CN101878040A - 一类促进小分子扩散的新型治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及包含扩散促进化合物的新型组合物，以及它们在治疗多种病症中的用途。

Description

一类促进小分子扩散的新型治疗剂
相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时专利申请第61/001,095号的优先权，本文通过参考并入其全部内容。
技术领域
本申请涉及新型组合物，以及它们在促进小分子扩散和在体内的氧、组织氧合的情形中的用途。这类化合物被称为扩散促进化合物。
背景技术
术语“kosmotrope”(有序制造者)与“chaotrope”(无序制造者)原分别表示使蛋白质和膜稳定或者不稳定的溶质。而近来，所述术语也分别用于指具有增加或减少水的结构化(有序化)的明显相关性质的化合物。一些化合物(例如脲)能够充当有序制造者和无序制造者，这取决于所述化合物在氢键环境(例如水)中的浓度。
氢键的长度及强度均可以被有序制造者所改变。有序制造者在增加水性溶液中氢键数量方面的作用尤为重要。通过使溶液中氢键产生这样的改变，有序制造者使如下所示的局部平衡向左移动(而无序制造者使其向右移动)：
Figure BPA00001159901800011
换言之，向水性体系中加入有序制造者会导致该体系密度的降低。因此，有序制造者通过形成更多氢键来增加水的结构化或者有序化，从而引起溶液密度的降低。
目前，有序制造者一般用于稳定如酶等蛋白质。据称它们还会影响脂质的相行为。一些众所周知公知的有序制造者有脯氨酸、甘氨酸甜菜碱和海藻糖。还可参见Moelbert，S.等，Biophysical Chemistry，112，45-57，2004。网址：http://www.lsbu.ac.uk给有序制造者和无序制造者提供了良好的参考。
Gainer等，Chem.Eng.Commun.15：323-329，1982中指出，藏红花酸引起水比容的增加。
Gainer等，Ind.Engr.Chem.Reserch，33：2341-2344，1994中指出，穿过溶液的扩散率与比容的变化成比例。
类胡萝卜素是一类具有类异戊二烯单元的烃类。其分子骨架由共轭的碳碳双键和单键组成，也可以有侧基。已知如藏红花酸和反式藏红花酸钠(TSC)等类胡萝卜素可以增加水中氧的扩散率。
美国专利6,060,511涉及反式藏红花酸钠(TSC)及其用途。该专利涵盖了TSC的多种用途，如提高氧的扩散率以及治疗失血性休克。
美国专利申请第10/647,132号涉及用于制备双极性反式类胡萝卜素盐(BTC)的合成方法及其应用方法。
美国专利申请第11/361,054号涉及改进的BTC合成方法以及BTC的新用途。
美国专利申请第60/907,718号涉及双极性反式类胡萝卜素在预治疗和治疗外周血管疾病中的应用。
反式藏红花酸钠(TSC)溶解于水中时会增加氢键的数量，Stennett等，J.Phys.Chem.B，110：18078-18080，2006。
在Okonkwo等，Neurosci Lett.352(2)：97-100，2003中，作者测定了大鼠脑中的氧水平。不出所料，使大鼠呼吸100％氧引起了脑中氧水平的增加。出乎意料的结果是，对吸入100％氧的大鼠施用TSC会进一步增加大脑中的氧水平。联合施用100％氧和TSC提供了比单独施用其中任何一种更大的效果。对于遭受缺氧的动物来说，TSC可以用作一种治疗方法，Giassi，L.J.等，J.Trauma，51：932-938，2001与Gainer等，Pulm.Pharmacol.&Therapeutics，18：213-216(2005)。
发明内容
本发明涉及包含如有序制造者等扩散促进化合物和药物可接受载体的药物组合物。
本发明还涉及包括在哺乳动物中促进氧扩散的方法、治疗失血性休克的方法或治疗缺氧性病况的方法等多种治疗方法，包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的除双极性反式类胡萝卜素以外的扩散促进化合物。
本发明还涉及一种治疗癌症的方法，包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的作为放射治疗和/或化学治疗的辅助剂的扩散促进化合物。
