CN101164531A - 用于无水注射的压缩微粒 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于无水注射的压缩微粒，具体涉及由压缩微粒制成的在受试者中控释药物的药物植入剂以及制备和施用该植入剂的方法。所述植入剂由分散在生物可降解聚合物中的结合的药物微粒制成。所述微粒充分结合以使植入剂保持预定形状而不熔合在一起，从而形成单一的整体结构。可通过施用所述药物植入剂而无需悬浮流体而在受试者中控释药物。

Description

用于无水注射的压缩微粒
本发明申请是基于申请日为2001年1月24日，申请号为01806013.7(国际申请号为PCT/EP01/00733)，发明名称为“用于无水注射的压缩微粒”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种由压缩微粒制成的植入剂和制备所述压缩微粒的方法。本发明还涉及将这类压缩微粒施用于受试者的方法。
背景技术
在药物的施用和疾病的诊断中，期望(如果不是必需)在活的有机体中，尤其是哺乳动物中，在延长的时间内进行一种或多种物质的控释。
然而，通过常规施用方法，例如口服或直接注射药物是不可能长期控释的。这些施用方法导致药物立即释放进入体内后血药水平随时间下降，而不是提供长期受控的药物浓度。这种药物立即释放后血药水平随时间下降的施用方法通常不是最理想的。通常，当血药水平可以以所需的恒定水平维持较长时间时，疾病的治疗才较为有效。此外，药物立即进入体内可能会产生药物浓度超出活性中心接受药物的容量，也可能超出活的有机体的代谢和排泄机制的容量的情况。如果药物水平持续升高，组织和/或器官可遭受到有害影响。
在长时间内连续控制药物的释放在临床上还具有显著的优点。例如，当药物治疗必需持续长时间时，口服施用或直接注射均有需要重复施用的麻烦。此外，如果治疗需要重复施用，受试者可能会忘记或者有意不服用药物。如果药物可在长时间内以连续、控释的方式施用，就可以不需要重复施用。
为在长时间内获得所需的血药水平，已开发了各种植入剂，当施用于受试者时，植入剂提供药物的连续、受控、长时间的释放。这些制剂包括的剂型有例如摄入的、注射的、阴道和子宫插入的、经皮施用的剂型和皮下植入剂。
植入剂包含活性物质或药物与控制药物释放的聚合物递送系统的组合。将药物物理捕集到聚合物基质中并经扩散通过聚合物或经聚合物基质的崩解而从基质中释放出来。通常的聚合物递送系统是生物相容的、生物降解的聚合物基质。但该聚合物基质并不总是可生物降解的。当使用非生物降解的植入剂时，在药物释放后，必需用外科手术除去植入剂。
已经开发了许多控释药物的基质材料，包括例如由下列物质制成的聚合物基质材料：水凝胶、明胶、纤维素、有机聚硅氧烷橡胶、聚氨酯、蜡、聚乙烯醇、聚乙醇酸和聚乳酸。聚合物基质经常是乳酸和乙醇酸的共聚物(“PLGA”，聚乳酸乙醇酸)。通过PLGA基质的水解破坏，药物从该基质中释放出来。随着聚合物基质破坏，药物被释放进入周围的体液。
药物释放的速率受到多种可变因素的影响，它们包括例如，聚合物基质的选择、基质中药物的浓度、植入剂的大小和形状、制备植入剂的方法、植入剂的表面积和孔径。
微粒是一种缓释制剂的实例，其中将药物连同聚合物释放体系施用。微粒是被物理捕集在聚合物基质中的药物细颗粒。微粒可通过各种方法制备，例如记载于欧洲专利No.52510中的相分离法；或者记载于Okada等的美国专利No.4652441中制备油包水乳液的方法。通常，颗粒大小为0.5-400μm。微粒可包含于注射剂、口服制剂(粉末、颗粒、胶囊、片剂等)、鼻制剂、栓剂(如直肠的、阴道的)等。通过聚合物基质的降解，以受控方式释放药物。
通常，微粒大多通过注射施用。微粒注射制剂可通过将微粒悬浮在适宜的流体(fluid)中来制备，但是，悬浮微粒存在着微粒经常趋于絮凝或凝结在一起的问题。因此，制备注射悬浮剂必需适当地和小心地进行，可为非常冗长的过程。此外，当将微粒悬浮剂吸入注射器时，经常损失物料。通过注射施用微粒的另一个缺点是，这种施用与药物在短时间内的“突然崩解”或立即释放，随后是较缓慢的较均匀的释放相关。突然崩解可防止微粒的高核心负载量(core loading)(微粒内活性成分的浓度)，因为突然崩解随着核心负载量的增加而增强。因此，为注射确定量的药物，必须注射具有低核心负载量的大量物料，故需要大量的悬浮液。
皮下植入剂是另一种缓释制剂的实例，其中将药物连同聚合物释放体系施用。皮下植入剂是包含被物理捕集在聚合物基质中的药物的固体。这种固体较微粒大得多，并采用常规植入器件通过外科手术或皮下注射植入患者的皮肤下。该植入剂可具有各种形状，包括膜、棒、纤维、中空柱、密封管等。
通过如下方法制备皮下植入剂：首先形成药物与聚合物基质的混合物，然后通过将所得的混合物注射成型、压缩成型或挤出而形成所需结构形状的植入剂以生产固体的、均匀的、整体植入剂。通过如下方法形成药物和聚合物基质的混合物：将药物与粉末形式的干燥聚合物材料混合或者形成药物和聚合物的溶液或者浆状物，然后除去溶剂。
