CN101715443A - 手性纯化的取代的苯并噻唑二胺的合成 - Google Patents
手性纯化的取代的苯并噻唑二胺的合成 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101715443A CN101715443A CN200880015920A CN200880015920A CN101715443A CN 101715443 A CN101715443 A CN 101715443A CN 200880015920 A CN200880015920 A CN 200880015920A CN 200880015920 A CN200880015920 A CN 200880015920A CN 101715443 A CN101715443 A CN 101715443A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tetrahydrochysene
- benzothiazole
- amino
- diamines
- propyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
Abstract
本发明提供用于制备手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺，例如，举例来说，(6R)2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，并从取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的对映异构富集的混合物纯化取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的占主导的对映异构体的方法。
Description
B.相关申请的交叉引用
本申请要求于2007年3月14日提交，题为“合成与纯化方法及S(-)普拉克索(Methods of Synthesizing and Purifying and S(-)Pramipexole)”的美国临时申请号60/894,829和于2007年3月14日提交，题为“对映异构纯化手性化合物的方法(MethodsofEnantiomerically Purifying Chiral Compounds)”的美国临时申请号60/894,814的优先权和权益，所述临时申请的全部内容通过引用被整体并入本文。
C.政府利益：不适用
D.联合研究协议的参与者：不适用
E.通过引用在光盘上递交的材料并入：不适用
F.背景
1.发明领域：不适用
2.相关领域的描述：
化合物2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑是合成的氨基苯并噻唑衍生物(其(6S)对映异构体通常被称为普拉克索并以
的名字商业可得)，是强力多巴胺激动剂，并由此模仿神经递质多巴胺的功效。普拉克索也已显示具有神经保护和多巴胺能活性两者，推测地通过抑制脂质过氧化、使线粒体代谢正常化和/或使氧原子团解毒。因此，普拉克索可具有作为细胞死亡级联反应和在神经退行性疾病中观察到的细胞生存能力丧失的抑制剂的用途，并显示仅需且被患者耐受的小的一日剂量，针对治疗帕金森氏症、丛集性头疼、不宁腿综合症和躁郁症，激活多巴胺受体。另外，氧化应激可由氧和其他自由基的增加引起，并已被与致命的神经退行性紊乱肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)相关联。ALS是涉及皮层、脑干和脊髓的运动神经元的进行性神经退行性紊乱。全部ALS患者的约10％是家族性病例，其中20％在超氧化物歧化酶1(SOD-1)基因上有突变。所述SOD-1酶可在家族性肌萎缩性侧索硬化症(FALS)的发病和发展中起关键作用。最近的研究还将与ALS相关的过早神经元死亡和突变的线粒体基因联系起来，所述突变的线粒体基因导致在线粒体中能量产生路径的功能异常。
普拉克索的两种对映异构体的神经保护剂活性具有期望在约10mg/天到约1,500mg/天的范围内的典型的治疗剂量。然而，普拉克索在多巴胺受体的D2族上的激动作用仅需要在0.5和5.0mg/天之间的范围的治疗剂量，并且甚至这些相对地低剂量的不良副作用也已被报道。举例来说，Boehringer Ingelheim对的产品插页设定针对人类的最大耐受剂量在4.5mg/天，且低至1.5mg的普拉克索的剂量已显示在人类中引起嗜睡。普拉克索在口服给药后的单次剂量毒性已在啮齿类、犬类、猴类和人类中被研究。啮齿类中，在70-105mg/kg及以上的剂量，相当于7-12mg/kg/或针对70kg(～150lb)的个体约500-850mg的人类剂量发生死亡。犬类中，在0.0007mg/kg及以上的剂量发生呕吐，而猴类则在3.5mg/kg表现主要的兴奋。人类受试者中，大于0.20mg的初始单次剂量的普拉克索是不耐受的。所有物种均显示与对相关于多巴胺能激动作用的普拉克索的过大的药效动力学响应相关的毒性体征。
因此，普拉克索作为线粒体靶向抗氧化剂的临床应用是不太可能的，这是由于针对因与(6S)对映异构体相关联的高多巴胺受体亲和性而难以达到的神经保护或抗氧化/线粒体正常化行为所需的高剂量。相反，(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺是有效的线粒体靶向神经保护剂，当被给予时，其呈现优异的抗氧化性质而无不良副作用。因此，较高剂量的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺能够被患者耐受，且将允许更大的脑、脊髓和线粒体浓度，而增加了氧化应激和/或线粒体功能障碍可被降低的程度。本公开的组合物的神经保护作用还可至少部分地来自于普拉克索的(6R)对映异构体的能力以通过三种机制的至少一种预防神经细胞死亡。第一，普拉克索的(6R)对映异构体可能能够以修复的线粒体能量产生而降低反应性氧物种在细胞中的形成。第二，(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺可部分地恢复降低的线粒体膜电势，所述线粒体膜电势与阿尔茨海默氏、帕金森氏、亨廷顿氏以及肌萎缩性脊髓侧索硬化疾病有关系。第三，普拉克索的(6R)对映异构体可阻断凋亡细胞死亡路径，所述凋亡细胞死亡路径是由阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化病和线粒体损伤的药理模型产生的。引发这些神经保护作用所需的高剂量的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺通常需要(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的高纯制备物，该高纯制备物考虑到(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺污染的上限(0.5mg到5.0mg)。
使用简单的烷基化反应制备2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的方法首次在美国专利号4,843,086和4,886,812中被描述。2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的其他制备已被描述，涉及还原氨化而不是简单的烷基化作用，并因此生产R和S光学异构体的混合物，而没有用于进一步纯化所述光学异构体的直接方法。这些用于生产2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的已知的方法昂贵、费力且使用构成安全威胁的氢化还原试剂。另外，目前没有针对直接从二胺合成纯(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的已知方法。因此，R异构体必需被合成为光学异构体的混合物，所述混合物通过可能使用其他有问题物质的昂贵且耗时的方法被纯化。此外，已知的涉及脱氨基作用的方法导致对映异构纯度的损失，且对于从混合物拆分光学异构体有用的方法达不到生产R对映异构体或S对映异构体的手性和化学纯制备物。
G.发明概述：
本文所述的本发明的实施方案针对用于制备手性纯化的取代的4，5，6，7，-四氢-苯并噻唑二胺的方法，所述方法包含以下步骤：加热包括对映异构富集的通式(1)的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的溶液：
其中：R1代表氢原子，具有1至6个碳原子的链烷基基团，具有3至6个碳原子的链烯基或炔基基团，具有1至6个碳原子的链烷酰基基团，在链烷基部分具有1至3个碳原子的苯基链烷基或苯基链烷酰基基团，而上述苯基核可以被1或2个卤素原子取代；R2代表氢原子或具1至4个碳原子的链烷基基团；R3代表氢原子，具1至7个碳原子的链烷基基团，具有3至7个碳原子的环烷基基团，具有3至6个碳原子的链烯基或炔基基团，具有1至7个碳原子的链烷酰基基团，在链烷基部分具有1至3个碳原子的苯基链烷基或苯基链烷酰基基团，而所述苯基核可以被氟、氯或溴原子取代，R4代表氢原子，具1至4个碳原子的链烷基基团，具有3至6个碳原子的链烯基或炔基基团；且至少一个或R1、R2、R3或R4是有机溶剂中的氢；以及溶剂中的磺酸烷基酯或卤代烷以形成反应混合物；反应所述反应混合物；和回收手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺。
在各种实施方案中，所述磺酸烷基酯可以是通式(11)的磺酸烷基酯：其中：R’是具有1到6个碳的链烷基基团，或具有1到10个碳原子的环烷基、链烯基、炔基、烯丙基，或苄基、氯苄基、苯基或苯基烷基；以及Z是具有1至6个碳的链烷基基团，或具有1至10个碳原子的环烷基、链烯基、炔基、烯丙基，或苄基、氯苄基、苯基、苯基烷基；在具体的实施方案中，X可以是丙基以及，在一些实施方案中，所述磺酸烷基酯可以是选自甲苯磺酸正丙酯、甲氧基磺酸正丙酯及其组合的磺酸丙酯。在其他实施方案中，所述卤代烷可以是通式(12)的卤代烷：R′——X (12)其中：R’是具有1到6个碳的链烷基基团，或具有1到10个碳原子的环烷基、链烯基、炔基、烯丙基，或苄基、氯苄基、苯基或苯基烷基；以及X是任何卤素包含，举例来说，氟、氯、溴或碘。在具体的实施方案中，X可以是丙基，且在一些实施方案中，所述卤代烷可以是选自溴代正丙烷、氯代正丙烷、氟代正丙烷、碘代正丙烷及其组合的卤代丙烷。
各种实施方案的所述手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺可以是至少大于约97％手性纯。在一些实施方案中，所述手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺可以是至少大于约99％手性纯，以及在其他实施方案中，所述手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺为至少约99.9％手性纯。
各种实施方案的所述取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的化学纯度可以是大于约99％。在一些实施方案中，所述取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的化学纯度可以是大于约99.9％，以及在其他实施方案中，所述取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的化学纯度为大于约99.99％。
在一些实施方案中，所述对映异构富集的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺可以是针对(6R)对映异构体对映异构富集的，且所述手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺是针对(6R)对映异构体手性纯化的，以及在具体的实施方案中，所述对映异构富集的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺可以是针对(6R)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑对映异构富集的，且所述手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑可以是(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。在其他实施方案中，所述对映异构富集的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺可以是针对(6S)-对映异构体对映异构富集的，且所述手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺是针对(6S)对映异构体手性纯化的，以及在某些实施方案中，所述对映异构富集的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺可以是针对(6S)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑对映异构富集的，且所述手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑是(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。在更另一些其他的实施方案中，所述对映异构富集的4，5，6，7-四氢苯并噻唑二胺可以是比例大于约1∶4的(6R)-对映异构体对(6S)-对映异构体到比例约4∶1的(6R)-对映异构体对(6S)-对映异构体。
各种实施方案的所述溶剂可选自有机溶剂和与水混合的有机溶剂，且在一些实施方案中，所述溶剂可选自，但不限于，乙醇、1-丙醇、正丁醇、二氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺或其混合物或水合物。
在一些实施方案中，所述加热、反应和回收的步骤的每一个步骤都独立地包含搅拌。在其他实施方案中，所述加热和反应的步骤的每一个步骤都独立地在从约50℃到约125℃的温度进行。在再一些其他的实施方案中，所述加热的步骤可还包含向所述加热的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺添加磺酸烷基酯或卤代烷。在更一些其他的实施方案中，所述添加的步骤可进行约0.5小时到约2小时，且在某些实施方案中，约1.0到约2.0摩尔当量的磺酸烷基酯或卤代烷可被添加。在具体的实施方案中，所述反应的步骤可进行直到约12小时。在又一些其他的实施方案中，所述回收的步骤可包含选自(但不限于)以下步骤的一个或更多个：过滤所述反应混合物以分离沉淀物，洗涤沉淀物和干燥沉淀物，且某些实施方案的所述方法可包含在所述的反应步骤之后冷却所述反应混合物到约25℃的温度。
本发明的其他实施方案包含用于制备手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的方法，所述方法包含以下步骤：加热包括对映异构富集的通式(1)的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的溶液：
其中：R1代表氢原子，具有1至6个碳原子的链烷基基团，具有3至6个碳原子的链烯基或炔基基团，具有1至6个碳原子的链烷酰基基团，在链烷基部分具有1至3个碳原子的苯基链烷基或苯基链烷酰基基团，而上述苯基核可以被1或2个卤素原子取代；R2代表氢原子或具1至4个碳原子的链烷基基团；R3代表氢原子，具1至7个碳原子的链烷基基团，具有3至7个碳原子的环烷基基团，具有3至6个碳原子的链烯基或炔基基团，具有1至7个碳原子的链烷酰基基团，在链烷基部分具有1至3个碳原子的苯基链烷基或苯基链烷酰基基团，而所述苯基核可以被氟、氯或溴原子取代，R4代表氢原子，具1至4个碳原子的链烷基基团，具有3至6个碳原子的链烯基或炔基基团；且至少一个或R1、R2、R3或R4是有机溶剂中的氢；向所述加热的溶液添加磺酸丙酯或卤代丙烷以形成反应混合物；以及反应所述反应混合物。
在一些实施方案中，所述磺酸丙酯可选自甲苯磺酸正丙酯、甲氧基磺酸正丙酯及其组合，以及在其他实施方案中，所述卤代丙烷选自溴代正丙烷、氯代正丙烷、氟代正丙烷、碘代正丙烷及其组合。
各种实施方案的所述手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺可以是至少大于约97％手性纯。在一些实施方案中，所述手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺是至少大于约99％手性纯，且在其他实施方案中，所述手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺为至少约99.9％手性纯。
各种实施方案的所述取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的化学纯度可以是大于约99％。在一些实施方案中，所述取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的化学纯度为大于约99.9％，且在其他实施方案中，所述取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的化学纯度为大于约99.99％。
在某些实施方案中，所述对映异构富集的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑可以是针对(6R)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺富集的，且所述手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺可以是(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。在某些其他的实施方案中，所述对映异构富集的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺可以是针对(6S)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺富集的，且所述手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺可以是(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。在一些实施方案中，所述对映异构富集的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺可包含(6R)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺和(6S)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的混合物，且所述手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺可包含(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺和(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的混合物。在具体的实施方案中，所述混合物可以是外消旋混合物。在其他实施方案中，所述对映异构富集的混合物可以是比例大于约1∶4的(6R)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺和(6S)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺到比例约4∶1的(6R)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺和(6S)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺。
在一些实施方案中，所述溶剂可选自极性或有机溶剂和与水混合的极性或有机溶剂，且在某些实施方案中，所述溶剂可选自乙醇、1-丙醇、正丁醇、二氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺或其混合物或水合物。在其他实施方案中，所述加热和反应的步骤的每一个步骤都独立地可包含搅拌。在再一些其他的实施方案中，所述加热、添加和反应的步骤的每一个步骤都独立地可在从约50℃到约125℃的温度进行。在又一些其他的实施方案中，所述方法可还包含在所述的反应步骤之后冷却所述反应混合物到约25℃的温度的步骤。在具体的实施方案中，所述的添加步骤可进行直到约2小时。各种实施方案可还包含回收手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的步骤，且在一些实施方案中，回收可包含选自以下步骤的一个或更多个：过滤所述混合物以分离沉淀物，洗涤沉淀物和干燥沉淀物。在具体的实施方案中，约1.0到约2.0摩尔当量的磺酸丙酯或卤代丙烷可被添加。
本发明的各种实施方案也包含通过这样的方法制备的手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，所述方法包含以下步骤：加热包括对映异构富集的2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑和卤代丙烷或磺酸丙酯的溶液以形成反应混合物；反应所述反应混合物；和回收手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑。在一些实施方案中，所述磺酸丙酯可选自，但不限于，甲苯磺酸正丙酯、甲氧基磺酸正丙酯及其组合，以及在其他实施方案中，所述卤代丙烷可选自溴代正丙烷、氯代正丙烷、氟代正丙烷、碘代正丙烷及其组合。
在各种实施方案中，所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可以是至少大于约97％手性纯。在一些实施方案中，所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可以是至少大于约99％手性纯，且在其他实施方案中，所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑为至少约99.9％手性纯。
各种实施方案的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的化学纯度可以是大于约99％。在一些实施方案中，所述2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的化学纯度为大于约99.9％，且在其他实施方案中，所述的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的化学纯度是大于约99.99％。
在具体的实施方案中，所述对映异构富集的2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑可以是比例大于约2∶1的(6R)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑对(6S)2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑。
在一些实施方案中，所述溶剂可选自有机溶剂和与水混合的有机溶剂，且在某些实施方案中，所述溶剂可选自乙醇、1-丙醇、正丁醇、二氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺或其混合物或水合物。
在各种实施方案中，所述加热和反应的步骤的每一个步骤都独立地可包含搅拌，且在一些实施方案中，所述加热和反应的步骤的每一个步骤都独立地可在从约50℃到约125℃的温度进行。在其他实施方案中，所述方法可还包含在所述反应步骤之后冷却所述反应混合物到约25℃的温度。在又一些其他的实施方案中，所述方法可还包含向加热的对映异构富集的2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑添加卤代丙烷或磺酸丙酯(propylsulfunate)的步骤，且在某些实施方案中，所述的添加步骤可进行直到约2小时。在具体的实施方案中，约1.0到约2.0摩尔当量的磺酸丙酯或卤代丙烷可被添加。在再一些其他的实施方案中，所述的反应步骤可进行直到约12小时。在进一步的实施方案中，所述的回收步骤可包含选自以下步骤的一个或更多个：过滤所述混合物以分离沉淀物，洗涤沉淀物，和干燥沉淀物。
本发明的各种其他的实施方案包含用于制备手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的方法，所述方法包含以下步骤：加热包括在有机溶剂中的2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的溶液；向所述加热的溶液添加磺酸丙酯或卤代丙烷以形成反应混合物；以及反应所述反应混合物直到约12小时。在一些实施方案中，所述磺酸丙酯可选自甲苯磺酸正丙酯、甲氧基磺酸正丙酯及其组合，以及在其他实施方案中，所述卤代丙烷选自溴代正丙烷、氯代正丙烷、氟代正丙烷、碘代正丙烷及其组合。
实施方案的所述方法可导致至少大于约97％手性纯的手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑。在一些实施方案中，所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可以是至少大于约99％手性纯，且在一些其他的实施方案中，所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可以是至少约99.9％手性纯。
一些实施方案的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的化学纯度可以是大于约99％。在某些实施方案中，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的化学纯度可以是大于约99.9％，且在某些其他的实施方案中，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的化学纯度可以是大于约99.99％。
在一些实施方案中，所述2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑可以是(6R)2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，且所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可以是(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。在其他实施方案中，2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑可以是(6S)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，且手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可以是(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。在再一些其他的实施方案中，2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑可以是(6R)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑和(6S)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的混合物，且手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可以是(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺和(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的混合物。在某些实施方案中，所述混合物是外消旋混合物。在其他实施方案中，所述混合物可以是比例大于约1∶4的(6R)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑和(6S)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑到比例约4∶1的(6R)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑和(6S)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑。
实施方案的所述有机溶剂可选自有机溶剂和与水混合的有机溶剂，且在一些实施方案中，所述有机溶剂可选自乙醇、1-丙醇、正丁醇、二氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺或其混合物或水合物。
在各种实施方案中，所述加热、添加和反应的步骤的每一个步骤都独立地可包含搅拌，且在一些实施方案中，所述加热、添加和反应的步骤的每一个步骤都可独立地在从约50℃到约125℃的温度进行。在某些实施方案中，所述方法还可包含在反应步骤之后冷却所述反应混合物到约25℃的温度的步骤。在一些实施方案中，约1.0到约2.0摩尔当量的磺酸丙酯或卤代丙烷可被添加，且在具体的实施方案中的添加步骤可进行直到约2小时。在再一些其他的实施方案中，所述方法可包含回收手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的步骤，以及在一些实施方案中，回收可包含选自以下步骤的一个或更多个：过滤所述混合物以分离沉淀物，洗涤沉淀物，和干燥沉淀物。
本发明的实施方案还包含用于制备手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的方法，所述方法包含以下步骤：加热包括2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的溶液；在从约0.5小时到约2小时期间向所述加热的溶液缓慢添加卤代丙烷或磺酸丙酯以形成反应混合物；反应所述反应混合物；以及回收手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑。
在一些实施方案中，手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可以是至少大于约97％手性纯。在其他实施方案中，手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可以是至少大于约99％手性纯，以及在某些实施方案中，手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑是至少约99.9％手性纯。