本发明还涉及用包括双极性反式类胡萝卜素的扩散促进化合物治疗器官获氧不足的疾病，例如韦格氏肉芽肿，以及用包括除藏红花酸以外的双极性反式类胡萝卜素的扩散促进化合物治疗关节炎。
具体实施方式
本发明涉及新型组合物以及它们在治疗多种能得益于组织氧合作用提高的疾病中的应用。用于此处的“扩散促进化合物”是引起小分子穿过水性体系的运动速率增加的化合物。扩散促进化合物通过影响水分子间氢键的长度和强度来增强水的结构性，从而增加水性体系的比容。
氧穿过血浆的运动被认为是在红细胞的氧的摄取和释放中的限制性或控制性步骤(Holland，RAB，Shibata，H.，Scheid，P，Piiper，J：RespirationPhysiology，59：71-91，1988；Huxley，VH，Kutchai，H：J.Physiology，316：75-83，1981；Yamaguchi，K，Nguyen-Phu，P.Scheid，P，Piiper，J：J.AppliedPhysiology，58：1215-1224，1985)。因此，为了增加氧到达身体组织的速率，促进它穿过血浆的运动很关键。
通过依赖于被称为扩散系数(或扩散率)的因素以及氧的浓度梯度的分子扩散，氧可以移动穿过血浆，特别是在较小血管(毛细血管)中。该扩散系数反映了血浆对如氧等其它分子穿过其的移动的基本阻力。如果可以降低血浆的阻力，氧将更快地移动穿过血浆，这将反映为扩散率的增加。做到这点的方式之一就是用扩散促进化合物来降低血浆密度。
通常，当在给定体积的血浆中添加一种化合物时，其密度(质量/体积)会增加。因此，为了在加入另一种物质时降低血浆的密度，加入的化合物必须在增加溶液质量的同时也增加液体的体积。这将会导致密度(质量/体积)的降低。比容与密度呈倒数关系。增加血浆的比容(体积/质量)意味着改变其水分子的“结构性(structure)”。
降低水密度和增加比容的化合物是有序制造者。有序制造者被认为使下述平衡向左移动，而被称为无序制造者的化合物使其向右移动。
因此，有序制造者是扩散促进化合物。据表明，有序制造者是通过增加氢键而增加水的结构性来起到降低水密度的作用。血浆中大部分是水，并且水分子通过氢键彼此相连。
术语“kosmotrope”(有序制造者)和“chaotrope”(无序制造者)还分别表示使蛋白质和膜稳定或者不稳定的溶质。另外一个用于对使细胞中蛋白稳定的化合物和离子进行分类的术语是渗透物(osmolyte)。许多化合物既包含在渗透物的列表中，也包含在有序制造者的列表中。渗透物通常集中于组织细胞内。
此处所用的“扩散促进的有序制造者”是指，增加水的结构性(有序性)从而导致密度降低和氧穿过水性溶液(例如血浆)时的扩散率增加的有序制造者。
氢键的长度和强度均可被有序制造者改变。一些化合物(例如脲)既可以充当有序制造者，也可以充当无序制造者，这取决于所述化合物在氢键环境(例如水)中的浓度。一些更著名的有序制造者有脯氨酸、甘氨酸甜菜碱和海藻糖。
如下文实施例中所示，有序制造者增加了溶质(如葡萄糖和氧)穿过水性溶液的扩散率。有序制造者这样作用是因为它们引起了水分子间的氢键增加，并由此产生了密度较小的液体结构。
扩散促进化合物还包括双极性反式类胡萝卜素化合物。类胡萝卜素未出现在有序制造者的标准列表中；但是，已发现一种类胡萝卜素(反式藏红花酸钠(TSC))能增加水的结构性(Laidig，K.E.，Gainer，J.L.，Daggett，Valerie：Journal of the American Chemical Society，120：9394-9395，1998)，以及引起水中氢键的增加(Stennett，A.K.，Dempsey，G.L.，Gainer，J.L.：J.ofPhysical Chem.B，110：18078-18080，2006)。还已知反式藏红花酸钠可以增加氧和葡萄糖的扩散率(Stennett A.K.，Dempsey，G.L.，Gainer，J.L.：J.ofPhysical Chem.B，110：18078-18080，2006)。
因此，扩散促进化合物可以引起水的结构性增加和密度降低，导致了穿过水性溶液(例如血浆)时扩散率的增加。这些性质使得这些化合物可以用作治疗剂来增加组织的氧合。
其它扩散促进化合物通过相同的机制(即通过增加水分子间的氢键来减小密度和来改变水的结构性)来增加穿过水性溶液时的扩散。已有可接受的方法来确定化合物是否能增加水的氢键(Stennett等，J.Phys.Chem.B.，110，18078-18080，2006)。