但是，皮下植入剂经常不能提供药物连续、均匀的释放，并且可能出现施用后的“突然崩解”或“死期”。“死期”是释放基本上没有活性的成分的阶段。
另一种连续释放活性物质的植入装置是渗透型迷你泵。但渗透型迷你泵是昂贵的并且需要手术植入和去除。
现有技术公开了多种延迟释放聚合物/药物制剂，包括下列这些：
Yolles的美国专利No.3887699公开了一种分配药物的物品(article)，该物品是通过将药物分散在可形成固态的生物可降解聚合物材料中制得的。当药物从聚合物的内部迁移或挤出到表面时和/或当聚合物降解时，药物释放出来。
Sidman的美国专利No.4351337公开了一种生物相容的、生物可降解植入剂器件，其形成为这样的结构：其中聚α-氨基酸中物理地包含待递送的药物或其它可释放物质。
Shalati等的美国专利No.4761289描述了一种用作植入剂的缓释小丸的制备方法。所述小丸包含水不溶性聚合物和水扩散性固体，其是通过如下方法制备的：形成一种混合物，其中包含水扩散性固体在非水溶剂和水不溶性聚合物的溶液中的分散体；从该混合物中去除非水溶剂以基本上干燥该混合物；粉碎基本上干燥的混合物以形成基本上干燥的颗粒；并在压力下使多个基本上干燥的颗粒形成小丸。该方法提供一种均质的植入剂。随着体液逐渐渗入丸剂，扩散性溶剂发生扩散。
Friedman等的美国专利No.5023082公开了一种缓释组合物，该组合物适于植入牙周缝隙用于治疗牙周疾病。
Williams等的美国专利No.5342622公开了皮下施用的兽药植入剂，该植入剂用于连续释放肽或蛋白质。该植入剂包括包封在聚合物涂覆层(coating)中的肽或蛋白质和赋形剂，所述涂覆层是透过性的、可溶胀的，并且在正常生理pH下在植入剂的使用期内不破裂、不溶解，也不降解。
Setterstrom等的美国专利No.5470311公开了分配微囊的药物组合物的装置。该装置产生雾化气流，将包含在小瓶中的粉末化微球以气流形式喷雾或推进到被治疗的区域。
Kitchell等的美国专利No.5486362公开了一种治疗药物依赖性个体的方法和用于治疗药物依赖性的药物递送体系。该方法包括在持续至少一天的时间内以受控的缓释方式施用治疗水平的药物替代物。该药物递送体系使用物理限制性调节体系(″PCMS″)以包含药物替代物。PCMS可以是一种生物可降解聚合物。生物可降解聚合物和药物替代物的制剂可适于皮下或肌内注射，并包括聚合物/药物替代物的微粒、微囊和长条的棒。
Okada等的美国专利Nos.4652441、4917893、5476663和5631021描述了一种延长释放的微囊和制备该微囊的方法。
Yamamoto等的美国专利Nos.4728721和4849228描述了一种在生产药物制剂中用作赋形剂的生物降解高分子量聚合物，制备该聚合物的方法和由该聚合物制备的微囊。
Yamamoto等的美国专利Nos.4954298和5330767描述了一种用于注射的包含水溶性药物的缓释微囊和制备该微囊的方法。
Okada等的美国专利Nos.5480656和5643607描述了一种设计用于在至少两个月的时间内零级释放生理活性肽的微囊。
Kim等的美国专利No.5744163描述了一种动物生长激素的缓释制剂和用于制备该制剂的方法。该方法包括用常规制片方法使激素与赋形剂的混合物形成片剂，然后用聚合物膜包覆所述片剂。
Kamei等的美国专利Nos.5575987和5716640描述了一种包含生物活性物质的缓释微囊，该微囊适于在施用后立即开始在长时间内以恒定速率释放生物活性物质，而没有开始的突然崩解；以及制备这种缓释微囊的方法。
J.D.Meyer等在Journal of Pharmaceutical Sciences，vol.67，no.9，1998年9月上题为“Preparation and In Vitro  Characterization ofGentamycin-Impregnated Biodegradable Beads Suitable for Treatment ofOsteomyelitis”的文章中描述了包含6.7％庆大霉素的可植入小珠，它们在手术的缝合处排成一排并在术后植入伤口部位。这些小珠是通过压缩直径为约1μm的干燥微粒而形成的。通过如下方法形成微粒：首先用称为的疏水离子配对(HIP)的方法将药物分子溶解于适当的溶剂中，然后使用被称之为使用压缩抗溶剂的沉淀(PCA)的方法形成微球。这种小珠显示与基质受控扩散相一致的药物释放。
A.Kader等在Drug Development and Industrial Pharmacy，25(2)，141-151，1999上的题为“Formulation Factors Affecting Drug Release fromPoly(Lactic)Acid(PLA)Microcapsule Tablets”中描述了压缩微粒的片剂用于经口摄入和口服药物递送。压缩得到的片剂是完整的片剂或者是在胃肠道中崩解的片剂。片剂的崩解是受到压缩压力和添加的赋形剂的影响。
