CN101406703A - 降低了滥用可能的经皮止痛系统 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有降低的滥用可能的经皮止痛系统，其中当该剂型被滥用时，所说的系统以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的控制释放。

Description

降低了滥用可能的经皮止痛系统
本申请是申请号为03814649.5申请的分案申请，申请号为03814649.5申请的申请日是2003年4月22日，申请人是阿尔扎公司。
相关申请
本申请要求了于2002年4月23日提交的临时申请号为60/375,110的美国申请的优先权。
技术领域
本发明涉及滥用可能性降低的经皮止痛系统。本发明特别是涉及将芬太尼及其类似物通过完整的皮肤在长期内经皮给药于个体的系统，其中当该剂型(即经皮止痛系统)被滥用时，该系统以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的控释。
背景技术
已经十分详细地对用于治疗急性和慢性疼痛的麻醉性镇痛药即阿片类物质的经皮给药进行了描述。下面的美国专利对将芬太尼及其类似物如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等等经皮给药的各种方法进行了描述：4,466,953；4,470,962；4,588,580；4,626,539；5,006,342；5,186,939；5,310,559；5,474,783；5,656,286；5,762,952；5,948,433；5,985,317；5,958,446；5,993,849；6,024,976；6,063,399和6,139,866，这些专利文件在这里都被引入作为参考。这些专利公开了芬太尼可以以局部应用的软膏、乳膏、或经皮贴剂的形式进行给药。
通过鼻内、口服或胃肠外途径给药时麻醉性镇痛药有滥用的可能是众所周知的。阿片类物质的娱乐和滥用可能以一些不同的形式发生。例如，患者可能不是故意使用该药物，即为了解闷或以比所开处方高的数量和/或频率通过最初处方所指定的途径(例如口服或经皮)或通过其它各途径(例如胃肠外、静脉内、或鼻内)使用该药物。为了防止这些物质的滥用，已经提出提供一些可以将可能滥用的物质与一定数量的足以消除与该物质的滥用有关的“高潮(high)”而不会消除被给药的该物质的其它治疗益处的该可能滥用物质的拮抗剂相结合的剂型。参见，例如，US 3,773,955；3,493,657；4,464,378；4,457,933；4,626,539；4,806,341；4,935,428；5,149,538；和5,236,714；以及国际申请WO 01/58451 A1，所有这些专利在这里都被引入作为参考。还可参见，Talwin；Levine J.D.，等人，“低剂量纳洛酮对喷他佐辛镇痛的加强作用”，J  Clin Invest1988；82：1574-1577；Crain SM，Shen F-K，“兴奋性阿片受体功能拮抗剂对吗啡镇痛功效的增强作用和对阿片耐受/依赖倾向的减弱作用”，Pain 2000；84：121-131，其这里都被引入作为参考。
US 5,236,714描述了用于传递麻醉剂和对神经起特殊作用的物质的经皮剂型，该剂型具有降低的滥用可能。该经皮剂型包含含有麻醉剂和拮抗剂的镇痛剂储库和用来将麻醉剂释放到体内的释放手段。US5,149,538描述了一种用于阿片类物质的经皮给药的阻止了滥用的剂型。该剂型包含在摄食或被溶剂浸渍时可以释放的阿片类物质、该阿片类物质的拮抗剂、将该阿片类物质与拮抗剂分开的屏障手段和用于传递该阿片类物质的传递手段。
尽管取得了一些成功，但是现有的剂型并不能完全令人满意地降低滥用可能，这是因为可以将麻醉剂从该剂型中提取出来用于注射、吸入或食用；或者麻醉剂和拮抗剂可能相互作用从而产生不利的物理和/或化学相互作用，如不希望出现的离子交换或拮抗剂渗透到麻醉剂储库中从而导致了拮抗剂的全身传递。在与皮肤长期接触时，该拮抗剂引起了致敏作用。此外，当该剂型被滥用时，例如被摄食或该系统在溶剂中被大量浸渍时，现有剂型不能以足以提供限制滥用的拮抗剂比麻醉剂释放速率比的速率提供拮抗剂的控释。当该类剂型被滥用时，该拮抗剂以与镇痛剂从该剂型的释放速率不成比例的速率被隔离开，从而使得在滥用情况中不足以阻断镇痛剂的阿片样作用。
本发明的概述
本发明涉及现有技术的上述需要，并且提供了当系统被应用到皮肤上时具有降低的滥用可能同时不会减少该镇痛剂的治疗或有益作用的经皮止痛系统，其中该系统大大地最大限度地降低/忽略了由于接触拮抗剂而造成的皮肤敏化响应。本发明的经皮止痛系统特别是当该剂型被滥用时以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的控释。此外，本发明的经皮止痛系统还提供了改善的安全性，例如在所用的系统被儿童或家中的宠物偶然摄食的情况中提供了改善的安全性。
本发明一方面涉及用于将镇痛剂通过皮肤进行给药的经皮系统，该系统的滥用可能降低，包含：
(a)包含镇痛剂的镇痛剂储库，所说的镇痛剂选自芬太尼及其类似物；
(b)包含所说镇痛剂的拮抗剂的拮抗剂储库；
(c)屏障层，所说的屏障层将所说的拮抗剂储库与所说的镇痛剂储库分隔开，所说的屏障层对于所说的镇痛剂和所说的拮抗剂而言基本是不可渗透的，其中所说的系统(i)在最高至约7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放；和(ii)当该剂型被滥用，例如该系统被摄食或被大量浸渍在溶剂中时以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的释放。
另一方面，本发明的经皮止痛系统包含含有足以在至少三天内诱导和维持人类患者痛觉缺失的镇痛剂数量的镇痛剂储库，其中所说的镇痛剂是芬太尼或其类似物并且所说的类似物选自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼。在优选的实施方案中，所说的镇痛剂是芬太尼或舒芬太尼，更优选地是芬太尼或舒芬太尼的碱形式。
另一方面，本发明的经皮止痛系统包含含有含约1重量％至约20％重量的镇痛剂并且任选地包含渗透促进剂的聚合物基质的镇痛剂储库。该镇痛剂储库优选地包含一种不含未溶解组分的单相制剂。
另一方面，本发明的经皮止痛系统包含含有含一种水性凝胶的镇痛剂储库，所说的水性凝胶包含最高至约20重量％的镇痛剂、最高至约50重量％渗透促进剂和约0.5至约10重量％胶凝剂。
另一方面，本发明的经皮止痛系统还包含被放置在镇痛剂储库和皮肤之间的镇痛剂释放控速手段。在某些方面，该镇痛剂释放控速手段对镇痛剂的渗透性比对渗透促进剂的渗透性低。
在另一些方面，本发明的经皮止痛系统包含含有不能通过屏障层释放形式的拮抗剂的拮抗剂储库，在被摄食或基本被溶剂所浸渍时，所说的拮抗剂从系统中被释放出来。该拮抗剂储库优选地包含分散在聚合物中的拮抗剂，其中所说的拮抗剂在该拮抗剂储库聚合物中基本不溶。在某些实施方案中，该拮抗剂分散在包含一种可以基本防止拮抗剂的释放的材料的基质中；或者该拮抗剂与离子树脂相复合。在另一些实施方案中，该拮抗剂储库包含多微粒形式的拮抗剂，其中各微粒单独被可以基本防止该拮抗剂的释放的材料所包覆。在另一些实施方案中，该拮抗剂储库包含被拮抗剂所包覆的小球，其中所说的小球可以由玻璃或惰性或不溶性聚合物所形成，并且此外，其中被包覆的小球可任选地用基本可防止拮抗剂的释放的材料所包覆或分散于该种材料中。所说的拮抗剂选自纳曲酮、甲基纳曲酮、纳洛酮、纳布啡、纳洛芬、纳洛芬二烟酸盐、纳美芬、辅酶I、左洛啡烷、环唑新以及其可药用的盐。在优选的实施方案中，所说的拮抗剂是以盐的形式存在的，优选地是以拮抗剂碱的盐酸盐形式存在的。
另一方面，本发明的经皮止痛系统包含对镇痛剂和拮抗剂不可渗透的屏障层；其中所说的屏障层包含在水、醇和有机溶剂中不溶的材料。该拮抗剂储库被配置在该屏障层的远皮肤表面并且该镇痛剂储库被配置在该屏障层的近皮肤表面。
在另一些方面，本发明的经皮止痛系统还包括一种拮抗剂释放控速手段，其中所说的拮抗剂释放控速手段在最高至约7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了该拮抗剂从该系统的释放；并且当该剂型被滥用，例如该系统被摄食或被大量浸渍在溶剂中时以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的释放。该拮抗剂释放控速手段被配置在拮抗剂储库的远皮肤表面。
另一方面，当该剂型被滥用时，例如被摄食或者被在溶剂中浸渍一段时间时，本发明的经皮止痛系统基本连续提供约0.075∶1至约30∶1，约0.25∶1至约20∶1；约0.5∶1至约16∶1；约0.5∶1至约14∶1；约0.75∶1至约12∶1；约1∶1至约10∶1，约1.5∶1至约8∶1；约2∶1至约6∶1；和约2∶1至约4∶1的拮抗剂比镇痛剂释放速率比，其中所说的浸渍时间最高至约1分钟至约24小时。
另一方面，本发明涉及一种用于通过皮肤将镇痛剂进行给药的经皮系统，该系统的滥用可能降低，包含：
(a)含有足以在至少三天内诱导和维持人类患者的痛觉缺失的镇痛剂数量的镇痛剂储库，其中所说的镇痛剂是芬太尼或其类似物并且所说的类似物选自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼；
(b)含有所说镇痛剂的拮抗剂的拮抗剂储库，其中所说的拮抗剂为不能通过屏障层被释放出来的形式，在被摄食或基本被溶剂所浸渍时，所说的拮抗剂从系统中被释放出来，并且此外，其中所说的拮抗剂选自纳曲酮、甲基纳曲酮、纳洛酮、纳布啡、纳洛芬、纳洛芬二烟酸盐、纳美芬、辅酶I、左洛啡烷、环唑新及其可药用的盐；
(c)屏障层，所说的屏障层将所说的拮抗剂储库与所说的镇痛剂储库分隔开，所说的屏障层对于所说的镇痛剂和所说的拮抗剂而言基本是不可渗透的；和
(d)被配置在该拮抗剂储库远皮肤表面上的拮抗剂释放控速手段，其中所说的拮抗剂释放控速手段在最高至约7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放，并且此外，当该剂型被滥用，例如该系统被摄食或基本上被溶剂所浸渍中时，其中所说的拮抗剂释放控速手段以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的释放。
鉴于本文所公开的内容，本领域普通技术人员将易于想到本发明的这些和其它实施方案。
附图简要说明
图1说明了一种横切面图解--本发明经皮止痛系统一个实施方案的透视图。
图2说明了本发明另一个实施方面的横切面图。
图3说明了本发明另一个实施方案的横切面图。
图4说明了本发明另一个实施方案的横切面图。
图5说明了本发明另一个实施方案的横切面图。
图6、7和8说明了纳曲酮从Pluronic包衣的-Solupor拮抗剂释放控制手段的累积释放。
图9和10分别说明了纳曲酮从Celgard 3401拮抗剂释放控制手段的释放速率和累积释放。
图11和12分别说明了纳曲酮从不渗透性的LDPE拮抗剂释放控制手段的释放速率和累积释放。
图13和14分别说明了纳曲酮从Celgard 3501拮抗剂释放控制手段的释放速率和累积释放。
图15和16分别说明了纳曲酮从纺织结合的(spun bonded)的聚丙烯拮抗剂释放控制手段的释放速率和累积释放。
图17和18说明了在给药后30分钟内纳曲酮对舒芬太尼-诱导的大鼠临床迹象的作用。
图19说明了在使用后120小时的时间内用各种芬太尼系统经皮应用72小时后血清芬太尼的浓度。
图20说明了在使用后120小时的时间内用各种芬太尼系统经皮应用72小时后血清芬太尼的浓度。
图21说明了在第一次给药后最高达120小时时，在用各种舒芬太尼进行治疗后血浆舒芬太尼的浓度。
本发明的详细描述
概述：
本发明涉及一种当该系统被应用到皮肤上时降低了滥用可能而没有降低镇痛剂的治疗或有益作用的经皮止痛作用。本发明的系统特别是当该剂型被滥用时，以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的控释，其中所说的系统大大地最大限度地降低/忽略了由于与拮抗剂接触而造成的皮肤敏化响应。
除非特别表明，否则本发明的实践将使用本领域技术人员在药品研发中所用的常规方法。在文献中对该类技术进行了充分说明。见例如，Gale，R.，Chandrasekaran，S.K.，Swanson，D.和Wright，J.，“渗透活性的治疗剂在单块系统中的应用”J.MembraneSci.，7(1980)，319-331；Patini，G.A.和Chein，Y.W.，Swarbrick，J.和Boylan，J.C.，eds，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，纽约：Marcel Dekker，Inc.，1999和Gale，R.，Hunt，J.和Prevo，M.，Mathiowitz，E.，ed，Encyclopedia of Controlled DrugDelivery Patches，Passive，纽约：J Wiley & Sons，Inc，1999。在上文和下文所提及的所有的专利、专利申请和这里所提及的公开物在这里都被整体引入作为参考。
定义：
在本发明的说明书和权利要求中，所用的下面的术语具有下面所述的定义。
除非另外特别清楚地说明，否则单数形式(“a，”“an”和“the”)包括复数含义。因此，例如，涉及“一种聚合物”时包括单一的聚合物以及两种或多种不同聚合物的混合物，涉及“一种渗透促进剂”时包括单一的渗透促进剂以及两种或多种不同渗透促进剂的组合等等。
这里所用的术语“镇痛剂”和“药物”可互换使用，并且指的是芬太尼以及芬太尼的类似物。这里所用的术语“芬太尼的类似物”(在下文中被称为“类似物”)指的是十分强效和有效的镇痛剂如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等等。
这里所用的术语“基本防止了拮抗剂从该系统的释放”暗含着当意外或偶然与水接触时，其中最小数量的拮抗剂从该系统中被释放出来，使得与皮肤接触的拮抗剂的数量最少，从而基本将由于与拮抗剂接触而造成的皮肤敏化响应最小化的经皮止痛系统。
这里所用的术语“偶然与水接触”指的是与高湿度短期接触或者与液态水简短接触，例如在淋浴、出汗等等情况中与水的接触。
这里所用的术语“亚饱和系统”指的是其中镇痛剂的浓度低于其溶解度限度的系统。该镇痛剂储库包含一种单相聚合体组合物，不含未溶解的组分，其中所说的镇痛剂和所有其它组分都以不高于，优选低于其在储库中的饱和浓度的浓度存在。
这里所用的术语“单相聚合体组合物”指的是一种其中镇痛剂和所有其它组分都溶解在一种聚合物中并且以不高于，优选低于其在储库中的饱和浓度的浓度存在，从而使得在给药时期的相当长的时间内在该组合物中不存在未溶解组分的组合物；其中所有组分与聚合物一起形成一种单相。
这里所用的术语“组分”指的是一种位于镇痛剂储库中的成分，其非限制性地包括上面所定义的镇痛剂、添加剂、渗透促进剂、稳定剂、染料、稀释剂、增塑剂、增粘剂、颜料、载体、惰性填充剂、抗氧剂、赋形剂、胶凝剂、抗刺激剂、血管收缩剂等等。
这里所用的“镇痛剂释放控制手段”指的是一种能调节镇痛剂的释放速率的手段，如现有技术中通常公知的控速膜。
这里所用的术语“拮抗剂释放控制手段”指的是控制拮抗剂的释放速率并基本将由于与拮抗剂接触而导致的皮肤敏化响应最小化的手段。该拮抗剂释放控制手段调节了进入到拮抗剂储库的溶剂入口，从而在滥用期间在调节了拮抗剂的释放同时使得拮抗剂可以以足以抑制滥用的速率进行释放。该拮抗剂释放控制手段包括物理手段如层、薄膜、软片、涂层、薄片、沉积物，非限制性地包括控速层、控速薄膜、多孔或微孔薄膜、其中通过贴剂的边缘来控制释放的不渗透的膜。该拮抗剂释放控制手段还包括化学手段，并且可以是渗透驱动性、浓度依赖性的，或者可以依赖于形成该拮抗剂控释手段的材料的大小和特性。在某些实施方案中，该拮抗剂控速手段被掺入到拮抗剂储库中，在这种情况中通过Gale等人(Gale，R.，Chandrasekaran，S.K.，Swanson，D.和Wright，J.，“渗透活性的治疗物质在单块系统中的应用”，J.Membrane Sci.，7(1980)，319-331)所列举的渗透破裂机理来控制释放速率。通过诸如拮抗剂储库中拮抗剂的数量、拮抗剂的粒度、拮抗剂盐渗透压、和拮抗剂储库聚合物基质的物理特性之类的因素来控制拮抗剂的释放速率。
