CN101512015A - 电子生物传感器装置 - Google Patents
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Abstract
一种电子生物传感器装置(1),具有用于生物材料的容纳区域(2),容纳区域对应具有梳状的相互啮合的感测电极(3a,3b)的感测电极装置(3),感测电极装置可以连接到测量电路,用于测量感测电极(3a,3b)上受生物材料影响的电测量参数,其中感测电极(3a,3b)形成多个感测电容器(Csensor,1至Csensor,N),向这些感测电容器分配由控制逻辑器(8)控制的电子开关装置(S2,1至S2,N),用于将感测电容器的一端接地或者连接到导入测量电压(Vdrive)的电压源,具有基准电容器(Cref),同样向基准电容器分配由控制逻辑器(8)控制的开关装置(S1)用于选择将一端接地或连接到测量电压(Vdrive),其中这些电容器(Cref,Csensor,1至Csensor,N)的另一端汇总到节点(A),节点与差分放大器(10)的一个输入端(-)连接,其中节点(A)还与具有二值加权的电容(Cmin至32Cmin)的测量电容器(C0至C5)连接以形成SAR比较单元,这些测量电容器的另一端通过由控制逻辑器(8)控制的开关装置(S3,0至S3,5)根据为了SAR转换而形成电荷差的目的选择与电压源(Varray)或者与地连接。
Description
技术领域
本发明涉及一种电子生物传感器装置,具有用于生物材料的容纳区域,该容纳区域对应于具有梳状相互啮合的感测电极(Sensorelektroden)的感测电极装置,其中用于测量感测电极上受生物材料影响的电测量参数的测量电路可以连接到该感测电极装置。
背景技术
这种生物传感器装置例如由E.Laureyn等人的“Nanoscaledinterdigitated titanium electrodes for impedimetric biosensing”,Sensorsand Actuators B,Vol.68(2000),360-370页公开。在该文献中致力于检测互补分子之间基于亲合力的互相作用,其中目标分子与选择性探测层的结合会在梳状相互啮合的电极区域中引起电特性。这种变化可以作为阻抗偏移被检测到,由此获得直接的、涉及亲合结合的电信号。通过这种方式例如可以采用阻抗分光镜来监视葡萄糖-氧化酶的稳定性。
对于生物目的通常简单地区分“结合”状态和“未结合”状态就足以。在例如DNA或其它特殊材料(依据不同的应用)与电极上的受体结合时发生的反应大都非常缓慢,这些反应通常要持续好几秒。由此利用公知的生物传感器装置来监视这种生物反应过程是比较费事的,如果要监视很多这样的反应过程,仪器的费用也很高。
所进行的调查显示出,在反应过程期间,例如当DAN或其它生物材料(根据不同的应用)与电极上的受体结合,并且在此过程中水(具有比较高的介电常数)被具有低介电常数的反应物渗透时,位于电极之间的主要为水的溶液的电常数发生数量级为20%的改变,这意味着这种通过电极对形成的电容性生物传感器的两个电极之间的电容可以减小到输出电容值的大约80%。因此要采集这种电容值或电容值变化,其中期望能监视大量的反应过程并与此同时监视生物传感器,但是测量费用要保持得比较少。
发明内容
因此本发明要解决的技术问题在于可以同时监视如开头所介绍的生物传感器装置以及大量的生物反应过程,其中例如可以考虑同时进行10000个过程,而且为此所需要的仪器费用应当保持得比较少。
本发明所基于的思想是,在通常用于生物化学的芯片上分析系统中可以没有问题地在一个芯片上实现所述大量的单个生物传感器,以及可以以相应高的电容下降速率读取这些生物传感器,其中为了测量电容原则上还可以将由测量技术应用公知的原理,即SAR(SuccessiveApproximation Register,逐次逼近寄存器)技术用于以数字形式快速获得足够精确的测量结果。该SAR技术例如由加速度传感器和压力传感器公知,并基于电容差测量,例如参见JosephT.Kung等人的“DigitalCancellation of Noise and Offset for Capacitive Sensors”,Transactionson Instrumentation and Measurement,Vol.42,Nr.5,1993年10月,939-942页。本身公知的SAR技术能以修正的形式有利地在本发明的具有大量生物传感器的生物传感器装置中使用。
