CN101374556B - 骨粘固剂组合物和其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了适用于脊椎手术的组合物。该组合物通常包含第一种和第二种组分的反应产物或可定形混合物，所述第一种组分含有喷雾干燥的无机填料、自由基供体和预聚合的乙烯基聚合物，所述第二种组分含有自由基捕获剂、稀释剂、聚合促进剂和反应单体。而且，本发明公开了制备该组合物的方法，所述方法通常包括在适合形成可固化反应产物的条件下混合所述第一种和第二种组分。

Description

骨粘固剂组合物和其制备方法
                        发明背景
技术领域
本发明总的涉及可用作骨粘固剂的组合物，更具体涉及用于脊椎手术的组合物、含有该组合物的包装组分的药盒和制备该组合物的方法。
相关技术简述
已知骨粘固剂组合物可用于将植入材料粘结或固定到天然骨上，以修复损伤的天然骨。这些组合物尤其可用于整形外科和牙科治疗过程。虽然骨粘固剂组合物在医学领域有广泛应用，但这些组合物需要根据所应用的手术部位仔细设计。例如，适用于修复四肢损伤骨的组合物可能不大适合修复损伤的牙齿。相似地，用于修复四肢或牙齿的组合物可能不大适合手术修复脊柱。
脊椎手术复杂且有风险，因为手术部位靠近脊髓和主要器官。常规的脊椎手术可修复断裂的脊椎并恢复患者的身高，但这种手术具有高度侵入性，风险很大。这些手术涉及在患者胸部或背部作长切口，以便用金属器械将断裂的骨头移回其正常位置。然而，用于这些手术的器械并不是为对受损骨头进行相关操作而优化设计的。接着用金属植入物保持骨头的位置，但对于患有骨质疏松的老年患者来说，可能无法保持骨头的位置，因为固定或粘结该植入物的内部松质骨很柔软。因此，常规脊椎手术鲜有应用。即使应用时，该方法的侵入性也可导致脊髓损伤、疼痛、感染和其它需要进行术后校正的问题。
近年来脊椎手术的发展使得有可能降低常规方法中普遍存在的侵入性，从而降低历史上与该方法相关的一些风险。这些发展当中包括开发了用于将植入物粘结于天然骨或本身用作骨替代物的组合物。近年来的另一进展是能够采用注射器样装置以非侵入性方式将这些组合物递送到手术部位。合适的装置和递送方法参见美国专利号6,241,734和6,613,054，以及美国专利申请公开号2004/0122359和2002/0191487，将其内容纳入本文作参考。总之，这些文献公开的常规的骨粘固剂组合物和改进的递送方法可降低常规脊椎手术的侵入性，使该方法成为需要治疗的患者的更可行选择。
一般地，现有骨粘固剂组合物是以两部分制剂的形式出售的，其中含有粉末(或干燥)部分和液体(或湿润)部分，这两部分混合时，聚合形成硬化物质，其具有类似于天然骨的许多物理特性。粉末部分包括填料和聚合材料，而液体部分含有反应性单体(如甲基丙烯酸甲酯)。所述填料是表面具有生物活性的材料，能促进其表面上的骨自然生长。这种填料的例子是羟基磷灰石。羟基磷灰石具有大表面积，会十分不利地吸附反应单体。因此，现有制剂含有过量反应单体，因为一部分反应单体会吸附到羟基磷灰石中，因而无法参与聚合反应。当这两部分混合起来形成制剂并用于实践时，随着组合物变硬，单体可能发生放热反应。该反应产生的热量非常不利，因为它会损伤(例如)神经、骨和周围组织。由于靠近脊髓，这种情况对脊椎手术尤其不利。此外，反应单体的存在可能导致该组合物在聚合后发生不良收缩——从而降低该组合物与用该组合物粘结/施涂该组合物的骨之间的粘结质量。而且，如果大量存在，该反应单体可能对患者有毒。因此，该组合物中所需的反应单体的量越少，则该组合物发生不良收缩的可能性越小，患者接触热和有毒材料的可能性也越小。
因此，需要一种改进的骨粘固剂组合物，其含有较少量的反应单体，以及具有适合该组合物的应用的表面积、粒度和流变学特性的填料。
                     优选实施方式的详述
本文公开了含有第一种和第二种组分的反应产物或可定形混合物的组合物，所述第一种组分含有喷雾干燥的无机填料、自由基供体和预聚合的乙烯基聚合物，所述第二种组分含有自由基捕获剂、稀释剂、聚合促进剂和反应单体。本文还公开了制备该组合物的方法，所述方法通常包括在适合形成反应产物的条件下将所述第一种和第二种组分混合。所述第一种组分也可称为干燥或粉末组分，因为这是它的常规物理状态。相似地，所述第二种组分也可称为湿润或液体组分，因为这是它的常规物理状态。本文还公开了一种药盒，在药盒中，所述第一种和第二种组分互相分开保存(如分别包装或包含)，直到准备用于形成该组合物。