扩散促进化合物将增加哺乳动物的组织氧合。如果所述哺乳动物是氧不足或者缺氧性的，那么不需要用富氧气体来观察扩散促进化合物的效果。如果所述哺乳动物没有遭受缺氧的情况，相比单独使用富氧气体而言，富氧气体加上扩散促进化合物可以向组织运送更多的氧。
本发明的化合物和组合物
本发明的化合物包含以下扩散促进化合物：
双极性反式类胡萝卜素，例如反式藏红花酸钠(TSC)。也可参见在美国第10/647,132号和美国第11/361,054号中公开的化合物，在此通过参考引入其全部内容。
有序制造者可有效促进扩散。此处所用的术语“有序制造者(kosmotrope)”是指能够通过增加水分子间氢键从而使水的结构性增加的化合物。本发明中有序制造者的另一个特征是在治疗有效浓度时是无毒的。本发明的有序制造者包括：
三甲基胺N-氧化物
脯氨酸
四氢-2-甲基-4-嘧啶甲酸(ectoine)
海藻糖、麦芽糖和其它可以增加氢键的二糖
甘氨酸甜菜碱
3-二甲基锍基丙酸酯
特定浓度的脲[在其它的浓度时它可以是对立物(无序制造者)]
麦芽糖
甘油
具有高电荷密度的小离子或者多电荷离子(例如，SO4 2-、HPO4 2-、Mg2+、Ca2+、Li+、Na+、OH-、F-、Cl-)
叔丁醇
果糖
特定浓度的DMSO(二甲亚砜)(它与脲相似，在其它浓度时是无序制造者)
以及其它也充当有序制造者的相关化合物。
其它促进氧在水性体系中扩散的化合物也是有用的。除了上述的化合物外，技术人员可以采用本文所述的和本领域技术人员已知的测试，来鉴定通过影响水分子间氢键的长度和强度以增加水的结构性从而增加水性体系比容的扩散促进化合物。
本发明中的化合物均被制造为药物级。虽然本发明的化合物可以单独施用，但它们也可以作为药物组合物中的一部分施用。这类制剂可以包含本领域技术人员已知的药物可接受载体以及其它治疗剂，参见下文。有利的是，所述制剂中不包含会抑制本发明化合物提高扩散性的能力的化合物。
所述化合物可以使用已知可以增加溶解性的试剂来配制，例如环糊精、聚乙二醇、二醇等等。也可以加入其它的试剂来缓冲扩散促进化合物。还可加入其它影响渗透性的试剂，以及口服制剂所需的复合剂(compounding agent)。
制剂可以方便的以单元剂型形式(例如，片剂和缓释胶囊剂)存在，并可以以药学领域已知的方法制备和施用。制剂可以用于将扩散促进化合物速释、缓释或控释。参见例如WO99/15150(本文通过参考并入其全部内容)的控释制剂。
适于口服施用的本发明的制剂可以以离散单元存在，例如，丸剂、胶囊剂、扁胶囊剂或片剂、粉剂或粒剂、或者溶液剂、悬浮剂或乳剂。适合于口服施用的制剂还包括锭剂、糖锭剂(pastille)和以合适基质或液体载体施用的吸入雾剂。用于对皮肤的局部施用的制剂可以以包含活性剂和药物可接受载体的软膏剂、乳膏剂、凝胶剂和糊剂存在，或者存在于透皮贴剂中。
适于鼻腔施用的制剂，其中载体是可以通过鼻腔通道快速吸入而施用的包含特定粒径的粉末的固体。其中载体是液体的合适制剂可以作为例如鼻腔喷雾剂或者滴剂施用。
适于胃肠外施用的制剂包括水性或非水性的无菌注射溶液(其中可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、提高活性剂溶解性的化合物、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质)，以及能包含助悬剂和增稠剂的水性和非水无菌悬浮液。
制剂可存在于单元剂量容器或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以是冻干的或结晶的，仅需要在临用前加入如注射用水等无菌的液体载体。注射溶液或悬浮液可以由无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。
本发明化合物和组合物的治疗用途和施用模式
本发明的化合物和组合物具有治疗患有缺氧病况的哺乳动物的治疗用途。
所述用途包括在共同拥有的美国专利6,060,511、美国专利申请第10/647,132号、美国专利申请第11/361,054号和美国专利申请第60/907,718号中公开的那些用途，本文通过参考引入上述每一篇的全部内容。所述化合物可用于治疗：
失血性休克、呼吸系统疾病、哮喘、肺气肿、ALI(急性肺损伤)、ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、COPD(慢性阻塞性肺病)，
