CN101287470B - 改良的睾酮凝胶及使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种改良的透皮水醇睾酮凝胶制剂，在其他方面，提供了一种理想的激素药代动力学行为，及使用方法。

Description

改良的睾酮凝胶及使用方法
本申请要求了2005年10月12日提出的序号为60/725,276的美国临时专利申请的优先权，因此其整个内容合并在此作为参考。
发明背景
睾酮，是男性体内主要的循环雄激素，由胆固醇合成。人体每天制造的6-7mg的睾丸激素中超过95％是由睾丸中的大约5亿个间质细胞分泌的。脑垂体制造的二种激素，促黄体生成激素(“LH”)和促卵泡激素(“FSH”)(卵泡刺激素)对于睾丸功能的发展(改善)和维护是必需的并负调控睾酮的制造。循环的睾酮通过两种不同的途径被代谢为各种各样的17-酮类固醇。睾酮可通过5α-还原酶被代谢为双氢睾酮(“DHT”)(二氢睾酮)或通过芳香化酶复合体被代谢为雌二醇(“E2”)。
在血液中循环的睾酮98％结合于蛋白质。在男性中，大约40％的结合是高亲合力性激素结合于球蛋白(″SHBG″)。剩下的60％弱结合于白蛋白。因此，临床实验的很多方法可以用来检测睾酮。术语“游离的”睾酮在此用于指血液中未结合到蛋白上的那部分睾酮。术语“总睾酮”(或者睾酮)在此用于指游离的睾酮和与蛋白质结合的睾酮的总和。术语“可生物利用的睾酮”在此用于指非-SHBG结合的睾酮并包括弱结合于白蛋白的睾酮。
下表来自加州大学洛杉矶分校港口医疗中心总结的正常成年男性的激素浓度范围：
表1：正常男性的激素水平
Figure S2006800381261D00011
文献中报道的睾酮半衰期的变化相当大，其范围从10到100分钟。然而，研究者确实承认，这种循环的睾酮在正常年轻男性体内有一个每日的变化。最高的水平出现在大约早上6点到8点，接着水平在一天之中下降。典型的情况是最高的睾酮水平为720ng/dL，最低水平为430ng/dL。然而，即便是有这种每日循环，它的生理学意义还是不清楚。
男性性腺机能的减退是由于睾酮的浓度低于正常水平的多种病理生理条件引起的。性腺机能减退的条件有时与许多生理变化有关，比如性欲的降低，阳痿，瘦体重的减轻，骨密度的降低，情绪低落，精力不足。
研究者通常将性腺功能减退症归入三种类型之一(分为三种类型)。第一种性腺功能减退症包括睾丸衰竭，由于先天或后天的无睾症，XYY综合症，XX男性、Noonan综合症、性腺发育不全，间质细胞肿瘤、睾丸下降不全、精索静脉曲张、睾丸支持细胞综合症、隐睾病、双边扭转、睾丸消失综合症、睾丸切除术，Klinefelter综合症、化疗、乙醇或重金属的毒害，和普通疾病(肾衰竭、肝硬化、糖尿病，营养不良性肌强直)。患有第一种性腺机能减退病的病人，由于与高FSH和LH浓度联系在一起的低血清睾酮浓度表现出完整的反馈机制，然而，由于睾丸的或其他的障碍，高LH浓度不能有效的刺激睾酮的制造。
第二种性腺机能减退包括一种先天的促性腺激素缺乏或者一种LH释放激素的缺乏。这种类型的性腺机能减退包括Kallman综合症、Prader LabhartWilli综合症、aurence-Moon-Biedl综合症、脑垂体的不足/腺瘤、Pasqualini综合症、血色素沉着病、高催乳素血症或由于肿瘤、外伤、辐射或者肥胖引起的脑垂体-下丘脑的损伤。因为患有第二种性腺机能减退的病人并不表现出完整的反馈通路，更低的睾酮浓度没有同增加的LH或FSH水平联系在一起。因此，这些人睾酮血清水平低，但是促性腺激素在正常到低的范围。
性腺功能减退症可能是与年龄有关的。男性在大约在20到30岁之后经历一个持续的血清睾酮均匀下降。研究人员估计每年下降大约1-2％左右。代表性的研究得出男性在80岁时平均的睾酮大约是在30岁时的75％。因为SHBG的血清浓度随着男性年龄的增长而增长，可生物利用的和游离的睾酮的下降甚至大于总的睾酮的下降。研究人员估计年龄在50到70岁之间的健康男性中的50％的人的可生物利用的睾酮水平低于正常限度。此外，当男性年龄增长时，其睾酮浓度的昼夜节律通常失效，低效的或者完全丧失。年龄增长引起的主要问题可能在于脑垂体-下丘脑部位。例如，研究人员发现，随着年龄的增长，尽管睾酮的水平较低，但是LH水平还是不增长。无论原因如何，老年人中这些未治疗的睾酮缺乏可能引发不同的生理变化，包括性功能混乱，性欲降低，肌肉萎缩，骨密度降低，情绪低落，以及认知能力的下降。剩下的一个结果是老年人的性腺机能减退，或者说是我们通常所说的“男性更年期”。今天，性腺机能减退是男性中最普遍的一种激素缺乏，大约每1000位男性中就有5位。现在，据估计，有400万到500万患有性腺功能减退症的各年龄的美国男性，估计目前只有其中5％接受了睾酮替代疗法。
发明概述
本发明涉及一种改良的透皮水醇睾酮凝胶制剂，在其他方面，提供了一种理想的激素药代动力学行为，及使用方法。
附图的简要说明
图1是一张显示了睾酮，肉豆蔻酸异丙酯和乙醇在响应可变粘度上的测试因素的效果的标准排列图。图1是一张显示了睾酮，肉豆蔻酸异丙酯和乙醇这些测试因素在响应可变粘度上的效果的标准排列图。
图2是一张显示了睾酮，肉豆蔻酸异丙酯和乙醇在标记渗透百分率上的测试因素的效果的标准排列图。
图3是一张显示了睾酮，肉豆蔻酸异丙酯和乙醇在CAR比上的测试因素的效果的标准排列图。
图4是一张图示睾酮和肉豆蔻酸异丙酯与74.3wt％含量的乙醇(95％v/v)的给定混合物的评估响应(CAR比)的评估响应表面图。
图5是一张图示图4的评估响应表面的轮廓线的轮廓图。
图6是一张显示与参考制剂F56相比各种睾酮制剂(F57到F59)中睾酮累积量的时间函数图。
图7是一张显示制剂F57中睾酮的渗透累积量的时间函数图。
图8是一张显示制剂F58中睾酮的渗透累积量的时间函数图。
图9是一张显示制剂F59中睾酮的渗透累积量的时间函数图。
图10是一张显示第1天观测的睾酮平均血清浓度-时间曲线图。
图11是一张显示第14天观测的睾酮平均血清浓度-时间曲线图。
发明详述
本发明可能有多种不同形式的具体实施方式，这里所列的几种特定的具体实施方式应该被理解成是对本发明原则(原理)的具体举例，而并非是对具体实施方式所解释的本发明的限制(而并非是将本发明限制至所举的实施例范围)。在此解释本发明，特别提到的睾酮应该被理解成在睾酮合成途径中的任何其它类固醇，如有必要，可以用这里提到的方法、试剂盒、化合物和组合物替换睾酮的全部或部分(如有必要，可以将在方法、试剂盒、化合物和组合物中的睾酮全部或部分的替换)。
本发明涉及一种改良的睾酮凝胶制剂和使用方法。
在一种具体实施方式中，本发明给出了一种水醇凝胶中睾酮的透皮给药方法。凝胶体包含睾酮(或睾酮的衍生物)，一种或多种低级醇，比如乙醇或异丙醇；一种促渗剂，比如肉豆蔻酸异丙酯；一种增稠剂；和水组成。此外，还可以加入盐，润肤剂，稳定剂，杀菌剂，芳香剂和推进剂。
本发明还包括试剂盒，方法，化合物，和药物组合物用以治疗，预防，逆转，停止或减慢性腺机能减退症或其他病人出现的临床上明显与低睾酮相关失调，或治疗与性腺机能减退症或低睾酮失调相联系或相关的症状。所述患者可能已经诊断为性腺功能减退和/或给药时的睾酮水平低下，或存在进行性的性腺机能减退和/或睾酮水平低下的风险。本发明优选治疗超过18岁的成人患者。本发明更优选治疗超过21岁的成年患者。
术语“衍生物”指一种化合物，其是由结构类似的另一种化合物通过被另一个原子，分子或基团替换而得到的。例如，一个化合物的氢原子，可被烷基，酰基，氨基等取代，而产生该化合物的一个衍生物。
此处单独或结合使用的术语″低级醇″，意指一种含有1至大约6个碳原子的直链或支链的醇分子。在一个具体实施方式中，低级醇含有1至大约4个碳原子，在另一个具体实施方式中，低级醇含有2至大约3个碳原子。这样的醇分子举例包括甲醇，乙醇，美国药典乙醇(即95％V/V)，n-二丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，仲丁醇，叔丁醇。