如下文所述，含有所述第一种和第二种组分的组合成分的实施方式适合提供克服了迄今为止本领域未曾解决的缺陷的骨粘固剂组合物。具体说，所述第一种组分含有喷雾干燥的无机填料。合适的无机填料包含磷酸三钙、磷酸四钙、羟基磷灰石、氟取代的羟基磷灰石、锶取代的羟基磷灰石，如国际公开WO03/103734所述，将其内容纳入本文作参考。
在一个实施方式中，无机填料是喷雾干燥的，可通过以下方法制备：将市售无机填料与有机溶剂混合，获得混合物，然后用常规的喷雾干燥机制和技术进行喷雾干燥，从而获得喷雾干燥的无机填料。优选地，喷雾干燥的无机填料是喷雾干燥的羟基磷灰石，其制备方法如下：将市售羟基磷灰石与有机溶剂混合，获得混合物，然后用常规的喷雾干燥机制和技术进行喷雾干燥，导致(还进行烧结)表面积降低60倍。羟基磷灰石可购自各种来源，例如德国的默克股份公司(Merck KGaA)。沉淀的无机填料，如沉淀的羟基磷灰石也可以是喷雾干燥的，并按照制备本发明组合物的公开方法将其用于本发明组合物。
所述有机溶剂可以是在用常规的喷雾干燥机制和技术喷雾干燥时容易挥发的任何有机液体。然而，所述有机溶剂优选聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷(PVP)、丙酮、醇、聚乙二醇(PEG)、脂肪酸的油和它们的混合物。在这些有机溶剂中，更优选PVA。
接着，应该在约900℃-1280℃的温度下烧结该喷雾干燥的无机填料约10分钟/千克-约5小时/千克，优选在约1200℃-1240℃的温度下烧结约30分钟/千克-约2小时/千克。然后，可将得到的烧结、喷雾干燥的无机填料容易地破碎成小块，这样得到的烧结、喷雾干燥的无机填料所具有的优选粒度在预聚合的乙烯基聚合物的粒度范围(即约20微米(μm)-55μm)内，如下所述。此外，因为本发明组合物的组分和该组合物本身可能不得不穿过狭窄并且可能是曲折的通路，通过注射器样装置和/或其它递送机制送达手术部位，所以需要利用不会阻塞该通路的材料。因此，该材料的粒度越小，其阻塞该通路的可能性越小。
以所述第一种组分的总重计，所述第一种组分通常包含约0.5重量％-99.5重量％的喷雾干燥的无机填料。优选地，以所述第一种组分的总重计，所述第一种组分包含约10重量％-70重量％的填料，更优选约30重量％-50重量％的填料。
如上所述，所述第一种组分还可包含预聚合的乙烯基聚合物。优选地，所述预聚合的乙烯基聚合物选自聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、预聚合的苯乙烯丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸丁酯和它们的共聚物，以及它们的混合物。如上所述，所述预聚合的乙烯基聚合物优选为平均粒度约为20-35微米的珠粒。所述预聚合的乙烯基聚合物优选为PMMA。
以所述第一种组分的总重计，所述第一种组分通常包含约0.5重量％-99.5重量％的预聚合的乙烯基聚合物。优选地，以所述第一种组分的总重计，所述第一种组分包含约50重量％-90重量％的预聚合的乙烯基聚合物，更优选约30重量％-70重量％的预聚合的乙烯基聚合物。
所述第一种组分中还存在自由基供体。如下将要详述的，采用自由基供体引发所述第二种组分中存在的反应单体的聚合反应。优选地，所述自由基供体选自过氧化苯甲酰(BPO)、偶氮双异丁腈(AIBN)或其混合物。
在一个实施方式中，所述第一种组分的余量通常由自由基供体组成。因此，以喷雾干燥的无机填料和预聚合的乙烯基聚合物的总重计，所述第一种组分可包含约0.5重量％-5重量％的自由基供体。优选地，以喷雾干燥的无机填料和预聚合的乙烯基聚合物的总重计，所述第一种组分包含约0.6重量％-3重量％的自由基供体，更优选约0.9重量％-2重量％的自由基供体。
任选地，所述第一种组分可包含选自下组的成分：抗生素、细胞抑制剂、止痛剂、消毒剂、防腐剂、生长因子、增殖因子、蛋白质、肽、生物聚合物、可成像标记物、染料和它们的混合物。这些成分中特别优选的成分包括选自下组的成分：庆大霉素、卓巴霉素(trombamycine)、氯林肯霉素、万古霉素、β-TGF和其类似物、骨形态发生蛋白系列化合物以及它们的混合物。
合适的可成像标记物包括但不限于：硫酸钡(BaSO4)、二氧化锆、CHI3、Na2FPO3和CaF2。在这些标记物中，优选硫酸钡。如果存在，可成像标记物至多可占第一种组分的30重量％。就存在可成像标记物而言，它会降低第一种组分中存在的喷雾干燥的无机填料的量。可成像标记物不是必需组分。但是，组合物中存在可成像标记物有助于使用者(如外科医生)观察通过图像读取装置(例如在硫酸钡的情况下采用荧光显微镜)将该组合物施用于手术部位的过程。因此，存在可成像标记物不会赋予该组合物任何机械属性——它的目的仅仅是帮助使用者。