各种实施方案的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的化学纯度可以是大于约99％。在一些实施方案中，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的化学纯度可以是大于约99.9％，以及在具体的实施方案中，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的化学纯度是大于约99.99％。
在一些实施方案中，2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑可以是(6R)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，且手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可以是(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。在其他实施方案中，2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑是(6S)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，且手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑是(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。在某些实施方案中，2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑可以是(6R)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑和(6S)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的混合物，且手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可以是(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺和(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的混合物。在一些这样的实施方案中，所述混合物可以是外消旋混合物。在其他这样的实施方案中，所述混合物可以是比例大于约1∶4的(6R)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑和(6S)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑到比例约4∶1的(6R)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑和(6S)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑。
在具体的实施方案中，所述加热、反应和冷却的步骤的每一个步骤都独立地可包含搅拌。在其他实施方案中，所述的回收步骤可包含冷却所述混合物到约25℃的温度，以及在再一些其他的实施方案中，所述的回收步骤可包含搅拌所述反应混合物至少约2小时。在又一些其他的实施方案中，所述回收步骤可以还包含选自以下步骤的一个或更多个：过滤所述混合物以分离沉淀物，洗涤沉淀物，和干燥沉淀物。在各种实施方案中，所述加热、添加和反应的步骤的每一个步骤都独立地可在从约50℃到约125℃的温度进行，以及在某些实施方案中，所述反应的步骤可包含在从约50℃到约125℃搅拌所述反应混合物直到约12小时。
本发明的一些实施方案包含通过这样的方法制备的手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，所述方法包含以下步骤：加热包括2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的溶液；在从约0.5小时到约2小时期间向所述加热的溶液缓慢添加卤代丙烷或磺酸丙酯以形成反应混合物；反应所述反应混合物；以及回收手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑。
在一些实施方案中，所述磺酸丙酯选自甲苯磺酸正丙酯、甲氧基磺酸正丙酯及其组合，以及在其他实施方案中，所述卤代丙烷选自溴代正丙烷、氯代正丙烷、氟代正丙烷、碘代正丙烷及其组合。
在各种实施方案中，所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可以至少大于约97％手性纯。在一些实施方案中，所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可以是至少大于约99％手性纯，以及在其他实施方案中，手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑是至少约99.9％手性纯。
在各种其他的实施方案中，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的化学纯度可以是大于约99％。在一些实施方案中，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的化学纯度可以是大于约99.9％，以及在其他实施方案中，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的化学纯度是大于约99.99％。
在一些实施方案中，2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑可以是(6R)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑和(6S)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的混合物，且所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可以是(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺和S(+)2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的混合物。在某些实施方案中，所述混合物可以是外消旋混合物。在其他实施方案中，所述混合物可以是比例大于约4∶1的(6R)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑和(6S)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑。
各种实施方案的所述有机溶剂可选自有机溶剂和与水混合的有机溶剂，且一些实施方案的所述有机溶剂可选自乙醇、1-丙醇、正丁醇、二氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺或其混合物或水合物。
在具体的实施方案中，所述加热、反应和冷却步骤的每一个步骤都独立地可包含搅拌，并且在一些实施方案中，所述加热、添加和反应步骤每一个步骤都独立地在从约50℃到约125℃的温度进行。在其他实施方案中，所述方法还可包含在反应步骤之后，将所述反应混合物冷却至约25℃的温度，以及在再一些其他的实施方案中，所述添加步骤进行直到约2小时。在某些实施方案中，所述回收步骤可包含选自以下步骤的一个或更多个：过滤所述混合物以分离沉淀物，洗涤沉淀物，以及干燥沉淀物。在各种实施方案中，约1.0到约2.0摩尔当量的磺酸丙酯或卤代丙烷可被添加。
本发明的又一些其他实施方案包含用于制备手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的方法，所述方法包含以下步骤：将对映异构富集的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑溶于有机溶剂中以形成溶液；加热所述溶液到从约50℃到约125℃；添加酸到所述溶液以形成反应混合物；以及回收手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑。
在一些实施方案中，约1摩尔当量到约4摩尔当量的酸可被添加。在其他实施方案中，回收可包含以下步骤的一个或更多个：冷却反应混合物到约25℃的温度；搅拌所述反应混合物至少约2小时；过滤所述混合物以分离沉淀物；洗涤沉淀物；以及干燥沉淀物。
本发明进一步的实施方案包含通过这样的方法制备的手性纯2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑。
本发明再一些其他的实施方案包含用于制备手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的方法，所述方法包含以下步骤：将对映异构富集的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑溶于有机溶剂中以形成溶液；加热所述溶液到从约50℃到约125℃；添加非手性盐到所述溶液以形成反应混合物；以及回收所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑。
在一些实施方案中，约1摩尔当量到约4摩尔当量的非手性盐被添加。在其他实施方案中，回收的步骤可包含选自以下步骤的一个或更多个：冷却反应混合物到约25℃；搅拌所述反应混合物至少约2小时；过滤所述混合物以分离沉淀物；洗涤沉淀物；以及干燥沉淀物。
本发明的进一步的实施方案包含通过这样的方法制备的手性纯2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑。
本发明的再进一步的实施方案包含用于制备2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑二盐酸化物的方法，所述方法包括将2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐溶于有机溶剂中以形成溶液；冷却所述溶液到从约0℃到约5℃的温度；添加浓HCl和有机溶剂到所述冷却到溶液；以及在约0℃到约5℃的温度搅拌所述溶液。
H.附图说明：
为了更完整的理解本发明的性质和优点，应参考以下与附图相关的详细描述，其中：
图1A显示举例说明4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的烷基化的反应流程图。
图1B显示举例说明从4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的对映异构混合物对映异构纯化一种4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的反应流程图。
图2显示举例说明(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺-二盐酸化物和(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺-二富马酸化物的制备的反应流程图。
图3A显示针对(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺对映异构富集的(6R)和(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的混合物的示例性HPLC示踪(trace)和相应的数据表。
图3B显示手性纯化的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的示例性HPLC示踪和相应的数据表。
图4A显示样品118的示例性HPLC示踪。
图4B显示样品105的示例性HPLC示踪。
图4C显示样品061的示例性HPLC示踪。
图4D显示样品326A的示例性HPLC示踪。
图5显示从SPE柱洗提的甲苯磺酸丙酯峰的示例性UV谱。
图6A显示甲苯磺酸丙酯标准的示例性HPLC示踪。
图6B显示(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺样品的示例性HPLC示踪。
图7A显示标准(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的示例性HPLC示踪。
图7B显示样品(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的示例性HPLC示踪。
I.详细描述：
在描述本组合物和方法之前，应该理解的是本发明不限于所描述的具体过程、组合物或方法学，因为这些可以变化。还应该理解的是在本说明书中所使用的术语仅是为了描述特定的版本或实施方案，并且不意图限制本发明的范围，本发明的范围仅由附加的权利要求书限定。
必需注意的是，如本文和在附加的权利要求书中使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“一(the)”包括复数涵义，除非上下文中清楚地另外指出。除非另外指出，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文所描述的那些相似或等价的任何方法可以用于本发明实施方案的实践或验证，现在描述优选的方法。本文提及的所有出版物和参考文献均通过引用并入。本文的任何内容不应被解读为承认由于在先发明而使本发明无权先于这样的公开。
如本文所使用，术语“约(about)”是指待用数的数值加或减10％。因此，约50％是指45％-55％的范围。
“可选的(optional)”或“可选地(optionally)”可被用来意指随后描述的结构、事件或状况可以发生或可以不发生，且该描述包含事件发生的例子和事件不发生的例子。
当“给予(administering)”与治疗手段结合使用时，意指直接给予治疗到靶的组织中或之上，或给予患者治疗借此治疗积极地影响被作为靶的的组织。“给予”组合物可通过经口给予、注射、输注、吸收或通过与其他已知技术组合的任何方法。这样的组合技术包含加热、辐射和超声。
如本文使用的，术语“靶”，指这样的的原料，针对所述原料，功能或状态的失活作用、破裂、分裂或破坏或保存、维持、恢复或改进的任一个被期望。举例来说，生病的细胞、病原体或传染性的物质可被认为是在患病的受试者中不合需要的物质并可以是治疗的靶。
一般来说，术语“组织(tissue)”指联合表现特定功能的任何类似的特定细胞的集合体。
术语“改进”用于传达正被提供、施用或给予的组织的表现、形式、特征和/或生理特质的任一个被本发明改变。“改进”还可指已被给予活性试剂的个体的整体生理状态。举例来说，如果神经退行性紊乱的一种或更多种症状通过给予活性试剂而被缓和，个体的整体生理状态可“改进”。
如本文使用的，术语“治疗药物(therapeutic)”意指用于治疗、对抗、改善或预防患者的不希望的不适或疾病的试剂。
如本文所使用的术语“治疗有效量”或“治疗剂量”是可以互换的，并可指在组织、系统、动物、个体和人类中引起研究者、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物或医疗响应的活性试剂或药物化合物或组合物的量。所述生物或医疗响应可包括，举例来说，以下的一种或更多种：(1)在易于患疾病、不适或紊乱，但是还未经历或显示该疾病、不适或紊乱的病理或症状的个体中预防该疾病、不适或紊乱，(2)在正在经历或显示疾病、不适或紊乱的病理或症状的个体中抑制该疾病、不适或紊乱，或阻止该疾病、不适或紊乱的病理和/或症状的进一步发展，以及(3)在正在经历或表现疾病、不适或紊乱的病理或症状的个体中缓和该疾病、不适或紊乱，或逆转被该个体经历或表现的所述病理和/或症状。
如本文所使用，术语“神经保护剂”指让任何可以预防、改善或减缓神经退化的进程和/或可以神经元细胞死亡的试剂。
可以采取术语“治疗”来意指特定的紊乱、疾病或不适的预防法，与特定的紊乱、疾病或不适相关联的症状的缓解和/或与特定的紊乱、疾病或不适相关联的症状的预防。
术语“患者”通常指任何被给予本文描述的化合物的活的有机体并可以包括，但不限于，任何非人类哺乳动物，灵长类动物或人类。这样的“患者“可以表现或可以不表现具体的疾病状态的体征、症状或病理。
如本文所使用，术语“对映异构体”、“立体异构体”和“光学异构体”可以互换地使用，并且指的是含有不对称或手性中心并且是互为镜像的分子。另外，术语“对映异构体”、“立体异构体”或“光学异构体”描述给定构型中不能重叠在其镜像上的分子。
如本文所使用，术语“手性纯”或“对映异构纯”可以用来表明组合物含有化合物的至少99.95％的单一光学异构体。术语“对映异构富集的”可以用来表明组合物的至少51％是单一光学异构体或对映异构体。如本文所使用，术语“对映异构富集”指的是相对于另一种对映异构体的一种对映异构体的量的增加。“外消旋”混合物是手性分子的(6R)和(6S)对映异构体的相等量的混合物。
贯穿本公开，词“普拉克索”将指2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的(6S)对映异构体，除非另有说明。
可以采取术语“研制(trituration)”来表明使一化合物固化的方法。研制牵涉通过搅拌、击打或类似的方法来搅动所述化合物直到所述化合物形成结晶固体或沉淀物。此固体可以起到作溶液中剩余化合物的晶种的作用，导致其从溶液中沉淀或结晶。
术语“药物组合物”应意指包含至少一种活性成分的组合物，由此所述组合物是经得起针对哺乳动物(例如，不加限制的，人类)中特定的、有效的结果的研究检验。本领域普通技术人员将会理解并意识到适于确定活性成分是否具有基于技术人员的需要的期望的有效结果的一些技术。药物组合物可含有，举例来说，(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺或(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的药学上可接受的盐作为活性成分。或者，药物组合物可含有(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺或(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的药学上可接受的盐作为活性成分。
为本公开的目的，“盐”是任何酸加成盐，优选地药学上可接受的酸加成盐，包含但不限于，卤酸盐，例如氢溴酸、氢氯酸、氢氟酸和氢碘酸盐；无机酸盐例如，举例来说，硝酸、高氯酸、硫酸和磷酸盐；有机酸盐例如，举例来说，磺酸盐(甲磺酸、三氟甲基磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸盐)，乙酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、葡糖酸、乳酸、苦杏仁酸、粘酸、扑酸(Pamoic acid)、泛酸、草酸和马来酸盐；以及氨基酸盐，例如天冬氨酸或谷氨酸盐。所述的酸加成盐可以是单酸或二酸加成盐，例如二氢卤酸、二硫酸、二磷酸或二有机酸盐。在所有的情况下，所述的酸加成盐都被用作非手性试剂，其选择并非基于任何期望的或已知的对本发明产品的特定的光学异构体发生作用或沉淀的优先性。
“药学上可接受的盐”意在表明，在合理的医学判断范围内，适合适用于与患者的组织接触而无不当毒性、刺激、变态反应等等，且与合理的获益/风险比率相称那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的的。举例来说，Berge等人(1977年)在《药物科学杂志》(J.Pharm.Sciences)第6卷，第1-19页详细描述了药学上可接受的盐。
本文描述的本发明的实施方案一般针对用于生产对映异构和/或化学纯化合物的方法。更具体地，本发明的实施方案针对使用研制步骤的对映异构和/或化学纯化合物的生产，所述研制步骤中化合物的R和S立体异构体的对映异构混合物的一种对映异构体被沉淀出溶液并能通过，举例来说，简单的过滤或其他用于从溶液分离固体或晶体化合物的方法分离。
举例来说，本发明的实施方案包含用于使用一锅双分子亲核取代(SN2)反应合成方法制备对映异构和化学纯化合物的方法，所述合成方法在图1A中提供的反应流程图中举例说明。图1A中，4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺(1)与磺酸烷基酯(11)或卤代烷(12)反应(由磺酸正丙酯或卤代丙烷例示)，以生成4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的含氨基烷基的化合物(2)，和磺酸或卤化盐。在研制步骤中，所述4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的一种对映异构体，举例来说，(R)(+)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺(3)，基于该对映异构体在非手性卤化盐或磺酸盐中的不溶性而被沉淀，并能被分离，所述卤化盐或磺酸盐作为所述反应的结果被生产。其他对映异构体保留在溶液中。
在图1B举例说明的另一个示例性实施方案中，手性纯化合物，例如，(6R)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺(3)，可以从化合物，例如，举例来说，(6R)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺(4)和(6S)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺(5)的R和S对映异构体的混合物制备。该方法中，研制可由向所述混合物添加有机溶剂和非手性盐或酸而产生，添加可导致一种对映异构体的酸加成盐的形成。所述盐，(6R)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺(3)，基于所述对映异构体在得到的溶液中的不溶性沉淀出所述溶液，而其他对映异构体则保留在溶液中。然后该沉淀的晶体对映异构体可被分离。
图1A中举例说明的反应不限于具体的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺。举例来说，4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺可以是化学式(1)的任何4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺：
其中：R1代表氢原子，具有1至6个碳原子的链烷基基团，具有3至6个碳原子的链烯基或炔基基团，具有1至6个碳原子的链烷酰基基团，在链烷基部分具有1至3个碳原子的苯基链烷基或苯基链烷酰基基团，而上述苯基核可以被1或2个卤素原子取代；R2代表氢原子或具1至4个碳原子的链烷基基团；R3代表氢原子，具1至7个碳原子的链烷基基团，具有3至7个碳原子的环烷基基团，具有3至6个碳原子的链烯基或炔基基团，具有1至7个碳原子的链烷酰基基团，在链烷基部分具有1至3个碳原子的苯基链烷基或苯基链烷酰基基团，而所述苯基核可以被氟、氯或溴原子取代，R4代表氢原子，具1至4个碳原子的链烷基基团，具有3至6个碳原子的链烯基或炔基基团；且至少一个或R1、R2、R3或R4是氢；化学式1的所述4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺包含在所述分子上任何手性中心的所有对映异构体。
图1A中举例说明的反应不受反应中使用的卤代烷或磺酸烷基酯的类型的限制。举例来说，所述磺酸烷基酯可以是化学式(11)的任何磺酸烷基酯：
其中：R’是具有1至6个碳的链烷基团，或具有1至10个碳原子的环烷基、链烯基、炔基、烯丙基，或苄基、氯苯基、苯基、苯基烷基等等；以及Z是具有1至6个碳的链烷基基团，或具有1至10个碳原子的环烷基、链烯基、炔基、烯丙基，或苄基、氯苄基、苯基、苯基烷基等等；以及所述卤代烷可以是化学式(12)的任何卤代烷：R′——X (12)其中R’是具有1至6个碳的链烷基团，或具有1至10个碳原子的环烷基、链烯基、炔基、烯丙基，或苄基、氯苯基、苯基、苯基烷基等等；以及X是任何卤素包括，举例来说，氯、溴或碘。在各种实施方案中，R’是链烷基且，在具体实施方案中，是正丙基。在某些磺酸烷基酯的实施方案中，所述Z部分可以是甲苯磺酸酯(甲苯磺酸盐)或甲氧基磺酸酯。举例来说，在各种实施方案中，所述磺酸烷基酯可以是甲苯磺酸正丙酯。在使用卤代烷的实施方案中，所述卤代烷可以是溴代正丙烷或氯代正丙烷。一般，所述磺酸烷基酯或卤代烷可以以相应于所述二胺约1.0到约4.0摩尔当量的量被添加。
多种实施方案的优点(例如以上描述的那些)可包含，举例来说，(1)针对对映异构化合物的一种对映异构体的合成与纯化的简单试剂的应用，(2)通过简单研制达到的光学和化学纯度的惊人改进，以及(3)这样的过程可以以一锅合成和纯化反应进行。当作为整体时，以上描述的过程对于手性和化学纯的化合物的生产可以更简单，更安全，和效率更高。此外，所述化合物可以是足够手性纯和化学纯的，以使这样的化合物在药物化合物和在疾病的治疗中的使用安全且有效。
以上提供的方法可用于纯化本领域已知的任何对映异构化合物，本发明的具体实施例针对2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑和，具体的，(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的生产和光学纯化。通过本发明的方法生产的极高手性和化学纯度的化合物容许可具有宽的个体和一日剂量范围的药物组合物。举例来说，在一些实施方案中，使用本文具体化的方法生产的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺可以是接近100％手性纯。这样的组合物几乎不包含到不包含(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺污染并可以在高剂量给予，而无与高剂量的(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的给予相关联的多巴胺能副作用的风险。因此，(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的组合物可用于治疗神经退行性疾病，或者那些与线粒体功能障碍或增加的氧化应激相关的疾病，例如，举例来说，在成年人和儿童中的神经退行性痴呆、神经退行性运动紊乱和共济失调、癫痫症、运动神经元紊乱或疾病、炎症性脱髓鞘性紊乱等等。本公开的组合物在本文未列举的其他紊乱的治疗中也可以是有用的，并且在本公开中任何提供的列举都仅仅是为了示例性的目的，并且是非限定性的。
包括对映异构纯(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的组合物和药物组合物，例如以上讨论的那些，在于2007年4月10递交的，题为“四氢苯并噻唑及其应用(Tetrahydrobenzothiazoles and Users Thereof)”的美国申请号11/773,642，于2007年12月14日递交的，题为“使用R(+)普拉克索的组合物和方法(Compositions and Methods ofUsing R(+)Preamipexole)”的美国申请号11/957,157，以及于2007年5月16日递交的，题为“针对帕金森氏症的治疗的普拉克索制剂(Pramipexole Formulations for the TreatmentofParkinson’s Disease)”的美国申请号11/749,497中被进一步公开，以上申请的每一个通过引用被整体并入本文。尽管与本文所描述的那些相似或等价的任何方法和材料可以用于本发明实施方案的实践或试验，本文中详细描述优选的方法、设备和材料。
(6R)或(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的任一对映异构体的生产可以使用以上描述的双分子亲核取代(SN2)反应和基于所述化合物产品在非手性试剂中的不溶性的光学纯化进行。更具体地，图2图示举例说明了针对使用双分子亲核取代(SN2)反应生产对映异构和化学纯2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的方法的实施方案。第一步骤中，将2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑(7)与对甲苯磺酸丙酯(甲苯磺酸丙酯)混合，并反应以生产2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑(8)和4-甲基苯磺酸(对甲苯磺酸，p-TSA)。不希望受限于理论，所述二胺，2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑(7)在图2的反应流程图中可在对基底的亲核进攻中起亲核试剂的作用，甲苯磺酸丙酯，和甲苯磺酸基团可提供良好的离去基团，如以下所描绘：
因此，本发明的实施方案是用于通过双分子亲核取代反应制备2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐(8)的方法。在第二步骤中，所述2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑(8)可通过允许2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑(8)沉淀出反应溶液被对映异构纯化，而不添加任何二级试剂(例如，举例来说，另外的盐)。因此，对映异构纯2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可在第三步骤中通过简单过滤出2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑晶体被分离。
本发明的方法的一些实施方案可包含额外的步骤。举例来说，在一些实施方案中，p-TSA可被移除以形成对映异构纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑(8)，以形成2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑游离碱(9)，且氢氯酸或富马酸可被添加到所述游离碱以形成2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑-二盐酸化物(14)或2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑-二富马酸化物(15)。在其他实施方案中，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑-二盐酸化物(14)可通过将氢氯酸添加到对映异构纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑(8)中而生产。
