CN101674862A - 支气管收缩的电刺激治疗 - Google Patents

Abstract

用于治疗与哮喘和过敏反应相关的支气管收缩的方法和装置，其中治疗包括向患有支气管收缩的病人的迷走神经和/或肺的选择区域提供电脉冲。

Description

支气管收缩的电刺激治疗

技术领域

本发明涉及用于治疗目地的向身体组织输出电脉冲的领域，和更特别涉及用于治疗与支气管收缩相关的状况的装置和方法。

技术背景

存在许多需要破坏其他健康组织、以便产生有益效果的用于不同疾病的治疗方法。机能紊乱组织被识别，然后被破坏或用别的方式折衷处理，以便产生有益的结果，而不是企图修复这些组织到它们正常的功能。虽然有设计成直接集中破坏靶神经组织的各种不同的技术和机制，但附带损害是不可避免的。

尽管用于机能紊乱组织的其他治疗方法可以是自然疗法，但在多数情况下还是让患者依赖于人工合成的化学药品。其实例有抗哮喘药例如沙丁胺醇，质子泵抑制剂例如奥美拉唑(奥美拉唑缓释剂)，膀胱痉挛缓解剂例如奥昔布宁和降低胆固醇药如立普妥和辛戈他丁。在多数情况下，这些医疗途径具有或未知或相当显著的副作用，例如，至少20世纪90年代晚期的一种常用的减肥丸后来被发现导致心脏病发作和中风。

不幸地是，因此，外科和药物的有益结果经常是以其他组织的功能损坏或副作用的风险为代价来实现的。

近2000年来，电刺激用于医学状况治疗的用途已经被本领域所熟知。已经认识到对脑和/或周围神经系统的电刺激和/或直接刺激故障组织对于许多疾病的治疗具有显著的作用，所述刺激通常是一种整体可逆的和非破坏性的治疗。

用植入电极对脑的电刺激已经被批准用于各种状况的治疗，包括疼痛和运动障碍，所述运动障碍包括原发性震颤和帕金森氏病。这些方法之后的原理包括瓦解和调节在脑中特定位置的活动亢进的神经元的回路传递。与非常危险的物理清除显示病态脑部分的破坏步骤相比，电刺激通过在这些位点植入电极达到首先感知异常电信号，然后输送电脉冲以局部瓦解病态神经元传递，驱使其恢复正常活性范围。这些电刺激步骤虽然有侵入性，但在外科手术中通常是在患者有意识和参与下进行的。

脑刺激，和特别是深部脑刺激，并非没有一些缺点。步骤需要穿透颅骨、和利用导管形的导线把电极插入到脑质中，等等。监测患者状况(例如震颤活动，等等)的同时，调节电极的位置以实现显著的治疗潜力。下一步，再对电刺激信号作出调整，例如频率、周期、电压、电流等等，以实现治疗结果。随后，电极被永久的植入，和导线被从电极引到外科植入起搏器的位置。所述起搏器向电极提供电刺激信号以维持治疗作用。实现深部脑刺激的治疗结果的同时，存在由植入步骤引起的显著的并发症，包括由对周围组织和神经血管系统的损害诱导的中风。

肌肉和神经之间关系的这种基本理解的一个最成功的现代应用是心脏起搏器。虽然其起源延伸至19世纪，但直到1950年其才第一次实施，而且开发的是体外的笨重的起搏器。Dr.Rune Elqvist在1957年开发了第一个真正起作用的，可佩戴的起搏器。之后不久，在1960年，开发了第一个完全植入式的起搏器。

在这个时间附近，还发现可以通过静脉将电导线连接到心脏，其去除了打开胸腔和连接导线到心壁的需要。在1975年锂-碘化物电池的引入把起搏器的电池寿命从几个月延长到了超过10年。现代的起搏器可以治疗心肌中多种不同的信号疾病，和可以作为心脏除颤器(见授权给Deno等的美国专利6,738,667，其公开在此全部引入作为参考)。

神经电刺激的另一个应用是通过刺激在脊髓底部的骶神经根来治疗在下肢的放射痛(见授权给Whitehurst等的美国专利6,871,099，其公开在此引入作为参考)。

沿支气管通道的平滑肌接受迷走和交感神经纤维丛的混合控制。在哮喘发作和过敏性休克期间的支气管痉挛通常与这些神经丛内的病态信号直接相关。过敏性休克和哮喘是主要的健康问题。

哮喘，及其他炎症反应产生的导气管阻塞紊乱和炎症介导的支气管收缩，在美国影响估计八百万至一千三百万成人和儿童。哮喘病的重要子类是患有严重哮喘。在美国每年有估计5000人死于哮喘发作。某些国家高达百分之二十的人口受哮喘的影响，全世界估计有超过一亿人。尽管抗哮喘药的使用在增加，但在大多数国家中哮喘相关疾病和死亡率在上升。

哮喘的特征为导气管的慢性炎症状况。典型的症状是咳嗽、哮鸣、胸部紧缩感和气促。哮喘是对体外物质，例如花粉、尘螨和香烟烟雾，的敏感性增加的结果。躯体对导气管中这些体外物质的存在事实上作出了过度的反应。作为哮喘反应的一部分，粘液产生的增加经常被触发，加剧了导气管的阻塞。围绕导气管的平滑肌开始痉挛、导致导气管收缩。导气管也发生炎症。随着时间的过去，这种炎症可以产生导气管的瘢痕，并进一步减少气流。这种炎症导致导气管更易被激惹，其可以导致咳嗽的增加和哮喘急性发作敏感性的增加。

存在两种医学策略用来治疗有哮喘患者的这个问题。通过在症状发作后使用吸入药物，或通过长期使用注射和/或口服治疗来典型的控制状况。药物被典型的分成两类；治疗炎症的，和治疗平滑肌收缩的。首先是给予抗炎药物，象类固醇，以治疗导气管组织，减少其向外释放介导炎性过程的分子的倾向。第二策略是给予平滑肌弛缓药(抗胆碱能的和/或抗肾上腺素的药物)以降低平滑肌收缩的能力。

非常优选的，患者依赖于避免被触发和抗炎药物，而不是用支气管扩张药作为他们的一线治疗。然而，对于某些患者，这些药物，甚至支气管扩张药也不能胜任阻止他们支气管通道的收缩，每年超过五千人由于哮喘发作而窒息和死亡。

过敏反应可能和其他这种类型的最致命的导气管闭合紊乱并列，每年仅在美国就导致超过八千人死亡。过敏反应(其中最严重的是过敏性休克)是一种严重和快速的对变应原的系统变态反应。微小量的变应原可以导致危及生命的过敏反应。过敏反应可以在摄取、吸入、皮肤接触或注射变应原后发生。如果未治疗，过敏性休克通常在几分钟内导致死亡。由于导气管的快速收缩，过敏性休克是一种危及生命的医疗紧急事件。缺氧很快产生脑损伤。在美国每年过敏性休克本身导致大约1500人死亡。

这些致命反应的触发物包括从食物(坚果和贝类)、到昆虫刺螫(蜜蜂)、到药物(放射性造影剂和抗生素)。估计在美国有130万到1300万人对与昆虫咬伤相关的毒液过敏；2700万对抗生素过敏；和500-800万患有食物变态反应。这些个体都存在暴露于任意前述变应原时过敏性休克的风险。另外，过敏性休克可以由锻炼引发。然而，这些都是由一系列的超敏性反应介导的，所述超敏性反应导致无法控制的由平滑肌收缩驱动的导气管闭合和导致休克的严重的低血压。心血管衰竭、多器官缺血和窒息是过敏反应最危险的后果。

过敏性休克立即需要先进的医疗护理。目前紧急措施包括人工呼吸；给予肾上腺素；和/或如果可能的话插管。人工呼吸可能被闭合的导气管阻碍，但如果患者是自己停止的呼吸会有帮助。临床治疗典型的由抗组胺剂(其抑制在组胺受体处的组胺作用)和高剂量的静脉注射皮质甾类组成，所述抗组胺剂在过敏反应中通常是不足的。通过静脉注射液体和有时血管收缩药来治疗血压过低。对于支气管痉挛，使用支气管扩张药例如柳丁氨醇。

已知哮喘和过敏性支气管收缩两者有共同的介质，因此毫不意外的是哮喘患者具有过敏反应的特定风险。而且，估计对这种反应敏感的人数仅在美国就超过4000万。

悲剧性地，这些病人中的许多完全了解他们状况的严重性，并在控制疾病发作的徒劳中死亡。这些事件中的许多都发生在医院或在救护车中，当着高度训练的医务人员的面，但这些医护人员却无力阻止影响他们患者的炎症和支气管收缩(和在过敏反应情况下的危急生命的血压过低)循环。

不幸地是，并不总是能提供对过敏性休克和哮喘的迅速的医学护理。例如，肾上腺素并不总是能得到马上注射。即使如果药物和护理都可用，但由于症状的性质，生命挽救方法也常常失败。导气管的收缩挫败了复苏的努力，和由于组织的肿胀，插管也许是不可能的。

典型的，过敏反应的严重和发病快不允许疾病接受缓慢的治疗，而是需要更快速的进行药物治疗。最常规的用于治疗过敏反应药物疗法的是肾上腺素，通常市售名称为“Epi-pen”制剂和给药装置，潜在的患者一直携带它。除了作为极度支气管扩张药之外，肾上腺素剧烈的增加患者的心率用以抵消与许多反应相伴的血压过低。这种心血管应激可以导致心动过速、心脏病发作和中风。

不同于心脏的心律不齐，其可以用起搏器技术长期的治疗，或在紧急情况用象心脏除颤器(可植入的和外部的)的设备治疗，事实上没有可以长期降低在导气管中肌肉组织的敏感度基线以降低哮喘发作诱因，或中断与急性哮喘发作或过敏反应相关的支气管收缩循环的市售医药设备。

因此，在本领域有对治疗过敏性休克和哮喘的紧急症状的新产品和方法的需求。

发明内容

本发明包括利用电信号来治疗哮喘、过敏反应及其他包括主要导气管收缩的病症的产品和方法，所述电信号可以被应用到迷走神经以暂时阻断和/或调节迷走神经的信号。

在第一个具体方案中，本发明集中于一种电脉冲传送装置，所述电脉冲传送装置向迷走神经的至少一个选择区域传送一个或多个电脉冲，用以阻断和/或调节给支气管周围肌纤维的信号，和/或阻断和/或影响迷走神经的组胺反应，促进导气管的开放。

