CN101675338A - 应用非线性样品应答进行分析物测量的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的系统和方法应用生物流体样品产生的非线性法拉第电流应答的线性分量，所述电流应答在将足以产生这种法拉第电流应答的AC激发电势施加于样品时产生，以便计算生物流体样品中医学上有意义组分的浓度。所述电流应答通过施加电势由样品中的电化学过程的激发而产生。一般地，针对施加的AC电势的电流应答的线性分量包含可与医学上有意义组分的浓度相关联的相角和/或导纳信息。同样一般地，电流应答的基本线性分量被用在公开的系统和方法中。基本线性分量的谐波也可以被应用。公开了其他方法和设备。

Description

应用非线性样品应答进行分析物测量的系统和方法
本发明涉及用于测量流体中分析物浓度的测量方法和设备。更具体地但不是排他性地，本发明涉及可用于测量血液中葡萄糖浓度的方法和设备。
测量物质浓度，尤其是在其他混淆物质存在的情况下测量物质浓度，在许多领域中、尤其是医学诊断中是重要的。例如，体液如血液中葡萄糖的测量对糖尿病的有效治疗是至关重要的。
糖尿病治疗一般涉及两类胰岛素疗法：基础的和餐时的。基础胰岛素是指持续的胰岛素，例如延时释放的胰岛素，其通常在就寝前使用。餐时胰岛素治疗提供额外剂量的速效胰岛素来调节各种因素引起的血糖波动，所述因素包括糖类和碳水化合物的代谢。血糖波动的正确调节要求准确测量血液中的葡萄糖浓度。不如此则可产生极严重的并发症，包括失明和四肢循环丧失，这可最终使糖尿病患者丧失他或她的手指、手、足等的用途。
已知测量血样中分析物——诸如，例如葡萄糖——浓度的许多方法。这些方法一般落入两种类型之一：光学方法和电化学方法。光学方法一般包括观察试剂中光谱变化的反射或吸收光谱学。这种变化是由产生颜色改变的化学反应引起的，颜色改变指示分析物浓度。可选地，电化学方法一般包括指示分析物浓度的电流或电量应答。参见，例如，授予Columbus的美国专利第4,233,029号、授予Pace的美国专利第4,225,410号、授予Columbus的美国专利第4,323,536号、授予的Muggli的美国专利第4,008,448号、授予Lilja等的美国专利第4,654,197号、授予Szuminsky等的美国专利第5,108,564号、授予Nankai等的美国专利第5,120,420号、授予Szuminsky等的美国专利第5,128,015号、授予White的美国专利第5,243,516号、授予Diebold等的美国专利第5,437,999号、授予Pollmann等的美国专利第5,288,636号、授予Carter等的美国专利第5,628,890号、授予Hill等的美国专利第5,682,884号、授予Hill等的美国专利第5,727,548号、授予Crismore等的美国专利第5,997,817号、授予Fujiwara等的美国专利第6,004,441号、授予Priedel等的美国专利第4,919,770号和授予Shieh的美国专利第6,054,039号，通过参照以其整体将它们并入本文。
测量血液中化学品浓度的电化学方法的一个重要限制是混淆变量对分析物和试剂的各种活性成分的扩散的影响。对血糖测量准确性的限制的实例包括血液组成或状态的变化(不同于被测量的状况)。例如，血细胞比容(红细胞浓度)或血液中其他化学品的浓度的变化可以引起血样的信号产生。血样胆红素含量的变化是测量血液化学中混淆变量的又一实例。
关于血样中的血细胞比容，现有技术方法依赖于样品中红细胞与血浆的分离，例如，通过玻璃纤维滤器的方式或用含有造孔剂的试剂膜——其仅允许血浆进入膜。用玻璃纤维滤器分离红细胞增加测量所需血样的量，这与测试仪的消费者的期望相背。多孔膜在降低血细胞比容影响方面仅部分有效，并且必须与增加的延迟时间和/或AC测量(见下文)联合应用来实现期望的准确性。
现有技术方法也已尝试通过应用DC测量来减小或消除血细胞比容干扰，其中所述DC测量包括样品在测试试剂条上较长的温育时间，从而减小样品血细胞比容对测量的葡萄糖值的影响的程度。这种方法也受累于大大增加的测试时间。
因此，需要一种系统和方法，其即使在混淆变量存在下也能准确测量血糖，所述混淆变量包括血细胞比容和血液中其他化学品浓度的变化。同样需要一种系统和方法，其准确测量任何生物流体的任何医学上有意义组分。本发明的一个目的是提供这样的系统和方法。
在一个实施方式中，公开了确定生物流体的医学上有意义组分的浓度的方法：包括步骤：对所述生物流体施加具有AC分量的第一信号，其中所述AC分量具有足以从所述生物流体产生法拉第电流应答的量值；测量对所述第一信号的电流应答；确定所述电流应答的基本分量；和从所述基本分量确定所述医学上有意义组分的浓度的指示。
在另一实施方式中，公开了确定生物流体的医学上有意义组分的浓度的方法：包括步骤：对所述生物流体施加第一AC信号，其中所述第一AC信号具有足以从所述生物流体产生法拉第电流应答的量值；测量对所述第一AC信号的电流应答；确定所述电流应答的基本分量；和从所述基本分量确定所述医学上有意义组分的浓度的指示。
在又一实施方式中，公开了确定血样的葡萄糖浓度的方法，包括步骤：对所述血样施加具有AC分量的第一信号，其中所述AC分量具有足以从所述血样产生法拉第电流应答的量值；测量对所述第一信号的电流应答；确定所述电流应答的基本分量；和从所述基本分量确定所述葡萄糖浓度的指示。
本发明将仅通过实例的方式并参考附图进一步描述，其中：
图1是电势对时间的图，示出现有技术激发信号和从现有技术电化学测试条得到的对现有技术激发信号的应答。
图2是电势对时间的图，示出本发明的第一实施方式激发电势、从电化学测试条得到的对所述激发电势的法拉第应答、以及所述应答的基本分量。
图3是根据本发明的一个实施方式的方法，针对每一第一傅里叶导纳应答分量的假想部分绘制的每一第一傅里叶导纳应答分量的真实部分的图。
图4是根据本发明的一个实施方式进行的几个葡萄糖浓度测量的标准误差对实际葡萄糖浓度的图(血细胞比容浓度以参变量方式显示)。
图5是根据本发明的一个实施方式测量的包含0mg/dL胆红素的几个样品的实际葡萄糖浓度对测量葡萄糖浓度的图。
图6是根据本发明的一个实施方式测量的包含20mg/dL胆红素的几个样品的实际葡萄糖浓度对测量葡萄糖浓度的图。
图7是根据本发明的一个实施方式测量的包含40mg/dL胆红素的几个样品的实际葡萄糖浓度对测量葡萄糖浓度的图。
图8是用本发明的一个实施方式和现有技术测量技术获得的、具有25％胆红素的几个血样的试验数据的表。
图9是用本发明的一个实施方式和现有技术测量技术获得的、具有45％胆红素的几个血样的试验数据的表。
图10是用本发明的一个实施方式和现有技术测量技术获得的、具有65％胆红素的几个血样的试验数据的表。
图11是几个血样的葡萄糖浓度对测量导纳的图，激发电势谐波以参变量方式显示。
图12是几个血样的实际葡萄糖浓度对测量葡萄糖浓度的图，其应用应答的基本频率分量。
图13是用于绘制图12的几个血样的实际葡萄糖浓度对测量葡萄糖浓度的图，其应用应答的第4谐波频率分量。
图14是用于绘制图12的几个血样的实际葡萄糖浓度对测量葡萄糖浓度的图，其应用应答的第5谐波频率分量。
图15是在0.5秒试验中，应用128Hz激发信号，几个血样的标准误差对参考葡萄糖的图。
图16是在1.0秒试验中，应用128Hz激发信号，几个血样的标准误差对参考葡萄糖的图。
图17是在3.0秒试验中，应用128Hz激发信号，几个血样的标准误差对参考葡萄糖的图。
图18是在0.5秒试验中，应用3频率激发信号，几个血样的标准误差对参考葡萄糖的图。
图19是在1.0秒试验中，应用3频率激发信号，几个血样的标准误差对参考葡萄糖的图。
图20是在3.0秒试验中，应用3频率激发信号，几个血样的标准误差对参考葡萄糖的图。
图21是应用DC激发信号，几个血样的标准误差对参考葡萄糖的图。
图22是应用包括DC和两个低电势AC频率的激发信号，几个血样的标准误差对参考葡萄糖的图。