“
Figure A20081017099400191
芬太尼贴剂”可以与“DUROGESICTM芬太尼贴剂”互换使用并且指的是一种上面所讨论的芬太尼贴剂(还可参见Physicians Desk Reference，第56版，2002，第1786-1789页)。
这里所用的术语“经皮止痛系统的滥用”指的是除产品标签所示之外使用经皮止痛系统，包括系统的窜改(tampering)或误用、将系统用于娱乐(diversion)目的、摄食或者将该系统基本上浸入到用于静脉内、颊给药等等的溶剂中。
这里所用的术语“Cmax(ng/ml)”指的是镇痛剂，即芬太尼或其类似物的血液、血浆或血清峰浓度。
这里所用的术语“标准化Cmax(ng/ml-Gm2)”指的是该系统活性镇痛剂传递面积，例如镇痛剂储库面积每单位面积(cm2)的Cmax(ng/ml)。
这里所用的术语“归一化Cmax(ng/ml-(mg/h))”指的是Cmax(ng/ml)除以被给药镇痛剂的速率(mg/h)。
这里所用的术语“稳态镇痛剂流量”指的是在给药时期的相当长时间范围在1至20μg/h-cm2内的镇痛剂流量(体外和体内)。
这里所用的术语“生物利用度”指的是活性成分或活性部分从药品中被吸收并在作用部位变得可被利用的速度和程度。用药动学参数，如血液、血浆或血清药物浓度-时间曲线下面积(AUC)和药物的血浆或血清峰浓度(Cmax)来确定所说的速度和程度。
如果用相似的实验条件进行研究时产生了基本相同的药动学效果，则认为两种不同的产品是“生物等效的”。可以用一些体内和体外方法来证明生物等效性。这些方法(优选程度按降序排列)包括药动学、药效学、临床和体外研究。特别是可以用将在下文进行更详细描述的统计标准，用药动学量度如血液、血浆或血清药物浓度-时间曲线下面积(AUC)、药物的血液、血浆或血清峰浓度(Cmax)来证明生物等效性。
正如用在下文进行了更详细描述的一些体内和体外方法所证明的那样，如果在相似的实验条件下进行研究时产生基本相同的治疗作用，则认为两种不同的产品是“药理学等效的”。如下文更详细描述的那样，治疗作用取决于各种因素，如药物的效力、药物在皮肤的溶解度和扩散性、皮肤的厚度、皮肤应用部位中的药物浓度、药物储库中的药物浓度等等。一般而言，用度量如被归一化成药物给药速率的药物血液、血浆或血清峰浓度(即上面定义的归一化Cmax)和被标准化成该系统活性药物传递面积每单位面积的药物血液、血浆或血清峰浓度(即上面定义的标准化Cmax)来证明药理学等效性。
当将其药物给药速率与经皮止痛系统的大小成比例的两种不同产品进行比较时，可以通过将药物的血液、血浆或血清峰浓度(Cmax)用给药速率归一化(归一化Cmax)或将药物的血液、血浆或血清峰浓度(Cmax)用该系统活性药物传递面积的每单位面积标准化(标准化Cmax)来确证生物等效性或药理学等效性。但是，当将每单位面积具有不同药物给药速率的两种不同产品进行比较时，必需在给药速率的基础上将药物的血液、血浆或血清峰浓度(Cmax)归一化以确定生物等效性或药理学等效性。
本发明的实施方式
本发明提供了一种为了止痛目的而将芬太尼及其类似物在长期内通过完整的皮肤经皮传递给个体的止痛系统，该系统的滥用可能降低并且基本将由于与拮抗剂接触而导致的皮肤敏化响应最小化/忽略。当该剂型被滥用时，本发明的经皮止痛系统特别是以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的控释。在这点上，本发明的经皮止痛系统以足以阻断滥用情况中止痛剂的阿片样作用的速率提供了拮抗剂的释放。
现在参考图1-4，本发明经皮止痛系统的优选实施方案包含一种贴剂1、拮抗剂释放控制手段2、其中拮抗剂储库3的远皮肤表面被放置在拮抗剂释放控制手段2上的拮抗剂储库3、其中拮抗剂储库3被放置在屏障层4的远皮肤表面上的不渗透的屏障层4、被放置在屏障层4的近皮肤表面上的止痛剂储库5(其中至少止痛剂储库5与皮肤接触的表面6是粘性的)、和可剥离的保护层7。在优选的实施方案中，止痛剂储库5是由可药用的胶粘剂形成的。现在参考图2，本发明的经皮止痛系统还包含一种被放置在止痛剂储库6与皮肤接触的表面上的止痛剂控速手段8，其中至少该止痛剂速率控释手段8与皮肤接触的表面是粘性的。
现在参考图3，止痛剂储库5是由不具有足够粘性的材料形成的。在本发明经皮止痛系统的这种实施方案中，其包含一种贴剂1，其中止痛剂储库6与皮肤接触的表面可以被制备成具有一种粘性涂层9。镇痛剂储库5是一种单相聚合体组合物，其中所有的镇痛剂和所有其它成分都以不高于并且可能为低于其在镇痛剂储库5中的饱和浓度的浓度存在。这产生了一种其中不存在未溶解的成分的组合物。现在参考图4，本发明的经皮止痛系统还包含一种被放置在镇痛剂储库6的皮肤接触表面上的镇痛剂控速手段8，其中至少该镇痛剂控速手段8的皮肤接触手段是粘性的。
拮抗剂释放控制手段2在最高至约7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放；基本将由于与拮抗剂接触而造成的皮肤敏化响应最小化；和当该剂型被滥用，例如该系统被摄食或被基本上浸渍在溶剂中时以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的释放。该拮抗剂释放控制手段2调节水分/溶剂进入到拮抗剂储库的入口，从而在滥用期间调节拮抗剂的释放，同时使得拮抗剂以足以限制滥用的速率被释放。所说的拮抗剂释放控制手段包括物理手段如薄膜、软片、涂层、薄片、沉积物，其非限制性地包括控速膜、多孔或微孔的膜、其中通过贴剂的边缘控制释放的不渗透的膜。该拮抗剂释放控制手段还包括化学手段，并且可以是渗透驱动的、浓度依赖性的，或者可以取决于形成拮抗剂释放控制手段的材料的大小和特性。在某些实施方案中，该拮抗剂控速手段被掺入到其中通过Gale等人所列举的渗透破裂机理来控制释放速率的拮抗剂储库中。该拮抗剂的释放速率是由诸如拮抗剂储库中拮抗剂的数量、拮抗剂的粒度、拮抗剂盐渗透压、和该拮抗剂储库聚合物基质的物理特性之类的因素所控制的。
在优选的实施方案中，拮抗剂释放控制手段2可以是一种包含在偶然与水分接触期间可以基本防止拮抗剂从拮抗剂储库的释放的单片或多层片的层。拮抗剂释放控制手段2特别是包括一种透气的或闭合的材料，包括织物性(fabric)、多孔的、微孔的、纺织结合的(spun-bonded)、纺织花边性(spun laced)、刻痕的、或不渗透的材料，包括聚醋酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚酯、乙烯醋酸乙烯酯(EVA)、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、人造丝(通过将纤维素溶液挤压通过细喷丝头并将所得的长丝固化制备的合成纺织品纤维)、木纸浆、纺织花边性(spun laced)聚酯、被包衣的纸产品、铝片等等、以及其组合。在优选的实施方案中，拮抗剂释放控制手段包括低密度聚乙烯(LDPE)材料、中密度聚乙烯(MDPE)材料或高密度聚乙烯(HDPE)材料等等。在优选的实施方案中，该释放控制手段是单一的LDPE层。在另一个优选的实施方案中，该拮抗剂释放控制手段包括一种微孔的层，其可选自Solupor微孔超高密度聚乙烯(UHDPE)材料/膜(DSM Desotech，丹麦制造的SoluporTM)、微孔聚丙烯(Celgard，Inc.，Charlotte，NC制造的CelgardTM膜)、RoTrac聚酯毛细管孔薄膜(OYPHEN GmbH，德国)、纺织花边性(spun laced)聚酯、聚丙烯或聚乙烯。如下面更详细描述的那样，还可以用表面活性剂对该微孔层进一步改性以对该拮抗剂的释放提供另外的控制，所说的表面活性剂如Pluracare聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物(BASF，Wyandotte，MI)或亲水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮。
该拮抗剂释放控制手段具有约0.012mm(0.5密耳)至约0.125mm(5密耳)；优选0.025mm(1密耳)至约0.1mm(4密耳)；更优选0.0375mm(1.5密耳)至约0.0875mm(3.5密耳)；并且更优选0.05mm(2密耳)至约0.0625mm(2.5密耳)的厚度。
本发明的经皮止痛系统包含一种拮抗剂储库3，其中所说拮抗剂储库的远皮肤表面被放置在拮抗剂释放控制手段2上。该拮抗剂储库可以具有与该贴剂的其它层相同的大小，或者可以从该冲模切割贴剂的边缘插入。拮抗剂储库3可以用现有技术中公知的标准材料形成。例如，该拮抗剂储库由疏水性、亲脂性和/或非极性聚合材料所形成，所说的材料如乙烯辛烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、中密度聚乙烯(MDPE)、苯乙烯嵌段共聚物热塑性弹性体等等。如下面更详细描述的那样，在优选的实施方案中，拮抗剂储库3是由EVA、乙烯辛烯共聚物形成的。
如上所述，拮抗剂储库3包含当该经皮止痛系统被推荐使用和/或偶然与水(例如出汗、淋浴、高湿度等等)接触时基本不可释放形式的拮抗剂，当镇痛剂系统被滥用时，即被摄食或基本上浸渍在溶剂中时，拮抗剂从镇痛剂系统中被释放出来。该拮抗剂优选地是以基本不能渗透到本发明经皮止痛系统被应用到其上的皮肤上的形式存在的。该拮抗剂储库包含分散在聚合物中的拮抗剂，其中所说的拮抗剂在该拮抗剂储库聚合物中基本不溶。在优选的实施方案中，该拮抗剂以盐的形式存在，优选地以拮抗剂碱的盐酸盐形式存在。拮抗剂在皮肤和聚合物中的溶解度低有一些优点，其基本将拮抗剂和镇痛剂之间不希望的相互作用最小化、改善了经皮止痛系统的稳定性/贮存期、并基本将由于与拮抗剂接触而导致的皮肤敏化响应最小化。
在某些实施方案中，该拮抗剂被分散在包含一种基本防止了拮抗剂的释放的聚合物材料的基质中，所说的聚合物材料优选地是可热压成形的材料；或者将拮抗剂与离子树脂络合在一起。在另一些实施方案中，该拮抗剂储库包含多微粒形式的拮抗剂，其中分别用一种基本可以防止拮抗剂的释放的聚合材料对各微粒进行包覆，其中所说的聚合材料优选地是可热压成形的材料。在另一些实施方案中，该拮抗剂储库包含用拮抗剂包覆的小球，其中所说的小球可以由玻璃或惰性或不溶性聚合物形成，并且其中所说的被包覆的小球任选地用基本可以防止拮抗剂的释放的聚合材料进行包覆或将其分散于该类材料中，其中所说的聚合材料优选地是可热压成形的材料。该拮抗剂选自纳曲酮、甲基纳曲酮、纳洛酮、纳布啡、纳洛芬、纳洛芬二烟酸盐、纳美芬、辅酶I、左洛啡烷、环唑新和其可药用的盐。该拮抗剂优选地以盐的形式存在。
如上所述的那样，该拮抗剂储库包含分散在聚合物中的拮抗剂。该拮抗剂优选地分散在包含基本可以防止拮抗剂的释放的可热压成形材料的基质中。或者，该拮抗剂可以以多微粒形式存在，其中各微粒分别用可以基本防止拮抗剂的释放的聚合材料包覆。优选，可以基本防止拮抗剂的释放的聚合材料是疏水的-即，在正常使用期间基本防止了拮抗剂的释放，将意外/偶然与溶剂(水分，例如汗液，在淋浴期间)接触期间拮抗剂的数量最小化，并且当该剂型被滥用时，例如被摄食或被浸渍在溶剂中时，以限制滥用的数量释放出拮抗剂。该聚合材料优选地具有低熔点从而使得可以将拮抗剂加工在固相中并防止了拮抗剂的降解。基本防止了拮抗剂的释放的聚合材料的实例非限制性地包括聚乙烯、聚辛烯、聚醋酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚苯乙烯聚合物和共聚物以及其混合物；聚苯乙烯共聚物如苯乙烯嵌段共聚物(SIS，SBS，SEBS)、乙烯共聚物如聚乙烯辛烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、乙烯丙烯酸甲酯共聚物(EMA)、乙烯-丙烯酸共聚物、乙烯-乙酸乙酯共聚物等等，以及其组合。
在另一些实施方案中，拮抗剂与离子树脂相络合。离子树脂的实例非限制性地包括磺化聚苯乙烯树脂等等。该树脂优选地包含磺酸官能度，当该官能度与拮抗剂碱中和时，形成拮抗剂的磺酸盐。
在另一些实施方案中，拮抗剂储库包含用拮抗剂包覆的小球，其中所说的小球或小珠可以由玻璃、金属或惰性或不溶性聚合物形成，并且此外，如上所述那样，其中被包覆的小珠还可以任选地用基本防止了拮抗剂的释放的聚合材料进一步进行包衣或者分散于该类聚合材料中。所说的小球可以是任何形状、大小或形式，但是优选地是小尺寸的，优选地小于10微米。惰性或不溶性聚合物的实例非限制性地包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯和聚苯乙烯。
该拮抗剂储库3包含当该经皮止痛系统被滥用时足以抵销镇痛剂的镇痛和欣快作用数量的拮抗剂。所说的拮抗剂储库优选地包含约0.2至约15mg/cm2的拮抗剂；更优选地包含约0.6至约5mg/cm2的拮抗剂；并且更优选地包含约0.75至约1.5mg/cm2的拮抗剂。该拮抗剂储库优选地包含约20至约70重量％的拮抗剂；更优选约40至约65重量％的拮抗剂；并且更优选约50至约60重量％的拮抗剂；并且更优选约52至约56重量％的拮抗剂。在优选的实施方案中，所说的拮抗剂是盐的形式并且优选的拮抗剂是纳曲酮、甲基纳曲酮、纳洛酮、纳布啡、纳洛芬、纳洛芬二烟酸盐、纳美芬、辅酶I、左洛啡烷和环唑新。
所说的拮抗剂优选地基本不溶于形成拮抗剂储库3的聚合物。形成拮抗剂储库3的材料对拮抗剂的溶解度特别是总聚合物组合物的约0重量％至约1重量％；更优选地为约0重量％至约0.8重量％；并且更优选地为该总聚合物组合物的约0重量％至约0.5重量％。拮抗剂储库3具有约0.0125mm(0.5密耳)至约0.1mm(4密耳)；优选约0.015mm(0.6密耳)至约0.0875mm(3.5密耳)；更优选0.025mm(1密耳)至约0.08mm(3.3密耳)；并且更优选约0.025mm(1密耳)至约0.075(3密耳)的厚度。
本发明的经皮止痛系统包含一种不渗透的屏障层4，其中拮抗剂储库3被放置在屏障层4的远皮肤表面上，并且镇痛剂储库5被放置在屏障层4的近皮肤表面上。屏障层4对拮抗剂和镇痛剂是不渗透性的；并且包含一种在水、醇和有机溶剂中不溶的材料。屏障层4包含一种聚合物如聚烯烃薄层(Dow Chemical，Midland，MI)、丙烯腈共聚物膜(BAREX，BP Chemicals，Koln，德国)、聚乙基萘(PEN)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酰亚胺、聚氨酯、聚乙烯、用金属处理的膜和玻璃涂布的膜，其中这些膜可包括乙烯共聚物如乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、以及其组合。在优选的实施方案中，该屏障层包含聚酯如被分层成聚合物如聚氨酯、聚乙烯、和乙烯共聚物的PET。在优选的实施方案中，该屏障层包含被层压到乙烯共聚物如乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)上的聚酯如PET。该多层层状物形式的屏障层具有约0.075mm(0.3密耳)至约0.125mm(5密耳)；优选0.025mm(1密耳)至约0.1mm(4密耳)；更优选0.0625mm(1.5密耳)至约0.0875mm(3.5密耳)；并且更优选0.025mm(1密耳)至约0.05mm(2密耳)的厚度。优选的PET-PE层状物的聚乙烯或EVA层压层改善了拮抗剂储库对背衬层的粘附性，并且防止了滥用者容易地将拮抗剂储库从该系统上取下。
镇痛剂储库5被放置在屏障层4的近皮肤表面上，其中至少镇痛剂储库5与皮肤接触的表面6是粘性的。镇痛剂储库5可以由现有技术中公知的标准材料形成。例如，该镇痛剂储库由疏水性和/或亲脂性聚合材料，如，疏水性聚氨酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)等等形成。在优选的实施方案中，如下面更详细描述的那样，镇痛剂储库5是由可药用的压敏胶形成的，所说的压敏胶优选地是以聚丙烯酸酯或苯乙烯嵌段共聚物为基础的胶粘剂。在优选的实施方案中，在根据各种温度下动态粘度曲线的时间-温度叠加原理进行测定时，所说的压敏胶在25°摄氏度下具有高于1-109泊的零剪切粘度。这种需求防止了胶粘冷流和相应的该系统边缘镇痛剂-拮抗剂交换增加的可能。
