CN101563086B - 睾酮和5-ht1a激动剂在治疗性功能障碍中的应用 - Google Patents

睾酮和5-ht1a激动剂在治疗性功能障碍中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及男性和/或女性性功能障碍的领域。本发明特别涉及睾酮和5-HT1A激动剂的应用。

Description

睾酮和5-HT1A激动剂在治疗性功能障碍中的应用
技术领域
本发明涉及男性和/或女性性功能障碍的领域。本发明特别涉及睾酮和5-HT1A激动剂的应用，可选地结合PDE5抑制剂。
背景技术
男性性功能障碍(MSD)是指男性性功能的各种紊乱或缺陷，包括性欲抑制(或性欲不振，ISD)、勃起功能障碍(ED)或阳痿和早泄(PE，也称为快速射精、提前射精、或射精早发)和性快感缺乏。应用PDE5抑制剂，如西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)和他达拉非(tadalafil)，可成功治疗ED。目前对PE的成功疗法包括减少阴茎感觉的麻醉霜(如利多卡因、丙胺卡因及其组合)和SSRI抗抑郁剂，如帕罗西汀、氟西汀和舍曲林。但目前还没有已知的用于ISD的成功药物。
女性性功能障碍(FSD)是指性功能的各种紊乱或缺陷，包括对性活动缺乏兴趣、在获得或维持性兴奋中的反复失败、充分唤起后不能达到性高潮。近期研究估计美国有43％的女性遭受性功能障碍[1]。低性欲(22％患病率)和性唤起问题(14％患病率)属于女性性功能障碍的最常见类型。这些分类便于研究人员和临床医学家给出可行性定义和可普遍采纳的专业词汇。然而，认定这些疾病彼此完全无关可能是不正确的。病例研究和流行病研究都证明这些疾病可以交叠且可能相互依赖。在某些情况下，鉴定导致其他疾病的原发疾病(主要紊乱，primary disorder)是可能的，但在许多情况下，这却是不可能的。
对于治疗男性和/或女性性紊乱(或性功能障碍)，提出和采用了大量不同的疗法，其成功程度或大或小。例如WO 2005/107810描述了睾酮和5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂的应用，其组分必须就性活动以某种顺序和时间范围(timeframe)内释放。虽然该疗法提供了有前景的结果，但仍需要可替换的疗法。
发明内容
在一种实施方式中，本发明提供了睾酮和5-HT1A激动剂在制备用于治疗性功能障碍的药物中的应用，其中所述5-HT1A基本上在性活动前1小时释放，而睾酮在性活动前3.5-5.5小时释放。在一种优选的实施方式中，所述睾酮是舌下睾酮。
睾酮化学名称也称为17-β-羟基雄甾-4-烯-3-酮，其可以不同方式获得：可从自然界中分离和纯化或通过任何方式合成产生。除了睾酮，还可以使用“睾酮的类似物”。术语“或其类似物”包括睾酮的任何有用的代谢物或前体，例如代谢物二氢睾酮。技术人员明了的是，如果使用睾酮的代谢物或前体，则给予例如5-HT1a激动剂(可选地还有PDE5抑制剂)的时间点需要重新考虑。如果例如使用二氢睾酮，则给予5-HT1a激动剂的时间要提前约半小时(由于这是额外的睾酮转化为二氢睾酮的大约时间)。
根据本发明，游离睾酮的水平应当是大约至少0.010nmol/L的游离睾酮峰值血浆水平，这通常出现在给予睾酮后1至20分钟之间。该血浆睾酮峰值后约3.5至5.5小时，达到睾酮效果峰值，即睾酮对有性功能的女性的生殖器唤起的作用存在着时间滞后。