本发明提供一种如权利要求1定义的电生物传感器装置。优选的实施方式和扩展在从属权利要求中给出。
在本发明的生物传感器装置中,通过相应感测电极、即生物传感器形成的各个感测电容器按顺序被接通测量电压并被“读取”,其中对每次读取、也就是对每次测量值采集都执行一次SAR近似,在该SAR近似中以相应更高的速率接通各个测量电容器,其中对应于数字测量结果输出中的最高有效位从最高有效的测量电容器开始,根据相应的差值结果又断开或者在此后接通最低位测量电容器时保持接通。最后这些逐次逼近产生一个数字信号,该信号以预定的分辨率(对应于最小的测量电容器)说明基准电容器和各个感测电容器之间的电容差值。由此通过从基准电容器的电容值中减去该电容差值,可以获得各个感测电容器的电容值。但是通常对于另外的数据处理来说直接以数字形式获得并从而可以直接被进一步处理的电容差值已经足够了。
在将通过各电容器上的电荷一起给出的净值电压输入差分放大器的一个输入端,尤其是反相输入端(-)时,优选可以将另一个输入端,即非反相输入端(+)接地,但是可以出现偏移电压。为了在此完成补救,有利的是差分放大器具有从其输出端到其所述一个输入端的反馈支路,其中该反馈支路具有由控制逻辑器控制的开关以用于接通和断开该反馈支路,该差分放大器在SAR近似阶段反馈支路断开时作为比较器工作,相反,在初始化阶段该反馈支路接通时将用于随后的平衡的放大器偏移电压反馈到节点。由于可靠的测量,在此优选还将设置在反馈支路中的开关在初始化阶段之后与分配给基准电容器的开关装置的开关切换同时地,或者直接在分配给基准电容器的开关装置的开关切换之前,由控制逻辑器控制。
优选的还有,在差分放大器的所述一个输入端之前连接电阻,用于在初始化阶段结合差分放大器的输入电容进行频率衰减。
基准电容器与感测电容器类似地形成在同一个芯片上,但是该基准电容器与生物材料无接触,也就是说在该基准电容器的区域内不进行反应过程,从而其电容值也不会改变。对于由此特别简单的结构以及也很简单的测量结果获取来说,将基准电容器的电容值选择为等于各个感测电容器的最大可能的电容值就足够了,其中感测电容器的电容值由于生物材料中的反应而减小。
另外还可以将这些测量电容器在同一个芯片上实现。
附图说明
下面借助于附图中示出的优选实施例详细解释本发明,但是本发明不限于这些优选实施例。具体地:
图1示意性示出根据本发明的电子生物传感器装置以及后面连接(nachschalten)的数据处理单元;
图2A示意性示出具有相应的测量电路的各个生物传感器或感测电容器(Sensorkondensatoren)的线路图;
图2B在图表中示出几个在按照图2的电路中出现的电压信号;
图3A示意性示出按照图2A的测量电路的控制逻辑器的线路图;
图3B示出该控制逻辑器的不同脉冲信号;
图3C以示意图示出由感测电极形成的多个生物传感器、以及相应的开关装置(Schaltmitteln),其中还示出了由类似的电极形成的基准电容器以及相应的开关装置。
具体实施方式
图1示意性示出本发明的电子生物传感器装置1的基本原理,其中在仅完全示意性地示出的用于生物材料的容纳区域2中,感测电极装置3被设置在一个公共的芯片4上;在用于生物材料的容纳区域2之外,还通过感测电极装置3实现基准电容器Cref以及测量电容器(Messkondensatoren)C0至C5。在用于生物材料的容纳区域2中,定义大量的(例如10000个)感测电容器Csensor,i,其中i=1,2,3...N。