心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、高血压、缺血、脑卒中、外伤性脑损伤，
阿尔茨海默病，
关节炎，
贫血(早产儿贫血、范可尼贫血、溶血性贫血、小细胞性贫血、正色素性贫血、大细胞性贫血、遗传性球形红细胞增多、镰状细胞性贫血、温性自体免疫性溶血性贫血、冷凝集素溶血性贫血)，
慢性肾功能衰竭、高血压、脑水肿、乳头状瘤、脊椎损伤，
癌症(有利的是作为用于以下用途的辅助剂：i)放射治疗，包括外束放射、伽马刀、近距离放射治疗、螺旋断层放疗(tomotherapy)以及质子束，包括分次3D适形放射治疗、腔内放射、调强放射治疗(IMRT)，和/或ii)化学治疗，包括替莫唑胺)，
糖尿病、糖尿病性视网膜病变，
外周血管疾病/跛行、栓塞、血液凝块、椎管狭窄/神经源性跛行，
器官获氧不足的疾病，例如韦格氏肉芽肿，
呼吸/用力出现增加/加重时的表现，
本发明的化合物和组合物还用于预治疗或治疗处于上述疾病/病况的风险中的哺乳动物。
如下文实施例所示，扩散促进化合物会增加组织氧合，因此能用于治疗缺氧性疾病。所选择的扩散促进化合物的浓度/剂量是可以引起血浆中水分子间氢键增加并导致扩散率增加的浓度。这一浓度可由本领域技术人员确定。
典型地，扩散促进化合物可以以任何适合的途径施用，包括口服、鼻腔或吸入、局部、胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、透皮和骨内)、阴道或直肠。优选的施用途径取决于具体情况。吸入途径对于需要扩散促进化合物快速进入血流的紧急情况下的治疗是有利的。因此，制剂包括适于通过这种途径给药的那些制剂(喷雾液体或粉末)。可以理解，优选的途径可能随着例如患者的状况或年龄而变化。
本发明化合物和组合物的适当剂量和施用模式取决于给定化合物的代谢和待治疗病况的严重性。对于“治疗有效”的剂量来说，它必须具有预期的效果，即增加扩散率。对于这些扩散促进化合物中的任意一种而言，治疗所需的最小剂量就是使扩散率增加的剂量。本发明化合物的治疗有效剂量取决于所治疗的病况、病况的严重性、所应对的每个哺乳动物病患所处阶段和个体特点以及扩散促进作用的清除。
在一个实施方式中，施用多于一种扩散促进化合物。在另一个实施方式中，将扩散促进化合物与氧共同施用。作为另一种选择，血红蛋白或者氟碳化合物与扩散促进化合物可以一起施用。在再一个实施方式中，扩散促进化合物与如促红细胞生成素等刺激红细胞生成的化合物一起施用。
在另一个实施方式中，扩散促进化合物可以用于增加例如葡萄糖、CO2或NO等除氧之外的其它生理学重要的分子的扩散。
非治疗用途
最后，本发明的化合物可以用于促进在体外水性体系中的扩散，例如在微生物的发酵或其它培养中。
以下的实施例是说明性的，而不能限制本发明的化合物、组合物和方法。对于本领域技术人员显而易见的对常见的各种条件和参数的其它合适的修饰和改变也包含在本发明的精神和范围之内。
实施例
实施例1
体外葡萄糖和氧运输的增加
以下面的方式测定了三种有序制造者(脯氨酸、甜菜碱和海藻糖)对于穿过水溶液的扩散速率的效果。
葡萄糖扩散
葡萄糖穿过上述有序制造者水溶液的扩散使用显微干涉仪法测量，Secor，R.M.，AIChE Journal，11：452-456，1965。
在该方法中，用两片显微镜载玻片形成一个楔，所述显微镜载玻片具有处于楔的内侧面上的局部金属(如铝)涂层。将该楔放于显微镜载物台上，用如氦氖激光器等某些单色光源从其下部照明。当光穿过楔时，局部铝涂层会使部分光透射，而部分光被反射。这样就形成了被称为干涉条纹的相长干涉线和相消干涉线。干涉条纹然后被显微镜进一步放大，并用照像机记录。
葡萄糖分子将沿着葡萄糖的浓度梯度扩散。由于溶液的折射率与葡萄糖的浓度相关，给定点的条纹将随时间发生改变。根据该干涉图样的时间特性，可以计算出每个时间增量的扩散系数或扩散率。这些值在较长的时间之后会恒定，而将该最终值取作葡萄糖在这一特定水性溶液中的扩散系数。
制备三种有序制造者(脯氨酸、甜菜碱和海藻糖)的水溶液以使溶液中包含约10μM的每种有序制造者。以海藻糖溶液为例，用下述方式测定葡萄糖穿过每种溶液的扩散率。
海藻糖溶液被分为两部分。将部分海藻糖溶液的条带置于所述经涂覆的载玻片之一上。通过在这个涂覆载玻片的一端放置盖玻片，然后将另一个经涂覆的载玻片放在顶部而形成楔。将楔置于显微镜的载物台上，并打开光源。用照像机记录得到的干涉图样。