睾酮优选以这样的剂型(制剂，formulation)给出，其中在给予该剂型的受治疗者的血液循环中存在睾酮的短持续高峰值。因此，本发明提供一种应用，其中睾酮或其类似物是以舌下剂型的形式提供，例如包括环糊精作为载体的舌下剂型。合适的给药途径的另一个实例是颊-粘膜(buco-mucosally)或鼻内给药，这也可以通过使用环糊精剂型或其他有用的赋形剂、稀释剂等来进行。剂型的典型实例以羟丙基-β环糊精给出，但其他β环糊精和其他有用的赋形剂、稀释剂等也在用于制备包括睾酮及其类似物的剂型(其在一个短爆发内释放所有睾酮)的领域的技术范围内。所述爆发通常在给药后的短时间间隔内(例如在60-120秒内、更优选在60秒内)，导致约1-20分钟后血液中睾酮达到峰值水平。在一种优选的实施方式中，药物被设计成用于舌下给药，甚至更优选所述组合物包括环糊精，如羟丙基-β环糊精。制备的睾酮样品(0.5mg睾酮)的典型实例由0.5mg睾酮、5mg羟丙基-β环糊精(载体)、5mg乙醇、和5ml水组成，但这些物质中的每种用量可更高或更低。
循环中的睾酮通常被SHBG(甾类激素结合球蛋白)和白蛋白结合。重要的是，存在如本发明中所限定的睾酮的峰值血浆水平，并计算为游离的睾酮，所以一部分没有被白蛋白和SHBG结合。因此，给予的睾酮剂量应足够高以便饱和白蛋白和SHBG(即，睾酮的浓度必须足够高从而克服睾酮被SHBG或白蛋白完全结合)，或者必须设计另一种避免结合白蛋白或SHBG的方式，如使用针对SHBG上睾酮结合位点的竞争物(competitor)。
与其他基于睾酮的性功能障碍疗法相比，这里所述的应用(和方法)旨在暂时增加治疗对象体内的睾酮水平。大多数的其他方法旨在恢复/替代/补充睾酮水平到正常(即，生理的)水平(如在正常受治疗者体内所发现的)。在一种优选的实施方式中，应用睾酮使得在给予睾酮的受治疗者的血液循环内获得睾酮的短持续高峰值。术语“短持续”指应用睾酮使得血清睾酮水平在给药后2小时内返回到基线水平。
优选所用的5-HT1A激动剂对5-HT1A受体的选择性优先于其他5-HT受体和α-肾上腺素受体和多巴胺受体。5-HT1A激动剂的非限制性实例是8-OH-DPAT、阿奈螺酮(Alnespirone)、AP-521、布斯帕(Buspar)、丁螺环酮(Buspirone)、二丙基-5-CT(Dippropyl-5-CT)、DU-125530、E6265、艾巴佐坦(Ebalzotan)、依他匹隆(Eptapirone)、氟辛克生(Flesinoxan)、氟班色林(Flibanserin)、吉哌隆(Gepirone)、伊沙匹隆(Ipsapirone)、来索吡琼(Lesopitron)、LY293284、LY301317、MKC242、R(+)-UH-301、瑞匹诺坦(Repinotan)、SR57746A、舒奈吡琼(Sunepitron)、SUN-N4057、坦度螺酮(Tandosporine)、U-92016A、乌拉地尔(Urapidil)、VML-670、扎螺酮(Zalospirone)或齐拉西酮(Zaprasidone)。
正如睾酮一样，应用5-HT1a激动剂使得在血液中存在峰值。在一种优选的实施方式中，所用的5-HT1a激动剂的应用使得在给予睾酮后约4小时(爆发释放)在血液中出现峰值。
睾酮以及5-HT1a激动剂的应用是急性的，即在需要时(ondemand)，而非慢性的。换句话说，与旨在将水平恢复到生理水平的慢性剂量体系/情形/应用相比，给予睾酮和/或5-HT1a激动剂仅需恰好在性活动之前进行。
这里提到的性功能障碍包括男性和/或女性性功能障碍。提到的男性性功能障碍包括性欲抑制(ISD)、勃起功能障碍(ED)和早泄(PE)。
提到的女性性功能障碍包括性欲减退(HSDD)、女性性唤起障碍(FSAD)和女性性高潮障碍(FOD)。
具体实施方式