在另一个具体方案中，根据本发明的方法集中于向迷走神经的至少一个选择区域传送一个或多个电脉冲，用以阻断和/或调整给支气管周围肌纤维的信号，和/或阻断和/或影响迷走神经的组胺反应，促进导气管的开放。

可以理解，依赖于具体方案，所述脉冲的激活可以直接由患有支气管痉挛的患者人工的进行。

在一个或多个具体方案中，所述脉冲被以阻断和/或影响沿支气管通道分布的平滑肌的收缩的方式应用，以减轻在过敏性休克或哮喘发作期间发生的痉挛。所述脉冲可以通过将导线固定在控制支气管活动的神经上来施用，例如迷走神经的右和左支的前和后支气管支，其与来自交感神经链的纤维一起形成前和后肺丛。导线可以被固定在迷走神经的肺和心支之上，以包含对两个器官的刺激和/或阻断和/或调节。还可以理解也可以使用现有技术中所示的无导线脉冲用于向目标区域施用脉冲。

向迷走神经选定区域施用合适脉冲的机制可以包括把电导线的末端固定在控制肺和/或心脏肌肉的神经组织附近，其中导线与可植入的或外部的电脉冲发生装置连接在一起。在导线的末端产生的电场创造了透入靶神经纤维的作用场，并引起对目标肌肉的信号的阻断和/或调节，和/或对组胺反应的阻断和/或影响。

在下面的发明详述部分将参考提供的附图以及所附的权利要求书，更加完整地描述电脉冲的应用，所述电脉冲的应用为向迷走神经或者向到支气管肌肉的迷走神经纤维分支施用电脉冲，以调节副交感神经的张力，用于松弛平滑肌或阻断和/或影响支气管通道的收缩，来减少与哮喘和过敏反应相关的病理炎性反应期间的导气管收缩。

发明人认为许多生理紊乱的原因可能是任一神经、或多个神经和/或神经群(神经节和/或丛)综合的机能障碍，而且如果方法不考虑到这些选择性的病症，将不能有效的通过电刺激正确的治疗所述机能障碍。更特别的，对于器官功能，包括但不限于呼吸、心血管、消化、生殖和肾-泌尿系统，与运动和感觉控制最直接相关的神经是第十脑神经(迷走神经)和交感神经。应当了解，交感神经纤维来源于沿脊柱前外侧伸展的链，与脊髓神经根纤维一起形成交感神经系统，所述脊髓神经根纤维是与交感神经纤维联合在一起的。控制器官功能的神经丛和神经节，例如腹腔的、肺的、心脏的、肝的、肠系膜的神经丛，通过一侧是迷走神经的传入和传出纤维(或在有限的情况下是其他脑神经)和另一侧是交感神经系统的纤维来形成。本发明具有治疗紊乱的适应性是得益于同时监视和/或调节一个或多个交感神经、或一个或多个脑神经、或由两者交互作用形成的神经丛。

特别地，本发明的发明人给出的治疗方案包括对至少两个下述项的整体监测，(i)交感神经纤维(在交感神经干的末端位置，以致于脊髓神经根纤维被并入纤维束)，(ii)担当与器官或靶组织通信的脑神经分支的纤维，(iii)这两种神经纤维连通的神经丛，(iv)围绕或接合病理应答组织的肌肉和(v)与病状相关的生物体的任何身体状态，和因而基于对监测的评价创建出刺激信号图，以达到期望的治疗作用结果。

更具体的说，本发明人已经实现了对器官和/或组织的控制，其是回路的产物，所述回路开始于脑部，并将包括至少三个单独的下行部分，即，脑神经、交感神经纤维和脊髓神经根。事实上，所述回路是一种电路，和最重要的，当试图改变电路中一个部分的行为时，最有效的方式是，在简单的向系统输入信号之前去测定尽量多的(和优选全部)回路部分的特性和功能。这需要监测适当的部分和精确分析监测的结果。

通过监测整个回路，随后向系统的适当部分施加校正信号可以治疗的生理紊乱包括但不限于肠运动紊乱、性机能障碍、支气管紊乱(例如哮喘)、肝机能障碍、胰腺紊乱、和心脏紊乱、肺紊乱、胃肠紊乱、和肾和泌尿疾病。被治疗的紊乱的数量仅受沿交感神经系统和脑神经系统的电极的数量、种类和位置(或多个电极的联合)的限制。

通常，变态反应是成年型哮喘病例增加的原因。过敏的过程，称为特应性，和其与哮喘相关联，涉及各种空气传播的变应原或其它触发物在免疫系统中引起级联现象，导致在导气管中的炎症和高反应性。一种对过敏过程的描述如下：对变应性和哮喘的主要贡献者看起来是一种白血球，被称为辅助性T细胞，特别是称为TH2细胞的亚型。TH2细胞过度地生产白细胞介素(IL)，为被称为细胞因子的家族的分子成员的免疫因子，细胞因子是炎症过程的强力因子。

例如，白细胞介素4、9和13可能对第一期哮喘发作负责。这些白细胞介素刺激生产和释放被称为免疫球蛋白E(IgE)的抗体群。具有哮喘和变应性两者的人看来似乎具有过度地生产IgE的遗传倾向性。在变应性发作期间，这些IgE抗体可以与免疫系统中被称为肥大细胞的特定细胞结合，所述肥大细胞通常富集于肺、皮肤和粘膜中。所述结合触发许多活性化学物的释放，重要有效的分子被称为白细胞三烯。这些化学物导致导气管痉挛、过量产生粘液，并活化在导气管沿线的神经末梢。

其他细胞因子，白细胞介素5看来似乎有助于后期炎症反应。这种白细胞介素吸引被称为嗜酸性粒细胞的白细胞。在初次发病后这些细胞积聚并保存在导气管中。他们持续几周，并介导其他保存在导气管中的损害粒子的释放。

涉及哮喘的炎性事件重复超过几年病程后，可以导致导气管中不可逆的结构和功能改变，这个过程称为重塑。所述重塑的导气管持续的狭窄，并可以导致慢性哮喘。

根据本发明的一个或多个具体方案，一种治疗支气管收缩的方法包括在哺乳动物的一个或多个肺中诱导电场和电磁场的至少之一，以致于有助于支气管收缩的一种或多种促有丝分裂因子被下调。所述促有丝分裂因子可以包括血管内皮生长因子(VEGF)。另外或替代的，所述促有丝分裂因子可以影响辅助性2型T细胞(TH2)的产生。

另外或者替代的，所述促有丝分裂因子可以包括一种或多种酶，例如一种或多种基质金属蛋白酶(MMP)。所述一种或多种基质金属蛋白酶可以包括一种或多种的：基质降解酶-1、明胶酶A、成纤维细胞胶原酶(MMP-1)、嗜中性粒细胞胶原酶(MMP-8)、明胶酶B(MMP-9)、基质降解酶-2(MMP-10)、基质降解酶-3(MMP-11)、基质溶解因子(MMP-7)、胶原酶3(MMP-13)和TNF-α转换酶(TACE)。

一个或多个具体方案可以包括通过向一个或多个场发射体施用至少一个电脉冲来诱生场。所述一个或多个场发射体可以被经皮地和/或皮下地放置以引导场朝向肺。例如，所述一个或多个场发射体可以被放置在哺乳动物的胸和哺乳动物的背两者的至少之一上。所述一个或多个场发射体可以包括电容耦合电极和电感线圈的至少之一。

一个或多个具体方案可以包括向一个或多个场发射体施用驱动信号，以产生至少一个脉冲并诱生场。所述驱动信号可以包括正弦波、方形波、三角形波、指数波和复合脉冲的至少一个。例如，所述驱动信号包括在约10Hz到100KHz之间的频率，在约1到100％之间的工作周期，和/或在约1mv/cm到约50mv/cm之间的振幅。所述场可以被施用预定的时间，例如，在约0.5到约24小时之间。

优选，哺乳动物对场的反应被测量(例如，导气管压力和/或肺容量)，因此可以作数据的收集和/或场的调节。

最终，本发明人认识到具有共同症状的紊乱的治疗可能具有完全不同的诱因，如果要开发有效的治疗，必须彼此相区别。在任何地方，这个原则都不会比通过刺激控制着周围器官和/或组织的神经的对疾病潜在治疗更真实。

当联合附图和这里的发明内容时，其他方式、特征、优点等等对本领域技术人员来说就变得显而易见了。

附图说明

为了说明本发明的各个方面，用图的形式显示了目前优选的方案，然而可以理解，本发明不被限制到显示的这些精确的数据、方法、安排和工具，而是仅被权利要求限制。

图1是一个交感和副交感神经系统的示意图；

图2是一个颈、胸和腹部选择部位的截面解剖图。

图3图解了显示于图1和2中的迷走神经的简单视图；

图4图解了根据本发明的一个具体方案，一个典型的用于阻断和/或调节脉冲的电压/电流分布图，所述脉冲被应用到迷走神经的一个或多个部分；

图5-14图解了根据本发明的多个具体方案获得的典型实验数据；

图15-20图解了用由美国专利申请10/990,938教导的信号无法来实现本发明的结果；

图21是一个人植物神经系统的示意图，图解了交感神经纤维、脊神经根纤维和脑神经；

图22是人植物神经系统和根据本发明的一个或多个具体方案的调节系统的进一步的示意图；和

图23是一个图解了可以被执行来治疗紊乱的过程步骤的流程图，所述治疗紊乱使用根据本发明一个或多个具体方案的神经肌肉调节。

发明的最佳实施方式

可以理解，此处公开的具体方案代表了本发明优选的方式和因此作为本发明的实施例提供。然而，本发明的范围将不限于这些公开，也不被附加的临时权利要求的限制。

治疗方法1

在哮喘和过敏反应的准确生理学原因还没有被确定的情况下，本发明假定对平滑肌收缩的直接介导是迷走神经过度活动的结果，其是对与在神经纤维自身上受体相互作用的前炎症介质流的反应。

