CN101516331A - 含有抗泡沫调味剂的可食用水溶性膜 - Google Patents

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Abstract

提供了可食用水溶性薄膜。该薄膜包含至少一种水溶性聚合物和抗泡沫调味剂，其中该薄膜不含加入的防沫剂或消泡剂。

Description

含有抗泡沫调味剂的可食用水溶性膜
相关申请的交叉引用
本申请要求2006年9月20日提交的美国临时申请序列号的优先权，其内容通过引用纳入本文。
发明领域
本发明涉及可食用的水溶性膜，更具体地说，涉及包含传统防沫剂或消泡剂替代品的可食用的水溶性膜。
相关技术的背景
薄膜可用作携带诸如药物、药品等活性成分的递送系统。然而，在历史上，薄膜和从其制备药物递送系统的方法有许多不利特征，从而不能实际应用。
Fuchs等的到期美国专利号4,136,145(“Fuchs”)公开了掺入药学活性成分的薄膜。可将这些薄膜制成薄片，干燥，然后切割成各剂量。“Fuchs”的内容宣称制造了包含水溶性聚合物、表面活性剂、调味剂、甜味剂、增塑剂和药物的组合的均匀薄膜。据称这些所述的柔韧薄膜可用于口服、局部或肠道应用。“Fuchs”公开的具体应用的例子包括将这些薄膜施加于身体的粘膜区域，包括口、直肠、阴道、鼻和耳区域。
然而，对根据Fuchs所公开的方法制备的薄膜进行检测发现这种薄膜有粒子团聚或聚集，即自团聚，因而它们本来就不均匀。该结果可能是Fuchs的方法参数所致，包括使用较长的干燥时间(虽然可能未公开)，从而促进分子间引力，对流作用力，空气流动等进而形成这种团聚。
形成聚集物会使薄膜组分以及存在的任何活性成分随机分布。当涉及大剂量时，薄膜尺寸的些许改变会导致每片薄膜的活性成分含量极为不同。如果这种薄膜要包含低剂量的活性成分，则薄膜的某些部分可能基本上不含任何活性成分。由于通常将膜薄片切割成单位剂量，因此某些剂量可能不含用于推荐治疗的活性成分或含有的量不足。对于切割薄膜中活性成分的含量，未能获得高度精确性可能对患者有害。出于该原因，通过诸如Fuchs等方法形成的剂型可能不符合政府或管理机构，例如美国食品药品管理局(FDA)关于剂型中活性成分变化的严格标准。目前世界上各种管理当局要求剂型中存在的活性成分含量的变化不能超过10％。当施用于基于薄膜的剂量单位时，该标准实际上要求薄膜均匀。
Schmidt的美国专利号4,849,246(“Schmidt”)致力于导致薄膜非均匀性的自我团聚问题。Schmidt特别指出Fuchs公开的方法未提供均匀的薄膜并认识到产生非均匀的薄膜必定有碍精确给药，而上述这些在医药领域尤其重要。Schmidt放弃了单层薄膜，例如Fuchs所述的可提供精确剂型的想法，而是试图通过形成多层薄膜解决该问题。此外，他的方法是多步骤方法，这样增加了成本和复杂性而且对于商品化应用不实际。
其它美国专利直接致力于常规薄膜形成技术中固有的粒子自团聚和非均匀性的问题。Horstmann等的美国专利5,629,003和Zerbe等的美国专利5,948,430在克服非均匀性的努力中先分别掺入额外成分，即凝胶形成体(gelformer)和多元醇，从而增加该薄膜的粘度再干燥以图降低薄膜中诸成分的聚集。这些方法的缺点在于需要额外成分，这会转化成额外成本和制备步骤。此外，两种方法都采用常规耗时的干燥方法，例如利用干燥炉、烘干道(drying tunnel)、真空干燥器或其它这样的干燥设备的高温空气浴。尽管利用粘度调节剂，但干燥时间长会促进活性成分和其它辅剂团聚。这些方法还有使活性成分，即药物或维生素C或其它成分长期接触水分和升高温度的危险，从而使其无效或甚至有害。
除了关注长期接触水分期间活性成分会降解外，常规干燥方法本身不能提供均匀薄膜。常规加工期间的热接触时间长度常称为“热史(heathistory)”，这种热的施加方式对得到的薄膜产品的形成和形态有直接影响。常规干燥方法尤其难以获得均匀性，而适于掺入药物活性成分的较厚的膜是理想的。较厚的均匀膜更难以获得，因为膜的表面和膜的内部在干燥期间不能同时经历相同的外部条件。因此，观察到用这种常规加工制备的较厚的膜显示出由对流和分子间作用力所致的非均匀结构并且需要水分大于10％以维持柔韧性。游离水分的含量常随时间而干扰药物，从而导致效力问题，并且因此导致在终产物中的不一致性。
常规干燥方法通常包括利用干燥炉、烘干道等的强制热空气。获得均匀膜的困难与成膜组合物的流变学特性和水蒸发的方法直接相关。当聚合物水溶液的表面接触高温空气流时，例如成膜组合物从热空气炉通过，表面的水立即蒸发从而在该表面上形成聚合物膜或外皮。这封闭了该表面以下的其余水性成膜组合物，从而构成屏障，其余的水在蒸发时必须迫使自己通过该屏障以形成干燥薄膜。随着薄膜外的温度持续升高，该薄膜表面下积聚水蒸气压力，使该薄膜表面拉伸，最终该薄膜表面裂开使得水蒸气逸出。一旦水蒸气逸出，聚合物膜薄膜重新形成，重复该过程直至该薄膜完全干燥。薄膜表面的反复破坏和再形成的结果称为“连锁效应”，从而产生不平整，因而不均匀的薄膜。取决于聚合物，表面常密封得太紧以致于其余的水难以除去，从而导致很长的干燥时间，较高温度和高能耗。
其它因素，例如混合技术也在制备适用于商品化和规章批准的药物薄膜中起作用。混合过程中或在随后的薄膜制备过程中，空气可截留在组合物中，从而在干燥阶段随水分蒸发而在薄膜产品中留下孔隙。孔隙周围的薄膜常塌陷，从而导致薄膜表面不平整，并由此导致最终薄膜产品不均匀。即使气泡在薄膜中导致的孔隙未塌陷，还是会影响均匀性。该情形还提供非均匀膜，其中非均匀分布的空间是被膜组合物所占据的占据空间。以上述及的专利无一致力于或提出解决引入薄膜的空气所致问题的方案。
制备用作递送系统的薄膜的另一目的是尽可能减少材料或组分。因为薄膜常非常薄，难以掺入高负载量的活性成分同时维持薄膜的均匀性。
影响薄膜的均匀性的另一个因素是防止薄膜中的气泡。可利用防沫和/或消泡组分促进除去成膜组合物中的空气，例如截留的空气。这种截留的空气会导致不均匀的薄膜。
防沫/消泡组分通常具有低亲水性/亲脂性平衡。换言之，它们常是油性的。常规防沫/消泡组分的一个实例是二甲基硅油(simethicone)。二甲基硅油是含聚二甲基硅氧烷重复单元的完全甲基化的线形硅氧烷聚合物和二氧化硅的混合物，所述聚二甲基硅氧烷用三甲基硅氧烷基(trimethylsiloxy)封端单元稳定。该混合物通常含有90.5-99％聚甲基硅氧烷和4-7％二氧化硅。混合物是不溶于水的灰色、半透明的粘性液体。当分散在水中时，二甲基硅油沿表面扩散，从而形成低表面张力的薄膜。因此，二甲基硅油降低溶液中的气泡，例如泡沫的表面张力，从而导致它们破裂。二甲基硅油的功能模拟了水中油和醇的双重作用。例如，在油性溶液中，任何截留的气泡可更快速而方便地升至表面并消散，因为油性液体的密度低于水溶液。另一方面，已知醇/水混合物能降低水密度以及降低水的表面张力。因此，该混合溶液内被截留的任何气泡也会消散。二甲基硅油通过降低截留在水溶液内的任何气泡的表面能以及降低水溶液的表面张力而用作防沫/消泡组分。
然而，防沫/消泡组分本身有时也可导致不均匀的薄膜。由于防沫/消泡组分的性质，它们可导致产物有色斑，即半透明膜中的透明斑点。
因此，需要用于膜产品的方法和组合物，该方法和组合物可利用尽可能少的材料或组分并在薄膜的全部区域提供基本上无自团聚的均匀异质性。
发明概述
本发明提供可食用的水溶性薄膜。可食用的水溶性薄膜包含至少一种水溶性聚合物和抗泡沫调味剂，其中该薄膜不含添加的防沫剂或消泡剂。
在一优选的实施方案中，以薄膜的重量计，抗泡沫调味剂的存在量是约0.1-20重量％。在另一优选的实施方案中，以薄膜的重量计，抗泡沫调味剂的存在量是约0.5-15重量％。
在一优选的实施方案中，抗泡沫调味剂是基于水果或芳香物质或树皮的。在另一优选的实施方式中，抗泡沫调味剂选自：薄荷醇、樱桃薄荷醇(cherrymenthol)、肉桂薄荷(cinnamint)、留兰香、薄荷、橙味调味剂、天然红莓和它们的组合。在另一优选的实施方式中，抗泡沫调味剂包含8-12个碳原子，至少一个末端二甲基和非末端OH基团。
在另一优选的实施方式中，水溶性聚合物包括选自下组的聚合物：纤维素材料、聚环氧乙烷、多糖、树胶、蛋白质、淀粉、葡聚糖和它们的组合。在另一实施方式中，水溶性聚合物选自下组：羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷和它们的组合。在另一实施方式中，水溶性聚合物选自下组：阿拉伯树胶(gum arabic)、黄原胶、黄蓍胶、阿拉伯胶(acacia)、鹿角菜胶、瓜尔豆胶、豆角胶(locust beangum)、果胶、海藻酸盐和它们的组合。在另一实施方式中，水溶性聚合物选自下组：聚葡萄糖、糊精、葡聚糖和它们的组合。
薄膜还可包含活性组分。在一个实施方式中，活性组分选自下组：化妆品试剂、药物试剂、生物活性剂和它们的组合。在另一实施方式中，以薄膜的重量计，活性组分的存在量最多约60重量％。
薄膜还可包含选自下组的一种或多种试剂：味觉掩蔽剂、增塑剂、表面活性剂、乳化剂、增稠剂、粘合剂、冷却剂、唾液刺激剂、甜味剂、抗微生物剂和它们的组合。
本发明的另一方面提供制备基本上均匀的薄膜组合物的方法。该方法包括：
a)制备含有水溶性聚合物、抗泡沫调味剂和极性溶剂的成膜组合物；
b)真空下混合所述成膜组合物；
c)浇铸所述成膜组合物；和
d)通过受控干燥过程除去所述极性溶剂。
本发明的可食用的水溶性薄膜在薄膜的全部区域提供基本上无自团聚的均匀异质性。通过使用抗泡沫调味剂代替常规抗泡沫剂，本发明薄膜具有均匀的外观而没有色斑。通过避免加入常规抗泡沫剂，本发明薄膜还可容纳加入的活性成分。
附图简述
图1显示了含有本发明单位剂量薄膜的包装的侧视图。
图2显示了各含有本发明的单独单位剂型的两个毗邻相连包装的顶视图，该两个包装由可撕开的穿孔隔开。
图3显示了以层叠构型设置的图2所示毗邻相连包装的侧视图。
图4显示了用于分配包装的单位剂型的分配器的透视图，所示分配器含有层叠构型的包装单位剂型。
图5是本发明的相连单位剂量包装的辊的示意图。
图6是适合于制备预混合物、加入活性成分和随后形成薄膜的设备的示意图。
图7是适合于干燥本发明薄膜的设备的示意图。
图8是本发明干燥过程的顺序图示。
图9是本发明连续相连的区的干燥设备的示意图。
图10是本发明独立区的干燥设备的示意图。
发明详述
本发明提供可食用的水溶性薄膜。该薄膜包含至少一种可溶性聚合物。此外，与常规薄膜不同，本发明薄膜不含加入的防沫剂或消泡剂。本发明利用抗泡沫调味剂以提供无自团聚的均匀薄膜。