不受上述束缚，本发明人对于性功能障碍的疗法提供了以下解释，该疗法是通过向需要其的受治疗者提供睾酮和5-HT1a激动剂。睾酮使大脑更易于接受性暗示并增加主观性唤起。为了防止人在被认为不适当的情形下对这种唤起起作用，前额皮层可抑制自动/反射反应，因而也抑制身体性唤起。我们提出，患FSD的女性、特别是患FSAD的女性遭受前额皮层过度的抑制性作用，这可通过使用5-HT1A激动剂而得到减轻(抑制的抑制)。
关于5-HT1A激动剂的实施方式优选用于治疗女性性功能障碍，即改善主观和身体性唤起(女性性唤起障碍)并且通过去抑制大脑对性行为的抑制，对于遭受女性性唤起障碍的女性特别有效。
在一种优选的实施方式中，本发明提供了睾酮和5-HT1A激动剂在制备用于治疗女性性功能障碍的药物中的应用，其中所述5-HT1A基本上在性活动前1小时释放，而所述睾酮在性活动前3.5-5.5小时释放。在又一种优选的实施方式中，本发明提供了睾酮、PDE5抑制剂和5-HT1A激动剂在制备用于治疗女性性功能障碍的药物中的应用，其中所述5-HT1A基本上在性活动前1小时释放，所述PDE5抑制剂在性活动前1-2小时释放而所述睾酮在性活动前3.5-5.5小时前释放。优选所述女性性功能障碍是女性性唤起障碍(FSAD)。
在又一种优选的实施方式中，所述性功能障碍是男性性功能障碍。
显然，5-HT1a激动剂的(峰值)效果和睾酮的(峰值)效果优选(完全)一致(或同时发生，coincide)。然而，应该指出，如果睾酮的峰值效果和5-HT1a激动剂的峰值效果仅部分交叠，这仍然会达到所需的效果。当提供睾酮使得所有睾酮在一个短爆发内基本释放给(例如女性)受治疗者时，优选提供5-HT1a激动剂使得其在给予睾酮后至少3小时达到峰值血浆浓度。甚至可更优选的，5-HT1a激动剂效果在摄入睾酮后3.5-5.5小时出现。显然，给予5-HT1a激动剂的精确时间取决于所用剂型的类型。如果5-HT1a激动剂剂型在给药后短时间释放，则将其与睾酮同时提供是无用的，因为效果几乎不能交叠。如果在从所用的剂型中获得5-HT1a激动剂需要一段时间，例如3.5至4.5小时，则其(可)与睾酮同时给药。
不受该理论束缚，这里的实验部分描述了本发明人当前关于5-HT1a激动剂在治疗性功能障碍中的效果的假设。
在另一种实施方式中，本发明提供了睾酮、PDE5抑制剂和5-HT1A激动剂在制备用于治疗性功能障碍的药物中的应用，其中所述5-HT1A基本上在性活动前1小时释放，所述PDE5抑制剂在性活动前1-2小时释放而所述睾酮在性活动前3.5-5.5小时释放。在又一种优选的实施方式中，所述睾酮是舌下睾酮。
多种PDE5抑制剂可用。PDE5抑制剂的一个实例是盐酸伐地那非(vardenafil HCl)，其在化学上称为1-[[3-(1，4-二氢-5-甲基-4-氧-7-丙基咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]硫酰基]-4-乙基-哌嗪单盐酸盐。除了活性成分，盐酸伐地那非，每片含微晶态纤维素、交联聚维酮、胶状二氧化硅、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、二氧化钛、黄色氧化铁、和红色氧化铁。另一个实例以柠檬酸西地那非给出，其在化学上称为1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧-3-丙基-1H吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]硫酰基]-4-甲基哌嗪柠檬酸盐。