此处所用的″乙醇″，是指C2H5OH。它可以是指美国药典中的无水乙醇、乙醇，或结合了各种量的水的任意普通形式。
组合物被用于″药理学上的有效量″。是指组合物中的给药浓度要使得在药物使用期间药物的传输量应当达到治疗水平。这种传输依靠许多可变量，包括单个给药计量单位的时间周期，组合物中药物的流量比(溶出速度)，例如，睾酮，从凝胶中，用药部位的表面积，等。例如，对睾酮而言，睾酮的量必须能根据睾酮在有或没有增强剂的情况下穿过凝胶的和穿过皮肤的流量比从实验上确定的。(睾酮的量必须能根据其在存在或不存在促渗剂的情况下溶出凝胶体和通过皮肤的量来从实验上确定。)
在一种具体实施方式中，给出了一种水醇凝胶中睾酮的透皮给药方法。凝胶包含一种或多种低级醇，比如乙醇或异丙醇；一种促渗剂；一种增稠剂；和水。在一种具体实施方式中，凝胶包含一种氢氧根释放剂，例如，氢氧化钠，已被中和的带阴离子的聚合物增稠剂母体。此外，本发明还可以选择性地加入盐，润肤剂，稳定剂，杀菌剂，芳香剂和推进剂。
本发明的方法和药物组合物包括所述化合物的同分异构体形式和互变异构体及它们的药学上可接受的盐。所述的药学上可接受的盐由甲酸，乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，葡萄糖酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，葡萄糖醛酸，马来酸，富马酸，丙酮酸，天门冬氨酸，谷氨酸，苯甲酸，邻氨基苯甲酸，甲基磺酸，硬脂酸，水杨酸，对羟基苯甲酸，苯乙酸，扁桃酸，双羟萘酸(朴酸)，甲基磺酸，乙基磺酸，苯基磺酸，泛酸，对甲苯磺酸，2-羟乙基磺酸，对氨基苯磺酸，环己基氨基磺酸，algenic acid，b-羟基丁酸，半乳糖二酸，半乳糖酸而制备而成。
适用于本发明的增稠剂(aka胶凝剂)包括被中和的阴离子聚合物，如聚丙烯酸。优选是卡波姆聚丙烯酸，尤其是由俄亥俄州克利夫兰市Noveon公司生产和销售的商标为
Figure S2006800381261D00051
的产品。(资料请参考http://www.noveon.com，在此作为参考文献)。更优选的是
Figure S2006800381261D00052
Ultrez 10，940，941，954，980，981，ETD，2001，EZ-2和EZ-3。最优选的是940和
Figure S2006800381261D00054
980。其他合适的阴离子聚合物包括卡波姆和羧甲基纤维素。同时也适用其他已知的高分子增稠剂，比如
Figure S2006800381261D00055
高分子乳化剂和聚卡波糖类。其它增稠剂，强化剂和佐剂，一般出自Remington′s The Science and Practice of Pharmacy，meade出版公司，美国药典/国家处方集，在此全部包括以作为参考。
在一种具体实施方式中，制剂是一种凝胶，软膏(油膏)，乳膏或贴片；由睾酮；其由促渗剂，如肉豆蔻酸异丙酯；增稠剂，如被中和的卡波姆；低级醇，如乙醇或异丙醇；和水组成。
在另一种具体实施方式中，制剂含有阴离子聚合物增稠剂的母体，如在形成化合物过程中与数量足以形成凝胶的中和剂结合的一种卡波姆。
在另一种具体实施方式中，制剂含有阴离子聚合物增稠剂的母体，如卡波姆，其已经与一种数量足以形成凝胶的中和剂相结合，形成的凝胶在温度维持在20℃时，用轴等于RV6的Brookfield RV D VII+粘度仪测定，RPM(每分钟转数)等于10，得到粘滞度大于9000cps的凝胶。
在进一步的具体实施方式中，制剂含有的阴离子聚合物增稠剂的母体，如卡波姆已结合一种中和剂(如已经结合了一种中和剂的卡波姆)，其(中和剂)选自氢氧化钠，氢氧化铵，氢氧化钾，精氨酸，氨甲基丙醇，四羟基丙烷基乙二胺，三乙醇胺(″TEA″)，氨丁三醇，PEG-15椰油基胺，二异丙醇胺和三异丙醇胺或其组合在形成过程中，在数量上足以中和阴离子聚合物增稠剂母体并形成凝胶(或其组合，所述组合在形成组合物的过程中，有足够数量去中和阴离子聚合物增稠剂母体并形成凝胶)。合适的中和剂及其与选定的阴离子聚合物增稠剂母体的使用，在Neutralizing 
Figure S2006800381261D00061
and
Figure S2006800381261D00062
Polymers in Aqueous and HydroalcoholicSystems，″Commercial Brochure TDS-237(1998年10月)，Noveon Inc.of Cleveland，Ohio，中有描述，在此全部作为参考。
在进一步的具体实施方式中，制剂含有阴离子聚合物增稠剂的母体，如卡波姆已结合一种中和剂(如已经结合了一种中和剂的卡波姆)，其是氢氧化钠的水溶液，例如0.1N氢氧化钠，或1.5N氢氧化钠或2.0N氢氧化钠或任何其它足以形成凝胶的简便(合适)浓度的水溶液。此外，在一种具体实施方式中，使用了约1.0％至10.0％范围的0.1N氢氧化钠来制备组合物。因此，具体实施方式能用在大约1.0％至大约10.0％之间的任何百分比的0.1NNaOH，例如，1.0％，2.0％，3.0％，4.0％，5.0％，6.0％，7.0％，8.0％，9.0％或10.0％的0.1N NaOH。
在一种具体实施方式中，制剂是一种凝胶，其可以由下列百分比相近的物质结合得到：
表2.结合成分以生产睾酮制剂(％w/w)(通过结合生产睾酮制剂的成分)
  T(睾酮)   乙醇(95％v/v)   肉豆蔻酸异丙酯  卡波姆980   0.1N NaOH   纯化水
  1.20   73.5   1.00  1.0   7.00   16.3
  1.40   73.5   1.00  1.0   7.00   16.1
  1.60   73.5   1.00  1.0   7.00   15.9
在一种具体实施方式中，组合物含有从大约1.22％到大约1.62％的睾酮，如，大约1.22％的睾酮，大约1.42％的睾酮，或大约1.62％的睾酮。
在另一种具体实施方式中，组合物含有从大约1.15％到大约1.22％(w/w)的睾酮。
在另一种具体实施方式中，组合物含有从大约1.30％到大约1.45％(w/w)的睾酮。
在另一种具体实施方式中，组合物含有从大约1.50％到大约1.70％(w/w)的睾酮。
在另一种具体实施方式中，组合物含有大约1.15％到大约1.80％(w/w)的睾酮；大约0.6％到大约1.20％(w/w)肉豆蔻酸异丙酯；大约60％到大约80％(w/w)的一种醇，选自乙醇和异丙醇组成的组；足量的使组合物的粘度超过大约9000cps的增稠剂；和水。
在另一种具体实施方式中，组合物含有大约1.15％到大约1.80％(w/w)的睾酮；大约0.6％到大约1.2％(w/w)肉豆蔻酸异丙酯；大约67％到大约74％(w/w)的一种醇，选自乙醇和异丙醇的组成的组；足量的使组合物的粘度超过大约9000cps的增稠剂；和水。
本发明的组合物可以含有大约1.15％到大约大约1.25％(w/w)的睾酮，大约1.30％到大约1.45％(w/w)的睾酮，或者大约1.50％到大约1.70％(w/w)的睾酮。
在另一种具体实施方式中，本发明组合物的粘度大约在13,000到33,000cps。此外，本发明组合物的粘度可以是大约在13,000cps到33,000cps之间的任意量，如14,000，15,000，16,000，17,000，18,000，19,000，20,000，21,000，22,000，23,000，24,000，25,000，26,000，27,000，28,000，29,000，30,000，31,000，32,000，或33,000cps.
