CN101410097A - 软明胶胶囊制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种15-酮-前列腺素化合物的软明胶胶囊制剂,所述制剂包含:明胶和作为增塑剂的糖醇的软明胶胶囊壳,和填充于所述胶囊壳中的包含15-酮-前列腺素化合物和可药用载体的混合物。通过将15-酮-前列腺素化合物加入所述软明胶胶囊壳,所述化合物的稳定性得到明显提高。
Description
发明领域
本发明涉及一种治疗有效的15-酮-前列腺素化合物的软明胶胶囊制剂。
技术背景
作为有机羧酸类成员的前列腺素(以下称为PG)包含于人和其它哺乳动物的组织和器官中,而且显示出广范的生理活性。自然存在的PG(初级PG)在结构上通常具有显示于式(A)的前列腺烷酸骨架:
另一方面,一些合成的类似物具有经修饰的骨架。根据五元环部分的结构性质将初级PG分为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI和PGJ,并且进一步根据碳链部分的不饱和键的数目和位置分为以下三种类型。
1型(标注1):13,14-不饱和-15-OH
2型(标注2):5,6-和13,14-双不饱和-15-OH
3型(标注3):5,6-、13,14-和17,18-三不饱和-15-OH
根据9-位上的羟基构型,又将PGF分为α型(其中羟基为α-构型)和β型(其中羟基为β-构型)。
另外,已知一些15-酮-PG(具有在15-位替代羟基的氧代基的PG)和13,14-二氢-15-酮-PG是在初级PG的代谢过程中通过酶促作用自然产生的物质,并且具有某些治疗效果。已在美国专利5,073,569号、5,534,547号、5,225,439号、5,166,174号、5,428,062号、5,380,709号、5,886,034号、6,265,440号、5,106,869号、5,221,763号、5,591,887号、5,770,759和5,739,161中公开了15-酮-PG。将所述出版物的内容通过引用结合到本文中。
例如,15-酮-16-卤素前列腺素化合物可用作泻药(美国专利5,317,032号,将所述出版物的内容通过引用结合到本文中)。用于治疗胃肠疾病时,优选将所述药物配制为口服给药剂型。通常,PG化合物在水中不易溶解而且遇水会变得极其不稳定。已经提出了一种胶囊制剂,所述制剂包含15-酮-16-卤素PG化合物和可保持该化合物的稳定性的溶剂(例如甘油酯)(WO01/027099(美国专利6,583,174号),将所述参考文献内容通过引用结合到本文中)。
除明胶外,软明胶胶囊的弹性壳通常加有增塑剂。增塑剂的例子包括甘油、丙二醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、得自玉米淀粉的糖醇溶液(AnidrisorbTM,PolysorbTM)(即山梨糖醇、脱水山梨糖醇(sorbitane)、甘露糖和氢化淀粉水解物的混合物)和氢化麦芽糖淀粉糖浆(即麦芽糖醇、山梨糖醇和寡糖醇的混合物)。
发明概述
本发明的一个目的是提供具有优异的贮存稳定性的15-酮-前列腺素化合物的口服给药剂型。
因此,本发明提供15-酮-前列腺素化合物的软明胶胶囊制剂,所述制剂包含:
包含明胶和作为增塑剂的糖醇的软明胶胶囊壳,和
装入所述壳中的包含15-酮-前列腺素化合物和可药用载体的混合物。
本发明还提供提高15-酮-前列腺素化合物的稳定性的方法,所述方法包括:将15-酮-前列腺素溶解于可药用溶剂并将所述溶液加入软明胶胶囊,该胶囊的壳包含明胶和作为增塑剂的糖醇。
优选实施方案的详细描述
本文使用的PG化合物的命名方法是基于上述式(A)表示的前列腺烷酸的编号系统。
式(A)显示C-20PG化合物的基本骨架,但是本发明不限于具有相同碳原子数目的那些化合物。在式(A)中,构成PG化合物的基本骨架的碳原子编号从羧酸(编为1)开始,并且朝向五元环将α-链中的碳原子编为2-7,将环中的碳原子编为8-12,将ω-链上的碳原子编为13-20。当α-链中的碳原子数目减少时,按从2位开始的顺序删除编号;而当α-链中的碳原子数目增加时,将化合物作为在2位具有替代羧基(C-1)的不同取代基的取代化合物而命名。。类似的,当ω-链中的碳原子数目减少时,从20位开始按顺序删除编号;而当ω-链中的碳原子数目增加时,将化合物作为在20位具有不同取代基的取代化合物而命名。除非另有说明,所述化合物的立体化学与上述式(A)的立体化学一样。