除了活性成分，柠檬酸西地那非，每片包含以下成分：微晶态纤维素、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、二氧化钛、乳糖、三醋汀、和FD & C蓝#2铝色淀。另一个实例以他达拉非给出，其在化学上称为吡嗪[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，6-(1，3-苯并二氧-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-，(6R，12aR)-。除了活性成分，他达拉非，每片包含下列成分：交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、氧化铁、乳糖一水合物、硬脂酸镁、微晶态纤维素、十二烷基硫酸钠、滑石、二氧化钛、和三醋汀。
PDE5抑制剂的数目还在增加，且其他非限制性实例是：E-4021、E-8010、E-4010、AWD-12-217(苯氮嘌呤酮(zaprinast))、AWD 12-210、UK-343，664、UK-369003、UK-357903、BMS-341400、BMS-223131、FR226807、FR-229934、EMR-6203、Sch-51886、IC485、TA-1790、DA-8159、NCX-911或KS-505a或在WO 96/26940中披露的化合物。
技术人员明了的是，活性成分优选如此给药/释放，使得它们的峰值效果(即，它们的活性)至少部分交叠/重合，并优选完全交叠。关于睾酮，峰值效果意味着对性刺激的注意力以及性冲动的最大限度的增加。对于PDE5抑制剂，峰值效果是植物性神经系统的NANC(非肾上腺素能非胆碱能)路径的活性的最大限度的增加，而关于5-HT1A激动剂，这意味着最大的行为去抑制。该目标可通过利用不同策略而实现。
如上所概述，为了实现睾酮、5HT1a激动剂和PDE5抑制剂的最优效果，期望的是所述化合物的峰值效果重合。然而，即使峰值效果仅部分交叠，这也会导致所需的效果(例如，治疗FSD)。对于5HT1a激动剂的作用，存在着约1小时的时间滞后，且5HT1a激动剂的作用持续几个小时(例如，氟辛克生在1-2小时后达到最大血浆浓度，且单个剂量具有5.5小时的半衰期)。PDE5抑制剂，如伐地那非和西地那非，通常在给药后约1小时后达到它们的峰值血浆浓度(西地那非为至少35ng/ml，伐地那非为2μg/l，他达拉非为40μg/l)，然后它们的效果仍然存在。通过基本是同时释放5-HT1a激动剂和PDE5抑制剂，它们的效果至少部分重合。技术人员明了的是，5-HT1a激动剂和PDE5抑制剂可经配制使得它们的释放被延迟。例如，活性成分提供有或包裹有2小时后溶解的涂层。在这种情况下，活性成分必须在性活动前1.5-3.5小时服用。其他变化容易由技术人员实施并且在本发明的范围内。
对于本发明，所选择的给药途径为侵入性最小的那些(例如，口服、颊-粘膜或鼻内)。对性行为的冲动应不会受到侵入性给药途径的不利影响。
这里所述的应用可替换地规划如下：
(i)睾酮和5-HT1a激动剂，用于治疗性功能障碍的方法中；或
(ii)睾酮、PDE5抑制剂和5-HT1a激动剂，用于治疗性功能障碍的方法中。
本发明进一步提供了一种药物组合物，包括睾酮和5-HT1A激动剂，其中所述剂型被设计成在性活动前1小时基本上释放所述5-HT1A，且在性活动前3.5-5.5小时释放所述睾酮。
每份包含睾酮的药物组合物中睾酮的量为至少0.3mg睾酮以及至多为2.5mg睾酮。依赖于白蛋白和SHBG水平和待治疗的对象的体重，更高或更低的剂量可能是不可避免的。5-HT1a激动剂的合适量取决于所用的5-HT1a激动剂以及例如患者的体重。例如通常以1mg的量提供氟辛克生(Flexinoxan)。