出于本发明的目的，术语“无自团聚的均匀异质性”指由除了极性溶剂外的一种或多种组分形成的本发明薄膜能显著减少(即很少或没有)薄膜内组分发生团聚或聚集，而这是在通过常规干燥方法，例如利用干燥炉、烘干道、真空干燥器或其它这样的干燥装置的高温空气浴形成薄膜时通常发生的。本发明所用的术语“异质性”包括掺入一种组分例如聚合物，以及组分组合例如聚合物和活性成分的薄膜。均匀异质性包括基本上不存在用于形成薄膜的常规混合和热干燥方法中常见的团聚体或聚集体。
此外，本发明薄膜的厚度基本上均匀，而这也是采用干燥水基聚合物系统所用的常规干燥方法不能提供的。厚度不均匀有害地影响组分在给定薄膜的全部区域上的分布均匀性。
通过适当选择的聚合物和极性溶剂的组合(任选包含活性成分以及本领域已知的其它填充剂)来制备本发明的薄膜产品。通过利用选择的浇铸或沉积方法和受控的干燥过程，这些薄膜在其内部提供了无自团聚的组分均匀异质性。受控的干燥过程包括但不限于利用通过引用纳入本文的Magoon的美国专利号4,631,837(“Magoon”)公开的设备，以及穿过底部基板和底部加热板的热空气冲击(hot air impingement)。获得本发明薄膜的另一干燥技术是没有受控的气流存在下的受控辐射干燥，例如红外线和射频射线(即微波)。
干燥过程的目的是提供干燥薄膜的方法，从而避免诸如所述的“连锁效应”等复杂情况，这些复杂情况与常规干燥方法有关，这些情况中首先干燥薄膜的上表面而将水分截留在内部。在常规电炉干燥方法中，随着后来截留在内部的水分蒸发，通过破裂打开和随后再形成而改变了顶表面。
本发明避免了这些复杂情况，通过首先干燥薄膜的底表面或者防止在干燥薄膜深处之前在薄膜的顶表面形成聚合物膜(外皮)来提供均匀薄膜。这可通过将热施加于薄膜的底表面而基本上没有顶部气流，或者通过引入受控的微波以蒸发薄膜内的水或其它极性溶剂(同样基本上没有顶部气流)来实现。
或者，可利用平衡的流体流动，例如平衡气流实现干燥，其中控制底部和顶部的气流以提供均匀薄膜。在这种情形中，导向薄膜顶部的气流不会产生因气流产生的作用力而导致湿薄膜中存在的粒子运动的情形。
此外，优选控制导向在薄膜底部的气流，从而该薄膜不会因空气的作用力而上掀。薄膜上或薄膜下的不受控气流可在最终薄膜产物中产生非均匀性。还可适当调节顶表面周围区域的湿度水平以防止过早闭合或聚合物表面结膜。
这种干燥薄膜的方式有几个优点。其中有干燥时间较快和较均匀的薄膜表面，以及组分在薄膜的任何给定区域均匀分布。此外，干燥时间较快能在薄膜内部快速产生粘性，进一步促使组分均匀分布并减少最终薄膜产物中的组分团聚。优选在约10分钟或更短时间内，或更优选在约5分钟或更短时间内干燥薄膜。
当人们的注意力集中在降低组合物组分团聚时，本发明产生特别均匀的薄膜产物。通过避免在混合过程中引入空气和消除过多的空气，选择聚合物和溶剂以提供可控的粘度并以快速方式从底部开始干燥薄膜，从而得到薄膜。
本发明的产物和方法依赖于制备薄膜的各步骤之间的相互作用，从而提供显著减少在薄膜内部的组分自团聚的薄膜。具体地说，这些步骤包括用于形成薄膜的特定方法，从而防止组合物混合物包含气泡，控制成膜组合物的粘度和干燥薄膜的方法。更具体地说，当活性成分在选择的极性溶剂中不可溶时，混合物中组分的粘度较高尤其有用，从而能防止活性成分发生沉淀。然而，粘度一定不要太高而妨碍或阻止选择的浇铸方法，优选包括逆辊涂布(reverse rollcoating)，因为能提供厚度基本上一致的薄膜。
除了薄膜或成膜组分或基质的粘度，本发明还考虑了实现理想的薄膜均匀性的其它因素。例如，获得稳定的悬液，从而能防止固体(例如药物粒子)在非胶态应用时的沉降。本发明提供的一种方案是平衡颗粒的密度(ρp)和液相的密度(ρl)并增加液相的粘度(μ)。对于隔离的粒子，斯托克斯定律将粘性液体中刚性球体的最终沉降速度(Vo)与半径(r)相关，如下所示：
Vo＝(2grr)(ρp-ρl)/9μ
然而，粒子浓度高时，局部粒子的浓度会影响局部的浓度和密度。悬液粘度与固体体积分数有强烈的函数关系，粒子-粒子和粒子-液体相互作用进一步阻碍沉降速度。
例如，Stokian分析显示掺入第三相(分散的空气或氮气)会促进悬液稳定性。此外，根据固体体积分数，增加粒子数量导致受阻碍的沉降效应。
在稀释的粒子悬液中，沉降速度v可表示为：
Figure A20078003489400101
其中κ＝常数，
Figure A20078003489400102
是分散相的体积分数。悬浮在液相中的粒子多导致速度降低。粒子几何特性也是重要因素，因为粒子尺寸会影响粒子-粒子流动相互作用。
类似地，悬液的粘度依赖于分散固体的体积分数。对于无相互作用的球形粒子的稀释悬液，悬液粘度可如下表示：
μ/μo＝1+2.5φ
其中μo是连续相的粘度，φ是固体体积分数。体积分数较高时，分散体的粘度可如下表示：
Figure A20078003489400103
其中C是常数。
液相的粘度至关重要，优选通过将液体组合物定制成屈服应力值低的粘弹性非牛顿流体来改进粘度。这等同于产生静止的高粘度连续相。形成粘弹性或高度结构化流体相提供粒子沉降额外的抵抗力。此外，可通过尽可能降低粒子-粒子相互作用来控制絮凝或团聚。净效应可以是能保存均匀的分散相。
将水胶体加入悬液的水相可提高粘度，依据水胶体的类型、其浓度和粒子组成、几何形状、大小和体积分数，可产生粘弹性并能提供稳定性。需要通过在高粘度介质中选择最小的实际粒径，即＜500μm来控制分散相的粒径分布。存在低剪切速率下的轻微屈服应力或弹性体也可诱导永久稳定性，而与表观粘度无关。可从屈服应力值计算临界粒子直径。以孤立的球形粒子为例，通过给定粘度的介质的沉降产生的最大剪切应力可计算为：
τ最大＝3Vμ/2r。
对于假塑性流体，在该剪切应力范围的粘度在牛顿稳定水平(Newtonianplateau)的剪切速率粘度为0。
对于制备要加入薄膜浇铸机械膜(film casting machinery film)的预混合组合物以及在湿膜阶段维持该稳定性直至充分干燥从而将粒子和基质锁定(lock-in)成充分的固体形式以维持均匀性时，稳定的悬浮是重要特征。对于粘弹性流体体系，必须将产生长期例如24小时稳定的悬液的流变学特性与高速薄膜浇铸操作的要求相平衡。薄膜的理想特性是剪切稀化(shear thinning)或假塑性，因而粘度随剪切速率增加而降低。依赖于时间的剪切效应，例如触变性也是有利的。结构恢复和剪切稀化行为是重要特性，这是薄膜在其形成时的自流平(self-level)的能力。
对本发明组合物和薄膜的流变学要求非常严格。这是因为需要在宽剪切速率范围具有可接受的粘度值的粘弹性流体基质中产生稳定的粒子悬液，例如30-60重量％粒子的悬液。混合、抽吸和薄膜浇铸期间，可能经历的剪切速率范围是10-105秒-1，而假塑性是优选的实施方式。
在薄膜浇铸或涂布中，对于形成具有所需均匀性的薄膜的能力，流变学也是限制因素。剪切粘度、拉伸粘度、粘弹性、结构恢复将会影响薄膜的质量。剪切稀化假塑性流体的流平的示范性例子可推导为：
α(n-1/n)＝αo (n-1/n)-((n-1)/(2n-1))(τ/K)1/n(2π/λ)(3+n)/nh(2n+1)/nt
其中α是表面波幅度(surface wave amplitude)，αo是初始幅度，λ是表面粗糙度的波长，“n”和“K”是粘度幂律指数(viscosity power law indices)。在该实例中，流平行为与粘度有关，随n降低而增加并随K增加而降低。
本发明的薄膜或成膜组合物优选具有非常快速的结构恢复，即，在加工期间形成薄膜时，其不会崩解或其结构和组成均匀性变得不连续。这种非常快速的结构恢复延迟了粒子沉降和沉淀。此外，本发明的薄膜或成膜组合物优选是剪切稀化的假塑性流体。考虑到诸如粘度和弹性等特性，这种流体有利于薄膜形成和均匀性。
因此，组分混合物中的均匀性取决于许多变量。如本文所述，组分的粘度、混合技术和所得混合组合物及湿浇铸薄膜的流变学特性是本发明的重要方面。此外，控制粒径和颗粒形状是进一步的考虑方面。颗粒的大小优选粒径为小于或等于150微米，例如小于或等于100微米。此外，这种粒子可以是球形、基本上球形或非球形，例如形状不规则的粒子或椭圆状的粒子。优选椭圆状粒子或椭球体，因为与球形粒子相比，它们因沉降程度低而能在成膜基质中维持均匀性。
除了加入抗泡沫调味剂(下面进一步论述)外，在混合阶段可采用许多技术以防最终薄膜中包含气泡。为提供终产物中基本上没有气泡形成的组合物混合物，优选控制混合速度以防混合物产生空穴而将空气吸入混合物。最后，还可将先混合物静置足够的时间而使气泡逸出再干燥薄膜以实现减少气泡。本发明方法优选先形成不含活性成分，例如药物粒子的成膜组分的母料。将活性成分加入母料的较小混合物中，然后立即浇铸。因此，可将母料预混合物静置较长时间而不用考虑药物或其它成分的不稳定性。
当要形成除任何添加剂和活性成分外还包含成膜聚合物和极性溶剂的基质时，可通过多个步骤进行。例如，可将诸成分一起加入或制备预混合物。预混合物的优点在于可事先混合除活性成分外的所有成分，而在将形成薄膜前加入活性成分。对于长期接触水、空气或另一种极性溶剂时可能降解的活性成分，这尤其重要。
图6显示适合于制备预混合物，加入活性成分和随后形成薄膜的设备20。将含有成膜聚合物、极性溶剂和除药物活性成分外的任何其它添加剂的预混合物或母料22加入母料加料罐24。优选先在混合器(未显示)中形成诸成分的预混合物或母料22，再将它们加入母料加料罐24。然后可控地将预定量的母料经第一计量泵26和控制阀门28输入第一或第二混合器或二者(30，30’)中。然而，本发明不限于利用两个混合器，30、30’，可以适当使用任何数量的混合器。此外，本发明不限于混合器30、30′的任何具体顺序，例如图6所示的平行顺序，混合器的其它顺序或布置，例如串联或并联和串联的组合也适用。将所需用量的药物或其它成分，例如调味剂通过混合器30、30’各自的开口32、32’加入至所需混合器。预混合物或母料22在混合器30、30’中的停留时间宜尽可能短。虽然优选药物完全分散在预混合物或母料22中，但停留时间过长可导致药物浸出或溶解，特别是在可溶性药物的情形中。因此，与用于形成预混合物或母料22的初步混合器(未显示)相比，混合器30、30’常较小，即停留时间较短。药物与母料预混合物混合足够的时间以提供均匀的基质后，将一定量的均匀基质通过第二计量泵34、34’加入盘36。计量辊38决定了薄膜42的厚度，并将其施加于涂布辊。薄膜42最终在基板44上形成，通过支持辊(supportroller)46运走。
