CN101378769A - 用于胃肠道病症的胆汁制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及弥补、改善和/或减轻一种或多种不需要的和/或不利的胃肠道影响的方法和组合物。例如，在一些实施方案中，本公开涉及包括胆汁酸、碳水化合物和/或药用化合物的组合物，其中药物与受试者(例如，哺乳动物或人类)中的胃肠道副作用有关。药用化合物的非限制性实例可以包括非甾体抗炎药、胃刺激性药物(例如，抗生素、肾上腺皮质类固醇和抗癌药)、及其组合。本公开另外涉及改善或消除组合物的至少一种胃肠道副作用的方法，包括对受试者给予包括胆汁酸和碳水化合物的水溶液。

Description

用于胃肠道病症的胆汁制剂
技术领域
本公开涉及一种或多种胆汁酸的澄清水溶液，其可用于改善胃肠道病症的一种或多种症状。
发明背景
由于弥补不需要的作用或副作用(例如，毒性作用)，一些药用化合物(例如，药物、药品)难以实现完全的治疗价值。在一些情况中，药物的一种或多种不需要的作用或副作用可能是如此显著，以至于该药物不能安全地用于使用其它制剂的人。在其它情况下，可能需要限制剂量，以避免不需要的作用或副作用。在其它情况中，可能需要缩短治疗的过程。另外，紧急情况或危及生命的疾病可能迫使患者简单地承受这种不需要的作用或副作用，以获得药用化合物的益处。
胃肠道的溃疡性损害是与使用乙醇、非甾体抗炎药(NSAID)和胃刺激性药物(例如，抗生素、肾上腺皮质类固醇、抗癌药)有关的主要副作用之一。嗜中性白细胞和/或氧自由基的累积和/或前列腺素的抑制可以在由乙醇、NSAIDS和胃刺激性药物诱导的胃肠道损害的机理中起到重要作用。
高浓度乙醇(即，75-100％)的口服给予和/或中等浓度的酸性乙醇的口服给予可能对胃肠道上皮非常有害(例如，在大鼠中)。这种浓度或组合可用于实验上诱导破坏，以研究各种胃肠道抗氧化剂对抗使用乙醇、短时间或长时间使用NSAIDS、和/或胃刺激性药物的效力。低剂量的乙醇(例如，约40％到约50％)可能具有较小的毒性，特别是如果在非酸性介质中给予。例如，胃十二指肠粘膜暴露于50％乙醇溶液可以只是宏观上对胃的腺体部分引起轻微的破坏。同样地，胃十二指肠暴露于150mMHCl可能对胃十二指肠粘膜引起不可见的损害。相比之下，给予在150mMHCl中的约50％乙醇可以引起严重的涉及腺粘膜的差不多20％的肉眼可见的损伤。事实上，150mM HCl中的50％乙醇溶液可能与单独的无水乙醇或单独的750mM HCl一样有严重的破坏性。因此，相对小量的HCl和中等浓度的乙醇具有协同作用，其强烈地加重由这些试剂单独的活性造成的胃十二指肠损伤。
摄取高浓度乙醇可以引起出血性胃炎，其特征在于粘膜水肿、上皮下出血、细胞脱落和炎性细胞浸润。出血性胃炎通常与十二指肠的侵蚀性损害如水肿和液泡同时存在。摄取中等浓度的乙醇可以影响粘膜的屏障作用和组织学。形态学上，乙醇诱导的胃十二指肠浅表损伤可涉及小凹间上皮和胃十二指肠小凹，并且可以通过恢复而迅速地痊愈。另一方面，与摄取高浓度乙醇相关的更深损害可涉及粘膜内出血和血管充血。由于微脉管的损害，可能发生炎症介质的渗漏，并且粘膜下层动脉的血管收缩可引起局部缺血。最终，这些事件可以引起严重的坏死性粘膜损伤。
NSAID被广泛使用，包括具有止痛、退热和/或抗炎效果的药物。可观察到胃肠道毒性，如胃肠道粘膜破坏如急性出血性糜烂以及小肠和结肠损伤。可观察到小肠破坏，如溃疡、穿孔、和狭窄，特别是在长时间给予NSAID之后。长时间接受NSAID的患者可进一步表现出肠道病，包括肠炎、急性失血、蛋白质损失、和/或维生素B12或胆汁酸吸收障碍。NSAID还可以诱导大肠的粘膜破坏。对结肠的危害可以包括从无到有的NSAID诱导的结肠炎、不活动性结肠炎的再活化、和/或憩室疾病引起的下胃肠道出血。
发明内容
因此，需要改善或消除与使用和/或给予乙醇、NSAID、和/或胃刺激性药物有关的对胃肠道的不需要的作用和/或副作用的方法和组合物。胃肠道副作用可以包括但不限于食道损害、胃肠道粘膜的酸敏感性、胃十二指肠粘膜的细胞死亡、胃肠道坏死、胃肠道细胞凋亡、胃十二指肠粘膜损害、胃十二指肠粘膜糜烂、胃十二指肠溃疡、胃肠道癌、胃肠道出血、穿孔、上腹部痛、胃炎、胃肠道充血、胃肠道水肿、吸收障碍、肠活动障碍、结肠炎、及其组合。
本公开涉及可以改善或消除化合物毒性(例如，胃肠道影响)的方法和组合物。例如，改善或消除化合物的胃肠道影响的方法可以包括将化合物与胆汁酸组合物共同给予。在一些实施方案中，化合物可以选自醇(例如，乙醇)、NSAID、胃刺激性药物、及其组合。在一些实施方案中，共同给药可以包括将药用化合物和胆汁酸在单一的组合物中给予。还可以包括将多种组合物同时给予。或者，共同给予可包括在相同时间段的不同时间(例如同一天的不同时间)给予多种组合物。
在一些实施方案中，本公开提供组合物，其包括(1)胆汁酸、胆汁酸衍生物、胆汁酸盐、或与胺结合的胆汁酸，(2)水，和(3)充分量的水溶性淀粉转化产物，使得胆汁酸和淀粉转化产物在选择的pH范围内的任何pH都保持在溶液中。
本公开另外涉及组合物，其包括(1)胆汁酸、胆汁酸衍生物、胆汁酸盐、或与胺结合的胆汁酸，(2)水，和(3)充分量的水溶性非淀粉多糖，使得胆汁酸和聚糖在选择的pH范围内的任何pH都保持在溶液中。
本公开另外涉及药物组合物物，其包括(1)胆汁酸、胆汁酸衍生物、胆汁酸盐、和/或与胺结合的胆汁酸，(2)水，和/或(3)充分量的水溶性淀粉聚糖，使得聚糖中的胆汁酸在选择的pH范围内的任何pH都保持在溶液中。
本公开另外涉及药物组合物，其包括(1)胆汁酸、胆汁酸衍生物、胆汁酸盐、或与胺结合的胆汁酸，(2)水，(3)药学上适量的药用化合物，和/或(4)充分量的含水的非淀粉转化产物和/或含水的非淀粉多糖，使得胆汁酸、药用化合物和碳水化合物在选择的pH范围内的任何pH都保持在溶液中。根据本公开的非限制性实施方案，药用化合物可以选自乙醇、NSAID、胃刺激性药物、及其组合。
本公开另外涉及胆汁酸组合物的溶液剂型。这些剂型可具有改善的胆汁酸生物利用度和可吸收性。在其中这些组合物另外包含药用化合物的实施方案中，这些组合物还可以具有改善的药用化合物生物利用度和/或可吸收性。
在公开的一些实施方案中，提供了组合物，其包括(1)胆汁酸、胆汁酸衍生物、胆汁酸盐、或与胺结合的胆汁酸，(2)水，和/或(3)充分量的碳水化合物，使得胆汁酸组分和碳水化合物在选择的pH范围内的任何pH都保持在溶液中，其中碳水化合物是水溶性淀粉转化产物和水溶性非淀粉多糖的组合。在既包含可溶性非淀粉多糖又包含高分子量淀粉转化产物的实施方案中，二者的量为使得当在组合物中组合在一起时，它们足以允许胆汁酸组分、高分子量淀粉转化产物、可溶性非淀粉多糖和药用化合物(如果有)在选择的pH范围内的任何pH都保持在溶液中。
根据本公开的一些实施方案，组合物可以包括实质上没有沉淀物和颗粒的水溶液。水溶液可以包括(a)选自胆汁酸、胆汁酸的水溶性衍生物、胆汁酸盐、和通过酰胺键与胺结合的胆汁酸的第一物质；(b)选自水溶性淀粉转化产物或水溶性非淀粉多糖的碳水化合物；和(c)水，其中第一物质和碳水化合物在水溶液系统可达到的所有pH值都保持在溶液中。在一些实施方案中，水溶液不包含沉淀物和/或颗粒的状况可能是配制剂本身的结果、生产组合物的方法和/或其它因素的结果。在一些实施方案中，水溶液不包含沉淀物和/或颗粒的状况可能是由不同于过滤步骤和/或加热超过环境温度的原因产生的。本公开的一些实施方案的组合物可以保护受试者的胃肠道的至少一部分免于有毒或其它有害的组合物。
