂中PLA的降解，其中降解大约5周的时间，PLA材料在由各种粘性的寡聚物组成的材料内部变成异质。这一降解过程已知为“异质降解”或“更快速的内部降解”。
这样，在水媒介中，水渗透到聚合物材料中，其导致酯键的水解裂解，其中酯键的裂解形成新的端羧基，从而通过自身催化加速其它酯键的反应。作为这一过程的一部分，初始地，降解发生在本体中并且在宏观上是均匀的。然而，当产生溶解性的低聚物时，这些靠近基质表面的低聚物在完全降解之前从该基质中逃出，从而这些被限制在基质内的低聚物导致在聚合物基质内比基质表面处更高的酸性。这样自身催化在本体内(基质内)比基质表面处更强烈，并且随着聚合物的持续降解，更多的端羧基在基质内形成，导致加速的内部降解。最终，通过这一降解现象在材料内形成中空的结构。
上面略述的降解过程已经被那些含有PLA和PGA，例如PLA75GA25；PLA85GA15；PLA87.5；PLA96和PLA100的聚合物所证实。
可生物吸收的和/或可生物降解的聚合物由本体和表面侵蚀材料组成。表面侵蚀聚合物典型的是具有水不稳定性键的疏水性的。水解趋于在这种表面侵蚀聚合物的表面上快速发生而水不会渗透到本体内。这种表面侵蚀聚合物的初始强度趋向于更低，然而常常这种表面侵蚀聚合物不容易从商业上获得。不过，表面侵蚀聚合物的示例包括诸如聚(羧基苯氧基己烷-癸二酸)、聚(反丁烯二酸-癸二酸)、聚(羧基苯氧基己烷-癸二酸)、聚(酰亚胺-癸二酸)(50-50)、聚(酰亚胺-羧基苯氧基己烷)(33-67)和聚原酸酯类(基于二乙烯酮缩醛的聚合物)的聚酐。
另一方面，本体侵蚀聚合物典型地是具有水不稳定性键的亲水性的。本体侵蚀聚合物的水解趋于跨越整个装置的聚合物基质以更均匀的速率发生。本体侵蚀聚合物展示出超强的起始强度并易于从商业上获得。
本体侵蚀聚合物的示例包括的聚(α-羟基酯)，诸如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(己内酯)、聚(对二氧杂环己酮)、聚(碳酸三亚甲基酯)、聚(氧杂酯)、聚(氧杂酰胺)及其共聚物和共混物。一些商业上易于获得的本体侵蚀聚合物及其通常相关的医疗应用包括聚(二氧杂环己酮)[从Ethicon，Inc.，Somerville，NJ获得的PDS缝合线]、聚(乙交酯)[从United States SurgicalCorporation，North Haven，CT获得的Dexon缝合线]、聚(丙交酯)-PLLA[骨修补]，聚(丙交酯/乙交酯)[从Ethicon，Inc.，Somerville，NJ获得的Vicryl(10/90)和Panacryl(95/5)缝合线]、聚(乙交酯/己内酯(75/25)[从Ethicon，Inc.，Somerville，NJ获得的Monocryl缝合线]和聚(乙交酯/三亚甲基碳酸酯)[从United States Surgical Corporation，North Haven，CT获得的Maxon缝合线]。
其它本体侵蚀聚合物是酪氨酸衍生的聚氨基酸[示例：聚(DTH碳酸酯)、聚(芳基化物)和聚(亚氨基-碳酸酯)]、含磷聚合物[示例：聚(磷酸酯)和聚(磷腈)]、基于聚(乙二醇)[PEG]的嵌段共聚物[PEG-PLA，PEG-聚(丙二醇)、PEG-聚(对苯二甲酸亚丁基酯)]、聚(α-苹果酸)、聚(酰胺酯)和聚链烷酸酯[示例：聚(羟基丁酸(HB)和聚(羟基戊酸)(HV)共聚物)。
当然，这些装置可由表面和本体侵蚀聚合物的组合物制成，以便获得所需的物理性质并控制降解机制。例如，可将两种或多种聚合物混合以获得所需的物理性质和装置降解速率。
可选地，该装置可由涂覆有表面侵蚀聚合物的本体(bulk)侵蚀聚合物制成。药物输送装置可由用含表面侵蚀聚合物的药物涂覆的本体侵蚀聚合物制成。例如，药物涂覆可以是足够厚的以实现较高的药物承载，并且可将该本体侵蚀聚合物制成足够厚的以便即使在已经输送所有的药物并且表面侵蚀后保持该装置的机械性质。可选地，该装置同样可由不同聚合物和药物组合物的层形成，以便在聚合物吸收期间提供可程序化的药物释放。因此，在根据本发明的这些实施例中，药物99(其可仅包括一种药物或是包括不同药物的组合物，即不止一种类型的药物99)从作为不同聚合物层的第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75及第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料80之一或两者中可程序化地释放。
现在参考图1，本发明是用于放置或植入到患者体内的可生物降解的和/或可生物吸收的医疗装置，通常指定为50。医疗装置50是任何类型的医疗装置，诸如医用植入物，并且在这一示例中，该医疗装置50是用于放置在血管内的支架。医疗装置50具有以第一降解速率降解的第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75及在第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75上成层或涂覆在第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75上或与第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75共混的第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料80的复合结构，其中根据本发明第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75的第一降解速率快于第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料80的第二降解速率。
具体地，医疗装置50由分别包括涂层或层在内的包括不同可生物降解的和/或可生物吸收的材料75和80或者分别包括不同的可生物降解的和/或可生物吸收的材料75和80的涂层或成层或共混物的复合结构制成。每种可生物降解的和/或可生物吸收的材料75和80分别具有不同的降解速率。并且，这样设计医疗装置50，使得第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料80具有比第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75的降解速率慢的降解速率。并且，如以后将在该说明书中更详细描述的，第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料80被涂覆或成层在第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75上，并且第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75和第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料80两者都以这样的方式被选择和构造或安排，使得实现所需的物质减少以得到在医疗装置已经实现其所需的功能或者已经达到其功能目的或使用寿命终了之后的加速降解。在涂覆或成层的第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料80已经被降解从而暴露出部分第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75之后的这一时期发生加速降解。这样加速降解时期发生在医疗装置50已经实现其功能或使用寿命之后的时间点上。