其中,各个感测电容器Csensor,i以及基准电容器Cref(并且还有测量电容器C0至C5)通过梳状相互啮合的电极形成,如图3C示意性示出的那样。为这些电容器Cref和Csensor,i分配开关装置S1和S2,1、S2,...S2,i...S2,N、以及S3,0,S3,1...S3,5,这些开关装置由图2A和2C示出并且具体地通过电子的开关装置例如直接在半导体芯片4的区域内形成,其中为了控制,总线被引导至测量电路5的各个开关装置S1至S3。开关装置S1、S2,i和S3,0至S3,5由测量电路5的控制逻辑器8控制,其中开关装置S1和S2分别根据运行中的瞬时测量阶段(Messphase)可以产生到测量电压Vdrive或到地的连接,但必要时也可以保持断开(后一种情况涉及用于生物传感器,即用于感测电容器Csensor,i的开关S2,i)。开关装置S2,i(其中i=1...N)和S1通过控制总线6或控制导线7控制,参见图2A。控制逻辑器8的另一控制总线9引导至开关装置S3,0至S3,5,这些开关装置将二值加权(binaer gewichtet)的测量电容器C0至C5选择性地与电压源Varray或与地连接。这些测量电容器C0至C5的另一端被引导至节点A,该节点A还与基准电容器Cref以及感测电容器Csensor,i连接。该节点A通过电阻器Rcomp与差分放大器10的一个输入端、即反相输入端(-)连接,差分放大器10的另一个输入端、即非反相输入端(+)接地,在图2A中还示意性示出可能情况下在运行时出现偏移电压Vos。为了在初始化阶段I(参见图3B)之后能够补偿该偏移电压Vos,差分放大器10具有反馈支路11,在该反馈支路11中设置开关S0。电子的开关S4又由控制逻辑器8通过控制导线12控制,而且在所提到的初始化阶段I,在实际的测量或逼近阶段(Approximationsphase)之前,逐次逼近阶段,其中在图3B中与初始化阶段I一样也示出针对一个感测电容器Csensor,i的测量阶段M。
在按照图2A的电路中,为了完整性的缘故还通过电容器Cparasit示出了在芯片4(参见图1)中给出的寄生电容。另外还示出了寄存器13,该寄存器用于为每个感测电容器Csensor,i存储形成测量结果的位序列,其中然后由数据处理单元14(参见图1)接收这些测量结果以进行进一步的处理。
该寄存器13对于每个感测电容器被转接(weiterschalten),参见图2A和2B中的脉冲信号“就绪”,其中该脉冲用作用于寄存器13的时钟脉冲(Taktimpulse)。在寄存器13的输入端D上输入为开关装置S3,0至S3,5设置的、取决于测量电容器C0至C5与相应感测电容器Csensor电位比较的开关信号,其中这种依赖性在差分放大器10的输出信号(comp_in)中表达,该输出信号在相应表示的输入端comp_in中被输入控制逻辑器8。
在图2B中还示出施加到开关装置S1的控制信号VB以及施加到开关装置S2,i的控制信号V6,以及时钟信号(Tasksignal)Vclk。在此可以看出,开关装置S2,i也可以保持断开(浮置:floating),但是用于正被测量的感测电容器Csensor,i的具体开关装置除外,下面将对此详细解释。
在图3A中示出控制总线6,其具有用于各个开关信号Vsensor1,2,3...、用于各个感测电容器Csensor,1...的单导线(Einzelleitung)。这些开关信号与用于基准电容器Cref的开关装置S1并通过控制导线7输出的开关信号VB以及用于各个位级(Bitstufen)bit5、bit4、bit3、bit2、bit1和bit0的开关信号一样,对应于测量电容器C5、C4、...C1、C0由控制逻辑器8内的初始化和传感器选择电路15产生。还参见图3B,各个位级bit0至bit5获得差分放大器10的输出信号,即信号comp_in,以便将该输出信号逻辑地与脉冲信号VA连接,其中结果被用于为分配给测量电容器C5、C4、...C0的开关装置S3,5、S3,4...S3,0产生(通过箭头表示的)控制信号(在总线9上)。这些控制信号在图3A中直接在到各个开关装置S3,5等的各个输出端之下示出;在此还用虚线的水平线表示根据信号和差分放大器输出,也就是根据正被执行的比较的结果,控制信号还可以保持为高电平,下面还将对此详细解释。
在图3B中,组合地示出各个脉冲信号Vclk(时钟信号)、VB(在控制导线7上用于开关装置S1的控制信号,还在控制导线12上用于开关S4)、VA(到位级bit5至bit0的脉冲信号)以及各个开关信号S3,i,其中还对为实际的测量阶段M设置的初始化阶段I示出了根据信号VB,基准电容器Cref接到测量电压Vdrive,以及通过开关S4闭合差分放大器10的反馈支路11,相反,对应于测量电容器C0至C5的开关装置S3,0至S3,5接地。