在本公开的一些实施方案中，提供了联合治疗组合物，其可以增加对药用化合物的响应强度或增加药用化合物的效力。这种组合物可以允许给予较低剂量的药用化合物、在不同的点攻击疾病复合物、影响药用化合物的消除和/或改变其吸收。这种组合物可以引起或促进药物毒性和/或副作用的减少。
附图简述
本专利申请文件包含至少一个彩色图。根据要求并且支付必要费用的情况下，由美国专利商标局提供附有彩色图的本专利或专利申请公开的副本。
可以部分地参考以下说明和附图理解本公开的一些特定的示例实施方案，其中：
图1A(上左图)表示通过对大鼠胃内给予一毫升酸性乙醇溶液A诱导的胃出血区域和十二指肠损害。在给予酸性乙醇溶液A之前30分钟，胃内给予溶液A(1mL)。
图1B(上中图)表示只对大鼠胃内给予一毫升溶液B之后的未受损伤的胃和十二指肠区域。
图1C(上右图)表示通过对大鼠胃内给予一毫升酸性乙醇溶液A诱导的胃出血区域和十二指肠损害。在给予酸性乙醇溶液A之前30分钟，胃内给予溶液C(1mL)。
图1D(中左图)表示对大鼠胃内给予一毫升酸性乙醇溶液A之后的未受损伤的胃和十二指肠区域。在给予酸性乙醇溶液A之前30分钟，胃内给予溶液D(1mL)。
图1E(中中图)表示通过对大鼠胃内给予一毫升酸性乙醇溶液A诱导的胃出血区域和十二指肠损害。在给予酸性乙醇A之前30分钟，胃内给予溶液E(1mL)。
图1F(中右图)表示通过只对大鼠胃内给予一毫升酸性乙醇溶液A诱导的胃出血区域和十二指肠损害。
图1G(中左图)表示对大鼠胃内给予一毫升酸性乙醇溶液A之后的未受损伤的胃和十二指肠区域。在给予酸性乙醇A之前30分钟，胃内给予溶液G(1mL)。
图1H(下中图)表示通过只对大鼠胃内给予一毫升稀释的酸性乙醇溶液B诱导的胃出血区域和十二指肠损害。
图1I(下右图)表示只对大鼠胃内给予盐水之后的健康的胃和十二指肠区域。
图2A表示通过扫描仪和图像处理程序测量的胃粘膜损害的相对面积％的图。I是阴性标准(I＝0％)。
图2B表示通过扫描仪和图像处理程序测量的胃粘膜损害的相对面积％的图。H是阳性标准(H＝100％)。
图2C表示通过扫描仪和图像处理程序测量的胃粘膜损害的相对面积％的图。由于峰F太大，将峰F从测量中排除。H是阳性标准(H＝100％)。
图3表示示例的在粘膜损害区域周围有标记的胃粘膜损害和胃的略图。
发明详述
如果药用化合物还表现出毒性，则药用化合物的治疗利益可能受损甚至无效。乙醇、NSAID和胃刺激性药物可具有所希望的和/或治疗价值。然而，由于在给予这些药物时可能发生胃肠道影响，它们的使用可能是受限的。例如，但不限于任何特别的作用机理，过量的乙醇可以增加胃十二指肠粘膜中的过氧化物阴离子和羟基产生和脂质过氧化。脂质过氧化可能是由羟基与细胞膜的相互作用介导的。这样可以在胞外和/或胞内产生脂质来源的自由基，例如共轭二烯和脂质氢过氧化物。这些基团可能是非常有反应性的产物并且可以引起氧化性损伤。例如，这些产物可以产生线粒体渗透性转变和线粒体去极化，在所述作用之后发生胃十二指肠粘膜细胞的凋亡性细胞死亡。对大鼠快速给予无水乙醇可以产生与胃十二指肠溃疡中发生的相似的胃十二指肠粘膜损害和糜烂。此外，长时间食用乙醇和大量吸烟可能是上消化道(例如，口咽、下咽部、喉和/或食管)的癌症的主要危险因素。酒精性肝硬化可能是癌前期的状况。长时间的乙醇摄取，即使以中等的剂量，可以提高结肠直肠和/或乳房中的癌发生，特别是在具有形成癌症的敏感性增加的个体中。乙醛可能是致癌、诱变，可结合于DNA和/或蛋白质，可降解叶酸并且产生secondary hyperregeneration，并且可能是乙醇相关的致癌性的主要原因。乙醛可由肝和/或胃肠道中的多种乙醇脱氢酶产生和/或由胃肠道细菌产生。乙醛可由乙醛脱氢酶降解为乙酸。乙醛的合成和降解可以部分地由基因的多形性和/或突变调节，所述基因编码分解代谢和/或合成代谢中的酶。
NSAID可能与不需要的和/或不利的胃肠道作用有关。不限于任何特别的作用机理，例如胃肠道毒性可以由非前列腺素诱导的局部损伤和/或环加氧酶(COX)的系统抑制介导。这可以引起随后的有效粘膜防御所需的细胞保护性前列腺素减少。此外，不限于任何特别的原理，药物诱导的局部类花生酸代谢改变可与局部的毒性作用有关。这些可以一起地诱导随后的粘膜对毒素和鲁米那抗原例如胆汁、胰液、和细菌的渗透性增加。NSAID的肝肠再循环对于这种作用可能是重要的。
取决于处理条件，NSAID可以诱导坏死和/或细胞凋亡。例如，用高浓度NSAID短时间处理细胞和用低浓度的NSAID长时间处理细胞分别可以诱导坏死和细胞凋亡。在一些实施方案中，NSAID可为吲哚美辛。细胞短时间暴露于吲哚美辛可以在体外以剂量依赖性方式迅速降低细胞生活力(例如，使用豚鼠胃粘膜细胞的原代培养物)。
胃肠道粘膜可以抵抗侵蚀物例如乙醇、NSAID和胃刺激性药物的连续攻击。不限于任何特别的原理，这种抵抗可能是由神经元调节的过程介导的，例如血管扩张剂介质的释放。内皮来源的血管扩张剂介质(包括那些前列腺素)之间的相互作用可以调节胃肠道粘膜的微循环和完整性。内皮细胞还可以释放非常不稳定的体液血管舒张物质，包括例如一氧化氮(NO)。NO可以介导由交感神经刺激诱导的血管松弛。然而，从钙独立形式(诱导型)的酶产生NO可以引起内皮中的细胞损伤。因此，诱导NO的合成不总是有利的。例如，过氧化物与NO基团形成以及它们之间的相互作用可能是胃肠道粘膜中氧化性攻击的重要因素。炎性反应可由促炎性介质引发和/或增强。促炎性介质可由受损组织释放和/或在炎性反应过程中合成。这些物质可以通过释放和活化破坏性酶和/或产生氧来源的自由基引起进一步的局部组织损伤。因此，不限于任何特别的作用机理，除去氧来源的自由基可以刺激乙醇诱导的急性胃十二指肠粘膜损伤的痊愈。多形核白细胞和巨噬细胞的活化可以通过诱导型NO合酶引起过氧化物的生成和/或NO的产生增加。动物中的胃炎可以引起诱导酶NO合酶的显著增加。这又可以引起NO产生，其可与氧或过氧化物反应，产生更具反应性的氧化剂，例如过亚硝酸根。例如这些的二级氧化剂可能是大多数生物学氧化性损伤的原因，并且可能是抗氧化剂防御的靶。在暴露于有毒的试剂和/或严重的组织创伤过程中可能激活一种或多种内源性促炎性介质。例如，白细胞三烯C4可以起到促炎性介质的作用并且引起微循环障碍和严重的粘膜组织损伤。
胃十二指肠出血可能是由急性的胃十二指肠粘膜损害引起的。在患者在可能的原因之后表现出上腹部痛、上腹不适、呕吐、吐血和黑粪症的突然发作时，可能指示是急性的胃十二指肠粘膜损害。可由内诊镜检查时发现胃十二指肠糜烂、出血性胃炎和十二指肠溃疡而帮助诊断。急性的胃十二指肠粘膜损害有多种原因，包括例如心理学和生理学应激、接触NSAID、接触胃刺激性药物、酒精滥用、严重的器官衰竭(例如，肝、肾、心脏、异间线虫病(anisakiasis)及其组合)。急性胃十二指肠粘膜损害的内窥镜检查还可以有多种发现，包括例如充血、水肿、糜烂、溃疡和出血。这些可以迅速地改变。管理的关键可能是预防；然而，一旦形成，出血性胃炎可以用支持性措施和针对治愈粘膜损害的措施来处理。