尽管图2中举例说明的反应流程图显示由(6R)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑生产(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺，但在一些实施方案中，同样的反应可以使用(6S)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑进行，以生产(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。在其他实施方案中，(6R)和(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的混合物可被用作起始原料，该起始原料可得到(6R)和(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的混合物。在具体的实施方案中，针对一种对映异构体对映异构富集的(6R)和(6S)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的混合物可被用作起始原料。此外，可以如图2举例说明进行的反应是卤代正丙烷或卤代正丙烷与磺酸正丙酯的混合物。
在一些实施方案中，所述方法的步骤一可包含额外的加热二胺以在加热步骤中形成溶液或熔体的步骤，和在额外的步骤中，在举例来说，约0.5小时到约5小时的时间段期间缓慢添加卤代正丙烷或磺酸正丙酯。在其他实施方案中，反应步骤中，在所述卤代正丙烷或磺酸正丙酯已完全被添加到2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑之后，所述反应可在加热下继续一额外的时间段期间，所述时间段可从举例来说，约1小时到约12小时之间变化。在某些实施方案中，所述反应混合物可通过，举例来说，对以上步骤的一个或更多个搅拌，或所述反应混合物可从所述加热步骤到所述反应步骤被持续搅拌而被混合。所述反应步骤之后，所述反应混合物可被冷却，且2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可被分离并纯化。
在例如以上例示的那些实施方案中，所述二胺，2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，可以是外消旋混合物或针对S或R对映异构体的任一个对映异构富集的，且所生产的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可通常针对占主导的对映异构体光学富集。举例来说，(6R)2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑可以是在生产(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的反应中用作起始原料的混合物中占主导的对映异构体。在各种实施方案中，可以使用任何R对S比例的二胺。举例来说，在一些实施方案中，所述二胺可以是外消旋混合物(即，R∶S为约50∶50)，且在这样的实施方案中，所述反应的产物将期望为(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺和(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的外消旋混合物(即，约50∶50)。在其他实施方案中，所述二胺可以以混合物被提供，其中，一种立体异构体过量于另一种，举例来说，R∶S可以是约60∶40。这样的实施方案中，所述反应期望收获约为60∶40的R对S的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺与(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的混合物。
所述反应可在熔体中或在溶剂或溶剂的混合物中进行，且本文中具体化的方法不受在所述反应中存在的溶剂的类型和数量的限制。本领域已知的，可溶解所述二胺和卤代烷或磺酸烷基酯的任何溶剂或多种溶剂的混合物均可使用。举例来说，在各种实施方案中，所述溶剂可以是，举例来说，四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚枫、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、冰醋酸、吡啶、二氧六环、乙醇、1-丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或其组合，举例来说，二氧六环/水、乙醇/水、四氢呋喃/水等等。在使用有机溶剂和水的组合的实施方案中，所述有机溶剂可以具有从约0到约10体积百分数的水含量。优选地，在本发明的实践中使用的溶剂是标准ACS级溶剂。溶剂的选择可增强SN2反应的反应速率。在一些实施方案中，一种或更多种碱，例如，举例来说，氢氧化钠、氢化钠、碳酸钾、醋酸钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺等等，可被额外地添加到所述反应混合物，碱的添加可进一步增强所述反应的效率。当被添加时，碱可以以基于所述溶剂的约0.5到约3.0当量的浓度存在。在再一些其他的实施方案中，烷基化试剂可以在所述熔体或溶剂中被提供。烷基化试剂是本领域周知的试剂并可在本发明的实施方案中是有用的。举例来说，烷基化试剂可包含，但不限于，碘甲烷、硫酸二甲酯、溴乙烷、硫酸二乙酯、烯丙基碘、溴化苄、2-溴乙基苯和对甲苯磺酸甲酯。
一般来说，所述反应可在环境条件下进行。然而，反应温度可随实施方案从约-10℃到约50℃之间、并且，在具体的实施方案中，从0℃到30℃改变。
在进一步的实施方案中，在反应过程中，溶解的二胺可以被加热并混合或搅拌。举例来说，各种实施方案包含加热溶解的二胺的步骤，添加磺酸正丙酯或卤代正丙烷的步骤，其中所述磺酸正丙酯或卤代正丙烷可在一些实施方案中被溶于溶剂中以形成混合物，以及搅拌所述混合物的步骤。在其他实施方案中，碱，例如二异丙基乙胺可被添加到包含二胺的溶液。磺酸正丙酯或卤代正丙烷可被溶于溶剂中，并然后被添加到所述二胺/二异丙基乙胺溶液，并且该反应混合物可被搅拌。这样的实施方案的反应温度可以，一般地，低于所述反应混合物的沸腾温度，更具体地，低于所述反应混合物的一种或多种溶剂的沸腾温度。举例来说，在一些实施方案中，提升的温度可以是低于约125℃。在其他的实施方案中，提升的温度可以是低于约100℃，和在又另一个实施方案中低于约95℃，以及在再一些其他的实施方案中低于约75℃。因此，在一些实施方案中所述反应温度可以从约50℃到约125℃的范围变化，在其他的实施方案中约55℃到约100℃，在再一些其他的实施方案中约60℃到约95℃，在又一些其他的实施方案中约60℃到约75℃，以及在某些实施方案中，从约55℃到约65℃。
所述反应时间可随实施方案而改变，且可依赖于，举例来说，反应物、溶剂系统和所选温度的本质特征。举例来说，在一些实施方案中，所述反应时间可以是从约0.5小时到约12小时。在其他实施方案中，所述反应时间可从约1小时到约8小时，以及在某些实施方案中，所述反应时间可以是约4小时。一般来说，所述反应时间被选择以提供足以使基本上所有的所述二胺经历烷基化作用的时间。在具体的实施方案中，所述反应时间还提供足以使形成的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑沉淀出反应溶液并形成可见晶体的时间。
本发明的实施方案还可以包含在反应后将所述反应冷却到约室温(25℃)的温度。在这样的实施方案中，所述反应可被冷却任何时间量，伴随或不伴随持续搅拌。举例来说，在一些实施方案中，所述反应可伴随搅拌被冷却约0.5到约4小时或更长，以及在其他实施方案中，所述反应可伴随搅拌被冷却约2小时。
更具体的实施方案可包含以下步骤：将二胺溶于二甲基甲酰胺中；加热所述溶解的二胺到提升的温度；添加溶于二甲基甲酰胺中的磺酸正丙酯或卤代正丙烷以形成反应混合物；以及搅拌所述反应混合物约4小时。在另一个实施方案中，所述步骤可包含将二胺溶解于二甲基甲酰胺中，加热所述溶解的二胺到提升的温度，伴随搅拌所述反应，在约4小时期间将溶解在10体积的二甲基甲酰胺中的1.25摩尔当量的磺酸正丙酯或卤代正丙烷以及1.25摩尔当量的二异丙基乙胺缓慢添加到所述被加热溶解的二胺。在又另一个实施方案中，1.25摩尔当量的二异丙基乙胺可被添加到溶解在二甲基甲酰胺中的二胺，并且溶解在二甲基甲酰胺中的磺酸正丙酯或卤代正丙烷可被添加到此混合物，伴随搅拌约4小时。
合成之后，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的对映异构纯异构体可使用研制步骤被回收，在所述研制步骤中，主要的异构体作为沉淀的晶体被分离，而次要的立体异构体则留在溶液中。不希望受限于理论，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品在非手性试剂(例如p-TSA)中的不溶性，可能不依赖于R或S对映异构体，使得回收的异构体的纯度可仅仅依赖于反应溶液的体积和所述主要异构体的起始百分数。因此，在以上描述的实施方案中，对映异构纯(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺(R∶S等于100∶0)的收获可从这样的反应生产，其中二胺被提供为R与S比例为60∶40。
以上描述的用于制备2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的方法的出乎意料的优点是2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的磺酸盐或卤化盐在极性有机溶剂中受限的溶解度，该受限的溶解度导致2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品一旦形成便沉淀，由此从反应混合物纯化最终的合成产品，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑。在进一步的实施方案中，所述取代反应，例如图2中举例说明的反应，可导致足够的非手性盐，p-TSA，的浓度以引起2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑在该反应溶液中变得不溶并结晶，而无需添加额外的试剂(例如，举例来说，额外的非手性盐)。
以上具体化并在图2中描述的反应可在一锅合成方法中提供高度纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑。举例来说，在该方法的实施方案中，所制备的最终的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的化学纯度可以是至少97％、98％，和直到100％，而无须额外的纯化步骤，以及在具体的实施方案中，该化学纯度可以是从99.90％到100％，而无须任何额外的纯化步骤。在再一些其他的实施方案中，所述最终的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可以基本上不含非手性盐，例如，举例来说，p-TSA。举例来说，在一些实施方案中，最终合成产品的非手性盐浓度可以小于3％，和在其他的实施方案中，所述最终合成产品的非手性盐浓度可以小于1％，0.5％，0.1％，0.01％，0.001％等等。在某些实施方案中，非手性盐浓度可以小于1.5ppm到小于25ppb或小于0.00015％到小于0.0000025％。不希望受限于理论，在一锅方法中生产高化学纯2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的能力可以证明在2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的生产中的显著进步。此外，这样的纯度较先前的方法可更有效地提供药物级2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑。
在各种实施方案中，大致是当使用针对R二胺对映异构富集的起始原料时，针对制备和纯化的R对映异构体的手性纯度可以是大于99.6％。相似地，当使用针对S二胺对映异构富集的起始原料时，针对制备和纯化的S对映异构体的手性纯度可以是大于99.6％。在一些实施方案中，大致是当使用针对R二胺对映异构富集的起始原料时，针对生产和纯化的R对映异构体的手性纯度可以是大于99.8％。相似地，在一些其他实施方案中，当使用针对S二胺对映异构富集的起始原料时，针对制备和纯化的S对映异构体的手性纯度可以是大于99.8％。在具体的实施方案中，大致是当使用针对R二胺对映异构富集的起始原料时，针对制备和纯化的R对映异构体的手性纯度可以是大于99.9％。相似地，在具体的其他实施方案中，当使用针对S二胺对映异构富集的起始原料时，针对制备和纯化的S对映异构体的手性纯度可以是大于99.9％。
不希望受限于理论，在合成和纯化过程中的所述研制步骤中，(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺和(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的溶解度可以是相同的。举例来说，如果合成过程是用90克的所述(6R)二胺和10克的所述(6S)二胺进行，最终2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品的溶解度对任一种对映异构体均为10克，那么80克的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺产品和0克的(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺产品将会沉淀(假设从所述二胺100％化学转化且在转化为2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品时分子量没有改变)。即，10克的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的每种对映异构体可能有望进入溶液。这将得到针对(6R)对映异构体的具有100％手性纯度的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品。所述合成过程中初始原料的相反的比例(90克的(6S)二胺和10克的(6R)二胺)可生成90克的(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺和10克的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的反应产品。从该反应产品混合物中，80克的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的(6S)对映异构体和0克的(6R)对映异构体将被期望沉淀，导致针对所述(6S)对映异构体具有100％手性纯度的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品。因此，反应使用的体积可能对最终收率和手性纯度具有大的潜在影响。即，体积太大将会降低收率，因为更多2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑对映异构体产品将进入溶液(却会提高手性纯度)，而体积太小则会提高收率，因为较少的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品将进入溶液(却会降低手性纯度)。
本发明的其他的实施方案针对用于从(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺和(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的混合物纯化对映异构纯2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的方法，所述方法包含研制步骤。在一些实施方案中，用于纯化方法中的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺和(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的混合物可如本文以上描述制备。在其他实施方案中，(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺和(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的混合物可使用另一种方法得到，或形成(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺和(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的商业可得的混合物。
在一些实施方案中，研制步骤可包含向含有(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺和(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的混合物的溶液添加非手性盐。如以上所描述，向含有(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺和(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的混合物的溶液添加非手性盐可导致具有更大浓度的对映异构体变得不溶并在溶液中形成晶体。在一些实施方案中，含有(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺和(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的混合物的溶液可以被加热到提升的温度，例如，举例来说，约50℃到约125℃，约55℃到约100℃，约60℃到约95℃或约60℃到约75℃，并可添加非手性盐到所述溶液。然后，该溶液被从所述提升的温度缓慢冷却到约室温。举例来说在一个实施方案中，反应可以以约小于25℃/小时的速率被冷却。在另一个实施方案中，反应可被缓慢冷却，且反应溶液可被搅拌至少约额外的2小时。冷却速率和额外的搅拌所需要的时间可随非手性盐的选择而改变，并能被本领域技术人员容易地认识到。
然后，结晶的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺或(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺可被分离，洗涤和干燥，并且在各种实施方案中，可导致具有至少97％以及，在一些实施方案中98％到100％的化学纯度的对映异构纯(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺或(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。在这样的实施方案中，非手性盐可以是本文以上列出的任何非手性盐或本领域已知的任何其他非手性盐。相似地，(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺和(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺溶液的溶剂可以是以上描述的关于用于制备2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的方法任何溶剂。(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺或(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的任一个可以使用这样的实施方案的方法纯化。然而，在某些实施方案中，(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺可以被纯化。
在其他实施方案中，对映异构富集的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可从基于所述对映异构体在所述非手性试剂中的不溶性的酸加成溶液被研制。该方法的各种实施方案可包含在提高的温度(例如，举例来说，约50℃到约125℃，约55℃到约100℃，约60℃到约95℃，或约60℃到约75℃)将对映异构富集的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑溶于溶剂，将酸添加到所述溶解的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，伴随搅拌冷却所述反应到约室温(25℃)，于室温搅拌所述冷却的反应混合物一段延长的时间以允许对映异构纯晶体的形成，以及从所述反应混合物回收对映异构纯(6R)或(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的步骤。在其他实施方案中，对映异构富集的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可在提高的温度被溶于溶剂中，约0.5当量到约2.05当量的酸可被添加到所述溶液，以及所述溶液可被冷却至室温。然后所述冷却的溶液被搅拌一延长的时间段，并可回收对映异构纯2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑。在具体的实施方案中，所选择的酸可以是对甲苯磺酸(p-TSA)且所选择的溶剂可以是乙醇。在其他实施方案中，当酸被添加时所述溶液的温度可以低于约125℃，低于约100℃，或低于约75℃，以及在某些实施方案中，所述温度可以从约65℃到约85℃。所述冷却一般以，举例来说，约25℃每小时的速率缓慢地发生，并且在已达到25℃之后，所述溶液可被搅拌至少约2小时。反应所需要的时间可随反应物、溶剂系统的本质特征以及随所选的温度而改变，并能为本领域技术人员容易地认识。反应体积可额外地指示光学纯2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的光学纯化作用的程度和整体收率。本领域技术人员将理解并认识到这些体积。使本发明的实践成为可能的特定时间、温度和体积的实施例在实施例中给出。
使用的溶剂可随实施方案而改变，并一般为有机溶剂例如，举例来说，乙腈、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、乙酸异丙酯、异丙基醇和其组合。在具体的实施方案中，所述有机溶剂可以是乙醇。
各种实施方案的酸可包含：卤酸例如，举例来说，氢溴酸、氢氯酸、氢氟酸和氢碘酸；无机酸，例如，举例来说，硝酸、高氯酸、硫酸和磷酸；有机酸，例如，举例来说，磺酸(甲磺酸、三氟甲基磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸)、乙酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、葡糖酸、乳酸、苦杏仁酸、粘酸、扑酸、泛酸、草酸和马来酸；以及氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸。所述的酸可以是单酸或二酸，例如，举例来说，二氢卤酸、二硫酸、二磷酸或二有机酸。多个实施方案的酸可以被用作非手性试剂，一般地，其选择并非基于任何期望的或已知的对要被分离的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的特定的光学异构体发生作用或沉淀的优先性。举例来说，在一个实施方案中，所选择的酸可以是对甲苯磺酸。所添加的酸的量可以改变并一般以2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的约1摩尔当量到约4摩尔当量被提供。
不溶的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可通过任何本领域已知的方法从反应溶液分离。举例来说，在一些实施方案中，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可通过简单的过滤收集。存在大量用于从溶液过滤固体的方法，且任何此类方法在本发明的实施方案中都可以是有用的。在一些实施方案中，不溶的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可通过离心作用被分离。再一次，这样的方法是本领域周知的方法，且任何此类方法在本发明的各种实施方案中都可用。然后，不溶的结晶2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可被洗涤以使用任何可用的方法从所述晶体移除任何污染性溶剂，磺酸盐或卤化盐，或2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的可溶的对映异构体。举例来说，在一个实施方案中，所述沉淀的原料可以在挥发性溶剂(例如醇或庚烷)中洗涤，接着真空干燥。
使用以上方法制备的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑对映异构体可从起始的针对一种或另一种对映异构体富集的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺与(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的混合物被纯化。举例来说，在一些实施方案中，所述起始混合物可含有至少55％或更多的R或S对映异构体的任一个，而在其他实施方案中，起始混合物中可含有约70％或更多所述R或S对映异构的任一个。在再一些其他的实施方案中，所述起始原料可含有大于约90％的R或S对映异构体的任一个。在具体的实施方案中，所述起始混合物针对(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺富集。
不希望受理论的束缚，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的光学异构体在非手性盐或酸溶液中的相对溶解性容许手性和化学纯化作用，而所述纯化作用通过使用相对容易的经由简单研制步骤的回收方法是意想不到的。源自以上描述的纯化方法的增强的富集导致可能达到光学纯度的增强的富集。举例来说，在各种实施方案中，最终的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品可富集到99％光学纯度或更高，99.5％光学纯度或更高，99.8％光学纯度或更高，以及在某些实施方案中，99.9％光学纯度或更高。在再一些其他的实施方案中，最终的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的光学纯度可以是99.95％或更高，或甚至99.99％或更高。在具体的实施方案中，所述光学纯度可以是100％。
本文公开的方法具有几个优点。第一，该方法避免了在现有技术中使用的还原氨化流程中常见的硼烷试剂，例如硼氢化钠的使用，硼氢化钠在酸化时快速分解为硼烷和氢。第二，还原氨化流程涉及两步步骤的使用，其中，首先形成酰胺，接着是还原步骤。本公开的方法为一锅合成及纯化过程，并因此提供更安全，更容易和更经济的合成。第三，与先前的合成流程相反，在本公开的SN2反应机理的烷基化过程中没有手性的损失，而先前的合成过程中手性纯度常常降低或完全丧失。最后，亲核取代反应的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品从反应混合物沉淀。这针对2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的p-TSA盐形式可以是尤其真实的。这是当前公开的方法的意想不到的优点，并为最终的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品的手性和化学富集或纯化提供独特的方法。
本发明额外的实施方案包含如图2中举例说明的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的磺酸盐或卤化盐的任一个，或游离碱2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑到氢氯酸(HCl)盐的转化。举例来说，在一些实施方案中，固体2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑磺酸盐或卤化盐(8)可被再次溶解于醇，例如乙醇，并且所述混合物可伴随持续搅拌被冷却至约0和约5℃之间。然后可添加浓HCl，接着添加溶剂例如甲基叔丁基醚(MTBE)，所述混合物可于约0和约5℃之间被搅拌约0.5到约3小时，直到或直到不溶的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑二盐酸化物晶体(10)已形成。然后所述反应混合物可被过滤，在惰性溶剂(例如MTBE/醇溶液)中洗涤并真空干燥。该合成的详细实施例可在实施例12中找到。
在另一个实施方案中，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑磺酸或卤化盐(8)可使用HCl和乙酸异丙酯(IPAC)的浓溶液被转化为HCl盐。这样的实施方案中，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑磺酸盐或卤化盐(8)可被溶于IPAC中并冷却至约15℃。然后可将HCl(气体)鼓泡到该浆体从约0.5小时到约3小时，以生产2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑二盐酸化物(10)，之后所述混合物可被过滤，用惰性溶剂(例如，举例来说，IPAC)洗涤，并于室温真空干燥。该合成的详细实施例可在实施例13中找到。
如图2中举例说明的，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的磺酸盐或卤化盐可替换地被转化为2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的游离碱形式。举例来说，在一个实施方案中，p-TSA 2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐(8)可被溶于二氯甲烷(DCM)和水中。然后使用NaOH将所述溶液带至约11-12的pH，并导致两相的形成。水相含有可用DCM萃取，经硫酸镁(MgSO4)干燥，经
过滤并浓缩的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑。浓缩的残留物可被再次溶解于MTBE中，并以浆体搅拌几个小时。然后过滤固体，用MTBE洗涤，于约35℃的温度真空干燥。最终产品是2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑游离碱(9)。该合成的详细实施例可在实施例14中找到。
在其他的实施方案中，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑(8)的磺酸盐或卤化盐可通过将2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的p-TSA盐溶于水中并冷却所述溶液到约10℃的温度，而被转化为2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的游离碱形式(9)。NaOH可被添加到所述溶液以增加pH，所述溶液可被稀释并在DCM中萃取几次。然后洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。该合成的详细的实施例可在实施例15中找到。