尽管适当的混合物粘度均匀性和粒子的稳定悬浮以及浇铸方法在形成组合物和薄膜以促进均匀性的初始步骤中是重要的，但干燥湿薄膜的方法也重要。虽然这些参数和特性初始有助于均匀性，但受控快速干燥方法确保维持均匀性直至薄膜干燥。
然后采用受控底部干燥(方法)或受控微波干燥(方法)干燥湿薄膜，优选如本文所述在薄膜48的顶部(露出的)表面没有外部气流或热存在。受控的底部干燥(方法)或受控的微波干燥(方法)有利于蒸气从薄膜释放而没有现有技术的缺点。不采用常规从顶部对流空气干燥，因为该方法在薄膜的最上部分开始干燥，从而形成针对流体流动，例如汽化蒸气和热流，例如用于干燥的热能的屏障。这样干燥的上部分成为进一步蒸气释放的屏障，同时其下的部分被干燥，从而获得不均匀的薄膜。如前所述，可采用少许顶部空气流动以促进本发明薄膜干燥，但必须不能产生在薄膜中导致粒子运动或连锁效应的状况，二者均导致不均匀性。如果采用顶部空气，其应与底部空气干燥平衡以免不均匀性并防止薄膜在输送带上上掀。当底部气流用作主要干燥来源而顶部气流是次要干燥来源时，平衡顶部和底部气流是合适的。少许顶部气流的优点是能从薄膜除去逸出的蒸气从而有助于整体干燥过程。然而，利用任何顶部气流或顶部干燥必须平衡许多因素，包括但不限于：组合物的流变学特性和加工的机械问题。任何顶部流体流动，例如空气必须不能影响成膜组合物的固有粘度。换言之，顶部空气流不能破坏、扭曲或者物理干扰组合物的表面。此外，空气速度优选低于薄膜的屈服值(yield value)，即低于使得液体在成膜组合物中运动的任何作用力水平。对于薄或低粘度组合物，必须采用低空气速度。对于厚的或高速组合物，可采用较高空气流速，此外，优选空气速度低，从而能避免形成的薄膜在组合物上有任何上掀或其它运动。
此外，本发明薄膜可含有对温度敏感的粒子，例如可能是挥发性的调味剂，或低降解温度的药物。在这些情形中，可降低干燥温度，同时增加干燥时间以充分干燥本发明的均匀薄膜。此外，与顶部干燥相比，底部干燥还易于导致薄膜内部温度较低。与顶部干燥相比，在底部干燥中，蒸发的蒸气更易于从薄膜中带走热量，从而降低薄膜内部温度。这种较低的薄膜内部温度常导致药物降解减少和某些挥发物，例如调味剂的损失降低。
薄膜制备期间，可能优选高温干燥薄膜。高热干燥产生均匀薄膜，并导致薄膜生产效率更高。然而，含有敏感活性组分的薄膜在高温时会面临降解问题。降解即“化合物的分解...从而显示确定的中间产物”。The American HeritageDictionary of the English Language(美国英文传统词典)(第4版，2000)。活性组分的降解通常是不利的，因为其会导致活性组分不稳定、失活和/或效力降低。例如，如果活性组分是药物或生物活性物质，这可能不利地影响最终药物产品的安全性或效力。此外，高度挥发性物质在进行常规干燥方法后倾向于从该薄膜中快速释放。
依据特定的活性组分，活性组分可通过各种途径而降解，例如水解、氧化和光降解。此外，温度对这种反应的速度有显著影响。温度每增加10℃，降解速度通常翻倍。因此，通常认为活性组分接触高温会引发和/或加速不良降解反应。
蛋白质是长期接触高温会降解、变性或者变得失活的一类有用活性剂。蛋白质在体内行使各种功能，例如酶、结构元件、激素和免疫球蛋白。蛋白质的实例包括酶，例如胰酶、胰蛋白酶、胰脂肪酶、胰凝乳蛋白酶、透明质酸酶、枯草菌酶、链激酶(streptokinaw)、尿激酶、altiplase、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、淀粉酵素，结构元件，例如胶原、弹性蛋白和白蛋白，激素，例如促甲状腺素释放素、促性腺激素释放因子、促肾上腺皮质激素、促皮质素、α1-24促肾上腺皮质激素、sometrem、生长激素、催乳素、促甲状腺激素、生长激素抑制素、加压素、苯赖加压素、赖氨酸加压素、胰岛素、胰高血糖素、促胃液素、五肽胃泌素、肠促胰液素、胆囊收缩素促胰酶素，和免疫调节剂，其除糖蛋白外还包括多糖，包括可用于抑制和防止恶性细胞生长，例如肿瘤生长的细胞因子。产生一些有用糖蛋白的合适方法参见全文纳入本文的Cannon-Carlson等的美国专利第6,281,337号。
肽是长期接触高温有可能失活的另一类有用活性剂。
达到100℃的温度通常导致蛋白质、某些肽以及核酸降解。例如，一些糖蛋白如果接触70℃的温度30分钟会降解。还知道牛提取物的蛋白质在这种低温下会降解。在该温度下，DNA也开始变性。
然而，申请人发现本发明薄膜在干燥过程中可接触高温而不用关注薄膜制备和形成的本发明方法导致的降解、活性丧失或过度蒸发。具体地说，这些薄膜可接触通常导致活性组分降解、变性或失活的温度，而不会产生这些问题。按照本发明，可控制干燥方式以防活性组分接近有害的热水平。
如本文所述，根据本发明的内容可制备内含物均匀的可流动混合物。可流动物质形成薄膜并干燥时必须维持均匀性。在本发明的干燥过程中，几个因素能在薄膜内产生均匀性同时维持活性组分处于安全温度，即低于其降解温度。第一，本发明薄膜的热史极短，通常只是分钟级别，因此尽可能降低了总的温度接触时间。可受控地干燥薄膜以防组分发生团聚和迁移，以及防止在内部累积热量。优选从底部干燥薄膜。如本文所述，受控的底部干燥可防止在薄膜顶表面形成聚合物薄膜或外皮。随着热从薄膜底部向上传导，液体载体，例如水升至薄膜表面。不存在表面外皮使得液体载体随温度升高而快速蒸发，因此同时蒸发冷却薄膜。由于热接触时间短和蒸发冷却，薄膜组分，例如药物或挥发性活性组分可维持不受温度影响。相反，在顶表面结皮将能量增加的液体载体分子截留在薄膜内，从而导致薄膜内的温度升高进而使得活性组分接触可能有害的高温。
第二，因为底部加热和没有表面结皮因而在薄膜内产生热混合。热混合通过薄膜中的对流产生。随着将热量施加于薄膜底部，接近底部的液体温度升高、膨胀并变稀。因此，该较热的液体上升而较冷的液体占据其位置。上升时，较热的液体与较冷液体混合并与其分享热量，即转移热量。随着该循环重复，热量在整个薄膜上传播。
本发明的受控干燥方法实现的稳定热混合在整个薄膜产生均匀的热扩散。没有这种热混合存在下，可产生“热斑点(hot spot)”。薄膜中的热袋(pocket)导致在薄膜内形成粒子团聚或危险区域并且随后形成非均匀性。形成这种团聚或聚集是不利的，因为其导致其中活性组分可能随机分布的非均匀性薄膜。这种不均匀分布可导致每块薄膜的活性组分含量差异大，安全性和效力前景会有问题。
此外，热混合有助于维持薄膜内的总体温度较低。虽然薄膜表面可接触高于活性组分发生分解的温度，但薄膜内部不会达到该温度。因为这种温度差异，活性组分不降解。
例如，优选干燥本发明薄膜小于或等于10分钟。在80℃干燥薄膜10分钟产生约5℃的温度差异。这表示干燥10分钟后，薄膜内的温度比外部接触温度低5℃。然而，在许多情形中，少于10分钟的干燥时间已足够，例如4-6分钟。干燥4分钟伴有约40℃的温度差异，干燥6分钟可伴有约25℃的温度差异。因为温度差异如此大，可在高温下有效干燥薄膜而不会导致热敏感活性物质降解。
图8是本发明干燥方法的顺序图示。机械搅拌后，可将薄膜置于用于干燥过程中连续热混合的传送带上。如A部分所述，干燥过程开始时，优选在薄膜1经传送带运动时(未显示)从底部10加热它。可通过加热装置，例如但不限于图7所述的干燥器将热量施加于薄膜。随着薄膜被加热，液体载体或挥发性物质(“V”)开始蒸发，如向上的箭头50所示。随着较热液体(如箭头30所示)上升和较冷液体(如箭头40所示)占据其位置，热混合开始。因为薄膜1的顶表面20上未形成外皮，如部分B所示，挥发性液体继续蒸发50，热混合30/40继续将热量散布于整个薄膜。一旦蒸发掉足够量的挥发性液体，热混合在整个薄膜1中产生均匀的热扩散。得到的干燥薄膜1是粘弹性固体，如部分C所示。诸组分优选锁定，在整个薄膜中均匀分布。虽然形成粘弹性(固体)后可能保留少量液体载体，即水，但如果需要可进一步干燥薄膜而无粒子运动。
此外，将成膜组合物或基质浇铸成薄膜后，可将粒子或颗粒加入该组合物或基质。例如，可先将粒子加入薄膜42再干燥薄膜42。将粒子可控计量加入薄膜并通过合适的技术，例如利用医生刀片(未显示)置于薄膜上，该刀片是在边缘或柔和地接触薄膜表面并将粒子可控地置于薄膜表面的一种器件。其它合适的但非限制性的技术包括利用另一个辊将粒子置于薄膜表面，将粒子喷在薄膜表面上，等等。可将粒子置于相反薄膜表面的一面或两面上，即顶部和/或底部薄膜表面。这些粒子优选可靠地置于薄膜上，例如包埋在薄膜中。此外，这些粒子优选不完全嵌入或不完全包埋入薄膜，而是维持与薄膜表面接触，例如粒子部分包埋或部分嵌入的情形。
粒子可以是任何有用的感官剂、化妆品试剂、药剂或它们的组合。药剂优选味觉掩蔽剂或控释药剂。有用的感官剂包括调味剂和甜味剂。有用的化妆品试剂包括呼吸清新剂或解充血剂。
虽然本发明方法不限于上述所需干燥的任何特定设备，但图7示出一种特别有用的设备50。干燥设备50是设置在基板44上将热流体例如但不限于热空气导向薄膜42底部的喷嘴布置。热空气进入干燥设备的入口端52，如矢量54所示，垂直向上朝空气偏转器56运动。空气偏转器56使空气运动转向以尽可能降低薄膜42上的向上作用力。如图7所示，当空气通过空气偏转器56通入并从干燥设备50的室部分58和58’通过时，空气切向导入(如矢量60和60’所示)。薄膜干燥时发生的上掀现象因热空气流基本上与薄膜42呈切向而尽可能降低。虽然将空气偏转器56描述成辊，但是用于偏转空气或热流的其它器件和几何构造也适用。此外，构造设备50的出口端62和62’向下展开。这样向下展开能提供向下作用力或向下的速度矢量(如矢量64和64’所示)，从而易对薄膜42提供牵拉或拖拉作用以防薄膜42上掀。薄膜42上掀不仅会导致薄膜不均匀，而且随着薄膜42和/或基板44从加工设备上掀还会导致无法控制薄膜42的加工。
监测和控制薄膜厚度还有助于通过提供厚度一致的薄膜而产生均匀薄膜。可用量规，例如Beta量规监测薄膜的厚度。可在干燥设备，即干燥炉或烘干道的末端将一量规与另一量规连接，以通过反馈回路连通来控制和调节涂布设备的开口，从而能控制均匀的薄膜厚度。
一般通过混合适当选择的聚合物和极性溶剂以及需要的任何活性成分或填充剂来形成薄膜产品。以总组合的重量计，该组合的溶剂含量优选至少约30重量％。将该组合形成的基质制成薄膜，优选采用辊涂，然后干燥，优选采用快速和受控干燥方法以保持薄膜的均匀性，更具体地说，是非自团聚的均匀异质性。得到的薄膜优选含有小于约10重量％的溶剂，更优选小于约8重量％的溶剂，甚至更优选约6重量％的溶剂，最优选约2重量％的溶剂。溶剂可以是水、极性有机溶剂，包括但不限于乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷或它们的任何组合，