图23是应用包括DC信号、低电势AC信号和高电势AC信号的激发信号，几个血样的标准误差对参考葡萄糖的图。
图24是应用高电势AC激发信号，几个血样的标准误差对参考葡萄糖的图。
图25是应用高电势AC激发信号和具有2个频率的低电势AC激发信号，几个血样的标准误差对参考葡萄糖的图。
图26是应用本文描述的方法，用于一个试验的对称传感器设计的电极样式的平面图。
图27是应用包括亚硝基苯胺及其衍生物的试剂化合物时，多个激发电势的电流应答对葡萄糖浓度的图。
为了促进对本发明原理的理解，现在将参考附图中图解的实施方式，特定语言将用于描述这些实施方式。然而将理解的是，不意图限制本发明的范围。如本发明所涉及领域技术人员通常会想到的，图解设备的改变和修改和如本文所图解的本发明原理的进一步应用被考虑在内和期望得到保护。具体而言，尽管本发明针对血糖检测设备和测量方法进行论述，但考虑的是，本发明可以用于测量其他分析物和其他样品类型的设备。这些可选的实施方式要求对本文论述的实施方式的某些改变，所述改变对本领域技术人员是显而易见的。
根据本发明的系统和方法允许准确测量流体中的分析物。具体而言，尽管存在干扰物，但分析物的测量仍然准确，否则所述干扰物会引起误差。例如，根据本发明的血糖仪测量血糖浓度，但没有通常由样品的血细胞比容水平的变化引起的误差。血糖的准确测量对于防止糖尿病患者的失明、循环丧失和血糖调节不充分的其他并发症是无价的。根据本发明的系统和方法的额外优势是，测量可以用小得多的样品体积和应用复杂性较低的仪器快得多地进行，使其对于糖尿病患者测量他们的血糖而言更加方便。同样地，血液、尿和其他生物流体中其他分析物的准确和快速测量提供宽范围医学疾病的改进的诊断和治疗。
在测量葡萄糖的系统的上下文中，需要理解的是，电化学血糖仪通常(但不总是)在存在试剂的情况下测量血样的电化学应答。试剂与葡萄糖反应以便产生否则不存在于血液中的电荷载体。结果是，在给定信号存在下，血液的电化学应答意图主要取决于血糖浓度。然而其次地，血液对给定信号的电化学应答取决于其他因素，包括血细胞比容和温度。参见，例如，美国专利第5,243,516、5,288,636、5,352,351、5,385,846、5,508,171和6,645,368号，其论述血细胞比容对血糖测量的混淆作用，并且通过参照将其全部并入本文。此外，某些其他化学品可以影响电荷载体通过血样的转移，包括例如尿酸、胆红素和氧，从而引起葡萄糖测量中的误差。
涉及测量血糖的系统和方法的根据本发明的一个实施方式一般通过用施加的AC电势电化学分析样品而进行，所述AC电势具有足够大的量值以便使得明显的电化学反应在电化学测定池中发生并产生得自的AC电势的法拉第电流应答，其中分析测定池的应答的方法由应答数据的线性分析构成。即使在测定池产生对AC电势的非线性电流应答时，通过接近施加的基本频率的谐波，也可以在该电流应答的基本分量(即，具有与施加的AC电势的基本频率相同或基本相同的频率的第一谐波)中发现对确定生物流体样品的分析物浓度高度有用的数据。在涉及确定血样葡萄糖浓度的一个实施方式中，本文公开的测量和分析方法产生对血细胞比容和血样中其它干扰物相对不敏感的测量值。
如待审的美国申请10/688,312(美国申请公开2004/0157337)中所公开的，在含有容易可逆的氧化还原介质如铁氰化钾的试剂存在下，对相对低频率和低电势的AC信号的电流应答的相角可以用于获得有关流体样品分析物含量的信息，并且通过参照将所述申请全部并入本文。例如，在传感器中带有该特定试剂的情况下，施加的DC电势差，例如约300mV，适于在双安培测量中产生法拉第应答。类似地，施加的AC电势例如约56.56mV rms足以产生法拉第电流应答。也已指出，不同的试剂化合物如亚硝基苯胺及其衍生物可以用在电流测定传感器中。参见，例如，美国专利5,122,244和5,286,362，以及待审美国专利申请US-2005-0013731-A1、US-2005-0016844-A1、US-2005-0008537-A1和US-2005-0019212-A1，通过参照将它们全部并入本文。在带有这些试剂的传感器中，相对大的DC电势差如450至550mV应当被适当施加于传感器，以便在双安培测量中产生法拉第应答。参照图27，根据一组试验数据，应用包括亚硝基苯胺及其衍生物的试剂化合物，范围为约200mV至约500mV的DC电势足以在双安培测量系统中产生法拉第应答。类似地，应用包括亚硝基苯胺及其衍生物的试剂化合物，相对大的AC电势如300mV rms被适当施加于传感器，以便产生适当的法拉第应答。通过改变施加的AV信号的量值和确定AC应答的特性，电化学传感器领域技术人员结合本文包含的教导可能确定针对包含在传感器中的任何特定试剂的优选电势。因此，不同的试剂可需要不同的施加电势阈值来产生有用的法拉第电流应答。
如本文所用，低电势AC激发是指施加的AC电势不足以产生法拉第电流应答，而高电势AC激发是指施加的AC电势足以产生法拉第电流应答，每一情况都取决于所应用的特定试剂。应指出，在一些情况下，对给定高电势AC激发的应答中的法拉第反应会使得所述应答具有非线性特性，即，施加的正弦曲线波形会产生非正弦曲线应答。
参照图1，应用电化学测试条进行测试，所述测试条根据上述共同待审的公开专利申请US-2005-0013731-A1的公开内容而构建。即，贯穿本申请公开的用于进行测试的测试条包括Roche DiagnosticsCorporation，Indianapolis，Indiana制造和分配的ACCU-
Figure G2008800150270D00061
AVIVATM测试条。
测量应用电化学测试试验台(stand)进行，所述试验台在来自Agilent的VXI部件的基础上构建，并且可编程为以要求的组合和顺序应用AC和DC电势到传感器以及测量得到的传感器电流应答。数据从电化学分析仪传输到台式计算机，应用
Figure G2008800150270D00071
进行分析。测量可以通过任何商业可得的可编程稳压器和适当频率应答分析仪及数字信号获取系统实施。对于商业应用，所述方法可以在供给的低成本手持式测量设备如ACCU-
Figure G2008800150270D00072
AVIVATM血糖仪中进行。在这种情况下，测量参数可包含在仪器的固件中或提供给仪器的固件，并且在没有使用者交互的情况下自动执行测量顺序和数据评价。例如，应用如上述的可编程稳压器，测量被进行并且结果以这样的方式被分析：结果能够在含分析物样品施加于生物传感器并且被设备检测后约4秒、约2秒、或少至约1秒内被处理、可被使用者得到和/或显示给使用者。类似地，ACCU-
Figure G2008800150270D00073
AVIVATM血糖仪的固件可以提供有测量参数，其被配置和设置为使得测量顺序、数据评价和结果显示同时期发生，即，在样品被投入并且其与试剂化合物的接触被仪器检测后约4秒、约2秒、或少至约1秒。
在图1中，示出了电势对时间的第一个图，其图解了施加于电化学测试条的AC激发电势100，全血样品施加于电化学测试条。这是典型的现有技术低电势AC激发，其被选择以便不激发测试条电极上的电流应答，换言之，不足以产生法拉第电流应答。激发电势100是128Hz正弦曲线，电压是9mV rms。测试条对此激发的测量应答也图解为102。如所示，应答102是线性的并且保持激发电势100的频率内容和正弦曲线形状，以及具有期望的相位移。
图2是电势对时间的第二个图，其图解了本发明的第一实施方式激发电势200，其施加于用于产生图1图解数据的相同类型的电化学测试条和血样组分。激发电势200也是128Hz正弦曲线，但激发电压是300mV rms，这是高电势AC激发，足以应用该特定测试条结构和试剂组分产生测试条上的电化学过程和法拉第电流应答。这种电化学过程的证据由在测试条上测量的电流应答202提供。应指出，应答202不保持激发电势的纯正弦曲线形状，而是表现出非线性形状，所述非线性形状由与基本分量混合的较高级谐波的存在而引起，所述基本分量与AC激发频率具有相同或基本相同的频率。