通常PGD、PGE和PGF都代表在9位和/或11位具有羟基的PG化合物,但是在本说明书和权利要求中,它们还包含在9位和/或11位具有不是羟基的取代基的PG化合物。这些化合物称为例如9-脱羟基-9-取代-PG化合物或11-脱羟基-11-取代-PG化合物。将羟基被氢替代的PG化合物简单命名为9-或11-脱羟基化合物。
如上所述,PG化合物是基于前列腺烷酸骨架命名。然而,当化合物具有类似于前列腺素的部分结构时,可使用“PG”的简称。因此,将α-链延长了两个碳原子(即在α-链上具有9个碳原子)的PG化合物命名为2-脱羧-2-(2-羧乙基)-PG化合物。类似的,在α-链上具有11个碳原子的PG化合物命名为2-脱羧-2-(4-羧乙基)-PG化合物。进一步,将ω-链延长了两个碳原子(即在ω-链上具有10个碳原子)的PG化合物命名为20-乙基-PG化合物。但是,上述化合物也可按照IUPAC的命名法命名。
本发明使用的15-酮-PG化合物可为在15位具有替代羟基的氧代基的任何PG衍生物,而且还可包括在13位和14位之间具有一个双键的化合物(15-酮-PG 1型化合物)、在13位和14位之间和5位和6位之间具有两个双键的化合物(15-酮-PG 2型化合物)和在5位和6位之间、13位和14位之间和17位和18位之间具有三个双键的化合物(15-酮-PG 3型化合物)及其在13位和14位之间双键被单键替代的衍生物(13,14-二氢-15-酮-PG化合物)。
类似物(包括取代化合物或衍生物)的例子包括在α-链末端的羧基被酯化的PG化合物;所述化合物的生理学上可接受的盐;在2位和3位之间具有双键或在5位和6位之间具有三键的不饱和衍生物;在3、5、6、16、17、18、19和/或20位的碳原子上有取代基的PG化合物;和在9和/或11位的羟基被低级烷基或羟基(低级)烷基替代的PG化合物。
根据本发明,在3、17、18和/或19位的碳原子上的优选取代基包括具有1至6个碳原子的烷基,特别是甲基和乙基。16位碳原子的优选取代基包括低级烷基(例如甲基和乙基)、羟基、卤素原子(例如氯和氟)和芳氧基(例如三氟甲基苯氧基)。17位碳原子的优选取代基包括卤素原子,例如氯和氟。20位碳原子的优选取代基包括饱和或不饱和的低级烷基例如C1-4烷基、低级烷氧基(例如C1-4烷氧基)和低级烷氧基烷基(例如C1-4烷氧基-C1-4烷基)。5位碳原子的优选取代基包括卤素原子,例如氯和氟。6位碳原子的优选取代基包括形成羰基的氧代基。在9位和11位碳原子上具有羟基、低级烷基或羟基(低级)烷基取代基的PG化合物的立体化学可为α型、β型或其混合物。
上述衍生物的ω-链还可短于初级PG化合物的ω-链并且在缩短的ω-链末端具有例如烷氧基、环己基、环己氧基、苯氧基和苯基等取代基。
特别优选的化合物包括在13位和14位之间具有单键的13,14-二氢-15-酮-PG化合物、在16位的碳原子上具有至少一个卤素原子(特别是氟)的15-酮-16-单或16,16-二-卤代PG化合物、在五元环上的9位具有羟基和11位具有氧代基的15-酮-PGE化合物。
结构式(I)表示用于本发明的优选前列腺素化合物:
其中,L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级链烷酰氧基或氧代基,其中L和M中的至少一个不是氢,并且五元环可具有至少一个双键;
A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能衍生物;
B是-CH2-CH2-、-CH=CH-或-C≡C-;
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基,所述基团未取代或被卤素、低级烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基取代,并且脂族烃的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代;并且
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基,所述基团未取代或被卤素、氧代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代;低级烷氧基;低级链烷酰氧基;环(低级)烷基;环(低级)烷氧基;芳基;芳氧基;杂环基;杂环氧基。
结构式(II)表示用于本发明的更优选的前列腺素化合物:
其中,L和M是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级链烷酰氧基或氧代基,其中L和M中的至少一个不是氢,并且五元环可具有一个以上双键;