相似地，染料(如果存在)不会赋予该组合物任何机械属性——它的目的仅仅是帮助使用者(例如外科医生、医疗技术人员、辅助人员或护士)。例如，采用染料就很容易使外科医生了解他/她正在使用的组合物类型。本领域使用者可能知道紫色染料代表适用于脊椎的骨粘固剂组合物，而本领域使用者还可能知道另一种颜色的材料代表适用于其它应用的骨粘固剂组合物。
如上所述，在一个实施方式中，所述第二种组分可包含聚合促进剂、反应单体、稀释剂和自由基捕获剂。优选地，选择聚合促进剂，以使聚合反应在正常体温或低于正常体温的温度下进行，以便不引起手术部位和周围区域的损伤。聚合促进剂优选叔胺。合适的叔胺包括但不限于：二甲基对甲苯胺(DMPT)和二羟基乙基邻甲苯胺。虽然有人认为DMPT在低浓度下对人有毒，但它的使用没有引起不良反应。
以所述第二种组分的总重计，所述第二种组分通常包含约0.1重量％-3重量％的聚合促进剂。优选地，以所述第二种组分的总重计，所述第二种组分包含约0.2重量％-2重量％的聚合促进剂，更优选包含约0.3重量％-0.4重量％的聚合促进剂。
所述第二种组分中还存在反应单体。该反应单体选自甲基丙烯酸甲酯(MMA)、PEG单丙烯酸酯、PEG二丙烯酸酯、PEG单甲基丙烯酸酯、PEG二甲基丙烯酸酯、PEG-单/二丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸丁二醇酯、聚烯烃-丙烯酸酯、聚氨酯丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或它们的混合物。在PEG基反应单体中，优选分子量约为200道尔顿(D)-1500D的反应单体。优选地，所述反应单体是MMA。
以所述第二种组分的总重计，所述第二种组分通常包含约10重量％-99重量％的反应单体。优选地，以所述第二种组分的总重计，所述第二种组分包含约40重量％-95重量％的反应单体，更优选包含约60重量％-90重量％的反应单体。
在一个实施方式中，所述第二种组分还可包含稀释剂。合适的稀释剂包括但不限于：聚乙二醇(PEG)、苯六甲酸酯和它们的混合物。稀释剂优选PEG。存在时，优选的苯六甲酸酯是苯六甲酸三辛酯。通常，稀释剂应具有一定的分子量，以使其在室温下保持液体形式。采用PEG时，其分子量优选为约100D-1000D，更优选为约400D-800D。所述第二种组分中存在稀释剂提供了多种优点。例如，所述稀释剂有利地提供了控制骨粘固剂组合物固化/硬化后的刚度的能力。虽然不希望受限于理论，但相信较低刚度是有利的，因为它更好地模拟了人骨的实际特性。存在上述重量范围的PEG不会对该制剂的耐压强度和抗弯强度产生不良影响。因此，可通过PEG的存在更容易地控制刚度，而相对于现有制剂，这不会损害该制剂的耐压强度和抗弯强度。当稀释剂含量超过30重量％(以该组合物的总重计)时，会对耐压强度和抗弯强度产生不良影响。而且，存在稀释剂能使自由基供体快速去稳定化(从而导致该制剂硬化得更快)，并能降低聚合促进剂(如DMPT)的需要量。如果硬化制剂的抗压强度可由30兆帕斯卡(mPa)降低，那么伴随着反应单体含量降低，稀释剂(如PEG)含量可能增加。
以所述第二种组分的总重计，所述第二种组分通常包含约1重量％-90重量％的稀释剂。优选地，以所述第二种组分的总重计，所述第二种组分包含约5重量％-60重量％的稀释剂，更优选约10重量％-40重量％的稀释剂。
在一个实施方式中，所述第二种组分还可包含自由基捕获剂。所述自由基捕获剂存在于所述第二种组分中，以抑制或控制反应单体发生自身聚合的能力(自身聚合是不良反应)。该反应单体出售时常常含有足够的自由基捕获剂。优选地，所述自由基捕获剂选自对苯二酚、对苯二酚单甲基醚、维生素E或它们的混合物。
所述第二种组分中存在的自由基捕获剂的含量通常取决于反应单体的存在量。就需要额外量的自由基捕获剂而言，可加入自由基捕获剂，使得所述第二种组分包含约5份/百万份(ppm)-约500ppm的自由基捕获剂。优选地，所述第二种组分中存在的所述自由基捕获剂的含量约为30-400ppm，更优选约为50-200ppm。
所述第二种组分中存在的任选成分可包含选自染料、蛋白质混合物、化疗药、药物、抗生素和其混合物中的一种或多种物质。所述蛋白质混合物可以是热敏型/非热敏型蛋白质的混合物，它可包括促分裂原生长因子、形态发生生长因子和其混合物。可作为第二种组分的一部分的合适药物的例子是二膦酸盐。虽然所述第二种组分可包含抗生素，但组合物中存在的抗生素优选存在于所述第一种组分中。