在根据本发明的一个实施例中，医疗装置50(图1-5)由复合结构制成，其中第一结构(第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75)被用作聚合物核心或聚合物骨架并具有一旦被暴露能通过水解快速降解的物理性质和特征。在第一结构75上涂覆或成层的第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料80具有导致降解速率比第一结构75的降解速率慢的物理性质和特征。一个示例是在表面(例如，作为厚的层或涂层)上使用聚-L-(乳酸)(PLLA)以用作医疗装置50的第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料80，而聚(乙醇酸)(PGA)作为第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75用作医疗装置50的核心或骨架。这些材料75和80都给医疗装置50提供硬度(在本示例中，因此允许支架50将血管支撑开)直到装置50的功能已经实现或装置50已经达到其功能或使用寿命为止。因此，这样设计装置50使得当达到装置50的功能结束时，PLLA材料80降解并暴露出PGA材料核心75，其依次非常快速地降解，即以比PLLA材料涂层80更大的降解速率进行降解。PGA的吸收将使该装置具有多孔并增加表面面积，以及将加速任何残余PLLA的吸收率。这允许整个装置50在其已经终止其功能目的或使用寿命后，完全从患者的系统中消除。PLLA和PGA的其它衍生物可用来加入到其它聚合物中以实现所需的吸收轮廓图。用于80的其他材料的示例包括DLPLA；PLA/PGA共聚物(95/5；85/15)；具有比PLLA吸收时间更少的PLA-PCL共聚物。因此，第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料80的适当示例包括基于聚交酯的聚合物、基于聚乙交酯的聚合物、诸如聚(乳酸)的聚(α-羟基酯)、聚(乙交酯)、聚(己内酯)、聚(对二氧杂环己酮)、聚(碳酸三亚甲基酯)、聚(氧杂酯)聚(氧杂酰胺)，聚(交酯)-PLLA，聚(交酯/乙交酯)，聚(乙交酯/己内酯)(75/25)，聚(乙交酯/碳酸三亚甲基酯)，酪氨酸衍生的聚氨基酸，聚(DTH碳酸盐)，聚(亚氨基-碳酸盐)，含磷聚合物，聚(磷酸酯)和聚(磷腈)、基于聚(乙二醇)的嵌段共聚物PEG-PLA，PEG-聚(丙二醇)、PEG-聚(丁烯对苯二甲酸盐)、聚(α-苹果酸)、聚(酰胺酯)、聚链烷酸酯、聚(羟丁酸(HB)，聚(羟基戊酸酯)(HV)共聚物，DLPLA；PLA/PGA共聚物(95/5)；85/15)；具有比PLLA吸收时间更少的PLA-PCL共聚物及其共聚物和共混物。
用于75的其它材料的示例包括PGA/PLA(90/10)；PGA/PCL(75/25；50/50；65/35)；具有比PGA吸收时间更长的聚(对二氧杂环己酮)及其衍生物。用于75的其它示例包括聚(乙二醇)；柠檬酸酯和其它能溶解并产生更高表面积的水溶性材料以便80的更快吸收。因此，用于第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75的适当示例包括聚(乙醇酸)(PGA)、聚(α-羟基酯)、诸如聚(羧基苯氧基己烷-癸二酸)的聚酸酐、聚(反丁烯二酸-癸二酸)、聚(羧基苯氧基己烷-癸二酸)、聚(酰亚胺-癸二酸)(50-50)、聚(酰亚胺-羧基苯氧基己烷)(33-67)、酪氨酸衍生聚氨基酸、聚原酸酯类(基于二乙烯酮缩醛的聚合物)、含磷的聚合物、聚(乙二醇)；柠檬酸酯和其它能溶解并产生更高表面积以便80更快吸收的水溶性材料及其聚合物和共混物。
虽然医疗装置50不限于任何特定的结构，但是在根据本发明的某些实施例中，医疗装置50具有基本圆柱状构造并沿其纵轴基本上是中空的以及终止于其圆柱状构造每一端处的开放端。因此，根据本发明的医疗装置50的构造以及如上所述最佳地适用于放置在血管内的支架，用于治疗诸如狭窄、动脉粥样硬化、易损血小板或缺血性心脏病的心血管疾病，或用作诸如调节血流的心脏瓣膜的瓣膜。
医疗装置50具有任选地包括钩、环、弹性铰链或桥或扩张部分(未显示)的结构、特征和组件70，其可由第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75制造，该材料可以为一层或多层或涂覆或混合物的形式。另外，第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75是核心，将其用第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料80涂覆，即第二材料80用作第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料80的初始保护涂层(以材料75和80各自降解速率的巨大差异为基础)。
第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75被用作装置50结构方面70的基础材料，诸如支架50的钩、环、弹性铰链或桥或扩张部分或者所需医疗装置50的外罩、垂片和其他组件70。当作为涂层80应用时，第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料80用作涂层材料80以涂覆并初步保护装置或支架50的结构方面75，诸如支架50的钩、环、弹性铰链或桥或扩张部分或者所需医疗装置50的外罩、垂片和其他组件。
作为示例，第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75是本体侵蚀聚合物(均聚物、共聚物或聚合物的共混物)，诸如属于聚(α-羟酸)组的任一种聚酯。这包括脂肪族聚酯诸如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(己内酯)、聚(对二氧杂环己酮)、聚(三亚甲基碳酸酯)；及其共聚物和共混物。用作第一可生物吸收的材料75的其他聚合物包括氨基酸衍生的聚合物[例如，聚(亚氨基碳酸酯)]；含磷聚合物[示例：聚(磷酸酯)和聚(磷腈)]和聚(酰胺酯)。
第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75的水解率取决于用于制备本体侵蚀聚合物的单体类型。例如，吸收时间(完全降解或充分降解的时间)可按如下进行估计：聚(己内酯)、聚(碳酸三亚甲基酯)和聚(乳酸)需要大约2-4年；聚(二氧杂环己酮)需要大约7个月；而聚(乙醇酸)需要大约3-6个月。优选地，第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75的降解速率在1天到3个月之间。
从单体所制备的共聚物，诸如聚(乳酸-共-乙醇酸)；聚(乙醇酸-共-己内酯)和聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)的吸收率取决于单体的摩尔数。这些聚合物的降解由水解进行并且副产物典型地为诸如单体的水溶性片段，其可用于制备聚合物[例如，来自聚(乳酸)的乳酸；来自聚(乙醇酸)的乙醇酸]，它们可由酶侵袭而进行代谢，然后进入kreb循环并作为二氧化碳和水排出。
根据本发明，第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料80具有比第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75慢很多的速率或水解(降解速率)。例如，基于上面略述的水解率，PLLA是一种用于涂层80的合适材料而PGA是用作装置50的核心75的合适材料。例如，优选地，第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料80的降解速率在3个月到48个月之间。
图3示出了图1所示医疗装置50的其他实施例，其中装置50进一步包括掺入装置一个或多个部分中的药物99，例如，被掺入第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料80的一个或多个外部涂层上或在聚合物核心或骨架材料75内(第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75，它是医疗装置50的结构、组件和特点的基础)的药物99或者分别被掺入材料75和80内的药物99。