熊去氧胆酸(3α-7β-二羟基-5β-胆烷酸)(＂UDCA＂)可能是治疗和预防许多疾病类型(例如，肝脏疾病)的有用的药用化合物。亲水性的UDCA可以以低浓度(例如，总胆汁酸的约3重量％)存在于正常人胆汁中。可以将UDCA给予表现出一种或多种胆汁郁积病症、射线可透的胆石、胆汁性消化不良、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、怀孕的肝内胆汁郁积、囊性纤维化相关肝病、儿科肝病、和肝脏的慢性移植物抗宿主病、慢性活动型肝炎、丙型肝炎、及其组合的受试者。
尽管胆汁酸作为治疗活性剂和作为载体和/或助剂有非常重要的治疗活性和医疗用途，但是胆汁酸的商业用途已经被限制于其中胆汁酸以固体形式存在的药物配制剂(例如，片剂、胶囊、和悬浮液)。这可能是由于胆汁酸在pH约1到8的含水介质中的不溶解性。胆汁具有非常苦的味道，并且同样苦的余味持续几小时，其两者可能都是由于胆汁的不溶解性。少数几种可用的含水剂型不稳定，并且由于pH控制和保持问题而只有非常有限的用途。此外，一些商用的胆汁酸药物剂型已经表现出不充分的生物利用度。
在一些实施方案中，本公开提供了弥补、改善或减轻药物毒性的可溶性胆汁酸的澄清稳定溶液。公开的溶液可用作例如具有一种或多种不需要的和/或不利的胃肠道作用的药理学药剂的递送媒介物。或者，公开的溶液可单独使用，用于弥补、改善、或减轻受试者单独接触的试剂(例如，乙醇)的一种或多种不需要的和/或不利的胃肠道作用。公开的溶液可以在途径和给予时间上相对于试剂单独给予，所述试剂与要被弥补、改善、和/或消除的一种或多种不需要的和/或不利的胃肠道作用有关。在公开的一些实施方案中，胆汁组合物阻断由氧化过程介导的毒性作用。
在一些实施方案中，公开的胆汁酸组合物可以没有现存UDCA商用剂型的一种或多种不利特征。在一些实施方案中，公开的胆汁酸组合物可以接触胃肠道损害而没有任何沉淀，并且可以起到胃肠道中的局部作用药物的作用。根据公开的一些实施方案，胆汁酸剂型可适合于口服和/或非肠道给药。在一些实施方案中，公开的胆汁酸组合物可以包括完整的UDCA分子和水溶性淀粉转化产物(例如，由淀粉水解产生的产物)。根据公开的一些实施方案，胆汁酸组合物可以包括在水中溶解的胆汁酸，其中胆汁酸在任何pH保持在水溶液中而没有任何沉淀。
在公开的一些溶液中，UDCA的溶解度可比一些商用形式的UDCA高约3,000倍(例如，0.15M对0.05mM)并且可能比TUDCA高约300倍。在一些实施方案中，公开的溶液可以对受试者的胃、十二指肠、空肠、回肠、结肠和/或血液递送溶解的UDCA。在一些实施方案中，口服和/或非肠道剂型可以包含例如500mg的UDCA，并且可具有比现存UDCA剂型高至少8倍的Cmax和比现有的UDCA剂型缩短约4-6倍的Tmax。快速的Tmax和高的Cmax意味着溶解的UDCA可以非常有效地从胃的上部吸收。例如，被吸收的溶解的UDCA可以越过胃粘膜。
在一些实施方案中，公开的溶液可用于保护受试者的胃肠道免受使用乙醇、NSAID和/或胃刺激性药物的影响。例如，可以将公开的溶液的给药与涉及不需要的或不利的胃肠道作用的药用化合物(例如NSAID和/或胃刺激性药物)的给药相结合。
根据本公开的一些实施方案，NSAID可以包括水杨酸酯(例如，阿司匹林、水杨酸甲酯和二氟尼柳)。芳基链烷酸(例如，吲哚美辛、舒林酸和双氯芬酸)、2-芳基丙酸类(例如，布洛芬、酮洛芬、萘普生和酮咯酸)、N-芳基氨基苯甲酸(灭酸类)(例如，例如，甲芬那酸)、昔康类(例如，吡罗昔康、美洛昔康)、考昔类(塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔和艾托考昔)、和磺酰苯胺类(例如，尼美舒利)。在一些实施方案中，胃刺激性药物药物可以包括癌药，选自氨鲁米特、阿那曲唑(anastrazole)、比卡鲁胺、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、氟他胺、来曲唑、洛莫司汀、巯嘌呤、甲氨蝶呤、尼鲁米特、普卡霉素、丙卡巴肼·HCl、他克莫司水合物、和肾上腺皮质类固醇。在一些实施方案中，胃刺激性药物可以包括氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、醋酸去氧皮质酮、甲泼尼松龙、曲安西龙、氟泼尼龙、倍他米松(bethamethasone)、地塞米松、氟氢可的松、及其组合。
不限于任何特别的作用机理，疏水性胆汁酸盐可以诱导受试者肝脏中的细胞凋亡。将疏水性胆汁盐和UDCA共同给药可以抑制体内的肝细胞凋亡。肝细胞和非肝细胞的细胞凋亡都可以由多种因素诱导，包括例如疏水性酸、乙醇、转化生长因于-α、对抗性Fas抗体(agonisticFasantibody)、和/或冈田酸。在一些实施方案中，不限于任何特别的作用机理，UDCA可以减弱细胞凋亡并且表现出细胞保护作用。UDCA通过调节线粒体膜扰动、Bax易位和/或细胞色素c释放而具有这种作用。
UDCA的药理作用可以包括以剂量依赖性方式通过UDCA代替和/或取代毒性的胆汁酸、以剂量依赖性方式的细胞保护作用、以剂量依赖性方式稳定/保护细胞膜、以剂量依赖性方式抗细胞凋亡作用、以剂量依赖性方式的由于激活胞内的糖皮质激素受体产生的免疫调节作用、由于抑制NF-kB和抑制氧化氮合酶诱导产生的抗炎作用、以剂量依赖性方式刺激胆汁分泌、以剂量依赖性方式刺激胞吐作用和小管膜转运蛋白的插入。
UDCA事实上在pH1到8是不溶性的。其质子化形式的溶解度为约0.05mM。其牛磺酸结合的代谢物的溶解度(TUDCA；0.45mM)比UDCA的溶解度高大约10倍。此外，TUDCA是唯一的在质子化时具有相对低溶解度的胆汁酸(BA)。在口服给予之后，约30到60％的UDCA通过非离子的被动扩散沿着空肠和回肠的长度方向被吸收并且通过主动转运机理在回肠中吸收，和以小的程度(摄取剂量的20％)在结肠中吸收，由于结晶UDCA的不溶解性，由于其非离子化分子的低水溶性引起非常缓慢的和不完全的溶解，并且比离子化的胆汁盐物质根据亲油性，并且因此可以分配到生物膜中。
一旦被肝细胞吸收，UDCA可结合于TUDCA和GUDCA，后二者是在人类中分泌的胆汁酸并且通过肝脏的首过效应在胆汁中排泄。因此，其在系统循环中的血液水平非常低。胆汁酸经历广泛的肝再循环，或者游离的UDCA也可由肝细胞分泌在胆汁中，在其中其可以主动地和有效地被胆管细胞(cholangiocytes)再吸收。UDCA和GUDCA通过主动转运和被动运输机理吸收，而牛磺酸结合的UDCA(TUDCA)可以在回肠末端主动转运。
在一些实施方案中，每天超过10±12mg/kg的UDCA剂量不能进一步增加其在胆汁中的比例，因为大量的UDCA可能被大肠菌通过7-酮-石胆酸生物转化为CDCA。或者，UDCA可通过7β-羟基的差向异构化转化为CDCA，并且进一步转化为石胆酸(LCA)。因此，随着UDCA剂量增加，UDCA的吸收降低。
在一些实施方案中，给予本公开的组合物可以实现在胃肠道中在由NSAIDS、乙醇和胃刺激性药物引起的损害中充分量的溶解的UDCA，和/或在系统循环中具有充分量的溶解的UDCA，以具有治疗作用。在一些实施方案中，本公开的溶液表现出显著增加的UDCA水溶性、增加膜透过性、保护UDCA免于差向异构化为CDCA。