对上述参数例如但不限于流变性质、粘度、混合方法、浇铸方法和干燥方法的考虑也影响对本发明不同组分的材料选择。此外，对适当材料选择的考虑提供了本发明组合物，包括单位面积的药物和/或化妆品活性组分的差异不超过10％的药物剂型和/或化妆品剂型或薄膜产品。换言之，本发明的均匀性由基质中存在的药物和/或化妆品差异不超过10重量％来确定。所述差异优选低于5重量％、低于2重量％、低于1重量％或低于0.5重量％。
成膜-聚合物
本发明薄膜产品包含水溶性聚合物组合物。这些薄膜包含至少一种水溶性聚合物，还可包含其它亲水性材料。如果需要，这些薄膜还包含水可溶胀或水不溶的聚合物。
在一些实施方式中，水溶性聚合物组合物包含选自以下的亲水性材料：基于糖类的聚合物、非基于糖类的聚合物、糖醇和它们的组合。
在一些实施方式中，自支持(self-supporting)的薄膜包含水溶性的基于糖类的聚合物。例如，基于糖类的聚合物可以是纤维素或纤维素衍生物。有用的基于糖类的水溶性聚合物的具体例子包括但不限于：聚葡萄糖、支链淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HPC)、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、藻酸钠、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔豆胶、金合欢树胶、阿拉伯胶、淀粉、明胶和它们的组合。
在一些优选的实施方式中，基于糖类的聚合物可以是至少一种纤维素聚合物、聚葡萄糖或它们的组合。
薄膜还可包括非基于糖类的水溶性或水不溶的聚合物。不基于糖类的水溶性聚合物的例子包括聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物和它们的组合。
在一些实施方式中，水溶性聚合物组合物包括糖醇。糖醇可以选自但不限于以下物质之一：赤藓醇、山梨醇和木糖醇。
有用的水不溶性聚合物的具体例子包括但不限于：乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和它们的组合。在一些实施方式中，水溶性聚合物组合物包含单独的聚环氧乙烷或聚环氧乙烷与其它亲水性材料的组合。
在一些实施方式中，水溶性聚合物组合物包含聚环氧乙烷和聚乙烯吡咯烷酮的组合。在其它实施方式中，水溶性聚合物组合物包含聚环氧乙烷和聚乙烯醇的组合。
在一些其它实施方式中，水溶性聚合物组合物包含聚环氧乙烷与纤维素聚合物的组合。例如，水溶性聚合物组合物可包含聚环氧乙烷和羧甲基纤维素的组合。在进一步的实施方式中，水溶性聚合物组合物包含聚环氧乙烷和羟丙基纤维素的组合。在有一些实施方式中，水溶性聚合物组合物包含聚环氧乙烷和羟丙基甲基纤维素的组合。
在其它实施方式中，水溶性聚合物组合物包含聚环氧乙烷与糖类或糖醇的组合。例如，水溶性聚合物组合物可包含聚环氧乙烷与聚葡萄糖的组合。在其它实施方式中，水溶性聚合物组合物包含聚环氧乙烷和赤藓醇的组合。在进一步的实施方式中，水溶性聚合物组合物包含聚环氧乙烷与山梨醇的组合。在其它实施方式中，水溶性聚合物组合物包含聚环氧乙烷和木糖醇的组合。
在进一步的实施方式中，水溶性聚合物组合物包含聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素和聚葡萄糖的组合。
本文所用的短语“水溶性聚合物”及其变体指至少部分溶于液体，例如水的聚合物，优选完全或主要溶于液体，或吸附液体。在一些实施方式中，本发明的薄膜产品在接触液体时基本上可溶解。
吸附水的聚合物常称为水可溶胀聚合物。本发明可用的材料可以是在室温和其它温度，例如超过室温的温度下为水溶性或水可溶胀的。此外，这些材料可以是在低于大气压的压力下为水溶性或水可溶胀的。水溶性聚合物优选是水溶性的或吸水量至少20重量％的水可溶胀的聚合物。吸水量25重量％以上的水可溶胀聚合物也有用。从这种水溶性聚合物形成的本发明的膜或剂型优选有足够的水溶性，能在接触液体后溶解。
可用于掺入本发明薄膜的其它聚合物包括生物可降解聚合物、共聚物、嵌段聚合物和它们的组合。符合上述标准的已知有用的聚合物或聚合物类别是：聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚二氧杂环己烷(polydioxanoe)、聚草酸酯(polyoxalate)、聚(α-酯)、聚酐、聚乙酸酯(polyacetate)、聚己酸内酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(氰基丙烯酸烷酯)和它们的混合物及共聚物。其它有用的聚合物包括：L-和D-乳酸的立体聚合物(stereopolymer)、二(对羧基苯氧基)丙酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己内酯共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和(聚(乳酸)的共聚物、聚氨酯和(聚(乳酸)的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α-苄基谷氨酸酯的共聚物和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚(乙二醇)的共聚物、聚磷腈、多羟基-链烷酸酯和它们的混合物。考虑了二元和三元系统。
其它有用的特定聚合物包括以Medisorb和Biodel为商品名投入市场的那些聚合物。Medisorb材料由特拉华州威尔明顿市杜邦公司(Dupont Company，Wilmington，Delaware)投入市场，通常鉴定为含有“丙酸，2-羟基-聚合物与含羟基乙酸的羟基聚合物”的“丙交酯/乙交酯共聚物”。四种这样的聚合物包括丙交酯/乙交酯100L，据信其是熔点在338-347°F(170-175℃)范围内的100％丙交酯；丙交酯/乙交酯100L，据信其是熔点在437-455°F(225-235℃)范围内的100％乙交酯；丙交酯/乙交酯85/15，据信其是85％丙交酯和15％乙交酯，熔点在338-347°F(170-175℃)范围内；和丙交酯/乙交酯50/50，据信其是50％丙交酯和50％乙交酯的共聚物，熔点在338-347°F(170-175℃)范围内。
Biodel材料代表化学上有差异的各种聚酐家族。
虽然可利用各种不同的聚合物，宜先选择聚合物来提供混合物所需的粘度再进行干燥。例如，如果活性剂或其它组分不溶于选择的溶剂，优选能提供更高粘度的聚合物以促进保持均匀性。另一方面，如果组分可溶于溶剂，优选提供较低粘度的聚合物。
聚合物起着影响薄膜粘度的重要作用。粘度是液体的一种性质，其控制活性剂在乳液、胶体或悬液中的稳定性。基质的粘度通常在约400cps-约100,000cps，优选约800cps-约60,000cps，最优选约1,000cps-约40,000cps范围变化。成膜基质的粘度优选在启动干燥过程后快速增加。
依据基质中的其它组分，粘度可根据选择的活性剂组分进行调节。例如，如果组分在选择的溶剂中不可溶，可选择合适的粘度以防组分沉降从而不利地影响所得薄膜的均匀性。可以不同方式调节粘度。为增加薄膜基质的粘度，可选择高分子量的聚合物或可加入交联剂，例如钙、钠和钾的盐。还可通过调节温度或加入增粘度组分来调节粘度。可增加粘度或稳定乳液/悬液的组分包括较高分子量的聚合物和多糖及树胶，包括但不限于：藻酸盐、角叉菜聚糖、羟丙基甲基纤维素、豆角胶、瓜尔豆胶、黄原胶、葡聚糖、阿拉伯胶、吉兰糖胶和它们的组合。
还观察到单独使用时通常需要增塑剂来获得柔韧的薄膜的某些聚合物可以组合使用而无需增塑剂，但仍能获得柔韧的薄膜。例如，当组合使用HPMC和HPC时能提供塑性和弹性适合于制备和保存的柔韧的牢固薄膜。就柔韧性而言，无需额外的增塑剂或多元醇。
此外，聚环氧乙烷(PEO)单独使用或与亲水性纤维素聚合物和/或聚葡萄糖组合使用时，可获得柔韧的牢固薄膜。就柔韧性而言，不需要额外增塑剂或多元醇。与PEO组合使用的合适纤维素聚合物的非限制性例子包括HPC和HPMC。PEO和HPC基本上没有胶凝温度，而HPMC的胶凝温度为58-64℃(购自陶氏化学品公司(Dow Chemical Co.)的Methocel EF)。此外，即使基本上不含有机溶剂，这些薄膜也足够柔韧，除去有机溶剂不会损害薄膜的性质。因此，如果没有溶剂存在，则薄膜中没有增塑剂。当聚合物组分含有合适水平的PEO时，基于PEO的薄膜还显示良好的抗撕裂性，很少卷曲或无卷曲及溶解速率高。
为获得所需薄膜性质，聚合物组分中PEO的水平和/或分子量可以不同。改变PEO含量会影响诸如抗撕裂性、溶解速率和粘附倾向性等特性。因此，控制薄膜性质的一种方法是改变PEO含量。例如，一些实施方式中优选快速溶解的薄膜。通过改变聚合物组分的含量，可获得所需的溶解特性。
按照本发明，聚合物组分中PEO优选为约20重量％-100重量％。在一些实施方式中，PEO含量优选为约1mg-约200mg。亲水性纤维素聚合物和/或聚葡萄糖为约0重量％-约80重量％，或者与PEO之比最高为约4∶1，优选约1∶1的比例。
在一些实施方式中，优选改变PEO水平以促进某些薄膜特性。为获得抗撕裂性高和溶解速率快的薄膜，聚合物组分中的PEO水平优选约50％或更高。为防止粘附，即防止薄膜粘附于口腔上颚，PEO水平优选约20％-75％。然而，在一些实施方式中，可能需要与口腔上颚粘附，例如给予动物或儿童。在这种情形中，可利用较高水平的PEO。更具体地说，根据所需用途，可控制薄膜的结构完整性和溶解，使得该薄膜能粘附于粘膜并易于除去，或牢固粘附而难以去除。
PEO的分子量可以不同。增加薄膜的粘膜粘附性可能需要高分子量PEO，例如约4百万。更优选分子量可以为约100,000-900,000，更优选约100,000-600,000，最优选约100,000-300,000。在一些实施方式中，优选在聚合物组分中组合高分子量PEO(600,000-900,000)与低分子量(100,000-300,000)PEO。