在一些实施方案中，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的游离碱形式可通过将HCl气体鼓泡到2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑游离碱在IPAC中的冷却的溶液中，而被转化为2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑二盐酸化物(9)。替换地，在其他实施方案中，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的游离碱形式(9)可通过在室温与浓HCl混合过夜，而被转化为2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑二盐酸化物(10)。这样的流程的详细实施例可分别在实施例16和17中找到。在再一些其他的实施方案中，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的游离碱形式(9)可通过添加约1到4摩尔当量的富马酸，而被转化为2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑富马酸盐(11)。
本公开的方法需要很少时间，使用容易获得的起始原料，并且不涉及有害或难操作试剂的使用。作为本发明的部分公开的方法的几个步骤的每一个都为高收率，并获得具有非常高化学和手性纯度的产品。此外，本文公开的方法可被放大至工业规模制造。因此，对映异构纯2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑可以按要求以1kg或更多，10kg或更多，或甚至25kg或更多被批量制造，以满足大规模药物应用的需要。
本发明的实施方案还与通过本文公开的方法生产的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的纯对映异构体，(6R)或(6S)的任一个相关。因此，本发明的实施方案是通过包括将2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑溶解于有机溶剂，将2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑与磺酸正丙酯或卤代正丙烷在足以生成2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐的条件下反应，以及回收手性纯2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐的方法制备的手性纯2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑盐。
本发明不应被认为限于以上描述的具体实施方案，而应被理解为覆盖了本发明的所有方面，如在附加的权利要求书中所清楚阐明。在对本说明书的考察之后，对本发明可施用的各种改变、等效方法，以及多种结构将对本发明所针对的领域的技术人员而言是显然的。所述权利要求旨在覆盖这样的改变和设备。本发明及其说明所使用的方法和材料的实施方案还可通过参考以下非限定性实施例被进一步理解。
实施例
2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑使用以上描述的SN2取代反应制备。反应在以下描述的示例性反应条件A、B和C下进行。使用所述几个条件(本公开的实施方案)的每一个的实施例合成的结果列于表1中。使用本公开的条件A，B和C的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的几个实施例合成详见实施例1-5，其结果见于表1。
A：溶于有机溶剂中的二胺伴随持续搅拌被加热至低于约125℃的反应温度。在直到几个小时期间将溶于二异丙基乙胺和有机溶剂中的磺酸正丙酯或卤代正丙烷溶液缓慢添加至该溶解的、加热的二胺以形成混合物，并在所述反应温度搅拌该反应混合物额外的直到约4小时的时间段期间。
B：溶于有机溶剂中的二胺伴随持续搅拌被加热至低于约125℃的反应温度。在直到几个小时期间缓慢添加溶于二甲基甲酰胺中的磺酸正丙酯或卤代正丙烷溶液以形成混合物，并在所述反应温度搅拌该反应混合物额外的直到约4小时的时间段。
C：伴随持续搅拌，将二胺被溶于二甲基甲酰胺中并被加热至低于约125℃。在直到几个小时期间将溶于二甲基甲酰胺中的磺酸正丙酯或卤代正丙烷与二异丙基乙胺的溶液缓慢添加至该加热的二胺以形成混合物。然后在所述反应温度搅拌该反应混合物直到约4小时。
可替换地，二异丙基乙胺可在添加包含溶于二甲基甲酰胺中的磺酸正丙酯或卤代正丙烷的溶液之前被添加到所述加热的溶于有机溶剂中二胺。如上，所述磺酸正丙酯或卤代丙烷/二甲基甲酰胺溶液可在直到几个小时的时间段期间伴随持续搅拌被缓慢添加，并且所形成的反应混合物可在反应温度被搅拌直到约4小时。
通过高压液相色谱(HPLC)分析这些产品的化学和手性纯度。1H NMR和13CNMR也被用于证实所述产品的结构是2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑。实施例1(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺p-TSA盐的制备：条件A
2.0升的三颈烧瓶，装有顶置式搅拌器、温度探测器、加热罩、克莱森接头、回流冷凝器和500ml的加料漏斗。在该烧瓶中装入45克(6R)4，5，6，7-四氢N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺，随后装入750ml正丙醇。持续搅拌下，在15分钟期间将该混合物加热到95℃生成澄清溶液。在所述加料漏斗中装入在250ml正丙醇中的74克甲苯磺酸丙酯和60ml二异丙基乙胺的溶液。在4小时期间伴随持续搅拌将该溶液滴加到所述2.0升烧瓶中。在95℃将该反应继续搅拌额外的8小时，之后该溶液被带至室温，并继续搅拌额外的4小时。
通过过滤收集沉淀物并每次用100ml试剂级醇洗涤三次。然后将醇洗过的沉淀饼用100ml庚烷洗涤，并在高度真空下干燥2小时。
所述干燥产品的最终重量为53.2克，代表52.2％的收率。HPLC被用于确定(6R)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的化学纯度为98.2％，手性纯度大于99.5％。1H NMR和13C NMR被用于证实其结构。实施例2(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺p-TSA盐的制备：条件A
250ml的三颈烧瓶，装有磁力搅拌器、温度探测器、加热罩、克莱森接头、回流冷凝器和50ml的加料漏斗。在该烧瓶中装入5克(6S)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，随后装入45ml正丙醇。持续搅拌下，在15分钟期间将该混合物加热到95℃的温度生成澄清溶液。在所述加料漏斗中装入在16ml正丙醇中的8.2克甲苯磺酸丙酯和6.7ml二异丙基乙胺的溶液。在2小时期间伴随持续搅拌将该溶液滴加到所述250ml烧瓶中。在95℃将该反应继续搅拌额外的6小时，之后该溶液被带至室温，并继续搅拌额外的4小时。
通过过滤收集沉淀物并每次用10ml试剂级醇洗涤三次。然后将醇洗过的沉淀饼用10ml庚烷洗涤，并在高度真空下干燥2小时。
所述干燥产品的最终重量为4.99克，代表44.2％的收率。HPLC被用于确定(6S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的化学纯度为98.0％，手性纯度大于99.6％。1H NMR被用于证实其结构。实施例3外消旋2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑p-TSA盐的制备：条件A
250ml的三颈烧瓶，装有磁力搅拌器、温度探测器、加热罩、克莱森接头、回流冷凝器和100ml的加料漏斗。在该烧瓶中装入5克外消旋2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，随后装入80ml正丙醇。持续搅拌下，在15分钟期间将该混合物加热到95℃的温度生成澄清溶液。在所述加料漏斗中装入在28ml正丙醇中的10.1克甲苯磺酸丙酯和8.2ml二异丙基乙胺的溶液。在2小时期间伴随持续搅拌将该溶液滴加到所述250ml烧瓶中。在95℃将该反应继续搅拌额外的6小时，之后该溶液被带至室温，并继续搅拌额外的6小时。
通过过滤收集沉淀物并每次用25ml试剂级醇洗涤两次。然后将醇洗过的沉淀饼用25ml庚烷洗涤，并在高度真空下干燥1小时。
所述干燥产品的最终重量为5.12克，代表45％的收率。HPLC被用于确定外消旋2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的化学纯度为97.1％，以及手性纯度显示为(6R)和(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的1∶1混合物。1H NMR被用于证实其结构。实施例4(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺p-TSA盐的制备：条件B
250ml的三颈烧瓶，装有磁力搅拌器、温度探测器、加热罩、克莱森接头、回流冷凝器和50ml的加料漏斗。在该烧瓶中装入5克(6R)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，随后装入50ml DMF。持续搅拌下，将该混合物加热到75℃的温度。在6小时期间伴随持续搅拌将该6.3克甲苯磺酸丙酯滴加到所述250ml烧瓶中。通过在HPLC上分析来监视该反应进展。
所述反应于室温伴随搅拌继续额外的12小时。用20ml MTBE稀释该溶液并搅拌一额外小时。通过过滤收集沉淀的材料并用20ml MTBE洗涤，再每次用20ml乙醇洗涤2次。将洗过的沉淀饼在高度真空下干燥。
所述干燥产品的最终重量为4.6克，代表40％的收率。HPLC被用于确定(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的化学纯度为94.9％，手性纯度大于99.6％。1H NMR被用于证实其结构。实施例5(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺p-TSA盐的制备：条件B
250ml的三颈烧瓶，装有磁力搅拌器、温度探测器、加热罩、克莱森接头、回流冷凝器和50ml的加料漏斗。在该烧瓶中装入10克(6S)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，随后装入100ml DMF。持续搅拌下，将该混合物加热到75℃的温度。在所述加料漏斗中装入在20ml DMF中的16.4克甲苯磺酸丙酯的溶液。在1.5小时期间伴随持续搅拌将该溶液滴加到所述250ml烧瓶中。通过在HPLC上分析来监视该反应进展。
所述反应于75℃伴随搅拌继续额外的12小时，之后将该溶液带至室温，并继续搅拌额外的7小时。用100ml MTBE稀释该溶液并搅拌一额外小时。通过过滤收集沉淀的材料并用100ml MTBE洗涤，再每次用50ml乙醇洗涤2次，和用50ml庚烷洗涤一次。将洗过的沉淀饼在高度真空下干燥。
所述干燥产品的最终重量为9.81克，代表43.3％的收率。HPLC被用于确定(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的化学纯度为99.4％，手性纯度大于99.8％。1H NMR被用于证实其结构。实施例6外消旋2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑p-TSA盐的制备：条件B
250ml的三颈烧瓶，装有磁力搅拌器、温度探测器、加热罩、克莱森接头、回流冷凝器及50ml的加料漏斗。在该烧瓶中装入5克外消旋-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，随后装入50ml DMF。持续搅拌下，将所述混合物加热至75℃的温度。伴随持续搅拌将9.5克添加到所述250ml烧瓶中。通过在HPLC上分析来监视该反应进展。
所述反应于75℃伴随搅拌继续额外的4小时，之后将该溶液带至室温，并继续搅拌额外的12小时。用20ml MTBE稀释该溶液并搅拌一额外小时。通过过滤收集沉淀的材料并用50ml MTBE洗涤，再每次用25ml乙醇洗涤3次，并将洗过的沉淀饼在高度真空下干燥。
所述干燥产品的最终重量为2.9克，代表25.6％的收率。HPLC被用于确定该外消旋2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的化学纯度为98.3％，以及手性纯度显示(6R)和(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的1∶1混合物。1H NMR被用于证实其结构。实施例7(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺p-TSA盐的制备：条件C
12L的三颈烧瓶，装有顶置式搅拌器、温度探测器、加热罩、克莱森接头、冷凝器和500ml的加料漏斗。在该烧瓶中装入250克(6R)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，随后装入2L二甲基甲酰胺(DMF)。持续搅拌下，将该混合物加热到65℃的温度。在所述加料漏斗中装入在500ml DMF中的386.6克甲苯磺酸丙酯和322ml二异丙基乙胺的溶液。在2.0小时期间将该溶液滴加到所述12L烧瓶中。通过在HPLC上分析来监视该反应。
所述反应在65℃继续额外的5小时，之后将该溶液逐步冷却至室温并搅拌过夜。以2L MTBE稀释该溶液并搅拌额外的0.5小时。通过过滤收集沉淀的材料并以500mlMTBE洗涤，再每次用500ml试剂醇洗涤三次。将洗过的沉淀饼在高度真空下干燥。
该干燥产品的最终重量为317.6克，代表56％的收率。HPLC被用于确定(6R)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的化学纯度为98.4％，手性纯度大于99.8％。1H NMR和13C NMR被用于证实其结构：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.5(br.s，2H)，7.5(d，2H)，71.2(d，1H)，6.8(s，2H)，3.4(m，1H)，2.95(m，3H)，2.6(m，2H，与DMSO峰合并)，2.3(s，3H)，2.15(m，1H)，1.8(m，1H)，1.55(m，2H)，0.9(t，3H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ167.0，145.5，144.6，138.4，128.6，125.8，110.7，53.9，46.5，25.8，25.6，24.5，21.2，19.6，11.3。实施例8(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺p-TSA盐的制备：条件C
500ml的三颈烧瓶，装有顶置式搅拌器、温度探测器、加热罩、克莱森接头、冷凝器和100ml的加料漏斗。在该烧瓶中装入20克(6S)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，随后装入180ml二甲基甲酰胺(DMF)。持续搅拌下，将该混合物加热到65℃的温度。在所述加料漏斗中装入在40ml DMF中的35.5克甲苯磺酸丙酯和32.8ml二异丙基乙胺的溶液。在2.0小时期间将该溶液滴加到所述500ml烧瓶中。通过在HPLC上分析来监视该反应。
所述反应在65℃继续额外的10小时，之后将该溶液逐步冷却至室温并搅拌6小时。以220ml MTBE稀释该溶液并搅拌额外的0.5小时。通过过滤收集沉淀的材料并以50ml MTBE洗涤，再每次用50ml试剂醇洗涤三次和用75ml庚烷洗涤一次。将洗过的沉淀饼在高度真空下干燥。
该干燥产品的最终重量为25.4克，代表56％的收率。HPLC被用于确定(6S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的化学纯度为99.4％手性纯度大于99.7％。1H NMR和13C NMR被用于证实其结构：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.5(br.s，2H)，7.5(d，2H)，71.2(d，1H)，6.8(s，2H)，3.4(m，1H)，2.95(m，3H)，2.6(m，2H，与DMSO峰合并)，2.3(s，3H)，2.15(m，1H)，1.8(m，1H)，1.55(m，2H)，0.9(t，3H)。实施例9外消旋2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑p-TSA盐的制备：条件C
250ml的三颈烧瓶，装有磁力搅拌器、温度探测器、加热罩、克莱森接头、回流冷凝器及50ml的加料漏斗。在该烧瓶中装入5克外消旋-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，随后装入45ml DMF。持续搅拌下，将所述混合物加热至65℃的温度。在所述加料漏斗中装入在10ml DMF中的8.86克甲苯磺酸丙酯和8.2ml二异丙基乙胺的溶液。持续搅拌下，在2小时期间将该溶液滴加到所述250ml烧瓶中。通过在HPLC上分析来监视该反应进展。
所述反应于65℃伴随搅拌继续额外的6小时，之后将该溶液带至室温。用70ml MTBE稀释该溶液并搅拌一额外小时。通过过滤收集沉淀的材料并用15ml MTBE洗涤，再每次用15ml乙醇洗涤2次，和用15ml庚烷洗涤一次。将洗过的沉淀饼在高度真空下干燥。
所述干燥产品的最终重量为6.02克，代表53.1％的收率。HPLC被用于确定该外消旋2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的化学纯度为99.2％，以及手性纯度显示(6R)和(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的1∶1混合物。1H NMR被用于证实其结构。实施例10(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺p-TSA盐的制备：条件E
1000ml的三颈烧瓶，装有顶置式搅拌器、温度探测器、加热罩、克莱森接头、冷凝器和250ml的加料漏斗。在该烧瓶中装入25克(6R)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，随后装入200ml二甲基甲酰胺(DMF)。持续搅拌下，将该混合物加热到75℃的温度。在所述加料漏斗中装入在50ml DMF中的39.5克甲苯磺酸丙酯和32.5ml二异丙基乙胺的溶液。在1.0小时期间将所述溶液滴加到所述1000ml烧瓶中。通过在HPLC上分析来监视该反应。
所述反应在75℃继续额外的5小时，之后将该溶液逐步冷却至室温并搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的材料并以100ml MTBE洗涤两次，再每次用75ml试剂醇洗涤三次和用125ml庚烷洗涤一次。将洗过的沉淀饼在高度真空下干燥。
所述反应得到47％的收率。HPLC被用于确定手性纯度为99.8％。1H NMR和13C NMR被用于证实其结构。实施例11(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺p-TSA盐的制备：条件E
1000ml的三颈烧瓶，装有顶置式搅拌器、温度探测器、加热罩、克莱森接头、冷凝器和250ml的加料漏斗。在该烧瓶中装入25克(6S)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，随后装入200ml二甲基甲酰胺(DMF)。持续搅拌下，将该混合物加热到75℃的温度。在所述加料漏斗中装入在50ml DMF中的39.5克甲苯磺酸丙酯和32.5ml二异丙基乙胺的溶液。在2.0小时期间将所述溶液滴加到所述1000ml烧瓶中。通过在HPLC上分析来监视该反应。
所述反应在65℃继续额外的5小时，之后将该溶液逐步冷却至室温并搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的材料并以10ml MTBE洗涤两次，再每次用75ml试剂醇洗涤三次和用125ml庚烷洗涤一次。将洗过的沉淀饼在高度真空下干燥。
所述反应得到47％的收率。HPLC被用于确定手性纯度为99.8％。1H NMR和13C NMR被用于证实其结构。表1：2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑pTSA盐的SN2制备实验
实施例11
| 条件 | 异构体 | 批量 | 结果 |
| 实验1 | (6R) | 45克 | 收率＝53.2克(52％)化学纯度＝98.2％(由HPLC得到的AUC)手性纯度＝＞99.5％(由HPLC得到的AUC) |
| 实验2 | (6S) | 5克 | 收率＝4.99克(44.2％)化学纯度＝98.0％(由HPLC得到的AUC)手性纯度＝＞99.6％(由HPLC得到的AUC) |
| 实验3 | 外消旋 | 5克 | 收率＝5.12克(45％)化学纯度＝97.1％(由HPLC得到的AUC)手性纯度＝1∶1(6R)∶(6S)(由HPLC得到) |
| 实验4 | (6R) | 5克 | 收率＝4.6克(40％)化学纯度＝94.9％(由HPLC得到的AUC)手性纯度＝99.6％(由HPLC得到的AUC) |
| 条件 | 异构体 | 批量 | 结果 |
| 实验5 | (6S) | 10克 | 收率＝9.81克(43.3％)化学纯度＝94.9％(由HPLC得到的AUC)手性纯度＝99.7％(由HPLC得到的AUC) |
| 实验6 | 外消旋 | 5克 | 收率＝2.9克(25.6％)化学纯度＝98.3％(由HPLC得到的AUC)手性纯度＝1∶1(6R)∶(6S)(由HPLC得到) |
| 实验7 | (6R) | 250克 | 收率＝317.6克(56％)化学纯度＝99.4％(由HPLC得到的AUC)手性纯度＝99.8％(由HPLC得到的AUC) |
| 实验8 | (6S) | 20克 | 收率＝25.41克(56％)化学纯度＝99.4％(由HPLC得到的AUC)手性纯度＝99.7％(由HPLC得到的AUC) |
| 实验9 | 外消旋 | 5克 | 收率＝6.02克(53.1％)化学纯度＝99.2％(由HPLC得到的AUC)手性纯度＝1∶1(6R)∶(6S)(由HPLC得到) |
| 实验10 | (6R) | 25克 | 收率＝47％手性纯度＝99.8％(由HPLC得到的AUC) |
| 实验11 | (6S) | 25克 | 收率＝47％手性纯度＝99.8％(由HPLC得到的AUC) |
具有(6R)对(6S)比率为：80∶20，20∶80，85∶15，15∶85，90∶10，10∶90，95∶5和5∶95的各种比率的对映异构富集的(6R)2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑和(6S)2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的混合物被用于制备基于在起始原料中富集的物种的(6R)或(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。使用以下反应条件：F：在65-67℃，将2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑混合物溶解于10体积的DMF和1.25当量的甲苯磺酸丙酯。然后将该反应冷却至室温，收集不溶物种并用8体积的MTBE洗涤。G：在65-67℃，将2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑混合物溶解于18体积的DMF和1.25当量的甲苯磺酸丙酯。然后将该反应冷却至室温，收集不溶物种并用8体积的MTBE洗涤。H：在65-67℃，将2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑混合物溶解于10体积的DMF和1.25当量的甲苯磺酸丙酯。然后将该反应冷却至室温并收集不溶物种。不进行洗涤步骤。
结果编辑于表2中：表2：2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的纯对映异构体的SN2制备实验
| 起始二胺的比例(6R)∶(6S) | 条件F(收率/手性纯度) | 条件G(收率/手性纯度) | 条件H(收率/手性纯度) |
| 80∶20 | - | 29％/99％ | 34％/98.2％ |
| 20∶80 | - | 30％/99.4％ | 35％/95.7％ |
| 85∶15 | 43％/86.8％ | 36％/99.8％ | 39％/99.9％ |
| 15∶85 | 52％/88.9％ | 27％/99.6％ | 37％/99.9％ |
| 90∶10 | 47％/95.9％ | - | - |
| 10∶90 | 58％/93.6％ | - | - |
| 95∶5 | 50％/99.6％ | - | - |
| 5∶95 | 47％/99.6％ | - | - |
表2中的数据证明，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的两种对映异构体具有相似的，如果不相同的话，溶解性。进一步地，所述数据显示针对2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的每种对映异构体的合成具有同等的效率。这些数据还证明所述两种对映异构体彼此行为独立，表现在一种对映异构体的溶解性看起来不受溶液中另一种对映异构体浓度的影响。举例来说，使用条件F所进行的所述各种合成反应都具有约50％的化学收率，不依赖于所述起始原料中占主导的二胺对映异构体的百分比。当增加所述合成反应中使用的有机溶剂的体积时，化学收率降低，而手性收率则升高。通过对比在条件F和D中进行的反应，此现象是明显的，在所述条件下，85∶15比率的(6R)∶(6S)二胺在当反应使用10体积的所述有机溶剂时，生产得到了针对所述(6R)对映异构体具有86.8％手性纯度的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品，以及在当反应使用18体积的所述有机溶剂时，生产得到了针对所述R(+)对映异构体具有99.8％手性纯度的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品。还应该注意到在使用更大体积的有机溶剂的反应中，化学收率降低了(条件F中43％的收率和条件G中36％的收率)。
表3中，条件H除回收步骤不并入在MTBE中稀释外，与条件F相同。观察到MTBE从合成反应中增加了2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的回收(收率)，但会降低整体手性纯度。该现象通过对比在85∶15比率的(6R)∶(6S)二胺中进行的试验结果得出，当所述反应包含MTBE有机溶剂时，生产得到了针对(6R)对映异构体具有86.8％手性纯度的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品，而当所述反应不包含MTBE有机溶剂时，生产得到了针对(6R)对映异构体99.9％的手性纯度。通过在回收步骤中去除MTBE稀释使化学收率降低了；条件C中43％的收率与条件E中39％的收率相对。实施例12(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺p-TSA盐到(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺二盐酸化物的转化
在持续搅拌下将(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺p-TSA盐(50克；0.13mol)带到150ml的绝对乙醇中，并冷却至0和5℃之间。保持温度在0和5℃之间的同时，缓慢添加浓HCl(33ml)到该反应中，并搅拌该混合物额外的15分钟。将MTBE(200ml)添加到该混合物中，并在此温度继续搅拌额外的1.5小时。然后过滤该反应混合物，用MTBE/乙醇溶液(2∶1，2×50ml洗涤体积)洗涤两次，在30℃真空干燥过夜。最终产品为34克的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺二盐酸化物，指示92％的收率，通过HPLC确定的化学纯度为97.3％。实施例13(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺p-TSA盐到(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺二盐酸化物得转化
持续搅拌下，将(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺p-TSA盐(10克；0.026mol)溶于200ml IPAC中并冷却至15℃。在该浆体中鼓泡HCl气体1小时。然后过滤该混合物，用IPAC洗涤并在室温真空干燥过夜。最终产品为6.8克的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺二盐酸化物，指示92％的收率，且通过HPLC确定的化学纯度为97％。实施例14(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺p-TSA盐到(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺游离碱的转化
将(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺p-TSA盐(25克；0.065mol)溶于200ml DCM中并混合成浆体。添加10ml水并用12ml 6N的NaOH使该混合物碱化至pH为11-12。两相分开，并用200ml DCM萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，经
过滤并浓缩。将残余物溶于100ml的MTBE中，并浆化几个小时。然后滤出固体，用MTBE洗涤并在35℃真空干燥。最终产品为9.1克的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺二盐酸化物，指示66％的收率，通过HPLC确定的化学纯度为98％。实施例15(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺p-TSA盐到(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺游离碱的转化