这样，在其中医疗装置50是支架的示例中，图3中所示的装置50是药物洗脱支架，其中药物99根据预先确定的药物释放轮廓图从支架50上被释放。此外，外部材料80和内部核心75的降解或水解率被安排成与所需药物释放轮廓图一致。基于根据所需或预先确定的包括在实现所需药物释放轮廓之后，即在支架50已经实现其将药物99输送至其被植入的血管壁内的功能之后的加速降解阶段在内的支架50本身物质减少曲线的降解参数，连同作为药物输送系统的支架50一起被使用的代表性药物99的细节本身将在本说明书的后面将对其进行更详细地描述。另外，根据本发明一种或多种药物99可用于医疗装置50中。
图4是图1的医疗装置50的另外实施例，其中装置50包括添加剂95，诸如根据本发明用于在材料80和/或材料75降解后释放的降解添加剂、缓冲剂、造影剂等。另外，根据本发明的一种或多种添加剂95可用于医疗装置50中。根据本发明，例如像蛋白酶K的高反应酶非常有利于用作适用于医疗装置50的降解添加剂95。
图5是图1医疗装置50的另外实施例，其中装置50包括药物99和添加剂95，诸如根据本发明用于在材料80和/或材料75降解后释放的降解添加剂、缓冲剂、造影剂等。另外根据本发明，在医疗装置50中一种或多种药物99可与一种或多种添加剂95组合使用。
另外，如图6和图7中最佳示出的，本发明还指向由可生物降解的和/或可生物吸收的材料80制造的新颖和有用的医疗装置50，其可以是装置50的主要结构70，并且同样可以是可生物降解的和/或可生物吸收的材料80的一种或多种涂层或混合物或成层的形式。PLLA是已经证实的一种示例性聚合物，其特别有利于用作主要结构70的可生物降解的和/或可生物吸收的材料80。另外，装置50进一步包括封装在可生物降解的和/或可生物吸收的材料75内的封装降解添加剂95，其一旦被释放(一旦封装材料75水解)将优先分裂聚合物骨架材料80。PGA是已经证实的一种示例性聚合物，其特别有利于用作主要结构70的可生物降解的和/或可生物吸收的材料75。降解添加剂95的示例选自酶、高pH值材料等。一种作为降解添加剂95的特别有用的酶是封装在PGA内的蛋白酶K。
存在适用于可生物吸收的材料降解的若干酶。聚合物的酶降解取决于酶的特性。在生物体外(vitro)的降解研究中酶的使用通常在37℃、在大约6到8.6pH下、在存在叠氮化钠的缓冲液(磷酸盐或Tris/HCL)中进行。蛋白酶K、菠罗蛋白酶和链霉蛋白酶是在用于显示PLLA酶降解的首批酶当中。酶水解酰胺键和酯键。蛋白酶K是非常高效的并已经被用于研究PLLA和共聚物的降解中。它是由白色念球菌(Tritirachium album)产生的丝氨酸蛋白酶，一种作为其单独碳水化合物和氮资源在本地角蛋白上生长的菌类。已经发现该酶会优先将降解L-乳酸基单元，与D-乳酸基单元相反，而聚(D-交酯)是不可降解的。该酶降解L-L、L-D和D-L键，与D-D键相反。降解优先发生在半结晶PLLA的无定形区域中。它不能降解PLLA和PCL的结晶域。这是由于这样的事实，即蛋白酶K的活性位优先在晶体边缘的无序链填充区域，而不在单个晶体的链折叠表面上进行水解。水的吸收将导致聚合物的膨胀并将方便酶催化的进攻。
对在脂肪酶类型的酶存在下的PCL的酶水解已经进行了研究。这些酶能够分裂疏水表面上的酯键。三种类型的脂肪酶明显地加速了PCL，即R.delemer脂肪酶、少根根霉脂肪酶和假单胞霉脂肪酶的降解。高结晶度的PCL在总共4天内降解，因此这些酶可降解聚合物的无定形和结晶相。这些酶不能降解PLLA。
已经成功地分离出拟无枝酸菌属菌株HT-32并用于显示PLLA的降解。降解PLLA的微生物的进一步分离已经导致四种放射菌类和四种细菌的分离。一种放射菌类已经在形态学观察和16s RNA分析的基础上的被证实为拟无枝酸菌属(菌株41)。降解PLLA的放射菌类的分离在分类学上类似于拟无枝酸菌菌株。拟无枝酸菌菌株能够降解PLLA。属于拟无枝酸菌属的株，15的25参考菌株能够在用PLLA乳化的琼脂平板上形成清晰的区域。因此拟无枝酸菌在PLLA的可生物降解的中扮演着重要角色。为了最高活性，采用具有分别为6.0和37-45℃的最适宜pH值和温度，从拟无枝酸菌属(菌株41)中产生大约40到42KDa估计分子量的酶。该酶将优先降解PLLA但不会降解聚(ε-己内酯)和聚(β-羟基丁酸)。
聚(羟基丁酸)[PHB]及其共聚物可以被从各种环境，诸如勒氏假单胞菌(Pseudomonas lemoignei)、粪产碱菌(Alcaligenes faecalis)、睾丸酮丛毛单胞菌(Comamonas testosteroni)、司徒茨假单胞菌、Pseudomonas pickettii和食酸丛毛单胞菌中分离的细胞外PHB解聚酶进行酶降解。这些酶优先攻击结晶边缘的无序链填充区域，而非结晶结构的链折叠表面。
因此，酶和降解添加剂的选择是根据在短时间内需要降解的材料类型而定的。
由于聚合物材料75的降解速率大于聚合物核心材料80的降解速率，只要封装材料75得到充分地降解，降解添加剂95就被释放并在聚合物核心材料80上作用，从而增加聚合物核心材料80的降解速率，以便实现装置50所需的物质减少。
再次，还是对于本实施例而言，根据本发明的添加剂95可以是用于在封装材料75降解后释放的降解添加剂、缓冲剂、造影剂等。另外，根据本发明一种或多种添加剂95可用在医疗装置50中。高活性酶，例如像蛋白酶K特别适用作适用于根据本发明医疗装置50的降解添加剂95。
此外，分别如图8和9所示，药物99被掺入装置50的一个和多个部分中，例如直接将药物99掺入可生物降解的和/或可生物吸收的材料80内(它是如图8所示的医疗装置50的结构、组件或特征的基础)或者如图9所示与降解添加剂95共同封装在可生物降解的和/或可生物吸收的材料75中。另外，药物99可以分别被掺入材料75和80中。
这样，在医疗装置50是支架的示例中，图8和图9中所示的装置50是药物洗脱支架，其中药物99根据预先确定的药物释放轮廓从支架50上被释放。此外，封装的聚合物材料75以及最后主要结构聚合物材料80的降解或水解率被安排成与所需药物释放轮廓相吻合。基于包括在实现所需药物释放轮廓之后，即在支架50已经实现其将药物99输送至其所植入的血管壁内的功能之后的加速降解阶段在内的根据支架50本身的所需或预定物质减少曲线的降解参数，连同作为药物输送系统的支架50的代表性药物99的细节将在本说明书的后面将对其进行更详细地描述。另外，根据本发明一种或多种药物99可以被用在医疗装置50上。
因此，对于图6-9的医疗装置实施例来说，用于支架结构的可生物降解的和/或可生物吸收的材料80具有比用作封装材料的可生物降解的和/或可生物吸收的材料75慢很多的水解率(降解速率)。例如，基于上面略述的水解率，PLLA是用于装置50的主要结构80的合适材料，而PGA是一种用于封装材料75的合适材料。这样，封装材料75的PGA将以更快的速度降解，从而释放降解添加剂95，例如蛋白酶K(以及一种或多种药物99及其他所需添加剂95，诸如封装于其中的缓冲剂或造影剂)，其将与PLLA结构材料80发生酶反应以加速装置50的水解。
降解添加剂95或其他添加剂(诸如缓冲剂或造影剂)的封装可以呈不会对装置50的物理性质产生不利影响的微粒或纳米微粒的形式。
不同类型的缓冲剂95，诸如无机碱性填料，可用于根据本发明装置50的所有实施例中。这些用作缓冲剂的碱性化合物的一些示例包括羟基磷灰石钙；碳酸磷灰石；磷酸三钙；碳酸钙；重碳酸钠；磷酸钙；碳酸磷酸钙；和氢氧化镁。同样，酸/碱滴定化合物(胺单体)；和乳酸脱氢酶(将乳酸转化成丙酮酸盐，丙酮酸盐是水解的终产物并且开始柠檬酸组分循环)也可用作缓冲剂95。
无机填充物95将与该酸反应，并中和在聚合物75和80的吸收期间形成的该酸。这样，它们发挥缓冲剂的作用并预防即时环境中酸的含量以便保持在大约5到大约7范围内的pH值，更优选地保持在从大约6到大约7.4范围内的pH值。无机填充物或缓冲剂95的总量应该足够中和在吸收过程期间产生的酸的总量。例如，需要1摩尔的碳酸钙与2摩尔的乳酸反应(见下面)：
CaCO3(固态)+2CH3CH(OH)-COOH(液态)＝＞
Ca2+(aq)+H2O+CO2(aq)+2CH3CH(OH)-COO-(aq)
下面更详细地描述了一种配制医疗装置50的生物材料结构、材料或涂层或共混物75和80的方法。该方法同样适用于将降解添加剂95(或诸如缓冲剂或造影剂的其他添加剂)，和治疗制剂或药物99组合，它们在一些实施例中可与装置50的聚合物材料混合，或者与可生物降解的和/或可生物吸收的材料75混合用来既可封装降解添加剂95，又可任选地与药物99混合在一起。