制备所述骨粘固剂组合物的方法通常包括在适合形成反应产物的条件下混合第一种和第二种组分。该反应产物优选为可以在常压(即1巴)和常温(即25℃)-约50℃的温度下固化的物质。第一种(干燥或粉末)组分与第二种(湿润或液体)组分的重量比约为2.2∶1-3.3∶1，优选2.5∶1。例如，如果该制剂含有10克第一种组分，那么它应该含有约4克第二种组分。
当混合所述第一种和第二种组分时，通过存在于所述第二种组分中的聚合促进剂和存在于所述第一种组分中的自由基供体引发聚合反应。在实践中，所述自由基供体碰到聚合促进剂时，自由基供体分解，生成自由基，而自由基会攻击单体中存在的双键，从而引起单体聚合并最终硬化。就所述组合物来说，该反应会产生硬化组合物。
在优选实施方式中，该组合物的组分能够通过注射器样装置或其它递送机制容易地注射到手术部位，在手术部位它们反应形成该组合物并固化成硬化状态。该组合物在手术部位长久存在，优选粘合于该部位的组织和/或骨上。而且，该组合物稳定，因为它通常不发生显著的原位改变。定形/固化时，该组合物也是坚韧和有弹性的，因为它能够承受一定负载而不会发生不良或永久性的形变。另外，相信人体对该组合物具有良好的耐受性，因为它至多产生处于可耐受水平的免疫和炎性反应。然而应理解，该组合物的优选实施方式虽然满足了这些优点中的至少一部分，但可能无法在所有情况下满足所有这些优点。
在一个实施方式中，优选以药盒的形式将该组合物出售/销售给使用者，在该药盒中，所述第一种和所述第二种组分分开保存(即分别包装或包含)，直到准备用于形成该组合物。使用者可拿到在不同小室中含有这些组分的混合装置。通常可参见美国专利号6,241,734和美国专利申请公开号2004/0122359 A1和2002/0191487 A1，将其内容纳入本文作参考。这些专利公告通常描述了适合混合和递送该组合物的组分和它们的混合物以形成该组合物的装置。使用者可以在临手术前，用合适的混合装置混合这些组分。一旦形成组合物，应该在该组合物(或混合物)定形/固化之前将其转移到适合将该组合物(或组分的混合物)递送到手术部位的装置中。
可用各种机制使用该组合物，参见例如美国专利号5,972,015和6,066,154，将其内容纳入本文作参考。这些专利通常描述了称为“椎体后凸成形术(Kyphoplasty)”的方法，该方法采用一个或两个类似于血管成形术球囊的球囊，以减轻脊椎骨骨折并恢复脊椎高度，然后注射骨粘固剂组合物。例如，通过双侧椎弓根插管(transpedicular cannulae)将两个球囊引入脊椎中。使球囊膨胀，减轻骨折，然后放气并移除球囊，产生相对空腔，向其中注入骨粘固剂组合物。球囊膨胀和随后注射组合物可帮助恢复脊椎高度。
实施例
提供以下实施例是为了说明本发明组合物的实施方式、如何制备和对该组合物进行检验的结果，但不应限制本发明的范围。
羟基磷灰石购自德国的默克KGaA公司(Merck KGaA)，由德国的法玛龙公司(Pharmarone)喷雾干燥，然后烧结得到烧结、喷雾干燥的羟基磷灰石，其粒度约为20-35微米。经BET分析测定，喷雾干燥和烧结的羟基磷灰石的表面积为0.8米2/克。通过混合以下物质制备第一种组分(即干燥或粉末组分)：(a)7克获自西格玛化学品公司(Sigma Chemical Company)的BPO，(b)120克普莱西东(Plexidon)MW 422，它是预聚合的乙烯基聚合物，来自德国达姆施塔特(Darmstadt)的法罗门公司(Fa.R
Figure 200680031445X_0
hmGmbH)，(c)156克烧结、喷雾干燥的羟基磷灰石，和(d)31.2克硫酸钡。在含有405克直径20毫米的滑石球的球磨机中以200转/分的转速混合这些成分50分钟。制备第二种组分(即湿润或液体组分)，其包含(a)64.6克MMA，(b)5克丁二醇-二甲基丙烯酸酯，(c)30克PEG(分子量为400D)，和(d)0.4克DMPT。在常温常压下混合10克第一种组分和3.5克第二种组分，固形以提供硬化材料。在19.5℃测定处理特征。注射器团化时间为6分钟20秒，骨填料装置团化时间为7分钟20秒，最终团化时间为15分钟。
然后对该材料进行强度测试。具体说，按照ISO5833对该材料进行测试，以提供关于抗压强度和粘结强度的数据。2小时后测定该材料的抗压强度为30.25牛顿/毫米2(N/mm2)，24小时后测定其抗压强度为30.78牛顿/毫米2。24小时干燥培育后，该材料的三点抗弯强度为25.6兆帕，浸入盐水中于37℃处理3天后，其三点抗弯强度为37.2兆帕。24小时干燥培育后，该材料的杨氏模量(弹性模量)为1181兆帕，浸入盐水中于37℃处理3天后，其杨氏模量为1532兆帕。