例如，可通过组合少量高分子量PEO与较大量的低分子量PEO来获得某些薄膜特性，如溶解速率快和高抗撕裂性。这些组合物优选在PEO-混合聚合物组分中含有约60％或更高水平的低分子量PEO。
为平衡防止粘附、溶解速率快和良好的抗撕裂性的特性，优选的薄膜组合物可包含约50％-75％低分子量PEO，任选与少量高分子量PEO组合，聚合物组分的其余部分含有亲水性纤维素聚合物(HPC或HPMC)和/或聚葡萄糖。
控释薄膜
术语“控释”用来表示活性组分以预先选择或所需的速率释放。该速率依据应用而有所不同。所需速率包括快速或中等释放分布以及延迟、持续或顺序释放。考虑了释放模式的组合，例如活性组分首先峰值释放(spiked release)然后以较低水平持续释放。也考虑了脉冲药物释放。
还可以对选择用于本发明薄膜的聚合物进行选择，使活性组分能够受控崩解。这可通过提供掺有活性组分的基本上不溶于水的薄膜来实现，这些活性组分随时间从该薄膜中释放。这可通过掺入各种不同的可溶性或不可溶聚合物来实现，还可包括生物可降解聚合物的组合。或者，可将涂布的控释活性例子掺入易溶解的薄膜基质以实现服用后活性组分在消化系统中的控释特性。
能控释活性组分的薄膜对于含服、牙龈、舌下和阴道施用特别有用。当存在粘膜或粘膜液体时，本发明薄膜因为易湿润并粘附于这些区域的能力而特别有用。
药学领域早已知晓，与以固定间隔给予多次单剂量相反，给予单剂量药物便能以受控方式长期释放活性成分是方便的。类似地，也认识到对于患者和临床医师而言长期具有一致且均匀的药物血液水平是有利的。各种缓释剂型的优点是熟知的。然而，除了控释片剂的那些熟知优点外，制备能提供活性组分受控释放的薄膜具有其它优点。例如，薄膜不易因疏忽而吸入并能提供增加患者顺应性，因为它们无需像片剂一样吞咽。此外，本发明的某些实施方式将薄膜设计成粘附于口腔和舌头，在该处它们能可受控地溶解。此外，薄膜不能以控释片剂的方式压碎，而这种压碎方式是导致药物，例如奥施康定滥用的问题。
可将本发明所用的活性组分掺入控释形式的本发明薄膜组合物。例如可用聚合物，例如乙基纤维素或聚甲基丙烯酸酯(分别以例如Aquacoat ECD和Eudragit E-100的商品名而商业购得)包衣药物粒子。还可将药物溶液吸附在这种聚合物材料上并掺入本发明薄膜组合物。其它组分，例如脂肪和蜡以及甜味剂和/或调味剂也可用于这种控释组合物中。
可以先掩蔽活性组分的味道，再掺入薄膜组合物，参见待批PCT申请，其名为Uniform Films For Rapid Dissolve Dosage Form IncorporatingTaste-Masking Compositions(用于掺入味觉掩蔽组合物的快速溶解剂型的均匀薄膜)，WO/2003/030883，该申请的全部内容通过引用纳入本文。
活性组分
当将活性组分引入薄膜，薄膜的均匀分布决定了单位面积上的活性组分量。例如，当将薄膜切割成单剂型时，可以极其精确地了解该剂型中活性组分的含量。这可以实现，因为给定区域中的活性组分量与该薄膜另一部分中相同尺寸的区域中的活性组分量基本上相同。当活性物质是药品，即药物时，剂量的精确性尤其有利。
可掺入本发明薄膜的活性组分包括但不限于药学和化妆品活性组分、药物、药品、抗原或过敏原，例如豚草花粉、孢子、微生物，包括细菌，种子、漱口剂组分，例如氯酸盐或亚氯酸盐，调味剂、香料、酶、防腐剂、甜味剂、色素、香料、维生素和它们的组合。
本发明剂型中可包含各种药品、生物活性物质和药物组合物。有用的药物的例子包括ace-抑制剂、抗心绞痛药、抗心律市场药、抗哮喘药、抗胆固醇血药(anti-cholesterolemics)、镇痛药、麻醉剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗腹泻制剂、解毒剂、抗组胺、抗高血压药、抗炎药、抗脂剂(anti-lipidagent)、抗狂躁药、止恶心药、抗中风药、抗甲状腺制剂、抗肿瘤药、抗病毒剂、痤疮药物、生物碱、氨基酸制剂、镇咳药、抗血尿酸药(anti-uricemicdrug)、抗病毒药、合成代谢制剂、全身性和非全身性抗感染剂、抗瘤剂、抗帕金森剂、抗风湿剂、食欲刺激剂、生物反应修饰剂、血液修饰剂(bloodmodifier)、骨代谢调节剂、心血管药、中枢神经系统刺激剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、解充血剂、饮食添加剂、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位控制剂(endometriosis management agent)、酶、勃起机能障碍疗剂、致育剂(fertility agent)、胃肠药物、类似疗法剂、激素、高钙血症和低钙血症控制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、偏头痛制剂、运动病疗剂、肌肉松弛剂、肥胖控制剂、骨质疏松制剂、催产药、抗副交感神经药、拟副交感神经药、前列腺素、精神治疗剂、呼吸剂、镇静剂、戒烟助剂例如溴隐亭和烟碱、交感神经阻滞药、震颤制剂、尿路药剂、血管舒张剂、缓泻药、抗酸药、离子交换树脂、解热药、食欲抑制剂、祛痰药、抗焦虑药、抗溃疡药、抗炎物质、冠状动脉舒张剂、脑舒张剂(cerebral dilator)、外周血管舒张剂、拟精神药物、兴奋剂、抗高血压药、血管收缩剂、偏头痛治疗剂、抗生素、安定药、抗精神病药、抗肿瘤药、抗凝血药、抗血栓药、催眠药、止吐剂、止恶心药、抗惊厥剂、神经肌肉药、促血糖和降血糖药、甲状腺和抗甲状腺制剂、利尿剂、解痉药、子宫松弛剂(terine relaxant)、抗肥胖药、红细胞生成药、抗哮喘药、咳嗽抑制剂、粘液溶解药、DNA和遗传修饰药及它们的组合。
考虑用于本发明的治疗活性成分的例子包括抗酸剂、H2-拮抗剂和镇痛剂。例如，可单独使用碳酸钙成分或其与氢氧化镁和/或氢氧化铝联用来制备抗酸剂。此外，可将抗酸剂与H2-拮抗剂联用。
镇痛剂包括阿片类和阿片衍生物，例如羟考酮(以
Figure A20078003489400251
购得)、布洛芬、阿司匹林、对乙酰氨基酚和它们的组合，任选可包含咖啡因。
用于本发明的其它优选活性成分的其它优选药物包括止泻药，例如immodium AD、抗组胺、镇咳药、解充血药、维生素和呼吸清新剂。本文考虑使用的合适维生素包括任何常规已知的维生素，例如但不限于维生素A、B、C和E。单用或联合用于感冒、疼痛、发烧、咳嗽、充血、流涕和过敏的普通药物，例如对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、右美沙芬、盐酸伪麻黄碱和苯海拉明可包含在本发明薄膜组合物中。
本文还考虑使用抗焦虑药，例如阿普唑仑(以
Figure A20078003489400252
购得)；抗精神病药，例如氯扎平(clozopin)(以
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购得)和氟哌啶醇(以
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购得)；非-类固醇抗炎药(NSAID)，例如双氯芬酸(dicyclofenacs)(以
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购得)和依托度酸(以
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购得)，抗组胺，例如氯雷他定(以
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购得)、阿司咪唑(以HismanalTM购得)、萘普酮(以购得)和克立马丁(以
Figure A20078003489400259
购得)；止吐药，例如盐酸格拉司琼(以
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购得)和奈比隆(以CesametTM购得)；支气管舒张剂，例如
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硫酸舒喘灵(以
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购得)；抗抑郁药，例如盐酸氟西汀(以
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购得)、盐酸舍曲林(以
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购得)和盐酸帕罗西汀(paroxtine hydrochloride)(以
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购得)；抗偏头痛药，例如
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ACE-抑制剂，例如依那普利拉(以
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购得)、卡托普利(以购得)和赖诺普利(以
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购得)；抗阿尔茨海默病药，例如麦角溴烟酯；和CaH-拮抗剂，例如硝苯地平(以
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和
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购得)和盐酸维拉帕米(以
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购得)。
勃起功能障碍疗剂包括但不限于：促进血液流向阴茎的药物和影响自发神经活性，例如增加副交感神经(胆碱能)和降低交感神经(肾上腺能(adrenersic))活性的药物。有用的非限制性药物包括昔多芬，例如
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他达那非(tadalafils)，例如
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伐地那非，阿扑吗啡，例如
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盐酸宁碱，例如