A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能衍生物;
B是-CH2-CH2-、-CH=CH-或-C≡C-;
X1和X2是氢、低级烷基或卤素;
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基,所述基团未取代或被卤素、低级烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基取代,并且脂族烃的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代;
R2是单键或低级烯基;并且
R3是低级烷基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基。
在上述结构式中,在R1和Ra定义中的“不饱和”包括单独(isolatedly)、分离(separately)或连续(serially)存在于主链和/或侧链的碳原子间的至少一个或多个双键和/或三键。根据常规命名法,通过标记两个位置中的较小编号表示在两个相连位置之间的不饱和键,通过对两个位置都作标记表示在两个不相连(distal)位置之间的不饱和键。
术语“低级或中级脂族烃”是指具有1至14个碳原子的直链或支链烃基(对于侧链,优选1至3个碳原子);对于R1优选1至10个碳原子,特别优选6至10个碳原子;对于Ra优选1至10个碳原子,特别优选1至8个碳原子。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
除非另有说明,否则术语“低级”包括具有1至6个碳原子的基团。
术语“低级烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基,包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语“低级烷氧基”是指低级烷基-O-基,其中低级烷基同上定义。
术语“羟基(低级)烷基”是指被至少一个羟基取代的上述定义的低级烷基,如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基和1-甲基-1-羟乙基。
术语“低级链烷酰氧基”是指由结构式RCO-O-表示的基团,其中RCO-是通过氧化上述定义的低级烷基形成的酰基,如乙酰基。
术语“环(低级)烷基”是指通过环化上述定义、但含3个以上碳原子的低级烷基形成的环基,包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环(低级)烷氧基”是指环(低级)烷基-O-基团,其中环(低级)烷基同上定义。
术语“芳基”可包括未取代或取代的芳族烃环(优选单环基团),例如苯基、甲苯基、二甲苯基。所述取代基的例子有卤素原子和卤代(低级)烷基,其中卤素和低级烷基同上定义。
术语“芳氧基”是指由结构式ArO-表示的基团,其中Ar是上述定义的芳基。
术语“杂环基”可包括单环至三环基团,优选单环杂环基团。所述单环杂环基团是5至14元环,优选5至10元环,其具有任选取代的碳原子和1至4个、优选1至3个选自氮、氧和硫的1或2种杂原子。杂环基团的例子有呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶-1-基、哌嗪基、吗啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。在此情况下的取代基的例子包括卤素和卤代低级烷基,其中卤素和低级烷基同上定义。
术语“杂环氧基”是指由结构式HcO-表示的基团,其中Hc是上述定义的杂环基。
A的“功能化衍生物”包括盐(优选可药用的盐)、醚、酯和酰胺。
合适的“可药用的盐”包括与药学领域中常规使用的无毒碱所成的盐,例如与无机碱所成的盐,例如碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铵盐,或者与有机碱所成的盐,例如胺盐(例如甲胺盐、二甲胺盐、环己胺盐、苯甲胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲氨基)乙烷盐、单甲基-单乙醇胺盐、普鲁卡因盐和咖啡因盐)、碱性氨基酸盐(例如精氨酸盐和赖氨酸盐)、四烷基铵盐及其类似物。这些盐可以通过常规方法,例如从相应的酸和碱或利用盐交换制备。