不限于任何特别的作用机理，本公开提供了溶解的胆汁酸的澄清、稳定溶液，其可以保护胃肠道免于由使用NSAID、乙醇、和胃刺激性药物(抗生素、肾上腺皮质类固醇、抗癌药)引起的坏死和/或细胞凋亡。
胆汁酸可以起到胞内信号传导剂的作用，其调节细胞转运、改变胞内的Ca2+水平、并且激活细胞表面受体。熊去氧胆酸(UDCA)是亲水性胆汁酸，具有被证实的治疗肝胆病症的临床效力。UDCA可在体内迅速地结合甘氨酸或牛磺酸，分别产生甘氨熊脱氧胆酸和牛熊去氧胆酸(TUDCA)。UDCA及其衍生物和结合物可以通过抑制细胞凋亡起到细胞保护剂的作用。
本公开水溶液，其包括(i)一种或多种可溶性胆汁酸、水溶性胆汁酸衍生物、胆汁酸盐、或与胺结合的胆汁酸(统称为“胆汁酸”)，(ii)水，和(iii)足够地使得溶液在期望的pH范围内的任何pH都不形成沉淀的量的一种或多种水溶性淀粉转化产物或水溶性非淀粉多糖。组合物可以包含胆汁酸或本身具有药学作用的胆汁酸盐。本公开的配制剂可以起到载体、助剂或增强剂的作用，用于递送在期望的pH范围保持溶解于本公开的组合物中的药用物质。或者，根据本公开的一些实施方案，组合物可以包括不完全可溶的非胆汁酸药物。
在一些实施方案中，本公开的优点可能是胆汁酸和碳水化合物在从酸性到碱性的任何pH都保持在溶液中而没有沉淀。胆汁酸的这些水溶液系统实质上不含沉淀物或颗粒。本公开的另一个优点在于水溶液系统表现出在50℃储存的加速条件下即使在数月(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个月)观察之后，加入强酸或碱之后的物理性质方面没有变化，例如透明性、颜色或气味。
在本公开的一些实施方案中，胆汁酸的水溶液系统口服给予，从而使其到达胃肠道而没有由于暴露于酸性的胃液和碱性的胃肠道液体而胆汁酸沉淀。在肠中表现为完整的溶液系统的这些溶解的胆汁酸配制剂可以通过溶解的胆汁酸与肠之间的直接接触而有效地和完全地吸收，并且由此进行肠肝循环。根据本公开的一个实施方案，胆汁酸溶解度(例如，沉淀和物理性质方面的改变)受到某些胆汁酸的羧酸侧链是否可被质子化(非离子化；在酸性的胃中)、离子化(在小肠中)、或是简单的羧酸(在细胞中)的影响。
胆汁酸羧酸侧链的离子化状态可以在某些水溶液系统中影响胆汁酸的疏水性和亲水性。在本公开的一些实施方案中，通过调节pH操控离子化状态，以控制胆汁酸的毒性、吸收、和两亲性。可以将一种或多种胆汁酸溶解于这些水溶液系统中，作为治疗活性剂、作为药物的辅助剂、作为药物的载体、或作为药物溶解度增强剂。这些水溶液系统可制备为用于口服使用、嗽口水、含漱剂、鼻用制剂、耳用制剂、注射剂、冲洗剂(douches)、灌肠剂、局部用皮肤制剂、其它局部制剂、和化妆品制剂，其具有期望的pH而没有在长时间之后的沉淀或物理性质缺点。
可溶性胆汁酸是任何类型的水溶性胆汁酸。胆汁酸盐是胆汁酸的任何水溶性盐。胆汁盐对于磷脂和胆固醇表现出更大的溶解能力，因此是更好的洗涤剂。更疏水性的胆汁盐可能对各种膜更有害，无论是在体内还是在体外。胆汁酸的水溶性盐可通过使上述的胆汁酸与以下物质反应形成：胺，包括但不限于脂肪族的游离胺，例如曲恩汀、二亚乙基三胺、四亚乙基五胺；和碱性氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸；和氨；和氨基糖，例如D-葡糖胺、N-烷基葡糖胺；和季铵衍生物，例如胆碱；杂环胺，例如哌嗪、N-烷基哌嗪、哌啶、N-烷基哌啶、吗啉、N-烷基吗啉、吡咯烷；三乙醇胺、和三甲醇胺。根据本公开的一些实施方案，可溶性胆汁酸盐还可以包括胆汁酸的水溶性金属盐、胆汁酸/环糊精包合物、和水溶性O-磺化胆汁酸。
根据本公开的一些实施方案，可溶性胆汁酸衍生物可为与相应未衍生化的胆汁酸相比同样或者更加可溶解于水溶液的那些衍生物。胆汁酸衍生物包括但不限于胆汁酸的羟基和羧酸基团与其它官能团(包括但不限于卤素和氨基)形成的衍生物。可溶性胆汁酸可以包括胆汁酸的游离酸形式与HCl、磷酸、柠檬酸、乙酸、氨、或精氨酸中的一种结合的含水制剂。
可根据本公开教导使用的胆汁酸包括但不限于熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、胆酸、猪去氧胆酸、去氧胆酸、7-氧代石胆酸、石胆酸、碘去氧胆酸、iocholic acid、牛熊去氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺石胆酸、甘氨熊脱氧胆酸(glycoursodeoxycholic acid)、牛磺胆酸、甘氨胆酸、和它们在甾核的羟基或羧酸基团上的衍生物。
在一些实施方案中，给予包括的组合物可以产生比至少一些已知的商用制剂更高的体内胆汁酸水平。因此，可以比其它配制剂更完全实现胆汁酸的治疗潜力。其中胆汁酸不完全溶解的已知配制剂可实现的体内胆汁酸水平可能较低，并且需要给予更大量的胆汁酸。相反，本公开的一些实施方案的胆汁酸完全溶解或实质上完全溶解可以实现更高的胆汁酸体内水平，即使给予相同或更低的剂量。
在本公开的一些实施方案中，可以将多种胆汁酸用于单一的配制剂。两种或多种不同疏水活性的胆汁盐的混合物可以作为具有中间疏水活性的一种胆汁盐起作用。结果是，不同疏水活性的两种胆汁酸的混合物的洗涤剂性质和毒性经常在单独组分之间。
两种或多种不同疏水活性的胆汁盐的混合物可以作为具有中间疏水活性的一种胆汁盐起作用。结果是，不同疏水活性的两种胆汁酸的混合物的洗涤剂性质和毒性经常在单独组分之间。
适合用于本公开的碳水化合物包括水溶性淀粉转化产物和水溶性非淀粉多糖。根据本公开的一些实施方案，水溶性淀粉转化产物包括淀粉在不同pH条件下部分或不完全水解而得到的碳水化合物。非限制性实例包括麦芽糖糊精合剂、糊精、液状葡萄糖、玉米糖浆固体(液状葡萄糖的干粉)、和可溶性淀粉(例如，麦芽糖糊精合剂或玉米糖浆固体)。在一些实施方案中，可使用
Figure A200680038225D00231
M200(一种玉米糖浆固体)、和M700(一种麦芽糖糊精合剂)。
Figure A200680038225D00233
M200和
Figure A200680038225D00234
M700是由
Figure A200680038225D00235
Grain Processing Corporation of Muscatine生产的。对于这种实施方案，术语“玉米糖浆”可包括玉米糖浆和液状葡萄糖。
在一些实施方案中，水溶性淀粉转化产物只产生自淀粉的水解和/或分解代谢活性。在一些实施方案中，淀粉转化产品可以包括至少一个还原末端和/或至少一个非还原末端。如果是聚合的，其可为直链或支链的。分子量可为约100质量单位到超过106质量单位。高分子量的水溶性淀粉转化产物是分子量超过105的那些。
根据本公开的一些实施方案，水溶性非淀粉多糖可在多种pH条件下通过多种水解或合成机制形成。非限制性实例包括右旋糖酐、瓜尔胶、果胶、难消化的可溶性纤维。如果是聚合的，则聚合物具有至少一个还原末端和/或至少一个非还原末端。聚合物可为直链或支链的。分子量可为约100质量单位到超过106质量单位。例如，分子量超过105质量单位。
在一些实施方案中，环糊精(其形成涉及消除其游离末端的缩合步骤)可被认为既不是水溶性淀粉转化产物又不是水溶性非淀粉多糖。在一些实施方案中，本公开的组合物实质上不含环糊精。在一些实施方案中，本公开的组合物完全不含环糊精。或者，在本公开的一些实施方案中，本公开的组合物配制剂可以包括除了淀粉转化产物和/或非淀粉多糖之外的环糊精。