在本发明的一种具体实施方式中，组合物是由大约1.30％到大约1.45％(w/w)的睾酮；大约0.6％到大约1.4％(w/w)肉豆蔻酸异丙酯；大约67％到大约74％(w/w)乙醇；大约0.6％到大约1.4％(w/w)卡伯姆；大约6.5％到大约7.5％(w/w)的0.IN NaOH；和余量的水结合而成。
在本发明的一种具体实施方式中，组合物是由大约1.50％到大约1.70％(w/w)的睾酮；大约0.6％到大约1.4％(w/w)肉豆蔻酸异丙酯；大约67％到大约74％(w/w)乙醇；大约0.6％到大约1.4％(w/w)卡波姆；大约6.5％到大约7.5％(w/w)的0.IN NaOH；和余量的水结合而成。
在本发明的一种具体实施方式中，组合物是由大约1.15％到大约1.25％(w/w)的睾酮；大约0.6％到大约1.4％(w/w)肉豆蔻酸异丙酯；大约67％到大约74％(w/w)乙醇；大约0.6％到大约1.4％(w/w)卡波姆；大约6.5％到大约7.5％(w/w)的0.IN NaOH；和余量的水结合而成。
凝胶被抹在患者皮肤表面的一个区域，使其干燥。凝胶干燥的很快，即，在使用后的大约30秒到大约3分钟。举例来说，凝胶被抹到皮肤的一个区域，例如，大腿的外上侧和/或臀部，每日一次。连续使用患者需要洗他或她的手。凝胶的使用效果体现在，增加的睾酮水平有一个理想的药代动力学行为，并能有效地治疗或预防性腺机能减退和睾酮水平低下，或者与性腺机能减退和睾酮水平低下相关的或有关联的症状。
在一种具体实施方式中，本发明使用了一个与睾酮凝胶组成成分相兼容的聚乙烯内衬的包装，描述如下。包装可能是单剂量或多剂量的。
在另一种具体实施方式中，方法和组合物应用了一种组合物，其来自一个有更大的膜包装的刚性多剂量容器(例如，带一个手泵)，例如，组合物在容器中。这样的更大的包装也可以由上述的聚乙烯内衬构成。在另一种具体实施方式中，多剂量容器包含一个无气泵，该泵包括里面有一个聚乙烯内衬铝箔袋的一个小罐与一个插入其中的手动泵。在一个具体实施方式中，聚乙烯内衬铝箔袋装着44g或88g的产品。在一个具体实施方式中，该泵能配送约75g总量的凝胶。在一个具体实施方式中，泵在使用前预先准备好，如，即，充分的压三次泵，然后丢弃凝胶。在一个具体实施方式中，泵含有填满容器和给出一系列的精确剂量的足够的产品。在一个具体实施方式中，每次充分的压泵可以输送1.25g睾酮凝胶。在这个具体实施方式中，一份3.75g剂量的凝胶需要压泵3次。一份5g剂量的凝胶需要压泵4次。一份7.5g剂量的凝胶需要压泵6次。一份10g剂量的凝胶需要压泵8次，以此类推。当然，每次压泵都能输送想得到的合适的量。袋子的尺寸，分配的量及每压一次的输送量不局限于这些具体实施方式，可以通过改变或调整以满足患者人群的需要。
与当前可用的那些相比较，本发明的方法和组合物在对患者，例如，一名男性的治疗、预防，逆转，延缓和减慢性腺机能减退或者与睾酮低下相关的失调上，提供了更好的治疗方法选择。
在一种具体实施方式中，本发明的药学上的组合物一天给药一次，两次，三次，如有必要可以给药更多次以达到想要的治疗效果。在另一种具体实施方式中，本发明的组合物每隔一天给药一次，两次，或三次。在另一种具体实施方式中，本发明的组合物一周中，半个月，或每个月中一天给药一次，两次，或三次。
在一种具体实施方式中，治疗有效量在大约1.0g到10.0g之间，优选大约1.25g到6.25之间。
此外，除了对人体有效外，本发明还可以用于哺乳动物，爬行动物，鸟类，野生动物和家畜，包括哺乳动物，啮齿动物，等等。在一种具体实施方式中，哺乳类动物包括灵长目动物，例如一个人，一只猴子或狐猴，一匹马，一只狗，一只猪，或者一只猫。在另一种具体实施方式中，啮齿动物包括大鼠，小鼠，松鼠或豚鼠。
当把该组合物应用在皮肤上时，它可以(在一定的期限内，以一定的速率)释放类固醇，在本发明的一种具体实施方式中每天至少可以释放10μg的类固醇进入血清。
在另一种具体实施方式中，当把这个组合物应用在皮肤上时，它能以一定的速度和持续时间释放类固醇，使得睾酮的循环血清浓度高于每dl血清大约300ng。
在另一种具体实施方式中，当把该组合物应用在皮肤上时，它能以一定的速度和持续时间释放类固醇，使得在从给药后的大约0.5小时开始至给药后大约24小时后结束之间的这段时间内睾酮的循环血清浓度高于每dl血清大约300ng。
在另一种具体实施方式中，当把这个组合物应用在皮肤上时，它能以一定的速度和持续时间释放类固醇，使得睾酮的循环血清浓度高于每dl血清保持在每dl血清大约298ng睾酮至每dl血清大约1043ng睾酮之间。
在本发明的另一种具体实施方式中，在组合物给药后，血清的睾酮浓度维持在每dl血清大约400到1050ng睾酮。
在本发明的另一种具体实施方式中，在组合物给药后，血清的睾酮浓度维持在每dl血清大约200到1800ng睾酮。
本发明的另一种具体实施方式中，在组合物给药中，组合物给药后，检测到的Cmax在300到5000ng/dl之间。
在本发明的另一种具体实施方式中，提供给试药者的组合物的每日给药剂量大约为(1.25g至3.75g)1.25g，或大约2.50g，或大约3.75g。或者是任何其他合适的给药剂量。
在本发明的另一种具体实施方式中，需要治疗的试药者在第一次使用本发明组合物前(治疗前)的血浆睾酮水平低于大约300ng/dl。
在本发明的另一种具体实施方式中，在每天使用本发明组合物后的至少30天后，试药者的血清睾酮的浓度至少在大约300ng/dl到大约1050ng/dl之间，比如，大约300ng/dl到大约400ng/dl，大约300ng/dl到大约500ng/dl，大约500ng/dl到大约700ng/dl，大约700ng/dl到大约900ng/dl，大约400ng/dl到大约500ng/dl，大约500ng/dl到大约600ng/dl，大约600ng/dl到大约700ng/dl，大约700ng/dl到大约800ng/dl，大约800ng/dl到大约900ng/dl，大约900ng/dl到大约1000ng/dl，大约1000ng/dl到大约1100ng/dl，大约400ng/dl到大约1050ng/dl，500ng/dl到大约1050ng/dl，大约600ng/dl到大约1050ng/dl，或者大约700ng/dl到大约1050ng/dl.
在本发明的另一个具体实施方式中，每天服用本发明的组合物后，患者中的睾酮的浓度大大超过300ng/dl。另一个实施例中，患者中总的血清睾酮的浓度大大的超过400ng/dl，500ng/dl，600ng/dl，700ng/dl。在一种实施例中，总的睾酮的浓度是在服用后的24小时测得。在一种实施例中，总的睾酮浓度在是每天服用药物后至少两天以后测得的，比如，10天后，14天以后，20天后，30天后。
在另一种有关方法，试剂盒，结合物，和本发明的组合物的具体实施方式中，每天服用本发明的组合物一次，两次，三次，且持续7天，在另一实施例中，每天服用一次组合物。
实施例1：改良睾酮凝胶的发展
介绍
为了研发一种新的睾酮凝胶制剂，已经进行了一些探索性的研究以准备和测试含有不同水平的睾酮，异丙基肉豆蔻酯及乙醇的凝胶制剂。初步研究显示，凝胶的粘度可以通过轻微增加凝胶剂和中和剂的浓度而增加。用一个统计计划产生一个构思以研究三种成分，睾酮，乙醇及异丙醇肉豆蔻对粘度和在体外睾酮从水醇凝胶渗透的影响。使用franz扩散池进行了体外渗透的研究。存在于感受器样品中的睾酮浓度通过HPLC技术或β闪烁计数器(用于放射性同位素标记技术来分析。根据这些研究的结果，制备了三种优化制剂，并用HPLC法对皮肤渗透进行了测试。跟目前市售制剂(1％的睾酮凝胶)相比，所有三种最优化的制剂在粘度和体外皮肤渗透上有显著的改进。
目标
目前公开的总结性的研究对睾酮凝胶制剂进行了改进，提高了粘度，减少了使用量，与目前市售制剂(1％的睾酮凝胶)相比，其体外渗透更好，并潜在的减少凝胶的使用量。
程序
a.统计学设计
创建一个统计学设计(StatGraphics Plus 5.1)以研究三种成分，睾酮，乙醇及异丙醇肉豆蔻酯对粘度和在体外睾酮从水醇凝胶渗透的影响。其它两种成分的浓度，卡波姆980和0.1N的氢氧化钠的浓度保持不变。
设计概述如下：
设计分级(种类)：响应表面
设计名称：Box-Behnken设计
实验因子的数目：3(全部连续)
阻碍数目：1；运行数目：15(随机)
自由度的误差度：5
Figure S2006800381261D00101
下述表格总结了由统计学设计得到的测试制剂的成分。制备了1kg规格的这些制剂并且包装在玻璃罐里用于皮肤渗透测试。
表3.结合成分以产生测试制剂和控制制剂(％w/w)
  F#(制剂) T(睾酮)   乙醇(95％v/v)   异内醇肉豆蔻酯 卡波姆980 0.1N NaOH 纯化水
  41   1.665   74.3   0.75   1.0   7.00   15.3
  42   1.665   72.5   0.50   1.0   7.00   17.3
  43   1.665   76.1   0.50   1.0   7.00   13.7
  44   2.000   74.3   0.50   1.0   7.00   15.2
  45   1.330   74.3   0.50   1.0   7.00   15.9
  46   1.330   76.1   0.75   1.0   7.00   13.8
  47   2.000   74.3   1.00   1.0   7.00   14.7
  48   1.665   74.3   0.75   1.0   7.00   15.3
  49   1.330   74.3   1.00   1.0   7.00   15.4
  50   2.000   72.5   0.75   1.0   7.00   16.8
  51   1.665   76.1   1.00   1.0   7.00   13.2
  52   2.000   76.1   0.75   1.0   7.00   13.2
  53   1.665   72.5   1.00   1.0   7.00   16.8
  54   1.330   72.5   0.75   1.0   7.00   17.4