然而，还需要有改进的植入剂和改进的方法用于以连续、受控的方式长期施用药物和其它物质。本发明提供了这种植入剂和方法。
发明概述
本发明涉及用于在受试者中控释药物的药物植入剂。所述药物植入剂包含分散在生物可降解聚合物中的一种或多种药物的微粒，其中所述微粒充分结合以保持植入剂的预定形状而又不完全熔合(fusing)聚合物，并且其中植入剂在施用后经过一段时间崩解为独立的微粒。
药物的量为微粒的约0.5-95％(w/w)。药物的量优选为微粒的约5-75％(w/w)。
生物可降解聚合物可以是乳酸、乙醇酸的聚合物、聚乙二醇、聚原酸酯、聚己内酯或者它们的共聚物。
药物植入剂还可进一步包含一种或多种添加剂。添加剂可以是生物可降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化钠、氯化钙、氨基酸、氯化镁、柠檬酸、乙酸、苹果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉或者其混合物。
药物植入剂可以具有直径为约0.5-5mm、长度为约0.5-10cm的圆柱体形状。优选直径为约1-3mm、长度为约1-5cm。
本发明还涉及通过将药物植入剂施用于受试者在受试者中控释药物的方法，所述植入剂包含分散在生物可降解聚合物中的一种或多种药物的微粒，其中所述微粒充分结合以保持植入剂的预定形状而不使聚合物完全熔合，并且其中植入剂在施用后经过一段时间崩解为独立的微粒。所述植入剂可经肌内或皮下施用，并且可通过手术或使用植入装置施用。植入装置可预先填充植入剂。
本发明还涉及制备用于在受试者中控释药物的药物植入剂的方法。所述方法的一个实施方式包括以下步骤：将分散在生物可降解聚合物中的一种或多种药物的微粒置于被容器限定的成形区中，该容器具有顶部和底部，其中顶部具有允许将该微粒和流体(fluid)引入该成形区的开口，底部被封盖覆盖，该封盖阻止所述微粒和流体离开该成形区，但允许气体和液体离开该成形区(the lower end is covered with a seal that prevents the microparticles and fluidfrom exiting the forming zone but allows gases and fluids to exit the formingzone)；将流体加入该成形区的顶部，其量是以均匀地包覆颗粒，从而增加微粒的粘附；对成形区的顶部施加压力来压缩微粒，并将微粒充分结合，以使它们维持该成形区的形状而不使聚合物完全熔合；从该成形区中移出植入剂形状的压缩微粒；并干燥该压缩的微粒以提供药物植入剂，将该植入剂施用于受试者后经过一段时间其崩解为独立的微粒。
该方法也可包括使成形区底部适于接受真空，并在加入流体后，将真空施加于成形区的底部以用该流体均匀地包覆微粒。该真空可产生约2-50英寸汞柱的减压(reduced pressure)。
所述方法的第二个实施方案包括以下步骤：将分散于生物可降解聚合物中的一种或多种药物的微粒与流体组合以形成湿颗粒；将该湿颗粒置于由容器限定的成形区中，该容器具有顶部和底部，其中顶部允许将湿颗粒引入该成形区域中，而底部阻止该微粒离开该成形区，但允许气体和液体离开该成形区；将压力施加于该成形区顶部以压缩微粒，并将微粒充分结合，以使它们维持该成形区的形状而不使聚合物完全熔合；从该成形区中移出植入剂形状的压缩微粒；并干燥该压缩的微粒以提供药物植入剂，将该植入剂施用于受试者后经过一段时间，其崩解为独立的微粒。
施加的压力约1kg/cm2-1000kg/cm2之间。压力施加约1秒至10分钟。成形区的顶部适于接受活塞，并使用该活塞施加压力。
微粒可与一种或多种添加剂组合以形成混合物，然后将该混合物置入成形区。类似地，也可在将该湿颗粒置入成形区前将其与一种或多种添加剂组合。该添加剂可以是生物可降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化钠、氯化钙、氨基酸、氯化镁、柠檬酸、乙酸、苹果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸镁、一碱价钠盐、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉或者其混合物。当存在添加剂时，其以植入剂的约0.05％(w/w)-75％(w/w)的量存在。
流体以微粒重量的约20％(v/w)-200％(v/w)的量加入。该流体可以是水、乙醇、甲醇或庚烷中的一种或多种。也可将溶质加到该一种或多种流体中。该溶质可以是甘露醇、盐、聚乙二醇、酸、碱或其混合物。
压缩的微粒可在约15℃-40℃的温度下干燥。压缩的微粒可在减压下或在干燥剂的存在下干燥。