现有文献中已经观察到神经系统维持由交感神经和副交感神经传递的信号的平衡。迷走神经，作为收缩支气管平滑肌的信号源，被认为在围绕支气管通道的平滑肌中提供基本的张力水平，以免沿导气管的组织塌陷关闭。

特别地，本发明的一个或多个具体方案认为由迷走(副交感)神经传递的信号引起围绕支气管通道的平滑肌收缩。交感神经纤维传递相反的趋于打开支气管通道的信号。可以认为，迷走神经的信号介导类似于组胺的反应，而交感神经信号产生类似于肾上腺素的作用。考虑到在副交感神经和交感神经信号之间的假定平衡，移除副交感神经信号将建立一种加重了交感神经信号的不平衡。按此方式，科学文献还表明切断狗的迷走神经将打开支气管通道，与肾上腺素所作的方式基本相同。

现在参考图1和2，迷走神经被更详细的显示。迷走神经由运动和感觉纤维组成。迷走神经离开头部，并与副神经包含于相同的硬膜的鞘中。迷走神经在颈动脉鞘内沿颈向下传到颈根部。迷走神经分布的分支包括，尤其是上心支、下心支、前支气管支和后支气管支。在右侧，迷走神经沿气管下降到肺根后部，在这里其散布到后肺丛中。在左侧，迷走神经进入胸部，穿过主动脉弓的左侧，并在左肺根的后面下降，形成后肺丛。

在哺乳动物中，在脑干中已经进化出两个迷走神经部分以控制周围副交感神经的功能。背迷走神经复合体(DVC)，由背运动核(DMNX)和其连接物组成，控制低于膈膜水平的副交感神经的功能，而腹迷走神经复合体(VVC)，由疑核和面神经后核组成，控制膈膜上器官内的功能，例如心脏、胸腺和肺，以及颈和上胸部的其他腺体和组织，和特定的肌肉例如食管复合物的那些。

迷走神经的副交感神经部分支配节神经元，所述节神经元位于或邻近于各个靶器官。所述腹迷走神经复合体看来仅存在于哺乳动物中，并与情绪状态相关地正向以及负向调节心率、支气管收缩、发声和面部肌肉的收缩。一般而言，所述迷走神经的这部分控制副交感神经的状态。在警张状态，所述腹述走神经复合体的抑制被解除(关闭)。这依次导致心脏迷走张力的减少和导气管的打开，以支持对环境挑战的反应。

副交感神经的张力通过交感神经支配来部分地平衡，所述交感神经支配一般而言供给趋于缓和支气管肌肉的信号，因此不会发生过度的收缩。整体上，导气管平滑肌紧张状况取决于几个因素，包括副交感神经的输入、循环中肾上腺素的抑制作用、非肾上腺素能非胆碱能抑制神经和副交感神经节的交感神经支配。迷走神经的兴奋(张力的上调)，例如在哮喘发作或过敏性休克中发生的，导致导气管收缩和心率下降。通常，严重哮喘和过敏反应两者的病理看起来是通过炎性细胞因子介导的，所述炎性细胞因子制服在神经细胞上的受体，并导致细胞整体上调副交感神经的张力。

就哮喘来说，看来好像导气管组织兼备(i)对导致过量生产细胞因子的变态反应原的超敏反应，所述细胞因子刺激神经的胆碱能受体和/或(ii)当面临任意水平的胆碱能细胞因子时，高基线副交感神经张力或高增幅至强副交感神经张力。这种组合可以是致命的。过敏反应看起来主要由对变态反应原的超敏反应来调节，导致大量胆碱能受体活化细胞因子的过量生产，所述细胞因子过度驱使本应正常操作的迷走神经发出大量的导气管收缩信号。药物例如肾上腺素驱使心率上升，同时还松弛支气管肌肉，用于暂时减轻这些状况下的症状。如上所述，经验显示切断迷走神经(减少副交感神经张力的极端方案)具有类似于肾上腺素对心率和支气管直径的作用，即心脏开始疾弛(心动过速)和支气管通道扩张。

根据本发明的至少一个方面，在患有严重哮喘或过敏性休克的病人中，给予足够阻断和/或调节信号传送的电脉冲将导致支气管平滑肌的松弛，扩张导气管和/或抵消组胺在迷走神经上的作用。取决于脉冲的位置，阻断和/或调节信号还可以提升心脏功能。

根据本发明的至少一个方面，阻断和/或调节迷走神经中的信号，和/或阻断和/或影响迷走神经的组胺反应，以减少副交感神经的张力，提供一个快速的紧急的反应，很像心脏除颤器，在严重哮喘发作或过敏性休克的情况下，提供快速暂时的导气管扩张和选择性地心脏功能增加直到采取后续方法，例如可以使用肾上腺素给药、人工呼吸和插管法。此外，本发明的教导给予了快速的导气管扩张和/或心脏功能提升以使随后的救生方法成为可能，否则由于严重的收缩或其他生理作用随后的救生方法将是无效的或不可能的。根据本发明的治疗提供了足够长时间的支气管扩张和选择性地心脏功能增加，以便在病人窒息前，有时间使给予的药物治疗例如肾上腺素起效。

这里描述的向迷走神经的选择区域施用电脉冲的方法可以进一步细化，使得至少一个区域可以包含至少一个源于病人第十对脑神经(迷走神经)的神经纤维，和特别是，至少一个其前支气管支、或替换的至少一个其后支气管支。优选，沿肺的外部定位，脉冲被提供到至少一个前肺或后肺丛。根据需要，脉冲可以被导向仅支配支气管树和肺组织本身的神经。另外，脉冲可以被导向迷走神经的区域以阻断和/或调节心脏和支气管支两者。如同本领域技术人员所认识的，在已知具有心脏问题的病人中使用这个具体方案将被仔细的评估。

图3进一步作为参考，其图解了显示于图2中的迷走神经和其心脏支及肺支的简单视图。还显示了迷走神经刺激(VNS)装置300，用于刺激迷走神经。迷走神经刺激装置300计划用于与过敏性休克或哮喘相关的支气管收缩或血压过低的治疗。迷走神经刺激装置300可以包括电脉冲发生器310；与电脉冲发生器310连接在一起的电源320；与电脉冲发生器310相联系并与电源320连接在一起的控制单元330；和与电脉冲发生器310连接在一起的电极340，用于通过导线350附着到哺乳动物的迷走神经200的一个或多个选择区域200A、200B。所述控制单元330可以控制电脉冲发生器310，用于产生适合改善支气管收缩或血压过低的信号，这时把信号通过电极340向迷走神经200应用。应注意到，凭借其功能，迷走神经刺激装置300可以被称作脉冲发生器。

根据一个具体方案，一个或多个电脉冲被导向位点A，所述位点A在心脏支上方的迷走神经之上或附近。在这个具体方案中，一个或多个电脉冲被引入位点A以阻断和/或调节和/或抑制副交感神经张力的上调，并影响导气管的扩张及增加心脏功能。

根据另一个具体方案，一个或多个电脉冲被导向位点B，所述位点B在临近肺支的心脏支下方的迷走神经之上或附近。在这个具体方案中，一个或多个电脉冲被引入位点B以阻断到/或调节和/或抑制副交感神经张力的上调，来仅作用于导气管的扩张。

在已知患有过敏性休克或严重哮喘发作的病人中，一个或多个电脉冲发出装置300可以被植入迷走神经200的一个或多个选择的区域200A、200B。对于紧急应用，装置300可以是经皮的，其中装置300可以包含由外部电源320供电的电极340。

美国专利申请公开2005/0075701和2005/0075702，两者都是Shafer的，两者都在此引入作为参考，涉及刺激交感神经系统的神经元以弱化免疫反应，包括了可能适用于本发明的脉冲发生器的描述。

图4图解了根据本发明的一个具体方案，一个典型的用于阻断和/或调节脉冲的电压/电流分布图，所述脉冲被应用到迷走神经的一个或多个部分。

参考图4，可以利用脉冲发生器310实现一个合适的用于阻断和/或调节脉冲410的电压/电流分布图400，所述脉冲410被应用到迷走神经200的一个或多个部分200A、200B。在一个优选的具体方案中，脉冲发生器310可以使用电源320和控制单元330来执行向电极340产生脉冲串420的任务，所述控制单元330具有，例如，处理器、时钟、存贮器等等，所述电极340经由导线350向神经200传递阻断和/或调节脉冲。对于经皮的应用，迷走神经刺激装置300作为外部应急设备对于外科医生可以是可用的。对于皮下应用，迷走神经刺激装置300可以是外科植入的，例如在腹部的皮下袋中。迷走神经刺激装置300可以是从身体外部供电和/或充电或者可以具有自身的电源320。举例来说，迷走神经刺激装置300可以通过商业上购买。优选，迷走神经刺激装置300由医生程序装置来编程，例如可以从Medtronic，Inc.获得的型号7432。

调节信号400的参数优选是可编程的，例如频率、振幅、作业周期、脉冲宽度、脉冲波形等等。就植入脉冲发生器来说，可以在植入之前或之后编程。例如，植入的脉冲发生器可以具有一种用于与发生器来通信设定的外部设备。外部通信装置可以改变脉冲发生器的编程以改善治疗。

优选，选择电导线350和电极340以达到各自的容许脉冲峰值电压的阻抗，所述脉冲峰值电压在约0.2伏特到约20伏特的范围内。

优选，所述阻断和/或调节脉冲信号410具有选择的影响治疗结果的频率、振幅、作业周期、脉冲宽度、脉冲波形等等，即阻断和/或调节部分或全部迷走神经传输。例如，频率可以是约1Hz或更大，例如在约25Hz到3000Hz之间，或在约1000Hz到约2500Hz之间。(与典型的神经刺激或调节频率相比，这是显著的更高的频率。)调节信号可以具有一个选择的影响治疗结果的脉冲宽度，例如约20μS或更大，或者约20μS到约1000μS。调节信号可以具有选择的影响治疗结果的峰值电压振幅，例如约0.2伏特或更大，例如约0.2伏特到约20伏特。

根据优选的具体方案，根据本发明的迷走神经刺激装置300以可以被个体再次使用的经皮方式或皮下植入方式来提供。

根据另一个具体方案，根据本发明的装置以“起搏器”的类型形式提供，其中通过迷走神经刺激装置300对迷走神经200的选择区域200A、200B在周期性的基线上产生电脉冲410，以在病人中对上调信号创建迷走神经200的低反应性。