合适的降解添加剂95的类型包括缓冲剂，诸如可用于稳定装置50周围环境的pH值以便控制医疗装置50的生物材料结构、材料或涂层或共混物75和80的降解的生物活性玻璃、水泥和磷酸钙。见K.Rezan等人的“Biodegradable andBioactive Porous Polymer/Inorganic Composite Scaffolds for Bone TissueEngineering”，Biomaterials 27(2006)3413-3431。一般来说，根据本发明适用于医疗装置50的生物活性玻璃的基本组分是SiO2、NA2O、CaO和P2O5。适用作降解添加剂95的一种特定类型的生物活性玻璃是45S5BIOGLASS(University of Florida)，其是含有45％SiO2、24.5％NA2O、24.4％CaO和6％P2O5重量百分比的生物活性玻璃。
为了控制装置50的降解，将生物活性玻璃用作一部分医疗装置50的支架材料是为了在装置50降解后控制化学性质范围及可生物吸收的率。这样，用在本发明的生物活性玻璃，诸如溶胶-凝胶衍生的玻璃的结构和化学性质可以通过改变像组成、热性质或环境处理史这样的因素在分子水平上进行定制。
另外，通过给可生物降解的和/或可生物吸收的材料75和80中添加生物活性相，同样可实现根据本发明医疗装置50的降解。给用在材料75和80中的聚合物增加生物活性相，通过为了玻璃或水泥中的碱而允许快速交换水中的质子，从而改变了聚合物的降解行为。这一机制被建议用来在聚合物的表面上提供pH缓冲效果，从而调节酸性聚合物的降解。将生物活性玻璃包含在医疗装置50中可通过增加疏水聚合物基质的亲水性和水的吸收来调节包括任何复合支架在内的装置50自身的表面和本体性质，这样改变了装置50的降解动力学。特别地，与诸如PDLLA和PLGA的纯聚合物泡沫相比，包容45S5BIOGLASS颗粒可增加水的吸收。同样已知的是由于水可渗透到支架的界面区域，用透明质酸(HA)颗粒填充的聚合物复合材料均匀地发生水解。
如在Rezwan等人的文献中所描述的，在生物体外研究中，在37℃的磷酸缓冲盐中显示出与纯聚合泡沫相比，添加生物活性玻璃，诸如BIOGLASS可增加水的吸收和重量的减少。
根据本发明其他类型的降解添加剂95对于医疗装置50是同样重要的。例如，可将酸性化合物或者碱性化合物掺入装置50的聚合物基质中。酸性化合物的掺入可加速用在装置50中的聚合物的降解。反之，碱性化合物的掺入可同时实现两个效果，即碱催化作用和端羧基的中和。装置50的降解是加速还是减慢取决于这些效果的相对重要性。
例如，诸如无机化合物珊瑚(含碳酸钙颗粒)的缓冲剂95首次用在由PLA和珊瑚混合基质的医疗植入物中，以便减慢聚合物植入物的降解，从而促进骨组织的再生。并且，已经证明大量的珊瑚颗粒产生方便外部媒介与聚合物的共混物的内部之间进行离子交换的界面，其中端羧基被中和并且消除自身催化效应，从而导致共混物被均匀地降解。
已知的减慢聚合物降解的另一化合物是咖啡因，其作为本发明医疗装置50的缓冲剂95是有用的。聚合物装置高度加载咖啡因能降低降解，因为端羧基中和同时无咖啡因的聚合物植入物由于自身催化作用显示出了加速降解。
在存在诸如上面提到的那些基本化合物的情况下，诸如PLA和PGA聚合物的聚合物降解取决于诸如碱催化作用、端羧基的中和、多孔性、装置尺寸、掺入的化合物的加载量和形态等参数。
对聚合植入物降解的其他影响包括分子量(MW)。因此，聚合物的MW越高，端羧基的浓度越低，并且因此，(在早期状态下)降解越慢。然而，循环或非循环单体以及聚合物基质中低聚物的存在可导致聚合物植入物的快速降解。
此外，聚合植入物50的大小和形状也是重要的。例如，由微粒、纤细纤维或薄膜组成的非常小的聚合物装置比更大尺寸的聚合植入物的降解慢，因为自身催化降解由于低聚物的更容易扩散和端羧基的中和而降低。
伽马射线，诸如通过医疗装置的消毒，同样对聚合物医疗装置植入物的降解具有影响。例如，Dexon(Davis&Geck)和Vicryl(Ethicon，Inc.)的伽马射线光纤导致降解介质早期pH值下降和更快的张力强度损失。
本领域的技术人员将会意识到，本发明的复合材料中可生物降解的和/或可生物吸收的材料75对可生物降解的和/或可生物吸收的材料80的相对量以及降解添加剂95和/或药物99的相对量将取决于所需的包括强度水平、硬度和其他物理和热性质、吸收和再吸收率、沉降和变硬速率、输送能力等以及其他事物的各个参数。本发明多个实施例的复合材料的所需性质和需要它们的水平将取决于身体结构面积或医疗装置50处的解剖结构以及/或需要的降解添加剂95(和/或缓冲剂和/或造影剂和/或药物99)。
图10是示意示出物理结构的降解的不同转变阶段作为可植入可生物降解的和/或可生物吸收的医疗装置的时间的函数的图，包括与已知可生物吸收的医用植入物相关的当前物质减少曲线与关于与本发明相关的可植入可生物降解的和/或可生物吸收的医疗装置50的理想的物质减少曲线的对比。
如图10所示，在聚合物降解期间植入的可生物降解的和/或可生物吸收的装置的不同阶段是其中聚合物装置展示不同性质和/或特征的物理状态。另外，对于给定的可植入的可生物吸收的装置的功能方面进行限制(例如，如图10的示例上的支架)直到装置从“坚硬的”或处于刚性状态100(阶段I)转变到为“柔顺性”或处于柔性状态200(阶段II)，直到转变成“海绵状”形式或海绵状态或高吸收状态300(阶段III)，其中装置丧失了物理性质的保留到包括转变成片段状态400(阶段V)，籍此该装置水解成能被身体吸收的片段。这种已知聚合物医疗装置植入物的过程由字母A代表的“当前物质减少”曲线示意性地表示。在这些情况下，已有技术的聚合物装置仍保留在体内直到完全吸收，即使在体内它可能不再需要或需求。如果需要的话，这将妨碍在该部位上的再次介入并将限制对患者的治疗选择。这还同样对相关植入物处的组织产生进一步的炎症影响，有时用加速的降解过程或本发明(医疗装置50)的所需物质曲线(用字母B标示)来避免。
这样，根据本发明的医疗装置50的降解轮廓跟随“所需物质减少”的曲线B。以这一方式，医疗装置50比已有技术的聚合物物装置(如曲线B中所示)更早地(以更少的时间)从身体中排出。
使用中医疗装置50的一个示例是用于那些实施例，籍此装置50是根据图10所示的所需物质减少曲线B，利用药物99用于从支架(图3、5、8和9)的聚合物材料上进行洗脱的支架。在这一示例(对所有使用药物99的实施例)中，药物99是雷帕霉素。雷帕霉素是由美国专利No.3,929,992中公开的链霉菌吸水菌素所产生的大环三烯抗生素。已经发现其中雷帕霉素抑制活的生物体内血管平滑肌细胞的增殖。因此，雷帕霉素可用于治疗血管内膜平滑肌细胞的增生、再狭窄和哺乳动物体内的血管闭塞，具体之后的生物或机械上间接的血管受损，或在受到感染的哺乳动物将会遭受这种血管受损的状态下。雷帕霉素发挥抑制平滑肌细胞增殖的作用，并且不干涉血管壁的重新内皮化。
雷帕霉素通过响应在血管成形术引起的损伤期间所释放的促有丝分裂信号对抗平滑肌的增殖来降低血管增生。对在细胞周期的G1晚期时生长因子和细胞活素介导的平滑肌的增殖的抑制被认为是雷帕霉素作用的主要机制。然而，还已知雷帕霉素能在系统给药时预防T细胞的增殖和分化。这是其免疫力抑制活性和其防止移植排斥能力的基础。
如此处所用的，雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的类似物、衍生物和结合FKBP12的同源物以及其他亲免疫因子并具有像包括TOR抑制的雷帕霉素一样的药理性质。
虽然雷帕霉素的抗增殖作用通过全身使用能够实现，但是通过局部输送化合物可实现更好的效果。本质上，雷帕霉素在组织中发挥作用，其在该化合物的附近，并且随距离该输送装置的距离的增加而具有逐渐减小的效果。为了利用这一效果，人们会希望雷帕霉素直接接触腔壁。因此，在优选实施例中，将雷帕霉素掺入支架或其一部分的表面上。本质上，如上面所述及在(图3，5，8和9)中最佳示出的将雷帕霉素优选地掺入支架50中，在此支架50接触待治疗的血管腔壁。