游离碱的形成在200克规模上进行。在装有顶置式搅拌器、温度计和加料漏斗的5L三颈圆底烧瓶中装入200g(0.522mol)的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺p-TSA盐和1L水。搅拌该混合物并冷却至10℃。通过在15分钟期间缓慢添加200ml 6N的NaOH，使该浆体碱化至pH为约11-12。将该反应混合物用500ml的盐水(溶解在水中的氯化钠)稀释，再用3×1L的二氯甲烷萃取。将合并的有机相以1.0L的盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将该残余物与1L 1∶1的IPAC∶庚烷研制，搅拌得到的浆体1小时，过滤并将滤饼用2×250ml 1∶1的IPAC∶庚烷混合物洗涤。收集该滤饼并于40℃高度真空干燥24小时，得到94.1克(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺(85.5％)白色固体。其化学纯度通过HPLC测试为100％AUC，其手性纯度通过HPLC测试为100％ AUC。1H NMR和13C NMR被用于证实其结构：1H NMR(300MHz，DMSO-δ6)δ6.6(s，2H)，2.8(m，2H)，2.5(m，2H，与DMSO峰合并)，2.2(m，1H)，1.9(m，1H)，1.5-1.3(m，4H)，0.85(t，3H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ166.2，144.8，113.6，54.2，49.1，30.0，29.6，25.2，23.5，12.3。实施例16(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺游离碱到(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺二盐酸化物的转化
将(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的游离碱(4.8克；0.022mol)溶于200ml的IPAC中，并冷却至15℃。在该浆体中鼓泡HCl气体1小时。然后过滤该混合物，用IPAC洗涤并在室温真空干燥过夜。最终产品为6.4克的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺二盐酸化物，指示100％的收率，且通过HPLC确定的化学纯度为97％。实施例17(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺游离碱到(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺二盐酸化物的转化
将(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的游离碱(50克；0.13mol)溶于500ml的IPAC中。持续搅拌下，于25℃在该混合物中缓慢装入78ml的浓HCl。将该混合物在环境温度(～25℃)搅拌过夜，过滤并于40℃真空干燥。最终产品为68克的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺二盐酸化物，指示95％的收率。实施例18使用非手性酸加成的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的光学纯化
将针对(6R)对映异构体对映异构富集的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑(～300mg)在75℃溶于10ml的选定溶剂中。所有样品均观察到完全溶解。酸加成在针对p-TSA(溶剂为乙醇；2.97ml 0.5M的酸)和MSA(溶剂为乙腈；1.49ml 1.0M的酸)时为1.05摩尔当量，以及针对富马酸(溶剂为乙腈；5.84ml 0.5M的酸)和磷酸(溶剂为乙腈；2.90ml 1.0M的酸)时为2.05摩尔当量制得。将该反应混合物以25℃/小时的速率冷却至室温，并在室温搅拌额外的19小时。
然后将该纯化过程的产品通过HPLC针对化学和手性纯度分析。图3A显示起始原料的示例性HPLC示踪。图4A中，在约6分钟可观察到一大的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺峰和在约9分钟可见一小得多的(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺峰。这些峰的面积提供针对该混合物的估计的组成(示于示踪下面的表中)，并显示所述混合物为含有约90.2％(6R)和约8.8％(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。图3B显示纯化后的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑产品的示例性示踪。图3B中，在约6分钟观察到一大的(6R)2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑峰，而未观察到(6S)2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑峰。额外注意的是，几个其他小峰也在该产品示踪中被减小或消除，且该示踪下面的表表明(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺占了在分析检测限内的该产品溶液的99.9％。每个示例性反应的结果在表3中提供：表3：(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的制备实验
| 盐/酸 | 溶剂 | 批量 | 结果 |
| p-TSA | 乙醇 | 298.7mg | 收率＝489.5mg(90.3％)起始手性纯度＝91％(由HPLC得到的AUC(6R))最终手性纯度＝100％(由HPLC得到的AUC) |
| MSA | 乙腈 | 300.0mg | 收率＝431.8mg(98.9％)起始手性纯度＝91％(由HPLC得到的AUC(6R))最终手性纯度＝99.23％(由HPLC得到的AUC) |
| 盐/酸 | 溶剂 | 批量 | 结果 |
| 富马酸/盐(热乙醇) | 乙腈 | 301.0mg | 收率＝532mg(84.2％)起始手性纯度＝91％(由HPLC得到的AUC(6R))最终手性纯度＝99.26％(由HPLC得到的AUC) |
| 磷酸/盐 | 乙腈 | 299.4mg | 收率＝592mg(～100％)起始手性纯度＝91％(由HPLC得到的AUC(6R))最终手性纯度＝100％(由HPLC得到的AUC) |
将在此研制步骤中得到的固体通过过滤分离，并在室温高度真空干燥。这些产品通过HPLC、1H NMR、热重分析、差示扫描量热、X-射线粉末衍射(XPRD)、傅里叶变换红外光谱和湿吸附(moister-sorption)分析法分析。XPRD图谱表明(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的p-TSA，MSA和富马酸盐形式为晶体，而(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的磷酸盐形式为无定形。实施例19外消旋二胺的工业规模拆分
在72L无夹套反应器中装入外消旋2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑(4.5kg；26.6mol)和58.5L水，并加热该悬浮液至约60℃到约65℃的温度。通过添加于4.5L水中的一当量(D)-(-)-酒石酸(3991克；26.6mol)实现对对映异构体的拆分，随后将得到的溶液加热至约70℃到约75℃的温度，并在此温度下保持约1小时。使该混合物冷却至约20℃到约25℃的温度，并搅拌额外的15小时，随后将该混合物过滤，并用水(每次6.3L)洗涤三次。
将含有该二胺的(6R)对映异构体的湿固体装入反应器中，然后装入54L水，将该混合物加热至约70℃到约75℃的温度2小时。使该混合物冷却至约20℃到约25℃的温度并搅拌17小时。然后将该混合物过滤，并将固体用水(每次4.5L)洗涤两次。将该湿固体转移至夹套反应器中，并在反应器中装入8.1L水。使该混合物冷却至约0℃到约5℃的温度，并小心装入1.6L浓HCl，随后装入1.2L 50％的NaOH，以达到约9-10的pH值。添加过程中保持温度在约0℃到约5℃，并在此温度下搅拌一额外小时。然后将得到的混合物过滤，并用冷(0℃到5℃)水(每次1.1L)洗涤固体两次。将该固体转移至夹套反应器中，并用4.5L水在0℃到5℃重新打浆。将该固体过滤，并在暖空气(40℃到45℃)下干燥，得到1940克产品((6R)二胺)的白色固体，针对(6R)对映异构体的收率为86％。
初次拆分步骤的母液中含有所述二胺的(6S)对映异构体，将该母液浓缩得到针对所述(6S)对映异构体收率为95.5％的二胺。使用1000，4500和4100克起始原料进行的反应的结果在表4中提供。表4：二胺的(6R)对映异构体的工业规模拆分实验
实施例20甲苯磺酸丙酯的工业规模制备
| 投料(克) | (6R)对映异构体的收率(％) | 化学纯度(由HPLC得到的AUC％) | 手性纯度(由HPLC得到的AUC％) |
| 1000 | 76 | ＞99 | 98.3 |
| 4500 | 86 | ＞99 | 98.5 |
| 4100 | 54 | ＞99 | 98.5 |
在100L的玻璃夹套反应器中装入1-丙醇(2.098kg；34.9mol)，三乙胺(4.585kg；45.3mol；1.3当量)和DCM(20.1L)。将该混合物冷却至约5℃到约15℃的温度，并在30分钟期间小心装入对甲苯磺酰氯(6kg；31.47mol；0.9当量)的DCM(10.5L)溶液。一旦添加完成，即将该混合物温热至约18℃到约22℃的温度并搅拌12小时。该反应混合物通过1H NMR(在CDCl3中)分析并视为完成。在保持温度低于25℃的同时，小心装入HCl(6N；2.98L)。移去水相，并将有机相用水(每次21L)洗涤2次，用MgSO4干燥，并经
过滤。然后将该滤出的固体以DCM(4L)洗涤，并浓缩至残余物。将该残余物溶解于庚烷中并再次浓缩以提供最终的甲苯磺酸丙酯产品(6.385kg，产率95％)。实施例21(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺p-TSA盐的工业规模制备：条件C
在72升的无夹套反应器中装入1.84kg(10.87mol)的(6R)-2，6二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑((6R)二胺)，随后装入14.7L的二甲基甲酰胺(DMF)。持续搅拌下，将所述混合物加热至65℃和68℃之间的温度。在2小时期间缓慢添加在3.5L DMF中的2926克甲苯磺酸丙酯和1761克二异丙基乙胺的溶液。该反应在67℃继续额外的4小时，之后将该溶液逐渐冷却至室温(18℃到22℃)并搅拌额外的15小时。在30分钟的时间段期间用14.7L的MTBE稀释该溶液，并搅拌额外的1小时。用过滤法收集沉淀物并用7.3L的MTBE洗涤，再每次使用3.7L的乙醇洗涤三次，和用9.2L的庚烷洗涤一次。将该洗过的沉淀饼在30℃至35℃高度真空干爆。该干燥产品的最终重量为2090克，代表50％的收率。实施例22(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的纯度
从六个(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的复制制备确定了到0.05％精确度的定量限(LOQ)。RSD被测定为6.3％且S/N(信噪比率)被测定为61∶1。在LOQ的预定的接受标准为具有≥10∶1的S/N和针对RSD为≤20.0％。这些结果大大超过了接受标准。
信噪比水平能因多种原因而改变，所述原因包含泵特性，线路中的空气，流动相除气的程度，系统到系统变化以及电波动。LOD已预先被估计为基于所述0.1％制备的0.03％，所述0.1％制备产生30∶1的S/N。尽管最近的0.05％水平产生61∶1的S/N(基于所述方法的整个历史)，所述估计的LOD将保留在标示的0.03％。
线性在标称(0.2μg/mL-600μg/mL)的0.05％-150％的范围被确定。在此扩展范围的相关系数被确定为0.9999。该系数超过了预定的≥0.995的线性接受标准。
重量百分分析是在如是基础上对具有94.0％纯度的当前标准。每个样品以单次注射制备两份。纯度数据在表5中提供：表5：(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺纯度数据
| 样品 | ％面积 | 平均 | ％重量/重量 | 平均 |
| 样品118 | 100.0 | 95.1 | ||
| 样品118 | 100.0 | 100.0 | 95.0 | 95.1 |
| 样品105 | 100.0 | 94.7 | ||
| 样品105 | 100.0 | 100.0 | 94.7 | 94.7 |
| 样品061 | 100.0 | 94.5 | ||
| 样品061 | 100.0 | 100.0 | 94.6 | 94.5 |
| 样品326A | 100.0 | 95.0 | ||
| 样品326A | 100.0 | 100.0 | 94.7 | 94.8 |
实施例色谱在图4A-D中提供。具体地，图4A是样品118的HPLC色谱；图4B是样品105的HPLC色谱；图4C是样品061的HPLC色谱；以及图4D是样品326A的HPLC色谱。这些数据显示(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺在100％纯度的制备。实施例23(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的甲苯磺酸丙酯浓度
发展了固相萃取(SPE)过程以在分析之前移除所述高水平的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺而保持钉在(spiked at)1.5ppm的甲苯磺酸丙酯的回收。所述SPE柱(Supelco Discovery DSC-18，6mL，1g)被预活化并依次用6mL乙腈(MeCN)和6mL水洗涤。然后，五毫升在5∶95的MeCN/水和0.5％的磷酸中制备的KNS-760704的100mg/mL溶液被引入到所述SPE柱中。所述酸足以保持(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的极性，使得(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺可以用额外的5mL 5∶95的MeCN/水和0.5％的磷酸容易地从所述SPE柱洗去而保留任何甲苯磺酸丙酯。然后使用5mL 95∶5的MeCN/水从所述SPE柱洗提任何甲苯磺酸丙酯。幸运的是，由于得自方法发展实验的灵敏度，而不需另外的样品富集，且所述样品被如是分析。所述样品被与在95∶5的MeCN/水中制备的甲苯磺酸丙酯的1.5ppm(0.15μg/mL)标准比较。
从SPE柱洗提的甲苯磺酸丙酯的示例性UV谱示于图5。
来自从SPE柱洗提的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的示例性HPLC数据在图6A和6B中提供。图6A显示从100mg甲苯磺酸丙酯制备的甲苯磺酸丙酯标准的HPLC色谱。图6B显示通过本发明实施方案的方法制备的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的1g样品的HPLC色谱。基于图6B中提供的数据无明显的甲苯磺酸丙酯，通过相应于甲苯磺酸丙酯的峰(右)的缺失表明。实施例24(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的手性纯度
如以上描述制备的(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的手性在HPLC条件下使用Chiralpak IA柱测试。约25mg的(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺被施加于所述柱。(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺标准的示例性HPLC示踪在图7A中提供并且样品(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的HPLC示踪在图7B中提供。测试数据在表6中提供。表6：(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的回收(％)
尽管本发明已参照其某些优选的实施方案被相当详细地描述，其他形式也是可能的。因此所附权利要求的精神和范围不应受限于说明书以及在此说明书中所包含的优选形式。
Claims (76)
1.一种用于制备手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的方法，包括：加热包含对映异构富集的通式(1)的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的溶液：
其中：
R1代表氢原子，具有1至6个碳原子的链烷基基团，每个都具有3至6个碳原子的链烯基或炔基基团，具有1至6个碳原子的链烷酰基基团，在链烷基部分具有1至3个碳原子的苯基链烷基或苯基链烷基酰基基团，而上述苯基核可以被1或2个卤素原子取代；
R2代表氢原子或具1至4个碳原子的链烷基基团；
R3代表氢原子，具1至7个碳原子的链烷基基团，具有3至7个碳原子的环烷基基团，具有3至6个碳原子的链烯基或炔基基团，具有1至7个碳原子的链烷酰基基团，在链烷基部分具有1至3个碳原子的苯基链烷基或苯基链烷酰基基团，而所述苯基核可以被氟、氯或溴原子取代，
R4代表氢原子，具1至4个碳原子的链烷基基团，具有3至6个碳原子的链烯基或炔基基团；且
至少一个或R1、R2、R3或R4是有机溶剂中的氢；
向所述加热的溶液添加磺酸丙酯或卤代丙烷以形成反应混合物；以及
反应所述反应混合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述磺酸丙酯选自甲苯磺酸正丙酯、甲氧基磺酸正丙酯及其组合。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述卤代丙烷选自溴代正丙烷、氯代正丙烷、碘代正丙烷及其组合。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺为至少大于97％手性纯。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺为至少大于99％手性纯。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺为至少99.9％手性纯。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的化学纯度大于98％。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的化学纯度大于99％。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的化学纯度大于99.99％。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的化学纯度为100％。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺基本上不含非手性盐。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺含有小于1.5ppm的非手性盐。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺含有小于2.5ppb的非手性盐。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述对映异构富集的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑针对(6R)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺富集，且所述手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺是(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述对映异构富集的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺针对(6S)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺富集，且所述手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺是(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述对映异构富集的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺包括(6R)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺与(6S)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的混合物，且所述手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺包括(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺与(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的混合物。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述混合物是外消旋混合物。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述对映异构富集的混合物包括比例大于约1∶4的(6R)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺与(6S)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺到比例约4∶1的(6R)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺与(6S)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂选自有机溶剂和与水混合的有机溶剂。
20.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂选自乙醇、1-丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、二氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺或其混合物或水合物。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述加热和反应步骤的每一个步骤都独立地包括搅拌。
22.如权利要求1所述的方法，其中所述加热、添加和反应步骤的每一个步骤都独立地在从约50℃到约125℃的温度进行。
23.如权利要求1所述的方法，还包括在所述反应步骤之后冷却所述反应混合物到约25℃的温度。
24.如权利要求1所述的方法，其中所述添加步骤进行直到约2小时。
25.如权利要求1所述的方法，还包括回收所述手性纯化的取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺。
26.如权利要求25所述的方法，其中回收包括选自过滤所述混合物以分离沉淀物、洗涤沉淀物和干燥沉淀物的一个或更多个步骤。
27.如权利要求1所述的方法，其中约1.0到约2.0摩尔当量的所述磺酸丙酯或氯代丙烷被添加。
28.一种用于制备手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的方法，包括：
加热包括4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的溶液；
在从约0.5小时到约2小时期间向所述加热的溶液缓慢添加卤代丙烷或磺酸丙酯以形成反应混合物；
反应所述反应混合物；以及
回收所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑为至少大于97％手性纯。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑为至少大于99％手性纯。
31.如权利要求28所述的方法，其中所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑为至少99.9％手性纯。
32.如权利要求28所述的方法，其中所述2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的化学纯度大于99％。
33.如权利要求28所述的方法，其中所述2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的化学纯度大于99.9％。
34.如权利要求28所述的方法，其中所述2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的化学纯度大于99.99％。
35.如权利要求28所述的方法，其中所述取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的化学纯度为100％。
36.如权利要求28所述的方法，其中所述取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺基本上不含非手性盐。
37.如权利要求28所述的方法，其中所述取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺含有小于1.5ppm的非手性盐。
38.如权利要求28所述的方法，其中所述取代的4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺含有小于2.5ppb的非手性盐。
39.如权利要求28所述的方法，其中所述4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺是(6R)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺，且所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑是(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。
40.如权利要求28所述的方法，其中所述4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺是(6S)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺，且所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑是(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。
41.如权利要求28所述的方法，其中所述4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺包括(6R)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺和(6S)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的混合物，且所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑包括(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺和(6S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的混合物。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述混合物是外消旋混合物。
43.如权利要求41所述的方法，其中所述混合物包括比例大于约1∶4的(6R)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺与(6S)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺到比例约4∶1的(6R)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺与(6S)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺。
44.如权利要求28所述的方法，其中反应包括在从约50℃到约125℃搅拌所述反应混合物直到约12小时。
45.如权利要求28所述的方法，其中所述加热、添加和反应步骤的每一个步骤都独立地在从约50℃到约125℃的温度进行。
46.如权利要求28所述的方法，其中所述加热、添加和反应步骤的每一个步骤都独立地包括搅拌。
47.如权利要求28所述的方法，其中回收包括搅拌所述反应混合物至少约2小时。
48.如权利要求28所述的方法，其中回收包括选自过滤所述混合物以分离沉淀物、洗涤沉淀物和干燥沉淀物的一个或更多个步骤。
49.一种通过包括如下步骤的方法制备的手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑：
加热包括4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的溶液；
在从约0.5小时到约2小时期间向所述加热的溶液缓慢添加卤代丙烷或磺酸丙酯以形成反应混合物；
反应所述反应混合物；以及
回收所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑。
50.如权利要求49所述的手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，其中所述磺酸丙酯选自甲苯磺酸正丙酯，甲氧基磺酸正丙酯及其组合。
51.如权利要求49所述的手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，其中所述卤代丙烷选自溴代正丙烷、氯代正丙烷、氟代正丙烷、碘代正丙烷及其组合。
52.如权利要求49所述的手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，其中所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑为至少大于97％手性纯。
53.如权利要求49所述的手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，其中所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑为至少大于99％手性纯。