本文公开的多种实施方式应用非线性电流应答的基本分量的分析，以便准确确定样品的分析物浓度，基本上不受样品中干扰物的影响。在一个实施方式中，应答202测量为导纳值并且应答202的分量被获得，诸如，通过在应答202数据上进行傅里叶变换，这将产生图2中图解的第一傅里叶分量204。本领域技术人员会理解，第一傅里叶分量表示电流应答202的基本分量(即，具有与AC激发频率相同或基本相同频率的应答202分量)，并且可以以本领域已知的许多方法中的任一方法获得，诸如，通过快速傅里叶变换(FFT)或离散傅里叶变换(DFT)的方式。
一旦传感器电流应答的基本分量已被确定，就可能根据基本分量、激发电势和欧姆定律的矢量形式(E＝IZ)计算传感器的阻抗或其倒数、导纳。在此情况下，参量E(电势)、I(电流)和Z(阻抗)是具有量值和方向的矢量。阻抗矢量通常通过参照其量值和相角来分析。根据欧姆定律的矢量形式，阻抗的相是电势矢量(E)和电流矢量(I)之间的角。
导纳也是具有量值和方向的矢量。有时便于将矢量分析为笛卡尔坐标中的有序偶(ordered pair)，而不是根据量值和方向。对于该目的，普通笛卡尔坐标平面的X轴表示真实轴，沿该轴绘制的值被称为阻抗或导纳的真实分量，或有时被称为同相分量。类似地，沿Y轴绘制的值被称为假想分量或反相分量。
电化学阻抗有时根据等效电路模型进行分析。它是这样的电元件的理论集合：所述元件在构建并接受相同的激发信号时会具有与研究中的电化学系统相同的阻抗。由于分析的电化学系统不是理想的电元件，等效电路模型的一些元件不是真实的电元件如电阻器和电容器，而是数学描述，诸如用于扩散的Warburg元件和和说明电极表面的非理想性的恒相位元件。用于典型生物传感器的等效电路模型在美国专利第6,645,368号中论述，其整体并入本文作为参考。ACCU-
Figure G2008800150270D00081
AVIVATM传感器的等效电路模型被制为，帮助评价得自所述测量方法的阻抗数据。
图3图解了针对基本分量的导纳(Y假想)的假想部分绘制的基本分量的导纳(Y真实)的真实部分，其来自7个血样的分析，每一血样具有不同的葡萄糖水平。所述真实和假想部分根据测量的导纳量值和相角并应用等式1和2中表明的关联来计算。
Y真实＝Y量值*cos(Y相)        (等式1)
Y假想＝Y量值*sin(Y相)    (等式2)
其中：
Y量值是测量导纳的量值；
Y相是测量导纳的相角；
Y真实是测量导纳的真实部分；和
Y假想是测量导纳的假想部分。
如对7个数据群中的5个所描绘的拟合线300a至300e所说明的，当样品被高电势AC激发激发时，基本分量的真实和假想部分之间有非常高的关联。而且，所有线300a至300e会聚在同一点。线300a至300e的每一个的斜率与产生数据的测试样品的葡萄糖值有关。如果会聚截距理想地位于原点(0，0)，那么相应于测试样品的葡萄糖值的参数会正切于针对AC激发信号的电流应答基本分量的相角。然而，由于获得这些结果的系统中的截距不是原点，葡萄糖值被更准确地计算为针对AC激发信号的电流应答基本分量的相角的函数，偏移至不同的原点，如等式3中所示：
葡萄糖＝F((Yi-Yi0)/(Yr-Yr0))    (等式3)
其中：
Yi是电流应答基本分量的导纳应答的假想部分；
Yi0是偏移截距的假想部分(Yi0，Yr0)；
Yr是电流应答基本分量的导纳应答的真实部分；和
Yr0是偏移截距的真实部分(Yi0，Yr0)。
改变坐标系统的原点，即，确定特定分析系统的偏移截距，相应于从等效电路模型去除对论述的分析物不感兴趣的组分。例如，应用ACCU-
Figure G2008800150270D00091
AVIVATM模型，溶液抵抗元件的阻抗和电极电容元件的阻抗从传感器的等效电路模型中去除，仅留下由传感器的法拉第和扩散过程引起的阻抗。通过分析应用不同样品收集自传感器的数据，这些值可以被经验性地确定。然后，可以用该值分析来自具有相同结构、试剂和样品类型的其它传感器的数据。偏移截距一般依赖于传感器几何学和试剂因素；但该截距可以被假定为对每一特定传感器和试剂结构是固定的。可选地，可以通过检测在其它电势或其它频率下收集的数据来确定偏移，诸如，除低频率高电势测量之外，在之前或之后或同时进行的高频率低电势AC测量。
坐标系统的合适的新原点也可以检验性地确定，如本实例中所图解的。即，传感器试验的数据点可以绘制在坐标轴上，并且描绘线来确定最普遍的交叉点。然后，该点可以被用于分析来自具有相同结构、试剂和样品类型的其它传感器的数据。
图4图解了葡萄糖数据，其用等式(3)的方法从具有5个不同血细胞比容水平(约20、35、50、60和70％)和5个不同葡萄糖水平(约35、120、330、440和600mg/dL)的血样的协方差试验得到。应用本文公开的方法，血样被施加于包含试剂化学品的测试条并接受足够大以便引起法拉第电流应答的激发电势。根据电流应答数据的基本分量，导纳的真实和假想分量如参考图3所述被绘制，并且样品的预测葡萄糖值如上文针对等式(3)所述被计算。在图4中，标准化的葡萄糖误差相对测试样品的真实葡萄糖浓度而绘制，样品血细胞比容浓度以参变量方式显示。如所见，随着血细胞比容浓度的变化，本发明方法产生报道葡萄糖水平的标准误差的非常小的扩展，表明该方法对样品中的血细胞比容浓度相对不敏感。图4中绘制的200个数据点全部在真实葡萄糖浓度+/-15mg/dL内，2个数据点除外。
本文公开的体现本发明的系统和方法对通常降低全血样上的葡萄糖测试的准确性的其它干扰物也是相对不敏感的。例如，上文描述的方法被用于在全血样的协方差研究中测量葡萄糖浓度，所述血样具有3个不同葡萄糖浓度(40、120和450mg/dL)和3个不同胆红素浓度(0、20和40mg/dL)。图5图解了具有0mg/dL胆红素的样品的研究结果，显示针对应用上文公开方法测量和计算的葡萄糖浓度绘制的实际葡萄糖浓度。如所见，R2相关系数是.9901。图6图解了具有20mg/dL胆红素的样品的研究结果，显示针对应用上文公开方法测量和计算的葡萄糖浓度绘制的实际葡萄糖浓度。如所见，R2相关系数是996。最后，图7图解了具有40mg/dL胆红素的样品的研究结果，显示针对应用上文公开方法测量和计算的葡萄糖浓度绘制的实际葡萄糖浓度。如所见，R2相关系数是.9962。对本领域技术人员会显而易见的是，当应用本发明的系统和方法时，胆红素浓度基本上被作为干扰物排除。因此，本发明的系统和方法对具有潜在高胆红素浓度的血样如新生儿样品是有用的。
在应用全血样和ACCU-
Figure G2008800150270D00101
AVIVATM传感器的另一研究中，本发明系统和方法的实施方式被对照于具有相对低葡萄糖水平样品的标准(现有技术)DC电流测定葡萄糖测量。应用具有3个不同目标葡萄糖水平(范围为63mg/dL至128mg/dL)和3个不同目标血细胞比容水平(25％、45％和65％)的样品进行协方差研究。对每一样品，应用本文所述系统和方法以及标准现有技术Cottrellian DC安培计技术测量葡萄糖浓度。试验结果在图8-10中列表表示。
在图8中，应用本文所述系统和方法以及标准现有技术CottrellianDC电流测定技术测试具有63mg/dL、90mg/dL和126mg/dL的葡萄糖水平和25％的目标血细胞比容的3个样品。应用体现本发明的系统和方法的测试在128Hz下和用正弦曲线激发电势300mV rms进行，并且产生计算的葡萄糖水平，所述水平距实际值改变的最大误差是5.2mg/dL，标准偏差范围是1.303至2.096。与之对照，现有技术DC测试产生计算的葡萄糖水平，所述水平距实际值改变的最大误差是72.38mg/dL，标准偏差范围是9.803至10.472。