具体的说,对上述脉冲信号还要补充的是,时钟信号Vclk假定地用其上升边缘触发所有的相应过程。但是,对差分放大器10的输出信号comp_in的扫描(Abtastung)是在反相的时钟信号的上升边缘进行的,也就是在相应位到加载具有半个周期的时间之后。位级bit5至bit0的输出如上所述是用于开关装置S3,5,...S3,0的控制信号,这些开关装置也称为SAR(逐次逼近寄存器)开关。如上所述,这些开关信号在图3A中在位级bit5至bit0之下示出,其中还示出了这些开关信号相继地变高。如果相应的逼近和(Annaeherungssumme)在比较器输入端、也就是在差分放大器10的输入端(-)上为负,则存在分别用虚线示出的将信号保持在高电平状态的可能性。
信号VA触发实际的测量或逼近阶段(Approximationphase)。如果对基准电容器Cref充电,其中在该充电时间(初始化阶段I)期间,所有测量电容器C5至C0必须接地,则该信号VA在变高时触发第一阵列位(Array-Bit)、即MSB位的输出,在本例中是第5号位。在此要提及,例如选择具有6个位的实施方式,这在实际中是加权的电容器C0、C1...的数量与检测边界之间的较好的折中。当然还可以例如设置更多的(或者更少的)测量电容器,如12个测量电容器C。
信号VB在实际测量前在初始化阶段I期间为高,并将用于基准电容器Cref的开关装置S1驱动到闭合状态。同样,该信号VB使得在差分放大器10的反馈支路11中的开关S3闭合,以在该阶段中保证单位反馈(Einheits-Rueckkopplung)。时钟阶段(Taktperioden)的数量取决于逼近阶段之后必需的衰减时间,其中在时钟阶段期间该信号VB为高电平。
然后,在差分放大器10作为比较器工作时,也就是在实际的测量阶段或逼近阶段中,差分放大器10的输出信号comp_in是感兴趣的。如果接通的测量电容在给定时刻高于感测电容器Csensor,i和基准电容器Cref之间的绝对电容差,则信号comp_in为正。但是,如果必须接通更多测量电容器,则信号comp_in为负。这是假定这些差分放大器输出信号comp_in在相应的位(在总线9上)接通后足够快地升高。由此要注意差分放大器10的快速工作方式。
利用所述电路可以在低分辨率的情况下达到每秒多达15百万个样本的采样率,其中该电路用SAR转换器16以具有很小功率输入的非常紧凑的电路实现,其中该SAR转换器16由测量电容器C0至C5以及启动电容器Cmin加上相应的控制逻辑器8和差分放大器或比较器10实现。
在运行时,感测电容器Csensor,1...Csensor,n被多路复用,其中分别在确定其中一个感测电容器Csensor,i时按该顺序接通测量电容器Cn,n=1到5,以执行SAR算法。所有这些电容器都与节点A连接,该节点通过电阻器Rcomp位于差分放大器10的(-)输入端,而且在反馈支路11断开时、也就是开关S4断开时具有高阻抗。对于每个测量周期都从这多个感测电容器中选择一个感测电容器,并且正巧没被测量的那些感测电容器保持浮置(floating)。
如果在运行时激活生物传感器装置,则整个数字逻辑电路以及开关驱动器都被初始化;在该时刻还没有进行测量,而且在输出端还不存在任何信息。在这种情况下,各个开关具有以下状态:
S0 断开
S1 接地
S2,全部 浮置(floating)
S3,全部 接地
由此开始测量第一感测电容器,例如Csensor,1。如上所述,在此分别设置两个阶段,即初始化阶段I和实际的测量阶段M,其中在初始化阶段中,具有固定电容值的基准电容器Cref被充电,在测量阶段中,相应的感测电容器Csensor,i被接通,然后接通SAR阵列中的测量电容器C5至C0。在测量例如感测电容器Csensor,1时用于初始化阶段的开关的位置如下所示:
S0 闭合
S1 接到Vdrive
S2,1 接地
S2,x/{1}浮置
S3,x接地
用下标x表示分别涉及所有开关;相反,用下标/{1}表示所有开关S2都浮置,而用于第一感测电容器的开关除外。
在实际的测量阶段M中,各个开关的状态如下所示:
S0 断开