用于本公开实施方案中的高分子量水溶性淀粉转化产物和/或可溶性非淀粉多糖的量至少是使得制剂中的胆汁酸在期望的浓度和/或pH范围内可溶解所需的量。
在本公开的一些实施方案中，防止UDCA沉淀所需的麦芽糖糊精合剂与UDCA的近似最小重量比可为6:1(即，在100mL水中，每0.2g UDCA用1.2g、每1g UDCA用6g、和每2g UDCA用12g)。
在本公开的一些实施方案中，麦芽糖糊精合剂的近似最小量可为每200mg鹅去氧胆酸为30g、每200mg7-酮石胆酸为12g、每200mg胆酸为10g、和每200mg去氧胆酸为50g。
在本公开的一些实施方案中，防止胆汁酸从本公开的水溶液剂型沉淀所需的液状葡萄糖(商用的轻质玉米糖浆)与UDCA的近似最小重量比可为约25:1(即，在100mL水中，每500mg UDCA用12.5g、和在200mL水中每1g熊去氧胆酸用25g)。
在本公开的一些实施方案中，防止胆汁酸从本公开的水溶液剂型沉淀所需的液状葡萄糖干粉(玉米糖浆固体，例如，
Figure A200680038225D0024092157QIETU
M200)的近似最小的量为：在100mL水中，每1g熊去氧胆酸用30g、和在200mL水中每2g熊去氧胆酸用大约60g。
在本公开的一些实施方案中，防止胆汁酸从本公开的水溶液剂型沉淀所需的可溶性非淀粉多糖的近似最小量为：在100mL水中，每500mg熊去氧胆酸用50g瓜尔胶、和在100mL水中每500mg熊去氧胆酸用80g果胶。根据一些实施方案，高分子量水溶性淀粉转化产物和/或可溶性非淀粉多糖的最小需要量主要由溶液配制剂中胆汁酸的绝对量而不是浓度决定。
在本公开的一些实施方案中，配制剂另外包括食用纤维。食用纤维的非限制性实例包括瓜尔胶、果胶、车前草、燕麦胶、大豆蛋白纤维、燕麦麸、玉米麸、纤维素和小麦麸。
在本公开的一些实施方案中，配制剂另外包括乳化剂。对于本公开，术语“乳化剂”包括乳化剂和悬浊剂。
乳化剂的非限制性实例包括瓜尔胶、果胶、阿拉伯胶、角叉菜胶、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、羟基丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、黄蓍胶、黄原胶、和山梨聚糖酯。
为配制剂不会使其胆汁酸、淀粉转化产物、可溶性非淀粉多糖或其药用化合物沉淀所选择的pH范围可为水溶液系统可获得的任何pH水平范围。在一些实施方案中，该范围可为约pH1到约pH14，和/或约pH1到约pH10。在一些实施方案中，pH范围可为水溶液系统可获得的pH水平范围的任何子集，根据给药方法，所述pH水平范围足以在从制备、到给药、到在身体中吸收时使药物配制剂保持为溶液。因此，组合物可用作其中使药用化合物在口、胃和肠中占优势的pH水平保持在溶液中而没有沉淀的药物配制剂。在本公开的一些实施方案中，尽管胆汁酸在酸性条件下的一般不可溶解，但是胆汁酸在酸性条件下作为游离的胆汁酸仍保持为被溶解的。
根据一些实施方案，可将溶液与一种或多种药用化合物(例如，药用化合物包括激素、激素拮抗药、止痛剂、清热药、抗炎药、免疫活性药、抗肿瘤药、抗生素、消炎药、拟交感神经药、抗感染药、抗肿瘤剂、麻醉剂、和靶向或影响肝脏、心血管系统、和呼吸系统的药物)给药。
在一些实施方案中，将本公开的胆汁组合物与药用化合物给药可以(a)增加对药用化合物的响应强度、(b)增加药用化合物的效力、(c)降低需要的药用化合物剂量、和/或(d)降低药用化合物的毒性。也可以将本公开的溶液在给药途径和给药时间方面分别地给药。
在本公开的一些实施方案中，胆汁组合物可以包括药用化合物，所述药用化合物包括但不限于NSAID和/或胃刺激性药物。药用化合物的非限制性实例包括胰岛素、肝素、降钙素、氨苄青霉素、奥曲肽、柠檬酸西地那非、骨化三醇、双氢速甾醇、ampomorphine、育亨宾、曲唑酮、阿昔洛韦、盐酸金刚烷胺、盐酸金刚乙胺、西多福韦、地拉韦啶·甲磺酸盐、去羟肌苷、泛昔洛韦、forscarnet钠、氟尿嘧啶、更昔洛韦钠、碘苷、干扰素-α、拉米夫定、奈维拉平、喷昔洛韦、利巴韦林、司他夫定、曲氟尿苷、盐酸valacyclovir、扎西他滨、齐多夫定、茚地那韦·H2SO4、利托那韦、奈非那韦·CH3SO3H、沙奎那韦·CH3SO3H、d-青霉胺、氯喹、羟氯喹、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、左旋咪唑、达卡巴嗪、二乙基二硫代氨基甲酸盐、异丙肌苷、甲基次黄嘌呤单磷酸盐、胞壁酰二肽、二氮嗪、盐酸肼屈嗪、米诺地尔、双嘧达莫、盐酸异克舒令、烟酸、盐酸nylidrin、酚妥拉明、多沙唑嗪·CH3SO3H、盐酸哌唑嗪、盐酸terazocin、盐酸可乐定、硝苯地平、吗多明、胺碘酮、阿司匹林、维拉帕米、地尔硫卓、尼索地平、伊拉地平、苄普地尔、硝酸异山梨酯、季戊四醇·四硝酸酯、硝酸甘油、西眯替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、兰索拉唑、奥美拉唑、米索前列醇、硫糖铝、盐酸甲氧氯普胺、红霉素、铋化合物、前列地尔、沙丁胺醇、吡布特罗、特布他林·H2SO4、salmetrol、氨茶碱、二羟丙基茶碱、麻黄碱、乙基去甲肾上腺素、新异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、奥西那林、n-docromil、oxy triphylline、茶碱、比托特罗、非诺特罗、布地奈德、氟尼缩松、倍氯米松·二丙酸盐、氟替卡松·丙酸盐、可待因、硫酸可待因、磷酸可待因、右美沙芬·HBr、曲安西龙·丙酮化合物、孟鲁司特钠、扎鲁司特、齐留通、色甘酸钠、异丙托溴铵、奈多罗米钠苯甲酸盐、苯海拉明·HCl、hydrocodone·bitartarate、盐酸美沙酮、硫酸吗啡、乙酰半胱氨酸、愈创甘油醚、碳酸铵、氯化铵、酒石酸锑钾、甘油、萜品醇、棕榈胆磷、阿托伐他汀钙、cervastatin钠、氟伐他汀钠、洛伐他汀、普伐他汀钠、辛伐他汀、picrorrhazia kurrva、穿心莲、辣木、albizzia lebeck、adhata vasica、姜黄、苦瓜、gymnema sylvestre、terminalia arjuna、azadirachta indica、tinosporia cordifolia、甲硝唑、两性霉素B、克霉唑、氟康唑、卤普罗近、酮康唑、灰黄霉素、伊曲康唑、terbinafin·HCl、益康唑·HNO3、咪康唑、制霉菌素、奥昔康唑·HNO3、硫康唑·HNO3/西替利嗪·2HCl、地塞米松、氢化可的松、氢化泼尼松、可的松、儿茶素及其衍生物、甘草甜素、甘草酸、倍他米松、氢化可的松乙酸酯、氟尼缩松、氟替卡松丙酸酯、甲基脱氢皮质甾醇、生长抑素、lispro、高血糖素、胰岛素原、不溶性胰岛素、阿卡波糖、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、盐酸二甲双胍、瑞格列奈、甲苯磺丁脲、氨基酸、秋水仙碱、磺吡酮、别嘌醇、吡罗昔康、托美丁钠、吲哚美辛、布洛芬、二氟尼柳、甲芬那酸、萘普生、和曲恩汀。