雷帕霉素能以多种方式被掺入或附着在支架50上。在代表性实施例中，如上所述将雷帕霉素直接掺入聚合物材料75和/或80的聚合物基质上。随着时间的流逝，雷帕霉素从聚合物基质上洗脱并进入到周围组织中。雷帕霉素优选在支架上保留至少一(1)天到大约六(6)个月，并且更优选在七(7)天和六十(60)天之间(即在7天到60天之间范围的时段)。这样，对于本发明的这些示例来说在这些时段持续支架50的功能目的或功能寿命或使用寿命。
雷帕霉素通过多种机制起着抑制平滑肌细胞增殖的作用。另外，雷帕霉素降低由血管损伤，例如炎症所引起的其他影响。下面详细描述雷帕霉素的这种作用机制及各种功能。如整个该应用中所使用的雷帕霉素可以包括雷帕霉素、雷帕霉素类似物、衍生物和结合FKBP12的同源物并具有如雷帕霉素一样的药理性质，如下面详细的描述。
雷帕霉素通过响应在血管成形术期间所释放的促有丝分裂信号对抗平滑肌增殖来降低血管的增生。对在细胞周期的G1晚期时生长因子和细胞活素介导的平滑肌增殖的抑制被认为是雷帕霉素作用的主要机制。然而，还已知雷帕霉素能在系统性给药时预防T细胞的增殖和分化。这是其免疫抑制活性和其防止移植排斥能力的基础。
还要阐明负责雷帕霉素作用，已知的抗增殖的分子事件，其发挥降低新内膜增生的数量和持续时间的作用。然而，众所周知的是，雷帕霉素进入细胞并键合被称为FKBP12的高亲和力细胞溶质蛋白。雷帕霉素和FKBP12的组合反过来键合并抑制被称为“雷帕霉素的哺乳动物目标”或TOR的磷酸肌醇(P1)-3激酶。TOR是在调停与促有丝分裂生长因子和在平滑肌细胞和T淋巴细胞中的细胞因子有关的顺流发信号活动中起到关键作用的蛋白激酶。这些活动包括p27的磷酸化、p70s6激酶的磷酸化和4BP-1(一种蛋白质翻译的重要调节剂)的磷酸化。
已经认识到雷帕霉素通过抑制新内膜的增生来减少再狭窄。然而，显然的是雷帕霉素同样也会抑制再狭窄的其他主要要素，即阴向(negative)重塑。重塑是这样一种过程，其机制还没有得到清楚地理解但是它导致外弹性膜收缩并随着时间的流逝，通常在人体内近似3到6个月的时期而减少腔面积。
阴向或紧缩的血管重塑可在损伤部位处按目前直径的狭窄进行血管造影术量化，在此没有支架阻碍该过程。如果最后在损伤处(in-lesion)消除了腔的减少，则可以推断已经抑制了阴向重塑。确定重塑的另一方法包括用血管内超声(IVUS)测量损伤处(in-lesion)的外弹性膜面积。血管内超声是一种能对外弹性膜以及血管腔进行成像的技术。从手术后时间点到随后四个月和十二个月的距支架近侧和远侧处的外弹性膜的改变反映了重塑改变。
雷帕霉素对重塑施加影响的证据来自用雷帕霉素涂覆支架的人体植入物研究，其显示了在损伤处以及放支架处(in-stent)很低程度的狭窄。损伤处的参数一般在支架的任一测，即近侧和远侧上近似5微米测量。由于在这些仍会受到球囊膨胀影响的区域内不存在支架来控制重塑，因此可以推断雷帕霉素正在防止血管重塑。
下面表1中的数据示出了即使在12个月时在雷帕霉素治疗组中在损伤处的直径狭窄百分比保持为低值。因此，这些结果支持雷帕霉素减少重塑的假设。
在接受涂覆雷帕霉素的支架的患者体内血管造影术中损伤处的直径狭窄百分比(％，平均值±SD和“n＝”)
涂层组 放置后 随后的4-6个月 随后的12个月
巴西 10.6±5.7(30) 13.6±8.6(30) 22.3±7.2(15)
荷兰 14.7±8.8 22.4±6.4 -
表1.0
支持用雷帕霉素减少阴向重塑的附加证据来自如下面表2中所示的从首个人(first-in-man)临床计划中获得的血管内超声数据。
在接受了涂覆雷帕霉素的支架的患者体内匹配的IVUS数据
IVUS参数 后(n＝) 随后的4个月(n＝) 随后的12个月(n＝)
平均近侧血管面积(mm2) 16.53±3.53(27) 16.31±4.36(28) 13.96±2.26(13)
平均远侧血管面积(mm2) 13.12±3.68(26) 13.53±4.17(26) 12.49±3.25(14)
表2.0
上述数据示出在用涂覆雷帕霉素的支架处理的血管中已经出现了指示阴向重塑抑制的近侧或远侧血管面积最小减少。
除了支架本身，还没有有效解决血管重塑问题的方法。因此，雷帕霉素可代表一种控制血管重塑现象的生物学方法。
可以设想雷帕霉素在以几种方式对减少阴向重塑发挥作用。通过具体地阻断响应损伤的血管壁内纤维原细胞的增殖，雷帕霉素可减少血管疤痕组织的形成。雷帕霉素还会影响涉及胶原质形成或代谢的关键蛋白的翻译。
用在本文中的雷帕霉素包括结合FKBP12并具有像雷帕霉素一样药理性质的雷帕霉素和所有的类似物、衍生物和同源物。
在优选实施例中，通过局部输送装置来输送雷帕霉素以便在球囊血管成形术后作为减少和预防狭窄的手段来控制动脉段的阴向重塑。虽然可以利用任何输送装置，但是该输送装置包含可生物降解的和/或可生物吸收的支架50，其如图3、5、8和9中所示的那些实施例并如以前所述一样洗脱或释放雷帕霉素。
在猪和兔子模型中产生的数据显示，在剂量范围(35-430μg/15-18mm冠状动脉支架)内将雷帕霉素从药物洗脱支架释放到血管壁中在新内膜增生中产生峰值为50％到55％的减少。这一减少，最大大约在28到30天时，典型地不在猪模型中在90到180天的范围被维持。
当雷帕霉素被从支架上输送时，通过在至少一年的维持中引起支架处新内膜增生的显著减少而在人体内产生意料不到的好处。人体内这一好处的量级和持续时间并不能从动物模型数据中进行预测。用于本文中的雷帕霉素包括结合FKBP12并具有像雷帕霉素一样药理性质的雷帕霉素和所有的类似物、衍生物和共源物。
如上所述，雷帕霉素通过响应在血管成形术损伤期间所释放的促有丝分裂信号对抗平滑肌增殖来减少血管增生。同样，公知的是雷帕霉素在全身性给药时防止T细胞增殖和分化。还可以确定当以较低剂量从支架上给药并维持一段时间(近似2到6周)时，雷帕霉素在血管壁上发挥局部的消炎作用。局部消炎的好处是显著且意料之外的。结合平滑肌的抗增殖效果，雷帕霉素活性的这一双重模式可致使其具有优越的功能。
因此，从局部装置平台上释放的雷帕霉素通过结合消炎和平滑肌抗增殖的效果来减少新内膜的增生。用于本文中的雷帕霉素意味着能结合FKBP12并具有像雷帕霉素一样药理性质的雷帕霉素和所有的类似物、衍生物和同源物。
已经发现雷帕霉素在其从支架上输送时减少血管组织内细胞活素的水平。数据显示雷帕霉素在减少血管壁内单核细胞趋化蛋白(MCP-1)方面有很高的效果。MCP-1是在血管受损期间生产的促炎症反应/趋化细胞因子的示例。MCP-1的减少示出了雷帕霉素在减少促炎症反应介体的表达以及有助于从支架上局部释放雷帕霉素的消炎效果的有利功能。已经认识到响应损伤的血管炎症是发生新内膜增殖的主要贡献者。
由于雷帕霉素可显示出抑制血管内局部发炎的活动，因此据信这可以解释雷帕霉素在抑制新内膜中意料之外的优越性。
如上面所提到的，雷帕霉素可以以各种水平发生作用以产生象预防T细胞增殖、抑制阴向重塑、减少炎症以及防止平滑肌细胞增殖的这些所需效果。虽然这些作用的确切机制并不完全清楚，但是已经证实的机制是可以详细解释的。
关于雷帕霉素的研究建议通过阻断细胞周期来防止平滑肌细胞的增殖是用于减少新内膜增生的有效策略。在接收从支架上局部输送雷帕霉素的患者体内已经观察到显著且持续地的晚期腔室损失和新内膜斑的体积的减少。本发明详细解释了雷帕霉素的机制以包括抑制细胞周期并减少新内膜增殖而不会产生毒性的附加方法。
细胞周期是调节细胞复制过程的严紧地控制的生物化学级联事件。当细胞受到合适的生长因子刺激时，它们从细胞周期的G0(静止)移到G1阶段。当与在细胞周期的晚期，即在S、G2或M阶段起作用的疗法相比时，在G1阶段，在DNA复制(S阶段)之前，对细胞周期的选择性抑制可提供细胞保存和存活的治疗优势，同时保持抗增殖的功能。
因此，利用选择性地在细胞周期的G1阶段起作用的细胞周期抑制剂可实现在身体内的血管和其他脉管中预防内膜增生。这些细胞周期G1阶段的抑制剂可以是小分子、肽、蛋白质、寡核苷酸或DNA序列。更具体地，这些药物或制剂包括与经由G1阶段的细胞周期进展有关的依赖于细胞周期蛋白的激酶(cdk’s)，特别是cdk2和cdk4的抑制剂。