粘性镇痛剂储库5或粘合层9是由现有技术中公知的标准压敏胶形成的。压敏胶的实例非限制性地包括聚丙烯酸酯类物质、聚硅氧烷类物质、聚异丁烯(PIB)、聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯嵌段聚合物等等。以苯乙烯嵌段共聚物为基础的胶粘剂的实例非限制性地包括苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(SBS)、苯乙烯-乙烯丁烯-苯乙烯共聚物(SEBS)、以及其二嵌段类似物。
该丙烯酸聚合物由包含至少两种或多种示例性组分的共聚物或三元共聚物所构成，所说的示例性组分选自丙烯酸类物质、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸酯类物质、可共聚的第二单体或具有官能团的单体。这些单体的实例非限制性地包括丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲氧基乙基酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯酸羟基乙基酯、丙烯酸羟基丙基酯、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸叔-丁基氨基乙酯、甲基丙烯酸叔-丁基氨基乙酯、丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯等等。在Satas，“丙烯酸胶粘剂”，压敏胶技术手册(Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology)，第2版，第396-456页(D.Satas，ed.)，Van Nostrand Reinhold，纽约(1989)中对适用于本发明实践的适宜丙烯酸胶粘剂的另外的实例进行了描述。丙烯酸胶粘剂可以通过商业途径获得(National Starch andChemical Corporation，Bridgewater，NJ；Solutia，MA)。以聚丙烯酸酯为基础的胶粘剂的实例如下(其是由National Starch制造的，以产品号码来确定(产品公报，2000))：87-4098，87-2287，87-4287，87-5216，87-2051，87-2052，87-2054，87-2196，87-9259，87-9261，87-2979，87-2510，87-2353，87-2100，87-2852，87-2074，87-2258，87-9085，87-9301和87-5298。
所说的丙烯酸聚合物包括交联和非交联的聚合物。该聚合物是由公知的方法来交联以形成所需的聚合物的。在优选的实施方案中，该胶粘剂是具有低于-10℃的玻璃转化温度(Tg)，更优选具有约-20℃至约-35℃的Tg的聚丙烯酸酯胶粘剂。以重均分子量(MW)来表示，在进行任何交联反应前，该聚丙烯酸酯胶粘剂的分子量一般为25,000至10,000,000，优选为50,000至约3,000,000并且更优选为100,000至1,000,000。正如聚合物化学现有技术人员所公知的那样，在交联时MW接近无限。
该经皮止痛系统包含镇痛剂储库，所说的镇痛剂储库包含一种组分，该组分包括一种浓度高于、等于或小于饱和浓度的镇痛剂。如上所述的那样，在优选的实施方案中，镇痛剂储库5包含单相聚合体组合物，不含未溶解的组分，包含足以在至少三天内在人体诱导和维持痛觉缺失数量的镇痛剂。所说的镇痛剂选自芬太尼及其类似物，如，阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等等。在优选的实施方案中，镇痛剂储库包含约0.05至约1.75mg/cm2的镇痛剂；优选约0.07至约1.50mg/cm2的镇痛剂；优选约0.08至约1.25mg/cm2的镇痛剂；更优选约0.09至约1.0mg/cm2的镇痛剂；更优选约0.1至约0.75mg/cm2的镇痛剂；并且更优选约0.12至约0.5mg/cm2的镇痛剂。该镇痛剂应当以下面所讨论的形式溶解于形成储库3的聚合物中。在优选的实施方案中，该镇痛剂是碱形式并且优选的镇痛剂是芬太尼或舒芬太尼。在特别优选的实施方案中，该镇痛剂储库包含约0.05至约1.75mg/cm2的芬太尼；优选约0.07至约1.50mg/cm2的芬太尼；优选约0.08至约1.25mg/cm2的芬太尼；更优选约0.09至约1.0mg/cm2的芬太尼；更优选约0.1至约0.75mg/cm2的芬太尼；并且更优选约0.12至约0.5mg/cm2的芬太尼；其中芬太尼是碱的形式并且完全溶解。在另外优选的实施方案中，该镇痛剂储库包含约0.05至约1.75mg/cm2的舒芬太尼；优选约0.07至约1.50mg/cm2的舒芬太尼；优选约0.08至约1.25mg/cm2的舒芬太尼；更优选约0.09至约1.0mg/cm2的舒芬太尼；更优选约0.1至约0.75mg/cm2的舒芬太尼；和更优选约0.12至约0.5mg/cm2的舒芬太尼；其中舒芬太尼是碱的形式并且完全溶解。
形成镇痛剂储库5的材料对于镇痛剂而言的溶解度为具有总聚合物组合物约1重量％至约25重量％的镇痛剂；优选约2重量％至约15重量％；更优选为该总聚合物组合物约4重量％至约12重量％的镇痛剂；并且更优选为该总聚合物组合物约6重量％至约10重量％的镇痛剂。具有或不具有粘合层9的储库5具有约0.0125mm(0.5密耳)至约0.1mm(4密耳)；优选约0.025mm(1密耳)至约0.0875mm(3.5密耳)；更优选0.0375mm(1.5密耳)至约0.075(3密耳)；并且更优选约0.04mm(1.6密耳)至约0.05mm(2密耳)的厚度。在优选的实施方案中，该镇痛剂是芬太尼，优选地是碱形式，其中形成储库5的材料对芬太尼的溶解度为具有总聚合物组合物约1重量％至约25重量％；优选约3重量％至约15重量％；更优选约5重量％至约12重量％；并且更优选约7重量％至约10重量％的芬太尼。具有或不具有粘合层9的储库5具有约0.0125mm(0.5密耳)至约0.1mm(4密耳)；优选约0.025mm(1密耳)至约0.075mm(3密耳)；更优选0.0375mm(1.5密耳)至约0.0625(2.5密耳)；并且更优选约0.04mm(1.6密耳)至约0.05mm(2密耳)的厚度。在另外优选的实施方案中，该镇痛剂是舒芬太尼，优选地为碱形式，其中形成储库5的材料对于舒芬太尼而言的溶解度为具有总聚合物组合物约1重量％至约25重量％；优选约3重量％至约15重量％；更优选约5重量％至约12重量％；并且更优选约7重量％至约10重量％的舒芬太尼。具有或不具有粘合层9的储库5具有约0.0125mm(0.5密耳)至约0.1mm(4密耳)；优选约0.025mm(1密耳)至约0.075mm(3密耳)；更优选0.0375mm(1.5密耳)至约0.0625(2.5密耳)；并且更优选约0.04mm(1.6密耳)至约0.05mm(2密耳)的厚度。
在另一些实施方案中，镇痛剂储库5可以任选地包含另外的成分如，添加剂、渗透促进剂、稳定剂、染料、稀释剂、增塑剂、增粘剂、颜料、载体、惰性填充剂、抗氧剂、赋形剂、胶凝剂、抗刺激剂、血管收缩药以及透皮现有技术中通常公知的其它材料，前提是该类材料在储库中以低于饱和浓度的浓度存在。
渗透促进剂的实例非限制性地包括甘油的脂肪酸酯，所说的脂肪酸如癸酸、辛酸、十二烷酸、油酸；异山梨醇、蔗糖、聚乙二醇的脂肪酸酯；己酰基乳酸；月桂基聚氧乙烯(2)醚；醋酸月桂基聚氧乙烯(2)醚；苯甲酸月桂基聚氧乙烯(2)醚；月桂基聚氧乙烯(3)醚羧酸；月桂基聚氧乙烯(4)醚；月桂基聚氧乙烯(5)醚羧酸；油基聚氧乙烯(2)醚；焦谷氨酸油酸甘油酯；油酸甘油酯；N-月桂基肌氨酸；N-肉豆蔻酰基肌氨酸；N-辛基-2-吡咯烷酮；月桂氨基丙酸(lauraminopropionic acid)；聚丙二醇-4-月桂基聚氧乙烯(2)醚；聚丙二醇-4-月桂基聚氧乙烯(5)醚二甲基月桂酰胺；月桂酰胺二乙醇胺(DEA)。优选的增强剂非限制性地包括焦谷氨酸月桂酯(LP)、甘油单月桂酸酯(GML)、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单油酸酯(GMO)、和脱水山梨醇单油酸酯。在US5,785,991；5,843,468；5,882,676；和6,004,578中对适宜渗透促进剂的另外的实例进行了描述。
在某些实施方案中，该镇痛剂储库包含能降低快速平头(quicktack)、增加粘度、和/或使该基质结构变硬的稀释材料，如聚甲基丙烯酸甲酯或聚甲基丙烯酸丁酯(ELVACITE，ICI Acrylics制造，例如，ELVACITE 1010，ELVACITE 1020，ELVACITE 20)、高分子量的丙烯酸酯，即，平均分子量为至少500,000的丙烯酸酯等等。
在某些实施方案中，特别是在使用苯乙烯嵌段共聚物胶粘剂系统的情况下，在胶粘组合物中混入增塑剂或增粘剂以改善粘合特性。适宜增粘剂的实例非限制性地包括脂族烃；芳族烃；氢化酯；多萜；氢化木材树脂；粘性树脂如ESCOREZ、由石化原料的阳离子聚合反应制成的脂族烃树脂或由石化原料的热聚合反应以及随后的氢化制成的脂族烃树脂、松香酯增粘剂等等；矿物油以及其组合。
所用的增粘剂应该能与聚合物的混合物相容。例如，苯乙烯嵌段共聚物可以与橡胶相容的增粘剂树脂、端基封闭相容树脂如聚甲基苯乙烯、或增塑剂如矿物油一起进行制备。该聚合物一般为该总胶粘剂组合物的约5-50％，胶粘剂一般为该总胶粘剂组合物的约30-85％，和矿物油一般为该总胶粘剂组合物的约2-40％。
贴剂1还包含被放置在镇痛剂储库的皮肤接触表面6上的镇痛剂控速手段8，其中至少所说镇痛剂控速手段8的皮肤接触表面是粘性的。镇痛剂控速手段8由聚合物材料组成，所说的聚合材料如乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)、聚氯乙稀(PVC)、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、乙烯丙烯酸丁酯共聚物、聚异丁烯(PIB)、聚乙烯(PE)如低密度聚乙烯(LDPE)、中密度聚乙烯(MDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)等等以及其组合；该聚合材料可以被增塑。在优选的实施方案中，用丙烯酸、硅酮、或PIB粘合材料将该镇痛剂控速手段粘着在皮肤上。该镇痛剂控速手段具有约0.012mm(0.5密耳)至约0.125mm(5密耳)；优选0.025mm(0.6密耳)至约0.1mm(4密耳)；更优选0.0625mm(0.8密耳)至约0.0875mm(3.5密耳)的厚度。
贴剂1还包含一种可剥离的保护层7。保护层7可以由任选地用金属处理了的聚合材料制成。所说聚合材料的实例包括聚丙烯、聚苯乙烯、聚酰亚胺、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、纸等等，以及其组合。在优选的实施方案中，所说的保护层包含一种进行了硅化处理的聚酯薄片。
现在参考图5，本发明经皮止痛系统的一个优选实施方案包含一种贴剂11、拮抗剂释放控制手段12、拮抗剂储库13(其中该拮抗剂储库的远皮肤表面被放置在拮抗剂释放控释手段12上)、不渗透的屏障层14(其中拮抗剂储库13被放置在屏障层14的远皮肤表面上)、由不渗透的屏障层14所形成的小袋、镇痛剂储库15、镇痛剂控速手段18、和被可剥离的保护层17覆盖着的一种耐胺的接触粘附层19。形成一种不渗透的屏障层14是为了提供一种包含具有溶解或混悬于其中的镇痛剂的凝胶形式的镇痛剂储库15的中央体积。虽然本发明的优选实施方案使用如图5所示的耐胺的内嵌式胶粘剂，但是也可以用其它手段将该系统保持在皮肤上。该类装置包括从系统向皮肤的位于镇痛剂轨道外部的胶粘剂的周围的环，在这种情况中胶粘剂不一定是耐胺的。还考虑使用胶粘剂覆盖物或其它扣绊手段如扣、带子、和弹性臂带。部件11、12、13、14、15、16、17、18和19可以由与图1-4中相应部件所用这些材料相似的材料制成，而镇痛剂储库15包括水性和非水性系统，并且优选地是以丙烯酸、硅酮或聚异丁烯为基础的材料，其可以被增塑并包含渗透促进剂，其中所说的镇痛剂被溶解或分散。在US4,588,580中对用于图5所示经皮止痛系统的屏障层13、镇痛剂储库15和镇痛剂控速手段的一般组成进行了描述，该文献引入本文作为参考。
在上面已经对许多可用于制造本发明经皮止痛系统各层的材料进行了描述。本发明因此也考虑除这里所特定公开的这些材料外的材料，包括后来自现有技术中变得公知的能发挥必需功能的这些材料。
药物的给药
本发明提供了一种当被应用到皮肤上时滥用可能性降低而不会降低镇痛剂的治疗或有益作用的经皮止痛系统。如上面所讨论的那样，该经皮止痛系统包含当该系统根据建议进行使用和/或偶然与水进行接触期间基本不释放形式的拮抗剂，拮抗剂在该系统被滥用时，即被摄食或基本上被溶剂浸渗时可以从该系统中释放出来。本发明的系统特别是以当剂型被滥用时提供了以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率控释拮抗剂。该经皮止痛系统在最高至约7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放。本发明的系统还提供了当该剂型被滥用，例如该系统被摄食或被基本上浸渍在溶剂中时以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的控释，在下文对其进行了更详细的描述。
在被应用到皮肤上时，该经皮系统(1，11)的镇痛剂储库(5，15)中的镇痛剂扩散到皮肤中，其在那里被吸收到血流中从而产生一种全身的止痛作用。止痛作用的开始取决于各种因素，如，镇痛剂的功效、镇痛剂在皮肤中的溶解度和扩散性、皮肤的厚度、皮肤应用部位中的镇痛剂浓度、镇痛剂储库中镇痛剂的浓度等等(对于芬太尼及其类似物相对渗透性以及功效的讨论参见例如，US 4,588,580)。如在共同未决的国际申请WO 200274286中所描述的那样，在确定经皮止痛系统大小的上限方面，皮肤应用部位内的镇痛剂浓度也很重要，相反，在确定经皮止痛系统大小的下限方面所用给药速率很重要，该专利文件在这里被引入作为参考。
当需要持续的止痛作用时，除去被耗尽的经皮止痛系统并将一个新的系统放到新的部位上。例如，在该给药周期结束时该经皮止痛系统可以被继续除去并代之以新的系统，从而提供缓解长期疼痛的作用。因为镇痛剂从新经皮止痛系统吸收到新应用区域的吸收速率与之前经皮止痛系统应用部位中残余镇痛剂的机体吸收速率基本相同，所以血液水平将基本保持恒定。此外，考虑剂量可能随着时间的流逝而增加并且为了处理新形成的疼痛可能同时使用其它镇痛剂。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种经皮止痛系统，其具有的归一化Cmax范围为约3.3至约82.5ng/ml-(mg/h)，优选约6.6至约50ng/ml-(mg/h)，更优选约13至约40ng/ml-(mg/h)，并且更优选约20至约35ng/ml-(mg/h)；并且其标准化Cmax范围为约0.001至约0.2ng/ml-cm2，优选约0.005至约0.15ng/ml-cm2，更优选约0.008至约0.1ng/ml-cm2，并且更优选约0.01至约0.08ng/ml-cm2。该经皮止痛系统包括约0.5至约150cm2；优选约2至约100cm2；更优选约4至约50cm2，并且更优选约10至约20cm2的经皮止痛系统。在皮肤上给药时，该经皮止痛系统表现出约0.1至约20μg/h-cm2；优选约0.75至约10μg/h-cm2；优选约1至约8μg/h-cm2；更优选约1.5至约5μg/h-cm2；更优选约2至约3μg/h-cm2，并且更优选约1至约2.5μg/h-cm2的稳态镇痛剂流量。本发明获得的稳态给药速率范围为约0.1至约500μg/h；优选约1至约300μg/h；更优选约2至约250μg/h；并且更优选约5至约200μg/h。
在另外优选的实施方案中，本发明提供了一种经皮的芬太尼系统，其归一化Cmax范围为约3.3至约82.5ng/ml-(mg/h)，优选约10至约62ng/ml-(mg/h)，更优选约16至约41ng/ml-(mg/h)，并且更优选约20至约35ng/ml-(mg/h)；并且其标准化Cmax范围为约0.01至约0.2ng/ml-cm2，优选约0.02至约0.15ng/ml-cm2，更优选约0.03至约0.1ng/ml-cm2，并且更优选约0.04至约0.08ng/ml-cm2。该经皮芬太尼系统为约1至约150cm2；优选约2至约125cm2；更优选约4至约100cm2；更优选约5至约75cm2，并且更优选约5至约50cm2。在皮肤上进行给药时，该经皮的芬太尼系统表现出约1至约10μg/h-cm2；优选约1.5至约8μg/h-cm2；更优选约2至约5μg/hcm2，并且更优选约2至约3μg/h-cm2的稳态镇痛剂流量。由本发明经皮芬太尼系统获得的稳态给药速率为约1至约300μg/h；优选约2至约250μg/h；并且更优选约5至约200μg/h。