可以包括在配制剂中的药用化合物的另外的实例可以包括在配制剂中保持溶解的任何化合物。与配制剂中的另外的药用化合物一起，溶液中的胆汁酸可以起到助剂、载体、和/或某些治疗活性剂的溶解度增强剂的作用，所述治疗活性剂包括但不限于胰岛素(pH7.4-7.8)、肝素(pH5-7.5)、降钙素、氨苄青霉素、金刚烷胺、金刚乙胺、西地那非、硫酸新霉素(pH5-7.5)、阿扑吗啡、育亨宾(yohimbin)、曲唑酮、利巴韦林、紫杉醇及其衍生物、维生素A、和维A酸，其在酸和/或碱中是可溶的和稳定的并且根据需要可以被加入到本公开的某些浓度的胆汁酸的这些水溶液剂型中。可以根据需要在酸和/或碱中是可溶性和稳定的某些治疗活性剂(包括但不限于二甲双胍·HCl(pH5-7)、盐酸雷尼替丁、西咪替丁、拉米夫定、cetrizine·2HCl(pH4-5)、金刚烷胺、金刚乙胺、西地那非、阿扑吗啡、育亨宾、曲唑酮、利巴韦林、和地塞米松、氢化可的松、氢化泼尼松、曲安西龙、可的松、烟酸、牛磺酸、维生素、天然存在的氨基酸、儿茶素及其衍生物、甘草(glycyrrhizal)提取物及其主要组分例如甘草甜素和甘草酸、水溶性铋化合物(例如，酒石酸铋钠))加入到本公开的包含熊去氧胆酸的这些水溶液剂量配制剂中。
可以使用可调节pH的试剂来实践本公开的一些实施方案。非限制性实例包括HCl、H3PO4、H2SO4、HNO3、CH3COOH、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、磷酸、依地酸(eidetic acid)、和碱类(alkalies)。
在本公开的一些实施方案中，配制剂可用于治疗人类和哺乳动物疾病(例如，改善至少一种症状)。在一些实施方案中，本公开的组合物可用于治疗胃肠道病症、肝脏疾病、胆石、和/或高脂血症。胃肠道疾病的非限制性实例包括胃和/或肠的任何疾病和/或病症。胃肠道疾病的另外的非限制性实例包括影响胃和/或肠的任何疾病和/或病症。肝脏疾病的非限制性实例可以包括乙醇诱导的肝脏疾病和非乙醇诱导的肝脏疾病。胃肠道病症的非限制性实例可以包括慢性胃炎、返流性胃炎、和消化性溃疡疾病。非乙醇诱导的肝脏疾病的非限制性实例可以包括夏科氏肝硬变、急性和慢性肝炎、原发性硬化性胆管炎、慢性活动型肝炎、和脂肪在肝脏中的过量积聚。
在一些实施方案中，本公开的组合物可用于治疗病毒、细菌和/或真菌疾病。在本公开的一些实施方案中，可给药配制剂以处置和/或根除幽门螺旋杆菌感染(Helicobacter pylori infection)。在本公开的一些实施方案中，本公开的组合物可用于治疗和/或根除丙型肝炎病毒感染、A型流感、C型流感、1型副流感、仙台病毒(sendai)、风疹、和/或伪狂犬病病毒。
在一些实施方案中，本公开的组合物可用于治疗急性和/或慢性炎性疾病。炎性疾病的非限制性实例可以包括支气管炎、慢性咽炎、和/或慢性扁桃体炎。在本公开的一些实施方案中，可给药配制剂以治疗高胆固醇血症(hypercholersterolemia)。
在本公开的一些实施方案中，组合物可以制备和/或修饰为使得其可以作为液体、固体、粉末或片剂给药。在本公开的一些实施方案中，可以将组合物包含在非肠道溶液(例如，可注射溶液、溶液、糖浆、粘稠糖浆、或糊剂。糖浆的非限制性实例是其中麦芽糖糊精合剂的浓度低于500g/L的麦芽糖糊精合剂溶液。糖浆的非限制性实例是其中麦芽糖糊精合剂的浓度为500g/L到1.0kg/L的麦芽糖糊精合剂溶液，所述浓度含端值。粘稠糖浆的非限制性实例是其中麦芽糖糊精合剂的浓度为1.0kg/L到1.2kg/L的麦芽糖糊精合剂溶液，所述浓度含端值。糊剂的非限制性实例是其中麦芽糖糊精合剂的浓度大于1.2kg/L的麦芽糖糊精合剂溶液。糖浆、粘稠糖浆、和/或糊剂的其它非限制性实例可具有前述相应实例的约±10％范围内的粘度。
通过测量在包括可溶性胆汁酸、高分子量水溶性淀粉转化产物和水的制剂在各种pH和温度水平随时间的相关胆汁酸浓度来评价本公开的剂量配制剂的稳定性。可以根据需要调节每种胆汁酸的保留时间(高效液相色谱法)，以便分别分析存在于复杂样品(即，具有多种胆汁酸的样品)中的每种胆汁酸。还可以通过评价试验溶液的光散射特性来进行稳定性试验。另外，可以使用确定的加速试验条件。
在一些实施方案中，本公开的组合物可以在不经过滤的情况下在一天内、两天内、三天内、一周内、两周内、三周内、四周内、五周内、六周内、七周内、八周内、九周内、十周内、十一周、十二周内、十五周内、十八周内、二十一周内、二十四周内、九个月内、十二个月内、十八个月内、和/或二十四个月内保持实质上不含沉淀物和颗粒。在一些实施方案中，本公开的组合物可以在一天之后、两天之后、三天之后、一周之后、两周之后、三周之后、四周之后、五周之后、六周之后、七周之后、八周之后、九周之后、十周之后、十一周之后、十二周之后、十五周之后、十八周之后、二十一周之后、二十四周之后、九个月之后、十二个月之后、十八个月之后、和/或二十四个月之后具有大于约95％的起始胆汁浓度、大于约96％的起始胆汁浓度、大于约97％的起始胆汁浓度、大于约98％的起始胆汁浓度、和/或大于约99％的起始胆汁浓度。
对本公开的溶液进行的所有的稳定性试验都是令人满意的，在于通过HPLC测量的胆汁酸浓度在各种pH水平没有随时间发生可测量的改变。特别地，试验的所有胆汁酸溶液配制剂在稳定性试验中表现出优异的结果，在试验时间内没有沉淀并且没有物理性质改变。一些配制剂在超过2年保持稳定。试验的本公开的水溶液剂型在加速条件下在各种pH条件下都没有发生物理或化学上的改变，尽管加入在盐酸溶液中稳定的和可溶解的治疗和化学上的活性剂。因此，这些水溶液系统可能是治疗活性胆汁酸制剂的有用的药物剂型、和/或药物(药用化合物)递送制剂。在这种制剂中，胆汁酸可以在各种pH条件下起到药物助剂、药物载体、或药物溶解度增强剂(例如，通过胶束形成)的作用，而没有稳定性问题(例如，包括在酸性条件沉淀)。
将人类细胞(神经元)用本公开的溶液和50μM的过氧化氢和/或顺铂处理。过氧化氢可能是强氧化剂。顺铂可刺激活性氧物质(ROS)的产生，其可以妨碍抗氧化防御系统。然后通过测量MTT还原分析细胞生活力、细胞增殖、和细胞凋亡。特别地，使用外源ROS和H2O2进行的几个研究证明，使人和大鼠外周血管平滑肌细胞(VSMC)短时间暴露于相对低水平的氧化应激促进了细胞生长，而长时间暴露更高的浓度通过细胞凋亡或坏死发生死亡引起细胞。
通过使用MTT测定法评价在有和没有本公开溶液的情况下过氧化氢对细胞生活力的影响。用本公开的溶液(0.2mg/mL溶解的UDCA)和过氧化氢(50μM)处理的细胞表现出最高的细胞生活力(75％，相对于对照的100％)。单独用过氧化氢(50μM)处理的细胞观察到最低的细胞生活力(26％，相对于对照的100％)。这些影响是以剂量依赖性的方式发生的。
同样地评价了在顺铂的存在下细胞生活力。用顺铂(20μM)和本公开的溶液(1mg/mL可溶性UDCA)二者处理的细胞观察到最高的细胞生活力(87％，相对于对照的100％)，而单独用顺铂(20μM)处理的细胞观察到最低的细胞生活力(35％，相对于对照的100％)。这些影响也是以剂量依赖性的方式发生的。根据MTT测定法，本公开的溶液可以几乎完全地阻断过氧化氢诱导的氧化性细胞毒性并且可以完全地阻断顺铂诱导的氧化性细胞毒性。总之，本公开的组合物可具有强的抗氧化性质并且没有细胞毒性。