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和前列地尔，例如
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考虑用于本发明的常用H2-拮抗剂包括西米替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙溴替丁、咪芬替丁、罗沙替丁、匹萨替丁(pisatidine)和罗沙替丁(aceroxatidine)。
活性抗酸剂成分包括但不限于以下：氢氧化铝、氨基乙酸二羟铝、氨基乙酸、磷酸铝、碳酸二羟铝钠、碳酸氢盐、铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋、碱式硝酸铋、次水杨酸铋(bismuth subsilysilate)、碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸根离子(酸或盐)、氨基乙酸、水合硫酸铝酸镁(hydratemagnesium aluminate sulfate)、氢氧化镁铝、铝硅酸镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、三硅酸镁、乳固体、单或二碱式磷酸钙铝(aluminummono-ordibasic calcium phosphate)、磷酸三钙、碳酸氢钾、酒石酸钠、碳酸氢钠、铝硅酸镁、酒石酸和盐。
本发明所用的药学活性剂可包括过敏原或抗原，例如但不限于：草、树或豚草的植物花粉；动物鳞屑，它们是从猫和其它长毛动物的皮肤和毛发上脱落的细小鳞片；昆虫，例如房屋尘螨、蜜蜂和黄蜂；和药物，例如青霉素。
还可将植物性药材、草药和矿物质加入薄膜。植物性药材的例子包括但不限于：根、树皮、叶片、茎、花、果实、烟草、葵花籽、鼻烟和它们的组合。
还可将抗氧化剂加入薄膜以防活性组分降解，特别是活性组分是光敏的情况下。
本发明所用的生物活性物质可包括有益细菌。更具体地说，某些细菌通常存在于舌头表面和喉咙的背面。这种细菌通过分解在食物上发现的蛋白质以促进食物消化。因此，优选将这些细菌掺入本发明的口服薄膜产品。
还优选包含治疗呼吸恶臭和相关口腔护理情形的活性组分，例如有效抑制微生物的活性组分。因为口腔中存在产生挥发性含硫化合物的厌氧细菌导致呼吸恶臭，抑制这些微生物的组分是理想的。这种组分的例子包括抗微生物剂，例如三氯生、二氧化氯、氯酸盐和亚氯酸盐等。亚氯酸盐，特别是亚氯酸钠用于口腔护理组合物，例如口腔清洗剂和牙膏中的应用见通过引用纳入本文的美国专利号6,251,372、6,132,702、6,077,502和6,696,047。这种组分的掺入量应能有效治疗恶臭和相关的口腔情形。
化妆品活性剂可包含呼吸清新化合物，例如薄荷醇，其它调味剂或芳香剂，特别是用于口腔卫生的那些，以及用于牙齿和口腔清洁的活性物质，例如季铵碱。可利用风味增强剂，例如酒石酸、柠檬酸、香草醛等增强调味剂的作用。
色素添加剂也可用于制备薄膜。这种色素添加剂包括食物、药物和化妆品色素(FD&C)、药物与化妆品色素(D&C)或外用药和化妆品色素(Ext.D&C)。这些色素是染料，它们相应的色淀和某些天然和衍生的色素。色淀是吸附到氢氧化铝上的染料。
着色剂的其它例子包括已知的偶氮染料、有机或无机颜料或天然来源的着色剂。优选无机颜料，例如铁或钛的氧化物，根据所有组分的重量，其加入浓度为约0.001-10％，优选约0.5-3％。
调味剂可选自天然和合成的调味液。这种试剂的示范性清单包括：挥发性油、合成的调味油、调味芳香剂、油、液体、油树脂或衍生自植物、叶片、花、果实、茎的提取物和它们的组合。
可加入含有调味剂的薄膜以提供热或冷的调味饮料或汤。这些调味剂包括但不限于：茶和汤调味剂，例如牛肉和鸡(调味剂)。
其它有用的调味剂包括醛和酯，例如苯甲醛(樱桃、杏仁)、柠檬醛，即α-柠檬醛(柠檬、酸橙)、橙花醛，即β-柠檬醛(柠檬、酸橙)、正癸醛(橙子、柠檬)、醛C-8(柑橘果实)、醛C-9(柑橘果实)、醛C-12(柑橘果实)、甲苯基醛(樱桃、杏仁)、2，6-二甲基辛醇(绿色水果)和2-十二醛(dodecenal)(柑橘、橘子)、它们的组合等。
甜味剂可选自以下非限制性清单：葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、惰性糖、果糖和它们的组合；糖精及其各种盐，例如钠盐；二肽甜味剂，例如阿斯巴甜；二氢查尔酮化合物、甘草皂苷；甜叶菊(Stevia Rebaudiana)(斯替维苷(Stevioside))；蔗糖的氯衍生物，例如三氯蔗糖(sucralose)；糖醇，例如山梨醇、甘露醇、木糖醇等。还考虑了氢化淀粉水解物和合成甜味剂3，6-二氢-6-甲基-1-1-1，2，3-氧杂噻嗪(oxathiazin)-4-酮-2，2-二氧化物，特别是其钾盐(乙酰舒泛钾)和钠盐及钙盐，和天然强甜味剂，例如罗汉果(Lo HanKuo)。还可利用其它甜味剂。
当活性物质与聚合物在溶剂中组合时，所形成的基质类型取决于活性物质和聚合物的溶解性。如果活性物质和/或聚合物在选择的溶剂中可溶，其可形成溶液。然而，如果诸组分不可溶，可将基质分类为乳液、胶体或悬液。
剂量
本发明的薄膜产品能容纳宽范围量的活性成分。这些薄膜能提供精确的剂量(由薄膜的大小和初始聚合物/水组合中活性成分的浓度决定)，而无论所需剂量是高还是极低。因此，依据掺入薄膜的活性成分或药物组合物的类型，活性成分含量可以高达约300mg，优选最高约150mg或低至微克范围，或其间的任何含量。
本发明的薄膜产品和方法良好适合于高效、低剂量药物。这可通过薄膜的高度均匀性实现。因此，优选低剂量药物，特别是活性成分的更强效外消旋混合物。
抗泡沫调味剂
本发明薄膜还包含至少一种抗泡沫调味剂。本文定义的抗泡沫调味剂是能同时作用于薄膜调味并防止和/或从成膜组合物中除去空气，例如截留的空气的组分。
加入抗泡沫调味剂，而不是传统防沫剂或消泡剂。因此，本发明薄膜不加入防沫剂或消泡剂。
术语“消泡剂”通常用于描述在泡沫已经形成后减少泡沫的试剂。术语“防沫剂”通常用于描述防止在加工过程中泡沫形成的试剂。出于本申请的目的，这些术语可互换使用。
本领域熟知常规消泡剂/防沫剂。参见，例如McCutcheon的FunctionalMaterials(功能材料)，North American Edition/International Edition 2005Annuals(北美编辑/国际编辑2005年刊)，第2卷，The ManufacturingConfectioner Publishing Co.(糖果制造商出版公司)，“Defoamers(消泡剂)”，第103-126页(2005)，其通过引用纳入本文。许多防沫剂/消泡剂是基于硅酮或油的。二甲基硅油是一种熟知的防沫剂/消泡剂。
为防止在本发明薄膜中形成气泡，可在真空下实施混合步骤。然而，一旦混合步骤完成并且薄膜溶液回复至正常气压条件，空气会重新引入至混合物或与混合物接触。在许多情形中，细小的气泡会再次被截留在该聚合物粘性溶液内。将抗泡沫调味剂掺入成膜组合物可显著减少或消除气泡形成。
通常在混合后加入调味剂，因为真空下混合会导致某些调味剂的作用降低。然而，由于抗泡沫调味剂不仅用于调味薄膜，还能减少泡沫，优选先加入抗泡沫调味剂再将其它组分混合入成膜溶液。以此方式，抗泡沫调味剂既能防止泡沫形成又有助于消除形成的任何泡沫，即能同时用作防沫剂和消泡剂。
在一优选的实施方案中，抗泡沫调味剂是基于水果或芳香物质或树皮的。例如，抗泡沫调味剂可以是薄荷型调味剂。合适的薄荷型调味剂包括薄荷醇、肉桂薄荷、留兰香、胡椒薄荷和它们的组合。天然红莓和橙子调味剂，例如诺维尔公司(Noville)的强劲橙味调味剂(Orange Burst flavor)AN24334582也是合适的抗泡沫调味剂。可以给抗泡沫调味剂本身调味。例如，除薄荷醇外，抗泡沫调味剂可以是樱桃薄荷醇。可能有其它变化。
在一优选的实施方案中，抗泡沫调味剂具有8-12个碳原子，更优选10个碳原子。在另一优选的实施方案中，抗泡沫调味剂含有至少一个末端二甲基和非末端OH。不想局限于理论，据信具有这些化学基团的抗泡沫调味剂可能具有与气泡相互作用并释放截留在其中的空气的作用。
抗泡沫调味剂的含量应能有效给薄膜调味并减少制备薄膜时产生的泡沫量。例如，以薄膜的重量计，抗泡沫调味剂的含量可以是至少0.1重量％、优选至少约0.15重量％、更优选至少约0.5重量％、最优选至少约1.0重量％。此外，以薄膜的重量计，抗泡沫调味剂的含量可以是，例如最多20重量％、优选最多15重量％、更优选最多10重量％、最优选最多5重量％。
任选的组分
还可将各种其它组分和填充剂加入本发明薄膜。这些可包括但不限于：表面活性剂；有助于使混合物中的诸组分相容的增塑剂；多元醇；和有助于保持组分的分散的热固性凝胶，例如果胶、鹿角菜胶和明胶。一些表面活性剂能作用为防沫剂/消泡剂，如果它们具有低的亲水亲油平衡(“HLB”)的话，即低于5HLB。因此，可加入本发明薄膜的表面活性剂是并非为了防沫/消泡目的的表面活性剂，即HLP大于5的那些表面活性剂。因此，本文定义的“表面活性剂”应表示不适合用作防沫剂/消泡剂的那些表面活性剂。
可掺入本发明组合物的各种添加剂可提供各种不同的功能。添加剂类别的例子包括赋形剂、润滑剂、缓冲剂、稳定剂、发泡剂(blowing agent)、颜料、着色剂、填充剂、增量剂、甜味剂、调味剂、香料、释放调节剂、佐剂、增塑剂、流动加速剂、脱模剂、多元醇、粒化剂(granulating agent)、稀释剂、粘结剂、缓冲液、吸收剂、增滑剂(glidant)、粘合剂、防粘剂、酸化剂、软化剂、树脂、镇痛剂、溶剂、表面活性剂、乳化剂、弹性体和它们的混合物。本领域已知这种添加剂(与表面活性剂一样，这些添加剂无一包括用作防沫剂/消泡剂的添加剂)。这些添加剂可以与活性成分一起加入。
形成薄膜
本发明薄膜必须先成片再干燥。所需组分混合形成多组分基质后(包含聚合物、水和活性组分或需要时的其它组分)，通过本领域已知的任何方法，例如挤出、涂布、铺展、浇铸或抽吸该多组分基质而将该组合制成片状或薄膜。如果需要多层薄膜，可通过共挤出诸组分的多种组合(可以是相同或不同的组合物)来制备。还可通过将某组合涂布、铺展或浇铸到已形成的薄膜层上以获得多层薄膜。