在另外优选的实施方案中，本发明提供了一种经皮舒芬太尼系统，其归一化Cmax范围为约0.04至约10ng/ml-(mg/h)，优选约1至约8ng/ml-(mg/h)，并且更优选约2至约5.5ng/ml-(mg/h)，并且更优选约2.5至约5ng/ml-(mg/h)；并且其标准化Cmax范围为约0.001至约0.05ng/ml-cm2，优选约0.005至约0.04ng/ml-cm2，更优选约0.0075至约0.025ng/ml-cm2，并且更优选约0.01至约0.02ng/ml-cm2。该经皮舒芬太尼系统包括一种约0.5至约40cm2；优选约1至约35cm2；并且更优选约2至约30cm2的经皮止痛系统。在皮肤上进行给药时，该经皮舒芬太尼系统表现出约0.1至约10μg/h-cm2；优选约0.5至约8μg/h-cm2；更优选约0.75至约6μg/h-cm2；更优选约1至约5μg/h-cm2；并且更优选约1至约2.5μg/h-cm2的稳态镇痛剂流量。本发明舒芬太尼系统获得的稳态给药速率为约0.1至约200μg/h；优选约0.25至约150μg/h；更优选约0.5至约100μg/h；更优选约0.75至约50μg/h；并且更优选约1至约40μg/h。
给药被维持至少三天，并最高至7天，优选考虑3-4天的方案。在优选的实施方案中，在使用的约最初24小时期间，该系统镇痛剂总量的至少3％，但是不高于40％被给药；在使用的约最初48小时内，镇痛剂总量的至少6％，但是不高于50％被给药；在给药期间，镇痛剂总量的至少10％，但是不高于75％被给药。在优选的实施方案中，该经皮止痛系统是芬太尼系统，其中在使用的最初约24小时内，该系统镇痛剂总量的至少5％，但是不高于40％被给药；在使用的约最初48小时内，镇痛剂总量的至少15％，但是不高于50％被给药；并且在给药期间，镇痛剂总量的至少25％，但是不高于75％被给药。在另一个实施方案中，该经皮止痛系统是舒芬太尼系统，其中在使用的最初约24小时内，该系统镇痛剂总量的至少3％，但是不高于40％被给药；在使用的约最初48小时内，镇痛剂总量的至少6％，但是不高于50％被给药；并且在给药期间，镇痛剂总量的至少10％，但是不高于75％被给药。
如较早的时候所讨论的那样，本发明的经皮止痛系统当该剂型被滥用，例如该系统被摄食或被基本上浸渍在溶剂中时以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的释放。在这一点上，本发明的经皮止痛系统在滥用情况中以足以阻断镇痛剂的阿片样作用的速率提供了镇痛剂的释放。如较早时候所讨论和在实施例中所说明的那样，通过改变拮抗剂储库中的拮抗剂浓度、拮抗剂盐粒度、适宜拮抗剂释放控制手段的选择、以及形成该经皮止痛系统所涉及的加工条件来控释拮抗剂释放速率。这里所用的“释放速率比”指的是用适宜的标准技术测得的拮抗剂与镇痛剂在给定时间内的释放速率比例。在这点上，本发明提供了一种经皮止痛系统，其中当该贴剂被滥用时所释放拮抗剂的数量(即累积释放)与该贴剂被滥用时所释放的镇痛剂的数量(即累积释放)的比例为约0.075∶1至约30∶1，约0.25∶1至约20∶1；约0.5∶1至约16∶1；约0.5∶1至约14∶1；约0.75∶1至约12∶1；约1∶1至约10∶1，约1.5∶1至约8∶1；约2∶1至约6∶1；以及约2∶1至约4∶1，其中滥用时期例如摄食或该系统被溶剂基本上浸渍的滥用时间期间最高至约1分钟至约24小时，释放是以在下面更详细描述的标准试验方法(例如体外和体内提取法)为基础的。如果该试验方法中的任何一种方法都能满足限制滥用的拮抗剂与镇痛剂释放速率比，则相信可以满足限制滥用的释放速率比率的需要。
在下面的实施例中对体外提取法的实例进行了更详细的描述。一般而言，将经皮止痛系统放在标准提取介质/溶液中，将其平衡至目标温度并对其进行搅拌。标准提取介质的实例非限制性地包括水性介质如蒸馏水、盐溶液、包含适宜缓冲剂以提供约1至14的pH的水性介质(例如，包含磷酸缓冲剂的pH为6.5的水性介质)、和与唾液相似的水性溶剂；有机溶剂如醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等等)、二甲基呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、丙酮、苯、甲苯、己烷、戊烷、二甲基甲酰胺、甲醛、乙酸乙酯、甲基乙基酮；和家庭常用材料如，指甲膏去除剂、外用酒精、甘油、矿质松节油、松节油、伏特加、烹调油、醋、汽油、煤油、干洗液等等以及其组合。该介质的体积为调节至低于镇痛剂和拮抗剂的溶解度限度以下。提取的温度可以在环境温度至接近沸腾温度的范围内变化，例如可以为25℃、50℃和75℃。在各时间点，例如0、2、5、15、60和120分钟的时间点取出等份提取介质，并用相应的未用过的提取介质进行稀释。用HPLC对样品的拮抗剂和镇痛剂含量进行分析。如果这些试验方法中的任何一种满足了在上述提取介质/溶液任何一种中限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比，则认为满足了限制滥用的释放速率比要求。
在下面的实施例中对体内提取方法的实例进行了更详细的描述。一般而言，将该经皮止痛系统在动物的口腔内放置预定的时间，例如约1分钟至约2小时，其中所说的动物例如，小鼠、大鼠、猪、猫、狗、灵长类动物(猴)、人等等。在试验结束时，将经皮止痛系统从口腔中取出并使其风干。用标准提取操作，然后用反相HPLC分析对经皮止痛系统中的残余镇痛剂和拮抗剂含量进行分析。
在某些方面，可以通过拮抗剂释放控制手段的膜选择或表面活性剂改性来控制进入到磷酸缓冲介质中的拮抗剂释放速率。一般而言，用聚乙烯膜提供了拮抗剂的最低释放，用Celgard膜提供了拮抗剂的较快释放。对于其中镇痛剂是芬太尼、拮抗剂是纳曲酮并且拮抗剂释放控制手段包含Pluronic改性的Solupor材料的经皮止痛系统而言，纳曲酮与芬太尼的释放速率比为至少2∶1。在其中所说的镇痛剂是舒芬太尼的经皮止痛系统的情况中，更高的舒芬太尼效力需要更快的拮抗剂释放速率。可以通过对拮抗剂释放手段进行适宜选择，如使用Celgard 3501、各种无纺材料、和其中通过拮抗剂储库中的拮抗剂数量和拮抗剂粒度来控制释放速率的无遮掩的拮抗剂储库来提供这些更快的速率。
在另外的方面，本发明提供了一种经皮止痛系统，其中使用期间被给药的拮抗剂数量与使用期间被给药的镇痛剂数量的比例1∶1000，并且优选地高于1∶10,000，其取决于所用的镇痛剂和拮抗剂、拮抗剂储库中的拮抗剂浓度以及拮抗剂释放控制手段的选择。在另一方面，本发明提供了一种经皮止痛系统，其中使用期间被给药的拮抗剂数量为在给药后168h为0.1％或更低。当该经皮止痛系统被滥用时，在滥用活动后1、2、4、8或24小时后所释放的拮抗剂数量优选地为70％或更高。
本发明的优选实施方案是一种与
Figure A20081017099400351
芬太尼系统生物等效的经皮止痛系统。特别是，如下面更详细描述的那样，当在相似的实验条件下进行研究时，本发明的单块(monolithic)芬太尼系统产生了与
Figure A20081017099400352
经皮芬太尼系统相比基本相同的药动学效果(用血液、血浆或血清药物浓度-时间曲线(AUC)下面积和药物的血浆或血清峰浓度(Cmax)进行测量)。
在优选的实施方案中，本发明的经皮止痛系统与
Figure A20081017099400353
芬太尼系统药理学等效。特别是，如下面更详细描述的那样，当在相似的实验条件下进行研究时，本发明的单块舒芬太尼系统产生了与
Figure A20081017099400354
经皮芬太尼系统基本相同的治疗作用。
一般而言，用少量志愿者(通常用24至36名健康正常成人)以交叉方式进行标准生物等效性研究。将包含试验产品，例如本发明的经皮芬太尼系统以及参考产品例如
Figure A20081017099400355
/DUROGESINTM芬太尼系统的药物单剂量进行给药，并在一定时间内对药物的血浆或血清水平进行测定。可以用下面更详细描述的统计学方法对这些浓度-时间曲线的特性，如血液、血浆或血清药物浓度-时间曲线下面积(AUC)和药物的血液、血浆或血清峰浓度(Cmax)进行检验。一般而言，使用转化成对数形式的参数(AUC和Cmax)通过双单侧统计检验来进行生物等效性研究。所说的双单侧检验是在0.05显著水平下进行的并且计算90％的置信区间。如果药动学参数均值比例(试验/对照产品)周围的置信区间在下限不低于80％和上限不高于125％时，则认为试验和参考制剂/组合物是生物等效的。
如用上述体内和体外方法所证明的那样，当在相似的实验条件下进行研究时，如果其产生基本相同的治疗作用，则一般认为两种不同的产品是“药理学等效的”。如下文更详细描述的那样，治疗作用取决于各种因素，如药物的效力、药物在皮肤中的溶解度和扩散性、皮肤的厚度、皮肤应用部位中的药物浓度、药物储库中的药物浓度等等。一般通过诸如被归一化成给药速率的药物血液、血浆或血清峰浓度(即上面所定义的归一化Cmax)和被标准化成系统活性药物传递面积的每单位面积的药物的血液、血浆或血清峰浓度(即上面所定义的标准Cmax)之类的量度来证明药理学等效性。
当将给药速率与经皮止痛系统的大小成比例的两种不同产品进行比较时，如果为了确定生物等效性或药理学等效性将药物的血液、血浆或血清峰浓度(Cmax)归一化成给药速率，或者标准化成系统活性药物传递系统的每单位面积，则没有差异。但是，当将每单位面积具有不同药物给药速率的两种不同产品进行比较时，必需在给药速率的基础上将药物的血液、血浆或血清峰浓度(Cmax)归一化以确定生物等效性或药理学等效性。
制造方法
该经皮止痛系统的制造如下。如下面更详细讨论的那样，拮抗剂储库和镇痛剂储库是用众所周知的方法制造的。
拮抗剂储库
可以成批或连续地通过在高剪切和温度下用诸如σ(sigma)叶片混合器或挤出器之类的装置将拮抗剂(优选拮抗剂的盐)与聚合材料(优选可热压成形的材料)干混合来形成拮抗剂储库。将挤出物加工至释放衬垫之间所需的厚度，然后在升高的温度下将其层压成屏障膜和/或镇痛剂控速手段。
在半连续过程的情况中，以约每小时50磅的速度将聚合材料(例如，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(28重量％VA))加入到连续共-捏合机或双螺旋挤出机(Coperion Buss Kneader，Stuttgart，德国)的一个饲料漏斗中。将拮抗剂，优选地为拮抗剂盐(例如，盐酸纳曲酮二水合物)以每小时58.7磅的速率加入到第二个漏斗中。以约每分钟一磅的恒定速率操作挤出机来制备挤出物。在从挤出机排出后，将聚合物-药物混合物加工至屏障层(例如，聚酯/EVA)和释放衬垫(硅化处理的聚酯膜)之间所需的厚度(约0.03mm(1.2密耳))。将该三层结构卷在缠绕滚筒上以进行进一步加工。
如下面在实施例中更详细描述的那样，可以改变参数如拮抗剂负载量、拮抗剂储库厚度、镇痛剂控速手段的膜选择、和镇痛剂控速手段的表面活性剂改性来获得用于各种滥用情况的目标拮抗剂/镇痛剂释放速率。在优选的实施方案中，用诸如浸涂、凹版印刷涂布等等技术将表面活性剂涂布到形成镇痛剂控速手段的膜材料上。
镇痛剂储库
该经皮止痛系统是根据公知的方法制造的。如上所述的那样，将聚合体镇痛剂储库材料的溶液添加到双行星式混合器中，然后加入所需数量的镇痛剂，优选芬太尼，更优选芬太尼碱，并且任选地加入渗透促进剂。该聚合体镇痛剂储库材料优选地是一种粘性聚合物，其被溶解在有机溶剂例如，乙醇、乙酸乙酯、己烷等等中。然后，将该混合器关闭并活化一段时间以获得可接受的成分均匀性。通过连接器将该混合器连接到位于浇铸/膜干燥线路一个末端上的适宜的浇铸冲模上。用氮气给该混合器增压以将溶液给料到浇铸冲模中。将该溶液浇铸成位于移动硅化处理的聚酯网上的湿膜形式。通过该线路将该网进行拉伸并用一系列烘箱来将浇铸溶剂蒸发至可接受的残余限度上。然后将干燥的镇痛剂储库膜层压成许所选择的屏障并将该薄层卷到缠绕滚筒上。在另一种方法中，可以用干混法和热成膜法用现有技术中公知的装置来形成该镇痛剂储库。这些材料优选地被干混合并用一种槽式冲模(slot die)挤压，然后将其加工至适宜的厚度。如下面实施例所述的那样，可以改变如镇痛剂负载量、镇痛剂储库厚度、镇痛剂选择、材料选择和制造方法等参数来制备本发明的镇痛剂储库。
经皮止痛系统
在随后的操作中，将包含镇痛剂储库的中间体和包含拮抗剂储库的中间体层压并将各个经皮系统用冲模切割、分隔并用适宜的袋式存储器将其进行单位包装。可以在将包含镇痛剂储库的中间体干燥后即立对包含拮抗剂储库的中间体进行层压。用常规装置对经皮止痛系统进行包装。
实验
下面是进行本发明的特定实施方案的实施例。提供这些实施例仅仅是为了进行说明，而并不是要用其以任何方式对本发明的范围进行限制。
已经努力确保了所用数字(例如数量、温度等等)的准确度，但是当然应该允许有一些实验误差和偏差。
在下面所述的实施例中将对能将芬太尼及其类似物长期给药的本发明各种经皮止痛系统的特定实施例进行描述。该经皮止痛系统包含含有浓度高于、等于或小于饱和浓度的镇痛剂的镇痛剂储库。本发明目前优选其中镇痛剂储库包含没有未溶解组分的包含亚饱和浓度量的芬太尼的单相制剂的胶粘剂-镇痛剂储库系统。除非特别说明，否则，在下面的实施例中，所有的百分比都是重量百分比。
具体实施方式
实施例1
所制备的图1的单块经皮镇痛剂储库包含1.5mg/cm2的芬太尼碱。将聚丙烯酸酯(polacrylate)胶粘剂(National Starch 87-2287，100g)溶解于溶剂中(乙酸乙酯，128ml)。将芬太尼碱以足以产生在该胶粘剂溶液中包含4重量％芬太尼的混合物的量加入到聚丙烯酸酯胶粘剂溶液中并进行搅拌以使得镇痛剂溶解。将该溶液浇铸到可剥离的保护衬垫如硅化处理的聚酯膜上，然后蒸发掉溶剂，得到0.05mm(2密耳)厚的储库层。
同样，如上所述的那样，用聚丙烯酸酯胶粘剂(National Starch87-4287，100g)制备单块的经皮镇痛剂储库。
实施例2
在具有下面例外的情况下，如实施例1所述的那样制备单块的经皮镇痛剂储库。在不存在乙酸乙酯的情况下将材料干混合，用槽式冲模进行挤压，然后将其加工成适宜的厚度。
实施例3
如下那样制备图1的单块经皮镇痛剂储库。将聚丙烯酸酯胶粘剂(National Starch 87-2287，500g)和甘油单月桂酸酯(GML，10g)溶解于溶剂中(乙酸乙酯，640ml)。以足以产生一种在胶粘剂溶液中包含4重量％芬太尼的混合物的数量将芬太尼碱加入到该聚丙烯酸酯胶粘剂溶液中并对其进行搅拌以将镇痛剂溶解。将该溶液浇铸到可剥离的保护衬垫如硅化处理的聚酯膜上并蒸发掉溶剂，得到一种0.045mm(1.8密耳)厚的储库层。该止痛经皮系统包含0.35mg/cm2的芬太尼碱。
同样，如上所述的那样用聚丙烯酯胶粘剂(National Starch87-4287，100g)制备单块经皮镇痛剂储库。
实施例4
在具有如下例外的情况下如实施例3所述的那样制备单块的经皮镇痛剂储库。将各种材料在不存在乙酸乙酯的情况下干混合，用槽式冲模进行挤压，然后将其加工至适宜的厚度。
实施例5
如上面实施例1所述的那样，在聚丙烯酸胶粘剂(National Starch87-4287)中制备每2.54cm2分别包含0.25、0.5、0.75、1.0和1.1mg舒芬太尼的单块的经皮镇痛剂储库。
同样，如上所述的那样用聚丙烯酯胶粘剂(National Starch87-2287，100g)制备单块经皮镇痛剂储库。
实施例6
如实施例5所述的那样，制备每2.54cm2分别包含0.25、0.5、0.75、1.0和1.1mg舒芬太尼和渗透促进剂(1mg)(包括月桂基焦谷氨酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单辛酸酯和甘油单己酸酯)的单块经皮镇痛剂储库。
实施例7
将上面实施例1-6所述的经皮镇痛剂储库层压到PET/EVA屏障层的PET面上(例如如图1所示)，从而形成一种包含经皮镇痛剂储库的中间体.