实施例
参考以下实施例理解本公开的一些实施方案。然而，本领域技术人员容易地理解，描述的特定的材料、组合物、和结果只是说明本公开，而不意在、也不应理解限制公开及其各种实施方案的范围。
实施例1∶胆汁酸溶液的制备
首先通过将UDCA(15g)溶解于400mL NaOH(1.6g)溶液中制备胆汁酸的储备溶液。然后，在剧烈搅拌下，分部分地向得到的透明溶液加入450g的麦芽糖糊精合剂。向这个得到的溶液中加入100mL的防腐剂溶液(包含0.95g的对羟基苯甲酸甲酯和0.3g的亚硫酸氢钠)，然后搅拌。然后用药用级水调节体积到1.0L。最后，得到的透明溶液用适当的过滤装置过滤，以除去杂质。如下将这个溶液稀释为期望的UDCA浓度：
溶液A；用6mL盐水稀释4mL储备溶液，得到10mL(溶解的UDCA为6g/L)；
溶液B和D；储备溶液(溶解的UDCA为15g/L)；
溶液C；用4mL盐水稀释6mL储备溶液，得到10mL(溶解的UDCA为9g/L)；
溶液E；用8mL盐水稀释2mL储备溶液，得到10mL(溶解的UDCA为3g/L)；
溶液G；用2mL盐水稀释8mL储备溶液，得到10mL(溶解的UDCA为12g/L)；和
溶液H；用4mL盐水稀释6mL的酸性乙醇，得到10mL(溶解的UDCA为6g/L)。
实施例2∶制备酸性乙醇
酸性乙醇A(150mM HCl乙醇)；将1.4mL的37％盐酸加入到无水乙醇中，得到总计100mL。
稀释的酸性乙醇B(90mM HCl乙醇溶液)；用4mL的盐水稀释6mL酸性乙醇溶液(150mM HCl乙醇)，得到总计10mL。
实施例3∶动物
在实验中使用体重200-250g的大鼠。将它们在室温下圈养，并且自由进食大鼠用标准颗粒膳食和自来水。在实验之前使大鼠禁食24小时，但是允许自由取得饮用水。
实施例4∶乙醇诱导的胃损害
通过对每只大鼠胃内给予1毫升的酸性乙醇A诱导胃的出血性损害。在对每只大鼠给予酸性乙醇之前30分钟，胃内给予胆汁酸的水溶液(溶液A、溶液B、溶液C、溶液D、溶液E、溶液G、和溶液H)或盐水。大鼠(B)只给予胆汁酸的水溶液。大鼠(F)只给予酸性乙醇A。作为计算出血面积的对照(+)大鼠(H)只给予酸性乙醇B。作为计算出血面积的对照(-)大鼠(I)只给予盐水。在给予乙醇之后60分钟，将动物处死。然后取出每只动物的胃，包括十二指肠，沿着胃大弯打开，并且温和地用生理盐水漂洗。其后，将洗涤过的胃展开并且通过3％低聚甲醛-盐水(pH7.4)固定，并且使用T扫描仪(Epson Perfection 3200 photo，2003年)扫描照片。使用图像处理程序(TINA version 2.09 gague，Bioteckhand KAIST，1993年)测量胃腺粘膜损害的面积，在不知情的情况下进行评价。损害面积表示为除了胃底之外的胃总面积的百分比。
实施例5∶结果
溶解的UDCA的水溶液没有引起任何胃十二指肠损害，即使在高浓度UDCA的情况下(15g/L溶解的UDCA)(图1B)。相反，与稀释的酸性乙醇B(图1H)相比，酸性乙醇A在整个胃上诱导严重的出血，并且在胃和十二指肠上有严重的水肿和液泡(图1F)。溶解的UDCA的水溶液完全地保护胃肠免于由几乎纯的酸性乙醇引起的胃出血和十二指肠水肿和液泡(图1D)。含浓度比储备溶液更低的溶解的UDCA的水溶液也完全地保护胃肠免于由几乎纯的酸性乙醇引起的胃出血和十二指肠水肿和液泡(图1G)。
为了允许测量和对比胃腺粘膜损害的面积，通过图像扫描和实施例4的处理测定胃出血的相对百分比。胃出血(粘膜损害)的相对百分比分别为A，0.68％；B，0％；C，0.17％；D，0％；E，1.76％；F，19.02％；G，0％；H，7.66％；和I，0％(图2A)。与以H为标准(100％)时，胃出血的相对百分比分别为A，8.88％；B，0％；C，2.22％；D，0％；E，22.98％；F，248.30％；G，0％；H，100％；和I，0％(图2B)。胃出血的相对百分比分别为A，8.88％；B，0％；C，2.22％；D，0％；E，22.98％；G，0％；H，100％；和I，0％(图2C)，其中H是标准(100％)并且排除了峰F。
溶解的UDCA的水溶液完全地阻断由胃肠道刺激剂(酸性乙醇)引起的胃肠损伤，例如出血、溃疡、水肿和液泡。
实施例6∶结论
关于NSAID、乙醇、稀乙醇、和胃刺激性药物(抗生素、肾上腺皮质类固醇、抗癌药)诱导的胃粘膜损伤的发病机理的动物试验表明，最初的事件是由血管渗透性增加引起的血管内皮破坏，随后是血管停滞和充血。此外，与出血性损害相邻的非出血性粘膜通常表现出腔上皮细胞的显著水肿、空泡化、和坏死。对于这些粘膜损害，越来越多的证据表明，氧来源的自由基在消化系统的各种病症例如胃溃疡的发病机理中起作用。最近，许多注意力已经集中在活性氧物质(包括过氧化物、羟基基团、和过氧化氢)在介导酒精性组织损伤中的作用。自由基清除剂对胃十二指肠损伤有保护作用，并且可以通过抗氧化剂降低这些活性氧物质的水平。此外，自由基介导的脂质过氧化被认为是细胞膜破坏和细胞损坏的一个重要原因，因为细胞膜包含许多脂质，特别是不饱和脂肪酸。脂质过氧化引起上皮细胞表面上的膜流体性丧失以及离子转运和膜完整性受损，并且促进胃损害的形成。已经证明粘膜屏障不能阻碍乙醇扩散到胃粘膜中。因此，可以假定相对亲脂性的乙醇也可以由细胞吸收。因此，乙醇的氧化代谢可以形成自由基。
UDCA具有强的抗氧化性质。UDCA的OH自由基清除效率是显著的，因为其与自由基物质的反应速率常数比公知的药理学清除剂甘露糖醇和生理学清除剂葡萄糖或组氨酸的反应速率常数高约10倍。因此，还因为溶解的UDCA以高的治疗浓度到达胃肠道，所以溶解的UDCA的水溶液可以容易地起到氧化剂和OH自由基的有效清除剂的作用。
溶解的UDCA的水溶液以剂量依赖性的方式完全地保护胃肠免受使用NSAID、乙醇、稀乙醇和胃刺激性药物(抗生素、肾上腺皮质类固醇、抗癌药)引起的损伤。

Claims (45)

1.改善或消除组合物在受试者中的至少一种胃肠道副作用的方法，所述方法包括:
对受试者给予组合物；和
对受试者给予实质上不含沉淀物或颗粒的水溶液，所述水溶液含有:
(a)选自胆汁酸、胆汁酸的水溶性衍生物、胆汁酸盐、和通过酰胺键与胺结合的胆汁酸的第一物质；
(b)选自水溶性淀粉转化产物或水溶性非淀粉多糖的碳水化合物；和
(c)水，
其中第一物质和碳水化合物对于水溶液系统可获得的所有pH值都保持在溶液中。
2.权利要求1的方法，其中组合物包括选自乙醇、非甾体抗炎药、胃刺激性药物、及其组合的化合物。
3.权利要求2的方法，其中胃刺激性药物选自抗生素、肾上腺皮质类固醇、抗癌药、及其组合。
4.权利要求2的方法，其中组合物包括选自以下的化合物:乙醇、阿司匹林、水杨酸甲酯、二氟尼柳、吲哚美辛、舒林酸、双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、酮咯酸、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、coxibs塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾托考苷、尼美舒利、氨鲁米特、阿那曲唑、比卡鲁胺、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、二乙基二硫代氨甲酸酯、达卡巴嗪、氟他胺、来曲唑、洛莫司汀、巯嘌呤、甲氨蝶呤、尼鲁米特、普卡霉素、盐酸丙卡巴肼、他克莫司水合物、氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、氟泼尼龙、倍他米松、地塞米松、氟氢可的松、醋酸去氧皮质酮、及其组合。