S1 接地
S2,1 接到Vdrive
S2,x/{1}浮置
S3,n(n=5,4,...0)这些开关S3,n依据比较器输出comp_in而相继地被操作,并在必要时保持闭合,如上面已经提到的,也可以参见图3A中在控制逻辑器8下方的开关或控制信号。
如上所述,在初始化阶段I中,反馈开关S0闭合,而且基准电容器Cref接到测量电压Vdrive,同时至少待测量的第一感测电容器Csensor,1接地,同样测量电容器Cn接地。差分放大器10迫使虚拟地在其(-)输入端上具有地电位。在该阶段中,电阻器Rcomp用于与输入电容一起达到幻象零频率补偿(Phantom-Null-Frequenz-Kompensation)。在随后的测量阶段或逼近阶段M中,电阻器Rcomp实际上不起什么作用,因为流过该电阻器的电流可以忽略。
在逼近阶段或测量阶段M中,在差分放大器10的运行频率时,放大作用很高,以便在逼近的最后一级中将最小输入电压放大到逻辑的“高”或“低”。待测量的感测电容器越小,放大器或比较器10的放大作用就必须越大。
在该测量阶段M中,感测电容器相继地被接通到测量电压V3,其中在节点A上的电压于是与电容差成正比。使用逐次逼近的算法,以便转换为代表该电容差的数字测量值信号。为此,如上所述,测量电容器从具有最大电容值(32Cmin)的电容器C5开始被接通到电压Varray,并在必要时保持接通。这取决于节点A中电压的符号。
下面详细解释一个具体例子:假定所有的感测电容器都具有大约10pF的额定值(没有生物反应)。此外,假定第一感测电容器Csensor,1由于生物反应的影响而下降到8.58pG的值。电容的这种改变基本上足以用于代表该过程并因此采集该过程。
基准电容器Cref是在其上不进行任何反应的电容器;其电容值是10pF。测量电容器C0至C5相应于二值序列而具有电容值50fF、100fF、200fF、400fF、800fF和1.6pF。在测量时,在节点A存储感测电容器Csensor,1与基准电容器Cref的电容差。因此,电荷相当于8.58pF-10pF=-1.42pF的电容。现在,测量电容器C5至C0按照该顺序如上所述被施加电压Varray,以查明等价的电荷是正的还是负的。在此,在所示例子中得到下面的值表格:
C5...0 | 节点A | 等价的剩余电容 | comp_in | 二值输出 |
1.6pF | -1.42pF | +0.18pF | 负 | 0 |
800fF | -1.42pF | -0.62pF | 正 | 1 |
400fF | -0.62pF | -0.22pF | 正 | 1 |
200fF | -0.22pF | -0.02pF | 正 | 1 |
100fF | -0.02pF | +0.08pF | 负 | 0 |
50fF | -0.02pF | +0.03pF | 负 | 0 |
产生下面的结果:
6位输出:011100;相应的测量结果=8.6pF(在该示例中分辨率等于50fF)。
8.6pF的测量结果由基准电容器(10pF)的电容减去所测得的电容(1.4pF,对应于6位输出011100)之差得到。
测量电容器C0至C5如上所述优选地同样在芯片4上实现,以便从而实现整个生物传感器装置1的特别紧凑的结构。
还能从图2A看出的、与实际的测量电容器C0至C5并联而且总是连接在节点A和地之间的电容器Cmin对于感测功能是没有作用的,其只是有利于在传感器投入运行之前的校准和测试过程。该电容器Cmin也可以被去掉。
如果在测量期间依据节点A上电压的符号、也就是在差分放大器10的(-)输入端上的电压符号,相应的测量电容器Cn(n=0...5(在所示例子中))或者保持与供电电压Varray连接,并且因此用于运行中的逼近求和;或者但是被接地,使得该测量电容器对进一步的转换不起作用,则开关装置S3,n如上所述由控制逻辑器8控制,以便实施所描述的、经过修正的SAR算法。在该转换期间,节点A上的电压V可以完全一般性地被描述如下:
在该关系式中Carray,TOT是总的测量电容器电容,而Carray说明那些代表直到正在描述的点之前的逼近的加权的测量电容器的线性组合。在一个完整的测量周期之后,在控制开关装置S3,n的总线9上存在按顺序的、说明所测得的电容差(在所示例子中是1.4pF)的位。