实施例8
将上面实施例1-6所述的经皮镇痛剂储库用一种胶粘剂涂层涂布，然后将其层压到PET/EVA屏障层的PET面(例如如图3所示)上，从而提供了一种包含经皮镇痛剂储库的中间体。
实施例9
将上面实施例1-6所述的经皮镇痛剂储库层压到镇痛剂控速膜上，然后将其层压到PET/EVA屏障层的PET面上(例如如图2所示)，从而形成一种包含经皮镇痛剂储库的中间体。
实施例10
将上面实施例1-6所述的经皮镇痛剂储库层压到镇痛剂控速膜上。将镇痛剂控速膜的近皮肤表面用一种胶粘剂涂层涂布，然后将其层压到PET/EVA屏障层的PET面上(例如如图4所示)，从而形成一种包含经皮镇痛剂储库的中间体。
实施例11
包含拮抗剂储库的中间体的制备如下。将一种可热压成形的聚合物(460g)，如
Figure A20081017099400401
乙烯-辛烯共聚物，(DuPont-Dow弹性体，Midland，MI)放到高转矩混合器的碗中。将该碗加热(150℃)并对聚合物小丸进行混合直至该聚合物小丸被充分揉合从而提供一种熔化物(10分钟)。将拮抗剂(盐酸纳曲酮USP，540g)加入到该混合碗中，然后将该混合物混合约30分钟。将该聚合物熔化物从该混合碗中排出并将其在两张移动的网状物之间进行挤压，所说的两张网为：上层为0.05mm(2密耳)聚酯/EVA膜(EVA侧朝向熔化物)，下层为0.075mm(3密耳)硅化处理的聚酯膜。将该三层膜结构通过压延机轴从而将位于屏障层上的拮抗剂储库加工至大小为约0.025mm(1密耳)的厚度。所说的移动的网状物以卷的形式被卷在挤压线路的末端。
在第二次通过该线路时，除去硅化处理的衬垫(interleaving)并用压延机将一种微孔聚乙烯膜(SOLUPOR，DSM Solutech，Heerlan，theNetherlands)热层压成暴露的拮抗剂储库。该微孔膜为最后的经皮止痛系统提供了拮抗剂释放控制手段。将所得的结构以卷的形式卷起来作为包含位于拮抗剂释放控制手段或层上的拮抗剂储库的中间产品。
如上面实施例1-6所述的那样从干燥烘箱中取出，将上述包含拮抗剂储库的中间体层压成包含镇痛剂的粘性膜，得到了一种六层膜层压品：可剥离的衬垫、镇痛剂储库；任选地包含控速膜、屏障层(聚酯，EVA)、拮抗剂储库(聚乙烯辛烯-纳曲酮HCI)和拮抗剂释放控制手段(微孔聚乙烯)。总的膜厚为约0.2mm(8密耳)。
将该六层重叠膜用冲模切割成独立的相当于1cm2至44cm2的镇痛剂传递面积的经皮止痛系统。在包含芬太尼的系统中，最终系统中芬太尼∶纳曲酮的负载比例为1∶2，并且芬太尼的传递速率为约12.5至约100μg/h，其取决于该系统的面积。在包含舒芬太尼的系统中，最终系统中舒芬太尼∶纳曲酮的负载比例为1∶4-16，并且舒芬太尼的传递速率为约1.5至约12μg/h，其取决于该系统的面积。
实施例12
包含拮抗剂储库的中间体的制备如下。将一种可热压成形的聚合物(460g)，如
Figure A20081017099400411
乙烯-辛烯共聚物，(DuPont-Dow弹性体，Midland，MI)放到高转矩混合器的碗里。将该碗加热(150℃)并将聚合物小丸混合直至将该混合物小丸进行了充分的捏合从而形成一种熔化物(10分钟)。将拮抗剂(盐酸纳曲酮USP，540g)加入到混合碗中，然后将该混合物混合约30分钟。将该聚合物熔化物从混合碗中排出并将其在两张移动的网状物之间进行挤压，所说的两张移动的网状物为：上层0.075mm(3密耳)的氟聚合物释放衬垫膜(碳氟化合物二丙烯酸酯涂布的聚酯膜)，和下层0.075mm(3密耳)硅化处理的聚酯膜。将该三层膜结构通过压延机轴从而将位于屏障层上的拮抗剂储库加工至大小为约0.025mm(1密耳)的厚度。所说的移动的网状物以卷的形式被卷在挤压线路的末端。
在第二次通过该线路时，除去硅化处理的衬垫(interleaving)中的一种并用压延机将一种微孔聚乙烯膜(SoluPor，Solutech，丹麦)热层压成暴露的拮抗剂储库。该微孔膜为最后的经皮止痛系统提供了拮抗剂释放控制手段。将所得的结构以卷的形式卷起来作为包含拮抗剂储库的中间产品。
在第三次通过该线路时，除去硅化处理的衬垫(interleaving)并用层合机将一种胶粘层层压成暴露的拮抗剂储库，得到一种四层膜的层压品：胶粘层、屏障层、拮抗剂储库(聚乙烯辛烯-纳曲酮HCI)和拮抗剂释放控制手段(微孔聚乙烯)。将该四层重叠的膜用冲模切割成相当于10、20、30和40cm2 form fill密封(FFS)系统的独立单位。
包含镇痛剂储库的中间体的制备如下。将芬太尼碱(1.4Kg)在容器中的净化水(5L，USP)中调成浆。将乙醇(25Kg，USP)和水(65L，USP)在40加仑压力容器中进行混合，将该溶液进行搅拌，并使之冷却至室温。将芬太尼浆液加入到该乙醇溶液中，用水(4L，USP)对该容器定量进行清洗。在一个独立的容器中，用水(4L)将羟乙基纤维素(2Kg，QP100,000[HEC]，NF)调成浆。在混合的情况下将该羟乙基纤维素浆液加入到于40加仑混合器中的芬太尼混合物中。用水(2L)对剩余的羟乙基纤维素进行清洗并将其加入到大混合器容器中。立即以100转/分钟的速度对该容器进行搅拌直至该镇痛剂储库混合物胶化。
将该包含芬太尼凝胶的压力容器连接到一种安装在BodolayForm-Fill-Sealing(FFS)机器上的多喷嘴凝胶布置阵列上。将由保护性衬垫(可剥离的PET-硅酮膜)、胶粘层(硅酮胶粘性膜，1.57密耳)、和镇痛剂释放控速手段(一种EVA膜(9％VA)，2密耳)组成的层压品放在用于建立form fill seal系统的装置上。将该镇痛剂储库计量到所说的保护性衬垫/胶粘层/镇痛剂释放控速手段上，从而使得凝胶与镇痛剂释放控速手段相接触。放置屏障层(PET/EVA)从而使得其覆盖在凝胶上。屏障层的EVA组分与镇痛剂控速膜接触。将该结构的边缘热层压，形成形成每10cm2系统活性药物释放面积具有245mg储库凝胶的周边密封系统的系统的镇痛剂部分。将该膜用冲模切割成相当于10至40cm2镇痛剂传递面积的独立单位，从而形成包含镇痛剂储库的中间体。
将包含拮抗剂储库的中间体的粘性表面层压在包含镇痛剂储库的中间体的屏障层上，从而形成具有form fill seal(FFS)镇痛剂储库的经皮止痛系统。
在包含芬太尼的系统中，最终系统中芬太尼：纳曲酮的负载量比为0.5至4，并且芬太尼传递速率为约12.5至约100μg/h，其取决于该系统的面积。
实施例13
将如实施例11所述的包含拮抗剂储库的中间体层压成上面实施例9和10所述的镇痛剂储库，得到一种八层膜的层压品：可剥离的衬垫、胶粘层、镇痛剂控速膜、镇痛剂储库(镇痛剂-胶粘层)、屏障层(聚酯，EVA)、拮抗剂储库(聚乙烯辛烯-纳曲酮HCl)和拮抗剂释放控制手段(微孔聚乙烯)。
将该八-层重叠的膜用冲模切割成相当于5.5至44cm2镇痛剂传递面积的独立的经皮止痛系统。在包含芬太尼的系统中，最终系统中芬太尼∶纳曲酮负载比例为1∶2，并且芬太尼传递速率为约12.5至约100μg/h，其取决于该系统的面积。在包含舒芬太尼的系统中，最终系统中舒芬太尼∶纳曲酮负载比例为1∶4-16，并且舒芬太尼传递速率为约1.5至约12μg/h，其取决于该系统的面积。
实施例14
将一种可热压成形的聚合物，聚烯烃弹性体(460g)，如
Figure A20081017099400421
乙烯-辛烯共聚物，(DuPont-Dow弹性体，Midland，MI.)与盐酸纳曲酮二水合物(690g)混合熔化(88-100℃)约1.5至2.5小时。将该混合物在不同的释放沉淀之间进行挤压，压延至0.025mm(1密耳)的厚度，从而形成一种拮抗剂储库。再0-100℃，71psig，4ft/分钟下，将该拮抗剂储库层压到PET-PE屏障膜(Mediflex 1203，Mylan，St.Albans，VT)的PET面上。除去所得释放衬垫，并在60℃，38psig，4ft/分条件下层压屏障层。在60至90psig之间，以4ft/分钟将该拮抗剂释放控速手段，例如，Solupor 10P05A、Pluronic-改性的Solupor、Celgard微孔聚丙烯(3401和3501级)、纺织结合的(spun-bonded)聚丙烯、和聚乙烯膜层压到拮抗剂储库上。
在24ft/分钟，25℃，70psig下将上述包含拮抗剂储库的中间体的PET面层压到如上面实施例1-6所述的从干燥烘箱中取出的包含镇痛剂的粘性膜上。用一种狭缝释放衬垫替换该衬垫以确保易于将系统从该衬垫上取下，并将其用冲模切割成所需的大小(5.5至44cm2)。
实施例15
将一种可热压成形的聚合物，如210乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(1.61Kg，28％醋酸乙烯酯，E.I.DuPont deNemours，Wilmington，DE)，与盐酸纳曲酮二水合物(1.89Kg)一起熔化混合(77-88℃)约1.5至2.5小时。将该混合物在不同的释放衬垫之间进行挤压，并将其压制(0.031mm)形成一种拮抗剂储库。在80-85℃，70-90psig，4-19ft/分钟下，将该拮抗剂储库层压到PET-EVA屏障膜(Scotchpac 9733，3M，Minneapolis，MN)的EVA面上。除去剩余的释放衬垫并在80-85℃之间，在50-54psig，4-24ft/分钟下，将拮抗剂释放控速手段、微孔聚乙烯(例如，Solupor 10P05A，或Pluronic-modified Solupor，)层压到拮抗剂储库上。
在24ft/分钟，25℃，70psig下将上述包含拮抗剂储库的中间体的PET面层压到如上面实施例1-6所述的从干燥烘箱中取出的包含镇痛剂的粘性膜上。用一种狭缝释放衬垫替换该衬垫以确保易于将系统从该衬垫上取下，并将其用冲模切割成相应于镇痛剂传递面积为5.25至44cm2的各个经皮止痛系统。
实施例16
在具有下面的例外的情况下制备上面实施例中所述的包含拮抗剂储库的中间体。拮抗剂释放控制手段的制备如下。在溶剂(3％水∶97％乙醇)中制备Pluronic F108NF溶液(0.5、1.0、和2.0重量％)。将Solupor材料10P05A用该Pluronic溶液进行涂布并将其在室温下干燥一整夜，对于0.5、1.0和2.0重量％的Pluronic溶液而言，分别提供了35μg/cm2、50μg/cm2、和90μg/cm2的涂层重量。将这些拮抗剂释放控制手段，即表面活性剂改性的膜层压到前面实施例所述的拮抗剂储库上。
实施例17
在具有下面的例外的情况下制备上面实施例中所述的包含拮抗剂储库的中间体。拮抗剂释放控制手段(在与水接触时在原位形成孔的填充了盐的膜)的制备如下。将具有28％醋酸乙烯酯单体的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)(Elvax  210，E.1.DuPont de Nemours，Wilmington，DE)加入到低温研磨机(cryo grinder)的漏斗中(10Kg)。然后用液氮将该低温研磨机填充到标记处并将其顶端密封。将研磨机活化约10分钟并将该聚合物小丸粉碎至约0.05mm的平均粒度，并将其干燥(用温热的气流)，从而得到进行了研磨的聚合物。
将具有约2％硫酸镁的粉状氯化钠(National Formular，约10Kg)添加到V-混合器的漏斗中。然后，将进行了研磨的聚合物(10Kg)加入到该漏斗中。将漏斗开动旋转约15分钟，从而得到一种粉末混合物，该粉末混合物是一种聚合物和氯化钠的相容混合物。
将该粉状混合物连续给料到其加热部分被预热至约110℃的单螺旋挤出机的填料口。在该挤出机的末端，连有一种已经被设置至约0.25mm(10密耳)的退出厚度的曲捏(flex-nip)冲。操作该挤出机从而制造出被给料到一种三轴压延机的滚轴上的薄膜。将滚捏(roll-nip)设定至产生一种退出该压延机的连续的约0.03mm(1.5密耳)厚的膜。将这种膜卷到卷轴上用于进一步的制造应用。
这些拮抗剂释放控制手段，即包含盐的膜层压到前面实施例所述的拮抗剂储库上。将最后的系统用冲模切割并对其进行包装。在该类系统被浸渍到水中时，氯化钠层迅速解吸出该水溶性的盐。所得的膜在原位形成一种微孔膜，该微孔膜可以提供至少2∶1到最高至20∶1的拮抗剂∶镇痛剂释放速率比。
实施例18
用另一种连续方法来制造实施例11-17所述的包含拮抗剂储库的中间体。用重量或体积饲料器将热塑性聚合物饲料到一种双螺旋挤出机、往复式单螺旋挤出机(“共-捏合机”)或连续混合器中。以相似的方式将拮抗剂进料到被熔化的聚合物中并将其进行混合，然后将其挤到一种压延机中挤压成中间的拮抗剂储库层压品。或者，将该混合物挤压成条或棒，将其切割成小丸(约5-10mm)，随后在第二步中对其进行挤压。
实施例19
实施例11-18中所述的包含储库的拮抗剂中间体是在具有下面例外的情况下制备的。在冷却辊上将该中间体拮抗剂储库直接挤压涂布到屏障层的EVA面上并用相同的加工步骤对拮抗剂控速层进行层压。
实施例20
用根据实施例11-19制造的系统来研究在环境温度，即室温下被浸入到水中时纳曲酮从该系统的释放。将该经皮止痛系统浸渍到蒸馏水中。在所选的时间间隔后，将该系统移到新鲜的提取介质中。将这种操作重复一共24小时的时间。这种试验操作过程中所释放的纳曲酮与为了测量阿片物质的释放而进行相似的试验操作后测得的所释放芬太尼的速率和程度相匹配。这种系统在浸在水里至少一小时的时期内以2∶1的纳曲酮∶芬太尼比释放所说的物质。
实施例21
用实施例11-20所制造的系统来研究在环境温度即室温下或在沸点温度下将该系统浸入到包含磷酸盐缓冲剂的pH为6.5的缓冲的水性介质中时纳曲酮从该系统的释放。将介质的体积调节到低于拮抗剂和镇痛剂的溶解度限度的程度上。
通过拮抗剂释放控制手段的膜选择或表面活性剂改性来控制拮抗剂释放到磷酸盐缓冲介质中的释放速率。图6-16说明了上面实施例中所描述的各种经皮止痛系统的释放速率曲线。图6、7和8说明了纳曲酮从Pluronic涂布的Solupor拮抗剂释放控制手段的累积释放。图9和10分别说明了纳曲酮从Celgard 3401拮抗剂释放控制手段释放的释放速率和累积释放。图11和12分别说明了纳曲酮从不渗透的LDPE拮抗剂释放控制手段释放的释放速率和累积释放。图13和14分别说明了纳曲酮从Celgard 3501拮抗剂释放控制手段释放的释放速率和累积释放。图15和16分别说明了纳曲酮从spun bonded聚丙烯拮抗剂释放控制手段释放的释放速率和累积释放。图9-16各自说明了得自一式三份的实验(#1、2和3)的数据和平均数据。
实施例22
提取研究
将一种没有使用的完整的经皮止痛系统(100μg/h，42cm2)放置到被平衡至目标温度的标准提取介质/溶液(约300mL)中。所用标准提取介质的实例包括家庭常用材料如蒸馏水、伏特加、外用酒精、烹调油、醋/水混合物和丙酮。在0、2、5、15、60和120分钟取出提取介质的等分试样(1mL)并用未使用过的提取介质(5mL)对其进行稀释。用HPLC对这些样品的纳曲酮和芬太尼含量进行分析。该提取是在25℃下进行的并且(在可能的情况下)在50℃和75℃下重复进行。拮抗剂∶镇痛剂释放速率比的范围为约小于0.1∶1至约3.6∶1。
实施例23
将实施例11所制造的经皮系统粘附在之前已经用本领域技术人员公知的技术从下面的真皮组织上切除下来的人表皮部分上。将该系统/皮肤多层结构放在一种Franz扩散池上。平行测定的样品数目为12。将整个装置浸在恒温至32℃的水浴中。该池的受体隔室填充的是pH6.5的水性磷酸盐缓冲剂。在三天内以所选择的间隔从该受体隔室取样。用灵敏的HPLC分析技术对该溶液的芬太尼和纳曲酮进行分析。用芬太尼/纳曲酮浓度、扩散面积、样品体积和取样时间间隔计算芬太尼/纳曲酮流量。结果表明在开始后不久，芬太尼的平均流量为约2μg/h-cm2，而纳曲酮流量值低于该分析的检测限(即《0.1μg/h-cm2)。
