CN101277680A - 苦味活性成分的口腔分散片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包衣颗粒剂，其包括(A)至少一种含氨的药理活性成分，优选酸加成盐，所述的药理活性成分被含有羧酸基团(COO－)的弱阳离子交换树脂络合，及(B)基于活性成分/弱阳离子交换树脂络合物的总重量，至少15重量％的至少一种亲水吸附剂，所述的组分(A)和(B)混合物用胃溶性聚合物包衣。本发明也涉及制备这种颗粒剂的方法，及含有这种颗粒的口腔分散片剂。

Description

苦味活性成分的口腔分散片剂
本发明涉及含有药理活性成分的包衣颗粒剂，药理活性成分的令人不愉快的味觉性质可以通过用阳离子交换树脂的络合与包衣来掩蔽。本发明还涉及含有这种包衣颗粒的口腔分散片剂。
已知通过用阳离子交换树脂结合来络合具有令人不愉快的味觉性质，如苦味的药理活性物质。因此，专利US 6,193,962与US 5,811,436公开了含有用交联的聚甲基丙烯酸树脂络合的活性成份的水相中混悬剂的液体药物制剂。专利US 5,219,563公开了一种用交联的聚甲基丙烯酸络合的苦味活性成分(雷尼替丁)未包衣的干燥颗粒剂。
在旨在开发活性成分的口腔分散片剂的情况下，必须掩蔽令人不愉快的味道，然而申请人已经注意到，对于一些尤其是苦味的及/或在口中留下烧灼感的物质，如氟西汀，只通过用阳离子交换树脂络合来掩蔽味道是不够的。
另外，通过用胃溶性聚合物包衣某些活性成分来掩蔽令人不愉快的味道，为本领域内所广泛了解。就具有非常明显的苦味且在口中留下烧灼感的氟西汀之类的物质而言，通过包衣来掩蔽无论如何是相对不够的，而且需要聚合物的量过大。因此，用50重量％的聚合物包衣氟西汀不足以掩蔽分子的苦味，而超过这个值的量不可能获得符合美国药典关于氟西汀片剂的专著的详述的在酸性介质中的溶出度动力学，按照美国药典关于氟西汀片剂的专著的详述，氟西汀片剂在0.1N盐酸溶液中在15分钟需要大于85重量％的溶出率。
所以对于具有尤其令人不愉快的味道的药理活性物质，仍需要口腔分散片剂，它既具有良好的味道掩蔽作用，又能在酸性介质中快速释放活性成分。
申请人已经惊奇地注意到，可以制备具有非常苦味的及/或可引起口粘膜烧灼感的活性成分的药剂，能有效地掩蔽活性成分的味道，而且在酸性介质中快速溶解。它以已知的方式，用含有羧酸基团的弱阳离子交换树脂来络合活性成分，并在相对于树脂/活性成分络合物至少15重量％的至少一种亲水吸附剂的存在下，将这样获得的络合物制粒，然后，用胃溶性聚合物将这样获得的颗粒包衣。
因此，本发明的一个方面是以含有下列成分的混合物为核心而形成的包衣颗粒剂：
(A)至少一种氨化的药理活性成分，优选酸加成盐的形式，所述的药理活性成分用含有羧酸基团(COO-)的弱阳离子交换树脂络合；及
(B)相对于活性成分/弱阳离子交换树脂络合物总重量，至少15重量％的至少一种亲水吸附剂，
所述的核心包括用胃溶性聚合物包衣的组分(A)和(B)混合物。
本发明的另一个主题是包含这类包衣颗粒和一种或多种辅料的口腔分散片剂，而辅料选自崩解剂、稀释剂、用于直接压缩的赋形剂、助流剂、润滑剂、甜味剂和矫味剂。
本发明的可以制成颗粒剂和口腔分散片剂的活性成分，原则上，是任何水溶性的药理活性分子，其包含能与阳离子交换树脂的羧基形成离子键的氨基官能团。当然，优选活性成分，其在吞咽的过程中，具有需要有效掩蔽的令人不愉快的味道。如在介绍部分所解释的，本发明尤其关注那些非常苦味及/或在口粘膜留下烧灼感的活性成分，如氟西汀、利培酮及大多数抗生素，已知的味道掩蔽方法对于它们是不够和不合适的。