在图9中，应用本文所述系统和方法以及标准现有技术CottrellianDC电流测定技术测试具有67mg/dL、89mg/dL和113mg/dL的葡萄糖水平和45％的目标血细胞比容的3个样品。应用本发明系统和方法的测试在128Hz下和用正弦曲线激发电势300mV rms进行，并且产生计算的葡萄糖水平，所述水平距实际值改变的最大误差是5.04mg/dL，标准偏差范围是1.159至2.347。与之对照，现有技术DC测试产生计算的葡萄糖水平，所述水平距实际值改变的最大误差是56.44mg/dL，标准偏差范围是10.056至11.289。
在图10中，应用本文所述系统和方法以及标准现有技术CottrellianDC电流测定技术测试具有72mg/dL、98mg/dL和128mg/dL的葡萄糖水平和65％的目标血细胞比容的3个样品。应用本发明系统和方法的测试在128Hz下和用正弦曲线激发电势300mV rms进行，并且产生计算的葡萄糖水平，所述水平距实际值改变的最大误差是7.93mg/dL，标准偏差范围是2.452至4.506。与之对照，现有技术DC测试产生计算的葡萄糖水平，所述水平距实际值改变的最大误差是76.44mg/dL，标准偏差范围是10.117至15.647。明显地，本发明系统和方法在准确性(最大误差)和一致性(标准偏差)方面与现有技术相比提供明显改进。
也进行试验以便针对得自电流应答更高级谐波的葡萄糖计算来比较体现本发明的系统和方法。再次应用ACCU-AVIVATM传感器，葡萄糖水平为11mg/dL、122mg/dL、333mg/dL和543mg/dL的样品接受300mV rms、频率是128Hz的正弦曲线激发电势，这足够高以产生来自测试样品的法拉第电流应答。图11对4个葡萄糖水平的每一个绘制了在基本频率和第二至第五谐波频率下测量的样品导纳。如图中可见，仅基本、第4谐波和第5谐波显示葡萄糖水平和测量导纳间的依赖性，因此对这些数据组中的每一个进行更详细的研究，如图12-14所示。
根据这些试验，清楚的是，尽管在上述系统和方法中应用基本分量提供非常高的准确性，但在其中法拉第电流应答是非线性的系统中，其它谐波分量也可用在这样的系统和方法中，以便提供相对准确的分析物浓度计算。因此，在应用ACCU-
Figure G2008800150270D00122
AVIVATM传感器化学和构造的葡萄糖测量系统中，第4和第5谐波也可应用。在其它分析物系统或在应用不同传感器构造的其它葡萄糖系统中，其它谐波可类似地有用。如下文图13和14的论述中所见，同样清楚的是，准确性降低——尤其是高于一定分析物浓度时，这可减弱应用谐波而不是基本分量的实用性。但谐波的应用在有限的情况下确实提供有用的结果，并且也应被认为是本发明的实施方式。
图12绘制实际葡萄糖值对预测葡萄糖值(应用体现本发明的系统和方法、用基本频率数据计算)。如可见，本发明技术提供非常准确的预测葡萄糖水平，相关系数(R2)是0.9825。在低和高的实际葡萄糖值下都如此。
图13绘制实际葡萄糖值对预测葡萄糖值(应用体现本发明的系统和方法、用第4谐波频率数据计算)。如可见，应用第4谐波和本发明技术严重降低预测葡萄糖水平的准确性，相关系数(R2)下降至0.8696。但尽管总准确性降低，在较低实际葡萄糖值至333mg/dL样品之间，准确性仍然表现为高的。
图14绘制实际葡萄糖值对预测葡萄糖值(应用体现本发明的系统和方法、用第5谐波频率数据计算)。如可见，应用第5谐波和本发明技术严重降低预测葡萄糖水平的准确性，甚至低于用第4谐波得到的准确性，相关系数(R2)下降至0.7659。但类似于第4谐波的数据，尽管总准确性降低，在较低实际葡萄糖值下，准确性仍然表现为高的。
如根据前述会理解的，本发明的系统和方法提供生物流体样品中高度准确的分析物测量。本发明的系统和方法对于血样中的葡萄糖浓度测量特别有用。体现本发明的最准确的系统和方法应用在足够大以产生法拉第应答的激发电势被施加于样品时、产生自测试样品的电流应答的基本频率分量。尽管上文详述的测量在300mV rms和128Hz下进行，但应理解，对任何给定测量最有用的激发信号量值和频率将由许多因素决定，包括身体测试条(生物传感器)设计和用在测试条上的试剂的选择。鉴于本公开全文所述的指导，对特定传感器和试剂的最有用电势和频率的选择是本领域技术人员在无需过度试验情况下容易实现的优化。
同样，本领域技术人员会理解，交变施加的电势可具有除用于上文所述试验的纯正弦曲线信号外的许多形式。如本文所用，短语“具有AC分量的信号”是指具有某些交变电势(电压)部分的信号。例如，信号可以是具有100％交变电势(电压)和没有DC部分的“AC信号”；信号可以具有时间间隔的AC和DC部分；或信号可以是带有DC偏移的AC(AC，DC信号叠置)。而且，AC部分可包括多个频率，其按顺序以时间间隔或立即施加，甚至作为多频率信号同时施加。
关于后者，本文所述系统和方法在用多重AC激发测量流体样品中分析物浓度时也有用。例如，进行额外的试验来证明本文公开方法联合共同待审的美国专利申请公开US-2004-0157339-A1、US-2004-0157337-A1、2004/0157338-A1、US-2004-0260511-A1、US-2004-0256248-A1和US-2004-0259180-A1中公开的方法在非常短的时间内实现准确测量的有效性。该额外试验也证明本文公开方法获得准确结果的有效性，其应用联合的多频率AC激发波形，在AC激发上没有施加DC偏移，这不仅使得测量时间短，而且使得测量顺序适合，因为由于所应用激发的交变极性，AC信号集合不以DC测量所进行的方式永久改变传感的化学品。而且，按照共同待审的美国专利申请公开US-2004-0157339-A1、US-2004-0157337-A1、2004/0157338-A1、US-2004-0260511-A1、US-2004-0256248-A1和US-2004-0259180-A1中公开的方法，AC信号的额外频率在低激发AC电势下施加，以便产生非法拉第电流应答，从所述应答中，相角提供某些干扰因素的指示，从所述指示中，一种或更多种干扰物校正的确定可以进行并用于更准确确定流体样品中的分析物浓度。
在本试验中，具有6个不同葡萄糖目标浓度(30、60、90、250、400和600mg/dL)和3个不同血细胞比容目标浓度(25％、45％和65％)的全血样在协方差研究中被分析。通过对300mV rms下1周期、9mV rms下10周期和9mV rms下100周期的正弦波进行求和，产生同时的多频率激发波形。这给出了用于分析的三个频率，频率比是1/10/100。该激发信号以128Hz重复率用于传感器，因此，对于在基本频率下的分析，所施加的和可得的频率是128Hz、1280Hz和12800Hz。以100ms间隔收集数据。分析终止于500ms、1000ms和3000ms的100ms间隔数据。
首先，应用DFT(离散傅里叶变换)，从测量数据取得128Hz基本频率数据。应用与上述相同的方法分析该数据。即，计算导纳的真实和假想分量并相对于彼此绘图，确定距离天然原点的偏移截距，以便使数据会集到一个点，并确定连接偏移点和数据组的线的斜率。为了适应试验中应用的软件，该值通过下列等式转换：
K＝90-Arctan(斜率)    (等式4)
，产生随葡萄糖增加而增加的正值参数。在通过参数截距、斜率和功率的非线性拟合从下列模式产生葡萄糖的校准曲线后，
葡萄糖＝截距+斜率*(K)^功率    (等式5)
对每一测量样品计算预测葡萄糖值，对每一时间点计算系统总误差(TSE)，如本领域技术人员所理解的。
也应用DFT，从原始信号取得来自具有低电势AC激发的其它频率的数据，以如上文论述的相同方式，计算导纳的量值和相，并将其用于校准模式中。
分别在图15-17中，仅应用来自剂量测定的0.5秒、1.0秒和3.0秒下的128Hz数据，相对于参考葡萄糖值绘制标准误差。分别在图18-20中，应用0.5秒、1.0秒和3.0秒下的联合的128Hz、1280Hz和12800Hz数据，相对于参考葡萄糖值绘制标准误差。对6个数据组中的每一个，系统总误差在下面的表1中总结。