虽然可采用各种不同的成膜技术，但优选能提供柔韧薄膜的方法，例如逆辊涂布。薄膜的柔韧性使得薄膜片能为保存或在切割成单剂型之前而卷起和运输。这些薄膜还优选是自支持的，或换言之，在没有单独的支持物存在下能保持其完整性和结构。此外，本发明薄膜可以由选择的可食用或可摄取的材料制成。
出于形成本发明薄膜的目的，涂布或浇铸方法特别有用。具体例子包括逆辊涂布、照相凹板式涂敷(gravure coating)、浸没或浸涂、计量棒或迈耶绕线棒涂布、缝模或挤出涂布、辊上缝隙或刮刀涂布(gap or knife over rollcoating)、气刀涂布(air knife coating)、幕涂(curtain coating)或它们的组合，特别是当需要多层薄膜时。
当形成本发明薄膜时，辊涂，或更具体地逆辊涂布特别理想。该方法对所得薄膜提供优异的控制和均匀性，而这正是本发明所需的。在该方法中，通过精确设置上计量辊和其下的涂布辊之间的间隙来检测在涂布辊上的涂布材料。涂料在绕过与涂布辊相邻的支持辊时从涂布辊转移到基板。三辊和四辊方法均是常见的。
照相凹板式涂敷方法依赖于在涂布槽(coating bath)中运行的雕刻辊(engraved roller)，该辊用涂布材料填充雕刻的点或线条。用医用刀片刮去辊上过量的涂料，然后涂料在从雕刻辊和加压辊之间通过时沉积在基板上。
胶印凹板印刷是常见的，其中涂料先沉积在中间辊上再转移至基板。
在浸没或浸涂的简单方法中，将基板浸入涂料槽(bath)，所述涂料通常具有低粘度而使涂料能够在基板浮出时返流回槽中。
在计量棒涂布方法中，基板在槽辊上通过时，过量的涂料沉积于基板上。线绕计量棒(有时称为迈耶绕线棒)能将所需量的涂料留在基板上。由棒上使用的线的直径决定该涂料量。
在缝模方法中，通过重力或加压将涂料经狭缝挤出到基板上。如果涂料是100％固体，则该方法称为“挤出”，在该情形中，线速度常远快于挤出速度。这样使得涂层远薄于狭缝的宽度。
采用挤出方法形成含PEO聚合物组分的薄膜组合物特别理想。这些组合物含有PEO或在聚合物组分中的PEO掺混物，这些组合物可基本上不含加入的增塑剂和/或表面活性剂和多元醇。在低于约90℃的加工温度下，可将组合物挤出成片状。可通过辊或缝模挤压薄膜组合物来进行挤出，从而获得均匀基质。然后通过本领域普通技术人员已知的任何机制冷却挤出的薄膜组合物。例如，可利用冷却辊(chill roller)、空气冷却床或水冷却床。冷却步骤对于这些薄膜组合物特别理想，因为PEO易保持热量。
辊上缝隙或刮刀的方法依赖于施涂于基板的涂料，然后基板通过“刮刀”和支持辊之间的“间隙”。当涂料和基板通过时，过量的(涂料)被刮去。
气刀涂布是将涂料涂布于基板并通过气刀的强射流“吹去”过量(涂料)。该方法可用于水性涂料。
在幕涂方法中，在底部有狭缝的槽能使涂料的连续幕流落入两个传送带之间的间隙。使进行涂布的对象以受控速度沿传送带通过，因为在其上表面接受涂层。
干燥薄膜
对于保持薄膜组合物的均匀性，干燥步骤也是起作用的因素。在没有粘度升高的组合物或例如通过限制聚合物而控制粘度的组合物存在下，薄膜内的组分团聚或聚集的倾向可能增加时，受控干燥方法特别重要。形成精确剂量的薄膜而无需受控干燥过程的另一种方法是在预定孔上浇铸薄膜。采用该方法，虽然组分可能聚集，但不会导致活性组分迁移至毗邻的剂型，因为各孔本身限定了剂量单位。
当需要受控或快速干燥过程时，可以通过各种方法实现。可采用各种方法，包括需要施加热量的那些方法。从薄膜除去液体载剂的方式应能保持在湿薄膜中获得的均匀性，更具体地说非自团聚的均匀异质性。
优选从薄膜的底部向顶部干燥薄膜。在形成固体粘弹性结构的薄膜初始固化期间，优选在薄膜顶部基本上没有空气流动。这可在最初的数分钟内发生，例如干燥过程的最初约0.5-4.0分钟内。以此方式控制干燥能防止常规干燥方法所致的薄膜顶表面的破坏和再形成。这可通过形成薄膜并将其置于具有顶侧和底侧的表面的顶侧来实现。然后，最初施加于薄膜的底侧的热量提供了蒸发或除去液体载体的所需的能量。与空气干燥的薄膜或提供常规干燥方式干燥的那些薄膜相比，以此方式干燥的薄膜可快速且平整地干燥。空气干燥的薄膜首先在顶部和边缘干燥，与其相反，通过在底部施加热量进行干燥的薄膜在中心以及边缘同时干燥。这还防止常规方式干燥的薄膜中发生的组分沉降。
干燥薄膜的温度是约低于或等于100℃，优选约低于或等于90℃，最优选约低于或等于80℃。
在一些实施方式中，极性溶剂的重量是干燥前薄膜的至少约30％。在一些其它实施方式中，干燥薄膜将极性溶剂的重量百分比降低至小于或等于约10％。优选在约10分钟或更短的时间内进行干燥。
控制干燥过程的另一种方法(可单用或与上述其它受控方法联用)包括控制和改变干燥薄膜的干燥设备内的湿度。以此方式可以避免薄膜的顶表面过早干燥。
此外，现已发现可以适当控制干燥时间的长度，即与组分，特别是调味油和药物的热敏性和挥发性相平衡。可综合考虑能量、温度和传送带的长度及速度以容纳这些活性组分并尽可能减少在最终薄膜中的损失、降解或失效。
合适的干燥方法的具体例子如Magoon所述。Magoon专门涉及干燥果浆的方法。然而，本发明人改进了该过程以适应于制备薄膜。
Magoon的方法和设备是基水的有趣性质。虽然水通过传导和对流在其内部或向其周围传递能量，但水只在水的内部和向水辐射能量。因此，Magoon的设备包括将果浆置于其上并对红外辐射是透明的表面。该表面的下侧与控温水浴接触。优选将水浴温度控制在略低于水的沸点的温度。当将湿果浆置于该设备的表面上时，产生了“折射窗”。这表示红外能量能通过该表面只辐射至果浆所占据的表面区域，从而只干燥果浆。Magoon的设备提供本发明薄膜有效的干燥时间，从而减少了薄膜组分团聚的情况。
控制干燥过程的另一种方法涉及区段干燥过程。区段干燥设备可包括在其内部具有一个或多个干燥区段的连续带式烘道(continuous belt drying tunnel)。各干燥区段的条件可不同，例如可以选择性地选择温度和湿度。优选顺序安排各干燥区段以提供渐增的干燥作用。
区段干燥传送带的速度优选是连续的。或者，可以在干燥过程的特定阶段改变该速度以增加或减少薄膜与所需区段条件的接触。无论是连续的或改进的，区段干燥可干燥薄膜而没有表面结皮。
按照图9所示的区段干燥设备100的实施方式，可将薄膜110输送至连续带120上，该连续带载着薄膜通过不同的干燥区段。薄膜通过的第一干燥区段101可以是温热而潮湿的区段。第二区段102可以更热且更干燥，第三区段103也是热且干燥的。这些不同的区段可以是连续的，或者它们可以是分开的，如图10的区段干燥设备200所示，该图中示出第一干燥区段201、第二干燥区段202和第三干燥区段203。本发明的区段干燥设备不限于3个干燥区段。如果需要，薄膜可通过温度和湿度水平不同的较少或附加的干燥区段，从而能产生本发明的受控干燥效应。
为进一步控制温度和湿度，干燥区段可包括其它气氛条件，例如惰性气体。还可改进区段干燥设备以在区段干燥流程中纳入其它过程，例如喷雾和层压过程，只要能根据本发明保持受控干燥。
薄膜最初的厚度可以约为500μm-约1,500μm，或约20密耳-约60密耳，当干燥后，其厚度可以是约3μm-约250μm，或约0.1密耳-约10密耳。在一些实施方式中，薄膜产物的厚度大于0.1密耳。在一些其它实施方式中，薄膜产物的厚度是约小于或等于10密耳。在另一些实施方式中，薄膜产物的厚度为约0.5密耳-约5密耳。干燥的薄膜的厚度优选约2密耳-约8密耳，更优选约3密耳-约6密耳。
检测薄膜的均匀性
优选在薄膜制备过程中测试本发明薄膜的化学和物理均匀性。具体地说，取出薄膜样品并测试各种样品之间薄膜组分的均匀性。还可检查薄膜厚度和总体外观的均匀性。出于安全和效力原因，特别是对含有药学活性组分的薄膜而言，优选均匀的薄膜。
本发明测试均匀性的方法包括将薄膜输送通过制备过程。该过程可包括使该薄膜经历干燥过程，将该薄膜分成单独各剂量单位和/或包装这些剂量，等等。在该薄膜输送通过制备过程时，例如在传送带设备上，将其横向切割成至少一部分。该至少一部分具有与薄膜的任何其它部分相分离的相对端。例如，如果薄膜是辊形，可将其切割成分开的子辊(sub-roll)。可通过各种方法，例如用刀片、剃刀、激光或切割薄膜的任何其它合适方式切割薄膜。
然后通过从诸部分的各相对端取出小片而不打乱诸各部分的中间来对切割的薄膜取样。保持中间区段完整能使薄膜的主要部分通过制备过程而不打断薄膜的一致性和在薄膜中产生由样品引入的间隙。因此，当薄膜被进一步加工，例如包装时，减少了对损失剂量的关注。此外，维持切割部分或子辊在整个过程中的完整性有助于降低因错误的控制问题(guilty control issues)，例如因注意到(薄膜)片错失的报警停工导致进一步薄膜加工或包装中断的可能性。
结束时，从薄膜诸部分中取出(薄膜)片或取样区段，可测试它们在样品之间的组分含量的均匀性。可采用检查和测试薄膜片的任何常规方式，例如目测观察，利用分析仪器和本领域技术人员已知的任何其它合适方式。如果测试结果显示薄膜样品之间没有进一步，可改变制备过程。这能节省时间和费用，因为可先改变制造过程再完成完整的制造运行。例如，可以改变干燥条件、混合条件、组合物组分和/或薄膜粘度。改变干燥条件包括改变温度、干燥时间、湿度水平和干燥器配置，等等。
此外，优选在整个制造过程中重复取样和测试步骤。在多个间隔进行测试可确保连续生产均匀的薄膜剂量。可在任何阶段改变该过程以尽可能降低样品之间的非均匀性。
薄膜的应用
本发明薄膜非常适合于许多应用。薄膜组分的高度均匀性使得它们特别适合于掺入药物。此外，可选择用于构建薄膜的聚合物，以考虑到薄膜的崩解时间范围。改变或延长薄膜的崩解时间可控制活性组分释放的速度，从而能得到缓释递送系统。此外，可利用薄膜将活性组分给予任何体表，特别是包括粘膜的那些体表，例如口腔、肛门、阴道、眼睛、在皮肤表面上或体内(例如外科手术期间)的伤口的表面和类似的表面。
可利用薄膜口服给予活性组分。可通过制备上述薄膜，将它们引入哺乳动物的口腔来实现。可制备该薄膜并粘附于在使用前，即引入口腔时除去的第二层或支持层。可利用粘合剂将薄膜粘附于本领域已知的任何(优选不溶于水)的载体或背衬材料。如果利用粘合剂，优选可摄取并且不改变活性组分特性的食品级粘合剂。粘膜粘合剂组合物尤其有用。在许多情形中，薄膜组合物本身可以用作粘膜粘合剂。
可将薄膜施加于哺乳动物的舌下或舌头。如果需要这样，优选相应于舌头形状的特定薄膜形状。因此，可将薄膜的形状切割成为其相应于舌头背面的一侧的长度大于其对应于舌头前端的一侧的形状。具体地说，理想的形状可以是三角形或梯形。薄膜优选粘附于口腔从而阻止其从口腔喷出并能在薄膜溶解时将更多活性组分引入口腔。