在细胞周期的G1阶段中选择性地发挥作用的药物99的示例包括一些小分子，诸如已经发现的在G1晚期通过周期素依赖性蛋白激酶的拮抗作用来抑制细胞周期的黄素吡啶醛(flavopiridol)及其结构类似物。提升内原激酶抑制蛋白kip(endogenous kinase inhibitory protein kip)的治疗制剂称为P27，有时指代为P27kip1，可利用它来选择性地抑制周期素依赖性蛋白激酶。这包括一些阻断P27降解或增强细胞的P27产量的小分子、肽和蛋白质，包括能使基因转染以产生P27的基因载体。可利用通过抑制蛋白激酶来阻断细胞周期的星形头孢菌素和相关的小分子。同样可利用蛋白激酶抑制剂，其包括选择性地抑制蛋白激酶以响应于诸如PDGF和FGF的宽范围的生长因子来拮抗平滑肌中的信号传递的酪氨酸磷酸化抑制素(tyrphostins)类。
如上面所提出的，雷帕霉素和FKPB12的合成物键合并抑制被称为雷帕霉素的哺乳动物目标或TOR的磷酸肌醇(PI)-3激酶。TOR催化活性的对抗剂，起着活性部位抑制剂或变构调节剂，即变构调节的间接抑制剂的作用，其将模拟雷帕霉素的作用并回避对FKBP12的需求。TOR的直接抑制剂的潜在优势包括更好的组织渗透和更好的物理/化学稳定性。另外，其他潜在的优势包括作用的更大选择性和特异性，因为用于TOR多个异构体之一的对抗剂的特异性可存在不同的组织中，以及可导致更强的药效和/或安全性的潜在的不同的顺流效应谱。
另外，可配制抑制剂以便从本发明的医疗装置50快速释放或慢速释放，并且具有保持雷帕霉素或其他药物、制剂或化合物接触目标组织持续从3天到8周的时间范围的目的，即本示例中医疗装置50的功能寿命或使用寿命。
如前面所述，冠状动脉支架的植入结合球囊血管成形术在治疗急性血管堵塞上是非常有效的并且可降低再狭窄的风险。血管内超声研究建议冠状动脉的有效支撑防止血管收缩，以及在支架植入后大部分新腔的减少是由于斑的生长，可能与新内膜增生有关。在冠状动脉支撑后的新腔的减少几乎高于传统球囊血管成形术后所观察到的两倍。这样，由于支架防止至少一部分再狭窄过程，预防炎症和增殖的药物、制剂或化合物的使用，或者由多种机制预防的增殖与支架结合可为血管成形术后的再狭窄提供非常有效的治疗。
根据下面大致略述的数据已经选择出适于本发明医疗装置50的一些优选实施例的第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75以及第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料80的所选聚合物。例如，聚乙交酯(PGA)、一种快速降解的聚合物，已经选择用于本发明若干实施例的可生物降解的和/或可生物吸收的材料75。
PGA是最简单的线性脂肪族聚酯并用于发展第一全合成可吸收缝线，由Davis和Geck，Inc.(Danbury，CT)在十九世纪六十年代作为Dexon出售。乙交酯单体是从乙醇酸的二聚过程中合成的。开环聚合得到高分子量材料，具有近似1-3％的残余单体存在。PGA是高结晶的(45-55％)，具有高熔点(220-225℃)和35-40℃的玻璃化转变温度。由于它很高程度的结晶度，它不溶于大多数的有机溶剂中；除此以外是诸如六氟异丙醇的高氟化有机物。来自PGA的纤维展现出高的强度和模量并且非常坚硬从而可用作除编织材料形式之外的缝线。PGA的缝线在2周后减少大约50％的强度，而在4周后减少100％，并可在4-6个月内完全吸收。乙交酯已经用其他单体进行共聚合以便降低所得纤维的硬度。
聚交酯(PLA)和聚-L-交酯(PLLA)，(当与有关PGA的降解速率相比时)一种缓慢降解的聚合物，已经被选择用于适于本发明若干实施例的可生物降解的和/或可生物吸收的材料80。如已知的，交酯是乳酸的环状二聚物，以两种旋光异构体，d和l形式存在。L-交酯是天然形成的异构体，而dl-交酯是d-交酯和l-交酯的合成共混物。L-交酯的均聚物(LPLA或PLLA)是半结晶聚合物。这些类型的材料展现出很高的张力强度和很低的伸长率，并且因此具有使它们更适合带有加载的应用诸如在整形外科固定和缝合中的应用的很高模量。聚(dl-交酯)(DLPLA)是展现出乳酸两种异构体的随机分布的无定形聚合物，并且因此不能设置到有组织的结晶结构中。这一材料具有更低的张力强度、更高的伸长率以及快得多的降解时间，使其作为药物输送系统更具有吸引力。聚(l-交酯)(PLPLA)是大约37％的结晶，具有175-178℃的熔点和60-65℃的玻璃化转变温度。LPLA(PLLA)的降解时间比DLPLA的降解时间慢很多，需要超过2年才能被完全吸收。已经制备出l-交酯和dl-交酯的共聚物以便破坏l-交酯的结晶度并加速降解过程。
可形成聚(交酯-共-乙交酯)[PLGA]共聚物以扩展均聚物性质的范围。已经研发用于装置和药物输送的应用的乙交酯与l-交酯和dl-交酯的共聚物。重要的是应该指出在共聚物组成与材料的机械和降解性质之间没有线性关系。例如，50％乙交酯和50％dl-交酯的共聚物比每个均聚物降解得更快。由于其他单体对聚合物链的规整度的破坏，l-交酯与25-70％乙交酯的共聚物是无定形的。由Ethicon将90％乙交酯和10％l-交酯的共聚物研发作为可吸收缝线材料，其商标名称为Vicryl。它在3-4个月内吸收但具有稍长的强度保留时间。
通过对二氧杂环己酮的开环聚合可制备聚(二氧杂环己酮)。这会导致已知为PDS(由Ethicon出售)的第一临床测试单丝合成缝线。该材料具有近似55％的结晶度，具有-10到0℃的玻璃化转变温度。该聚合物应当在最低可能的温度下进行处理以防止解聚变回单体。聚(二氧杂环己酮)已经显示出在植入中没有急性或毒性反应。单丝在3周后减少其最初的断裂强度的50％并在6个月内被吸收，为缓慢愈合的伤口提供了超过其他产品的优势。
通过ε-己内酯的开环聚合可制备聚(ε-己内酯)，其可得到具有熔点59-64℃和-60℃的玻璃化转变温度的半结晶聚合物。该聚合物在欧洲已经被看作是组织兼容的并用作可生物降解的缝线。因为均聚物具有2年量级的降解时间，已经合成共聚物来加速可生物吸收的速率。例如，ε-己内酯与dl-交酯的共聚物已经生产了具有更快降解速率的材料。ε-己内酯与乙交酯的嵌段共聚物提供与纯PGA相比减弱的硬度，由Ethicon，Inc.(Somerville，NJ)作为单丝缝线以商标名Monocryl出售。
本发明的合成物可以作为示例在下面的方法中进行制造。将预制成的聚合物，即第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料75和第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料80以及降解添加剂95(或其他添加剂)和任选的药物99及任一其所需的赋形剂单独加载到具有安装于其中的传统混合装置诸如叶轮的传统混合容器中，即聚合物材料75和降解添加剂95以及药物99(如果包括)首先被混合，形成封装的降解添加剂95和药物99(如果包括)。可生物降解的和/或可生物吸收的材料聚合物75和降解添加剂95以及任选的药物99以本领域公知的适合给定聚合物的温度混合，直到获得均匀的分散体以便确保降解添加剂95和任选包括的药物99作为由可生物降解的和/或可生物吸收的材料75的封装部分(图6-9)。然后，通过将它从混合装置中去除、冷却到室温、研磨并在高温下在低于大气压的压力下干燥一段时间来进一步处理该混合物。可使用典型的封装处理，其可包括喷雾干燥、凝聚等。可选地，通过挤出、盘式干燥、圆筒烘干等以形成固体，接着可将该固体磨制成所需的颗粒大小来制备封装物。接着利用合适的温度和如上面和下面所提到的处理步骤将封装的降解添加剂95和药物99(如果包括)与可生物降解的和/或可生物吸收的材料80混合。
重要的是应该指出用于本发明的所有处理技术将在不会降解药物99、降解添加剂95、聚合物材料75和聚合物材料80的足够温度下进行。
如上所述，诸如医疗装置50的物品本身可利用各种传统注射和挤出处理，并在可接受的温度下在装备干燥氮气舱的模制装备中由本发明的合成物中模制。
本发明的合成物可通过很多传统方法进行熔融处理以制备大批的有用装置50。这些材料可被注射和压缩模制以制造可植入的可生物降解的和/或可生物吸收的医疗和手术装置，特别是可生物降解的和/或可生物吸收的血管装置，诸如包括药物洗脱支架的支架以及可生物降解的和/或可生物吸收的心血管装置，诸如包括能够洗脱药物99的心脏瓣膜在内的心脏瓣膜。