实施例24
致敏作用研究
系统的制备如下：
用无毛的雄性豚鼠(Charles River Laboratories，Boston，MA)来对使用经皮系统(2.5cm2)皮肤施用后48小时可能发生的致敏作用进行评估。该经皮系统包括一种皮肤胶粘剂(NS Duro-Tak 87-2287或NSDuro-Tak 87-4287)、屏障膜、具有(经皮止痛系统)和不具有(经皮安慰系统)纳曲酮HCl的聚合物、和多孔的背衬层。将豚鼠分成下面六组：
表1
Figure A20081017099400471
a每个系统纳曲酮HCl的标称浓度＝3.44mg
在诱导期间，在21天的时间内1-5组的动物在背部皮肤区域接受九次其各自试验或对照物质的局部诱导(每周应用3次)。各次应用在皮肤上停留约48小时，DNCB(阳性对照)例外，其在皮肤上停留24小时。在各次皮肤应用前和除去该体系后，用酒精药签对该皮肤部位进行擦拭，并用纱布垫将其吸干。在除去该体系后，用皮肤记号笔对皮肤应用部位的边缘做出标记。对于1-4组而言，在第一次诱发除去系统后2±0.5小时对该部位的皮肤刺激进行评估，在最后一次诱导时在除去系统后2±0.5和24±1小时进行评估。对于第5组而言，在第一次和最后一次诱导应用后的除去后，分别在除去该体系后2±0.5和24±1小时对该部位原发和累积的皮肤刺激进行评估。
在最后一次诱导应用后约10至14天内，根据表中所列的处理对各豚鼠进行激发。各局部应用在皮肤上停留约48小时，例外是DNCB(阳性对照)，其停留24小时。在除去激发物质后约2±0.5、24±1、和48±1小时对所用应用部位的刺激评分。所有的评分都是用进行了改变的Draize分级(红斑为0-4和水肿为0-4)来进行的。如果在激发后48小时红斑和水肿组合得分≥2，则将响应定义为敏化反应为阳性。
在第一次和最后一次诱导应用后，使用经皮拮抗剂系统(2287胶粘剂)的系统平均刺激得分与没有累积刺激迹象并被归类为温和刺激的经皮系统相似。在第一次和最后一次诱导应用后，使用经皮拮抗剂系统(4287胶粘剂)的系统平均刺激得分与没有累积刺激迹象并被归类为低-温和刺激的经皮系统相似。
在用经皮安慰系统或经皮拮抗剂系统诱导和激发的任何豚鼠中都没有观察到敏化迹象。其被归类为具有敏化可能性弱的经皮系统。在用阳性对照--DNCB诱导和激发的所有豚鼠中都引起了敏化响应，其证明用这种模型可以引起响应。
皮肤丙烯酸胶粘剂的制造商也对各胶粘剂的安全性进行了测试，包括Buehler敏化研究。该数据支持了各胶粘剂的安全应用。
用清醒的无毛豚鼠进行GLP研究，在研究条件下，给其真皮内注射或局部应用具有温和至强接触敏化可能的纳曲酮凝胶。第二种GLP研究是通过给清醒的无毛豚鼠使用经皮安慰剂和拮抗剂系统来进行的。在用经皮安慰系统或经皮拮抗剂系统诱导和激发的任何豚鼠中都没有观察到敏化迹象。其被分类为具有弱敏化可能的经皮系统。在用阳性对照--DNBC诱导和激发的所有豚鼠中都引起了敏化响应，证明了在这种模型中可以引起响应(在下面列出了研究的细节)。在这些研究中所用的有关皮肤丙烯酸胶粘剂的另外的安全性数据是从制造商那里获得的。该数据支撑了在背衬中有或没有纳曲酮的经皮系统的临床敏化研究中的安全应用。
实施例25
皮肤刺激性研究
用清醒的无毛雄性豚鼠(种族IAF：HA-HO-hr)进行GLP皮肤刺激性研究来对单次72-小时局部应用后各种包含舒芬太尼经皮止痛系统的刺激可能性进行评估。对由包含舒芬太尼碱的皮肤胶粘剂(NS Duro-Tak87-4287)和背衬层所组成的两种经皮系统(厚度为0.025mm(1.0密耳)和0.05mm(2.0密耳))(如实施例11所述)进行试验。两种系统舒芬太尼碱的体外流量为约0.60g/cm2/hr。六只豚鼠的各豚鼠具有一种在完整的背部皮肤区域上应用72(±1)小时的各厚度的系统。在除去试验物质后30-40分钟、24(±1)、和48(±1)小时对这些部位的红斑、焦痂、和水肿打分。用红斑为0-4和水肿为0-4的Draize刻度给各应用部位打分。计算原发性刺激指数(PIIs)。
在应用所有的系统后观察到温和的刺激。在临床情况中没有任何改变。该系统可以最高至72小时的保留期用于单次应用的人临床研究。
实施例26
用Yucatan小型猪对口内使用该经皮止痛系统后可能产生的全身毒性进行了评估。该经皮系统由具有芬太尼的皮肤胶粘剂(NS Duro-Tak87-4287)、屏障膜、具有纳曲酮HCl的聚合物、以及多孔的背衬层所组成(如实施例14所述)组成。在背衬层中含有纳曲酮HCl的该经皮止痛系统的每个系统包含约8.8mg芬太尼和35.2mg纳曲酮HCl(0.4mg/cm2，在22cm2系统中)。
使用得自S&S Farms(Ranchita，CA)体重为19-27kg并且至少6个月大的健康的雌性Yucatan小型猪。通过耳朵上的刻痕来确定各只猪。分别用约4mg/kg
Figure A20081017099400491
和异氟烷对五只猪进行镇静和麻醉(用耳套管插入术来给药)并将这些系统在其口腔内放置11-30分钟。麻醉不再连续进行，使动物恢复过来。密切监测动物的临床征兆。
将该经皮止痛系统从口腔中取出并使其风干。对五种被给药的经皮拮抗剂系统的残余药物都进行分析。如表2所列的那样，在进入到口腔中时芬太尼和纳曲酮都从贴剂中释放出来。纳曲酮与芬太尼的释放速率比大约为约6∶1至约8∶1。在所给药的五只动物的四只中都没有观察到芬太尼毒性。
表2
用经皮拮抗剂系统给药的猪
  动物   体重(kg)   总接触时间(分钟)   所传递的纳曲酮数量(mg)   所传递的芬太尼数量(mg)   纳曲酮∶芬太尼的释放速率比
  1   20.3   30   12.3   1.52   8∶1
  2   22.3   11   5.12   0.81   6∶1
  3   27.5   26   10.9   1.32   8∶1
  4   19.8   27   8.24   1.28   6∶1
  5   23   20   10.78   1.38   8∶1
实施例27
用大鼠进行的舒芬太尼/纳曲酮比例研究
通过尾静脉注射给雄性大鼠(CRL：(SD)IGSBR)组使用下面的试验物质：仅给予盐酸纳曲酮、仅给予舒芬太尼、或者给予盐酸纳曲酮后立即给予舒芬太尼。该研究的目的是要确定可有效拮抗由之前所选择的舒芬太尼的静脉内剂量(18.75μg/kg)所诱导的严重阿片样作用的纳曲酮剂量。下面的表中对这些剂量组进行了概括。
表3
  纳曲酮1   舒芬太尼1   纳曲酮/舒芬太尼比   大鼠数
  -   18.75   NA   8
  300   -   NA   3
  300   18.75   16∶1   4
  150   18.75   8∶1   4
  75   18.75   4∶1   4
  18.75   18.75   1∶1   4
1＝(μg/kg iv)
在注射试验物质后，对动物的临床征兆进行观察。在4∶1、8∶1和16；1的纳曲酮∶舒芬太尼剂量比下纳曲酮可以有效阻断舒芬太尼诱导的阿片作用。三种剂量比下各剂量比的纳曲酮结抗作用的持续时间可以相提并论，并且其似乎持续时间与舒芬太尼对照组中临床征兆的持续时间(一般为1-2小时)一样长。1∶1的纳曲酮∶芬太尼剂量比阻断舒芬太尼诱导的临床征兆的效力较低，但是在这种剂量比下，临床征兆的严重程度和持续时间都比芬太尼对照组低。仅给大鼠使用纳曲酮(300μg/kg)(N＝3)没有明显作用。图17和18说明了纳曲酮对舒芬太尼诱导的大鼠临床征兆(在给药后30分钟内)的作用。
实施例28
用健康个体进行的经皮系统产生接触敏化可能性评估
用上面实施例11所述的各种经皮拮抗剂贴剂对健康个体对经皮止痛系统组分可能产生的接触敏化作用进行评估：系统A：具有纳曲酮的经皮止痛系统(安慰剂)(44cm2)；和系统B：经皮止痛系统(安慰剂)(44cm2)。第二个目的是证明没有可以计量的血清纳曲酮浓度。
该研究是一种单中心双盲随机研究，其分为诱导期、休息期和激发期。在本研究中，240名个体使用系统A和60名个体使用系统B。系统A(含纳曲酮的经皮安慰止痛系统)包含聚酯释放衬垫、聚丙烯酸酯胶粘剂、和被层压到具有纳曲酮-聚乙烯层的聚乙烯膜上的聚酯背衬。系统B(不含纳曲酮的经皮安慰止痛系统)包含聚酯释放衬垫、聚丙烯酸酯胶粘剂、和被层压到具有聚乙烯层的聚乙烯膜上的聚酯背衬。
在诱导期内，各个体接受系统A或系统B，在一共21天内一共将九个连续系统应用到相同的皮肤位点上。如果应用部位由于之前使用的系统产生了严重的皮肤反应而发生变化，则用相同手臂上的不同部位来继续该21-天应用计划。各系统被连续佩带两或三天(48或72小时)±4小时。该系统被应用到上臂外侧的皮肤部位上。在除去各诱导期的系统后立即和除去最后诱导期系统后24小时，用标准的分级评分法对应用部位的局部反应进行评估。
在于该诱导期后开始的休息期内，是两周不使用的时期。在于休息期后开始的激发期内，将两种系统(一种是A和一种是B)应用到在诱导期内没有使用过的上臂外侧的首次用于实验的皮肤部位上并保留48小时。在除去激发期的经皮止痛系统后，在除去后0.5、24、48和72小时对皮肤部位的局部刺激和敏化反应进行评估。通过一种再激发来对任何有疑问的敏化反应进行确证，所说的再激发是在除去第一次使用的激发期系统后24小时被应用到新部位上的。在第一次激发的24-小时评估时将两种系统(一种是A和一种是B)应用到在诱导期中没有使用过的上臂外侧的首次用于实验的皮肤部位上(或者如果需要的话应用在上胸部)并使之保留48小时。将其除去，并且在除去后0.5、24、48和72小时进行继续评估。在除去各诱导期系统后，用标准的分级评分对应用部位的局部反应和粘性进行评估。
在第一天使用这些系统前和在第17、19和22天除去这些系统前取血样对纳曲酮浓度进行分析。用标准的操作方法将血清从血样中取出。用进行了验证的液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)的方法来对血清样品进行分析。定量的下限为约5pg/mL。
证明这些经皮止痛系统具有可接受的粘性和刺激性水平。没有观察到敏化作用迹象。在大多数血清样品中的纳曲酮浓度都低于定量下限。因此，纳曲酮没有被全身给药的迹象。
实施例29
活性研究
本研究的主要目的是对在各种情况下(正常活动、淋浴和体育锻炼)使用具有纳曲酮系统的经皮止痛安慰系统后的血清纳曲酮浓度进行评估。
第二个目的是对在各种情况下(正常活动、淋浴和体育锻炼)在保留4小时后所用系统中残余的纳曲酮进行评估。
该研究是一种三个4-小时期的随机单中心开放标记两序列交叉研究。将个体随机分成两个治疗序列。所说的三个时期都发生在同一天。在各时期内，各个体将一种新的具有纳曲酮系统的经皮止痛安慰系统(44cm2)保留4小时并进行正常活动；费力的体力活动(20分钟，室温)，或者进行温暖的淋浴(在约40℃下进行10分钟)。首先进行正常活动，而其它两种活动的次序是随机的。
在第一次使用该系统前和在使用该系统后2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13小时采集血样以测定血清纳曲酮浓度。在锻炼和淋浴活动中，在完成该活动后采集另外的血样。用进行了验证的液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)法来对血清样品进行分析以确定纳曲酮的浓度。定量的下限为约5pg/mL。
就在除去系统前对各经皮止痛系统的粘附性进行评估。在除去所说的系统后约15分钟、1小时和16-24小时对使用了对一种系统的各皮肤部位的局部反应(包括红斑、水肿、脓疱、丘疹和瘙氧)进行监测。
在除去系统后测量所用系统中残余的纳曲酮。所用系统中纳曲酮的分析方法如下。首先对系统称重，将其从保护性衬垫上取下并将其放在尼龙网上，然后将其卷起来并放到提取容器中。提取是在进行振荡的情况下用有机溶剂进行的，然后用有机溶剂/水混合物进行稀释。用使用UV检测器的反相HPLC来测量纳曲酮。
在正常和费力的体力活动过程中，该经皮系统纳曲酮含量损失的百分数平均为约2-3％。在淋浴活动中，该经皮系统纳曲酮含量损失的百分数平均为约23％。大多数血清样品中的纳曲酮浓度低于定量的下限。因此，没有纳曲酮被全身给药的迹象。因此，该经皮止痛系统表现出可接受的粘附性和刺激性水平。没有观察到敏化作用的迹象。
实施例30
生物等效性研究
用实施例14所描述的各种经皮芬太尼系统-经皮止痛系统和DUROGESICTM芬太尼系统来进行芬太尼体内流量研究，并在下面的表4和5中列出了进行比较的药动学参数。经皮止痛系统药动学参数的评估如下。
用经皮止痛系统进行一种单中心、随机、单次应用、开放标记、两次治疗、两序列、两相交叉研究，各自进行72小时的应用：治疗DurogesicTM 50μg/h；和治疗B(含有纳曲酮的经皮芬太尼系统(50μg/h的芬太尼)以对单次应用后系统的药动学进行评估。
将个体随机指定到两个治疗序列的一种中(每个治疗序列至少有14名个体)。个体在两个72-小时佩戴期内分别在上臂外侧的皮肤区域相继佩戴两个经皮芬太尼系统。两次治疗之间的洗脱期最小为至少14天并且不超过21天。在除去研究系统后就开始了洗脱期。将研究系统佩戴72小时。在开始进行系统应用前15分钟和在应用期间以及在除去系统后4小时内，各个体被静脉内推注纳洛酮(0.5mg)，然后连续进行纳洛酮输液(0.2mg/h)，所说的纳洛酮被用作阿片物质拮抗剂。然后在除去系统后6和20小时时给各个体服用纳曲酮50mg的片剂。
在两种治疗的预定时间点(给药前和进行系统应用后2、3、5、8、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、73、74、76、80、84、96、108、和120小时)，从各个体身上采集血样来测定芬太尼的血清浓度。用进行了验证的液相-串联质谱(LC/MS/MS)法来对血清样品进行分析以确定芬太尼的浓度。在预定的时间点对局部皮肤刺激性和系统粘附性进行评估。
表4和5中列出了该体内研究的结果。图19说明自经皮使用各种芬太尼系统--使用本发明的经皮止痛系统(50μg/h，22cm2)；和DUROGESICTM芬太尼系统(50μg/h，20cm2)之后在第一次给药后最高至120小时时的血清芬太尼浓度。
计算了各治疗芬太尼药动学参数的描述性统计。用早些时候所描述的统计方法对这些浓度-时间曲线的特性，如血清药物浓度-时间曲线下面积(AUC)、达到最大浓度的时间(Tmax)、和药物的血液、血浆或血清峰浓度(Cmax)进行检验。用包括治疗、时期、序列、固定作用和序列中个体的随机作用在内的方差(ANOVA)模型的混合作用分析来对芬太尼的药动学参数进行分析(将AUCinf和Cmax转化成对数，平均生物利用度的统计方法.(生物利用度和生物等效性研究的方案和分析.S.Chow和J.Liu(主编)，Marcel Dekker，纽约，NY，1992，第70-125页)。计算平均参数最小二乘法估计的比例以及其90％置信区间(Schuirmann D.J.，双单侧检验法和幂法用于分析平均生物利用度的生物等效性比较；J.Pharmacokinet.Biopharm.1987，15：657-680)。将90％置信区间的下限和上限分别与80％和125％进行比较。对芬太尼Tmax和芬太尼分数型累积AUCs进行一种无参数的Wilcoxon秩和检验。这些检验都使用0.05的显著水平。如果药动学参数均值比(试验/对照产品，即治疗A/治疗B)周围的置信区间的下限不小于80％并且上限不大于125％，则认为试验和对照制剂/组合物生物等效。在表4和5中列出了进行了对数转化的药动学(PK)参数的统计分析结果。