具体地，本发明包括如下方面：
1)一种用于控释药物的药物植入剂，所述药物植入剂包含分散在生物可降解聚合物中的一种或多种药物的微粒，其中所述微粒充分结合以保持植入剂的预定形状而不使聚合物完全熔合，以便施用于受试者，并且其中植入剂在施用后经过一段时间崩解为独立的微粒。
2)1)的药物植入剂，其中药物的量为微粒的约0.5-95％(w/w)。
3)1)的药物植入剂，其中药物的量为微粒的约5-75％(w/w)。
4)1)的药物植入剂，其中生物可降解聚合物选自乳酸、乙醇酸、聚乙二醇的聚合物、聚原酸酯、聚己内酯和它们的共聚物。
5)1)的植入剂，还包含一种或多种添加剂。
6)5)的药物植入剂，其中一种或多种添加剂选自下组：生物可降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化钠、氯化钙、氨基酸、氯化镁、柠檬酸、乙酸、苹果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉和其混合物。
7)1)的药物植入剂，其中的药物植入剂是直径为约0.5-5mm、长度为约0.5-10cm的圆柱体。
8)7)的药物植入剂，其中植入剂的直径为约1-3mm，长度为约1-5cm。
9)一种在受试者中控释药物的方法，其包括给受试者施用药物植入剂，所述植入剂包含分散在生物可降解聚合物中的一种或多种药物的微粒，其中所述微粒充分结合以保持植入剂的预定形状而不使聚合物完全熔合，并且其中植入剂在施用后经过一段时间崩解为独立的微粒。
10)9)的方法，其中的植入剂是经肌内或皮下施用的。
11)10)的方法，其中的植入剂是通过手术或使用植入装置施用的。
12)11)的方法，其中的植入装置预先填充植入剂。
13)一种制备用于在受试者中控释药物的药物植入剂的方法，该方法包括以下步骤：
将分散在生物可降解聚合物中的一种或多种药物的微粒置于被容器限制的成形区中，该容器具有顶部和底部，其中顶部具有允许微粒和流体导入该成形区的开口，底部被封盖覆盖，该封盖阻止微粒和该流体离开该成形区，但允许气体和液体离开该成形区；
将流体以足以均匀包覆微粒的量加到该成形区的顶部，以增加微粒粘着力；
对成形区的顶部施加压力来压缩微粒，使微粒充分结合，以使它们保持该成形区的形状而不使聚合物完全熔合；
从该成形区中取出植入剂形状的压缩微粒；以及
干燥该压缩的微粒以提供药物植入剂，将该药物植入剂施用于受试者后经过一段时间，该药物植入剂崩解为独立的微粒。
14)13)的方法，其中所述成形区的底部适于接受真空，并且还包括为了用所述流体均匀包覆微粒，将流体加入后，对成形区的底部施加真空的步骤。
15)13)的方法，其中所述真空产生约2-50英寸汞柱的减压。
16)13)的方法，还包括将微粒与一种或多种添加剂组合以形成混合物，然后将该混合物置入所述成形区。
17)6)的方法，其中添加剂选自下组：生物可降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化钠、氯化钙、氨基酸、氯化镁、柠檬酸、乙酸、苹果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉和其混合物。
18)16)的方法，其中所述添加剂以植入剂的约0.05％(w/w)-75％(w/w)的量存在。
19)13)的方法，其中将所述流体以微粒重量的约20％(v/w)-200％(v/w)的量加入。
20)13)的方法，其中所述的流体是选自下组的一种或多种流体：水、乙醇、甲醇和庚烷。
21)13)的方法，还包括将溶质加到一种或多种流体中。
22)21)的方法，其中所述的溶质可选自下组：甘露糖醇、盐、聚乙二醇、酸、碱、和其混合物。
23)13)的方法，其中所述的压缩微粒在约15℃-40℃的温度下干燥。
24)23)的方法，还包括在减压的条件下干燥压缩微粒。
25)23)的方法，还包括在干燥剂的存在下干燥压缩微粒。
26)13)的方法，其中的压力为约1kg/cm2-1000kg/cm2并且施加约1秒至10分钟。
27)13)的方法，其中所述成形区的顶部适于接受活塞，并使用该活塞施加压力。
28)一种制备用于在受试者中控释药物的药物植入剂的方法，包括以下步骤：
将分散于生物可降解聚合物中的一种或多种药物的微粒与流体组合以形成湿颗粒；
将该湿颗粒置于由容器限定的成形区中，该容器具有顶部和底部，其中顶部允许湿颗粒导入该成形区内，底部阻止该微粒离开该成形区外但允许气体和液体离开该成形区；
对该成形区顶部施加压力以压缩微粒，使微粒充分结合，以使它们保持该成形区的形状而不使聚合物完全熔合；
从该成形区中取出植入剂形状的压缩微粒；和
干燥该压缩的微粒以提供药物植入剂，将该药物植入剂施用于受试者后经过一段时间，该药物植入剂崩解为独立的微粒。
29)28)的方法，还包括将湿颗粒与一种或多种添加剂组合，然后将该湿颗粒置于成形区中。