醚的例子包括烷基醚,例如低级烷基醚,例如甲醚、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、异丁醚、叔丁醚、戊醚和1-环丙基乙醚;和中级或高级烷基醚,例如辛醚、二乙基己醚、十二烷基醚和十六烷基醚;不饱和醚,例如油烯基醚(oleyl ether)和亚麻基醚(lionlenylether);低级烯基醚,例如乙烯基醚和烯丙基醚;低级炔基醚,例如乙炔基醚和丙炔基醚;羟基(低级)烷基醚,例如羟乙基醚和羟基异丙醚;低级烷氧基(低级)烷基醚,例如甲氧基甲醚和1-甲氧基乙醚;任选取代的芳基醚,例如苯基醚、甲苯磺酰基醚、叔丁基苯基醚、水杨基醚(salicyl ether)、3,4-二甲氧基苯基醚和苯甲酰氨基苯基醚;和芳(低级)烷基醚,例如苯甲基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的例子包括脂族酯,例如低级烷基酯,例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯和1-环丙基乙酯;低级烯基酯,例如乙烯酯和烯丙酯;低级炔基酯,例如乙炔酯和丙炔酯;羟基(低级)烷基酯,例如羟基乙酯;低级烷氧基(低级)烷基酯,例如甲氧基甲酯和1-甲氧基乙酯;和任选取代的芳基酯,例如苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、水杨基酯、3,4-二-甲氧基苯酯和苯甲酰氨基苯酯;和芳基(低级)烷基酯,例如苯甲酯、三苯基甲酯和二苯甲基酯。
A的酰胺是指由结构式-CONR′R″表示的基团,其中R′和R″都是卤素、低级烷基、芳基、烷基-或芳基-磺酰基、低级烯基或低级炔基。所述酰胺基团包括例如低级烷基酰胺,例如甲酰胺、乙酰胺、二甲酰胺和二乙酰胺;芳基酰胺,例如N-(某)酰苯胺和N-某酰基甲苯胺;和烷基-或芳基-磺酰胺,例如甲磺酰胺、乙磺酰胺和甲苯磺酰胺。
结构式(II)中的L和M的优选例子包括羟基和氧代基,并且特别优选M是羟基而L是氧代基,所述结构式含有所谓的PGE类型的五元环结构。
A的优选例子有-COOH及其可药用的盐、酯或酰胺。
B的优选例子有-CH2-CH2-,所述例子提供所谓的13,14-二氢类型的结构。
X1和X2的优选例子是至少其中的一个是卤素,更优选都为卤素,特别优选氟,从而提供所谓的16,16-二氟类型的结构。
优选的R1是含有1-10个碳原子,优选6至10个碳原子的碳氢化合物残基。而且,所述脂族碳氢化合物中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代。
R1的例子包括例如如下的基团:
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-,
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,和
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
优选的Ra是含有1至10个碳原子,更优选1至8个碳原子的碳氢化合物。Ra可具有一个或两个具有一个碳原子的侧链。
在上述结构式(I)和(II)中的环和α-和/或ω链的构型可与初级PG的构型相同或不同。然而,本发明还包含具有初级类型构型的化合物和具有非初级类型构型的化合物的混合物。
本发明化合物的典型实例有13,14-二氢-15-酮-16-单-或16,16-二-氟代PGE化合物及其衍生物或类似物。
在本发明中,15-酮-PG化合物可通过在11位的羟基和15位的酮基形成半缩酮(hemiacetal)而存在酮-缩酮平衡(keto-acetalequilibrium)。
例如,已经发现当X1和X2都为卤素原子,特别是氟原子时,所述化合物含有互变异构体双环化合物。
如果出现了上述互变异构体,两种互变异构体的比例随着分子的其余部分的结构或随着存在的取代基的类型而变化。有时,一种异构体可能相对于另一种异构体占优存在。但是,应理解为两种异构体都包含于本发明中。
用于本发明的15-酮-PG化合物还包括双环化合物及其类似物或其衍生物。
所述双环化合物由结构式(III)表示:
其中,A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能衍生物;
X1′和X2′是氢、低级烷基或卤素;
Y是