表4A
包含芬太尼的经皮止痛系统和DUROGESIC TM芬太尼系统药动学(PK)参数的比较
Figure A20081017099400541
表4B
经皮芬太尼系统的平均(CV％a)药动学参数
PK参数 治疗A(n＝26)DUROGESICTM(50μg/h，20cm2)   治疗B(n＝26)包含芬太尼的止痛系统(50μg/h，22cm2)
  Cmax(ng/mL)   1.15(36)   1.25(55)
  Tmax(h)   39.0(36)   40.1(52)
  AUC0-120(ng/mL.h)   63.5(36)   75.3(60)
  AUCinf(ng/mL.h)   68.7(41)   81.4(62)
  半衰期(h)   22.2(36)   22.2(36)
a＝方差的百分比系数
表5
药动学参数的生物等效性分析(n＝26)
Figure A20081017099400551
对比是治疗B/治疗A
因此，正如从上表所列的结果所看出来的和图19所说明的那样，本发明包含纳曲酮的含有经皮芬太尼的止痛系统是与控速的饱和DUROGESICTM芬太尼系统生物等效的产品。本发明的经皮止痛系统特别是表现出可以与经皮DUROGESICTM芬太尼系统相比的药动学参数：平均对数转化的Cmax以及试验制剂比对照制剂平均比例的90％置信区间落在80％至120％的范围内。
实施例31
在下面的例外的情况下，用各种经皮芬太系统--实施例15所述的经皮拮抗剂系统，和DUROGESICTM芬太尼系统进行了体内芬太尼流量研究。
在使用后76小时前和使用后76小时时收集血清样品，用进行了验证的液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)法对纳曲酮浓度(治疗B)进行分析。
表6A
包含芬太尼的经皮止痛系统和DUROGESICTM芬太尼系统药动学(PK)参数的比较
Figure A20081017099400561
表6B
平均(CV％a)药动学参数的概述
PK参数   治疗A(n＝28)DUROGESICTM(100μg/h，40cm2)   治疗B(n＝28)包含芬太尼的止痛系统(100μg/h，42cm2)
  Cmax(ng/mL)   2.26(36)   2.47(47)
  Tmax(h)   48(40)   37.6(57)
  AUC0-120(ng/mL.h)   133.7(24)   143.5(26)
  AUCinf(ng/mL.h)   143(26)   158.6(28)
  半衰期(h)   19.4(22)   26.7(131)
a＝方差的百分比系数
表7
药动学参数的生物等效性分析(n＝28)
Figure A20081017099400562
对比是治疗B/治疗A
因此，正如从上表所列的结果所看出来的和图20所说明的那样，本发明包含含有芬太尼的药物储库的经皮止痛系统是与控速的饱和DUROGESICTM芬太尼系统生物等效的产品。本发明的经皮止痛系统特别是表现出可以与经皮DUROGESICTM芬太尼系统相比拟的药动学参数：平均对数转化的Cmax以及试验制剂比对照制剂平均比例的90％置信区间落在80％至120％的范围内。此外，血清样品种的纳曲酮浓度也低于可检测的检测限，这表明纳曲酮没有从该经皮止痛系统中被全身吸收。
实施例32
包含舒芬太尼的经皮系统的药动学研究
用IV给药和经皮系统对健康个体进行一种单中心、随机、开放标记、三种治疗、两个序列、三个时期的交叉研究，从而对与静脉给药的舒芬太尼进行比较的舒芬太尼从不同厚度的两种包含舒芬太尼的经皮止痛系统的吸收量进行评估，并且还比较了两种经皮舒芬太尼系统的药动学。在这项研究期间进行下面的给药治疗：治疗A：连续IV输入舒芬太尼，以10μg/h的速度传递100μg舒芬太尼(输入10小时)；治疗B：包含舒芬太尼的经皮止痛系统(6mg，20cm2，0.05mm的胶粘剂厚度，约10μg/h，使用72小时)；和治疗C：包含舒芬太尼的经皮止痛系统(3mg，20cm2，0.025mm的胶粘剂厚度，10μg/h，使用72小时)。
将个体随机指定到两个治疗序列中的一个中。在第一个时期内，各个体以10μg/h的速度连续10小时IV输入舒芬太尼。此后，各个体在上臂外侧的首次用于实验的皮肤部位上接受两种72-小时经皮系统，一种系统在治疗期2中使用，一种在治疗期3中使用。在治疗期间有一个至少6天和不大于14天的最小洗脱期。洗脱期开始于除去该经皮应用物时或开始于IV输入结束时。在系统应用/IV输入开始前14小时各个体接受作为阿片物质拮抗剂的纳曲酮50mg片剂。在系统应用/IV输入期间和在将系统除去/IV输入结束后24小时内缓解继续使用纳曲酮50mg片。
在进行IV输入/系统应用后的预定时间点采集血样以测定血浆舒芬太尼浓度。在IV治疗期间，在给药前和输入开始后0.5、1、2、3、5、8、10、10.5、11、12、14、18、22、26、30、34、38、和48小时采血。在各经皮治疗中，在给药前和系统被应用后0.5、1、2、3、5、8、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、73、74、78、84、96、108、和120小时采血。用进行了验证的液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)法对血浆样品进行分析以确定舒芬太尼浓度。用使用UV检测器的反相HPLC测量系统中的残余舒芬太尼含量。评估经皮治疗的局部刺激性和系统粘附性。对不良事件、血压、体温、心率和呼吸速率进行监测。该研究的结果被列在表8中。图21说明在用各种舒芬太尼治疗后，在第一次给药后最高至120小时的血浆舒芬太尼浓度。
根据上面实施例所描述的统计方法计算各治疗(A、B和C)舒芬太尼药动学参数的描述性统计。
表8
平均(CV％)药动学参数的概述
PK参数   治疗B(n＝18)舒芬太尼系统(6mg，20cm2，0.05mm)   治疗C(n＝18)舒芬太尼系统(3mg，20cm2，0.025mm)
  Cmax(ng/mL)   0.34(44)   0.31(51)
  Tmax(h)   29.3(46)   32.0(46)
  AUC0-120(ng/mL.h)   19.6(45)   17.3(45)
  AUCinf(ng/mL.h)   21.6(44)   19(44)
  半衰期(h)   30.5(40)   30.3(38)
表6A
包含舒芬太尼的经皮止痛系统的药动学(PK)参数比较
  输入速率(mg/h)   大小(cm2)   舒芬太尼含量(mg)   Cmax(ng/ml)   标准化Cmax(ng/ml-cm2)   归一化Cmax(ng/ml-(mg/h))
  10   20   6   0.34   0.017   34
  10   20   3   0.31   0.015   31
  7.5   15   6   0.26   0.017   34
  5   10   6   0.17   0.017   34
  2.5   5   6   0.08   0.017   34
  1.25   2.5   6   0.05   0.017   34
用一种或多种下面的特征和/或特性对本发明进行了描述和定性，这些特征和/或特性可以单独使用或者可以与一个或多个其它特征和特性相结合：一种用于将镇痛剂通过皮肤进行给药的经皮系统，该系统的滥用可能降低，包含：
(a)包含镇痛剂的镇痛剂储库，所说的镇痛剂选自芬太尼及其类似物；
(b)包含所说镇痛剂的拮抗剂的拮抗剂储库；
(c)屏障层，所说的屏障层将所说的拮抗剂储库与所说的镇痛剂储库分隔开，所说的屏障层对于所说的镇痛剂和所说的拮抗剂而言基本是不可渗透的，其中所说的系统(i)在最高至约7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放；和(ii)当该剂型被滥用，例如该系统被摄食或被基本上浸渍在溶剂中时以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的释放。本发明的经皮止痛系统包含含有足以在至少三天内诱导和维持人类患者的痛觉缺失的镇痛剂数量的镇痛剂储库，其中所说的镇痛剂是芬太尼或其类似物并且所说的类似物选自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼.在优选的实施方案中，所说的镇痛剂是芬太尼或舒芬太尼，更优选地是芬太尼或舒芬太尼的碱形式。所说的镇痛剂储库包含含有约1重量％至约20重量％镇痛剂并任选地包含渗透促进剂的聚合物基质。所说的镇痛剂储库可以包括没有未溶解组分的单相制剂；或者包含最高至约20重量％镇痛剂、约50重量％渗透促进剂和约0.5至约10重量％胶凝剂的水性凝胶。此外，本发明的经皮止痛系统还包含被放置在镇痛剂储库和皮肤之间的镇痛剂释放控速手段。
在另一些方面，本发明的经皮止痛系统包含含有不能通过屏障层释放形式的拮抗剂的拮抗剂储库，当该剂型被滥用时，例如被摄食或者被基本上浸渍在溶剂中时，拮抗剂可以从系统中释放出来。该拮抗剂储库优选地包含分散在聚合物中的拮抗剂，其中所说的拮抗剂在该拮抗剂储库聚合物中基本不溶。所说的拮抗剂选自纳曲酮、甲基纳曲酮、纳洛酮、纳布啡、纳洛芬、纳洛芬二烟酸盐、纳美芬、辅酶I、左洛啡烷、环唑新以及其可药用的盐。在优选的实施方案中，该拮抗剂以盐的形式存在，优选地以拮抗剂碱的盐酸盐形式存在。
在另一些方面，本发明的经皮止痛系统包含对镇痛剂和拮抗剂不可渗透的屏障层；其中所说的屏障层包含在水、醇和有机溶剂中不溶的材料。所说的拮抗剂储库被放置在屏障层的远皮肤表面上并且所说的镇痛剂储库被放置在屏障层的近皮肤表面上。
在另一些方面，本发明的经皮止痛系统还包括一种拮抗剂释放控速手段，其中所说的拮抗剂释放控速手段在最高至约7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放；并且当该剂型被滥用，例如该剂型被摄食或被基本上浸渍在溶剂中时以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的释放。所说的拮抗剂释放控速手段被放置在拮抗剂储库的远皮肤表面上。
另一方面，当该剂型被滥用时，例如被摄食或在溶剂中浸渍一定时间时，本发明的经皮止痛系统基本连续提供了一种至少约0.5∶1至约20∶1；优选1∶1至约16∶1，更优选约1.5∶1至约8∶1；并且更优选2∶1至约4∶1的拮抗剂比镇痛剂释放速率比，其中所说的浸渍时间期间为最高至约1分钟至约24小时。
另一方面，本发明涉及一种将镇痛剂通过皮肤进行给药的经皮系统，该系统的滥用可能降低，包含：
(a)含有足以在至少三天内诱导和维持人类患者的痛觉缺失的镇痛剂数量的镇痛剂储库，其中所说的镇痛剂是芬太尼或其类似物并且所说的类似物选自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼；
(b)包含所说镇痛剂的拮抗剂的拮抗剂储库，其中所说的拮抗剂为不能通过屏障层被释放的形式，在系统被摄食或基本被溶剂所浸渍时，所说的拮抗剂从系统中被释放出来，并且此外，其中所说的拮抗剂选自纳曲酮、甲基纳曲酮，纳洛酮、纳布啡、纳洛芬、纳洛芬二烟酸盐、纳美芬、辅酶I、左洛啡烷、环唑新及其可药用的盐；
(c)屏障层，所说的屏障层将所说的拮抗剂储库与所说的镇痛剂储库分隔开，所说的屏障层对于所说的镇痛剂和所说的拮抗剂而言基本是不可渗透的；和
(d)被配置在该拮抗剂储库远皮肤表面上的拮抗剂释放控速手段，其中所说的拮抗剂释放控速手段在最高至约7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放，并且此外，其中拮抗剂释放控速手段在当该剂型被滥用，例如该系统被摄食或被大量浸渍在溶剂中时以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的释放。
用上述实例性实施方案对本发明的所有方面进行说明而不是对其进行限制。因此，本发明在具体实施时能进行许多变化，其可以由本利技术人员根据本文的说明来完成。认为所有该类变化和改变都在本发明的范围和主旨内。

Claims (67)

1.一种用于将镇痛剂通过皮肤进行给药的经皮系统，该系统的滥用可能降低，包含：
(a)包含镇痛剂的镇痛剂储库，所说的镇痛剂选自芬太尼及其类似物；
(b)包含所说镇痛剂的拮抗剂的拮抗剂储库；
(c)屏障层，所说的屏障层将所说的拮抗剂储库与所说的镇痛剂储库分隔开，所说的屏障层对于所说的镇痛剂和所说的拮抗剂而言基本是不可渗透的，其中所说的系统(i)具有一种拮抗剂释放控速手段，其包括拮抗剂释放控速层，该层在最高至7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放；和(ii)当该系统被滥用时，以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的释放；
其中当该系统被滥用时，拮抗剂释放控速手段至少通过贴剂的边缘来控制释放拮抗剂。
2.如权利要求1所述的系统，其中所说的拮抗剂释放控速手段在最高至7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放；和当该系统被滥用时，以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的释放。
3.如权利要求2所述的系统，其中拮抗剂释放控速手段被放置在拮抗剂储库的远皮肤表面上。
4.如权利要求1所述的系统，包含：
(a)包含镇痛剂的镇痛剂储库，所说的镇痛剂选自芬太尼及其类似物；
(b)包含所说镇痛剂的拮抗剂的拮抗剂储库；
(c)屏障层，所说的屏障层将所说的拮抗剂储库与所说的镇痛剂储库分隔开，所说的屏障层对于所说的镇痛剂和所说的拮抗剂而言基本是不可渗透的，其中所说的系统(i)具有一种拮抗剂释放控速手段，其包括拮抗剂释放控速层，该层在最高至7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放；和(ii)当被摄食或该系统被基本上浸入到溶剂中时，以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的释放；
其中当该系统被滥用时，拮抗剂释放控速手段至少通过贴剂的边缘来控制释放拮抗剂。
5.如权利要求4所述的系统，其中所说的拮抗剂释放控速手段在最高至7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放；并且当被摄食或该系统被基本上浸入到溶剂中时，以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的释放。
6.如权利要求5所述的系统，其中拮抗剂释放控速手段被放置在拮抗剂储库的远皮肤表面上。
7.如权利要求6所述的系统，其中拮抗剂释放控速手段选自位于拮抗剂储库上的层、薄膜、软片、薄片、和沉积物。
8.如权利要求7所述的系统，其中所说的拮抗剂释放控速手段选自控速层、控速膜、多孔膜和微孔膜。
9.如权利要求1至8中任意一项所述的系统，其中所说的镇痛剂储库包含足以诱导并在至少三天期间内维持人类患者的痛觉缺失数量的镇痛剂。
10.如权利要求9所述的系统，其中所说的镇痛剂储库包含足以诱导和维持3-7天的痛觉缺失数量的溶解的芬太尼或其类似物。
11.如权利要求1至8中任意一项所述的系统，其中所说的镇痛剂储库包含一种不含未溶解组分的单相制剂。
12.如权利要求1至8中任意一项所述的系统，其中所说的镇痛剂储库是由粘性聚合物形成的.