  55   1.665   74.3   0.75   1.0   7.00   15.3
  56(对照)   1.000   72.5   0.50   0.9   4.75   20.4
b.分析测试
所有的实验制剂和对照样品从物理特征(外观，pH和粘度)和化学特征(睾酮，肉豆蔻酸异丙酯和乙醇的含量测定进行了分析。
c.体外皮肤渗透研究
睾酮的渗透是通过放在Franz扩散池的人体皮肤进行定量研究。皮肤被水平的放置在供给室和接受室的正中间。暴露在供给室的皮肤表面积是0.64cm2，接受室的体积为0.5mL。用一个双水循环套围绕在池的下部，使温度保持在37℃。供给室顶部敞开。
放射性同位素标记法
试验制剂被14C标记的睾酮标记。被标记(放射性同位素标记)的制剂(含有0.125-0.250μCi的5-15mg凝胶)按重量被涂敷于表皮表面。从接受室取出周期性样品(0，1，2，4，6，8，10，22和24h)以测定放射活性物/渗过皮肤的药物量。此外也测定了皮肤样品中的放射性标记的量/存留在皮肤上的药物。这些实验的更多细节和结果的如实施例2中所示。
HPLC法
制剂(300mg±5％，1％凝胶中含有3000μg药物)按重量被涂敷于表皮表面。周期性地(0，1，2，4，6，8，10，22和24h)收集等份试样，并用更换新鲜的缓冲液。随后等份试样被用于分析睾酮含量。这些实验的更多细节和结果的如实施例2中所示。
d.数据分析
除相对应的实施例中所报道的数据之外，用放射性标记法和HPLC法得到的数据用统计学程序(StatGraphics Plus 5.1)进一步分析。StatGraphics程序也用于预测能够提供峰值响应的不同因素的最优水平。
结果和讨论
分析数据
所有试验制剂是透明的，且pH在5.68-5.82之间。睾酮，肉豆蔻酸异丙酯和乙醇的含量接近目标。下面的表格总结了在40℃/75％RH贮存1个月后的分析试验结果。
表4试验制剂和对照制剂的分析结果
F#(制剂) 外观 pH   粘度(cps)   T测定含量(％)   乙醇测定含量(95％v/v)   IPM测定含量(％)
  41   透明凝胶   5.79   23567   1.69   73.8   0.67
  42   透明凝胶   5.76   26900   1.66   71.8   0.45
  43   透明凝胶   5.82   23000   1.69   75.5   0.44
  44   透明凝胶   5.75   26700   2.00   74.1   0.44
  45   透明凝胶   5.76   25467   1.32   73.7   0.44
  46   透明凝胶   5.69   30233   1.40   74.5   0.74
  47   透明凝胶   5.78   24733   2.02   73.3   0.92
  48   透明凝胶   5.79   24767   1.66   74.3   0.68
  49   透明凝胶   5.76   24300   1.33   73.8   0.93
  50   透明凝胶   5.72   26133   2.02   71.7   0.68
  51   透明凝胶   5.82   20700   1.75   75.4   0.93
  52   透明凝胶   5.83   19733   2.00   75.5   0.68
  53   透明凝胶   5.72   26033   1.68   71.7   0.95
  54   透明凝胶   5.69   28267   134   71.9   0.69
  55   透明凝胶   5.77   23233   1.67   74.0   0.68
  56(对照)   透明凝胶   5.59   22033   1.01   72.4   0.44
*在40℃/75％RH贮存1个月后的试验结果
T＝睾酮，IPM＝肉豆蔻酸异丙酯
由于本研究的一个目标是增加凝胶的粘度，统计学分析是用来评估反应中睾酮，肉豆蔻酸异丙酯和乙醇这些试验因素对可变的粘度的影响。分析总结如下：
表5粘度的ANOVA
粘度变化的分析
Figure S2006800381261D00131
现在参见图1，在图中A代表睾酮，B代表肉豆蔻酸异丙酯，C代表乙醇，且字母的连接代表因子的组合，这里清楚的显示出乙醇和睾酮(即，AC)的组合有对黏度有显著的负面影响。该观察与更早的对乙醇的研究是一致的；要使粘度最大化，乙醇的水平应该尽可能最低。
渗透数据：放射性标记技术
本研究使用的皮肤样品来自两个供体。为了最小化皮肤间的可变性，规格化试验制剂的渗透数据，标记渗透％(％LP)，通过控制制剂在相对应的供体皮肤上试验。另外的统计学分析用在％LP比(试验/对照％LP比)上以获得睾酮，肉豆蔻酸异丙酯和乙醇的动态和最佳浓度。分析总结如下：
表6.用于统计分析的放射性标记的数据表
F#(制剂) 捐献者 T IPM   乙醇(95％v/v) ％LP ％LP比
  41   8127   1.665   0.75   74.3   4.86   0.83
  42   8127   1.665   0.50   72.5   3.45   0.59
  43   8127   1.665   0.50   76.1   2.7   0.46
  44   8127   2.000   0.50   74.3   3.8   0.65
  45   8300   1.330   0.50   74.3   3.51   0.46
  46   8300   1.330   0.75   76.1   6.37   0.84
  47   8300   2.000   1.00   74.3   3.57   0.47
  48   8300   1.665   0.75   74.3   5.38   0.71
  49   8300   1.330   1.00   74.3   9.47   1.25
  50   8300   2.000   0.75   72.5   5.69   0.75
  51   8300   1.665   1.00   76.1   6.73   0.89
  52   8300   2.000   0.75   76.1   2.22   0.29
  53   8300   1.665   1.00   72.5   4.61   0.61
  54   8300   1.330   0.75   72.5   4.33   0.57
  55   8300   1.665   0.75   74.3   4.33   0.57
  56(对照)   8127   1.000   0.50   72.5   5.87   1.00
  56(对照)   8300   1.000   0.50   72.5   7.56   1.00
*％LP数据来自实施例2中的，％LP比值从％LP数值计算而得。
T＝睾酮，IPM＝肉豆蔻酸异丙酯，LP＝标记渗透
表7标记渗透％比的ANOVA(LP％比)
粘度变化的分析
Figure S2006800381261D00141
图2的Pareto图显示，对于标记渗透％，睾酮的水平有显著的负面影响，且肉豆蔻酸异丙酯的水平有正面影响(统计学上不显著)。上述分析提示在凝胶制剂中睾酮的最高水平应当小于研究的最高水平。该分析也提示在凝胶制剂中肉豆蔻酸异丙酯的的最高水平应当接近研究的最高水平。
渗透数据：HPLC技术
用于放射标记的同样的皮肤样品(二个供体)被用于这项研究。为最小化皮肤间的可变性，规格化试验制剂的渗透数据(流出或累积释放量，CAR)，通过控制制剂在相对应的供体皮肤上试验。另外的统计学分析用在CAR％比(试验/对照，CAR比)上以获得睾酮，肉豆蔻酸异丙酯和乙醇的动态和最佳浓度。分析总结如下：
表8.用于统计分析的HPLC数据表＊
F#(制剂) 捐献者 T IPM   乙醇(95％v/v) CAR CAR比
  41   8127   1.665   0.75   74.3   189.81   1.02
  42   8127   1.665   0.50   72.5   188.21   1.01
  43   8127   1.665   0.50   76.1   50.11   0.27
  44   8127   2.000   0.50   74.3   151.95   0.82
  45   8300   1.330   0.50   74.3   74.13   0.69
  46   8300   1.330   0.75   76.1   117.87   1.09
  47   8300   2.000   1.00   74.3   114.61   1.06
  48   8300   1.665   0.75   74.3   208.82   1.94
  49   8127   1.330   1.00   74.3   298.76   1.61
  50   8127   2.000   0.75   72.5   94.71   0.51
  51   8127   1.665   1.00   76.1   254.57   1.37
  52   8127   2.000   0.75   76.1   113.93   0.61
  53   8127   1.665   1.00   72.5   326.46   1.76
  54   8127   1.330   0.75   72.5   200.45   1.08
  55   8127   1.665   0.75   74.3   240.61   1.30
  56(对照)   8127   1.000   0.50   72.5   185.71   1.00
  56(对照)   8300   1.000   0.50   72.5   107.79   1.00
*T＝睾酮，IPM＝肉豆蔻酸异丙酯，CAR＝累积释放量
表9.累积释放量比率(CAR比)的ANOVA
粘度变化的分析
将回归分析用于表8中的结果并产生了以下算法：
CAR比＝5.1239-0.4403*T+1.5781*IPM-0.0607*EtOH