活性成分一般以酸加成盐的形式使用，它比未质子化形式在水中具有更好的溶解性，该溶解性对于用阳离子交换树脂对活性成分的络合步骤是必需的，而阳离子交换树脂一般在水相中进行络合。原则上，可以使用已知的药学上可接受的酸加成而产生的任何盐。优选的酸是盐酸。
阳离子交换树脂是一种含有-COO-功能基团的弱阳离子交换树脂。这类树脂的优势在于，在弱碱性、中性或弱酸性pH(唾液pH：7±0.5)下有效地保留络合的活性成分，但在强酸性介质中则快速释放，其中高浓度的质子取代了阳离子交换树脂的离解平衡，而趋向于羧基位点的质子化。
交联这些阳离子交换树脂，从而在所有pH值下，不溶于包括水在内的所有溶剂。它们不能被人吸收，这使其成为无毒的赋形剂。本发明优选使用的阳离子交换树脂的离子交换能力至少等于5mEq/g，优选至少等于10mEq/g，尤其优选10-30mEq/g。
可能提及作为示例的优选的弱阳离子交换树脂，甲基丙烯酸/二乙烯基苯共聚物，以AMBERLITE IRP88名称由R
Figure A20068003624600061
hm和Haas销售，以INDION 234名称由Indion Resins销售。
为了获得活性成分味道的有效掩蔽，优选使用的阳离子交换树脂的重量至少等于活性成分的重量，尤其大于活性成分的重量。活性成分/树脂重量比率为1-4，优选的1.5-2.5已经给出了令人满意的结果。下面将详细描述并在实施例中举例说明活性成分/阳离子交换树脂络合物的制备。
如上面指出，活性成分/阳离子交换树脂络合物的制粒必须在相对大量存在下进行，至少等于相对于活性成分/弱阳离子交换树脂络合物的总重量的15重量％的至少一种亲水吸附剂。另一方面，大量的亲水吸附剂使得在络合步骤末期的过量的水被吸收，允许在诸如片剂的干燥制剂过程中使用活性成分/弱阳离子交换树脂络合物，并且在尽管具有通常有阻止活性成分释放的趋势的络合与包衣的双重保护的情况下，促进了络合的活性成分在酸性介质中的快速溶出。
优选地，就氟西汀而言，等于相对于活性成分/弱阳离子交换树脂络合物的总重量的至少15重量％的亲水吸附剂的存在使得获得符合美国药典关于氟西汀片剂的专著的详述的在酸性介质中的溶出度动力学成为可能，按照美国药典关于氟西汀片剂的专著的详述，氟西汀片剂在0.1N盐酸溶液中在15分钟需要大于85重量％的溶出率。
可能使用一般用于制粒的任一种亲水吸附剂或亲水吸附剂的任意组合，如纤维素衍生物，尤其如微晶纤维素、淀粉、乳糖，尤其如乳糖单水合物、多元醇及如Aerosil的胶体硅石，优选如SYLOID 244FP的沉淀二氧化硅。在本发明的颗粒剂的一个优选实施方案中，这些颗粒包含相对于活性成分/弱阳离子交换树脂络合物的总重量的15-50重量％，尤其20-40重量％的至少一种亲水吸附剂。
在一个优选的实施方案中，微晶纤维素与胶体硅石组合作为亲水剂使用。
在本发明的尤其优选的一个实施方案中，在至少15重量％的微晶纤维素和至少5重量％的胶体硅石存在下，对活性成分/阳离子交换树脂络合物制粒。
获得的颗粒剂，其含有活性成分/弱阳离子交换树脂络合物，及相对于活性成分/阳离子交换树脂络合物的总重量的至少15重量％的至少一种亲水吸附剂，用一种或多种足量的胃溶性聚合物包衣来有效地掩蔽可能的未被阳离子交换树脂络合的有效成分残基的味道。
本发明的“胃溶性聚合物”指任一种聚合物，它不溶于碱性或中性含水介质，而接触到一般为1-3pH的胃的酸性介质时，则完全溶解。