表1
系统总误差
  时间   仅128Hz   128Hz+1280Hz+12800Hz
  0.5秒   17％   13％
  1.0秒   14.7％   7.7％
  3.0秒   34.4％   7.6％
上面的试验清楚地示出，连续频率波形用作在非常短时间内同时测量分析物和校正干扰物的激发信号的可行性。包括通过手持仪器或其它合适的可编程稳压器处理数据和显示结果的时间在内，表1中编辑的测量的总测量时间可以是约4秒、约2秒或低至约1秒。
结合本文包含的教导和共同待审的美国专利申请公开US-2004-0157339-A1、US-2004-0157337-A1、2004/0157338-A1、US-2004-0260511-A1、US-2004-0256248-A1和US-2004-0259180-A1中公开方法的教导，电化学传感器领域的普通技术人员电化学将能够应用多频率方法、应用连续频率施加来增强分析物测量的准确性。例如，施加较高频率下的低电势AC激发(例如，9mV rms，1280Hz和12800Hz)、然后是较低频率下的高电势AC激发(例如，300mV rms，128Hz，如上文论述)的信号能够进行干扰物校正的测定，然后基于干扰物校正调整分析物浓度的测定。
当样品由多重AC频率以及也通过AC和DC激发被激发时，进行又一试验来研究体现本发明的系统和方法。在全血样上进行协方差研究，所述血样具有4个不同葡萄糖目标浓度(50、100、200和600mg/dL)和3个不同血细胞比容目标浓度(25％、45％和65％)。用10kHz、2kHz和1kHz、9mV rms，以及128Hz、300mV rms的激发信号收集AC数据。然后，施加550mV的DC电势。本实例的测量对样品应用低和高电势AC激发。
应用两AC模式分析数据，如下：
葡萄糖＝Int+Yi1*Y1+Pi1*P1+Yi2*Y2+Pi2*P2+
exp(斜率+Ys1*Y1+Ps1*P1+Ys2*Y2+Ps2*P2)*K**功率(等式6)
其中，1是应用的第一AC频率，2是应用的第二AC频率，以及K可以是来自等式4和5的K值或得自128Hz/300mV测量的参数(见下段)。为了简便起见，等式6在此限于两个不同的AC激发。但等式6可以被扩展为包括任意数目的不同AC激发。
由于此模式针对随葡萄糖浓度而增加的值而设计，需要从用于上面实例的导纳比值得到参数。这根据下式进行：
K3＝90-Arctan(导纳比)     (等式7)
在下面的分析中，仅应用AC数据，K3的值替换等式6中的K值。AC数据收集2.1秒，然后是短开路，然后收集DC信号数据另外2.725秒。
图21绘制在分析中仅应用收集的DC信号的结果。对每一测量样品，相对于参照葡萄糖水平绘制标准误差。由变化的样品血细胞比容造成的误差是非常可识别的，并且结果显示出系统总误差(TSE)是31.8mg/dL％。
图22绘制用上文论述的方法、用10kHz/9mV和1kHz/9mV的AC数据，校正DC信号数据的结果。通过在分析中包含AC数据，系统总误差明显降低为11.7mg/dL％。
图23绘制用上文论述的方法、用10kHz/9mV和128Hz/300mV的AC数据，校正DC信号数据的结果。通过在分析中包含AC数据，系统总误差甚至进一步降低为5.8mg/dL％，说明了128Hz/300mV数据对DC信号应答校正的有效性。
图24绘制用上文论述的方法、用得自128Hz/300mV数据的K3参数(等式7)的结果。血细胞比容作用可被认识到，尤其是在高葡萄糖水平下。系统总误差是28.4mg/dL％，其性能与图21的纯DC信号测量类似。
图25绘制用上文论述的方法、用10kHz/9mV和1kHz/9mV的AC数据，校正K3数据的结果。注意，这是纯AC试验，在计算中仅应用在0和2.1秒之间得到的数据。系统总误差甚至进一步降低为5.9mg/dL％。
如上面的实例所示，本发明的系统和方法用于纯AC测量、与其它AC测量方法的结合、或与其它AC和DC测量的结合，以便快速、准确和粗略地预测分析物浓度。
如图26中所说明，应用本发明方法，可选的传感器设计400也被研究。该设计具有单一工作电极402和两个相同尺度的反电极404和406，它们可以个别接触(尽管普通的接触也足够)，提供AC测量的对称测定池。这些传感器400用本发明方法进行测试，血样范围是0至520mg/dL以及血细胞比容范围是22％至65％。施加10kHz和2kHz的DC+低-电势AC以及用现有技术计算葡萄糖值，试验的系统总误差是14.9％。应用本发明方法和施加128Hz AC、10kHz和2kHz的300mV+低-电势AC，系统总误差是11％。应用本发明方法和施加DC+128Hz 300mVAC+低-电势AC 10kHz，试验的系统总误差是7.8％。因此，该电极结构400对于实施本发明方法也明显有效。
在如本公开所述应用纯AC方法确定分析物浓度的任何传感器设计中，尤其是在具有上述对称测定池400的设计中，没有电极可被鉴定为与反电极相对的工作电极，这些术语是电化学生物传感器领域普通技术人员普遍知晓的。即，在应用DC信号的系统中，当施加电势时，电极之一变为阳极，另一个变为阴极。在电氧化传感器中，分析物在阳极上被氧化，并且阴极是反电极。在电还原传感器中，分析物在阴极上被还原，并且阳极是反电极。与之相比，对于缺乏DC偏移的AC信号，电极间的相对电势随着施加电势的周期改变极性。因此，在循环中一点的电极是阳极，在循环中另一点的电极是阴极。同时，被该施加电势驱动的电流应答由于电化学测定池的电容而引起电势。参见图1和2。因此，暂时为阳极的电极可以拉动明显的阴极电流，并且暂时为阴极的电极可以拉动明显的阳极电流。此外，在不存在DC偏置电势的情况下，在测量期间，在任一电极处都没有介质(或分析物)的净氧化或还原。因此，测量可以在相当长的时期内持续进行，而不显著改变样品的组成。可以应用重复测量来改进测量的信噪比、监测酶反应的进展或在进行最终分析物确定前使测定池达到稳态。作为结果，在本发明仅施加AC的方法的传感器中，电极是可交换的，并且传感器不具有工作电极和反电极。
尽管本发明在附图和前面的说明书中进行了详细图解和描述，但它们被认为具有说明性的而非限制性的性质，理解的是，仅仅示出和描述了优选实施方式，并且在本发明精神内的所有变化和修改都期望得到保护。
下面是本发明优选实施方式的列举：
1.确定与试剂化合物接触的生物流体的医学上有意义组分的浓度的方法，包括下列步骤：
a)对所述生物流体施加具有AC分量的第一信号，其中所述AC分量具有足以从所述生物流体产生法拉第电流应答的量值；
b)测量对所述AC分量的所述电流应答；
c)确定所述电流应答的基本分量，所述基本分量包括与所述第一信号的所述AC分量的频率至少基本相同的频率；和
d)从所述基本分量确定所述医学上有意义组分的浓度的指示。
2.优选实施方式1所述的方法，其中所述第一信号是AC信号。
3.优选实施方式1所述的方法，其中所述电流应答至少部分由所述生物流体中的电化学过程引起。
4.优选实施方式1所述的方法，其中步骤(d)包括从所述基本分量的量值和相角确定所述指示。
5.优选实施方式1所述的方法，其中步骤(d)包括仅从所述基本分量的相角确定所述指示。
6.优选实施方式1所述的方法，其中所述电流应答包括导纳值。
7.优选实施方式5所述的方法，其中步骤(d)包括计算所述基本分量的所述相角的正切。
8.优选实施方式5所述的方法，其中相对于非零原点计算所述相角。
9.优选实施方式1所述的方法，其中所述电流应答是非线性的，并且其中步骤(c)包括计算所述电流应答的第一傅里叶分量。
10.优选实施方式9所述的方法，其中步骤(c)包括用选自快速傅里叶变换和离散傅立叶变换的变换来计算所述电流应答的第一傅里叶分量。
11.优选实施方式1所述的方法，其中所述生物流体是血液。
12.优选实施方式11所述的方法，其中所述医学上有意义组分是葡萄糖。
13.优选实施方式1所述的方法，其中所述第一信号是正弦曲线。