这里T是睾酮的量％(w/w)量，IPM是肉豆蔻酸异丙酯的量％(w/w)，和EtOH是乙醇95％v/v的量(w/w)。
在发明的一个具体实施方式中，T，IPM和EtOH的值选自下面所给的范围，上述算法给出的CAR比的数值大于1，优选大于1.1，最优选大于2。范围是：睾酮在1.0和2.0％(w/w)之间，优选睾酮在1.15和1.8％(w/w)之间；肉豆蔻酸异丙酯在0.2％和2.0％(w/w)之间，优选肉豆蔻酸异丙酯在0.6和1.2％(w/w)之间；并且乙醇95％v/v在大约60.0％和80％(w/w)之间，优选乙醇95％v/v在大约72.5％和76.1％(w/w)之间。
现在说到图3的Pareto图，统计分析清楚地显示，对于CAR比值，肉豆蔻酸异丙酯的水平有显著的正面影响，且睾酮的水平有负面影响(统计学上不显著)。图3提示在凝胶制剂中睾酮的最高水平应当小于研究的最高水平。该分析也提示在凝胶制剂中肉豆蔻酸异丙酯的的最高水平应当接近研究的最高水平。HPLC法得出的渗透试验的结果与放射性标记法得出的结果在定性上一致的。
反应的优化
HPLC法得出的渗透试验的结果与放射性标记法得出的结果在定性上一致的。为了方便，HPLC研究的数据被用于预测睾酮，肉豆蔻酸异丙酯，乙醇的最优化水平(统计最优化)。统计程序产生出了最大化累积释放量比率(CAR比)的因素水平的下述结合。
表10.累积释放量比率(CAR比)的优化因素水平
Figure S2006800381261D00161
图4和5说明在74.3％(w/w)的95％v/v乙醇的水平时一个特定的睾酮和肉豆蔻酸异丙酯的组合的估计响应(CAR比)。
a.制剂的选择
根据响应表面图和预测的最优的因素水平，选择以下3种制剂进一步进行渗透研究。再次为了方便，仅用HPLC方法测试这3种制剂。
表11.成份结合以产生选择制剂和对照制剂(％w/w)
  F#(FormulationF#(制剂) T(睾酮) 乙醇(95％v/v) 肉豆蔻酸异丙酯 卡波姆980 0.1NNaOH 纯化水
  57   1.20   73.5   1.00   1.0   7.00   16.3
  58   1.40   73.5   1.00   1.0   7.00   16.1
  59   1.60   73.5   1.00   1.0   7.00   15.9
  56(对照)   1.00   72.5   0.50   0.9   4.75   20.4
下表概述了选择制剂的初始(制备后)分析试验结果。
表12选择制剂和对照制剂的分析试验结果
F#(制剂) 外观 pH 粘度(cps)   T测定含量(％)   乙醇测定含量(95％v/v)   IPM测定含量(％)
  57   透明凝胶   5.66  24500   1.21   73.1   0.94
  58   透明凝胶   5.71  25533   1.42   72.7   0.94
  59   透明凝胶   5.68  24800   1.61   73.3   0.94
  56(对照)   透明凝胶   5.57  20267   1.02   71.8   0.43
下表和图6概述了来自3种选择制剂的渗透数据(图6和表的数据点来自实施例4，表17-20)。
表13HPLC数据表用于统计学分析
Figure S2006800381261D00171
*图6和表的数据点来自实施例4，表17-20
所有3个选择制剂与对照相比显示出渗透(2-3倍的累积释放量)的显著提高。这些结果进一步支持来自制剂最初筛选的观察和选择最终制剂的依据。
结论
根据3个关键因素睾酮、肉豆蔻酸异丙酯和乙醇，应用统计程序设计实验。该程序也被用于分析分析的和体外皮肤渗透数据，并且识别动态和其中每种因素达到峰值响应的最优水平(渗透)。
三种选择的睾酮凝胶制剂比对照制剂有更高的粘度(～4,000cps)。
观察的三种选择的睾酮凝胶制剂，显著提高了通过皮片人类皮肤睾酮的体外渗透(比对照高2-3倍)。
实施例2：实验性睾酮凝胶制剂以放射性标记法通过人类皮肤的体外经皮吸收
材料
制剂由苏威制药(Solvay Pharmaceuticals)制备并供应。睾酮(14C)得自美国放射性标记化学品公司(圣路易斯，密苏里州)(American Radiolabeled Chemicals Inc，(St Louis，MO))。其它所有的化学制品和试剂得自经批准的供营商而且是可以得到的最好质量且纯净的。
方法
透皮扩散池装置的描述
本研究中的透皮扩散池装置(PermeGear，Bethlehem，PA)是一系列的9个扩散池，并且接受室液体被磁性珠以600rpm搅动。体外经皮吸收用放置在Franz扩散池中的人类皮肤定量研究。皮肤被水平地放置在在扩散池的供给室和接受室之间正中间。皮肤暴露于供给室中制剂的表面积是0.64cm2，接受室的容积是5.0ml。
接受室充满了磷酸缓冲生理盐水PH7.4(PBS)和丙二醇(1∶1)和艮他霉素(庆大霉素)硫酸盐(50μg/ml)。一个双重水循环套(37℃)包围着接受室以使皮肤温度维持在生理水平。供给室是对外部环境开放的，因而皮肤的表面暴露于周围的实验室空气中。实验区(扩散池设备附近)的相对湿度(RH)在每次实验都进行监测，并被发现在所有实验中在35到45％范围。
皮肤渗透的研究
0.3mm厚的人类皮肤(大腿区域)皮片得自一家组织库(美国组织和细胞，盐湖城，犹他州)的尸体。皮肤在捐献者死亡的8h之内收集，并冷冻在10％w/v甘油的生理盐水中。皮肤被存放在-80℃直到使用前。在实验中使用了二名不同捐献者的皮肤。每种制剂的每个实验在一个捐献者的皮肤上至少操作6次。制剂的皮肤渗透数据与1％市售凝胶(6份复制品)在与实验制剂所用的同一捐献者的皮肤上测试所得的渗透数据相比较，所有数据相对于参考(市售的)制剂规格化。
为了该目的使用了放射性标记的睾酮(14C，特殊活性50-60mCi/mmol)。这是由美国放射性标记化学品公司供应的且经HPLC确定纯度为99.5％。
制备放射性凝胶为了在扩散面积为0.64cm2的Franz池(0.64cm2)涂抹0.125到0.250μCi的最小量的凝胶。最小量至少是5.0到15.0mg。适量的放射性睾酮(每125μl乙醇中12.5μCi)在一个圆底烧瓶中被蒸发，直到溶剂被完全蒸干。在这个烧瓶中，加入500mg冷的凝胶制剂并旋转5分钟并过夜(12到16h)均一化。该凝胶进一步被旋转30分钟得到同质凝胶。制剂的放射性的同质性取决于9计算水平的精确称量(～5mg)样品(标准)。
通过将皮肤放置在周围温度中大约30到45分钟，冷冻皮肤被解冻至室温。然后用水漂洗除去甘油。皮肤被放入PBSpH7.4中并用混合器(100rpm)轻轻搅拌20min以除去痕量的甘油。清洗过的皮肤在使用制剂前大约30分钟被放在池上。制剂(5到15mg)用注射器按重量被用于表皮的表面(每次挤出足够量的凝胶以覆盖试验的表面，且挤出的凝胶重量是确定的)。从接受室中取出周期性样品(1，2，4，6，8，10，22和24h)以测量透过皮肤的药物量。
清洗步骤：
在试验最后(24小时)，按照下述步骤用200μl不同的溶剂清洗表面，以去除留在皮肤表面的残余药物：
第1次清洗：CetavlonTM含乙醇的(10/90v/v)
第2次清洗：水
第3次清洗：CetavlonTM含乙醇的(10/90v/v)
第4次清洗：水
第5次清洗：水。
然后用棉绒棒(棉签)抹净用药区域。洗涤物、棉花棒和供给室收集在20ml乙醇中并使得所有放射性被提取到乙醇中。由切片打孔机收集暴露的区域。为了解决侧面扩散，收集了皮肤的侧面部分并计算放射活性为了解决实验的重量平衡。
活跃扩散区域的皮肤与侧面皮肤一样被一把锋利的尖解剖剪(Sigma)切碎成碎片并和消化以提取放射活性，与3ml Soluene 350TM(PACKARD)放置过夜。
如前所述得到的样品内含有的放射活性物，全部或等分试样按质量用专门软件装备的一个闪烁液β计数器测量。
对标准液(0.5ml/5ml picofluor40TM)，接受液(1.0ml/10ml Picofluor 40TM)和精确称量等分试样的含有清洗溶剂(0.5ml/5ml Picofluor 40TM)的乙醇溶剂进行了评估。
消化表皮和真皮后，加入15ml Hionic Fluor 30TM(PACKARD)。计数的背景被自动从每个样品在每分钟计数次数的计数率中扣除(dpm)。
数据分析：
在不同室内所使用睾酮用数量或百分比表示结果。睾酮的使用量用被稀释的标准的计数水平确定。每个结果代表6个实验测定的平均值并与它的平均值的标准误差相联系。
1.睾酮的量和每次接受液所吸收的药量％的计算如下：
％＝(Qt/Qi)×100
这里Qt代表在时间t中被吸收的量，Qi在代表在时间0时应用的量，
2.随时间被吸收的剂量(累积值)的总量和相对％，
3.睾酮渗透的平均流量是从Q相对时距图的线性部分的斜率计算而得的并表达为μCi/cm2/h。
4.给药的量和％，在皮肤和清洗的溶剂中都有发现。
检查试验的粘度以平衡在不同样品中发现的放射活性物(对每个试验，该总结应当包括使用剂量在90％和110％之间)。
结果和结论
表14显示了制剂F45，F47，F52，F53，F54和F55的睾酮渗透量显著低于F56(P＜0.001)。对制剂F41，42，43，44，46，48，50，51被渗入的量显示低于F56。然而，在这些制剂和F56之间的区别在统计学上不是显著的(P＞0.05)。然而F49渗透高于F56，但是这两种制剂之间的区别在统计学上不是显著的(P＞0.05)。质量平衡数据显示睾酮的皮肤保留的变化水平。此外，该数据也显示出，总量平衡是在使用14C睾酮的初始用量的90到110％之间(表14)。
制剂F41，F42，F46，F49和F50流量，虽然看起来高于F56，但是该区别在统计学上不是显著的(P＞0.05)。所有其它制剂的流量，也显得低于对照，相对F56的制剂中的区别，除了F45外，在统计学上不是显著的(P＞0.05)。
该研究确定了所有试验制剂通过人的皮肤的睾酮渗透的速率和程度，是低于(或在某些情况下等于)参考制剂，并且测试制剂都没有显示出比参考制剂(F56)更高的渗透。