将葡萄糖加入到海藻糖溶液的第二部分中，使葡萄糖在溶液中的浓度为0.9摩尔。然后，将一滴该海藻糖-葡萄糖溶液用注射器加入到楔中，其加入方式应使液滴可以接触到已经在楔中的海藻糖溶液条带。注意确保两种液体在接触的时候并不混合在一起，如果两者混合，则将溶液丢弃，重新开始所述步骤。
两种溶液一接触，即打开秒表计时器。在接下来的几分钟内记录不同时间的干涉图样的图。使用这些图，可以计算出葡萄糖穿过海藻糖溶液的扩散率。计算方法在Secor，R.M.，AIChE Journal，11：452-456，1965中给出。
测量在25℃的温度完成，仪器通过测定葡萄糖在空白蒸馏水中的扩散率来校准，所得值为(6.9±0.3)×10-6cm2/s。该值与CRC手册的6.7×10-6cm2/s值基本一致(CRC Handbook of Chemistry and Physics，D.R.Lide编著，CRCPress，Boca Raton，FL，1998；第6-181页)。
葡萄糖穿过包含海藻糖和其它有序制造者溶液的扩散率的值要高于葡萄糖穿过蒸馏水时的扩散率的值。葡萄糖因每种有序制造者而增加的扩散率的百分数见下图：
Figure BPA00001159901800101
化合物
以前也测量过TSC在水中的扩散，结果表明，当TSC的浓度为从1μmol/L至约200μmol/L时，TSC使得葡萄糖穿过水的扩散率增加约30％，Stennett，A等，J.Phys.Chem.B，110：18078-18080，2006。
氧扩散
此外，氧穿过TSC水溶液中的扩散率也在与葡萄糖扩散研究相同的TSC浓度范围内测定。由于氧是气体，故必须以不同的方法在常用于该目的的仪器中测定其扩散率，Goldstick，T.K.，博士论文，University ofCalifornia，Berkeley，CA，1966，第13-28页。在该实验中，通过利用电极测量液层的相反边界随时间变化的浓度，来测定氧穿过液层的运动，并计算扩散率。所有的测量都在25℃完成，且据发现TSC以相似的百分率增加了氧和葡萄糖穿过水的扩散，Stennett，A.K.等，J.Phys.Chem.B，110：18078-18080，2006。
基于这些数据，可以看出有序制造者增加溶质(如葡萄糖和氧)穿过水性溶液的扩散率。
实施例2
体内氧运输的增加
扩散促进化合物(如有序制造者)会增加体内氧的运输。在本实验中，用经皮血氧监测仪(TCOM)测定了氧穿过正常无病大鼠皮肤的扩散。在该研究中，大鼠呼吸空气然后在0时刻转而吸入100％氧。同样在0时刻，给大鼠注射(股静脉内)生理盐水(对照)、海藻糖、甘氨酸甜菜碱，或者TSC。
下面的三个图显示海藻糖、TSC或甜菜碱使得穿过皮肤的氧运输量增加。所有这些化合物均增加了TCOM的读数，如下面以平均增加值(±标准偏差)所示。因此，TSC、甜菜碱和海藻糖增加了体内氧的运输。
Figure BPA00001159901800121
对于本领域技术人员显而易见的是，可以对本发明的化合物和组合物以及相关方法进行许多变更和添加，而不脱离所公开的本发明的范围。

Claims (26)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含扩散促进化合物和药物可接受载体。
2.一种药物组合物，所述药物组合物包含单位剂量的扩散促进化合物和药物可接受载体。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述扩散促进化合物选自由三甲基胺N-氧化物、脯氨酸、四氢-2-甲基-4-嘧啶甲酸、海藻糖和其它可以增加氢键的二糖、甘氨酸甜菜碱、3-二甲基锍基丙酸酯、脲、麦芽糖、甘油、具有高电荷密度的小离子或多电荷离子、叔丁醇和二甲亚砜组成的组。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述扩散促进化合物选自由海藻糖、甘氨酸甜菜碱和脯氨酸组成的组。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述具有高电荷密度的小离子或多电荷离子选自由SO4 2-、HPO4 2-、Mg2+、Ca2+、Li+、Na+、OH-、F-和Cl-组成的组。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物是水性溶液。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物可接受载体选自由环糊精、PEG和二醇组成的组。