14.优选实施方式1所述的方法，其中所述第一信号的量值是约200至550mV rms之间。
15.优选实施方式1所述的方法，其中所述第一信号具有的频率是约10至1000Hz之间。
16.优选实施方式1所述的方法，其中所述第一信号具有的量值是约300mV rms并且具有的频率是约128Hz。
17.优选实施方式1所述的方法，其中所述第一信号具有的量值是约40mV rms并且具有的频率是约200Hz。
18.优选实施方式1所述的方法，其中所述医学上有意义组分的浓度仅从所述基本分量确定。
19.优选实施方式1所述的方法，还包括下列步骤：
e)在所述步骤(a)之前，检测所述生物流体与所述试剂化合物接触，其中所述步骤(d)在所述检测的约4秒内进行。
20.优选实施方式19所述的方法，其中所述步骤(d)在所述检测的约2秒内进行。
21.优选实施方式20所述的方法，其中所述步骤(d)在所述检测的约1秒内进行。
22.优选实施方式1所述的方法，其中所述第一信号还包括第二AC分量，所述第二AC分量具有的量值不足以从所述生物流体产生法拉第电流应答，并且还包括下列步骤：
e)测量对所述第二AC分量的电流应答；
f)从对所述第二AC分量的所述电流应答确定干扰物校正；和
g)应用所述干扰物校正调整来自所述基本分量的所述浓度的指示。
23.优选实施方式22所述的方法，还包括下列步骤：
h)在所述步骤(a)之前，检测所述生物流体与所述试剂化合物接触，其中所述步骤(d)和所述步骤(g)在所述检测的约4秒内进行。
24.优选实施方式23所述的方法，其中所述步骤(d)和所述步骤(g)在所述检测的约2秒内进行。
25.优选实施方式24所述的方法，其中所述步骤(d)和所述步骤(g)在所述检测的约1秒内进行。
26.优选实施方式22所述的方法，其中所述第一信号还包括DC分量，并且所述方法还包括下列步骤：
h)测量对所述DC分量的电流应答；
i)从对所述DC分量的所述电流应答确定所述医学上有意义组分的浓度的指示；和
j)应用来自所述AC分量的所述基本分量的所述指示校正来自所述DC分量的所述指示，来自所述DC分量的所述校正的指示应用所述干扰物校正进行调整。
27.优选实施方式1所述的方法，其中所述第一信号还包括DC分量，并且所述方法还包括下列步骤：
e)测量对所述DC分量的电流应答；
f)从对所述DC分量的所述电流应答确定所述医学上有意义组分的浓度的指示；和
g)应用来自所述AC分量的所述基本分量的所述指示校正来自所述DC分量的所述指示。
28.优选实施方式1所述的方法，其中所述第一信号包括具有单一频率的AC信号。
29.优选实施方式1所述的方法，其中所述第一信号包括AC信号和DC信号。
30.优选实施方式1所述的方法，其中所述第一信号包括具有多个频率的AC信号。
31.确定与试剂化合物接触的生物流体的医学上有意义组分的浓度的方法，包括下列步骤：
a)对所述生物流体施加第一AC信号，其中所述第一AC信号足以从所述生物流体产生法拉第电流应答的量值；
b)测量对所述第一AC信号的所述电流应答；
c)确定所述电流应答的基本分量，所述基本分量包括与所述第一信号的频率至少基本相同的频率；和
d)从所述基本分量确定所述医学上有意义组分的浓度的指示。
32.优选实施方式31所述的方法，其中所述电流应答至少部分由所述生物流体中的电化学过程引起。
33.优选实施方式31所述的方法，其中步骤(d)包括从所述基本分量的量值和相角确定所述指示。
34.优选实施方式31所述的方法，其中步骤(d)包括仅从所述基本分量的相角确定所述指示。
35.优选实施方式31所述的方法，其中所述电流应答包括导纳值。
36.优选实施方式34所述的方法，其中步骤(d)包括计算所述基本分量的所述相角的正切。
37.优选实施方式34所述的方法，其中相对于非零原点计算所述相角。
38.优选实施方式31所述的方法，其中所述电流应答是非线性的，并且其中步骤(c)包括计算所述电流应答的第一傅里叶分量。
39.优选实施方式38所述的方法，其中步骤(c)包括用选自快速傅里叶变换和离散傅立叶变换的变换来计算所述电流应答的第一傅里叶分量。
40.优选实施方式31所述的方法，其中所述生物流体是血液。
41.优选实施方式40所述的方法，其中所述医学上有意义组分是葡萄糖。
42.优选实施方式31所述的方法，其中所述第一信号是正弦曲线。
43.优选实施方式31所述的方法，其中所述第一信号的量值是约200至550mV rms之间。
44.优选实施方式31所述的方法，其中所述第一信号具有的频率是约10至1000Hz之间。
45.优选实施方式31所述的方法，其中所述第一信号具有的量值是约300mV rms并且具有的频率是约128Hz。
46.优选实施方式31所述的方法，其中所述第一信号具有的量值是约40mV rms并且具有的频率是约200Hz。
47.优选实施方式31所述的方法，其中所述医学上有意义组分的浓度仅从所述基本分量确定。
48.优选实施方式31所述的方法，还包括下列步骤：
e)在所述步骤(a)之前，检测所述生物流体与所述试剂化合物接触，其中所述步骤(d)在所述检测的约4秒内进行。
49.优选实施方式48所述的方法，其中所述步骤(d)在所述检测的约2秒内进行。
50.优选实施方式49所述的方法，其中所述步骤(d)在所述检测的约1秒内进行。
51.优选实施方式31所述的方法，还包括下列步骤：
e)对所述生物流体施加第二AC信号，其中所述第二AC信号具有不足以从所述生物流体产生法拉第电流应答的量值；
f)测量对所述第二AC信号的电流应答；
g)从对所述第二AC信号的所述电流应答的相角确定干扰物校正；和
h)应用所述干扰物校正调整来自所述基本分量的所述浓度的指示。
52.优选实施方式51所述的方法，还包括下列步骤：
h)在所述步骤(a)之前，检测所述生物流体与所述试剂化合物接触，其中所述步骤(d)和所述步骤(g)在所述检测的约4秒内进行。
53.优选实施方式52所述的方法，其中所述步骤(d)和所述步骤(g)在所述检测的约2秒内进行。
54.优选实施方式53所述的方法，其中所述步骤(d)和所述步骤(g)在所述检测的约1秒内进行。
55.优选实施方式51所述的方法，还包括下列步骤：
i)对所述生物流体施加DC信号；
j)测量对所述DC信号的电流应答；
k)从对所述DC信号的所述电流应答确定所述医学上有意义组分的浓度的指示；和
l)应用来自所述第一AC信号的所述基本分量的所述指示校正来自所述DC信号的所述指示，来自所述DC分量的所述校正的指示应用所述干扰物校正进行调整。
56.优选实施方式31所述的方法，还包括下列步骤：
e)对所述生物流体施加DC信号；
f)测量对所述DC信号的电流应答；
g)从对所述DC信号的所述电流应答确定所述医学上有意义组分的浓度的指示；和
h)应用来自所述第一AC信号的所述基本分量的所述指示校正来自所述DC信号的所述指示。
57.优选实施方式31所述的方法，其中所述第一AC信号包括具有单一频率的AC信号。
58.优选实施方式31所述的方法，其中所述第一AC信号包括具有多个频率的AC信号。
59.确定与试剂化合物接触的血样的葡萄糖浓度的方法，包括下列步骤：
a)对所述血样施加具有AC分量的第一信号，其中所述AC分量具有足以从所述血样产生法拉第电流应答的量值；
b)测量对所述AC分量的所述电流应答；
c)确定所述应答的基本分量，所述基本分量包括与所述第一信号的所述AC分量的频率至少基本相同的频率；和
d)从所述基本分量确定所述葡萄糖浓度的指示。
60.优选实施方式59所述的方法，其中所述第一信号是AC信号。
61.优选实施方式59所述的方法，其中所述电流应答至少部分由所述血样中的电化学过程引起。
62.优选实施方式59所述的方法，其中步骤(d)包括从所述基本分量的量值和相角确定所述指示。
63.优选实施方式59所述的方法，其中步骤(d)包括仅从所述基本分量的相角确定所述指示。
64.优选实施方式59所述的方法，其中所述电流应答包括导纳值。