流量研究的限制：这里进行的研究是根据限定剂量的动力学，限速措施是所用凝胶的量。由于我们使用有限的药量，大多数制剂得到的是非线性渗透曲线使得我们难以计算稳定流量。然而，假设流量是一个线性级数，2-10h的时间点能被用于计算流量值，但现实中，在这些实验里还未达到稳定。因此AUC值对比较制剂而言是比流量值更好的表示法。
表14：质量平衡研究
捐献者8127
捐献者8300
Figure S2006800381261D00202
捐献者8300
Figure S2006800381261D00203
Figure S2006800381261D00211
捐献者8300
Figure S2006800381261D00212
实施例3：通过HPLC法测定实验性睾酮凝胶制剂的透过人类皮肤的体外经皮吸收
方法
人类皮肤：冷冻的人类皮肤由美国组织和细胞(辛辛那提，俄亥俄州)提供。皮肤在干冰中运输，并且一收到，就被保存在-80℃。皮片皮肤的平均厚度是540μm。任一特定制剂的每个实验对同一捐赠者复制6次(n＝6)。每个捐献者也用1％市售凝胶(F56)测试渗透一式三份，并且所有数据对这次测量规格化。
制剂：制剂由苏威制药制备并供应。除对照/市售产品制剂(F56)外的制剂采用盲法。
传输研究：体外经皮吸收用放置在Franz扩散池中的人类皮肤定量研究。皮肤被水平地放置在在扩散池的供给室和接受室之间正中间。皮肤暴露于供给室中制剂的表面积是0.64cm2，接受室的容积是5.0ml。一个双重水循环套包围着池的下部以使温度维持在37C。这使皮肤温度能被维持在生理水平。供给室顶部敞开。
接受室充满了磷酸缓冲生理盐水PH7.4(PBS)和丙二醇(1∶1)组成的接受液。皮肤在使用制剂前大约30分钟被放在池上。制剂(300mg±5％即1％凝胶中含有3000μg药物)按重量被用于表皮的表面。周期性地从接受室中收集0.3ml样品(0，1，2，4，6，8，10，22和24h)并更换新鲜的缓冲液。
分析：用HPLC分析对于样品的睾酮含量进行分析。
条件/细节如下：
流动相：乙腈∶水(50∶50)
色谱柱：C18，3μ，150mm Phenomenex(Nucleosil)
进样量：30μl
流速：1ml/min
紫外检测：239nm
结果
提到表15，结果表达为不同制剂的睾酮渗透的累积量的时间函数。表中显示使用同一捐献者的人类皮肤，渗透累积量与对照/市售产品制剂相关。睾酮渗透的平均流量通过CAR(释放累积量)的线性部分的斜率而计算并表达为μg/cm/h。结果被表达为试验制剂流量与对照制剂的比值(试验/对照)。每平方厘米面积的渗透过皮肤的药物的累积量与市售制剂相比较并表示为比值(试验/对照)。因此，每个制剂与市售产品制剂在它的累积渗透和流量值上相比较，且结果被编入表15。用ANOVA评价每个制剂与市售产品制剂的比较在统计学上的显著性。p＜0.05的平均差被认为是统计学上有显著性的。每个制剂相对于与市售产品制剂的原始数据显示流量比和CAR比以及统计学结论。
结论
观察所有制剂的透过皮片人类皮肤的睾酮渗透，各种制剂的渗透的范围从1到7％。
再看表15，其显示通过比较24小时后渗透药物的累积量，确定制剂F48，F49和F53相对于被检测的市售产品制剂的渗透改善，和/或观测到流量达到统计学上显著的水平。
表15：
Figure S2006800381261D00221
Figure S2006800381261D00231
实施例4：通过HPLC法测定实验性睾酮凝胶制剂的透过人类皮肤的体外经皮吸收
方法
人类皮肤：冷冻的人类皮肤由美国组织和细胞(辛辛那提，俄亥俄州)提供。皮肤在干冰中运输，并且一收到，就被保存在-80℃。皮片皮肤的平均厚度是700μm。任一特定制剂的每个实验对同一捐赠者复制6次(n＝6)。市售制剂睾酮凝胶(1％，F56)的渗透也复制6次(n＝6)，并且所有数据对这次测量规格化。
制剂：制剂由苏威制药(Solvay Pharmaceuticals)制备并供应。除对照/市售产品制剂(F56)外的制剂采用盲法。
传输研究：体外经皮吸收用放置在Franz扩散池中的人类皮肤定量研究。皮肤被水平地放置在在扩散池的供给室和接受室之间正中间。皮肤暴露于供给室中制剂的表面积是0.64cm2，接受室的容积是5.0ml。一个双重水循环套包围着池的下部以使温度维持在37℃。这使皮肤温度能被维持在生理水平。供给室顶部敞开。
接受室充满了磷酸缓冲生理盐水PH7.4(PBS)和丙二醇(1∶1)组成的接受液。皮肤在使用制剂前大约30分钟被放在池上。制剂(300mg+-5％即1％凝胶中含有3000μg药物)按重量被用于表皮的表面。周期性地从接受室中收集0.3ml样品(0，1，2，4，6，8，10，22和24h)并更换新鲜的缓冲液。
用HPLC分析对于样品的睾酮含量进行分析。
条件/细节如下：
流动相：乙腈∶水(50∶50)
色谱柱：C18，3μ，150mm Phenomenex(Nucleosil)
进样量：30μl
流速：1ml/min
紫外检测：239nm
结果
提到图7-9，和表17-20，结果表达为不同制剂的睾酮渗透累积量的的时间函数。表中显示使用同样人类皮肤捐献者，渗透累积量与对照/市售产品制剂相关。睾酮渗透的平均流量通过CAR(释放累积量)的线性部分的斜面而计算并表达为μg/cm/h。结果被表达为试验制剂流量与对照制剂的比值(试验/对照)。每平方厘米面积的渗透过皮肤的药物的累积量与市售制剂相比较并表示为比值(试验/对照)。因此，每个制剂与市售产品制剂在它的累积渗透和流量值上相比较，且结果被编入表16。用ANOVA评价每个制剂与市售产品制剂的比较在统计学上的显著性。p＜0.05的平均差被认为是统计学上有显著性的。
结论
观察3个制剂的透过皮片人类皮肤的睾酮渗透，渗透大约为3％(CAR)。
通过比较24小时后渗透药物的累积量，确定制剂F57，F58和F59相对于被检测的市售产品制剂的渗透改善，和/或观测到流量达到统计学上显著的水平。
因此，利用现在所揭示的教导，制备出一种含有睾酮，肉豆蔻酸异丙酯，乙醇，水和充分量的增稠剂以给予凝胶超过大约9000cps的粘度的水醇凝胶，当其以大约300mg的量涂敷于放置在Frantz池的人类皮肤上，24小时后流量比超过1，或优选超过1.5，这里流量比率是指每个单位面积和单位时间中渗透过皮肤的睾酮的传递量的流量的比值。当凝胶被这样测试以得到渗透过皮肤的睾酮的流量时，一种同样粘度的凝胶也被测试，其含有1wt％睾酮，0.5wt％肉豆蔻酸异丙酯和72.5wt％的95％v/v的乙醇。该水醇凝胶有在1.15和1.8％(w/w)之间的睾酮；在0.6和1.2％(w/w)之间的肉豆蔻酸异丙酯，和大约在72.0和78.0％(w/w)之间的95％v/v乙醇。
表16：试验制剂(F57，F58和F59)和对照制剂(F56)在24小时内的睾酮皮肤渗透数据总结
Figure S2006800381261D00241
Figure S2006800381261D00251
表17：对照制剂(F56)的睾酮皮肤渗透数据
  时间(hrs)   对照(面积指标) 浓度(μg/ml) 浓度X稀释度 浓度＊0.3 总量(5ml) 累积量(μg) 累积量/cm2 SD 流量(mcg/cm2/hr)
  0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00
  1.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00
  2.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00
  4.00   4137.83   0.05   0.05   0.02   0.25   0.25   0.40   0.10   0.20
  6.00   15522.67   0.19   0.19   0.06   0.96   0.97   1.52   0.30   0.56
  8.00   71183.00   0.88   0.88   0.26   4.38   4.46   6.96   1.49   2.72
  10.00   185241.67   2.28   2.28   0.68   11.41   11.74   18.35   3.37   5.69
  22.00   484302.17   5.97   5.97   1.79   29.83   30.85   48.20   12.49   2.49
  24.00   481870.50   5.94   5.94   1.78   29.68   32.49   50.76   12.29   1.28
表18：对照制剂(F57)的睾酮皮肤渗透数据
  时间(hrs)   F57(面积指标)   浓度(μg/ml)   浓度X稀释度   浓度＊0.3   总量(5ml)   累积量(μg)   累积量/cm2   SD   流量(mcg/cm2/hr)
  0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00
  1.00   5171.20   0.06   0.06   0.02   0.31   0.31   0.48   0.73   0.48
  2.00   13574.00   0.16   0.16   0.05   0.81   0.83   1.30   0.53   0.82
  4.00   45117.33   0.54   0.54   0.16   2.71   2.77   4.33   1.29   1.52
  6.00   147837.67   1.77   1.77   0.53   8.87   9.10   14.21   4.45   4.94
  8.00   393201.67   4.72   4.72   1.42   23.58   24.35   38.04   11.49   11.91
  10.00   571442.33   6.86   6.86   2.06   34.28   36.45   56.96   17.86   9.46
  22.00   1201173.50   14.41   14.41   4.32   72.05   76.28   119.19   50.99   5.19