其中,R4′和R5′是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟
基(低级)烷基,其中R4′和R5′不同时是羟基或低级烷氧基;
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基,所述基团未取代或被卤素、低级烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基取代,并且脂族烃的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代;
R2’是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基,所述基团未取代或被卤素、氧代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代;低级烷基;低级烷氧基;低级链烷酰氧基;环(低级)烷基;环(低级)烷氧基;芳基;芳氧基;杂环基;杂环氧基;并且
R3’是氢、低级烷基、环(低级)烷基、芳基或杂环基。
而且,虽然可通过基于酮-类型的结构式或名称表示用于本发明的化合物而不考虑是否存在上述异构体,但是需要注意的是所述结构或命名不排除所述缩酮类型化合物。
在本发明中,可在相同的目的中使用任何异构体,例如单个互变异构体及其混合物、或光学异构体及其混合物、外消旋混合物和其它立体异构体。
美国专利5,073,569号、5,166,174号、5,221,763号、5,212,324号、5,739,161号和6,242,485号中公开的方法可制备得到用于本发明的某些化合物,将上述参考文献的内容通过引用结合到本文中。
已知具有如下所示结构式的13,14-二氢-15-酮-前列腺素化合物(互变异构体I)可与其互变异构体(互变异构体II)平衡(参照美国专利5,166,174号、5,225,439号、5,284,858号、5,380,709号、5,428,062号和5,886,034号,将上述参考文献的内容通过引用结合到本文中)。
互变异构体I
互变异构体II
认为在X1和/或X2上的卤素原子促进双环的环化,例如下述的化合物1或2。另外,在无水的情况下,上述互变异构体主要以双环化合物的形式存在。在水介质中,认为水分子与例如烃链上的酮基产生氢键,由此妨碍双环的环化。双环/单环结构可能以例如在D2O中为6∶1,在CD3OD-D2O中为10∶1,在CDCl3中为96∶4的比例存在。在说明书和权利要求书中,双环化合物所占比例高达几乎为100%的互变异构体混合物也在本发明的范围内。
本发明的双环化合物的实施方案包括以下显示的化合物1和2。化合物1:
7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊二烯并[b]吡喃-5-基]庚酸
化合物2:
7-{(4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-二氟-3-甲基戊基]-2-羟基-6-氧代八氢环戊二烯并[b]吡喃-5-基}庚酸
根据本发明,可药用载体不受特别限制,只要所述载体能分散15-酮-PG并且不显著恶化该化合物的稳定性即可。因为是制造软明胶胶囊制剂,优选在室温下为液体的溶剂。可将15-酮-PG在溶剂中的溶液、分散剂或混合物填充入胶囊。
优选用于本发明的可药用载体的例子可为脂肪酸酯(即脂肪酸和醇的酯)和多元醇。
优选的构成脂肪酸酯的脂肪酸是中级或高级链脂肪酸,至少具有C6的碳原子,更优选具有C6-24的碳原子,例如己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)、月桂酸(C12)和肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)、棕榈烯酸(C16)、硬脂酸(C18)、油酸(C18)、亚油酸(C18)、亚麻酸(C18)、蓖麻油酸(C18)和花生酸(C20)。优选的构成脂肪酸酯的醇可以包含C1-6的一元醇和多元醇例如甘油、聚乙二醇和丙二醇。
优选的脂肪酸酯可包括可具有支链的饱和或不饱和脂肪酸的甘油酯和丙二醇脂肪酸酯。两种或更多种的甘油酯可作为混合物使用。甘油酯的混合物的例子有甘油三辛酸酯和甘油三癸酸酯的混合物和植物油例如蓖麻油、玉米油、橄榄油、芝麻油、菜籽油、色拉油、棉籽油、山茶油、花生油、棕榈油和葵花子油。
由脂肪酸和一元醇得到的脂肪酸酯也优选用作可药用载体。脂肪酸酯可优选是C8-20的脂肪酸和C2-3的一元醇的酯,例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯和油酸乙酯。