已知的胃溶性聚合物，可能选自如纤维素衍生物及(甲基)丙烯酸聚合物。会提及乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及羟丙基纤维素作为合适的纤维素衍生物的示例。能够用于颗粒包衣的胃溶性聚合物的(甲基)丙烯酸聚合物，如EUDRAGIT E 100(甲基丙烯酸烷基酯/甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物)。
获得满意的掩蔽残基味道的必需的胃溶性聚合物的量一般为相对于包衣之前的颗粒的总重量的5-50重量％，优选10-40重量％，尤其优选15-30重量％。可依照已知的技术进行包衣，如喷射聚合物的水溶液及/或乙醇溶液到悬浮于流化床中的颗粒的表面上。
本发明的最后一个方面为制备包衣颗粒剂的方法，包括：
(a)在含水介质中，用一种包含羧基(-COO-)的弱阳离子交换树脂对至少一种氨化的药理活性成分进行络合；
(b)在相对于活性成分/树脂络合物的总重量的15重量％，优选15-50重量％的至少一种亲水吸附剂的存在下，将获得的仍包含至少一些用于络合的水的活性成分/树脂络合物制粒；及
(c)用至少一种胃溶性聚合物对步骤(b)获得的颗粒进行包衣。
用阳离子交换树脂对一种活性成分或多种活性成分的络合，通过这两类组分在搅拌下含水介质中的简单接触来进行。一般且优选首先将活性成分分散于含水介质中，以使其至少部分溶解。然后一次或分次加入阳离子交换树脂，将整体搅拌足够长的时间以获得几乎所有活性成分的络合。络合过程相对缓慢，由于溶解的活性成分必须渗透进入已被水溶胀的不溶性的树脂颗粒。为获得几乎所有活性成分的络合而所需的混合物搅拌时间，一般至少等于1小时，优选2-4小时。就用交联的聚甲基丙烯酸树脂络合的氟西汀而言，申请人已注意到，2小时后，98％的活性成分已被树脂络合。无论如何，口感测试已经显示，优选络合时间延长到3小时。在本发明的程序的可供选择的实施方案中，络合可以分两步进行：第一步用一小部分树脂络合，然后过滤悬浮物，并将含有低浓度的未被络合的活性成分的滤出液接触剩余部分的树脂。
在络合步骤的末期，活性成分/树脂络合物不经干燥，带有至少一些用于络合步骤的水，进入下面的制粒步骤。络合步骤的水，一般为30-70％，可通过合适的技术去除，如过滤、沉降、通过离心法或水浸出法的沉淀或这些技术的组合。申请人已特别地开发了一种用于络合物水浸出法的技术，通过在过滤袋(见实施例1)中离心，使得去除大约50重量％的水成为可能，而且要比迄今为止所用的吸取上清液后的沉降法快得多。
然后将亲水吸附剂与仍然湿的络合物混合，并将整体按照已知程序制粒。
因此，也可以使用任一合适的已知技术对颗粒进行包衣，如将任选地加入一种或多种辅料的胃溶性聚合物溶液喷射到悬浮于流化床的颗粒表面上。
从按照上述的方式获得的颗粒而制备本发明的口腔分散片剂，依照已知的方式(见例如法国专利申请FR2679451、FR2766086、FR2785538、FR2790387、FR2831820)来进行，用一种或多种已知辅料混合上述的包衣颗粒，并用压片机干燥压片，已知辅料选自如崩解剂、稀释剂、用于直接压缩的赋形剂、助流剂、润滑剂、甜味剂及矫味剂，优选可溶性的如蔗糖或多元醇的稀释剂。
具体实施方式
下面以典型的实施方案为例来说明本发明。
实施例1
氟西汀口腔分散片剂的制备
络合(方法的步骤(a))