本发明还提供了一种药物组合物，包括睾酮、PDE5抑制剂和5-HT1A激动剂，其中所述剂型被设计成在性活动前1小时基本上释放所述5-HT1A、在性活动前1-2小时释放所述PDE5抑制剂且在性活动前3.5-5.5小时释放所述睾酮。5-HT1A激动剂的一种合适的量约为1mg。与基于两种活性成分的疗法相比，使用至少三种不同活性成分的优点是单个使用量可减少。
活性成分(例如，睾酮、PDE5抑制剂或5-HT1A激动剂)可以任何合适形式提供，如片剂、胶囊、多颗粒(multi-particulate)、凝胶、膜剂(film)、溶液或悬浮液形式，并可包括稀释剂和/或赋形剂和/或粘合剂和/或崩解剂和/或润滑剂和/或着色剂。而且可采用不同释放模式，如直接释放或延迟释放。
因为不同活性成分的效果必须至少部分重合并优选完全重合，本发明优选还提供关于给药的说明书。因此，本发明还提供了一种多个部分的试剂盒，其包括至少一种包含睾酮的药物组合物，和至少一种包含5-HT1A激动剂的组合物，其中所述试剂盒进一步包括关于所述组合物给药的说明书。在又一种实施方式中，本发明还提供了一种多个部分的试剂盒，其包括至少一种包含睾酮的药物组合物，至少一种包含PDE5抑制剂的组合物和至少一种包含5-HT1A激动剂的组合物，其中所述试剂盒进一步包括关于所述组合物给药的说明书。
应当明了的是，依赖于不同活性成分的剂型，可使用不同的给药体系。
为了进一步增强本发明的多个部分的试剂盒的效果，所述试剂盒可进一步包括用于认知干预和刺激的方式。这些信息可以提供在任何数据载体(纸张、CD、DVD)上，被动或交互地，或者可以链接到至少部分地设计用于所述认知刺激目的的网站。有时优选下意识地，如潜意识地提供所述认知刺激性信息。
这里所述的活性成分的组合可进一步伴随有其他合适的活性成分。
本发明进一步提供了一种通过为患性功能障碍的男性或女性提供睾酮和5-HT1A激动剂(且可选包括PDE5抑制剂)的组合从而治疗患性功能障碍的男性或女性的方法。
本发明将以下面的非限制性实例更详细地进行说明。
实验部分
关于组合的睾酮和丁螺环酮药物疗法用于FSD的病例报告
原理
参与我们的FSD药物试验的多名妇女叙述在打算或进行性交过程中具有强烈的抑制感受。在实验室条件中，其中的三名妇女由合格内科医生开出单剂量睾酮(T)组合单剂量丁螺环酮(B)的药方。已知T可使大脑对性刺激更敏感，提供B是由于其5-HT1A受体激动，以减小所述抑制。
实验设计(set-up)
所有妇女都在分隔的日期被随机地给以安慰剂或T/B药物。T(0.5mg，悬浮液，舌下)在测量前4小时给药而B(5mg，片剂，口服)在测量前1.5小时给药。身体唤起应用阴蒂血量(clitoral bloodvolume，CBV)测量法进行测量；主观性唤起应用性唤起响应自我评估问卷(SARSAQ)进行测量。此外，测量阴道搏动振幅(VPA)作为性活动的身体预期(physical anticipation)的量度标准。在观看中性电影选段和随后的色情电影选段过程中测量CBV和VPA。在观看每部分中性电影选段和色情电影选段后都进行SARSAQ。色情电影选段在随后的(总共4个)部分中越来越暴露。下面的结果表述为，在观看色情电影选段的过程中，在服用安慰剂和T/B的条件下，身体唤起(CBV和VPA，以百分数表示)和主观性唤起(SARSAQ，以李克特量表分值(Likert scale point)表示)的总体相对增加。
病例A
该妇女被诊断患有性欲减退(HSDD，DSM-IV TR纳入标准)和女性性唤起障碍(FSAD，DSM-IV TR纳入标准)。她感觉受到性抑制，这种性抑制只有在她大量饮酒后才能得到释放。她把对她面貌的恭维解读为直接的性邀请，这会立即引发抑制感。