根据另一个具体方案，根据本发明的装置300被合并入一种气管内导管装置中以在外科手术期间改善支气管痉挛。在一个优选的具体方案中，一个或多个装置300位于气管内导管的远侧部以与迷走神经200的选择区域200A、200B相接触，来给予适当的电脉冲来缓和迷走神经200对刺激的反应。然而，对永久植入的所有情况来说，植入外科医生应当改变由控制单元330调节的信号和导线350的特定位点，直到实现期望的结果，并应当监视这个作用的长期维持状况，以确保病人身体的适应机制不会无效预期的效果。

另外，或者作为对执行调节单元功能的装置的替代，可以使用在美国专利公开号：2005/0216062(其全部公开内容在此全文引入作为参考)公开的装置，所述调节单元用于向电极产生阻断和/或调节脉冲的电压/电流分布图。美国专利公开号：2005/0216062公开了一种多功能电刺激(ES)系统，适合产生用于影响感应电流、电磁或其他形式用于许多不同生物学和生物医学应用的电刺激的输出信号。系统包括一个具有与大量不同信号发生器连接在一起的选择器的电刺激信号平台，所述信号发生器每个都产生具有不同形状的信号，例如正弦、方形、锯齿波或简单的或复合的脉冲，其参数按照振幅、持续时间、重复率及其他变量来调节。来自于电刺激平台中的选择发生器的信号被供应给至少一个输出平台，在所述输出平台经处理产生具有期望极性的高或低的电压或电流输出，借此输出平台能够产生适合于其目标应用的电刺激信号。还包括在系统中的有测量平台，其测量和显示运行在受治疗者上的电刺激信号以及各种传感器的输出值，所述传感器感知在这个受治疗者中优势的状况，借此系统的使用者可以手动的调整系统或让系统通过反馈自动调整，以提供他希望的任何类型的电刺激信号，并且使用者能因此观察到信号在被治疗者上的作用。

在讨论实验结果之前，根据本发明的一个或多个具体方案，治疗支气管收缩的一般方法可以包括一种治疗与过敏性休克或哮喘相关的支气管收缩的方法(或仪器)，包含向需要缓解支气管收缩的哺乳动物的迷走神经的一个或多个选择区域施用至少一个电脉冲。

所述方法可以包括：向迷走神经的选择区域植入一个或多个电极；和向电极施用一个或多个电刺激信号以产生至少一个电脉冲，其中所述一个或多个电刺激信号具有在约1Hz到3000Hz之间的频率和在约1-6伏特之间的振幅。

所述一个或多个电刺激信号可以具有在约750Hz到1250Hz之间的频率；或在约15Hz到35Hz之间的频率。所述一个或多个电刺激信号可以具有在约0.75到1.25伏特之间，优选约1.0伏特的振幅。所述一个或多个电刺激信号可以是一个或多个完整或部分的正弦曲线、方形波、矩形波和/或三角形波。所述一个或多个电刺激信号可以具有在约50到500微秒之间，例如约100、200或400微秒的脉冲持续时间。

脉冲的极性可以保持在或者正或者负。可选择的，脉冲的极性可以是波的一段时间的正和波的另一段时间为负。举例来说，脉冲的极性可以约每隔一秒改变。

虽然上调通过交感神经提供的信号可以完成期望的治疗效果，本发明建议立即阻断支气管收缩循环或血压过低的更直接的途径是经由迷走神经，因为在支气管收缩或血压过低中的超敏反应的作用方式是在迷走神经而非通过交感神经。因此，进行实验以识别怎样把电信号提供给周围神经纤维的典型方法，所述周围神经纤维支配和/或控制支气管平滑肌以(i)减少肌肉对收缩信号的敏感性，和(ii)一旦已经开始收缩则减弱收缩的强度或阻断收缩。

特别是，选自已知神经信号范围内的特定信号被施用到豚鼠的迷走神经和/或交感神经，以产生对肺迷走神经活性的选择性阻断或减少，导致组胺诱导的支气管收缩的减弱。

雄性豚鼠(400g)被运送到实验室，并立即通过腹腔注射乌拉坦1.5g/kg麻醉。前颈上的皮肤被打开，并分别在颈动脉和两个颈静脉用PE50管插管，以允许血压/心率监测和给药。气管被插管，和通过正压、等容通气为动物换气，随后用琥珀酰胆碱(10μg/kg/min)麻醉以使胸壁肌肉系统麻痹来去除胸壁刚性对导气管压力测量的影响。

胍乙啶(10mg/kg静脉注射)被用于从神经末梢耗尽可能会干扰迷走神经刺激的去甲肾上腺素。两个迷走神经被暴露并连接到电极，以允许对这些神经的选择性刺激。在15分钟的稳定之后，在多次剂量静脉注射组胺给药之前和之后作出血液动力学和导气管压力测量的基线。

在对静脉注射组胺的稳定反应建立之后，改变频率、电压和脉冲持续时间来尝试对迷走神经刺激，以识别能减弱对静脉注射组胺的反应的参数。应答静脉注射组胺的支气管收缩已知是由于直接的导气管平滑肌作用和刺激迷走神经释放乙酰胆碱两者引起。

在迷走神经末梢的激发中，在组胺用药之前静脉注射给予阿托品以确定多大百分比的组胺诱导的支气管收缩是由迷走神经诱导的。这被认为是100％的反应。在减弱组胺诱导的支气管收缩中迷走神经活性的成功的电阻断被与这个最大作用相比。用静脉注射氯化钾来完成安乐死。

为了测量支气管收缩，在两个位置测量导气管压力。测量血压和心率来记录对象的生命体征。在所有下列图表中，顶部的线BP显示血压、第二个线AP1显示导气管压力、第三个线AP2显示在另一个传感器上的导气管压力，最后的线HR是来源于血压中脉冲的心率。

在第一组动物中，应用的信号频率是从小于1Hz直到2000Hz变化，和电压是从1V到12V变化。初步的指示看起来显示适当的信号是1000Hz、400μs、和6-10V。

图5图解了在豚鼠#2上的典型实验数据。更具体地说，图5的图显示了当注射12μg/kg组胺来导致导气管压力升高时，同时应用1000Hz、400μS、6V方形波信号到豚鼠#2的迷走神经左和右支两者上的效果。在导气管压力中第一个峰是组胺与电信号被应用到迷走神经，第二个峰是组胺自己(没有信号)，第三个峰又是组胺和信号，第四个峰又是组胺自己。清楚的显示，来自于组胺的导气管压力增加在迷走神经上存在1000Hz、400μS、6V方波时被降低。动物的状况保持稳定，正如所看到地，事实上血压和心率不受这个电信号的影响。

然而，在相同动物上实验几次以持续复制1000Hz信号的这种作用时，我们观察到持续的刺激和抑制导气管收缩的能力减弱了，随后丢失了。看来神经不再传导了。这个结论是来自于如下事实(i)在与电极接触的位置神经有些变色，和(ii)通过把导线向远端移到神经的一个未受损伤的区域，即向着器官，然而不是向近端，即，向着大脑，作用可以复苏。动物#3也发生了相同的情况。因此，猜测这个作用看来伴随着对神经的损伤，其是不合临床需要的。

为了解决这个问题，在下一个动物中(豚鼠#4)，我们装配了一套新的对神经具有非常宽接触面积的电极。用这个新的电极，我们又开始研究从1Hz到3000Hz的信号。这次，在频率25Hz、400μs、1V发现了最强的有效性和重复性。

图6图解了在豚鼠#5上的典型实验数据。图6的图显示了当注射8μg/kg组胺来导致导气管压力增加时，向豚鼠#5的左和右迷走神经两者应用25Hz、400μS、1V方形波信号的效果。在导气管压力中第一个峰来自于组胺自己，第二个峰是组胺和施用的信号。清楚的显示，来自于组胺的导气管压力增加在迷走神经上存在25Hz，400μs、1V方波时被降低。

图7图解了在豚鼠#5上的额外典型实验数据。图7的图显示了当注射8μg/kg组胺来导致导气管压力增加时，在豚鼠#5的左和右迷走神经两者上应用25Hz、200μs、1V方形波信号的作用。在导气管压力中第二个峰来自于组胺自己，第一个峰是组胺和施用的信号。清楚的显示，来自于组胺的导气管压力增加在迷走神经上存在25Hz、200μs、1V的方波时被降低。很明显具有200μs脉冲宽度与400μs的信号相比更好地降低了导气管压力。

图8图解了在豚鼠#5上的更进一步的典型实验数据。图8的图显示了上述图中所见的作用的可重复性。动物、组胺和信号与图7中的相同。

值得注意的，以上显示的作用在这个动物(豚鼠#5)上重复了几次，没有观察到任何神经活性的损失。我们能沿迷走神经向近端或远端移动电极，并实现相同的作用。因此，认定实现了所述作用且没有损伤神经。

图9图解了在豚鼠#5上的随后的典型实验数据。图9的图显示了25Hz、100μs、1V方波的作用，所述方波每隔一秒从+到-电压切换极性。当注射8μg/kg组胺来导致导气管压力增加时，向豚鼠#5的左和右迷走神经两者施用这个信号。从左至右，垂直点线与导气管压力结果一致，所述导气管压力结果与如下相关：(1)组胺自己(大的导气管波形-继之以非常短暂的导气管手工闭塞)；(2)组胺与施用200μs的信号(小的导气管波形)；(3)100μs电信号自己(没有导气管波形)；(4)组胺与施用100μs信号(又是小的导气管波形)；(5)组胺自己(大的导气管波形)；和(6)组胺与施用100μs的信号。

这个证据强烈的表示，来自于组胺的导气管压力增加可以通过在迷走神经上施用交变极性的25Hz、100μs、1V的方波来显著的减少。

图10图解了在豚鼠#6上的典型实验数据。图10的图显示了25Hz、200μs、1V方波的作用，所述方波每隔一秒从+到-电压切换极性。当注射16μg/kg组胺导致导气管压力增加时，向豚鼠#6的左和右迷走神经两者施用这个信号。(注意这个动物对组胺作用显示了非常高的耐受性，因此不是一个理想的用于导气管收缩作用的试验对象，然而，这个动物为我们提供了试验修改其他信号参数的机会。)