多元醇的例子优选包括具有2个或3个羟基的醇,例如甘油、聚乙二醇和丙二醇。
根据本发明,填充入软明胶胶囊壳的混合物可通过将上述15-酮-前列腺素化合物溶解或分散于上述在室温下为液体的可药用载体中得到。当难以将所述15-酮-PG化合物直接溶解于可药用载体中时,可以将它们分别溶解于它们均可以溶解的溶剂中,再将各溶液混合。
混合物中载体相对于15-酮-PG化合物的量不受限制,只要15-酮-PG在最终制剂中稳定即可。通常,相对于一份15-酮-PG化合物的载体的量可以是1-5,000,000重量份,优选5-1,000,000重量份,最优选10-5,00,000重量份。
本发明的混合物可进一步包含油溶剂,例如矿物油、液体石蜡和生育酚。本发明的混合物还可包含其它药学活性成分。
在优选的实施方案中,本发明的组合物几乎无水。“几乎无水”是指组合物中不含特意添加的水。已知许多材料含有的水是从空气中吸收的或者在其常规状态下作为配合物(coordination complex)存在。在此实施方案的组合物中允许存在被吸湿材料吸收的水或者作为水合物存在的水。根据此实施方案,存在于组合物中的任何类型水的存在量都不应对本发明的组合物产生有害作用。
根据本发明,软明胶胶囊壳由明胶和作为增塑剂的糖醇制备。
本发明使用的糖醇是通过氢化还原糖类的醛基得到的醇。例如,山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、palatinit、木糖醇、erithyritol、得自玉米淀粉的糖醇溶液(即山梨糖醇、脱水山梨糖醇、甘露糖醇和氢化淀粉水解物的混合物)和氢化麦芽糖淀粉糖浆(即麦芽糖醇、山梨糖醇和寡糖醇的混合物)。优选的糖醇可包含山梨糖醇、麦芽糖醇、得自玉米淀粉的糖醇溶液和氢化麦芽糖淀粉糖浆。特别优选使用以商品名″AnidrisorbTM″或″PolysorbTM″市售的得自玉米淀粉的糖醇溶液。
根据本发明,用于制备软明胶胶囊壳的糖醇的量无限制,只要不恶化所产生的胶囊的物理性质即可。通常,相对于100重量份的明胶的糖醇增塑剂的量是20-60重量份,优选30-50重量份。
15-酮-PG化合物的软明胶胶囊制剂可以按照常规方法,使用上述液体混合物和明胶与增塑剂的混合物制备。
通过以下实施例对本发明进行更详细的说明,所述实施例仅对本发明进行举例说明而不对其范围进行限定。
参照实施例1
将化合物1溶解于下表1所示载体得到240μg/g溶液(样品)。使用HPLC检测样品中化合物1的精确浓度(0天)。然后,将样品置于硬玻璃容器中,于55℃保存10天后,使用HPLC检测溶液中化合物1的精确浓度(10天)。
化合物1
按如下步骤检测样品中化合物的浓度。将约0.2g样品与精确量取的2ml内标溶液混合,加入下表1中的溶解试剂得5ml的样品溶液。精确量取约12mg标准对比化合物1,加入乙腈,得精确的100ml溶液。精确量取0.8ml溶液,与精确量取的4ml内标溶液混合,加入溶解试剂得10ml标准溶液。
在室温下将荧光标记试剂分别加入各溶液中,混匀,放置。然后,分别将理论上含有3.6ng化合物1的量的溶液载入色谱柱,在如下条件下分析:
色谱柱:5mm×25cm的HPLC用不锈钢色谱柱(5μm),填充经十八烷基硅烷处理的硅胶
流动相:HPLC级乙腈:HPLC级甲醇:醋酸铵(0.05mol/L)的混合物
柱温:35℃
检测器:荧光分光光度计
结果显示于表1中。
表155℃保存后化合物1的检测结果
1)百分比基于理论量(240μg/g)计算
2)Polysorb 85/70/00TM,ROQUETTE AMERICA,Inc。
实施例1
将100重量份的明胶(A型,high bloom,SKW Biosystems#195F)和35重量份的显示于表2的增塑剂在水中混合,干燥得到明胶块。将化合物1溶解于中级链脂肪酸的甘油三酯(USP/NF级),得到含60μg/g所述化合物的液体混合物。将0.5g的各种明胶块分别和0.5g所述液体混合物一同放入密封容器,于40℃保存21天。使用与参照实施例1同样的方法检测液体混合物所含的化合物1的浓度。结果显示于表2中。
表2化合物1/中级链脂肪酸的甘油三酯(MCT)溶液(60μg/g)的稳定性数据
1)百分比基于理论量(60μg/g)计算
2)Polysorb 85/70/00TM,ROQUETTE AMERICA,Inc。