30)29)的方法，其中所述添加剂选自下组：生物可降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化钠、氯化钙、氨基酸、氯化镁、柠檬酸、乙酸、苹果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉、及其混合物。
31)29)的方法，其中所述添加剂以植入剂的约0.05％(w/w)-75％(w/w)的量存在。
32)28)的方法，其中所述流体以微粒重量的约20％(v/w)-200％(v/w)的量加入。
33)28)的方法，其中所述的流体是选自下组的一种或多种流体：水、乙醇、甲醇和庚烷。
34)28)的方法，还包括将溶质加到一种或多种流体中。
35)34)的方法，其中的溶质选自甘露糖醇、盐、聚乙二醇、酸、碱、及其混合物。
36)28)的方法，其中的压力为约1kg/cm2-1000kg/cm2并且施加约1秒至10分钟。
37)28)的方法，其中将所述的压缩微粒在约15℃-40℃的温度下干燥。
38)37)的方法，还包括在减压的条件下干燥压缩微粒。
39)37)的方法，还包括在干燥剂的存在下干燥压缩微粒。
40)28)的方法，其中所述成形区的顶部适于接受活塞，并使用该活塞施加压力。
附图的简要说明
图1a和图1b是描述整体植入剂和本发明的植入剂在注入皮下后的不同行为的示意图；
图2是制备本发明植入剂的方法的示意图；
图3是在制备本发明植入剂的方法中使用的成型区的分解的侧视图；
图4是制备本发明植入剂的方法的示意图；
图5是制备本发明植入剂的方法的示意图；
图6图示描述微粒大小如何影响本发明植入剂的崩解速率；
图7图示描述添加到本发明植入剂中的氯化钠如何影响植入剂的崩解；
图8图示说明添加到本发明植入剂中的聚乙二醇或硬脂酸锌如何影响植入剂的崩解；
图9图示说明将NaCl添加到图5描述的本发明方法制备的植入剂中如何影响植入剂的崩解。
优选实施方案的详述
本发明涉及可注射的植入剂形式的缓释制剂。该植入剂由压缩的微粒组成，在施用于受试者后以受控方式长时间连续地释放药物。本发明还涉及通过给受试者施用由压缩微粒组成的植入剂，将药物以受控方式长期施用于受试者的方法。本发明还涉及制备压缩微粒的植入剂的方法。
本发明的植入剂由在压力下压缩在一起的微粒组成。因此制成植入剂的微粒不是可以自由流动的，而是充分结合的以使植入剂可维持预定的形状。但是，压缩的微粒仍保持为独立的颗粒，而不是熔合在一起。因此，本发明的植入剂不同于通过注模、压模或挤出(导致聚合物熔化并熔合形成单一的整体结构)而形成的常规植入剂。
微粒是指含有药物的颗粒，所述药物被物理地捕集在聚合物基质中的，所述颗粒具有小于约1000微米的粒度。所述微粒可以是微球、微囊或微颗粒。微球是指其中药物均匀地溶于或捕集于基质骨架中的球形微粒。微囊是指其中药物被聚合物膜包囊的球形微粒。微颗粒是指其中活性成分均匀地溶于或捕集于基质骨架中的不规则形状的微粒。微粒的大小为约1微米-1000微米，优选为约10微米-500微米，更优选约50微米-250微米。
术语药物是指包括产生某种生物学反应的所有物质。该术语药物包括用于任何哺乳动物的药物，所述任何哺乳动物包括但不限于人、家养动物、野生动物和为了它们的肉或其它产品而饲养的动物，例如农场动物和牛。术语药物包括但不限于下列种类的药物：治疗性药物、预防性药物和诊断用药物。可掺入聚合物基质中的药物的实例包括但不限于麻醉类疼痛缓解剂；金盐；皮质类固醇；激素；抗疟药；吲哚衍生物；用于治疗关节炎的药物；抗生素，包括四环素、青霉素、链霉素和金霉素；驱虫(deworming)和瘟热病的药物，例如用于家养宠物和牛的那些，其实例为吩噻嗪；含硫药物，例如磺胺异唑(sulfisoxazole)；抗肿瘤药；成瘾控制剂，例如酒精成瘾控制剂和烟草成瘾控制剂；成瘾性药物拮抗剂，如美沙酮；体重控制药物；甲状腺调节药物；镇痛药；用于帮助受孕和避孕的激素调节药物；苯丙胺；抗高血压药；抗炎剂；镇咳药；镇静药；肌肉松弛药；抗癫痫剂；抗抑郁药；抗心律失常药；血管扩张剂；利尿性抗高血压药；抗糖尿病药；抗凝剂；抗结核药；用于治疗精神病的药物；激素；和肽。上面列表并非是全面的，而仅仅是众多可掺入微粒中的药物的代表性实例。药物优选是肽。
分散在聚合物基质中的药物的量取决于多种因素，包括，例如具体的药物、待实现的功能、需要释放药物的时间长短、待施用的药物的量和植入剂大小。通常，药物的核心负载量，即药物在微粒中的浓度，为约0.5-95％(w/w)，优选为约5％-75％(w/w)，更优选为约10％-60％(w/w)。