在这种情况下，在导气管压力中第一个峰来自于组胺自己，第二个峰是组胺与施用的信号。清楚的显示，当在迷走神经上存在25Hz、200μs、1V的具有交变极性的方波时，来自于组胺的导气管压力增加在它的峰中被适度的减少，并在其持续时间中非常明显。

图11图解了在豚鼠#6上的另外的典型实验数据。如上所述，在上述图10中豚鼠#6与其他豚鼠相比需要更多的组胺(16-20μg/kg对8μg/kg)，以实现导气管压力的期望的增加。并且，与#5相比，豚鼠#6中1V信号的有益作用更不明显。因此，我们试图增加电压到1.5V。第一导气管峰来自于组胺自己(继之以一系列的导气管手动闭塞)，和第二个峰是组胺与1.5V、25Hz、200μs交变极性信号的结果。有益作用看来具有稍微更强的影响，但基本上不比1V的更好。

图12图解了在豚鼠#6上的更进一步典型实验数据。因为豚鼠#6对组胺的导气管反应缺失，我们试图确定是否25Hz、200μs、1V交变极性的信号可以缓解20V、20Hz导气管压力刺激信号的作用，所述导气管压力刺激信号产生了一个模拟的哮喘反应。第一个导气管峰是应用20V、20Hz刺激信号增加的压力，然后转换为25Hz、200μs、1V交变极性的信号。第二个峰是20V、20Hz信号自己。与第二个相比，第一个峰看起来稍低和窄。在电刺激导气管收缩之后，25Hz、200μs、1V信号具有某些有益的导气管压力降低作用。

图13图解了随后的典型试验数据。在豚鼠#6上我们还调查了1V、25Hz和200μs交变极性信号的作用。甚至在连续施用信号10分钟后，也没有神经传导或信号的损失。

图14图解了在豚鼠#8上的典型实验数据。下图显示了25Hz、200μs、1V的每隔一秒从+到-电压切换极性的方波的作用。当注射12μg/kg组胺导致导气管压力增加时，这个信号被施用到豚鼠#8的左和右迷走神经两者。在导气管压力中第一个峰来自于组胺自己，第二个峰是组胺与施用的信号。清楚的显示，来自于组胺的导气管压力的增加在迷走神经存在25Hz、200μs、1V有交变极性的方波时被降低。我们已经在4个不同的豚鼠上，在4个不同的日期再现了这个作用多次。

在豚鼠中由组胺诱导的导气管收缩可以通过向迷走神经施用适当的电信号来显著的降低。

我们发现至少2个单独的频率范围具有这种作用。在1000Hz、6V、400μs，收缩被降低，但有证据说明对于神经来说在此有过高的能量而不能处理。在后面的试验中这可以通过不同的电极导线设计来缓解。不同类型的动物也能耐受不同的能量水平。

对于向迷走神经施用25Hz、1V、100-200μs信号，来自于组胺的导气管收缩被显著的降低。这已经在多个动物上重复了多次。没有神经损伤的证据，并且相对于1000Hz、6V、400μs的信号，发生器的电耗降低了在480(40x6x2)和960(40x6x4)之间的因数。

向迷走神经应用信号看起来在信号被移除后还有某些作用持续很久。具体地，可以作重复的实验来证实这些长期持续作用。在豚鼠模型上的附加试验可以定量在刺激移除之后长期持续作用保持的幅度。

附加试验还可以确定是否导气管压力的降低是主要由于迷走神经的一支，即，左支或右支。

在Kevin J.Tracey的提交日2004年11月17日的美国专利申请10/990,938(公开号US2005/0125044A1)中，提出了一个通过电刺激迷走神经治疗多种疾病，包括，尤其是哮喘、过敏性休克、败血症和败血症休克的方法。然而，在Tracey的申请中的实施例使用了1到5V、1Hz和2ms的电信号来处理内毒素性休克，并没有给出实施例显示在哮喘模型、过敏性休克模型或败血症模型上试验所提供的方法。本申请的申请人进行了追加试验以确定，是否Tracey提出的方法在模型中对哮喘或血压具有任何有益的作用，所述的模型对本申请中使用的方法显示出了功效。本申请的申请人设法确定是否Tracey的信号可以被应用到迷走神经，以减弱在豚鼠中组胺诱导的支气管收缩和血压增加。

雄性豚鼠(400g)被运送到实验室，并立即通过腹腔注射乌拉坦1.5g/kg麻醉。前颈上的皮肤被打开，并分别在颈动脉和两个颈静脉用PE50管插管，以允许血压/心率监测和给药。气管被插管，和通过正压、等容通气为动物换气，随后用琥珀酰胆碱(10μg/kg/min)麻醉以使胸壁肌肉系统麻痹来去除胸壁刚性对导气管压力测量的影响。

胍乙啶(10mg/kg静脉注射)被用于从神经末梢耗尽可能会干扰迷走神经刺激的去甲肾上腺素。两个迷走神经被暴露并连接到电极，以允许对这些神经的选择性刺激。在15分钟的稳定之后，在多次剂量静脉注射组胺给药之前和之后作出血液动力学和导气管压力测量的基线。

在对静脉注射组胺的稳定反应建立之后，尝试以1到5伏特、1Hz、2ms的变量来对迷走神经刺激，以识别能减弱对静脉注射组胺的反应的参数。应答静脉注射组胺的支气管收缩已知起因于直接的导气管平滑肌作用和刺激迷走神经以释放乙酰胆碱两者。

在迷走神经末梢的激发结束时，在组胺用药之前静脉注射给予阿托品以确定多大百分比的组胺诱导的支气管收缩是由迷走神经诱导的。这被认为是100％的反应。在减弱组胺诱导的支气管收缩中迷走神经活性的成功的电阻断被与这个最大作用相比。用静脉注射氯化钾来完成安乐死。

为了测量支气管收缩，在两个位置测量导气管压力。测量血压和心率来记录受试者的生命体征。在所有下列图表中，顶部的线BP(红色)显示血压、第二个线AP1显示导气管压力、第三个线AP2显示在另一个传感器上的导气管压力，最后的线HR是来源于血压中脉冲的心率。

图15图解了来自于在另一个豚鼠上第一个试验的典型试验数据。图显示了Tracey的应用到豚鼠的两个迷走神经上1V、1Hz、2ms波形的作用。在导气管压力中第一个峰来自于组胺自己，其后应用10分钟的在Tracey的专利申请中提出的Tracey信号。正如从第二个导气管峰所见的，信号在导气管压力上没有值得注意的作用。动物的生命体征事实上稳定，在信号被关闭之后，血压显示了升高。

图16图解了来自于对图15中豚鼠的第二个试验的典型试验数据。图显示了向豚鼠的两个迷走神经应用Tracey的具有反向极性的1V、1Hz、2ms波形(在专利申请中Tracey没有指定极性)的作用。再一次，信号对导气管压力没有有益的作用。事实上，来自信号和组胺组合的第二个导气管峰实际上比组胺自己的第一个峰更高。

图17图解了来自于对图15中豚鼠的第三个试验的典型试验数据。图显示了Tracey的应用到豚鼠的两个迷走神经上1V、1Hz、2ms波形的作用。再一次，信号对导气管压力没有有益的作用。反而，其在信号应用持续期间稍微的增加了导气管压力。

图18图解了来自于对后续豚鼠的试验的附加典型试验数据。从左至右，图显示了应用公开于本发明中的1.2V、25Hz、0.2mS的信号，导致在没有添加组胺的状态下导气管压力的轻微降低。随后的三个电刺激处理是Tracey提出的1V、5V和2.5V变量的信号，是在应用组胺的作用大部分已经平息之后应用。很明显，Tracey信号不引起导气管压力的下降，而是稍微的增加，其随着时间的过去保持并发展。

图19图解了来自于使用在Tracey提出的实施例范围内的信号的附加试验的进一步典型试验数据。Tracey提出的信号对导气管压力没有任何有益的作用。在可能范围的信号内寻找，一个试验使用了0.75V，其低于Tracey提供的范围，但对导气管压力仍然没有有益的作用。

图20图解了来自于后续试验的典型试验数据，所述的后续试验显示了Tracey的5V、1Hz、2ms信号的作用，首先没有额外的组胺，随后具有额外的组胺。很明显使用信号，导气管压力的增加甚至更大了，因为在信号应用过程中导气管压力渐进的增加。在长时间的应用Tracey信号后添加组胺导致导气管压力甚至更大的增加。

Tracey在其专利申请中提出的信号的全部范围被在本申请的动物模型中测试。没有见到导气管压力的降低。大部分电压导致有害的导气管压力增加和对生命特征的不利影响，例如增加血压。

治疗方法2

参考附图，其中在图21和22的人植物神经系统示意图中，同样的数字表示同样的元素，包括交感神经纤维、副交感神经纤维和脑神经。

交感神经纤维，与许多脊髓神经根纤维和支配在胸和腹腔中组织的脑神经一起往往被认为是自主的、或植物的神经系统。交感、脊髓和脑神经全部与中枢神经系统连接在一起，通常在脑的原始区域，然而，这些部分在脑的许多区域上有直接作用，包括额皮质、丘脑、下丘脑、海马和小脑。脊髓的中央部分和交感神经链从他们的颅底到尾骨扩展到植物神经系统的周缘，基本上向下通过全部脊柱，包括颈、胸和腰部。交感神经链在脊柱的前部伸展，而脊髓部分通过脊椎管。脑神经，最能支配其余身体的一个是迷走神经，穿过硬膜进入颈部，然后沿颈动脉进入胸和腹腔，通常沿着结构如食管、主动脉和胃壁。