65.优选实施方式62所述的方法，其中步骤(d)包括计算所述基本分量的所述相角的正切。
66.优选实施方式62所述的方法，其中相对于非零原点计算所述相角。
67.优选实施方式59所述的方法，其中所述电流应答是非线性的，并且其中步骤(c)包括计算所述电流应答的第一傅里叶分量。
68.优选实施方式67所述的方法，其中步骤(c)包括用选自快速傅里叶变换和离散傅立叶变换的变换来计算所述电流应答的第一傅里叶分量。
69.优选实施方式59所述的方法，其中所述第一信号是正弦曲线。
70.优选实施方式59所述的方法，其中所述第一信号的量值是约200至550mV rms之间。
71.优选实施方式59所述的方法，其中所述第一信号具有的频率是约10至1000Hz之间。
72.优选实施方式59所述的方法，其中所述第一信号具有的量值是约300mV rms并且具有的频率是约128Hz。
73.优选实施方式59所述的方法，其中所述第一信号具有的量值是约40mV rms并且具有的频率是约200Hz。
74.优选实施方式59所述的方法，其中所述葡萄糖浓度仅从所述基本分量确定。
75.优选实施方式59所述的方法，还包括下列步骤：
e)在所述施加第一信号之前，检测所述血液与所述试剂化合物接触，其中所述步骤(d)在所述检测的约4秒内进行。
76.优选实施方式75所述的方法，其中所述步骤(d)在所述检测的约2秒内进行。
77.优选实施方式76所述的方法，其中所述步骤(d)在所述检测的约1秒内进行。
78.优选实施方式59所述的方法，其中所述第一信号还包括第二AC分量，所述第二AC分量具有的量值不足以从所述血液产生法拉第电流应答，并且所述方法还包括下列步骤：
e)测量对所述第二AC分量的电流应答；
f)从对所述第二AC分量的所述电流应答确定干扰物校正；和
g)应用所述干扰物校正调整来自所述基本分量的所述浓度的指示。
79.优选实施方式78所述的方法，还包括下列步骤：
h)在所述步骤(a)之前，检测所述血液与所述试剂化合物接触，其中所述步骤(d)和所述步骤(g)在所述检测的约4秒内进行。
80.优选实施方式79所述的方法，其中所述步骤(d)和所述步骤(g)在所述检测的约2秒内进行。
81.优选实施方式80所述的方法，其中所述步骤(d)和所述步骤(g)在所述检测的约1秒内进行。
82.优选实施方式78所述的方法，其中所述第一信号还包括DC分量，并且所述方法还包括下列步骤：
h)测量对所述DC分量的电流应答；
i)从对所述DC分量的所述电流应答确定所述葡萄糖浓度的指示；和
j)应用来自所述AC分量的所述基本分量的所述指示校正来自所述DC分量的所述指示，来自所述DC分量的所述校正的指示应用所述干扰物校正进行调整。
83.优选实施方式59所述的方法，其中所述第一信号还包括DC分量，并且所述方法还包括下列步骤：
e)测量对所述DC分量的电流应答；
f)从对所述DC分量的所述电流应答确定所述葡萄糖浓度的指示；和
g)应用来自所述AC分量的所述基本分量的所述指示校正来自所述DC分量的所述指示。
84.优选实施方式59所述的方法，其中所述第一信号包括具有单一频率的AC信号。
85.优选实施方式59所述的方法，其中所述第一信号包括具有多个频率的AC信号。
86.优选实施方式59所述的方法，其中所述第一信号包括AC信号和DC信号。
87.系统，用于确定生物流体的医学上有意义组分的浓度，所述系统包括：
生物传感器，其包括至少两个电绝缘的电极和与至少一个所述电极接近或接触的试剂化合物；
与所述生物传感器的所述电极电连通的测量装置，所述装置被配置和布置成，当所述生物流体与所述至少2个电极和所述试剂化合物接触以便使所述电极彼此之间、以及所述流体和所述试剂化合物之间电连通时，进行测量顺序和数据评价；
所述测量顺序包括：
应用所述至少2个电极，对所述生物流体应用具有AC分量的第一信号，其中所述AC分量具有足以从所述生物流体产生法拉第电流应答的量值；
测量对所述AC分量的所述电流应答；
确定所述电流应答的基本分量，所述基本分量包括与所述第一信号的所述AC分量的频率至少基本相同的频率；和
从所述基本分量确定所述医学上有意义组分的浓度的指示。
88.优选实施方式87所述的系统，其中所述确定所述浓度的指示包括从所述基本分量的量值和相角确定所述指示。
89.优选实施方式87所述的系统，其中所述电流应答包括导纳值。
90.优选实施方式87所述的系统，其中所述确定所述浓度的指示包括计算所述基本分量的相角，所述相角相对于非零原点进行计算。
91.优选实施方式87所述的系统，其中所述电流应答是非线性的，并且其中所述确定所述电流应答的基本分量包括计算所述电流应答的第一傅里叶分量。
92.优选实施方式87所述的系统，其中所述生物流体是血液。
93.优选实施方式92所述的系统，其中所述医学上有意义组分是葡萄糖。
94.优选实施方式87所述的系统，其中所述第一信号是正弦曲线。
95.优选实施方式87所述的系统，其中所述第一信号的量值是约200至550mV rms之间。
96.优选实施方式87所述的系统，其中所述第一信号具有的频率是约10至1000Hz之间。
97.优选实施方式87所述的系统，其中所述第一信号具有的量值是约300mV rms并且具有的频率是约128Hz。
98.优选实施方式87所述的系统，其中所述第一信号具有的量值是约40mV rms并且具有的频率是约200Hz。
99.优选实施方式87所述的系统，其中所述测量顺序还包括在施加所述第一信号前检测所述生物流体与所述试剂化合物接触，其中所述确定所述浓度的指示在所述检测的约4秒内进行。
100.优选实施方式99所述的系统，其中所述确定所述浓度的指示在所述检测的约2秒内进行。
101.优选实施方式100所述的系统，其中所述确定所述浓度的指示在所述检测的约1秒内进行。
102.优选实施方式87所述的系统，其中所述第一信号还包括第二AC分量，所述第二AC分量具有的量值不足以从所述生物流体产生法拉第电流应答，并且所述测量顺序还包括：测量对所述第二AC分量的电流应答、从对所述第二AC分量的所述电流应答的相角确定干扰物校正、和应用所述干扰物校正调整来自所述基本分量的所述浓度的指示。
103.优选实施方式102所述的系统，其中所述测量顺序还包括在施加所述第一信号之前检测所述生物流体与所述试剂化合物接触，其中所述确定所述浓度的指示和所述应用所述干扰物校正调整所述指示在所述检测的约4秒内进行。
104.优选实施方式103所述的系统，其中所述确定所述浓度的指示和所述应用所述干扰物校正调整所述指示在所述检测的约2秒内进行。
105.优选实施方式104所述的系统，其中所述确定所述浓度的指示和所述应用所述干扰物校正调整所述指示在所述检测的约1秒内进行。
106.优选实施方式102所述的系统，其中所述第一信号还包括DC分量，并且所述测量顺序还包括：测量对所述DC分量的电流应答；从对所述DC分量的所述电流应答确定所述医学上有意义组分的浓度的指示；和应用来自所述AC分量的所述基本分量的所述指示校正来自所述DC分量的所述指示，来自所述DC分量的所述校正的指示应用所述干扰物校正进行调整。
107.优选实施方式87所述的系统，其中所述第一信号还包括DC分量，并且所述测量顺序还包括：测量对所述DC分量的电流应答；从对所述DC分量的所述电流应答确定所述医学上有意义组分的浓度的指示；和应用来自所述AC分量的所述基本分量的所述指示校正来自所述DC分量的所述指示。
108.优选实施方式87所述的系统，其中所述第一信号包括具有单一频率的AC信号。
109.优选实施方式87所述的系统，其中所述第一信号包括AC信号和DC信号。
110.优选实施方式87所述的系统，其中所述第一信号包括具有多个频率的AC信号。
111.优选实施方式27所述的方法，其中所述AC分量和所述DC分量被相继施加。
112.优选实施方式56所述的方法，其中所述AC分量和所述DC分量被相继施加。
113.优选实施方式82所述的方法，其中所述AC分量、所述第二AC分量和所述DC分量被相继施加。