13.如权利要求12所述的系统，其中所说的镇痛剂储库包含对芬太尼及其类似物具有1重量％至25重量％溶解度的聚合物。
14.如权利要求13所述的系统，其中所说的储库包含0.05至1.75mg/cm2的芬太尼或其类似物。
15.如权利要求13所述的系统，其中所说的镇痛剂储库还包含渗透促进剂。
16.如权利要求10所述的系统，其中所说的镇痛剂储库包含一种含有5重量％至50重量％镇痛剂，和任选地含有渗透促进剂的聚合物基质。
17.如权利要求16所述的系统，其包含一种含有最高至1重量％镇痛剂，25重量％渗透促进剂，和1-10％胶凝剂的水性凝胶。
18.如权利要求16所述的系统，其还包含一种位于镇痛剂储库和皮肤之间的镇痛剂释放控速手段，其中所说的释放控速手段对镇痛剂的渗透性比对渗透促进剂的渗透性低。
19.如权利要求1至8中任意一项所述的系统，其中所说的拮抗剂储库位于毗邻屏障层的远皮肤表面上并且镇痛剂储库位于毗邻屏障层的近皮肤表面上。
20.如权利要求1至8中任意一项所述的系统，其中所说的拮抗剂储库包含分散在聚合物中的拮抗剂。
21.如权利要求1至8中任意一项所述的系统，其中所说的系统表现出0.01至0.2ng/ml-cm2的标准化Cmax。
22.如权利要求1至8中任意一项所述的系统，其中所说的系统表现出3.3至82.5ng/ml-(mg/h)的归一化Cmax。
23.如权利要求1至8中任意一项所述的系统，其中所说的系统表现出0.1至10μg/h-cm2的体内稳态镇痛剂流量。
24.如权利要求1至8中任意一项所述的系统，其与
Figure A2008101709940004C1
经皮芬太尼系统生物等效。
25.如权利要求1至8中任意一项所述的系统，其与
Figure A2008101709940004C2
经皮芬太尼系统药理学等效。
26.如权利要求1至8中任意一项所述的系统，其中所说的镇痛剂是芬太尼类似物并且该类似物选自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼；和拮抗剂选自纳曲酮、甲基纳曲酮、纳洛酮、纳布啡、纳洛芬、纳洛芬二烟酸盐、纳美芬、辅酶I、左洛啡烷、环唑新及其可药用的盐。
27.如权利要求24所述的系统，其中所说的镇痛剂是芬太尼并且在该系统被摄食或在溶剂中浸渍一定时间时，该系统基本以0.5∶1至20∶1的比提供了拮抗剂比镇痛剂的释放速率比。
28.如权利要求25所述的系统，其中所说的镇痛剂是舒芬太尼并且在该系统被摄食或在溶剂中浸渍一定时间时，该系统基本以至少4∶1的比提供了拮抗剂比镇痛剂的释放速率比。
29.如权利要求27所述的系统，其中所说的拮抗剂是纳曲酮。
30.如权利要求28所述的系统，其中所说的拮抗剂是纳曲酮。
31.一种用于将镇痛剂通过皮肤进行给药的经皮系统，该系统的滥用可能降低，包含：
(a)一种镇痛剂储库，其包含足以诱导和维持人类患者的痛觉缺失量的镇痛剂，其中所说的镇痛剂是芬太尼或其类似物；
(b)一种拮抗剂储库，其包含所说镇痛剂的拮抗剂，其中所说的拮抗剂是不能通过屏障层释放的形式，在被摄食或基本被溶剂所浸渍时，所说的拮抗剂从系统中被释放出来；
(c)屏障层，所说的屏障层将所说的拮抗剂储库与所说的镇痛剂储库分隔开，所说的屏障层对于所说的镇痛剂和所说的拮抗剂而言基本是不可渗透的；
其中所说的系统(i)具有拮抗剂释放控速层，该层在最高至7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放；和(ii)当该系统被滥用时，以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的释放；
其中当该系统被滥用时，拮抗剂释放控速层至少通过贴剂的边缘来控制释放拮抗剂；和
(d)被配置在该拮抗剂储库远皮肤表面上的拮抗剂释放控速手段，其中所说的拮抗剂释放控速手段在最高至7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放，和此外，其中当该系统被滥用时，所说的拮抗剂释放控速手段以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的释放。
32.如权利要求31所述的系统，包含：
(a)一种镇痛剂储库，其包含足以诱导和维持人类患者的痛觉缺失量的镇痛剂，其中所说的镇痛剂是芬太尼或其类似物；
(b)一种拮抗剂储库，其包含所说镇痛剂的拮抗剂，其中所说的拮抗剂是不能通过屏障层释放的形式，在被摄食或基本被溶剂所浸渍时，所说的拮抗剂从系统被中释放出来；
(c)屏障层，所说的屏障层将所说的拮抗剂储库与所说的镇痛剂储库分隔开，所说的屏障层对于所说的镇痛剂和所说的拮抗剂而言基本是不可渗透的；
其中所说的系统(i)具有拮抗剂释放控速层，该层在最高至7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放；和(ii)当该系统被滥用时，以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的释放；
其中当该系统被滥用时，拮抗剂释放控速层至少通过贴剂的边缘来控制释放拮抗剂；和
(d)被配置在该拮抗剂储库远皮肤表面上的拮抗剂释放控速手段，其中所说的拮抗剂释放控速手段在最高至7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放，并且此外，其中，当该系统被摄食或被基本上浸入到溶剂中时，该拮抗剂释放控速手段以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的释放。
33.如权利要求31或权利要求32所述的系统，其中所说的拮抗剂释放控速手段选自位于所说的拮抗剂储库上的层、薄膜、软片、薄片、和沉积物。
34.如权利要求33所述的系统，其中所说的拮抗剂释放控速手段选自控速层、控速膜、多孔膜和微孔膜。
35.如权利要求31或32所述的系统，其中所说的镇痛剂储库包含足以诱导并在至少三天内维持人类患者的痛觉缺失数量的镇痛剂。
36.如权利要求35所述的系统，其中所说的镇痛剂储库包含足以诱导和维持3-7天的痛觉缺失数量的溶解的芬太尼或其类似物。
37.如权利要求31或32所述的系统，其中所说的镇痛剂储库包含一种不含未溶解组分的单相制剂。
38.如权利要求31或32所述的系统，其中所说的镇痛剂储库是由粘性聚合物形成的。
39.如权利要求38所述的系统，其中所说的镇痛剂储库包含一种对芬太尼及其类似物具有1重量％至25重量％溶解度的聚合物。
40.如权利要求39所述的系统，其中所说的储库包含0.05至1.75mg/cm2的芬太尼或其类似物。
41.如权利要求31或32所述的系统，其中所说的镇痛剂储库还包含渗透促进剂。
42.如权利要求36所述的系统，其中所说的镇痛剂储库包括一种含有5重量％至50重量％镇痛剂，和任选的渗透促进剂的聚合物基质。
43.如权利要求31或32所述的系统，其中所说的拮抗剂储库包含分散在聚合物中的拮抗剂。
44.如权利要求31或32所述的系统，其中所说的系统表现出0.01至0.2ng/ml-cm2的标准化Cmax。
45.如权利要求31或32所述的系统，其中所说的系统表现出3.3至82.5ng/ml-(mg/h)的归一化Cmax。
46.如权利要求31或32所述的系统，其中所说的系统表现出0.1至10μg/h-cm2的体内稳态镇痛剂流量。
47.如权利要求31或32所述的系统，其与
Figure A2008101709940007C1
经皮芬太尼系统生物等效。
48.如权利要求31或32所述的系统，其与
Figure A2008101709940007C2
经皮芬太尼系统药理学等效。
49.如权利要求31或32所述的系统，其中所说的芬太尼类似物选自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼；并且所说的拮抗剂选自纳曲酮、甲基纳曲酮、纳洛酮、纳布啡、纳洛芬、纳洛芬二烟酸盐、纳美芬、辅酶I、左洛啡烷、环唑新以及其可药用的盐。
50.如权利要求47所述的系统，其中所说的镇痛剂是芬太尼并且在该系统被摄食或在溶剂中浸渍一定时间时，该系统基本提供了0.5∶1至20∶1的拮抗剂比镇痛剂释放速率比。
51.如权利要求48所述的系统，其中所说的镇痛剂是舒芬太尼并且在该系统被摄食或在溶剂中浸渍一定时间时，该系统基本提供了至少4∶1的拮抗剂比镇痛剂释放速率比。
52.如权利要求50所述的系统，其中所说的拮抗剂是纳曲酮。
53.如权利要求51所述的系统，其中所说的拮抗剂是纳曲酮。
54.一种将芬太尼通过皮肤进行给药的经皮系统，该系统的滥用可能降低，包含：
(a)一种镇痛剂储库，其包含一种没有未溶解组分的单相聚合体组合物，所说的组合物包含一种聚丙烯酸酯胶粘剂，所说的胶粘剂对芬太尼具有足够的溶解度，该溶解度使其可以以溶解的形式包含足以诱导并将对人的痛觉缺失作用维持至少三天数量的芬太尼；
(b)一种拮抗剂储库，其包含所说镇痛剂的拮抗剂，其中所说的拮抗剂是不能通过屏障层释放的形式，在被摄食或基本被溶剂所浸渍时，所说的拮抗剂从系统中被释放出来；
(c)屏障层，所说的屏障层将所说的拮抗剂储库与所说的镇痛剂储库分隔开，所说的屏障层对于所说的镇痛剂和所说的拮抗剂而言基本是不可渗透的；
其中所说的系统(i)具有拮抗剂释放控速层，该层在最高至7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放；和(ii)当该系统被滥用时，以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的释放；
其中当该系统被滥用时，拮抗剂释放控速层至少通过贴剂的边缘来控制释放拮抗剂；和
(d)被配置在该拮抗剂储库远皮肤表面上的拮抗剂释放控速手段，其中所说的拮抗剂释放控速手段在最高至7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放，并且此外，其中，当该系统被摄食或被基本上浸渍到溶剂中时，该拮抗剂释放控速手段以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的释放。
55.如权利要求54所述的系统，包含：
(a)一种镇痛剂储库，其包含一种没有未溶解组分的单相聚合体组合物，所说的组合物包含一种聚丙烯酸酯胶粘剂，所说的胶粘剂对芬太尼具有足够的溶解度，该溶解度使其可以以溶解的形式包含足以诱导并将对人的痛觉缺失作用维持至少三天数量的芬太尼；
(b)一种拮抗剂储库，其包含所说镇痛剂的拮抗剂，其中所说的拮抗剂是不能通过屏障层释放的形式，在被摄食或基本被溶剂所浸渍时，所说的拮抗剂从系统中被释放出来；
(c)屏障层，所说的屏障层将所说的拮抗剂储库与所说的镇痛剂储库分隔开，所说的屏障层对于所说的镇痛剂和所说的拮抗剂而言基本是不可渗透的；
其中所说的系统(i)具有拮抗剂释放控速层，该层在最高至7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放；和(ii)当该系统被滥用时，以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的释放；
其中当该系统被滥用时，拮抗剂释放控速层至少通过贴剂的边缘来控制释放拮抗剂；和
(d)被配置在该拮抗剂储库远皮肤表面上的拮抗剂释放控速手段，其中所说的拮抗剂释放控速手段在最高至7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放，并且在该系统被摄食或在溶剂中浸渍一定时间后，该拮抗剂释放控速手段提供了0.5∶1至20∶1的拮抗剂比镇痛剂释放速率比。
56.如权利要求54或55所述的系统，其中
(a)所说的镇痛剂储库包含0.05至1.75mg/cm2的芬太尼碱；
(b)所说的拮抗剂储库包含0.2至15mg/cm2分散于聚合物或共聚物中的拮抗剂，所说的聚合物或共聚物选自聚烯烃、聚醋酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚苯乙烯、聚乙烯辛烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、乙烯丙烯酸甲酯共聚物(EMA)、乙烯-丙烯酸共聚物、和乙烯-丙烯酸乙酯共聚物；
(c)所说的屏障层包含一种被层压到选自聚氨酯、聚乙烯和乙烯共聚物的聚合物上的聚酯；和
(d)所说的拮抗剂释放控速手段是一种选自微孔超高密度聚乙烯(UHDPE)、微孔聚丙烯、聚酯毛细管孔膜、spun laced聚酯、聚丙烯和聚乙烯的微孔层。
57.如权利要求54或55所述的系统，其中所说的系统表现出0.01至0.2ng/ml-cm2的标准化Cmax。
58.如权利要求54或55所述的系统，其中所说的系统表现出3.3至82.5ng/ml-(mg/h)的归一化Cmax。
59.如权利要求54或55所述的系统，其与经皮芬太尼系统生物等效。
60.如权利要求54或55所述的系统，其中所说的拮抗剂是纳曲酮。
61.一种将舒芬太尼通过皮肤进行给药的经皮系统，该系统的滥用可能降低，包含：
(a)一种镇痛剂储库，其包含一种没有未溶解组分的单相聚合体组合物，所说的组合物包含一种聚丙烯酸酯胶粘剂，所说的胶粘剂对舒芬太尼具有足够的溶解度，该溶解度使其可以以溶解的形式包含足以诱导并将对人的痛觉缺失作用维持至少三天数量的舒芬太尼；
(b)一种拮抗剂储库，其包含所说镇痛剂的拮抗剂，其中所说的拮抗剂是不能通过屏障层释放的形式，在被摄食或基本被溶剂所浸渍时，所说的拮抗剂从系统中被释放出来；
(c)屏障层，所说的屏障层将所说的拮抗剂储库与所说的镇痛剂储库分隔开，所说的屏障层对于所说的镇痛剂和所说的拮抗剂而言基本是不可渗透的；
其中所说的系统(i)具有拮抗剂释放控速层，该层在最高至7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放；和(ii)当该系统被滥用时，以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的释放；
其中当该系统被滥用时，拮抗剂释放控速层至少通过贴剂的边缘来控制释放拮抗剂；和
(d)被配置在该拮抗剂储库远皮肤表面上的拮抗剂释放控速手段，其中所说的拮抗剂释放控速手段在最高至7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放，并且此外，其中，当该系统被摄食或基本上被溶剂所浸渍时，该拮抗剂释放控速手段以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的释放。
62.如权利要求61所述的系统，包含：
(a)一种镇痛剂储库，其包含一种没有未溶解组分的单相聚合体组合物，所说的组合物包含一种聚丙烯酸酯胶粘剂，所说的胶粘剂对舒芬太尼具有足够的溶解度，该溶解度使其可以以溶解的形式包含足以诱导并将对人的痛觉缺失作用维持至少三天数量的舒芬太尼；
(b)一种拮抗剂储库，其包含所说镇痛剂的拮抗剂，其中所说的拮抗剂为不能通过屏障层被释放的形式，在被摄食或基本被溶剂所浸渍时，所说的拮抗剂从系统中被释放出来；
(c)屏障层，所说的屏障层将所说的拮抗剂储库与所说的镇痛剂储库分隔开，所说的屏障层对于所说的镇痛剂和所说的拮抗剂而言基本是不可渗透的；
其中所说的系统(i)具有拮抗剂释放控速层，该层在最高至7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放；和(ii)当该系统被滥用时，以足以提供限制滥用的拮抗剂比镇痛剂释放速率比的速率提供了拮抗剂的释放；
其中当该系统被滥用时，拮抗剂释放控速层至少通过贴剂的边缘来控制释放拮抗剂；和
(d)被配置在该拮抗剂储库远皮肤表面上的拮抗剂释放控速手段，其中所说的拮抗剂释放控速手段在最高至7天的时期内在将该系统固定在人类患者身上时基本防止了拮抗剂从该系统的释放，并且在该系统被摄食或在溶剂中浸渍一定时间后，该拮抗剂释放控速手段提供了至少4∶1的拮抗剂比镇痛剂释放速率比。
63.如权利要求61或62所述的系统，其中
(a)所说的镇痛剂储库包含0.05至1.75mg/cm2的舒芬太尼碱；
(b)所说的拮抗剂储库包含0.2至15mg/cm2分散在一种聚合物或共聚物中的拮抗剂，所说的聚合物或共聚物选自聚烯烃、聚醋酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚苯乙烯、聚乙烯辛烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、乙烯丙烯酸甲酯共聚物(EMA)、乙烯-丙烯酸共聚物、和乙烯-丙烯酸乙酯共聚物；
(c)所说的屏障层包含一种被层压到选自聚氨酯、聚乙烯和乙烯共聚物的聚合物上的聚酯；和
(d)所说的拮抗剂释放控速手段是选自微孔超高密度聚乙烯(UHDPE)、微孔聚丙烯、聚酯毛细管孔膜、spun laced聚酯、聚丙烯和聚乙烯的微孔层。
64.如权利要求61或62所述的系统，其中所说的系统表现出0.001至0.05ng/ml-cm2的标准化Cmax。
65.如权利要求61或62所述的系统，其中所说的系统表现出0.04至10ng/ml-(mg/h)的归一化Cmax。
66.如权利要求61或62所述的系统，其与
Figure A2008101709940011C1
经皮芬太尼系统药理学等效。
67.如权利要求61或62所述的系统，其中所说的拮抗剂是纳曲酮。
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