称取100克盐酸氟西汀及200克AMBERLITE IRP88树脂(二乙烯基苯交联的聚甲基丙烯酸)，然后过筛(630微米筛)。在大约5分钟内向搅拌的800克纯净水中缓慢加入氟西汀，持续搅拌混合物大约5分钟，之后在大约10分钟内，逐渐加入AMBERLITE IRP88。然后观察到悬浮液变稠，但又很快地再液化。因此，将得到的混合物持续搅拌2小时，但为了避免产生泡沫，将搅拌速度限制到搅拌者可忍受的最小值。形成的络合物的水浸出
将上面步骤(a)获得的混合物倒入置于以400rpm速度旋转的离心分离器(Rousselet RC 20离心分离器)的一个篮中的聚丙烯过滤袋(孔隙率：1-5微米)中。滤出液为混浊、米色的微粒的悬浊液，回收滤出液，并再次倒入含有滤出物的过滤袋中。滤出液的这种再利用进行两次，同时离心分离器的速度在每次再利用步骤增加500-1000rpm。滤出液的最后一次再利用步骤后，离心分离器再旋转几分钟。当滤出液以每秒1滴的速度滤过时，停止离心。从而获得滤出物，从中除去大约53％的起始时使用的水。这种仍然湿的滤出物直接用于制粒步骤。
制粒(方法的步骤(b))
在大约5分钟内，将已经过筛的48克微晶纤维素(AVICEL PH 101)与18克沉淀二氧化硅(SYLOID 244FP)加入已离心处理过的氟西汀/阳离子交换树脂络合物中，络合物预先放入以最低速度旋转的Kenwood“Chef”搅拌器中。大约5-10分钟后，在流化床(GPCG 1)中干燥混合物，直至残留湿度为大约5％。获得的粉末具有吸湿性，由相对细的微粒组成。在包衣之前过筛(500微米)。
包衣(方法的步骤(c))
将165克EUDRAGIT E100加入1287克96％乙醇中，并搅拌直至聚合物完全溶解，然后边搅拌边加入18克沉淀二氧化硅(SYLOID 244FP)。
将以上述方式在相同条件下获得的两批颗粒转移到装配有Würster涂布器的GPCG 1流化床的包衣室中，并通过底端用喷嘴将包衣溶液喷射到流态化的大团颗粒表面上。为防止粉末阻塞喷雾嘴，将喷雾压力设为一个相对低的值。
口腔分散片剂的制备
以干燥压缩法制备包含20毫克氟西汀基剂量的400毫克口腔分散片剂。这些片剂具有以下组分：
 成分   重量％
 氟西汀(盐酸盐)   5.59
 弱阳离子交换树脂(AMBERLITE IRP88)   4.61
 微晶纤维素(AVICEL PH 101)   2.68
 沉淀二氧化硅   2.51
 EUDRAGIT E100   4.61
 包衣颗粒总计   26.57
 甘露醇粉末(MANNITOL 60)   17.75
 颗粒化的甘露醇(PEARLITOL SD200)   41.18
 交聚维酮(KOLLIDON CL)   8.00
  阿司帕坦   4.00
  留兰香矫味剂   4.00
  硬脂酸镁   1.50
  总计   100
称量交聚维酮、阿司帕坦、沉淀二氧化硅、矫味剂及甘露醇粉末，然后过1000微米手动筛。颗粒化的甘露醇也过同样的筛，但保留在单独的容器中。混合交聚维酮、阿司帕坦、沉淀二氧化硅、矫味剂及甘露醇粉末，然后依次将氟西汀颗粒、颗粒化的甘露醇加入其中。将整体于以14rpm速度旋转10分钟的立方搅拌器中混合。再加入预先过630微米筛的硬脂酸镁。混合物再次以14rpm速度混合2分钟。
压片条件：
冲床：11毫米polo；
重量：400毫克；
硬度：40N；
厚度：大约4毫米；
生产速度：10000-15000片/小时；及
自动装填系统(Fill-o-matic regime)＝10rpm.