  24.00   1240824.00   14.89   14.89   4.47   74.43   82.98   129.66   50.45   5.24
表19：试验制剂-F58的睾酮皮肤渗透数据
时间(hrs)   F58(面积指标)   浓度(μg/ml)   浓度X稀释度   浓度＊0.3   总量(5ml)   累积量(μg)   累积量/cm2 SD   流量(mcg/cm2/hr)
 0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00
 1.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00
 2.00   13377.80   0.16   0.16   0.05   0.80   0.80   1.25   1.23   1.25
 4.00   41996.33   0.50   0.50   0.15   2.52   2.57   4.01   1.03   1.38
  6.00   114316.00   1.37   1.37   0.41   6.86   7.06   11.03   2.71   3.51
  8.00   372728.67   4.47   4.47   1.34   22.36   22.97   35.89   10.99   12.43
  10.00   665420.00   7.98   7.98   2.39   39.91   41.86   65.41   14.32   14.76
  22.00   1304913.50   15.65   15.65   4.70   78.27   82.62   129.09   11.80   5.31
  24.00   1123168.83   15.72   15.72   4.72   78.62   87.67   136.98   13.89   3.95
表20：试验制剂-F59的睾酮皮肤渗透数据
  时间(hrs)   F59(面积指标)   浓度(μg/ml)   浓度X稀释度   浓度＊0.3   总量(5ml)   累积量(μg)   累积量/cm2   SD   流量(mcg/cm2/hr)
  0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00
  1.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00
  2.00   5610.17   0.07   0.07   0.02   0.35   0.35   0.54   0.25   0.54
  4.00   30049.67   0.37   0.37   0.11   1.86   1.88   2.94   1.34   1.20
  6.00   140427.33   1.74   1.74   0.52   8.69   8.82   13.79   4.64   5.42
  8.00   439193.83   5.44   5.44   1.63   27.18   27.83   43.49   10.80   14.85
  10.00   629849.83   7.80   7.80   2.34   38.98   41.26   64.47   10.42   10.49
  22.00   1346943.00   16.67   16.67   5.00   83.36   87.98   137.47   30.64   6.08
  24.00   1461065.83   18.08   18.08   5.43   90.42   100.05   156.32   36.38   9.43
实施例5：在1.62％水醇凝胶按1.25，2.50，3.75，5.00和6.25g的剂量水平对性腺机能减退的男性给药后睾酮的单剂量和多剂量药代动力学
目的
确定在1.62％水醇凝胶按1.25g(20.3mg)，2.50g(40.5mg)，3.75g(60.8mg)，5.00g(81.0mg)和6.25g(101.3mg)的剂量水平对性腺机能减退的男性给药后睾酮的单剂量和多剂量药代动力学。
在睾酮凝胶1.62％的1.25g(20.3mg)到6.25g(101.1mg)剂量范围评估睾酮的剂量均衡性和累积。
方法
制剂：制剂由苏威制药制备并供应。除对照/市售产品制剂(F56)外的制剂采用盲法。
设计：在性腺机能减退的男性患者中，单中心，开放，随机，单剂量和多剂量，平行小组研究。患者被随机分到五个治疗小组之一。每个小组由12个患者组成，共60个患者。
同意参加这项研究并且符合包括/排除标准的患者被随机分到一个下述治疗组中：
表21：治疗组
  治疗组   凝胶剂量(g)   睾酮剂量(mg)
  A   1.25   20.3
  B   2.50   40.5
  C   3.75   60.8
  D   5.00   81.0
  E   6.25   101.3
每个患者在14天治疗期内接受睾酮凝胶1.62％单剂量(第1天)和多剂量(第2-14天)。研究药物典型地每日一次在早上使用。研究的一共持续17天，不包括筛选期。在整个17天的研究期患者限于门诊。下表列出了结合成份以产生惯用的研究制剂。
表22：成份结合产生研究制剂(％w/w)
  成份   功能   ％w/w
  睾酮   活性药物成分   1.62
  乙醇(95％v/v)*   吸收增强剂   73.5
  肉豆蔻酸异丙酯   吸收增强剂   1.00
  卡波姆980   增稠剂母体   1.00
  0.1N氢氧化钠   中和剂   7.00
  纯化水   溶剂   15.9
*相当于在制剂中有大约68.1％的无水乙醇。
患者：五十六个(56个)性腺机能减退的男性。
纳入的主要标准：男性患者18-75岁，纳入；血清总睾酮＜300ng/dL，由临床定点实验室筛选；并且患者的体重指数(BMI)为20-35kg/m2，纳入。
程序和评估
给药剂量：在第1-14天1.62％睾酮凝胶典型地每日一次在早上使用。使用部位是肩膀/上臂区域或者腹部。使用研究药物从1.25g开始增加，直到可用的最大表面积达到总目标剂量。
在给药的确定时间的二十(20)分钟前，患者淋浴并用肥皂和水清洗用药部位。患者不允许淋浴超过10分钟。使用凝胶的指定部位要彻底干燥。
当处理研究凝胶时，站点人员戴着手套直接地剂量的做法。为每个患者用一副新手套。每次增加的凝胶剂量1.25g+/-0.02g在天平上用一张称量纸称量。在称量适当量凝胶之后，马上将被称量的量凝胶和纸抹在研究人员选定的患者的指定用药部位上。然后患者用他的手将产品在指定的用药部位的皮肤抹匀。重复该过程，直至到达总目标剂量(1.25g到6.25g)。
药代动力学的采样：在以下时间点测定来自每个患者的全血样本(10mL)中的总睾酮、二氢睾酮和雌二醇：
第1天：给药前，在随后研究日中相对于计划的使用凝胶时间0.5，1，2，4，6，8，10，12和16小时；
第1天：给药前，给药后0.5，1，2，4，6，8，10，12和16小时；
第2-13天：给药前；
第14天：给药前，给药后0.5，1，2，4，6，8，10，12，16和24个小时。
生物分析法：总睾酮、双氢睾酮和雌二醇的血清含量用被确证的LC-MS/MS法确定。
评估标准
安全：重要标志，ECG，身体检查，临床检验测定(包括PSA检测)，DRE和IPSS、安全的睾酮和红细胞压积检测。
药代动力学：在该初步报告，药代动力学的参数(AUC(0-24)，Cmax，Cavg，Cmin，波峰到波谷，Tmin和Tmax)，得自对睾酮血清浓度的观测和基线调整。
统计方法：说明性的统计资料(n，平均值，SD，CV，中点、几何平均数、极小值，最大值)和图解表示法。
表23：患者的人口统计(平均值(范围))
  治疗组   N   年龄(年)   BMI(kg/m^2)
  A(1.25g)   11   50(27-69)   30.4(25.6-33.6)
  B(2.50g)   11   50(31-66)   31.0(25.9-36.1)
  C(3.75g)   11   52(38-65)   29.3(21.8-35.3)
  D(5.00g)   12   55(37-68)   29.6(22.6-34.0)
  E(6.25g)   11   48(27-68)   30.2(27.3-32.7)
  All Groups   56   51(27-69)   30.1(21.8-36.1)
表24：患者的种族(N(％))
治疗组 N   非西班牙或拉丁美洲的白种人   西班牙的或拉丁美洲的白种人 黑人 亚洲人
  A   11   5   5   0   1
  B   11   5   6   0   0
  C   11   5   5   1   0
  D   12   5   7   0   0
  E   11   2   9   0   0
  全部组   56   22(39.3％)   32(57.1％)   1(1.8％)   1(1.8％)
筛选睾酮基线值
供筛选的所有患者的睾酮含量＜300ng/dL，在使用研究药物之前证实所有患者的性腺机能减退的状况。当地的临床实验室用化学发光法评估这些。在五个单独剂量组中，筛选基线血清总睾酮浓度的平均值的范围从215到232ng/dL。表25提供了治疗组的筛选基线平均值(范围)。
表25：平均值筛选睾酮基线值
  治疗组   N   睾酮基线平均值(ng/dL)   范围
  A   11   215   73-286
  B   11   231   132-293
  C   11   230   93-295
  D   12   232   132-293
  E   11   225   158-282
  全部   56   227   23-295
睾酮浓度-时间数据
在第1天和第14天观测的睾酮平均浓度-时间曲线分别由图10和11提供。
参见图10，在第1天，在所有治疗中睾酮浓度的连续增加发生在给药后大约8小时。睾酮浓度在24小时给药间隔的剩余过程中保持一致。根据平均浓度-时间曲线，所有治疗组被给予充足的睾酮以增加水平使在第一天的单剂量给药后能高于性腺功能正常的范围的低限(＞300ng/dL)。