聚合物基质是生物降解的生物相容性聚合物。术语生物降解是指在体内可降解的任何材料，其中所述材料分解为可被消除或代谢的较简单的化学物质。术语生物相容是指在活的组织中不产生毒性、损伤性或免疫反应的任何材料。生物降解的聚合物的实例包括但不限于脂族聚合物(例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚柠檬酸和聚苹果酸)、聚-α-氰基丙烯酸酯、聚-β-羟基丁酸、聚亚烷基草酸酯(如聚三亚甲基草酸酯和聚四亚甲基草酸酯)、聚原酸酯、聚原碳酸酯和其它聚碳酸酯(如聚碳酸亚乙基酯和聚碳酸亚乙基-亚丙基酯)、聚氨基酸(如聚-γ-苄基-L-谷氨酸、聚-L-丙氨酸、聚-γ-甲基-L-谷氨酸)、聚苯乙烯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物、聚酰胺(尼龙)、聚对苯二甲酸乙二酯(tetron)、聚氨基酸、硅聚合物、葡聚糖硬脂酸酯、乙基纤维素、乙酰基纤维素、硝化纤维素、聚氨酯、基于马来酸酐的共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和聚丙烯酰胺。聚合物可以是均聚物或者两种或多种单体的共聚物，或者聚合物的混合物，它们也可以是盐形式的。优选的聚合物是乳酸、乙醇酸的聚合物、聚乙二醇、聚原酸酯、聚己内酯和它们的共聚物。
除了压缩的微粒外，植入剂还可包含一种或多种添加剂，例如生物降解的聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化钠、氯化钙、氨基酸、氯化镁、柠檬酸、乙酸、苹果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉等或者其混合物。由于这些其它物质的酸性或碱性性质、疏水性、亲水性和其溶胀或润滑能力，它们增加或减慢了植入剂的崩解。
植入剂可以是任何形状的，包括但不限于膜、球、纤维、小丸或圆柱体形。植入剂优选是圆柱体形的。圆柱体的大小可以是直径为约0.5-5mm、长度为约0.5-10cm，优选直径为约1-3mm、长度为约1-5cm。
本发明还涉及将微粒施用于受试者的方法。该方法包括经肌内或皮下将由压缩的微粒制成的植入剂作为微粒施用。可通过本领域普通技术人员已知的任何方法施用压缩微粒的植入剂，包括手术植入或使用植入装置。植入装置是本领域普通技术人员熟知的，无需在此讨论。优选地，使用带有可伸缩的针头的注射器施用压缩微粒的植入剂。在更优选的方案中，带有可伸缩的针头的注射器预填充有植入剂。
本发明的植入剂不同于常规的皮下植入剂，即常规的皮下植入剂在皮下施用后仍保持为单一的整体植入剂。相比之下，本发明的植入剂不是整体植入剂，而是压缩在一起的独立颗粒，将其植入皮下后崩解为独立的微粒。图1a和图1b描绘了常规的整体植入剂与本发明的植入剂的行为差异。图1a显示了注射前(1)和在皮肤(3)下注射后(2)的常规整体植入剂。图1b显示了注射前(4)和在皮肤(3)下注射后(5)的本发明植入剂。
按照本发明方法将微粒即作为压缩微粒的植入剂施用，避免了与将它们作为悬浮剂施用有关的困难。本发明的方法是一步注射法，无需悬浮液，因此避免了制备悬浮剂所需的繁冗步骤，也避免了当悬浮剂被抽入注射器中时产生的微粒的机械损失。此外，将药物作为压缩微粒而不是悬浮剂施用能较好地控制由于某些药物不可避免地溶于悬浮液中而产生的突然崩解。
本发明还涉及制备压缩微粒的植入剂的方法。图2示意性地描述了该方法的一个实施方案。该方法包括从成形区(6)的顶部(7)填充干燥的微粒(8)。成形区(6)包括具有顶部(7)和底部(10)的容器。图3描绘了成形区(6)的分解侧视图。成形区可以是例如具有中央空洞的圆柱体形的模具(die)(14)，所述中央空洞的直径与成品直径相同。模具(14)保持在支持器(15)中。支持器(15)的顶部适于接受顶盖(16)。支持器(15)的底部适于接受底盖(17)。顶盖(16)具有可将微粒(8)和流体(9)引入到该模具中的孔(18)。底盖也具有用密封盖(20)封闭的孔(19)，该孔不能使微粒通过，但可以使流体和气体通过。将微粒(8)加到成形区后，将含有或不含赋形剂的合适的流体(9)，例如水加入成形区(6)的微粒(8)中。使流体与微粒接触一段时间，所述时间足以使流体均匀包覆微粒表面。流体包覆微粒表面是由自然力例如重力和/或毛细管作用的结果。在用流体均匀包覆微粒后，对成形区(6)的顶部(7)施加压力(21)，以压缩微粒。然后移除支持器的底盖(17)，在压力(12)下排出压缩微粒，并进行干燥(13)。
通常使流体与微粒接触大约1秒至5分钟，优选大约10秒至1分钟。在施压前润湿微粒的表面可改进压缩微粒的粘附。不希望受到理论的限制，认为流体润湿微粒的表面并与存在于微粒表面上的药物分子相互作用而提高了微粒的粘附。
在图4描述的本发明第二个实施方案中，周密封盖(20)封闭支持器的底盖(17)，该密封盖可以使液体和气体通过，但不能使微粒通过。将微粒(8)合适的流体(9)加到成形区中并将真空(11)施加于该成形区(6)的底部(10)以产生减压。减压有助于流体均匀分散于微粒的表面。该减压通常为约2-50英寸汞柱，优选约10-25英寸汞柱。当微粒被流体均匀包覆后，移除真空，并对成形区(6)的顶部(7)施加压力以压缩微粒。真空有助于用流体包覆微粒的表面。为确保用流体包覆微粒，在将所有的流体从成形区(6)中抽出前，移除减压。然后，移除支持器的底盖(17)，在压力(12)下排出压缩的微粒并将其干燥(13)。