通过测试6片片剂而测定的制备片剂的崩解时间为15-17秒。这些片剂符合美国药典关于氟西汀片剂的专著的详述，氟西汀片剂在0.1N盐酸溶液中在15分钟需要大于85重量％的溶出率。
进行的口感测试没有显示任何苦味或口粘膜的烧灼感。
实施例2
利培酮的口腔分散片剂
将80克阳离子交换树脂(INDION 204)分散于200克纯净水中，螺旋桨搅拌器搅拌10分钟，直至获得其中不含结块的悬浮液。加入20克利培酮，室温下搅拌混合物1小时。在行星式搅拌器中，用278克乳糖单水合物及22克胶体硅石(AEROSIL 200)对获得的利培酮/树脂络合物进行制粒。在流化床中干燥颗粒团，直至湿度为1-3％。过40目筛后，用水性包衣溶液对颗粒包衣，水性包衣溶液由41.0克EUDRAGITEPO、2.88克硫酸月桂基酯钠、6.15克癸二酸二丁基酯及255克纯净水，运用底端喷雾技术在流化床中制备。在同样的流化床中干燥获得的颗粒，直至水分含量为5-7％，然后过35目的筛。
以与实施例1所述类似的方式来制备包含4毫克利培酮剂量及以下组分的400毫克口腔分散片剂。
 成分   重量％
 包衣的利培酮/树脂颗粒   22.5
 甘露醇粉末(MANNITOL 60)   21.5
 颗粒化的甘露醇(PEARLITOL SD200)   40.5
 POLYPLASDONE XL   10.0
 阿司帕坦   2.0
 AEROSIL 200   0.5
 薄荷矫味剂   1.0
 硬脂酸镁   2.50
 总计   100
片剂在口腔的崩解时间少于40秒。在口感测试中，它们丝毫没有一点苦味，也没有引起口腔的烧灼感。

Claims (10)

1.由核心形成的包衣颗粒，其中所述的核心包括以下组分的混合物：
(A)至少一种氨化的药理活性成分，优选酸加成盐的形式，所述的药理活性成分用含有羧酸基团(COO-)的弱阳离子交换树脂络合；及
(B)相对于活性成分/弱阳离子交换树脂络合物的总重量，至少15重量％的至少一种亲水吸附剂，所述的核心包括用胃溶性聚合物包衣的组分(A)和(B)混合物。
2.权利要求1的颗粒，其特征在于氨化的药理活性成分为一种具有令人不愉快的味道及/或在吞咽时引起烧灼感的药理活性成分。
3.权利要求1或2的包衣颗粒，其特征在于亲水吸附剂(B)包含微晶纤维素及胶体硅石。
4.前述权利要求任一项的包衣颗粒，其特征在于亲水吸附剂(B)以相对于活性成分/阳离子交换树脂络合物的总重量的15-50重量％存在，优选20-40重量％。
5.权利要求3和4的包衣颗粒，其特征在于亲水吸附剂(B)包含相对于活性成分/阳离子交换树脂络合物的总重量，至少15重量％的微晶纤维素，及相对于活性成分/阳离子交换树脂络合物的总重量，至少5重量％的胶体硅石。
6.前述权利要求中任一项的包衣颗粒，其特征在于药理活性成分选自氟西汀及利培酮，优选这些化合物的酸加成盐。
7.权利要求6的包衣颗粒，其特征在于酸加成盐为盐酸盐。
8.前述权利要求中任一项的包衣颗粒，其特征在于弱阳离子交换树脂为交联的聚甲基丙烯酸，优选二乙烯基苯交联的聚甲基丙烯酸。
9.一种口腔分散片剂，其包括前述权利要求中任一项的包衣颗粒，和一种或多种选自崩解剂、稀释剂、用于直接压缩的赋形剂、助流剂、润滑剂、甜味剂及矫味剂的辅料。
10.一种用于制备权利要求1-8中任一项的包衣颗粒制备的方法，其中所述方法包括：
(a)在含水介质中，用一种包含羧基(-COO-)弱阳离子交换树脂对至少一种氨化的药理活性成分进行络合；
(b)在相对于活性成分/树脂络合物的总重量的15重量％，优选15-50重量％的至少一种亲水吸附剂的存在下，将获得的仍包含至少一些用于络合的水的活性成分/树脂络合物进行制粒；及
(c)用至少一种胃溶性聚合物对步骤(b)获得的颗粒进行包衣。
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