54.如权利要求49所述的手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，其中所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑为至少大于99.9％手性纯。
55.如权利要求49所述的手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，其中所述2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的化学纯度大于99％。
56.如权利要求49所述的手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，其中所述2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的化学纯度大于99.9％。
57.如权利要求49所述的手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，其中所述2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的化学纯度大于99.99％。
58.如权利要求49所述的手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，其中所述4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺包括(6R)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺与(6S)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺的混合物，且所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑包括(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺与(S+)2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的混合物。
59.如权利要求58所述的手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，其中所述混合物为外消旋混合物。
60.如权利要求58所述的手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，其中所述混合物包括比例大于约4∶1的(6R)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺和(6S)4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二胺。
61.如权利要求49所述的手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，其中所述溶剂选自有机溶剂和与水混合的有机溶剂。
62.如权利要求61所述的手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，其中所述有机溶剂选自乙醇、1-丙醇、正丁醇、二氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺或其混合物或水合物。
63.如权利要求49所述的手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，其中所述加热、反应和冷却步骤的每一个步骤都独立地包括搅拌。
64.如权利要求49所述的手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，其中所述加热、添加和反应步骤的每一个步骤都独立地在从约50℃到约125℃的温度进行。
65.如权利要求49所述的手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，还包括在所述反应步骤之后冷却所述反应混合物到约25℃的温度。
66.如权利要求49所述的手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，其中回收包括选自过滤所述混合物以分离沉淀物、洗涤沉淀物和干燥沉淀物的一个或更多个步骤。
67.如权利要求49所述的手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，其中约1.0到约2.0摩尔当量的所述磺酸丙酯或卤代丙烷被添加。
68.一种用于制备手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的方法，包括：
将对映异构富集的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑溶于有机溶剂中以形成溶液；
加热所述溶液至从约50℃到约125℃；
向所述溶液添加酸以形成反应混合物；以及
回收所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑。
69.如权利要求68所述的方法，其中约1摩尔当量到约4摩尔当量的所述酸被添加。
70.如权利要求68所述的方法，其中回收包括选自以下步骤的一个或更多个：
冷却所述反应混合物到约25℃的温度；
搅拌所述反应混合物至少约2小时；
过滤所述混合物以分离沉淀物；
洗涤沉淀物；以及
干燥沉淀物。
71.通过如权利要求70所述的方法制备的手性纯2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑。
72.一种用于制备手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的方法，包括：
将对映异构富集的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑溶于有机溶剂中以形成溶液；
加热所述溶液至从约50℃到约125℃；
向所述溶液添加非手性盐以形成反应混合物；以及
回收所述手性纯化的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑。
73.如权利要求72所述的方法，其中约1摩尔当量到约4摩尔当量的所述非手性盐被添加。
74.如权利要求72所述的方法，其中回收包括选自以下步骤的一个或更多个：
冷却所述反应混合物到约25℃的温度；
搅拌所述反应混合物至少约2小时；
过滤所述混合物以分离沉淀物；
洗涤沉淀物；以及
干燥沉淀物。
75.通过如权利要求72所述的方法制备的手性纯2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑。
76.一种用于制备2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑二盐酸化物的方法，包括：
将2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的盐溶于有机溶剂中以形成溶液；
冷却所述溶液至从约0℃到约5℃的温度；
向所述冷却的溶液添加浓盐酸和有机溶剂；以及
在约0℃到约5℃的温度搅拌所述溶液。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89481407P | 2007-03-14 | 2007-03-14 | |
| US89482907P | 2007-03-14 | 2007-03-14 | |
| US60/894,829 | 2007-03-14 | ||
| US60/894,814 | 2007-03-14 | ||
| PCT/US2008/057158 WO2008113056A2 (en) | 2007-03-14 | 2008-03-14 | Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101715443A true CN101715443A (zh) | 2010-05-26 |
Family
ID=39760428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200880015920A Pending CN101715443A (zh) | 2007-03-14 | 2008-03-14 | 手性纯化的取代的苯并噻唑二胺的合成 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8519148B2 (zh) |
| EP (1) | EP2137171A4 (zh) |
| JP (1) | JP2010521496A (zh) |
| CN (1) | CN101715443A (zh) |
| AU (1) | AU2008224844B2 (zh) |
| CA (1) | CA2681110A1 (zh) |
| IL (1) | IL200925A0 (zh) |
| RU (1) | RU2454409C2 (zh) |
| WO (1) | WO2008113056A2 (zh) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070259930A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-11-08 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compositions and methods of using r(+) pramipexole |
| US8518926B2 (en) | 2006-04-10 | 2013-08-27 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compositions and methods of using (R)-pramipexole |
| KR20090021169A (ko) | 2006-05-16 | 2009-02-27 | 크놉 뉴로사이언시스 인코포레이티드 | Ｒ(+) 및 ｓ(-) 프라미펙솔을 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법 |
| US8524695B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-09-03 | Knopp Neurosciences, Inc. | Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same |
| JP2010521496A (ja) | 2007-03-14 | 2010-06-24 | ノップ ニューロサイエンシーズ、インク． | キラル精製置換ベンゾチアゾールジアミンの合成 |
| WO2010022140A1 (en) | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compositions and methods of using (r)-pramipexole |
| AU2010262970A1 (en) * | 2009-06-19 | 2012-01-12 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis |
| US9303038B2 (en) | 2011-09-06 | 2016-04-05 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases |
| WO2013096816A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds |
| CA2873093A1 (en) | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders |
| CA2872975A1 (en) | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
| WO2013167990A1 (en) | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of depression |
| WO2013168023A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for treatment of parkinson's disease |
| US9522884B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-12-20 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders |
| US9403826B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-08-02 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders |
| US9434704B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-09-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders |
| US9309233B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-04-12 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders |
| WO2013168002A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurological conditions |
| WO2013168004A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain |
| WO2013168005A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia |
| US9573927B2 (en) | 2012-05-10 | 2017-02-21 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of severe pain |
| WO2013168012A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
| WO2013168015A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy |
| WO2013168001A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
| US9315461B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-04-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases |
| US9403857B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-08-02 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
| US9499526B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-11-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases |
| WO2013168011A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of chronic pain |
| WO2013167997A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
| WO2013168014A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy |
| CN104603097A (zh) | 2012-05-23 | 2015-05-06 | 塞利克斯比奥私人有限公司 | 用于治疗多发性硬化症的组合物和方法 |
| US9434729B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-09-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis |
| US9492409B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-11-15 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of local pain |
| US9498461B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-11-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease |
| CA2873104A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
| WO2013175347A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
| US9108942B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-08-18 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
| US9187427B2 (en) | 2012-08-03 | 2015-11-17 | Cellix Bio Private Limited | N-substituted nicotinamide compounds and compositions for the treatment migraine and neurologic diseases |
| WO2014037833A2 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders |
| EP2892878A4 (en) | 2012-09-08 | 2016-02-24 | Cellix Bio Private Ltd | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING INFLAMMATION AND LIPID DISORDER |
| US9662313B2 (en) | 2013-02-28 | 2017-05-30 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders |
| US9333187B1 (en) | 2013-05-15 | 2016-05-10 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease |
| SG11201509782TA (en) | 2013-06-04 | 2015-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes |
| US9468630B2 (en) | 2013-07-12 | 2016-10-18 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils |
| PT3019167T (pt) | 2013-07-12 | 2021-03-04 | Knopp Biosciences Llc | Tratamento de níveis elevados de eosinófilos e/ou basófilos |
| ES2813674T3 (es) | 2013-08-13 | 2021-03-24 | Knopp Biosciences Llc | Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b |
| US9763918B2 (en) | 2013-08-13 | 2017-09-19 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating chronic urticaria |
| US9096537B1 (en) | 2014-12-31 | 2015-08-04 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
| CA2976314C (en) | 2014-09-26 | 2021-02-23 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders |
| EP3201168B1 (en) | 2014-09-29 | 2020-03-18 | Cellix Bio Private Limited | Compounds and compositions for the treatment of multiple sclerosis |
| WO2016098119A1 (en) | 2014-10-27 | 2016-06-23 | Cellix Bio Private Limited | Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis |
| US9321716B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
| US10208014B2 (en) | 2014-11-05 | 2019-02-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
| US9284287B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-15 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity |
| US9173877B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of local pain |
| US9150557B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-10-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia |
| US9290486B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy |
| US9175008B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Prodrugs of anti-platelet agents |
| US9932294B2 (en) | 2014-12-01 | 2018-04-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
| US9206111B1 (en) | 2014-12-17 | 2015-12-08 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological diseases |
| ES2905771T3 (es) | 2015-01-06 | 2022-04-12 | Cellix Bio Private Ltd | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la inflamación y del dolor |
Family Cites Families (200)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3797494A (en) | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
| US3598122A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3731683A (en) | 1971-06-04 | 1973-05-08 | Alza Corp | Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin |
| US4144317A (en) | 1975-05-30 | 1979-03-13 | Alza Corporation | Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs |
| US4031894A (en) | 1975-12-08 | 1977-06-28 | Alza Corporation | Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea |
| US4201211A (en) | 1977-07-12 | 1980-05-06 | Alza Corporation | Therapeutic system for administering clonidine transdermally |
| US4286592A (en) | 1980-02-04 | 1981-09-01 | Alza Corporation | Therapeutic system for administering drugs to the skin |
| US4314557A (en) | 1980-05-19 | 1982-02-09 | Alza Corporation | Dissolution controlled active agent dispenser |
| US4395859A (en) | 1980-06-05 | 1983-08-02 | State Of Illinois, Department Of Transportation | Method and apparatus for securing an object to a support structure |
| US4327725A (en) | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
| US4379454A (en) | 1981-02-17 | 1983-04-12 | Alza Corporation | Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
| US4725272A (en) | 1981-06-29 | 1988-02-16 | Alza Corporation | Novel bandage for administering beneficial drug |
| US4849226A (en) | 1981-06-29 | 1989-07-18 | Alza Corporation | Method for increasing oxygen supply by administering vasodilator |
| US4435180A (en) | 1982-05-25 | 1984-03-06 | Alza Corporation | Elastomeric active agent delivery system and method of use |
| US4559222A (en) | 1983-05-04 | 1985-12-17 | Alza Corporation | Matrix composition for transdermal therapeutic system |
| US5082668A (en) | 1983-05-11 | 1992-01-21 | Alza Corporation | Controlled-release system with constant pushing source |
| US4783337A (en) | 1983-05-11 | 1988-11-08 | Alza Corporation | Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug |
| US4612008A (en) | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
| US4704282A (en) | 1984-06-29 | 1987-11-03 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic system having improved delivery characteristics |
| US4588580B2 (en) | 1984-07-23 | 1999-02-16 | Alaz Corp | Transdermal administration of fentanyl and device therefor |
| US4626539A (en) | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
| US4573995A (en) | 1984-10-09 | 1986-03-04 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine |
| US4568343A (en) | 1984-10-09 | 1986-02-04 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions |
| DE3447075A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Tetrahydro-benzthiazole, deren herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel |
| DE3572485D1 (en) | 1984-12-22 | 1989-09-28 | Thomae Gmbh Dr K | Tetrahydro-benzothiazoles, their production and their use as intermediates or drugs |