可选地，可将这些复合材料挤出(熔融或溶解)以制备纤维和薄膜。这样制备的细丝可纺成复丝纱线，或者网丝，由传统模制技术将其编成或织成、以及形成到加固的装置50中，并且在需要的时候使用具有高张力强度和理想水平的顺应性和/或延展性的结构。有用的实施例包括预先形成的瓣膜或支架用于已经或易于受损或者可手术去除的血管和包括心脏瓣膜的心脏组织的区域。
根据本发明的系统和方法，由聚合的可生物吸收的材料构成的药物输送装置可由多种处理的任一种来制造。用于制备该药物输送装置的处理优选是低温处理，以便使药物或其他生物活性制剂的降解最小化，这些药物或其他生物活性制剂在高温下是不稳定的并且能与被掺入构成该装置的可生物吸收的聚合物材料的基质中。处理方法可包含从可生物吸收的聚合物材料形成该装置，经由利用溶剂的基于溶液的低温处理，例如，包括干和湿纺丝的纤维纺丝，静电纤维纺丝，共混纤维，溶剂萃取、涂覆、金属丝网涂层，中空纤维和薄膜纺丝，纺丝盘(具有均匀厚度的薄膜)，墨水喷射印刷(三维印刷等)，冻干法，挤出和混合挤压，超临界流体，溶剂浇铸成膜，或溶解浇铸成管。可选地，药物输送装置还可由更传统的聚合物处理方法在适于在高温下稳定的药物或制剂的熔融条件下由下述进行制备，例如，纤维纺丝、挤出、混合挤压、注模、吹模、拉挤成型和压缩模铸。可选地，药物还可通过穿过聚合物基质的扩散而被掺入到药物输送装置中。这可由一些方法来实现，诸如在药物含量高的溶液中使该装置膨胀，随后高压扩散，或者利用超临界流体在装置中使药物膨胀和扩散。可选地，在装置由可生物吸收的聚合物形成后，可将药物或制剂喷洒、浸渍或涂覆在该装置上。在其他情况下，当提供有聚合物基质以及药物或制剂时，将其混合，然后转化成例如像纤维、薄膜、盘/环或管的结构，其后将这些结构进一步按需要处理成各种几何形状或构造。
不同的处理可给待处理的可生物吸收的聚合物提供不同的结构、几何形状或构造。例如，由刚硬聚合物形成的管趋向非常坚硬，但是当经由静电处理或冻干法处理后可以是非常柔软的。在从前的情况中，管是实心的，但是在以后的情况中，管是多孔的。其他处理提供额外的几何形状和结构，这包括纤维、微纤维、薄和厚的膜、盘、泡沫、微球体以及甚至更复杂的几何形状和构造。熔融或溶液纺丝纤维、薄膜和管可通过编织和/或激光切割进一步处理成不同的设计，诸如管状、滑动和锁定、螺旋状或其他形状。由不同处理所提供的结构、几何形状或构造上的差异对于制备具有所需尺寸、强度、药物输送和可视化特征的不同药物输送系统是有用的。纤维、薄膜或管可被激光切割成所需的几何形状或构造，诸如支架的形状。也可利用其他匹配的技术。
不同的处理同样可改变被处理的可生物吸收的聚合物的形态学特征。例如，当快速搅拌聚合物的稀释溶液时，聚合物试图显现通常平行于结构长轴的聚合物链。另一方面，当聚合物溶液或熔融物受到切变和淬火到热稳定状态时，该聚合物链试图平行于切变方向延伸。根据其他处理技术趋于发生别的形态学改变。这些改变可包括例如从球晶到原纤维的转变、多态结晶形式的改变、已经形成的结晶薄片的重定向、定向结晶的形成、无定形聚合物链的定向、结晶度和/或它们的组合。
在由超临界流体，诸如超临界二氧化碳形成的可生物吸收的聚合物材料组成的支架的情况下，在挤出、模制或其他传统处理技术过程中在更低的处理温度下使用超临界流体。利用超临界流体可形成不同的结构，诸如纤维、管、薄膜或泡沫，籍此伴随超临界流体的更低温度处理趋于使掺入所形成结构中的药物降解最小化。
根据本发明包含药物输送装置的可生物吸收的聚合物材料可包括在处理可生物吸收的聚合物材料过程中直接加入其中的造影剂以增强装置的射线不透性。这些造影剂可包括无机填充物，诸如硫酸钡、碱式碳酸铋、氧化铋和/或碘化合物。造影剂添加剂可代替地包括金属粉末，诸如钽、钨或金，或者具有金、铂、铱、钯、铑的合金或其混合物，或者本领域已知的其他材料。造影材料颗粒的大小可从纳米到微米范围，优选从小于或等于大约1微米到大约5微米，并且造影材料的量可从0-99％(wt百分比)范围。
由于造影剂的密度通常非常高，其中造影材料分别在整个可生物吸收的材料的基质中分散，优选地应用分散技术来将造影剂按需要分散到整个可生物吸收的材料中。这种技术包括高切变混合、表面活性剂和滑润剂添加剂、粘性控制、添加剂的表面改性以及其他的颗粒大小、形状和分布技术。在这点上，值得注意的是造影材料可均匀地分别在装置的整个可生物吸收的材料中分散，或可集中于装置的某些部分中，从而显现类似于如上所述的标记一样。
掺入根据本发明的系统和方法的药物输送装置中的药物或其他制剂的量可从大约0到99％(装置重量的百分比)范围。还可将药物或其他制剂以不同的方式掺入装置中。例如，在装置已经成形后可将药物或其他制剂涂覆在装置上，其中涂层由其中掺入了药物或其他制剂的可生物吸收的聚合物构成。可选地，可将药物或其他制剂掺入构成该装置的可生物吸收的材料的基质中。如果需要，掺入可生物吸收的聚合物基质中的药物或制剂可以是与前面所述的涂覆技术所提供的药物或制剂的量相同或不同的量。将药物或其他制剂掺入药物输送装置内或其上的各种技术同样可与装置的最佳性能联合，并帮助控制药物或其他制剂从装置释放。
药物或制剂被掺入构成装置的可生物吸收的聚合物基质中时，例如药物或制剂将通过扩散并在装置的降解期间释放。通过扩散释放的药物或制剂的量会趋于比使用涂覆技术释放更长的时期，并且常常更有效地治疗局部和弥漫损伤或它们的状况。对于区域性药物或制剂输送，这种药物或制剂的扩散释放也是高效的。聚合物组合物及其扩散和吸收特征将控制这些装置的药物洗脱轮廓。药物释放动力学将通过药物扩散和聚合物吸收进行控制。最初，大多数药物将通过从装置表面和本体中扩散进行释放，接着将逐渐转变到由于聚合物的吸收而进行药物释放。还存在其他的因素来控制药物的释放。如果聚合物组合物来自相同单体单元(例如，交酯；乙交酯)，则与由混合的单体制备的聚合物相比，扩散和吸收特征将更加一致。同样，如果在每层上存在带有不同药物的不同的聚合物的层，则将会有更多的来自每层的药物的控制释放。有在装置中存在药物的可能性，直到聚合物充分吸收，从而在整个装置使用周期内提供药物释放。
根据本发明的系统和方法的药物输送装置优选地在装置的活性药物输送阶段期间保持其机构完整性。在实现药物输送后，由于构成装置的材料的可生物吸收，装置的结构理想地消失。构成药物输送装置的可生物吸收的材料优选地与组织是生物相容的，其中植入装置使得组织与装置的相互作用即使在装置已经被布置在患者体内之后仍是最小的。即使当装置的可生物吸收的材料的降解已经发生，同样优选装置被布置于其中的组织的最小炎症。为了提供多种药物治疗，富集或封装的药物颗粒或胶囊可以被掺入聚合物基质中。这些活性中的一些可提供不同的治疗好处，诸如抗炎、抗血栓形成；等。
如上所述，聚合物支架可含有作为例如表面改性涂层的治疗制剂。可选的，治疗制剂可掺入支架结构中，例如可能无需涂层的本体改性。对于由生物稳定和/或可生物吸收的聚合物制备的支架来说，如果使用的话，涂层可以是生物稳定或是可生物吸收的。然而，如上所述，并非涂层是必需的，因为装置本身是从输送储库制造。这一实施例提供了很多的优势。例如，可实现治疗制剂或多种治疗制剂的较高浓度，诸如按重量大约＞50％。另外，具有更高浓度的治疗制剂或多种治疗制剂，可实现更持久的时间的区域药物输送(＞5mm)。这可治疗不同损伤，诸如弥散损伤、分叉损伤、小且曲折的血管，以及脆弱的血小板。这些加载药物的支架可由不同的输送系统，诸如可膨胀的球囊；自膨胀或球囊辅助的自膨胀系统输送。
如上面所提到的，本发明的合成物还可用于涂覆底层，即用作可生物降解的和/或可生物吸收的聚合物涂层或者可生物降解的和/或可生物吸收的药物洗脱聚合物涂层，诸如像网格的生物相容性的底层、医疗装置的各种结构组件和元件，例如，支架50或外罩的钩、环、弹性链或桥或扩展部分，心脏瓣膜50的垂片或或其他组件等。利用本发明的液体复合材料可制造涂层或共混物70，这些复合材料然后将通过诸如浸渍、喷涂、刷、辊涂等的传统涂覆技术被施加到底层上。
另外，可将该复合材料模制以形成膜，后者特别适用于其中在组织(例如生长因子)中需要药物输送基质的那些应用，例如用于实现在包括血管、心肌、心脏的心内膜和心外膜或心包膜的心血管组织中的血管生成和/或肌生成。
此外，可以将本发明的复合材料成形为具有开放或封闭小室的泡沫，后者对要求组织向内生长的高速率的应用是有用的，诸如为了诱导肌生成或血管生成重塑心脏组织用于治疗诸如充血性心力衰竭(CHF)或局部缺血性心脏疾病的心血管疾病。