5.权利要求4的方法，其中组合物包括最多100％乙醇(w/w)。
6.权利要求4的方法，其中组合物包括超过约20％乙醇(w/w)。
7.权利要求4的方法，其中组合物包括少于约20％乙醇(w/w)。
8.权利要求1的方法，其中受试者是哺乳动物。
9.权利要求8的方法，其中受试者是人类。
10.权利要求1的方法，其中第一物质以治疗有效量存在。
11.权利要求1的方法，其中第一物质选自鹅去氧胆酸、胆酸、猪去氧胆酸、去氧胆酸、7-氧代石胆酸、石胆酸、碘去氧胆酸、iocholic acid、牛熊去氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、甘氨熊脱氧胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、和它们在甾核的羟基或羧酸基团上的衍生物、它们的盐、或它们与胺的结合物。
12.权利要求1的方法，其中水溶性淀粉转化产物选自麦芽糖糊精合剂、糊精、液状葡萄糖、玉米糖浆固体、和可溶性淀粉。
13.权利要求1的方法，其中pH为约1到约10。
14.权利要求1的方法，其中第一物质是熊去氧胆酸或熊去氧胆酸的钠盐。
15.权利要求1的方法，其中水溶性淀粉转化产物包括麦芽糖糊精合剂。
16.权利要求1的方法，其中水溶性淀粉转化产物包括玉米糖浆固体。
17.权利要求1的方法，其中水溶性非淀粉多糖选自右旋糖酐、瓜尔胶、果胶、难消化的可溶性纤维。
18.权利要求1的方法，其中在所述对受试者给予水溶液之后进行所述给予组合物。
19.权利要求18的方法，其中所述方法进一步包括预防组合物的至少一种胃肠道副作用。
20.权利要求1的方法，其中在所述对受试者给予水溶液之前进行所述给予组合物。
21.权利要求1的方法，其中所述给予组合物包括以多个剂量给予组合物。
22.权利要求21的方法，其中所述以多个剂量给予组合物包括在所述对受试者给予水溶液之后给予至少一个剂量的组合物。
23.权利要求21的方法，其中所述以多个剂量给予组合物包括在所述对受试者给予水溶液之前给予至少一个剂量的组合物。
24.权利要求1的方法，其中所述对受试者给予水溶液包括将水溶液以多个剂量给予。
25.权利要求24的方法，其中所述以多个剂量对受试者给予水溶液包括在所述对受试者给予组合物之后给予至少一个剂量的水溶液。
26.权利要求24的方法，其中所述以多个剂量对受试者给予水溶液包括在所述对受试者给予组合物之前给予至少一个剂量的水溶液。
27.权利要求1的方法，其中所述对受试者给予组合物和所述对受试者给予水溶液是同时进行的。
28.权利要求1的方法，其中胃肠道的副作用包括对胃十二指肠的副作用。
29.权利要求1的方法，其中胃肠道的副作用包括选自以下的作用:胃十二指肠粘膜的细胞死亡、胃肠道坏死、胃肠道的细胞凋亡、胃十二指肠的粘膜损害、胃十二指肠粘膜糜烂、胃十二指肠溃疡、胃肠道癌、胃肠道出血、上腹部痛、胃炎、胃肠道充血、胃肠道水肿、及其组合。
30.实质上不含沉淀物或颗粒的水溶液，含有:
(a)选自以下的第一物质:胆汁酸、胆汁酸的水溶性衍生物、胆汁酸盐、和通过酰胺键与胺结合的胆汁酸；
(b)选自水溶性淀粉转化产物或水溶性非淀粉多糖的碳水化合物；
(c)药学有效量的药用化合物；和
(d)水，
其中第一物质和碳水化合物对于水溶液系统可获得的所有pH值都保持在溶液中，并且其中药用化合物在对受试者给予时具有至少一种胃肠道副作用。
31.权利要求30的水溶液，其中药用化合物选自乙醇、非甾体抗炎药、胃刺激性药物、及其组合。
32.权利要求31的水溶液，其中胃刺激性药物选自抗生素、肾上腺皮质类固醇、抗癌药、及其组合。
33.权利要求31的水溶液，其中药用化合物选自以下的化合物:乙醇、阿司匹林、水杨酸甲酯、二氟尼柳、吲哚美辛、舒林酸、双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、酮咯酸、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、coxibs塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾托考苷、尼美舒利、氨鲁米特、阿那曲唑、比卡鲁胺、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、二乙基二硫代氨甲酸酯、达卡巴嗪、氟他胺、来曲唑、洛莫司汀、巯嘌呤、甲氨蝶呤、尼鲁米特、普卡霉素、盐酸丙卡巴肼、他克莫司水合物、氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、氟泼尼龙、倍他米松、地塞米松、氟氢可的松、醋酸去氧皮质酮、及其组合。
34.权利要求30的水溶液，其中受试者是哺乳动物。
35.权利要求30的水溶液，其中受试者是人类。
36.权利要求30的水溶液，其中第一物质以治疗有效量存在。
37.权利要求30的水溶液，其中第一物质选自鹅去氧胆酸、胆酸、猪去氧胆酸、去氧胆酸、7-氧代石胆酸、石胆酸、碘去氧胆酸、iocholicacid、牛熊去氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、甘氨熊脱氧胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、和它们在甾核的羟基或羧酸基团上的衍生物、它们的盐、或它们与胺的结合物。
38.权利要求30的水溶液，其中水溶性淀粉转化产物选自麦芽糖糊精合剂、糊精、液状葡萄糖、玉米糖浆固体、和可溶性淀粉。
39.权利要求30的水溶液，其中第一物质是熊去氧胆酸或熊去氧胆酸的钠盐。
40.权利要求30的水溶液，其中水溶性淀粉转化产物包括麦芽糖糊精合剂。
41.权利要求30的水溶液，其中水溶性淀粉转化产物包括玉米糖浆固体。
42.权利要求30的水溶液，其中水溶性非淀粉多糖选自右旋糖酐、瓜尔胶、果胶、难消化的可溶性纤维。
43.权利要求30的水溶液，其中水溶液实质上不含环糊精。
44.权利要求30的水溶液，其中水溶液实质上不含乙醇。
45.改善或者消除受试者中涉及至少一种胃肠道副作用的组合物的至少一种胃肠道副作用的方法，所述方法包括:
对受试者给予实质上不含沉淀物或颗粒的水溶液，所述水溶液包括:
(a)选自以下的第一物质:胆汁酸、胆汁酸的水溶性衍生物、胆汁酸盐、和通过酰胺键与胺结合的胆汁酸；
(b)选自水溶性淀粉转化产物或水溶性非淀粉多糖的碳水化合物；和
(c)水，
其中第一物质和碳水化合物在水溶液系统可获得的所有pH值都保持在溶液中，
其中受试者已经接受或者可能接受涉及至少一种胃肠道副作用的组合物。
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