| US4806341A (en) | 1985-02-25 | 1989-02-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
| US4645502A (en) | 1985-05-03 | 1987-02-24 | Alza Corporation | Transdermal delivery of highly ionized fat insoluble drugs |
| US4904475A (en) | 1985-05-03 | 1990-02-27 | Alza Corporation | Transdermal delivery of drugs from an aqueous reservoir |
| US4698062A (en) | 1985-10-30 | 1987-10-06 | Alza Corporation | Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents |
| ES2028074T3 (es) | 1986-06-13 | 1992-07-01 | Alza Corporation | Activacion por humedad de un sistema de suministro transdermico de farmacos. |
| US4938759A (en) | 1986-09-02 | 1990-07-03 | Alza Corporation | Transdermal delivery device having a rate controlling adhesive |
| US4908027A (en) | 1986-09-12 | 1990-03-13 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
| US5344656A (en) | 1986-09-12 | 1994-09-06 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
| US4816258A (en) | 1987-02-26 | 1989-03-28 | Alza Corporation | Transdermal contraceptive formulations |
| US4788062A (en) | 1987-02-26 | 1988-11-29 | Alza Corporation | Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof |
| US5071656A (en) | 1987-03-05 | 1991-12-10 | Alza Corporation | Delayed onset transdermal delivery device |
| US4943435A (en) | 1987-10-05 | 1990-07-24 | Pharmetrix Corporation | Prolonged activity nicotine patch |
| US4917895A (en) | 1987-11-02 | 1990-04-17 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
| US4781924A (en) | 1987-11-09 | 1988-11-01 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
| US5004610A (en) | 1988-06-14 | 1991-04-02 | Alza Corporation | Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system |
| DE69009540T2 (de) | 1989-03-15 | 1994-09-29 | Nitto Denko Corp | Arzneimittel enthaltendes Heftpflaster. |
| US5591454A (en) | 1989-09-05 | 1997-01-07 | Alza Corporation | Method for lowering blood glucose |
| US5091190A (en) | 1989-09-05 | 1992-02-25 | Alza Corporation | Delivery system for administration blood-glucose lowering drug |
| US5024843A (en) | 1989-09-05 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Oral hypoglycemic glipizide granulation |
| DE3937271A1 (de) | 1989-11-09 | 1991-05-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Transdermale applikation von 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol |
| US5069909A (en) | 1990-06-20 | 1991-12-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of buprenorphine |
| US5122382A (en) | 1990-10-29 | 1992-06-16 | Alza Corporation | Transdermal contraceptive formulations, methods and devices |
| US5314694A (en) | 1990-10-29 | 1994-05-24 | Alza Corporation | Transdermal formulations, methods and devices |
| FR2688138B1 (fr) | 1992-03-06 | 1995-05-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de l'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole pour obtenir un medicament destine au traitement de la sclerose laterale amyotrophique. |
| DE69326848T2 (de) | 1992-05-13 | 2000-01-27 | Alza Corp | Oxybutynin zur transdermalen Verabreichung |
| US5792664A (en) | 1992-05-29 | 1998-08-11 | The Rockefeller University | Methods for producing and analyzing biopolymer ladders |
| WO1993024834A1 (en) | 1992-05-29 | 1993-12-09 | The Rockefeller University | Method and product for the sequence determination of peptides using a mass spectrometer |
| PT700521E (pt) | 1993-05-28 | 2003-10-31 | Baylor College Medicine | Metodo e espectrometro de massa para dessorcao e ionizacao de analitos |
| US6566386B2 (en) | 1993-08-09 | 2003-05-20 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Immunomodulating and antiinflammatory agent |
| US5442117A (en) | 1993-12-13 | 1995-08-15 | Albemarle Corporation | Enantiomeric resolution |
| US5635203A (en) | 1994-09-29 | 1997-06-03 | Alza Corporation | Transdermal device having decreased delamination |
| US5650420A (en) | 1994-12-15 | 1997-07-22 | Pharmacia & Upjohn Company | Pramipexole as a neuroprotective agent |
| US6156777A (en) | 1994-12-15 | 2000-12-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Use of pramipexole as a neuroprotective agent |
| US5912268A (en) | 1995-05-22 | 1999-06-15 | Alza Corporation | Dosage form and method for treating incontinence |
| US6262115B1 (en) | 1995-05-22 | 2001-07-17 | Alza Coporation | Method for the management of incontinence |
| US5674895A (en) | 1995-05-22 | 1997-10-07 | Alza Corporation | Dosage form comprising oxybutynin |
| NZ320355A (en) | 1995-10-26 | 2000-03-27 | Sanofi Sa | Use of 1-(2-naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine for preparing drugs for treating amyotrophic lateral sclerosis |
| US6929801B2 (en) | 1996-02-19 | 2005-08-16 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery of antiparkinson agents |
| US6919373B1 (en) | 1996-11-12 | 2005-07-19 | Alza Corporation | Methods and devices for providing prolonged drug therapy |
| GB9705428D0 (en) | 1997-03-15 | 1997-04-30 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| US5804215A (en) | 1997-03-21 | 1998-09-08 | L. Perrigo Company | Transdermal patch disposal system and method |
| US5883995A (en) | 1997-05-20 | 1999-03-16 | Adc Telecommunications, Inc. | Fiber connector and adapter |
| NZ516848A (en) | 1997-06-20 | 2004-03-26 | Ciphergen Biosystems Inc | Retentate chromatography apparatus with applications in biology and medicine |
| EP1018144A1 (en) | 1997-09-23 | 2000-07-12 | Ciphergen Biosystems, Inc. | Secondary ion generator detector for time-of-flight mass spectrometry |
| US6197339B1 (en) | 1997-09-30 | 2001-03-06 | Pharmacia & Upjohn Company | Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease |
| EP1065931A4 (en) | 1998-04-02 | 2006-10-11 | Avicena Group Inc | COMPOSITIONS CONTAINING CREATINE COMBINED WITH A SECOND AGENT |
| PE20000728A1 (es) | 1998-06-26 | 2000-08-21 | Cocensys Inc | Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda |
| DE19830201A1 (de) | 1998-07-07 | 2000-01-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Mittel mit antidepressiver Wirkung |
| CA2301899C (en) | 1998-07-27 | 2008-11-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Agent with an antidepressant activity |
| US6322819B1 (en) | 1998-10-21 | 2001-11-27 | Shire Laboratories, Inc. | Oral pulsed dose drug delivery system |
| CN100444830C (zh) | 1998-11-02 | 2008-12-24 | 伊兰公司，Plc | 多颗粒改进释放组合物 |
| US6776984B1 (en) | 1999-08-20 | 2004-08-17 | George R. Schwartz | Induced regeneration and repair of damaged neurons and nerve axon myelin |
| DE60007310D1 (de) | 1999-06-04 | 2004-01-29 | Elan Pharma Int Ltd | Zusammensetzungen und methoden zur verhinderung des zelltods |
| DE19938825A1 (de) | 1999-08-19 | 2001-04-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Wirkstoffkombination mit Clonidin |
| US6480820B1 (en) | 1999-09-20 | 2002-11-12 | Advanced Cochlear Systems, Inc. | Method of processing auditory data |
| AU7620600A (en) | 1999-09-30 | 2001-04-30 | General Hospital Corporation, The | Use of pramipexole as a treatment for cocaine craving |
| US6750235B1 (en) | 1999-09-30 | 2004-06-15 | The General Hospital Corporation | Pramipexole as a treatment for cocaine craving |
| US20040132788A1 (en) | 1999-10-11 | 2004-07-08 | Chabrier De Lassauniere Pierre-Etienne | Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments |
| US6443976B1 (en) | 1999-11-30 | 2002-09-03 | Akorn, Inc. | Methods for treating conditions and illnesses associated with abnormal vasculature |
| EP1257560A4 (en) | 2000-02-01 | 2003-10-01 | Human Genome Sciences Inc | BCL-2 SIMILAR POLYNUCLEOTIDES, POLYPEPTIDES AND ANTIBODIES |
| PE20011074A1 (es) | 2000-02-23 | 2001-10-04 | Upjohn Co | Uso de pramipexol en el tratamiento de trastornos de adiccion |
| AU2001262943A1 (en) | 2000-04-14 | 2001-10-30 | Metabolon, Inc. | Methods for drug discovery, disease treatment, and diagnosis using metabolomics |
| US6955821B2 (en) | 2000-04-28 | 2005-10-18 | Adams Laboratories, Inc. | Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients |
| AU2001278875B2 (en) | 2000-07-06 | 2007-06-07 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Tetrahydrobenzothiazole analogues as neuroprotective agents |
| DE10037619A1 (de) | 2000-08-02 | 2002-02-14 | Daimler Chrysler Ag | Anordnung von Bedienelementen |
| ES2187249B1 (es) | 2000-09-18 | 2004-09-16 | Synthon Bv | Procedimiento para la preparacion de 2-amino-6-(alquil)amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles. |
| US20020151526A1 (en) | 2000-10-06 | 2002-10-17 | Gallop Mark A. | Bile-acid prodrugs of L-dopa and their use in the sustained treatment of parkinsonism |
| US6618138B2 (en) | 2000-10-12 | 2003-09-09 | Jed Khoury | Scanning fluorescent systems for various diagnostic |
| CA2429633A1 (en) | 2000-11-16 | 2002-05-30 | Ciphergen Biosystems, Inc. | Method for analyzing mass spectra |
| US20020177626A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-11-28 | Cook Graham D. | Treatment of sleep disturbances |
| DE60231386D1 (de) | 2001-04-09 | 2009-04-16 | Neurosearch As | Adenosin-a2a-rezeptor-antagonisten in kombination mit verbindungen mit neurotrophischer aktivität bei der behandlung von morbus parkinson |
| US20030013120A1 (en) | 2001-07-12 | 2003-01-16 | Patz Edward F. | System and method for differential protein expression and a diagnostic biomarker discovery system and method using same |
| GB0117618D0 (en) | 2001-07-19 | 2001-09-12 | Phoqus Ltd | Pharmaceutical dosage form |
| DE10137082A1 (de) | 2001-07-28 | 2003-02-13 | Hexal Ag | Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Pramiprexol und Ropinirol |
| ES2351303T3 (es) | 2001-12-11 | 2011-02-02 | University Of Virginia Patent Foundation | Utilización de pramipexol para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. |
| US20060281797A1 (en) | 2001-12-11 | 2006-12-14 | University Of Virginia Patent Foundation | Neurorestoration with R(+) Pramipexole |
| TWI262083B (en) | 2001-12-28 | 2006-09-21 | Syngenta Participations Ag | Microbially-expressed thermotolerant phytase for animal feed |
| DK1854454T3 (da) | 2002-01-16 | 2014-01-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Fremgangsmåde til fremstilling af amorf telmisartan |
| US20030166696A1 (en) | 2002-01-24 | 2003-09-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pramipexole for the treatment of HIV dementia |
| CA2476434A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method of treating trx mediated diseases |
| US6927036B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-08-09 | Xero Port, Inc. | Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof |
| ES2399880T3 (es) | 2002-03-15 | 2013-04-04 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnaciprán para el tratamiento del síndrome del intestino irritable |
| DE10213571A1 (de) | 2002-03-26 | 2003-10-23 | Lichtwer Pharma Ag | Pflanzenextrakte und deren Anwendung |
| US20040033530A1 (en) | 2002-04-08 | 2004-02-19 | Awrey Donald E. | High throughput purification, characterization and identification of recombinant proteins |
| JP2005533042A (ja) | 2002-06-10 | 2005-11-04 | オクラホマ メディカル リサーチ ファウンデーション | 中枢神経系の炎症状態の治療において連結ビス（ポリヒドロキシフェニル）およびそのｏ−アルキル誘導体を使用するための方法 |
| KR100505260B1 (ko) | 2002-06-28 | 2005-07-29 | 노건웅 | 알레르기를 유발하는 특정 물질에 대한 내성 유도 방법,내성 유도용 키트 및 이들을 이용한 내성 획득 방법 |
| US20050226926A1 (en) | 2002-07-25 | 2005-10-13 | Pfizer Inc | Sustained-release tablet composition of pramipexole |
| AR040682A1 (es) | 2002-07-25 | 2005-04-13 | Pharmacia Corp | Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol |
| US20050074865A1 (en) | 2002-08-27 | 2005-04-07 | Compound Therapeutics, Inc. | Adzymes and uses thereof |
| EP1558268A4 (en) | 2002-09-17 | 2008-09-17 | Univ New York | METHODS FOR TREATING AGE-RELATED MEMORY ALTERATIONS (AAMI), LIGHT COGNITIVE DEFICITS (MCI) AND DEMENTIA USING CELL CYCLE INHIBITORS |
| GB0221513D0 (en) | 2002-09-17 | 2002-10-23 | Generics Uk Ltd | Novel compounds and processes |
| US20040132826A1 (en) | 2002-10-25 | 2004-07-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Modified release compositions of milnacipran |
| GB2394951A (en) | 2002-11-04 | 2004-05-12 | Cipla Ltd | One pot synthesis of 2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole |
| WO2004050034A2 (en) | 2002-12-02 | 2004-06-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Prolonged suppression of electrical activity in excitable tissues |
| UA79182C2 (en) | 2002-12-13 | 2007-05-25 | Basf Ag | Method for the production of benzophenones |
| DE60334406D1 (de) | 2002-12-23 | 2010-11-11 | Merck Frosst Company | Pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von morbus parkinson |
| CN1777426A (zh) | 2003-03-31 | 2006-05-24 | 泰坦医药品公司 | 用于持续释放多巴胺受体激动剂的可植入聚合物装置 |
| US6921953B2 (en) * | 2003-04-09 | 2005-07-26 | Micron Technology, Inc. | Self-aligned, low-resistance, efficient MRAM read/write conductors |
| WO2005123193A2 (en) | 2004-06-17 | 2005-12-29 | Osteologix A/S | Treatments comprising strontium for rheumatic and arthritic diseases and pain |
| WO2004112756A1 (en) | 2003-06-26 | 2004-12-29 | Isa Odidi | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| US7662987B2 (en) | 2003-07-15 | 2010-02-16 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl compounds |
| DE10333393A1 (de) | 2003-07-23 | 2005-02-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales Therapeutisches System mit dem Wirkstoff Pramipexol |
| US7365086B2 (en) | 2003-07-25 | 2008-04-29 | Synthon Ip Inc. | Pramipexole acid addition salts |
| US20080020028A1 (en) | 2003-08-20 | 2008-01-24 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent |
| US20050053649A1 (en) | 2003-09-08 | 2005-03-10 | Anne-Marie Chalmers | Medication delivery device |
| JP2007528487A (ja) | 2003-10-23 | 2007-10-11 | ユニヴァーシティ オヴ ピッツバーグ オヴ ザ コモンウェルス システム オヴ ハイアー エデュケーション | 筋萎縮性側索硬化症に対するバイオマーカー |