给出上述说明书只是为了易于理解，不应理解为对该说明书会产生不必要的限制，因为本领域普通技术人员显然了解其修改形式。

Claims (43)

1.一种组合物，其含有以下物质的反应产物：
(a)第一种组分，其含有喷雾干燥的羟基磷灰石、自由基供体和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，其中以所述第一种组分总重计，所述喷雾干燥的羟基磷灰石的含量为30-99.5重量%，其粒度为20微米至35微米；和
(b)第二种组分，其含有自由基捕获剂、稀释剂、聚合促进剂和反应单体甲基丙烯酸甲酯(MMA)，其中所述第一种组分和第二种组分的重量比为2.2:1至3.3:1，以所述第二种组分的总重计，所述第二种组分包含10-99重量%的反应单体甲基丙烯酸甲酯(MMA)，并且所述聚合促进剂选自二甲基苯胺、二乙基苯胺、二甲基对甲苯胺(DMPT)、二乙基对甲苯胺和它们的混合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第一种组分还含有选自下组的任选成分：抗生素、细胞抑制剂、止痛剂、消毒剂、防腐剂、增殖因子、生物聚合物、可成像标记物、染料和它们的混合物。
3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述生物聚合物是生长因子。
4.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述生物聚合物是肽或蛋白质。
5.如权利要求2-4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述可成像标记物存在于所述第一种组分中，并且以所述第一种组分的总重计，占所述第一种组分的至多30重量%。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第二种组分还含有选自下组的任选组分：染料、蛋白质混合物、药物和其混合物。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述药物选自化疗药或抗生素。
8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)包括平均粒度为20-55微米的珠粒。
9.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述稀释剂选自聚乙二醇(PEG)、苯六甲酸酯或它们的混合物。
10.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述稀释剂的分子量使其在常温常压下为液体。
11.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述PEG的分子量为100-1000道尔顿。
12.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，以所述喷雾干燥的羟基磷灰石和所述聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的总重计，所述第一种组分包含0.5-5重量%的自由基供体。
13.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，以所述喷雾干燥的羟基磷灰石和所述聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的总重计，所述第一种组分包含0.6-3重量%的自由基供体。
14.如权利要求13所述的组合物，其特征在于，以所述喷雾干燥的羟基磷灰石和所述聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的总重计，所述第一种组分包含0.9-2重量%的自由基供体。
15.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，以所述第一种组分的总重计，所述第一种组分包含0.5-99.5重量%的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。
16.如权利要求15所述的组合物，其特征在于，以所述第一种组分的总重计，所述第一种组分包含50-90重量%的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。