平均SARSAQ增加0.44个点(point)，在第三部分中性/色情电影选段过程中峰值达到0.9个点。VPA平均增加1.3个点，在第二部分过程中峰值达到3.9。CBV平均增加10.2，在第三个部分过程中峰值达到12.6。
病例B
该妇女也被诊断患有HSDD和FSAD。她说她失去性欲，但她以前有性欲，并且发现特别难以放松并非常容易转移注意力，这使得她身体不能被唤起。平均SARSAQ增加2.03个点，在第二部分中性/色情电影选段过程中峰值达到6.23个点。VPA平均增加为-0.4个点，在第一个部分过程中峰值达到-0.0。CBV平均增加4.0个点，在第一部分过程中峰值达到5.8。
病例C
病例C患有HSDD，但并未患FSAD。她做了很多努力以重新获得性欲，但常常被她宣称的过度依赖的性伴侣推脱。
平均SARSAQ增加-0.44个点，在第一部分中性/色情电影选段过程中峰值达到0.01个点。她对内科医生述说她在试验(verum)过程中更多地感受到性唤起。VPA平均增加0.3个点，在第一部分过程中峰值达到0.3。CBV平均增加为17.5，在第一部分过程中峰值达到19.3。
总体结论
在所有3个病例中，T/B的组合治疗与安慰剂相比，增加了身体性唤起(CBV)。三个病例中有两个增加了对性活动的身体预期(VPA)。总之，这些测量表明身体性唤起具有显著改善。两个FSAD患者CBV均增加，VPA则两个中有一个增加。
三个病例中有两个(均为患有HSDD和FSAD的患者)，通过SARSAQ测量，主观性唤起增加。虽然病例C的SARSAQ分值没有增加，但她报告在试验(verum)过程中更多地感到性唤起。
我们期望通过利用所有而非部分5-HT1A受体激动剂(氟辛克生代替丁螺环酮)，通过改变5-HT1A受体激动剂的剂量，以及通过将T/B治疗与PDE5抑制剂结合，而进一步改善这些结果。
实验1：FSD中的睾酮和氟辛克生
组合给予睾酮和5-HT1A受体激动剂-氟辛克生，对患FSD的女性响应于色情电影片段的VPA的效力
在双盲、随机分配的安慰剂对照的交叉设计中，一组16名患女性性功能障碍(FSD)的女性将在4个独立的实验日接受：
1.睾酮(0.5mg)和氟辛克生(1mg)
2.仅睾酮(0.5mg)
3.仅氟辛克生(1mg)
4.安慰剂。
4个实验日间隔(至少)3天时间。关于所有的给药，受治疗者将接受一种由氟辛克生或安慰剂构成的胶囊，和一种具有睾酮或安慰剂的液体剂型。在给予液体剂型后直接、和在给予液体剂型后4小时，测量响应于中性和色情电影片段的阴道搏动振幅。因此，液体剂型在测试前4小时服用，胶囊在测试前1小时服用。舌下睾酮和氟辛克生的效果交叠，这是由于它们具有不同的时间滞后(分别为3.5-4.5小时和0-1小时)。
实验2：FSD中的睾酮、氟辛克生和西地那非
组合给予睾酮、5-HT1A受体激动剂-氟辛克生和PDE5抑制剂-西地那非，对患FSD的女性响应于色情电影片段的VPA的效力
在双盲、随机分配的安慰剂对照的交叉设计中，一组16名患女性性功能障碍(FSD)的女性将在6个独立的实验日接受：
1.睾酮(0.5mg)、氟辛克生(1mg)和西地那非(10mg)
2.睾酮(0.5mg)和氟辛克生(1mg)
3.氟辛克生(1mg)和西地那非(10mg)
4.仅睾酮(0.5mg)
5.仅氟辛克生(1mg)
6.安慰剂。
6个实验日间隔(至少)3天时间。关于所有的给药，受治疗者将接受一种由氟辛克生、和/或西地那非或安慰剂构成的胶囊，和一种具有睾酮或安慰剂的液体剂型。在给予液体剂型后直接、和给予液体剂型后4小时，测量响应于中性和色情电影片段的阴道搏动振幅。因此，液体剂型在测试前4小时服用，胶囊在测试前1小时服用。舌下睾酮、氟辛克生和西地那非的效果将交叠，这是由于它们具有不同的时间滞后(分别为3.5-4.5小时、0-1小时和0-1小时)。