本发明薄膜的另一种应用利用了薄膜引入液体时易快速溶解的特性。通过制备本发明薄膜，将其引入液体并使其溶解从而可将活性组分引入液体。这可用于制备活性组分的液体剂型或给饮料调味。
优选将本发明薄膜包装在密封的、空气和湿气不透过的包装中以防活性组分露出而氧化、水解、挥发和与环境相互作用。参考图1，包装的药物剂量单位10包括单独包裹在小袋中或箔片和/或塑料层压片14之间的各薄膜12。如图2所示，可用可撕裂的或可刺穿的连接物16将小袋10、10’连接在一起。可将小袋10、10’包装在如图5所示的辊中或如图3所示层叠并在如图4所示分配器中销售。分配器可含有为所需治疗典型规定的完全治疗供给，但与用于片剂、胶囊和液体的传统瓶子相比，由于薄膜和包装很薄，该分配器较小并且更方便。此外，本发明薄膜接触唾液或粘膜区域后立即溶解，从而无需用水将剂量洗下。
根据具体治疗，优选按照规定的方案或疗法将一系列这样的单位剂量包装在一起，例如10-90天供给。可将各薄膜包装在背衬上并在使用时剥下。
以下实施例更完整地显示了本发明的特征和优点，提供这些实施例是为了说明目的，而不应理解为以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1
利用表1所示组分制备水溶性薄膜组合物。评估了低水平调味剂作为消泡剂在水溶性薄膜组合物中的应用。
表1
  组分编号   用量   重量％  组分
  1.   27.47g   21.96％  聚环氧乙烷
  2.   13.73g   10.98％  羟丙基甲基纤维素(15cps)
  3.   18.50g   14.79％  聚葡萄糖
  4.   3.13g   2.5％  三氯蔗糖1
  5.   0.63g   0.5％  甘草酸单铵2
  6.   1.25g   1％  碳酸氢钠
  7.   2.28g   1.82％  硬脂酸镁
  8.   0.63g   0.5％  亲水性二氧化钛
                             
1商业购自麦克内尔营养公司(McNeil Nutrition)
2商业购自玛夫可全球公司(Mafco Worldwide Corp)的玛格纳甜100(Magna Sweet 100).
  9.   232.31g   蒸馏水
将组分8和9置于德古撒1300碗(Degussa 1300 bowl)中。然后如下所述，利用德古撒牙齿Multivac紧凑单位(Degussa Dental Multivac Compact)加工这些组分。
12分钟    搅拌＝500rpm    vac.＝0％
4分钟     搅拌＝150rpm    vac.＝0％加入成分1、2、3、4、
                          5、6和7的混合物后
1分钟     搅拌＝100rpm    vac.＝0％
得到的溶液是泡沫状的。然后将各20g泡沫状溶液加入8个2盎司的广口瓶中。然后向瓶中加入0.27g甘油单油酸酯(一种常规消泡剂)和下示的各种调味化合物。(在薄膜固体中0.27g对应于约4％)。
1.甘油单油酸酯(商业购自AMK公司(Aldo Mo KFG))
2.舒缓嫩肤露(Soothing Mist)AN143567(诺维尔公司)
3.强劲橙味(Orange Burst)AN143482(诺维尔公司)
4.黑樱桃(Black Cherry)SN486305(IFF)
5.草莓SN279913(IFF)
6.天然红莓188a10(阿贝雷公司(Abelei))
7.肉桂薄荷AN144390(诺维尔公司)
8.胡椒苦味隐蔽剂(Peppermint Bittermask)RDW2-193A(阿玛托德公司(Armtodd Co.))
然后测定泡沫水平为广口瓶内泡沫高度降低的函数。检测甘油单油酸酯瓶的泡沫高度降低值。将该高度用作消泡剂的效力的度量并设定为100％。舒缓嫩肤露AN143567、红莓188a10、肉桂薄荷AN144390和胡椒苦味隐蔽剂RDW2-193A降低泡沫水平与甘油单油酸酯等效。强劲橙味AN143482降低泡沫水平的效力只有甘油单油酸酯的约25％。黑樱桃SN486305和草莓SN279913未明显降低泡沫水平。
实施例2
利用表2所示的组分制备水溶性薄膜组合物。将抗泡沫调味剂的效力与常规消泡剂相比较。
表2
Figure A20078003489400381
将成分8和9置于碗中。然后如下所述，利用德古撒牙齿Multivac紧凑单位加工。
 8分钟   搅拌＝500rpm   vac.＝0％(利用A310叶轮)
 5分钟   搅拌＝100rpm   vac.＝0％(利用门叶轮(gate impeller))加入成分1、2、3、4、5、6和7的混合物后
得到的溶液是泡沫状的。然后将各20g泡沫状溶液加入9个2盎司的广口瓶中。然后向瓶中加入0.27g下述化合物并观察。
1.甘油单油酸酯(商业购自AMK公司)
2.
Figure A20078003489400382
840
3.
Figure A20078003489400383
810
4.
Figure A20078003489400384
829
5.
Figure A20078003489400385
812
6.
Figure A20078003489400386
818
7.植物(
Figure A20078003489400387
芸苔)油
8.异丙醇
9.F1型樱桃味止咳糖(Cough Drop Cherry)AN145163
(康迪亚化学品股份有限公司(Condea Chemie GmbH))样品是清澈的中性脂肪酸酯。
                             
3商业购自玛夫可全球公司的玛格纳甜100.
检测甘油单油酸酯瓶的泡沫高度降低值。将该高度用作消泡剂的效力的度量并设定为100％。所有其它瓶检测为该高度的百分比。明显降低泡沫水平的唯一化合物是樱桃味调味剂。测试另一样品，其中樱桃味调味剂的加入量是先前加入量的约25％或0.0675g。该样品还明显降低了泡沫水平。
实施例3
利用1％樱桃味调味剂作为消泡剂制备含有氢溴酸右美沙芬(Dx)作为活性成分的可食用水溶性薄膜。(92.3mg条带含有约15mg Dx)(35％固体)。用于形成薄膜的组分见表3。
表3
Figure A20078003489400391
将组分12、13、14和15加入德古撒1100碗(Degussa 1100 bowl)中。然后如下所述，利用德古撒Multivac紧凑单位(Degussa Multivac Compact)加工
                               
4商业购自玛夫可全球公司的Magna
Figure A20078003489400392
100.
5用作冷却剂，其商业购自千禧化学公司(Millennium Chem)的WS-
Figure A20078003489400393
溶液。
12分钟    搅拌＝250rpm  vac.＝0％
20分钟    搅拌＝100rpm  vac.＝50％(13以Hg柱)加入
                        组分1、2、3、4、5、6和7的
                        混合物后
4分钟     搅拌＝100rpm  vac.＝60％(17.5以Hg柱)
4分钟     搅拌＝100rpm  vac.＝65％(19.5以Hg柱)
12分钟    搅拌＝100rpm  vac.＝70％(20.5以Hg柱)
20分钟    搅拌＝100rpm  vac.＝75％(21.5以Hg柱)
4分钟     搅拌＝150rpm  vac.＝90％(24.5以Hg柱)加
                        入化合物9、10和11的溶液后
                        (最初在80℃加热)
4分钟     搅拌＝150rpm  vac.＝100％(27以Hg柱)
4分钟     搅拌＝100rpm  vac.＝100％(27以Hg柱)加入
                        组分8后
利用K-控制涂布机将溶液浇铸在55#ps/l/s“IN”剥离纸(release paper)(格里夫公司(Griff))上形成薄膜，该涂布机带有设定在530微米的测微计可调楔形棒(micrometer adjustable wedge bar)。在80℃热空气干燥箱中干燥薄膜17分钟。利用湿度分析仪(HR73，梅特勒托利多(Mettler Toledo))检测到湿度为3.87％。将薄膜切割成重约86-98mg的23mmx33.9mm条带。
薄膜没有斑纹、口感良好并且没有苦味。1％樱桃味调味剂作为消泡剂作用良好。
因此，虽然现已描述了目前认为是优选的本发明实施方式，但本领域技术人员应知道可对其作出改变和改进而不脱离本发明的构思，所有这种改变和改进应属于本发明的真实范围。

Claims (7)

1.一种制备基本上均匀的薄膜组合物的方法，所述方法包括：
a)制备成膜组合物，其包含水溶性聚合物、抗泡沫调味剂和极性溶剂；
b)真空下混合所述成膜组合物；
c)浇铸所述成膜组合物；和
d)通过受控的干燥方法除去所述极性溶剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，以薄膜的重量计，所述抗泡沫调味剂的含量为约0.1-20重量％。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，以薄膜的重量计，所述抗泡沫调味剂的含量为约0.5-15重量％。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗泡沫调味剂基于水果或芳香物质或树皮。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗泡沫调味剂选自：薄荷醇、樱桃薄荷醇、肉桂薄荷、留兰香、薄荷、橙味调味剂、天然红莓和它们的组合。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗泡沫调味剂包含8-12个碳原子，至少一个末端二甲基和非末端OH基团。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述基本上均匀的薄膜组合物还包含活性组分。
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