17.如权利要求15所述的组合物，其特征在于，以所述第一种组分的总重计，所述第一种组分包含30-70重量%的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。
18.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述自由基捕获剂占所述第二种组分的5份/百万份(ppm)-500ppm。
19.如权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述自由基捕获剂占所述第二种组分的30份/百万份(ppm)-400ppm。
20.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，以所述第二种组分的总重计，所述第二种组分包含1-90重量%的稀释剂。
21.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，以所述第二种组分的总重计，所述第二种组分包含0.1-3重量%的聚合促进剂。
22.如权利要求21所述的组合物，其特征在于，以所述第二种组分的总重计，所述第二种组分包含0.2-2重量%的聚合促进剂。
23.如权利要求22所述的组合物，其特征在于，以所述第二种组分的总重计，所述第二种组分包含0.3-0.4重量%的聚合促进剂。
24.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第一种组分和第二种组分的重量比为2.5:1。
25.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，以所述第一种组分的总重计，所述第一种组分包含30-50重量%的羟基磷灰石。
26.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述自由基供体是过氧化苯甲酰(BPO)。
27.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述自由基捕获剂是对苯二酚单甲基醚。
28.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚合促进剂是二甲基对甲苯胺(DMPT)。
29.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述自由基供体是过氧化苯甲酰(BPO)，所述自由基捕获剂是对苯二酚单甲基醚，且所述聚合促进剂是二甲基对甲苯胺(DMPT)。
30.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，以所述第二种组分的总重计，所述第二种组分包含40-95重量%的反应单体。
31.如权利要求30所述的组合物，其特征在于，以所述第二种组分的总重计，所述第二种组分包含60-90重量%的反应单体。
32.一种组合物，其含有以下物质的反应产物：
a)第一种组分，其含有喷雾干燥的羟基磷灰石、过氧化苯甲酰(BPO)、硫酸钡(BaSO4)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，其中以所述第一种组分总重计，所述喷雾干燥的羟基磷灰石的含量为30-99.5重量%，其粒度为20微米至35微米；和
b)能与所述第一种组分发生反应的第二种组分，所述第二种组分含有对苯二酚单甲基醚、稀释剂、二甲基对甲苯胺(DMPT)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)，其中所述第一种组分和第二种组分的重量比为2.2:1至3.3:1，并且以所述第二种组分的总重计，所述第二种组分包含10-99重量%的反应单体甲基丙烯酸甲酯(MMA)。
33.一种组合物，其含有以下物质的反应产物：
a)第一种组分，其含有以所述第一种组分总重计30-50重量%的喷雾干燥的羟基磷灰石，其中所述喷雾干燥的羟基磷灰石的粒度为20微米至35微米；以所述第一种组分总重计30-70重量%的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)；以所述喷雾干燥的羟基磷灰石和所述聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的总重计0.6-3重量%的自由基供体；以所述第一种组分总重计至多30重量%的可成像标记物；和