在实验1-2的实验期间，受治疗者必须插入卫生棉条状阴道探针(光体积描记器)以测量VPA。然后，受治疗者将观看10分钟中性片段，然后观看5分钟色情电影片段。在这些基线测量(baselinemeasurement)后，受治疗者接受上述四种药物组合中的一种。给药后，播放另一组中性(5分钟)和色情(5分钟)电影片段。然后抽出阴道探针。在4小时后，再次进行响应于中性(5分钟)和色情(5分钟)电影片段的VPA测量。在整个实验日内，监测血压(仰卧和站立)、心率、呼吸速率、和体温。
在实验期前进行筛选随访。在筛选随访中，受治疗者将被Almere的Flevo医院妇科医生会见和检查以便诊断FSD并判断是否适于参与研究。受治疗者将被要求填写调查问卷；女性性功能指数(FSFI)。筛选受治疗者以排除怀孕或哺乳、阴道感染、阴道和/或外阴的大手术、未发现的主要妇科病或不清楚的妇科问题。测量体重、身高、血压(仰卧和站立)。测试心血管状况并检查ECG是否有重大异常。
具有内分泌、神经或精神病和/或治疗史的受治疗者。进行标准血液化学和血液学测试。参试者被要求不能在实验当天和前一天晚上使用酒精或精神药物。月经期间，受治疗者不能测试。
实验3：MSD中的睾酮和氟辛克生
组合给予睾酮和5-HT1A受体激动剂-氟辛克生，对患MSD的男性响应于色情电影片段的男性性功能的效力
在双盲、随机分配的安慰剂对照的交叉设计中，一组16名患男性性功能障碍(MSD)的男性将在4个独立的实验日接受：
1.睾酮(0.5mg)和氟辛克生(1mg)
2.仅睾酮(0.5mg)
3.仅氟辛克生(1mg)
4.安慰剂。
在给药后直接、和给药后1小时，测量响应于中性和色情电影视听刺激(VSTR)的阴茎膨大和坚硬度，然后直接测量震动触觉刺激射精潜伏时间(VTS-ELT)和射精后勃起持续时间。4个实验日间隔(至少)3天时间。关于所有的给药，受治疗者将接受一种由氟辛克生、或安慰剂构成的胶囊，和一种具有睾酮或安慰剂的液体剂型。在给予液体剂型后直接、和给予液体剂型后4小时，测量响应于中性和色情电影片段的VSTR，同时也测量VTS-ELT。因此，液体剂型在测试前4小时服用，胶囊在测试前1小时服用。舌下睾酮和氟辛克生的效果将交叠，这是由于它们具有不同的时间滞后(分别为3.5-4.5小时和0-1小时)。
实验4：MSD中的睾酮、氟辛克生和西地那非
组合给予睾酮、5-HT1A受体激动剂-氟辛克生和PDE5抑制剂-西地那非，对患MSD的男性响应于色情电影片段的男性性功能的功效
在双盲、随机分配的安慰剂对照的交叉设计中，一组16名患男性性功能障碍(MSD)的男性将在6个独立的实验日接受：
1.睾酮(0.5mg)、氟辛克生(1mg)和西地那非(10mg)
2.睾酮(0.5mg)和氟辛克生(1mg)
3.氟辛克生(1mg)和西地那非(10mg)
4.仅睾酮(0.5mg)
5.仅氟辛克生(1mg)
6.安慰剂。
在给药后直接、和给药后1小时，测量响应于中性和色情电影视听刺激(VSTR)的阴茎膨大和坚硬度，然后直接测量震动触觉刺激射精潜伏时间(VTS-ELT)和射精后勃起持续时间。6个实验日间隔(至少)3天时间。关于所有的给药，受治疗者将接受一种由氟辛克生、或安慰剂构成的胶囊，和一种具有睾酮或安慰剂的液体剂型。在给予液体剂型后直接、和给予液体剂型后4小时，测量响应于中性和色情电影片段的VSTR，同时也测量VTS-ELT。因此，液体剂型在测试前4小时服用，胶囊在测试前1小时服用。舌下睾酮、氟辛克生和西地那非的效果将交叠，这是由于它们具有不同的时间滞后(分别为3.5-4.5小时、0-1小时和0-1小时)。