因为植物神经系统具有传入和传出部分两者，其纤维的调节可以影响末端器官(传出的)以及脑结构两者，传入纤维最终连结到脑内部的脑结构。

虽然交感神经和脑纤维(轴突)传送脉冲产生多种不同的作用，它们的组成神经元在形态上是相似的。它们是小的、卵形的、具有有髓轴突和可变数量树突的多极神经细胞。所有的纤维在周围神经节形成突触，和节神经元的无髓轴突向内脏、血管及其他神经支配的结构传送脉冲。由于这种安排，植物神经细胞的轴突被称为节前交感神经纤维，而神经节细胞的那些被称为节后交感神经纤维，所述植物神经细胞在脑神经的神经核中、在胸腰侧的comual细胞中和在骶脊髓部的灰质中。这些节后交感神经纤维聚合在神经细胞的小结点中，称为神经节，其位于颈、胸和腹部脊髓体的旁边。作为植物神经系统的部分的神经节的作用是广泛的。它们的作用范围有控制胰岛素生产、胆固醇生产、胆汁生产、饱满感、其他消化功能、血压、血管紧张度、心率、出汗、身体发热、血糖水平和性唤起。

副交感神经组主要位于头和颈部区域，而交感神经组主要位于下颈部、和胸腰和骶骨部。交感神经周围神经系统由卵形/球形样结构(球状物)的交感神经节和脊柱旁的交感神经链(连接球状物的条索)组成。交感神经节包括中央神经节和侧副神经节。

中央神经节位于颈部、胸部、腰部和骶部。颈部的交感神经系统包括颈上神经节、颈中神经节和颈内神经节。

胸部的交感神经系统包括十二个神经节、五个上神经节和七个下神经节。七个下神经节向主动脉发出细丝，并联合形成大、小、和最下内脏神经。大内脏神经(内脏大神经)由来自第五到第九或第十胸神经节的支形成，但在较高根部中的纤维可以在交感神经干中被向上追溯到第一或第二胸神经节。大内脏神经在脊椎体上下行，穿过膈膜的似腿的部分，和结束于腹腔神经丛的腹腔神经节。小内脏神经(内脏小神经)由来自于第九和第十，和有时第十一胸神经节的细丝形成，并在它们之间形成条索。小内脏神经与前述神经一起穿过膈膜，并连接到主动脉肾神经节。最下内脏神经(内脏最下神经)从最末尾的胸神经节发出，和，穿过隔膜，结束于肾丛。

腰部的交感神经系统通常包括四个腰神经节，通过神经节间的条索连接在一起。腰部分是顺序的向上为腰肋内侧弓之下的胸部分，和向下为髂总动脉之后的骨盆部分。灰色交通支从全部神经节向腰部脊神经通过。第一和第二、和有时第三腰神经向相应神经节发出白色交通支。

骶部的交感神经系统位于骶骨的前面，在前骶骨孔的中间。骶部分包括四或五个小的骶神经节，通过神经节间的条索连接在一起，和顺序的向上为腹部。向下，两个骨盆交感神经干聚合，并结束在尾骨前的一个小神经节。

侧副神经节包括三个大的神经节丛，称为心脏的、腹腔的(太阳神经丛的或上腹部神经丛的)和下腹部的神经丛。大的神经丛分别位于胸、腹、骨盆区域的脊柱之前。它们由神经和神经节的集合组成；起源于交感神经干的神经和来自于脑脊髓的神经。它们向内脏发出分支。

根据本发明的各种具体方案，虽然所有的大神经丛(和它们的亚部分)具有意义，但举例时，在图21和22中更详细显示了腹腔神经丛。腹腔神经丛是三个大交感神经丛中最大的，并位于第一腰椎的上部。腹腔神经丛由腹腔神经节和把它们连接在一起的神经纤维网络组成。腹腔神经丛和神经节接受两侧的大内脏神经和小内脏神经，和来自右侧迷走神经的一些细丝。腹腔神经丛沿邻近的动脉发出许多的二级丛。每个腹腔神经节的上部通过大内脏神经连接，而下部被分开，并命名为主动脉肾神经节，接受小内脏神经和发出多半的肾丛。

与腹腔神经丛相关的二级丛由膈的、肝的、脾的、上部胃的、肾上腺的、肾的、精索的、上部肠系膜的、腹主动脉的和下部肠系膜的神经丛组成。膈神经丛发源于上部腹腔神经节和伴随膈下动脉到膈膜，具有部分传到肾上腺的细丝和去下腔静脉、和肾上腺和肝丛的分支。肝丛发源于腹腔神经丛和接受来自左侧迷走神经和右侧膈神经的细丝。肝丛伴随肝动脉并在肝实体中门静脉的支上分枝。来自于肝丛的分支与肝动脉、胃十二指肠动脉、沿胃大弯的右侧胃网膜动脉相伴。

脾丛由腹腔神经丛、左侧腹腔神经节和右侧迷走神经形成。脾丛伴随着脾动脉到脾，沿动脉的各个分支发出辅助丛。上部胃丛沿胃小弯与左侧胃动脉相伴，并与来自左侧迷走神经的分支连在一起。肾上腺丛由腹腔神经丛、腹腔神经节、和膈神经和大内脏神经形成。肾上腺丛连接到肾上腺。肾丛由腹腔神经丛、主动脉肾神经节和主动脉丛形成，并通过内脏小神经相连。来自肾上腺丛的神经与肾动脉的分支相伴进入肾脏、精索丛和下腔静脉。

精索丛由肾丛和主动脉丛形成。精索丛伴随精索内动脉至睾丸(在男性中)和卵巢丛、卵巢和子宫(在女性中)。肠系膜上丛由下部的腹腔神经丛形成，并接受来自右侧迷走神经的分支。

肠系膜上丛围绕肠系膜上动脉和与其相伴进入肠系膜、胰腺、小肠和大肠。腹部主动脉丛由腹腔神经丛和神经节、和腰神经节形成。腹部主动脉丛位于主动脉的侧面和前面的上面，在上和下肠系膜动脉之间，并向下腔静脉发出细丝。肠系膜下丛由主动脉的丛形成。肠系膜下丛围绕肠系膜下动脉、降结肠和乙状结肠部分和直肠。

虽然交感神经和副交感神经系统在脑和大神经丛之间伸展，脑神经在脑和大神经丛之间沿其他路径伸展。例如，如在图22中明显的，交感神经和副交感神经在脑和腹腔神经丛之间沿“回路”的第一部分伸展，而迷走神经在脑和腹腔神经丛之间沿相同回路的第二部分伸展。

有十二对脑神经，即：嗅、视、动眼、滑车、三叉、外展、面、位听、舌咽、迷走、副和舌下。运动神经的起始核和感觉神经的终止核被纳入与大脑皮层相联系。

根据本发明的各种具体方案，虽然所有脑神经是有益的，但举例时，在图21和22中更详细的显示了迷走神经。迷走神经由运动和感觉纤维组成，并与本发明各种具体方案相联系具有显著的益处，因为与其他脑神经相比，其具有相对广泛的分布和穿过颈和胸进入腹部。迷走神经离开头部，并与副神经包含于相同的硬膜鞘中。迷走神经在颈动脉鞘内沿颈向下传到颈根部。在右侧，迷走神经沿气管下降到肺根后部，在这里其散布到后肺丛中。来自于后肺丛，两个条索在食管上下降，并分裂形成食管丛。分支结合形成了单独的条索，其沿食管背部行进，进入腹部，并分布到胃的后下表面，连接左侧腹腔神经丛，和向脾丛发出细丝。

在左侧，迷走神经进入胸部，穿过主动脉弓的左侧，并在左肺根的后面下降，形成后肺丛。来自于后肺丛，迷走神经沿食管伸展，进入食管丛，然后进入胃。在胃前上表面、胃底和胃小弯之上的迷走神经分枝。

迷走神经发出的分支如下：耳、上喉部、循环、心脏上部、心脏下部、支气管前部、支气管后部、食管、腹腔和肝脏。根据本发明的各种具体方案，虽然所有的迷走神经分支是有益的，胃支和腹腔支被认为具有显著的益处。胃支分布到胃中，其右侧迷走神经在胃的后下表面形成了后胃丛和左侧迷走神经在胃的前上表面形成了前胃丛。腹腔支主要来源于右侧迷走神经，其进入腹腔神经丛并向胰腺、脾、肾、肾上腺体和肠给出分支。

本发明的一个或多个具体方案给出了一个或多个的方法，所述方法通过对特定丛两侧的一个或多个神经和/或一个或多个肌肉进行至少一个监测和调节来治疗生理紊乱。虽然本发明的各种具体方案不被任何特定的操作理论所限制，但可以相信当与器官和/或肌肉相关的紊乱被进入和离开给定丛的神经减弱时，将获得有益效果。例如，相信与支气管受限(例如哮喘、过敏反应等等)有关系的紊乱可以通过对在颈神经节(和/或食管丛)两侧的神经和/或肌肉进行电子监测和/或电子调节被更好的治疗。特别是，相信(i)在适当丛一侧的一个或多个交感神经或副交感神经(上述讨论的)；和(ii)在适当丛另一侧的一个或多个迷走神经(还是上述讨论的)的电(或化学)调节将改善对一种或多种疾病的治疗作用。

进一步对图23作参考，其图解了一种工艺流程步骤或动作，其中的一个或多个可以根据本发明的一个或多个具体方案进行。在动作550，一个或多个电极500被植入靶神经丛，例如腹腔神经丛一侧的至少一个交感神经或副交感神经之上或附近。一个或多个另外的电极500被植入到进入或离开靶神经丛的至少一个脑神经之上或附近，或植入到被这种神经所削弱的至少一个肌肉之上或附近。电极500可以被配置为单极电极，每个导线具一个电极500，或为多极电极，每个导线具有超过一个的电极500。优选，电极500由生物相容的传导材料例如铂-铱制成。任何已知的电极和导线可以被用于这个目地(例如来自Medtronic的Model 4300)。在植入和导航至邻近期望调节位点之前，电极500被连接到电导线。电导线和电极500可以是使用外科方法通过手术插入病人中，例如剖腹术或腹腔镜，导线的近端位于调节单元502附近和远端位于期望的调节部位附近。

在动作550，利用监测回路502同时监测靶神经丛两侧的神经和/或肌肉活性。任何已知的能用于从电极500接受电信号和由此产生图和/或表数据的设备可以被使用。最好，与此相关的监测回路502和/或计算机能够关联和/或分析接收的数据，来识别神经和/或肌肉活动的异常或识别神经和/或肌肉的期望活动(动作556)，以实现治疗的作用。例如，如果用于治疗支气管紊乱(例如，哮喘)，病人的神经和/或肌肉的测量活性可以表明不正常的支气管收缩分布图。倘若如此，可以制定出期望的分布图，如果实现了这个目标，就病人而言通过调节神经和/或肌肉能达到减少吃药的愿望。