| US7741490B2 (en) * | 2004-03-19 | 2010-06-22 | Dipharma S.P.A. | Intermediates for the preparation of pramipexole |
| US20120253047A1 (en) | 2004-03-19 | 2012-10-04 | Dipharma S.P.A. | Process for the preparation of (r)-pramipexole |
| US20050220877A1 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Patel Ashish A | Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant |
| US7539203B2 (en) | 2004-05-26 | 2009-05-26 | Intel Corporation | Multiple channel flow control with first-in-first-out (FIFO) read/write random access memory (RAM) |
| WO2006012277A2 (en) | 2004-06-30 | 2006-02-02 | Amr Technology, Inc. | Biocatalytic process for preparing enantiomerically enriched pramipexole |
| WO2006003471A2 (en) | 2004-07-03 | 2006-01-12 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of pramipexole by chiral chromatography |
| UA88477C2 (ru) | 2004-08-13 | 2009-10-26 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Композиция пеллеты пролонгированного высвобождения, которая содержит прамипексол или его фармацевтически приемлемую соль, способ ее изготовления и ее применение |
| PL1781260T5 (pl) | 2004-08-13 | 2014-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | Preparat tabletkowy o przedłużonym uwalnianiu zawierający pramipeksol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, sposób wytwarzania tego preparatu i jego zastosowanie |
| TW200616604A (en) | 2004-08-26 | 2006-06-01 | Nicholas Piramal India Ltd | Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker |
| DE102004044578A1 (de) | 2004-09-13 | 2006-03-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit einer Haftschicht, Verfahren zum Silikonisieren einer Rückschicht des Systems und Verwendung der Rückschicht |
| US20060069263A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-03-30 | Irina Gribun | Process for the reduction of (S)-2-amino-6-propionamido-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-thiazole |
| JP2006143708A (ja) | 2004-10-19 | 2006-06-08 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 神経変性疾患治療用医薬 |
| WO2006043532A1 (ja) | 2004-10-19 | 2006-04-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | パーキンソン病治療剤 |
| JP5134963B2 (ja) | 2004-11-05 | 2013-01-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | テルミサルタンとアムロジピンを含む二層錠剤 |
| US7572596B2 (en) | 2004-12-02 | 2009-08-11 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Modulation of the neuroendoctrine system as a therapy for motor neuron disease |
| WO2006060799A2 (en) | 2004-12-02 | 2006-06-08 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Protein biomarkers and therapeutic targets in an animal model for amyotrophic lateral sclerosis |
| WO2006070406A1 (en) | 2004-12-29 | 2006-07-06 | J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Bilayer tablets of oxcarbazepine for controlled delivery and a process of preparation thereof |
| US20060148866A1 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Chemagis Ltd. | Novel process for preparing pramipexole and its optical isomeric mixture by reduction with sodium triacetoxyborohydride |
| US20060276393A1 (en) | 2005-01-13 | 2006-12-07 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Novel compositions for preventing and treating neurodegenerative and blood coagulation disorders |
| EP2460815B1 (en) | 2005-04-15 | 2015-06-03 | Human Matrix Sciences, LLC | Plant-derived elastin binding protein ligands and their uses |
| CN101203242A (zh) | 2005-04-22 | 2008-06-18 | 健泰科生物技术公司 | 用cd20抗体治疗痴呆或阿耳茨海默氏病的方法 |
| US20060286167A1 (en) | 2005-05-02 | 2006-12-21 | Jane Staunton | Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative diseases |
| ES2264378B1 (es) * | 2005-05-09 | 2007-11-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la resolucion de 2-amino-6propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol y compuestos intermedios. |
| WO2007022182A1 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-22 | University Of Virginia Patent Foundation | Neurorestoration with r(+) pramipexole |
| US20070203209A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-08-30 | Wilmin Bartolini | Useful indole compounds |
| US20090149518A1 (en) | 2005-10-18 | 2009-06-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical for protection of motor nerve in patient with amyotrophic lateral sclerosis |
| EP1940398A1 (de) | 2005-10-18 | 2008-07-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Verwendung von pramipexol zur behandlung des moderaten bis schweren restless legs syndroms (rls) |
| AU2006330858A1 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Wyeth | Protein formulations with reduced viscosity and uses thereof |
| PL378587A1 (pl) * | 2005-12-29 | 2007-07-09 | Instytut Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania (S)-(-)-2-amino-6-n-propyloamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazolu i/lub jego soli |
| WO2007090882A2 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical extended release compositions comprising pramipexole |
| US20070259930A1 (en) | 2006-04-10 | 2007-11-08 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compositions and methods of using r(+) pramipexole |
| US8518926B2 (en) | 2006-04-10 | 2013-08-27 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compositions and methods of using (R)-pramipexole |
| KR20090021169A (ko) | 2006-05-16 | 2009-02-27 | 크놉 뉴로사이언시스 인코포레이티드 | Ｒ(+) 및 ｓ(-) 프라미펙솔을 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법 |
| EP2465500A1 (en) | 2006-05-16 | 2012-06-20 | Knopp Neurosciences, Inc. | Therapeutically effective amounts of R(+) and S(-) pramipexole for use in the treatment of parkinson's disease |
| BRPI0715835A2 (pt) | 2006-08-24 | 2013-07-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | processo para preparar comprimidos de dicloridrato de pramipexol |
| WO2008042611A2 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Centocor, Inc. | Method of using il6 antagonists with mitoxantrone for prostate cancer |
| WO2008041240A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing (s)-pramipexole and its intermediates |
| WO2008052953A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | The use of pramipexole or a salt thereof for the treatment of parkinson's disease |
| US8524695B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-09-03 | Knopp Neurosciences, Inc. | Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same |
| EP2101766B1 (en) | 2006-12-14 | 2016-09-21 | Knopp Biosciences LLC | Compositions and methods of using (r)-pramipexole |
| WO2008104847A2 (en) * | 2007-02-26 | 2008-09-04 | Wockhardt Research Centre | Processes for the preparation of pramipexole and salts thereof |
| EP2136638A4 (en) | 2007-03-14 | 2010-05-12 | Knopp Neurosciences Inc | MODIFIED RELEASE FORMULATIONS OF (6R) -4,5,6,7-TETRAHYDRO-N6-PROPYL-2,6-BENZOTHIAZOLE DIAMINE AND METHODS OF USE THEREOF |
| JP2010521496A (ja) | 2007-03-14 | 2010-06-24 | ノップ ニューロサイエンシーズ、インク． | キラル精製置換ベンゾチアゾールジアミンの合成 |
| US20110189167A1 (en) | 2007-04-20 | 2011-08-04 | Flynn Daniel L | Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases |
| WO2008140052A1 (ja) | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | ロピニロール又はその塩を有効成分として含有する後眼部疾患の予防又は治療剤 |
| WO2008143878A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-27 | Medimmune, Llc | Methods of reducing eosinophil levels |
| US9834600B2 (en) | 2008-03-28 | 2017-12-05 | Glaxosmithkline Llc | Methods of treatment of eosinophilic bronchitis with an anti-IL-5 antibody |
| WO2010022140A1 (en) | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compositions and methods of using (r)-pramipexole |
| TWM367342U (en) | 2009-05-01 | 2009-10-21 | Advanced Connectek Inc | Fiber optics adapter |
| US8408815B2 (en) | 2009-06-18 | 2013-04-02 | Senko Advanced Components, Inc. | Optical fiber connector and adapter |
| AU2010262970A1 (en) | 2009-06-19 | 2012-01-12 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis |
| EP2451787B1 (en) | 2009-07-06 | 2013-04-24 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Polymorph of [4,6-bis(dimethylamino)-2-(4-{[4-(trifluoromethyl)benzoyl]amino}benzyl)pyrimidin-5-yl] |
| EA201290041A1 (ru) | 2009-08-06 | 2012-07-30 | Ньюралтус Фармасьютикалс, Инк. | Лечение расстройств, связанных с макрофагами |
| EP2542541A1 (en) | 2010-03-03 | 2013-01-09 | Knopp Neurosciences | Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines |
| WO2011150221A2 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compounds and methods of modulating mitochondrial bioenergetic efficiency through an interaction with atp synthase (complex v) and its subunits |
| BR112013013572A2 (pt) | 2010-12-03 | 2016-10-11 | Euthymic Bioscience Inc | métodos para tratar depressão, para aumentar níveis neurotransmissores de monoamina, e para inibir seletivamente a recaptação de amina biogênica, agente, composição, e, forma de dosagem oral unitária |
| US20130059801A1 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid amides, compositions and methods of use |
| WO2013034173A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-03-14 | Synthon Bv | Pramipexole extended release tablets |
| WO2013096870A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Knopp Neurosciences Inc | Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis |
| WO2013096816A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds |
| US9085586B2 (en) | 2012-07-11 | 2015-07-21 | Nimbus Iris, Inc. | IRAK inhibitors and uses thereof |
| US9662313B2 (en) | 2013-02-28 | 2017-05-30 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders |
| WO2014134569A1 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders |
| US9468630B2 (en) | 2013-07-12 | 2016-10-18 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils |
| PT3019167T (pt) | 2013-07-12 | 2021-03-04 | Knopp Biosciences Llc | Tratamento de níveis elevados de eosinófilos e/ou basófilos |
| DE102013108610A1 (de) | 2013-08-06 | 2015-02-12 | Rogers Germany Gmbh | Metall-Keramik-Substrat sowie Verfahren zum Herstellen eines Metall-Keramik-Substrates |
| ES2813674T3 (es) | 2013-08-13 | 2021-03-24 | Knopp Biosciences Llc | Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b |
| US9763918B2 (en) | 2013-08-13 | 2017-09-19 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating chronic urticaria |
-
2008
- 2008-03-14 JP JP2009553834A patent/JP2010521496A/ja active Pending
- 2008-03-14 EP EP08732306A patent/EP2137171A4/en not_active Withdrawn
- 2008-03-14 WO PCT/US2008/057158 patent/WO2008113056A2/en active Application Filing
- 2008-03-14 RU RU2009137925/04A patent/RU2454409C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-03-14 CA CA002681110A patent/CA2681110A1/en not_active Abandoned
- 2008-03-14 CN CN200880015920A patent/CN101715443A/zh active Pending
- 2008-03-14 AU AU2008224844A patent/AU2008224844B2/en not_active Ceased
- 2008-03-14 US US12/049,235 patent/US8519148B2/en active Active
-
2009
- 2009-09-14 IL IL200925A patent/IL200925A0/en unknown
-
2013
- 2013-08-22 US US13/973,987 patent/US20140100372A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-12-05 US US15/369,230 patent/US10179774B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2137171A4 (en) | 2010-05-19 |
| US20170158649A1 (en) | 2017-06-08 |
| US8519148B2 (en) | 2013-08-27 |
| US20080227985A1 (en) | 2008-09-18 |
| WO2008113056A2 (en) | 2008-09-18 |
| JP2010521496A (ja) | 2010-06-24 |
| AU2008224844A1 (en) | 2008-09-18 |
| EP2137171A2 (en) | 2009-12-30 |
| AU2008224844B2 (en) | 2012-08-09 |
| RU2454409C2 (ru) | 2012-06-27 |
| US20140100372A1 (en) | 2014-04-10 |
| RU2009137925A (ru) | 2011-04-20 |
| CA2681110A1 (en) | 2008-09-18 |
| WO2008113056A3 (en) | 2009-08-27 |
| IL200925A0 (en) | 2010-05-17 |
| US10179774B2 (en) | 2019-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101715443A (zh) | 手性纯化的取代的苯并噻唑二胺的合成 | |
| US20130079526A1 (en) | Synthesis of Chirally Purified Substituted Benzothiazole Diamines | |
| CN1984879B (zh) | 甲酰胺基阿片样化合物 | |
| CN102772404A (zh) | (r)-普拉克索的组合物以及使用该组合物的方法 | |
| EP3337485B1 (en) | Crystalline forms of ibrutinib | |
| CN101622225A (zh) | 炔丙基氨基茚分离方法 | |
| JP2010521496A5 (zh) | ||
| HUE027545T2 (en) | Crystalline Form of (R) -7-Chloro-N- (quinuclidin-3-yl) benzo [b] thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate | |
| JP7449272B2 (ja) | Ｇａｂａａ陽性アロステリックモジュレーター化合物、その作製の方法および使用 | |
| CN101835728A (zh) | 用于中枢神经系统疾病或肿瘤的成像、诊断和/或治疗的化合物 | |
| CN104470893A (zh) | 氟化2-氨基-4-(苄基氨基)苯基氨基甲酸酯衍生物 | |
| CN111818922A (zh) | 泛酸激酶的小分子调节剂 | |
| BRPI0607436B1 (pt) | Base cristalina do composto trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3-fenil-indan1-il)-3,3-dimetil-piperazina, sua composição farmacêutica, seus usos, seu método de preparação, método para fabricação do referido composto, bem como base livre do referido composto | |
| CN101827828B (zh) | 作为5-羟色胺能调节剂的1,2,4-三唑衍生物 | |
| CN101641096A (zh) | (r)-普拉克索的组合物以及使用该组合物的方法 | |
| CA3179993A1 (en) | Forms and compositions of a beta adrenergic agonist | |
| CN104487437A (zh) | 恩曲他滨水杨酸盐及其晶型、制备方法和用途 | |
| WO2008157565A1 (en) | Deuterium-enriched ezetimibe | |
| JP3615496B2 (ja) | １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのメシレート塩・３水和物を製造するための方法 | |
| CN1133288A (zh) | 具有1-(芳基链烯基)-4-(芳基甲基)哌嗪结构的新化合物，其制备方法及含这类化合物的药物组合物 | |
| AU2018264079B2 (en) | New benzimidazole derivatives as dual histamine H1 and histamine H4 receptor ligands | |
| WO2023078411A1 (zh) | 氮杂螺环化合物 | |
| CN101759665A (zh) | 取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其在制备镇痛药物中的应用 | |
| CN105732407B (zh) | 乙酰左卡尼汀内盐的合成方法 | |
| CN106397413B (zh) | 5-羟色胺受体激动剂及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1142885 Country of ref document: HK |
|
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20100526 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1142885 Country of ref document: HK |