在实验3-4之前进行筛选随访。在筛选随访中，受治疗者将被Almere的Flevo医院妇科医生会见和检查以便诊断MSD并判断是否适于参与研究。受治疗者将被要求填写调查问卷；国际勃起功能指数问卷(IIEF)。测量体重、身高、血压(仰卧和站立)。测试心血管状况并检查ECG是否有重大异常。参试者被要求不能在实验当天和前一天晚上使用酒精或精神药物。
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Claims (8)

1.睾酮和5-HT1A激动剂在制备用于治疗性功能障碍的药物中的应用，其中，所述药物在需要时使用，其中所述5-HT1A激动剂基本上在性活动前1小时释放，而所述睾酮在性活动前3.5-5.5小时释放，以使所述5-HT1A激动剂和睾酮的峰效应至少部分地重叠，其中所述5-HT1A激动剂选自丁螺环酮和氟辛克生。
2.睾酮、PDE5抑制剂和5-HT1A激动剂在制备用于治疗性功能障碍的药物中的应用，其中，所述药物在需要时使用，其中所述5-HT1A激动剂基本上在性活动前1小时释放，所述PDE5抑制剂在性活动前1-2小时释放，而所述睾酮在性活动前3.5-5.5小时释放，以使所述5-HT1A激动剂、所述PDE5抑制剂和睾酮的峰效应至少部分地重叠，其中所述5-HT1A激动剂选自丁螺环酮和氟辛克生，并且其中所述PDE5抑制剂选自西地那非、伐地那非和他达拉非。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其中，所述性功能障碍是女性性功能障碍。
4.一种药物组合物，包括睾酮和5-HT1A激动剂，其中，所述剂型被设计成在性活动前1小时基本上释放所述5-HT1A，并且在性活动前3.5-5.5小时释放所述睾酮，以使所述5-HT1A激动剂和睾酮的峰效应至少部分地重叠，其中所述5-HT1A激动剂选自丁螺环酮和氟辛克生。
5.一种药物组合物，包括睾酮、PDE5抑制剂和5-HT1A激动剂，其中，所述剂型被设计成在性活动前1小时基本上释放所述5-HT1A，在性活动前1-2小时释放所述PDE5抑制剂，并且在性活动前3.5-5.5小时释放所述睾酮，以使所述5-HT1A激动剂、所述PDE5抑制剂和睾酮的峰效应至少部分地重叠，其中所述5-HT1A激动剂选自丁螺环酮和氟辛克生，并且其中所述PDE5抑制剂选自西地那非、伐地那非和他达拉非。
6.一种多个部分的试剂盒，包括至少一种包含睾酮的药物组合物和至少一种包含5-HT1A激动剂的组合物，其中所述试剂盒进一步包括关于所述组合物在需要时给药的说明书，并且5-HT1A激动剂基本上在性活动前1小时释放，且所述睾酮在性活动前3.5-5.5小时释放，以使所述5-HT1A激动剂和睾酮的峰效应至少部分地重叠，其中所述5-HT1A激动剂选自丁螺环酮和氟辛克生。
7.一种多个部分的试剂盒，包括至少一种包含睾酮的药物组合物、至少一种包含PDE5抑制剂的组合物和至少一种包含5-HT1A激动剂的组合物，其中所述试剂盒进一步包括关于所述组合物在需要时给药的说明书，并且5-HT1A激动剂基本上在性活动前1小时释放，所述PDE5抑制剂在性活动前1-2小时释放，且所述睾酮在性活动前3.5-5.5小时释放，以使所述5-HT1A激动剂、所述PDE5抑制剂和睾酮的峰效应至少部分地重叠，其中所述5-HT1A激动剂选自丁螺环酮和氟辛克生，并且其中所述PDE5抑制剂选自西地那非、伐地那非和他达拉非。
8.根据权利要求1或2所述的应用，其中，所述性功能障碍是男性性功能障碍。
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