根据参照实施例1,本发明的15-酮-前列腺素化合物和糖醇直接接触的情况下,所述化合物的稳定性显著降低。与此相反,在15-酮-PG化合物与多元醇(例如甘油)直接接触的情况下,保持了化合物的稳定性。实施例1令人惊讶地显示了与使用糖醇作为增塑剂制备的明胶块接触的15-酮-前列腺素的稳定性高于与使用甘油作为增塑剂制备的明胶块接触的15-酮-前列腺素的稳定性。
实施例2
将得自玉米淀粉的糖醇溶液按表3中所显示的量加入适量的水中,混匀并且加热。然后,向其中加入100重量份的明胶得到明胶溶液。将化合物1溶解于中级链脂肪酸的甘油三酯(USP/NF级),得到240μg/g化合物1的填充溶液(fill solution)。将明胶溶液和液体混合物装入胶囊成型和灌装机,得到含有填充溶液的胶囊,干燥得到软明胶胶囊。
将胶囊置于密封容器中,于40℃保存3个月。使用与参照实施例1同样的方法检测保存1个月、2个月和3个月后的胶囊中所含填充溶液中化合物1的浓度。
表3化合物1的软明胶胶囊的稳定性
1)Polysorb 85/70/00TM,ROQUETTE AMERICA,Inc.,得自玉米淀粉
Claims (15)
1.一种15-酮-前列腺素化合物的软明胶胶囊制剂,所述制剂包含:
包含明胶和作为增塑剂的糖醇的软明胶胶囊壳,和
填充于所述胶囊壳中的包含15-酮-前列腺素化合物和可药用载体的混合物。
2.权利要求1的制剂,其中所述15-酮-前列腺素化合物是具有式(I)的化合物:
式中,L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级链烷酰氧基或氧代基,其中L和M中的至少一个不是氢,并且五元环可具有至少一个双键;
A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能衍生物;
B是-CH2-CH2-、-CH=CH-或-C≡C-;
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基,所述基团未取代或被卤素、低级烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基取代,并且脂族烃的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代;并且
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基,所述基团未取代或被卤素、氧代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代;低级烷氧基;低级链烷酰氧基;环(低级)烷基;环(低级)烷氧基;芳基;芳氧基;杂环基;杂环氧基。
3.权利要求1的制剂,其中所述15-酮-前列腺素化合物是13,14-二氢-15-酮-前列腺素化合物。
4.权利要求1的制剂,其中所述15-酮-前列腺素化合物是15-酮-16-单或16,16-二-卤代-前列腺素化合物。
5.权利要求1的制剂,其中所述15-酮-前列腺素化合物是13,14-二氢-15-酮-16-单-或16,16-二-卤代-前列腺素化合物。
6.权利要求1的制剂,其中所述15-酮-前列腺素化合物是15-酮-16-单-或16,16-二-氟代-前列腺素化合物。
7.权利要求1的制剂,其中所述15-酮-前列腺素化合物是13,14-二氢-15-酮-16-单-或16,16-二-氟代-前列腺素化合物。
8.权利要求1的制剂,其中所述15-酮-前列腺素化合物是15-酮-前列腺素E化合物。
9.权利要求1的制剂,其中所述15-酮-前列腺素化合物是13,14-二氢-15-酮-16,16-二氟代-前列腺素E1。
10.权利要求1的制剂,其中所述15-酮-前列腺素化合物是13,14-二氢-15-酮-16,16-二氟代-18S-甲基-前列腺素E1。
11.权利要求1的制剂,其中所述可药用载体是脂肪酸酯或多元醇。
12.权利要求1的制剂,其中所述脂肪酸酯是甘油酯。
13.权利要求1的制剂,其中所述糖醇选自山梨糖醇、麦芽糖醇、得自玉米淀粉的糖醇溶液、氢化麦芽糖糖浆及其混合物。
14.权利要求1的制剂,其中所述糖醇包括山梨糖醇和脱水山梨糖醇作为其主要成分。
15.一种用于使15-酮-前列腺素化合物稳定的方法,所述方法包括:将15-酮-前列腺素溶解、分散或混合于可药用载体中,得到液体混合物,将所述液体混合物加入包含明胶和作为增塑剂的糖醇的软明胶胶囊中。
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