图5示意地描述了所述方法的第三个实施方案。该方法包括用微粒(8)填充成形区(6)的顶部(7)。但是也可将微粒(8)作为湿颗粒加到成形区(6)中。通过将微粒(8)与流体组合来制备湿颗粒。用密封盖(20)封闭底盖(17)的孔(19)，该孔不能使微粒通过，但可以使液体和气体通过。将湿颗粒加到成形区后，对成形区(6)的顶部(7)施加压力(21)以压缩微粒。然后移除支持器的底盖(17)，在压力(12)下排出压缩的微粒并将其干燥(13)。
密封盖能防止微粒离开成形区，尤其是当对成形区(6)的顶部(7)施加压力以压缩微粒时。密封盖可以是本领域普通技术人员容易得知的任何类型的滤器介质。通常，该密封盖是滤纸。用于滤器介质的其它材料包括，但不限于醋酸纤维素和尼龙。通常将滤器介质支持在金属烧结物或筛网上，例如用于防止当对成形区(6)的顶部(7)施加压力时滤器介质的破裂。
微粒可以是商业上可得到的微粒或者可以为制造本发明的植入剂目的而特别制备。微粒可通过任何常规的方法制备。这些方法是本领域普通技术人员熟知的，无需在此讨论。
在将所述微粒置入成形区前，还可将微粒与其它的添加剂混合。例如，可将微粒与下列添加剂混合：生物可降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化钠、氯化钙、氨基酸、氯化镁、柠檬酸、乙酸、苹果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉等或者其混合物。当存在添加剂时，以植入剂的约0.05-75％(w/w)，优选为植入剂的0.5-50％(w/w)的量存在。
加入的流体体积可为微粒的约20％-200％(v/w)，优选为约25％-100％(v/w)，更优选为约30％-70％(v/w)。在所有这些实施方案中，待加入微粒的流体的体积很容易通过将增量的流体混合加入到已知重量的干燥微粒中来确定。将流体以小增量连续加入直至形成不含任何过量的自由流动的流体的湿颗粒或糊状物。流体可以是挥发性的聚合物的任何非溶剂或者非溶剂的混合物。流体可以是例如水、乙醇、甲醇、庚烷、或其混合物。流体也可以是溶于所述溶剂中的一种或多种化合物的溶液。例如，该溶液可以是下列物质的水溶液：甘露糖醇、盐(如氯化钠)、聚乙二醇、酸、碱等。优选的流体是水。
对成形区(6)的顶部(7)施加的压力可以是约1kg/cm2-1,000kg/cm2，优选约10kg/cm2-500kg/cm2。压力施加约1秒至10分钟，优选为约10秒至5分钟。可通过本领域普通技术人员已知的任何手段施加压力(21)。在一个实施方案中，顶盖(16)中的孔(18)适于接受活塞并使用该活塞压缩微粒。
压缩的微粒从成形区中排出后，将其干燥以提供植入剂。可将压缩的微粒在约0℃-80℃，优选在约15℃-40℃，最优选在约20℃-30℃的温度干燥。可将压缩的微粒在大气压力或减压下干燥。此外，可将压缩微粒在干燥剂，如五氧化磷(P2O5)的存在下进行干燥。干燥的时间可从约1小时变化至约1周。
通过在制备方法中改变不同参数，可控制施用后药物随时间释放的速率。例如，可通过改变核心负载量、压缩压力、粒径或通过在植入剂中包含添加剂来改变药物的释放速率。添加剂包括但不限于疏水性、亲水性、溶胀性和增溶性添加剂，例如上面描述的那些。
例如，本发明的方法控制如何将微粒压缩在一起的过程。因此，可控制植入剂在皮下崩解为微粒的单独颗粒的速度。类似地，各种的添加剂可影响植入剂崩解的速率。控制压缩物崩解的速度就控制了由于突然崩解引起的活性物质的释放。例如，如果使用较高的压缩压力，将得到较紧密的植入剂，植入剂将较慢崩解并将显示出较少的突然崩解。高的核心负载量与高的突然崩解有关，因此减少突然崩解的优势在于可以施用具有高的药物核心负载量的微粒。事实上，本发明允许施用核心负载量过量25％，甚至过量50％的微粒。通过控制突然崩解，本发明的植入剂可使大量的药物以较小的体积施用。因此，本发明的方法是一种用于制备可以精确控制药物释放速率的植入剂的方法。
实施例
通过参考下列详细描述本发明的药物植入剂的实施例进一步说明本发明。这些实施例是代表性的，它们不应被认为是以任何方式限制本发明的范围。
除非另有说明，药物植入剂均按照图2示意性描述的方法制备。植入剂是由包含肽Teverelix的微粒制成。通过在研磨后挤出获得微粒。每个微粒含有25％的Teverelix。将40毫克微粒置于图3所示的成形区中，并将20μL水加到该成形区中。使用5英寸汞柱的减压以用水均匀包覆微粒。得到的药物植入剂长度为1.2cm，直径为约0.2cm。
将药物植入剂在37℃置于水或林格氏溶液(Ringer solution)中，用分光光度法在227nm测定释放的Teverelix的量作为时间的函数。通过比较从植入剂释放Teverelix的量与从不压缩的微粒(对照)释放的Teverelix的量，来评价植入剂的崩解时间。Teverelix的快速释放表明药物植入剂的快速崩解。