测量电容器的总电容Carray,TOT通过对测量精度和分辨率所期望的位的数量N(在所示例子中N=6)以及通过还能以足够的精度在确定的技术中实现的最小电容器来确定。该总电容的值Carray,TOT=2N+1·Cmin。
在期望的情况下,还可以将最大可能的差值绝对值=|Csensor,i-Cref|与SAR转换器的整个区域匹配,而且按照以下等式:
由于具有初始化阶段I和实际的测量阶段M的两阶段的运行方式,可以明显减小装置的偏移灵敏度。差分放大器10的偏移在初始化阶段I期间存储在节点A中,然后通过在逼近阶段(测量阶段M)中的差分放大被消除。假定生物传感器装置1在开关频率高的情况下运行,则可以观察到1/f噪声作为偏移。
如果反馈支路11中的开关S4断开,则电荷在节点A中以高阻抗被注入,使得在该节点中产生小的偏移电压。该偏移电压仅在其数量级与在测量阶段中在测量LSB电容器(电容器C0)时出现的节点A上的电压V相同时才会被注意到。当测量小的生物传感器时可能会出现这样的情况,因为Carray,TOT不改变,而测量电压Vdrive具有供电电压的上限。但是,如果需要,还可以采用校准步骤来数字地补偿偏移电压。
Claims (5)
1.一种电子生物传感器装置(1),具有用于生物材料的容纳区域(2),其中所述容纳区域对应于具有梳状相互啮合的感测电极(3a,3b)的感测电极装置(3),用于测量所述感测电极(3a,3b)上受生物材料影响的电测量参数的测量电路能够连接到所述感测电极装置,
其特征在于,所述感测电极(3a,3b)形成多个感测电容器(Csensor,1至Csensor,N),为这些感测电容器分配由控制逻辑器(8)控制的电子开关装置(S2,1至S2,N),用于将所述感测电容器的一端接地或者连接到导入测量电压(Vdrive)的电压源,
具有基准电容器(Cref),也为所述基准电容器分配由所述控制逻辑器(8)控制的开关装置(S1),用于选择性地将一端接地或连接到测量电压(Vdrive),
其中所述电容器(Cref,Csensor,1至Csensor,N)的另一端连接到节点(A),其中所述节点与差分放大器(10)的一个输入端(-)连接,其中所述节点(A)还与具有二值加权的电容(Cmin至32Cmin)的测量电容器(C0至C5)连接以形成SAR比较单元,所述测量电容器的另一端通过由所述控制逻辑器(8)控制的开关装置(S3,0至S3,5)为了形成用于SAR转换的电荷差值而能够选择性地与电压源(Varray)或者与地连接。
2.根据权利要求1所述的生物传感器装置,其特征在于,所述差分放大器(10)具有从其输出端到所述一个输入端(-)的反馈支路(11),其中在该反馈支路(11)中设置由所述控制逻辑器(8)控制的开关(S0),用于接通和断开所述反馈支路(11),
其中所述差分放大器(10)在SAR近似阶段(M)中所述反馈支路(11)断开时作为比较器工作,相反,在初始化阶段(I)中所述反馈支路(11)接通时将用于随后的补偿的放大器偏移电压(VOS)反馈到所述节点(A)。
3.根据权利要求2所述的生物传感器装置,其特征在于,设置在所述反馈支路(11)中的开关(S0)在初始化阶段之后与分配给所述基准电容器(Cref)的开关装置(S1)的开关切换同时地,或者直接在分配给基准电容器(Cref)的开关装置(S1)的开关切换之前,由所述控制逻辑器(8)控制,以便将所述基准电容器(Cref)接地来代替连接到所述测量电压(Vdrive)。
4.根据权利要求2或3所述的生物传感器装置,其特征在于,在所述差分放大器(10)的所述一个输入端(-)之前连接电阻器(Rcomp),用于在初始化阶段(I)中结合所述差分放大器的输入电容进行频率衰减。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的生物传感器装置,其特征在于,所述基准电容器(Cref)的电容值被选择为等于各个感测电容器(Csensor,i)的最大可能的电容值,其中所述感测电容器的电容值由于生物材料中的反应而被减小。
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