b)第二种组分，其包含：以所述第二种组分总重计10-99重量%的反应单体甲基丙烯酸甲酯(MMA)，以所述第二种组分总重计0.3-0.4重量%的聚合促进剂，和占所述第二种组分的30份/百万份(ppm)-400ppm的自由基捕获剂，其中所述第一种组分和第二种组分的重量比为2.2:1至3.3:1，以所述第二种组分的总重计，所述第二种组分包含10-99重量%的反应单体甲基丙烯酸甲酯(MMA)，并且所述聚合促进剂选自二甲基苯胺、二乙基苯胺、二甲基对甲苯胺(DMPT)、二乙基对甲苯胺和它们的混合物。
34.一种组合物，其含有以下物质的反应产物：
a)第一种组分，其含有喷雾干燥的羟基磷灰石、过氧化苯甲酰(BPO)、硫酸钡(BaSO4)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，其中以所述第一种组分总重计，所述喷雾干燥的羟基磷灰石的含量为30-99.5重量%，其粒度为20微米至35微米；以所述第一种组分的总重计，所述第一种组分中硫酸钡(BaSO4)的含量至多为所述第一种组分的30重量%，和
b)第二种组分，其包含：对苯二酚单甲基醚、二甲基对甲苯胺(DMPT)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)，并且以所述第二种组分的总重计，所述第二种组分包含10-99重量%的反应单体甲基丙烯酸甲酯(MMA)。
35.一种组合物，其包含以下物质的反应产物：
a)第一种组分，其含有喷雾干燥的羟基磷灰石、过氧化苯甲酰(BPO)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，其中以所述第一种组分总重计，所述喷雾干燥的羟基磷灰石的含量为30-99.5重量%，其粒度为20微米至35微米；所述聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)包括平均粒度为20-55微米的珠粒；和
b)第二种组分，其包含：对苯二酚单甲基醚、二甲基对甲苯胺(DMPT)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)。
36.一种制备骨粘固剂组合物的方法，所述方法包括在适合形成可固化反应产物的条件下混合：
(a)第一种组分，其含有喷雾干燥的羟基磷灰石、自由基供体和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，其中以所述第一种组分总重计，所述喷雾干燥的羟基磷灰石的含量为30-99.5重量%，其粒度为20微米至35微米；和
(b)第二种组分，其含有自由基捕获剂、稀释剂、聚合促进剂和反应单体甲基丙烯酸甲酯(MMA)，其中所述第一种组分和第二种组分的重量比为2.2:1至3.3:1，以所述第二种组分的总重计，所述第二种组分包含10-99重量%的反应单体甲基丙烯酸甲酯(MMA)，并且所述聚合促进剂选自二甲基苯胺、二乙基苯胺、二甲基对甲苯胺(DMPT)、二乙基对甲苯胺和它们的混合物。
37.如权利要求36所述的方法，还包括固化所述反应产物。
38.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述喷雾干燥的羟基磷灰石包含通过以下方法制备的烧结、喷雾干燥的羟基磷灰石：将羟基磷灰石与有机溶剂混合形成混合物，喷雾干燥该混合物，然后烧结该喷雾干燥的混合物。
39.一种药盒，其包括：
(a)包装的第一种组分，其含有喷雾干燥的羟基磷灰石、自由基供体和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，其中以所述第一种组分总重计，所述喷雾干燥的羟基磷灰石的含量为30-99.5重量%，其粒度为20微米至35微米；和
(b)包装的第二种组分，其含有自由基捕获剂、稀释剂、聚合促进剂和反应单体甲基丙烯酸甲酯(MMA)，其中所述第一种组分和第二种组分的重量比为2.2:1至3.3:1，以所述第二种组分的总重计，所述第二种组分包含10-99重量%的反应单体甲基丙烯酸甲酯(MMA)，并且所述聚合促进剂选自二甲基苯胺、二乙基苯胺、二甲基对甲苯胺(DMPT)、二乙基对甲苯胺和它们的混合物。
40.如权利要求39所述的药盒，其特征在于，所述第一种组分的定义如权利要求2-31中任一项所述。
41.如权利要求39所述的药盒，其特征在于，所述第二种组分的定义如权利要求2-31中任一项所述。
42.如权利要求39-41中任一项所述的药盒，还包括适合混合所述第一种和第二种组分的装置。
43.如权利要求39-41中任一项所述的药盒，还包括适合将所述第一种组分和第二种组分的混合物递送到手术部位的装置。
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