在动作558，优选调节单元502被编程来调节在靶神经丛单侧或双侧的神经和/或肌肉，以实现治疗结果(动作560)。所述调节可以通过电和/或化学介入来实现。就电调节来说，优选的作用可以是刺激或可逆的阻断神经和或肌肉组织。使用的术语阻断意指中断、调节和/或抑制神经脉冲的传输和/或肌肉的屈曲和抑制。非正常的调节可以导致通路的激惹或通路抑制作用的损失，最终结果是感知或反应的增加。治疗方法可以是针对或者阻断信号传递或者刺激抑制反馈。电刺激许可靶神经结构的这种刺激并且，同等重要的，阻止神经系统的整体破坏。另外，电刺激参数可以被调整，以便利益最大化而副作用最小化。

对电极500(和因此神经/肌肉)的调节信号的电压/电流分布图可以使用脉冲发生器来实现(例如上述对于图4讨论的)。在一个优选的具体方案中，调节单元502包括电源、处理器、时钟、存贮器等等，以向电极500产生脉冲串。调节信号的参数，例如频率、振幅、作业周期、脉冲宽度、脉冲波形等等优选是可编程的(动作558)。调节单元502可以是外科植入的，例如在腹部皮下袋中或放置在病人体外。举例来说，调节单元502可以通过商业购买，例如Medtronic，Inc公司市售的Itrel 3 Model 7425。优选，调节单元502由医生程序装置来编程，例如还是由Medtronic，Inc.市售的Model 7432。

优先选择电导线和电极500以实现各自的容许峰值脉冲电流的阻抗，所述峰值脉冲电流在约0.01mA到约100.0mA的范围内。

依赖于用途，调节信号可具有选择的影响治疗结果的频率，例如从约0.2脉冲每分钟到约18000脉冲每分钟。调节信号可具有选择的影响治疗结果的脉冲宽度，例如从约0.01ms到500.0ms。调节信号可具有选择的影响治疗结果的峰值电流振幅，例如从约0.01mA到100.0mA。

另外，或者作为对执行调节单元502功能的装置的替代，所述调节单元用于向电极500产生调节信号的电压/电流分布图，在美国专利公开号：2005/0216062中公开的装置可以被使用，其在上面作了详细的讨论。

正如以上讨论的，治疗还可以另外或替换地包括使用药物来调节神经和/或肌肉。这可以通过给予药物的植入泵和导管来实现。优选导管包括放电部分，所述放电部分位于预定注入位点附近，例如，一个或多个上述(或下述)讨论的在治疗中的位点。调节单元502优选可操作的与泵通讯，所述泵以预定的剂量给予药物用于治疗紊乱。

治疗方法3

根据本发明一个或多个进一步的具体方案，一个治疗支气管收缩的方法，包括在哺乳动物的肺中诱导电场和/或电磁场，以减少肺的粘液、纤维、阻塞等等的过量生长。例如，电场和/或电磁场可以被诱导以下调一种或多种促有丝分裂因子，例如血管内皮生长因子(VEGF)，和/或一种或多种酶，例如基质金属蛋白酶(MMP)。

在下调血管内皮生长因子的情况中，已经发现当在基因工程转基因小鼠的肺中表达血管内皮生长因子时，产生哮喘样的变化。实际上，在小鼠中血管内皮生长因子的存在(和过量表达)产生出哮喘的许多特征，例如粘液形成、导气管纤维化和哮喘样肺功能失常。先前也已经发现，如果血管内皮生长因子被阻断，在小鼠哮喘模型中哮喘样的表现同样被阻断。

血管内皮生长因子是一种刺激血管生成的促有丝分裂因子。血管生成是血管向需要氧的组织或损伤组织生长的过程(新的毛细血管从已经存在的血管向外生长)。血管生成可以是有害的或者有益的，例如，在病例比如肿瘤生长中，向肿瘤的血管生成可以供给肿瘤营养并支持其生长，因此进一步伤害病人。

在血管生成起始时，静止的内皮不稳定为迁移的、增殖的内皮细胞。生成血管的(活化的)内皮主要由正向调整分子维持。在不存在这种分子时，内皮保持在分化的、静态下，其由负调整分子、血管生成抑制剂来维持。正常地，负和正活性是平衡的，以维持血管内皮在静止期。正和负调整分子平衡的变化可以从非生成血管的静止向生成血管的状态改变内皮的分化状态。当向前血管生成改变时，静止内皮细胞被刺激以向趋化性的刺激迁移，在(萌芽)血管形成中发挥调整作用。这些细胞还分泌降解内皮基底膜的蛋白水解酶，从而允许迁移的内皮细胞扩展进入血管周围的基质中，以开始新的毛细血管萌芽。生成血管过程的特征在于增加内皮细胞的增殖，以形成伸展的毛细血管。

根据本发明的一个或多个方面，血管内皮生长因子的促有丝分裂性质被认为是，与例如哮喘相关的支气管收缩原因，和结果为肺的粘液、纤维、阻塞等的过量生长。因此，在治疗疾病中下调血管内皮生长因子是合乎需要的。

有自然存在的分子作为血管生成的负调节剂，例如血管他丁、纤维蛋白溶解酶原的38-45kDa分裂产物，包含重组人纤溶酶原域1-4(K1-4)。还建议了使用非天然方法来阻断血管内皮生长因子活性的各种尝试。抑制抗血管内皮生长因子受体的抗体、可溶性受体结构、反义策略、抗血管内皮生长因子的RNA适体和低分子量血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂都被建议可以用于干扰血管内皮生长因子信号。抗血管内皮生长因子的单克隆抗体在小鼠中显示了抑制人肿瘤异种移植生长和腹水形成。授予给Thorpe，et al.的美国专利6,342,221公开了抗血管内皮生长因子抗体特异的抑制结合到血管内皮生长因子-2受体的血管内皮生长因子的用途。

然而，在肺中诱导电场和/或电磁场来下调血管内皮生长因子，这是完全不同的治疗支气管收缩(例如哮喘)的途径。根据本发明的一个或多个具体方案，电场和/或电磁场可以经由外部放置仪器，例如控制单元(包括驱动信号发生器)和经皮场发射体，例如电容耦合电极和/或电感线圈诱导。(本发明的替代具体方案可以提供皮下部分，包括控制单元、信号发生器和/或电极/线圈)。

场发射体(不管经皮或皮下放置)优选定位于使电和/或电磁场指向病人的肺。举例来说，场发射体可以是放置在病人的胸上和/或病人的背上。场发射体的具体位点的确定在本领域人员的知识和/或技术范围内。

通过应用至少一个电脉冲到场发射体来诱生场，例如通过使用信号发生器来应用驱动信号到场发射体上。举例来说，所述驱动信号可以包括正弦波、方形波、三角形波、指数波和复合脉冲的至少一个。在一个或多个具体方案中，信号发生器可以利用电源、处理器、时钟、存贮器等等来产生上述波形，例如脉冲串。驱动信号的参数优选是可编程的，例如频率、振幅、作业周期、脉冲宽度、脉冲波形等等。就植入信号发生器来说，可以在植入之前或之后编程。例如，植入信号发生器可以具有一种用于与发生器来通信设定的外部设备。外部通信装置可以改变信号发生器的编程以改善治疗。

举例来说，驱动信号的参数可以包括正弦波分布，所述正弦波分布具有在约10Hz到100KHz之间的频率，在约1到100％之间的作业周期，和在约1mv/cm到约50mv/cm之间的振幅。所述电场和/或电磁场可以被施用预定的时间，例如在约0.5到约24小时之间。本发明一个或多个具体方案可以包括测量病人对施加场的反应。例如，病人的导气管压力和/或肺容量可以被监测，并且驱动信号(和由此诱生的场)的参数可以被调节以改善治疗。

研究已经显示，患有变应性和哮喘的人群具有过度的辅助性T类型2细胞(TH2)；实际上，当血管内皮生长因子被产生时，TH2反应也增加。(这个情况已经在小鼠的肺中通过过量表达血管内皮生长因子来模仿)因此，根据本发明的一个或多个方面，在病人肺中上述电场和/或电磁场的应用可以导致TH2细胞的减少。

在一个或多个替代的具体方案中，在病人的肺中应用电场和/或电磁场可以导致下调一种或多种酶，例如一种或多种基质金属蛋白酶(MMP)。基质金属蛋白酶是在大多数的哺乳动物中发现的自然产生的酶。过量表达和激活基质金属蛋白酶或在基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶抑制剂之间的不平衡已经被认为是疾病的发病机理中的因素，所述疾病以细胞外基质或结缔组织的分解为特征。基质金属蛋白酶包括一种或多种的：基质降解酶-1、明胶酶A、成纤维细胞胶原酶(MMP-1)、嗜中性粒细胞胶原酶(MMP-8)、明胶酶B(MMP-9)、基质降解酶-2(MMP-10)、基质降解酶-3(MMP-11)、基质溶解因子(MMP-7)、胶原酶3(MMP-13)和TNF-α转换酶(TACE)。

基质金属蛋白酶已经涉及到许多疾病，其导致结缔组织的分解，包括这些疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松、牙周炎、多发性硬化、齿龈炎、角膜炎和胃溃疡、动脉粥样硬化、导致再狭窄和缺血性心力衰竭的内膜增殖和肿瘤转移。使用目前已知的基质金属蛋白酶抑制剂的主要限制是它们缺少对任意特定酶的专一性。最近的数据已经证实特定的MMP与某些疾病相关，而对其他疾病没有作用。基质金属蛋白酶通常基于它们的基质专一性被分类，和实际上胶原酶亚族的MMP-1、MMP-8和MMP-13有选择地分解天然间质胶原，和因此仅和与这种间质胶原组织有关系的疾病相关联。这被最近的发现证明，所述最近的发现为在乳腺癌中MMP-13独自被过量表达，而在乳头状癌中MMP-1独自被过量表达。

然而，根据发明的一个或多个方面，上述与基质金属蛋白酶过量表达相关的疾病(例如，哮喘)的预防和治疗可以受到利用在病人的肺中应用电场和/或电磁场来抑制金属蛋白酶的影响。这些，依次被认为减小和/或消除了产生所述疾病的结缔组织的分解。