8.一种促进哺乳动物中氧扩散的方法，所述方法包括以足以增加血浆中氧扩散的量施用除双极性反式类胡萝卜素以外的扩散促进化合物。
9.一种治疗哺乳动物失血性休克的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的除双极性反式类胡萝卜素以外的扩散促进化合物。
10.一种治疗哺乳动物缺氧性病况的方法，所述方法包括以足以增加组织氧合作用的量对所述哺乳动物施用除双极性反式类胡萝卜素以外的扩散促进化合物。
11.一种治疗哺乳动物呼吸系统疾病、哮喘、肺气肿、ALI、ARDS、COPD的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的除双极性反式类胡萝卜素以外的扩散促进化合物。
12.一种治疗哺乳动物心血管疾病、心肌梗塞、高血压、缺血或脑卒中的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的除双极性反式类胡萝卜素以外的扩散促进化合物。
13.一种治疗哺乳动物外伤性脑损伤或阿尔茨海默病的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的除双极性反式类胡萝卜素以外的扩散促进化合物。
14.一种治疗哺乳动物贫血的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的除双极性反式类胡萝卜素以外的扩散促进化合物。
15.一种治疗哺乳动物慢性肾功能衰竭的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的除双极性反式类胡萝卜素以外的扩散促进化合物。
16.一种治疗哺乳动物癌症的方法，所述方法包括在放射治疗或化学治疗之前、期间或之后对所述哺乳动物施用治疗有效量的除双极性反式类胡萝卜素以外的扩散促进化合物。
17.一种治疗哺乳动物高血压或心肌梗塞的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的除双极性反式类胡萝卜素以外的扩散促进化合物。
18.一种治疗哺乳动物糖尿病、糖尿病性视网膜病变、外周血管疾病/跛行或椎管狭窄/神经源性跛行的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的除双极性反式类胡萝卜素以外的扩散促进化合物。
19.如权利要求8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的方法，其中所述扩散促进化合物选自由三甲基胺N-氧化物、脯氨酸、四氢-2-甲基-4-嘧啶甲酸、麦芽糖、海藻糖和其它可以增加氢键的二糖、甘氨酸甜菜碱、3-二甲基锍基丙酸酯、脲、甘油、具有高电荷密度的小离子或多电荷离子、叔丁醇和二甲亚砜组成的组。
20.如权利要求8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的方法，其中所述扩散促进化合物选自由海藻糖、甘氨酸甜菜碱和脯氨酸组成的组。
21.如权利要求8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的方法，其中所述施用选自由鼻腔、胃肠外、透皮、肌内注射和口服输送组成的组。
22.一种治疗哺乳动物韦格氏肉芽肿的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的扩散促进化合物。
23.一种治疗哺乳动物癌症的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的作为放射治疗和/或化学治疗的辅助剂的扩散促进化合物。
24.一种治疗哺乳动物关节炎的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的除藏红花酸以外的扩散促进化合物。
25.如权利要求22、23或24所述的方法，其中所述扩散促进化合物是双极性反式类胡萝卜素。
26.如权利要求22、23或24所述的方法，其中所述扩散促进化合物是TSC。
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