114.优选实施方式106所述的方法，其中所述AC分量、所述第二AC分量和所述DC分量被相继施加。
115.优选实施方式1所述的方法，还包括下列步骤：
e)在所述步骤(a)之前，检测所述生物流体与所述试剂化合物接触；和
f)在所述步骤(d)之后，显示所述医学上有意义组分的浓度，其中所述步骤(f)在所述检测的约4秒内进行。
116.优选实施方式115所述的方法，其中所述步骤(f)在所述检测的约2秒内进行。
117.优选实施方式116所述的方法，其中所述步骤(f)在所述检测的约1秒内进行。
118.优选实施方式22所述的方法，还包括下列步骤：
h)在所述步骤(a)之前，检测所述生物流体与所述试剂化合物接触；和
i)在所述步骤(g)之后，显示所述医学上有意义组分的浓度，其中所述步骤(i)在所述检测的约4秒内进行。
119.优选实施方式118所述的方法，其中所述步骤(i)在所述检测的约2秒内进行。
120.优选实施方式119所述的方法，其中所述步骤(i)在所述检测的约1秒内进行。
121.优选实施方式31所述的方法，还包括下列步骤：
e)在所述步骤(a)之前，检测所述生物流体与所述试剂化合物接触；和
f)在所述步骤(d)之后，显示所述医学上有意义组分的浓度，其中所述步骤(f)在所述检测的约4秒内进行。
122.优选实施方式121所述的方法，其中所述步骤(f)在所述检测的约2秒内进行。
123.优选实施方式122所述的方法，其中所述步骤(f)在所述检测的约1秒内进行。
124.优选实施方式51所述的方法，还包括下列步骤：
i)在所述步骤(a)之前，检测所述生物流体与所述试剂化合物接触；和
j)在所述步骤(h)之后，显示所述医学上有意义组分的浓度，其中所述步骤(j)在所述检测的约4秒内进行。
125.优选实施方式124所述的方法，其中所述步骤(j)在所述检测的约2秒内进行。
126.优选实施方式125所述的方法，其中所述步骤(j)在所述检测的约1秒内进行。
127.优选实施方式59所述的方法，还包括下列步骤：
e)在所述步骤(a)之前，检测所述血样与所述试剂化合物接触；和
f)在所述步骤(d)之后，显示所述葡萄糖浓度，其中所述步骤(f)在所述检测的约4秒内进行。
128.优选实施方式127所述的方法，其中所述步骤(f)在所述检测的约2秒内进行。
129.优选实施方式128所述的方法，其中所述步骤(f)在所述检测的约1秒内进行。
130.优选实施方式78所述的方法，还包括下列步骤：
h)在所述步骤(a)之前，检测所述血样与所述试剂化合物接触；和
i)在所述步骤(g)之后，显示所述葡萄糖浓度，其中所述步骤(i)在所述检测的约4秒内进行。
131.优选实施方式130所述的方法，其中所述步骤(i)在所述检测的约2秒内进行。
132.优选实施方式131所述的方法，其中所述步骤(i)在所述检测的约1秒内进行。
133.优选实施方式87所述的系统，其中：
所述测量顺序还包括在施加所述第一信号前，检测所述生物流体与所述试剂化合物接触；和
所述测量顺序还包括显示所述医学上有意义组分的浓度，其中所述显示所述浓度在所述检测的约4秒内进行。
134.优选实施方式133所述的系统，其中所述显示所述浓度在所述检测的约2秒内进行。
135.优选实施方式134所述的系统，其中所述显示所述浓度在所述检测的约1秒内进行。
136.优选实施方式102所述的系统，其中：
所述测量顺序还包括在施加所述第一信号前，检测所述生物流体与所述试剂化合物接触；和
所述测量顺序还包括显示所述医学上有意义组分的调整浓度，其中所述显示所述浓度在所述检测的约4秒内进行。
137.优选实施方式136所述的系统，其中所述显示所述调整浓度在所述检测的约2秒内进行。
138.优选实施方式137所述的系统，其中所述显示所述调整浓度在所述检测的约1秒内进行。

Claims (14)

1.一种用于确定与试剂化合物接触的生物流体的医学上有意义组分的浓度的方法，包括下列步骤：
a)对所述生物流体施加具有AC分量的第一信号，其中所述AC分量具有足以从所述生物流体产生法拉第电流应答的量值；
b)测量对所述AC分量的所述电流应答；
c)确定所述电流应答的基本分量，所述基本分量包括与所述第一信号的所述AC分量的频率至少基本相同的频率；和
d)从所述基本分量确定所述医学上有意义组分的浓度的指示。
2.权利要求1所述的方法，其中所述第一信号是AC信号。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述步骤(d)包括从所述基本分量的量值和/或相角确定所述指示。
4.权利要求1至3所述的方法，其中所述第一信号的所述量值是约200至550mV rms之间。
5.权利要求1至4所述的方法，其中所述第一信号具有的频率是约10至1000Hz之间。
6.权利要求1至5所述的方法，其中所述医学上有意义组分的浓度仅从所述基本分量确定。
7.权利要求1至6所述的方法，其中所述第一信号还包括第二AC分量，所述第二AC分量具有的量值不足以从所述生物流体产生法拉第电流应答，并且还包括下列步骤：
e)测量对所述第二AC分量的电流应答；
f)从对所述第二AC分量的所述电流应答确定干扰物校正；和
g)应用所述干扰物校正调整来自所述基本分量的所述浓度的指示。
8.权利要求1至7所述的方法，还包括下列步骤：
在所述步骤(a)之前，检测所述生物流体与所述试剂化合物接触，其中所述步骤(d)和/或所述步骤(g)在所述检测的约4秒内进行。
9.权利要求1至8所述的方法，其中所述第一信号还包括DC分量，并且所述方法还包括下列步骤：
h)测量对所述DC分量的电流应答；
i)从对所述DC分量的所述电流应答确定所述医学上有意义组分的浓度的指示；和
j)应用来自所述AC分量的所述基本分量的所述指示校正来自所述DC分量的所述指示，来自所述DC分量的所述校正的指示应用所述干扰物校正进行调整。
10.一种用于确定与生物流体的医学上有意义组分的浓度的系统，所述系统包括：
生物传感器，其包括至少两个电绝缘的电极和与至少一个所述电极接近或接触的试剂化合物；
与所述生物传感器的所述电极电连通的测量装置，所述装置被配置和布置成，当所述生物流体与所述至少2个电极和所述试剂化合物接触以便使所述电极彼此之间、以及所述流体和所述试剂化合物之间电连通时，进行测量顺序和数据评价；
所述测量顺序包括：
应用所述至少2个电极，对所述生物流体施加具有AC分量的第一信号，其中所述AC分量具有足以从所述生物流体产生法拉第电流应答的量值；
测量对所述AC分量的所述电流应答；
确定所述电流应答的基本分量，所述基本分量包括与所述第一信号的所述AC分量的频率至少基本相同的频率；和
从所述基本分量确定所述医学上有意义组分的浓度的指示。
11.权利要求10所述的系统，其中所述确定所述浓度的指示包括从所述基本分量的量值和/或相角确定所述指示。
12.权利要求10或11所述的系统，其中所述测量顺序还包括在施加所述第一信号前检测所述生物流体与所述试剂化合物接触，其中所述确定所述浓度的指示在所述检测的约4秒内进行。
13.权利要求10至12所述的系统，其中所述第一信号还包括第二AC分量，所述第二AC分量具有的量值不足以从所述生物流体产生法拉第电流应答，并且所述测量顺序还包括：测量对所述第二AC分量的电流应答；从对所述第二AC分量的所述电流应答的相角确定干扰物校正；和应用所述干扰物校正调整来自所述基本分量的所述浓度的指示。
14.权利要求10至13所述的系统，其中所述第一信号还包括DC分量，并且所述测量顺序还包括：测量对所述DC分量的电流应答；从对所述DC分量的所述电流应答确定所述医学上有意义组分的浓度的指示；和应用来自所述AC分量的所述基本分量的所述指示校正来自所述DC分量的所述指示，来自所述DC分量的所述校正的指示应用所述干扰物校正进行调整。
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