粒径对Teverelix的体外释放的影响
图6比较了Teverelix从具有不同粒径的压缩微粒中的释放。在37℃在水中测定释放速率。A线显示Teverelix从粒径大于250μm的压缩微粒的释放。B线显示Teverelix从粒径为150-250μm的压缩微粒的释放。C线和D线表示Teverelix从对照微粒的释放，该对照微粒是粒径分别为大于250μm和150-250μm的非压缩微粒。
图6显示粒径大于250μm的本发明的压缩微粒在4.5小时后不分解成颗粒。相反，150-250μm的较小粒径的药物植入剂崩解较快，即4.5小时后基本上完全崩解。因此，本发明的药物植入剂的崩解速率可通过改变微粒大小而变化。
添加剂对Teverelix的体外释放的影响
图7比较了Teverelix从包含和不包含添加剂氯化钠的压缩微粒的释放。在37℃，在林格氏溶液中测定释放速率。将氯化钠以1％(重量)的量加到药物植入剂中。图7显示氯化钠的加入加快了药物植入剂的崩解速率。
图8比较了Teverelix从包含和不包含添加剂聚乙二醇(PEG)和硬脂酸锌的压缩微粒的释放。将PEG和硬脂酸锌分别以1％(重量)的量加到药物植入剂中。图8显示PEG或硬脂酸锌的加入抑制了药物植入剂的崩解速率。因此，可通过向本发明的药物植入剂中掺入各种添加剂来提高或降低植入剂的崩解速率。
图9还比较了Teverelix从包含和不包含添加剂氯化钠的压缩微粒的释放。在37℃下在林格氏溶液中测定释放速率。但用于产生图9中的数据的微粒是按照图5中示意性描述的方法制备的。
为制备微粒，将15mg微粒与5mg水混组合以制成湿颗粒，所述微粒各含有25％(重量)的Teverelix。将该湿颗粒置于如图3所示的成形区中并施加30kg/cm2压力10秒。所得的药物植入剂长度为约0.5cm，直径为约0.2cm。将氯化钠以5％的量加到该药物植入剂中。图9再次显示氯化钠的加入加快了药物植入剂的崩解速率。
本文中描述的和要求保护的本发明不限于通过本文中具体实施方案所公开的范围，因为这些实施方案意欲举例说明本发明的几个方面。任何等同的实施方案意欲在本发明的范围内。实际上，对于本领域的技术人员而言，除了本文显示的和描述的那些方案以外，显然可从前述说明进行本发明的各种变化。这些变化也意欲落入所附权利要求书的范围内。

Claims (14)

1.一种微粒，其包含生物可降解聚合物和按重量计0.5-95％的Teverelix。
2.权利要求1的微粒，其按重量计包含5-75％的Teverelix。
3.权利要求1或权利要求2的微粒，其按重量计包含10-60％的Teverelix。
4.权利要求1-3中任一项的微粒，其按重量计包含25％的Teverelix。
5.权利要求1-4中任一项的微粒，其中所述微粒是微球、微囊或微颗粒。
6.权利要求1-5中任一项的微粒，其中所述微粒粒度为1μm-1000μm。
7.权利要求1-6中任一项的微粒，其中所述微粒粒度为10μm-500μm。
8.权利要求1-7中任一项的微粒，其中所述微粒粒度为50μm-250μm。
9.权利要求1-8中任一项的微粒，其中所述生物可降解聚合物选自脂族聚合物、聚-α-氰基丙烯酸酯、聚-β-羟基丁酸、聚亚烷基草酸酯、聚原酸酯、聚原碳酸酯、聚碳酸亚乙基酯、聚碳酸亚乙基-亚丙基酯、聚氨基酸、聚苯乙烯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚酰胺、聚对苯二甲酸乙二酯、硅聚合物、葡聚糖硬脂酸酯、乙基纤维素、乙酰基纤维素、硝化纤维素、聚氨酯、基于马来酸酐的共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和聚丙烯酰胺。
10.权利要求1-9中任一项的微粒，其中所述生物可降解聚合物是均聚物，两种或多种单体的共聚物，或者聚合物的混合物。
11.权利要求1-9中任一项的微粒，其中所述生物可降解聚合物是盐形式的。
12.权利要求1-11中任一项的微粒，其中所述生物可降解聚合物选自乳酸、乙醇酸的聚合物、聚乙二醇、聚原酸酯、聚己内酯和它们的共聚物。
13.通过挤出然后磨碎来产生根据权利要求1-12中任一项的微粒的方法。
14.控释的可注射的植入剂，其包含根据权利要求1-12中任一项的微粒，其中所述微粒充分结合以保持植入剂的预定形状而不使聚合物完全熔合，适合注射于受试者，并且其中植入剂在注射后经过一段时间崩解为独立的微粒。
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PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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