在可用的装置中执行控制单元和/或信号发生器用于促进电场和/或电磁场发射的是医生程序装置，例如还是由Medtronic，Inc公司市售的Model 7432。替代控制单元，信号发生器被公开于美国专利公开号：2005/0216062中，其全部公开在此引入作为参考。美国专利公开号2005/0216062公开了一种多功能电刺激(ES)系统，适合产生用于影响感应电流、电磁或其他形式用于许多不同生物学和生物医学应用的电刺激的输出信号。系统包括具有与大量不同信号发生器连接在一起的选择器的电刺激信号平台，所述信号发生器每个都产生具有不同形状的信号，例如正弦、方形、锯齿波或简单的或复合的脉冲，其参数按照振幅、持续时间、重复率及其他变量来调节。来自于电刺激平台中的选择发生器的信号被供应给至少一个输出平台，在此经处理产生具有期望极性的高或低的电压或电流输出，借此输出平台能够产生适合于其目标应用的电刺激信号。还包括在系统中的有测量平台，其测量和显示运行在受治疗实体上的电刺激信号以及各种传感器的输出值，所述传感器感知在受治疗者中优势的状况，借此系统的使用者可以手动地调整系统或让系统通过反馈自动调整，以提供他希望的任何类型的电刺激信号，并且使用者能因此观察到信号在被治疗者上的作用。

虽然本发明参照特定的具体方案已经进行了描述，应当理解这些具体方案仅仅用于说明本发明的原则和应用。因此可以理解，在不偏离通过权利要求定义的本发明精神和范围时，可以对说明性的具体方案作许多修改和可以设计其他方案。

Claims (53)

1、一种治疗与哮喘或过敏反应相关的支气管收缩的方法，包括向需要缓解支气管平滑肌收缩的哺乳动物的迷走神经选择区域应用至少一个电脉冲，借此平滑肌收缩的程度被降低。

2、如权利要求1所述的方法，其中至少一个选择区域包括前肺丛。

3、如权利要求1所述的方法，其中至少一个选择区域包括后肺丛。

4、如权利要求1所述的方法，其中至少一个选择区域包括邻近迷走神经心脏支的迷走神经区域。

5、如权利要求1所述的方法，其中至少一个选择区域包括邻近迷走神经肺支的迷走神经区域。

6、一种用于治疗与过敏性休克或哮喘相关的支气管收缩的装置，包括：

电脉冲发生器；

与电脉冲发生器连接在一起的电源；

与电脉冲发生器相通信和与电源连接在一起的控制单元；

与电脉冲发生器连接在一起的电极；和

与电极连接在一起的电极导线，所述电极用于附着在哺乳动物迷走神经的一个或多个选择区域；

其中所述控制单元调节电脉冲发生器，用于产生当把信号通过电极导线向迷走神经应用时适于改善支气管收缩的信号。

7、如权利要求6所述的装置，其中电极导线具有宽的接触面积。

8、一种治疗与过敏性休克或哮喘相关的支气管收缩的方法，包括向需要缓解支气管收缩的哺乳动物的迷走神经的一个或多个选择区域应用至少一个电脉冲。

9、如权利要求8所述的方法，进一步包括：

向迷走神经的选择区域植入一个或多个电极；和

向电极施用一个或多个电刺激信号以产生至少一个电脉冲，

其中所述一个或多个电刺激信号具有在约1Hz到3000Hz之间的频率和在约1-6伏特之间的振幅。

10、如权利要求9所述的方法，其中所述一个或多个电刺激信号具有在约750Hz到1250Hz之间的频率。

11、如权利要求9所述的方法，其中所述一个或多个电刺激信号具有在约15Hz到35Hz之间的频率。

12、如权利要求9所述的方法，其中所述一个或多个电刺激信号具有在约0.75到1.25伏特之间的振幅。

13、如权利要求9所述的方法，其中所述一个或多个电刺激信号是一个或多个完整或部分的正弦波、方波、矩形波、三角形波。

14、如权利要求9所述的方法，其中所述一个或多个电刺激信号具有在约50到500微秒之间的脉冲工作时间。

15、如权利要求9所述的方法，其中所述一个或多个电刺激信号具有约25Hz的频率，约200-400微秒的脉冲工作时间和约1伏特的振幅。

16、如权利要求9所述的方法，其中所述一个或多个电刺激信号具有约25Hz的频率，在约100到400微秒之间的脉冲工作时间和约1伏特的振幅。

17、如权利要求16所述的方法，其中所述脉冲工作时间是：约400微秒、约200微秒和约100微秒之一。

18、如权利要求9所述的方法，进一步包括维持脉冲的极性为正或负。

19、如权利要求18所述的方法，进一步包括交变脉冲的极性为波的一段时间是正和波的另一段时间是负。

20、如权利要求18所述的方法，进一步包括约每隔一秒交变脉冲的极性。

21、一种方法，包括：

同时监测在病人的靶神经丛各侧上神经和肌肉的至少一个的电活性；

根据监测的活性，识别在靶神经丛双侧上神经和肌肉的至少一个的期望电活性；和

调节在靶神经丛双侧上神经和肌肉的至少一个的电活性，以实现治疗结果。

22、如权利要求21所述的方法，其中所述调节是利用(i)到一个或多个电极的电流和(ii)药物的至少一个来实现的。

23、如权利要求21所述的方法，其中所述靶神经丛是大神经丛的一个。

24、如权利要求23所述的方法，其中所述靶神经丛是腹腔神经丛。

25、如权利要求23所述的方法，其中所述靶神经丛是肝丛。

26、如权利要求24所述的方法，其中监测和调节神经和肌肉的至少一个是在腹腔神经丛一侧上的交感神经或副交感神经系统和腹腔神经丛另一侧的一个或多个迷走神经的神经上进行的。

27、如权利要求26所述的方法，进一步包括：放置电极在交感神经链上至少一个神经节邻近或相通信，并对至少一个神经节进行监测和调节的至少之一步骤。

28、如权利要求26所述的方法，进一步包括：放置电极与腹腔神经丛邻近或相通信，并对神经丛进行监测和调节至少之一。

29、如权利要求21的方法，其中调节是利用到一个或多个电极上的电流来完成的，和方法进一步包括：调整到电极的一个或多个电信号的至少一个参数，直到生理紊乱已经明确的被影响、调节、治疗、减轻、停止或改善。

30、如权利要求21所述的方法，其中调节电活性的步骤包括对神经和/或肌肉组织传入或传出信号的刺激和可逆阻断至少之一。

31、一种治疗方法，包括：

同时监测病人的(i)交感神经系统的至少一个神经，(ii)脑神经系统的至少一个神经和(iii)与交感神经和脑神经系统的选择神经相关的至少一个靶神经丛，中至少两个的电活性；

根据监测的活性，识别在靶神经丛双侧上的监测神经的至少一个的期望电活性；和

调节在靶神经丛双侧上的至少一个监测神经的电活性，

其中监测和调节的步骤是要治疗：多汗、疼痛综合症、肠运动紊乱、性机能障碍、肝紊乱、胰腺紊乱、心脏紊乱、肺紊乱、胃肠机能紊乱和胆紊乱的一种或多种。

32、如权利要求31所述的治疗方法，包括进一步同时监测：(i)围绕或接触病理应答组织的肌肉，和(ii)可能与治疗相关的生物体的任何身体状态的至少一个的电活性。

33、如权利要求31所述的治疗方法，进一步包括以监测的评价为基础创建刺激信号图，以便达到期望的治疗作用。

34、一种治疗支气管收缩的方法，包括在哺乳动物的一个或多个肺中诱导电场和电磁场的至少之一，以便诱导有助于支气管收缩被下调的一种或多种促有丝分裂因子。

35、如权利要求34所述的方法，其中所述促有丝分裂因子包括血管内皮生长因子(VEGF)。

36、如权利要求34所述的方法，其中所述促有丝分裂因子影响辅助性2型T细胞(TH2)的产生。

37、如权利要求34所述的方法，其中所述促有丝分裂因子包括一种或多种酶。

38、如权利要求37所述的方法，其中所述一种或多种酶包括一种或多种基质金属蛋白酶(MMP)。

39、如权利要求38所述的方法，其中所述一种或多种基质金属蛋白酶包括：基质降解酶-1、明胶酶A、成纤维细胞胶原酶(MMP-1)、嗜中性粒细胞胶原酶(MMP-8)、明胶酶B(MMP-9)、基质降解酶-2(MMP-10)、基质降解酶-3(MMP-11)、基质溶解因子(MMP-7)、胶原酶3(MMP-13)和TNF-α转换酶(TACE)的一个或多个。

40、如权利要求34所述的方法，进一步包括通过向一个或多个场发射体施用至少一个电脉冲来诱生场。

41、如权利要求40所述的方法，其中所述一个或多个场发射体被经皮地放置以引导场朝向肺。

42、如权利要求41所述的方法，其中所述一个或多个场发射体被放置在哺乳动物胸和哺乳动物背两者的至少一个上。

43、如权利要求40所述的方法，其中所述一个或多个场发射体包括电容耦合电极和电感线圈的至少之一。

44、如权利要求40所述的方法，进一步包括向一个或多个场发射体施用驱动信号，以产生至少一个脉冲并诱生场。

45、如权利要求44所述的方法，其中所述驱动信号包括正弦波、方形波、三角形波、指数波和复合脉冲的至少一个。

46、如权利要求44所述的方法，其中所述驱动信号包括在约10Hz到100KHz之间的频率。

47、如权利要求44所述的方法，其中所述驱动信号包括在约1到100％之间的作业周期。

48、如权利要求44所述的方法，其中所述驱动信号包括在约1mv/cm到约50mv/cm之间的振幅。

49、如权利要求34所述的方法，进一步包括施用预定时间段的场。

50、如权利要求49所述的方法，其中所述的预定时间段在约0.5到约24小时之间。

51、如权利要求34所述的方法，进一步包括测量哺乳动物对场的反应。

52、如权利要求51所述的方法，其中所述的反应包括导气管压力和肺容量之一。

53、如权利要求51所述的方法，进一步包括调整作为反应的函数的场的强度和位置的至少之一。

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