更详细地，本发明的细丝、膜、泡沫、模制物品以及注射装置的手术和医疗使用包括，但不限于血管或心脏组织。根据本发明的医疗装置50还可用于诸如夹子、螺丝钻子和板；回形针；U形钉；钩子、按钮和摁扣的装置中；诸如修复或移植、可注射聚合物所执行的组织取代物；椎间盘；诸如缝合锚(sutureanchors)的锚定装置；隔膜闭塞装置；注射缺陷填充物；预成型的缺陷填充物；骨蜡；软骨替代物；脊骨固定装置；药物输送装置；具有开口或封闭小室的泡沫，以及其他物品。
本发明所有实施例允许在已经实现装置50的功能方面之后在短时间内从身体中分别去除或消除所有的可生物降解的和/或可生物吸收的材料75和80。因此，本发明允许医生对相同的治疗部位进行再次介入以在很多病例血管(在医疗装置50是支架的情况下)中治疗疾病组织(或器官)。这样，本发明还允许药物99从装置50(图3、5、8和9)程序化地进行药物释放。
尽管前述对本发明的优选实施例进行了说明，但是应该理解，根据所公开的本发明原理，在不脱离本发明的范围内在此可进行各种改动和修正。
虽然已经在此显示和描述了本发明的优选实施例，但是对本领域的技术人员来说显然的是这些实施例仅作为示例提供。在不脱离本发明的情况下在当前本领域的技术人员将会想到众多的改动、改变和替换。因此，本发明意旨仅由附加权利要求的范围和精神所限定。

Claims (22)

1.一种医疗装置，包括：
由第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料和第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料制成的结构；
第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料具有比第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料的降解速率更快的降解速率，一旦暴露第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料该结构会经历加速降解的时期。
2.根据权利要求1所述的医疗装置，其中加速降解时期发生在该医疗装置已经实现其功能目的之后的时间点上。
3.根据权利要求2所述的医疗装置，其中第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料的降解速率在3个月和48个月之间。
4.根据权利要求3所述的医疗装置，其中第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料的降解速率在1天和3个月之间。
5.根据权利要求4所述的医疗装置，其中第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料选自由下列材料组成的组：基于聚交酯的聚合物、基于聚乙交酯的聚合物、聚(α-羟基酯)例如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(己内酯)、聚(对二氧杂环己酮)、聚(碳酸三亚甲基酯)、聚(氧杂酯)、聚(氧杂酰胺)、聚(丙交酯)-PLLA、聚(丙交酯/乙交酯)、聚(乙交酯/己内酯)(75/25)、聚(乙交酯/碳酸三亚甲基酯)、酪氨酸衍生的聚合氨基酸、聚(DTH碳酸盐)、聚(芳基化物)、聚(亚氨基-碳酸盐)、含磷聚合物、聚(磷酸酯)和聚(磷腈)、基于聚(乙二醇)的嵌段共聚物、PEG-PLA、PEG-聚(丙二醇)、PEG-聚(对苯二甲酸亚丁基酯)、聚(α-苹果酸)、聚(酯酰胺)、聚链烷酸酯、聚(羟基丁酸(HB)、聚(羟基戊酸)(HV)共聚物、DLPLA；PLA/PGA共聚物(95/5；85/15)；具有比PLLA吸收时间更少的PLA-PCL共聚物及其共聚物和共混物。
6.根据权利要求5所述的医疗装置，其中第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料选自由下列材料组成的组：聚(乙醇酸)(PGA)、聚(α-羟基酯)、聚酐例如聚(羧基苯氧基己烷-癸二酸)、聚(反丁烯二酸-癸二酸)、聚(羧基苯氧基己烷-癸二酸)、聚(酰亚胺-癸二酸)(50-50)、聚(酰亚胺-羧基苯氧基己烷)(33-67)、酪氨酸衍生的聚氨基酸、聚原酸酯类(基于二乙烯酮缩醛的聚合物)、含磷的聚合物、PGA/PLA(90/10)；PGA/PCL(75/25；50/50；65/35)；具有比PGA、聚乙二醇吸收时间更长的聚(对二氧杂环己酮)及其衍生物；柠檬酸酯和其它能溶解并产生更高表面积以便更快吸收的水溶性材料及其聚合物和共混物。
7.根据权利要求6所述的医疗装置，进一步包含至少一种药物连同一种或两种第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料和第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料。
8.根据权利要求7所述的医疗装置，其中医疗装置的功能目的是用于输送至少一种药物持续从至少一(1)天直到大约六(6)个月范围的一段时期。
9.根据权利要求8所述的医疗装置，其中医疗装置的功能目的是用于输送至少一种药物持续从至少七(7)天到大约六十(60)天范围的一段时期。
10.根据权利要求9所述的医疗装置，其中至少一种药物是雷帕霉素。
11.根据权利要求4所述的医疗装置，其中至少一种第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料和第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料具有结晶特征。
12.根据权利要求4所述的医疗装置，其中至少一种第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料和第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料具有半结晶特征。
13.根据权利要求4所述的医疗装置，其中至少一种第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料和第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料具有无定形特征。
14.根据权利要求4所述的医疗装置，其中第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料用作医疗装置的聚合物核心。
15.根据权利要求4所述的医疗装置，进一步包含至少一种添加剂以及第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料和第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料之一或两者。
16.根据权利要求15所述的医疗装置，其中至少一种添加剂是降解添加剂。
17.根据权利要求16所述的医疗装置，其中所述的降解添加剂选自由蛋白酶K、菠罗蛋白酶、脂肪酶类型的酶、R.delemer脂肪酶、少根根霉脂肪酶、假单胞霉脂肪酶、微生物类型的酶、拟无枝酸菌类型的酶和PHB解聚酶组成的组。
18.根据权利要求17所述的医疗装置，其中至少一种添加剂进一步包含选自由下述组成的组的缓冲剂：生物活性玻璃、陶瓷、磷酸钙、无机珊瑚、咖啡因、无机基本填充物、羟基磷灰石钙、碳酸磷灰石、磷酸三钙、碳酸钙、重碳酸钠、碳酸磷酸钙、氢氧化镁、酸/碱滴定化合物、胺单体和乳酸脱氢酶。
19.根据权利要求17所述的医疗装置，其中至少一种添加剂进一步包含选自由下述组成的组的造影剂：无机填料、硫酸钡、碱式碳酸铋、氧化铋、碘化合物、金属粉末、钽、钨、金、金属合金、铂、铱、钯和铑。
20.根据权利要求4所述的医疗装置，其中所述的医疗装置包含支架。
21.根据权利要求10所述的医疗装置，其中所述的医疗装置包含支架。
22.根据权利要求7所述的医疗装置，其中至少一种药物是从作为不同的聚合物层的第一可生物降解的和/或可生物吸收的材料和第二可生物降解的和/或可生物吸收的材料之一或两者中程序化地释放的。
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