1.62％睾酮凝胶多剂量给药后，在大部分的24小时浓度-时间曲线里观测到一致的睾酮水平。除了治疗组D，5.00g外，在给药后6小时观测到观测到一个显著的峰。平均值曲线中的该增量归结于报道的一个患者的给药后6小时的睾酮浓度为4980ng/dL结果。
现在参见图11，在第14天的平均值曲线显示睾酮浓度在所有5次给药剂量间隔的24小时过程中保持在性腺功能正常的范围的低限(＞300ng/dL)之上。观测到睾酮渗入在1.25g到6.25g范围内随着给药剂量的增加而增加，除了治疗组D，5.00g时达到第2曲线峰。
睾酮药代动力学的结果
下述表26提供了第1天中患者接受了1.62％睾酮凝胶后，观测和基线调整睾酮的药代动力学的结果。
表26：第1天中1.62％睾酮凝胶的单剂量药代动力学参数
Figure S2006800381261D00301
[a]中点(范围)。
在第1天观测的所有剂量水平的平均值Cavg在300-1000ng/dL的性腺功能正常的范围。平均值AUC和Cavg通常随着剂量在1.25g到6.25g范围内增加，治疗组B和C，治疗组D和E，分别有相似的值。平均值Cmax随着1.25g到5.00g的剂量增加，然后稳定。除了5.00g，所有组的中点Tmax，是12小时且范围在2到24小时间。
在第1天观测的1.25g，2.50g和3.75g的Cmax值在性腺功能正常的范围的上限之下(＜1000ng/dL)。在治疗组D，5.00g，一个患者的Cmax值为1070ng/dL。在治疗组E，6.25g，一个患者的Cmax值为1020ng/dL。在治疗组D和E中，所有其它第1天的Cmax值＜1000ng/dL。
基线调整平均值AUC和Cavg参数值随着所有五个治疗水平的剂量而增加。基线调整平均值Cavg显示内在睾酮浓度在1.62％睾酮凝胶以1.25g到6.25g的剂量范围单剂量给药后在81到232ng/dL之间增加。
下述表26提供了第14天中患者接受了1.62％睾酮凝胶后，观测和基线调整睾酮的多剂量药代动力学的结果。
表27：第14天中1.62％睾酮凝胶多剂量药代动力学参数
Figure S2006800381261D00311
[a]中点(范围)。
所观测的第14天的AUC、Cavg和Cmax参数值在剂量为1.25g到5.00g的范围时增加，在剂量为6.25g时明显平整。在剂量为6.25g水平的组，一个患者(#25791)在第14天Cmax和Cavg值，分别为4980ng/dL和1801ng/dL。这些值高于该同一治疗组中其他患者大约四倍。这个患者的水平提高的原因未知。当这个患者的值从存在于上述表里的组平均值中去除，5.00g剂量组的药物动力学参数分别减少至Cmax从1422到914ng/dL和Cavg从67.1到510ng/dL。用这些修正过的平均值，观测到在1.25g到6.25g的整个剂量范围内Cavg和Cmax值有增加的趋向。
在3.75g，5.00g和6.25剂量水平的多重定量给药下，观测到的平均值Cmin值保持在性腺功能正常的范围的低限之上(＞300ng/dL)。观测到的所有剂量水平的平均值Cavg在从322到671ng/dL范围并且在300到1000ng/dL的性腺功能正常的睾酮范围内。
观测到的第14天的1.25g剂量水平的平均值Cmax值保持在性腺功能正常的范围的上限之下(＜1000ng/dL)。在其他剂量组中，观测到全部12个患者的Cmax值高于1000ng/dL。在2.50剂量水平，一个患者的Cmax值为1010ng/dL。在3.75剂量水平，一个患者的Cmax值为1070ng/dL。在5.00剂量水平，4个患者的Cmax值＞1000ng/dL，在1050到4980ng/dL的范围。在6.25剂量水平，6个患者的Cmax值＞1000ng/dL，在1100到20800ng/dL的范围。这些观察是根据来自LC-MS/MS分析的生物分析结果。在临床上使用睾酮安全测试给药前，这些值未被确认。
基线调整平均Cavg值在整个剂量范围内随剂量增加。基线调整平均值Cavg显示内在睾酮浓度在1.62％睾酮凝胶以1.25g到6.25g的剂量范围14天的多剂量给药后在131到413ng/dL之间增加。
结论
根据有害事件数据初步回顾、安全睾酮和红细胞积压实验室测定，和使用部位的评估，1.62％睾酮凝胶是安全的且在1.25到6.25g凝胶(20.3到101.1mg睾酮)的范围耐受性好。在1.62％睾酮凝胶以1.25g到6.25g凝胶(20.3到101.1mg睾酮)的剂量范围单剂量和多剂量给药后，得到平均Cavg值在性腺功能正常的范围内为300-1000ng/dL。
在最高剂量水平5.00g和6.25g(睾酮分别为81.0和101.3mg)观察到Cmax值范围能更大，超过了性腺功能正常的范围的上限。在临床发展的阶段3给予适当的监测。
在此引用的所有的参考文献，包括出版物，专利申请和专利，在同样程度上被合并，就像每篇参考文献都是独立的并特别指出通过参照而合并，且在这里作为一个整体而提出。
单个数值的使用被认为是近似值，就好像数值前有词语“大约”或“近似”一样。同样，除非这里另有说明，本申请中所述的可变范围里的数值被认为是近似值，就好像所述范围中最小值和最大值的前面都有词语“大约”或“近似”一样。如此，所述范围之上和之下的变化能被用于充分达到和范围内的数值同样的结果。如这里所用，词语“大约”或“近似”在指数值时，对于本领域普通技术人员而言是与特定主题最相关或与结果的范围或元素相关的领域的它们原始的和根本的含义。严格数字边界的扩展量取决于许多因素。例如，某些被认为包括元素的危险度和/或特定变化量的效果的因素将显示所要求保护的主题，与那些本领域普通技术人员所知的其他事项相同。像这里所用的，不同的数值的有效数的不同量的使用不意味着限制如何使用词语“大约”或“近似”，能够扩展特定的数值。因此，作为一个一般性问题，“大约”或“近似”能扩展数值。范围的揭示也意味着，一个连续的范围包括在最小值和最大值范围内的每个值加上使用词语“大约”或“近似”而获得的扩展范围。因此，除非这里另有说明，这里数值范围的叙述仅仅意味着作为落在该范围内的个别提到的每个分开的值的一种速记方式，并且其中每一个独立的值被合并到说明书中好像他在里面被单独提到。
使用词语‘发明’或‘本发明’不意味着以任何方式限制权利要求，并且不会得出下述结论：与词语‘发明’或‘本发明’的特殊用途相关的任何描述或争论适用于每一个或任一个权利要求。为语言或语法便利而单独使用的词语‘发明’或‘本发明’，并不对任何权利要求的任何性质有限制效果。
这里描述了要求权利的发明的任选的具体实施方式，包括发明者所知的进行要求权利的发明的最佳的方式。在这些中，所述的具体实施方式的变化对那些本领域普通技术人员而言，在读了上述叙述后是显而易见的发明者盼望熟练的工匠对这些进行变化，以适当的和发明者所期待得所要求权利的发明被实施，而不是仅以这里所述的方式。此外，所要求的发明包括适用法律所允许的相关附加权利要求中所述的主题的所有修正物和等价物。而且，上述元素以它们的各种可能的变化任何结合被所要求的发明包括，除非这里另有说明或在上下文中有明显的矛盾。
了解形成或来源于这里所述的任何数据的任何范围、比值和比值的范围代表了现有所述的更多具体实施方式，并被包括为所述的一部分尽管它们被明确提出。这些能形成的包含范围包括或不包括上限和/或下限。此外，本领域普通技术人员是最接近涉及特定的范围、比值和比值的范围，他们能意识到这些价值并毫不含糊地引出的这里所述的数据。
术语“一”和“一”和“那”和相似的指示词在这篇文章的上下文中(特别是在下述权利要求中)的使用，将被解释为单数的和复数的，除非这里另有说明或在上下文中有明显的矛盾。这里所说的所有方法可以按任何适当的顺序进行，除非这里另有说明或在上下文中有明显的矛盾。这里提供的任何和所有的实施例，或示范语言(即，例如，优选的，优选地)的使用，都仅仅是为了进一步说明阐述的内容，并不是为了限制权利要求的范围。说明书中的语言不该解释为指出了本质上是所要求权利发明的实践的任何未要求权利的要素。

Claims (12)

1.一种用于治疗与低睾酮相关疾病的水醇凝胶药物组合物包含：
i.作为唯一活性成分的1.50％至1.70％(w/w)的睾酮；
ii.0.6％至1.2％(w/w)的肉豆蔻酸异丙酯；
iii.60％至80％(w/w)的醇，该醇选自由乙醇和异丙醇组成的组；
iv.足够量的能给予组合物13,000到33,000cps粘度的增稠剂；和
v.水。
2.权利要求1所述的组合物，其特征在于组合物包含67.0％到74.0％(w/w)的醇，醇选自由乙醇和异丙醇组成的组。
3.权利要求1所述的组合物，其特征在于组合物包含1.62％(w/w)的睾酮。
4.权利要求2所述的组合物，其特征在于组合物包含1.62％(w/w)的睾酮。
5.根据权利要求1至4的任一项所述的组合物，其特征在于增稠剂是在形成组合物时通过母体聚丙烯酸与中和剂结合而形成的。
6.权利要求5所述的组合物，其特征在于增稠剂是已被中和的卡波姆。
7.权利要求5所述的组合物，其特征在于中和剂选自由氢氧化钠，氢氧化铵，氢氧化钾，精氨酸，氨甲基丙醇，四羟基丙烷基乙二胺，三乙醇胺，氨丁三醇，PEG-15椰油基胺，二异丙醇胺和三异丙醇胺和它们的组合组成的组。
8.权利要求6所述的组合物，其特征在于中和剂选自由氢氧化钠，氢氧化铵，氢氧化钾，精氨酸，氨甲基丙醇，四羟基丙烷基乙二胺，三乙醇胺，氨丁三醇，PEG-15椰油基胺，二异丙醇胺和三异丙醇胺和它们的组合组成的组。
9.权利要求5所述的组合物，其特征在于中和剂是6.5％到7.5％(w/w)之间的0.1N NaOH。
10.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于组合物的粘度为18,000cps到24,000cps。
11.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物含有0.6％至1.4％(w/w)的中和的卡波姆作为增稠剂。
12.权利要求1至11的任一项所述的水醇凝胶药物组合物在制备治疗男性患者的性腺机能减退的药物中的用途。
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