CN102046170B - 治疗患有咽鼓管功能障碍的哺乳动物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗患有咽鼓管功能障碍，如美尼尔氏病、眩晕、中耳炎(包括渗出性中耳炎(OME)、急性中耳炎(AOM)和航空性中耳炎(AM))以及特征为ET功能障碍的其它疾病的哺乳动物的医疗方法。

Description

治疗患有咽鼓管功能障碍的哺乳动物的方法
技术领域
本发明总体上涉及治疗哺乳动物(包括人)的医疗方法，尤其是治疗患有咽鼓管功能障碍的哺乳动物的方法。本发明还涉及用于治疗咽鼓管功能障碍的药物的生产。
背景技术
咽鼓管(“ET”)，也经常称之为“耳咽管”，将中耳腔连接至鼻/咽(鼻咽)的后部。ET是这样的一个管道，其三分之一是由骨头构成，其余的是软骨。在人体中，ET一般被其塌陷的壁封闭，但是其能够打开而让一些空气通过，以平衡中耳和外部环境之间的压力。按照这种方式的打开可以通过吞咽、打呵欠或咀嚼完成。由于无法自行调节或达到压力平衡(例如，在飞机飞行、水下潜水期间，或由于某些疾病状态)而形成闭塞，这经常称之为ET功能障碍。
ET也用于排出中耳的粘液或流体。当由于压力不平衡而发生闭塞时，ET起到有效排泄作用的能力就会降低。这种性质的闭塞或许来自上呼吸道感染或过敏响应。ET闭塞的最常见的症状是耳痛，这在儿童中经常更为流行，因为儿童ET更短并且更接近水平，后者导致流体排出更难。而且，根据闭塞的严重程度，可能还存在与ET闭塞相关的不同水平的听力受损。也有儿童天生就患有咽鼓管功能薄弱。这可能是一种遗传现象。
还有许多疾病，其中咽鼓管功能障碍代表主要基本病理机制并由此代表潜在的治疗指征。最常见的一组治疗指征是中耳炎(OM)，或者称为中耳炎症。
OM具有各种属性，而尽管术语和定义并未普遍一致，但是都可能描述以下内容：
急性中耳炎(AOM)的特征为发病快速而征兆和症状持续时间短，征兆和症状可以是局部的(如耳痛)和/或系统性的(发热和呕吐)。在感染的早期阶段，AOM可能并没有渗出液(中耳中的流体)。然而，渗出液是AOM的一个结果。在清除渗出液之前一般会出现症状缓解。
当咽鼓管中的闭塞导致中耳产生负压并从中耳粘膜吸入流体渗出液时就会产生渗出性中耳炎(OME)(也称为浆液性中耳炎、分泌性中耳炎或冠以术语为“胶耳”)。渗出液可能是浆液性，粘液样或脓性的(或这些的组合)。OME可能发生在AOM之后或没有发生AOM之前而直接发生。OME经常持续更长(亚急性的或慢性的)并且经常是无症状的。
OME通常通过向鼓膜(或耳鼓)插入小管(所谓的通气管)而进行治疗，这有利于中耳中的任何累积液体的排出，也能持续地平衡中耳中的压力。然而，不幸的是，按照这种方式插入通气管需要侵入性的手术干预。另外，由于失去空气缓冲作用，用通气管保持ET敞开，也增加了来自环境和经由ET的感染风险。
航空性中耳炎(AM)，(也称为气压性损伤或“咽鼓管阻塞”)，在环境气压升高，例如飞行或使用低压室期间之后就会发生。中耳和大气压之间所导致的压力差拉长了鼓膜，而产生不适或疼痛。其它症状可以包括轻微听力受损，耳中发胀感和眩晕。
OM是一种主要的世界范围内的健康问题。对于美国和大多数世界上的发达和发展中国家中接受医学治疗的儿童中，这是最常见的疾病。统计表明，单独美国在1990年中，有2450万次医护室就诊是因为OM，较20世纪80年代的报道有＞200％的增幅。据估计，所有儿童中的83％，到3岁时将会经历至少一次急性OM(AOM)，而超过40％的儿童到这个岁龄将会经历三次或更多次AOM。尽管仅有极少的还会导致死亡，但是与OM有关的发病率却是显著的。渗出性中耳炎(OME)是儿童中获得性听力损伤最常见的原因，其早期发作的其它后果有行为、教育和语言发育延缓。
除了以上所提到的手术方法之外，根据与ET功能障碍有关的病因和症状严重程度，医师会开具减充血药，抗组胺或类固醇。减充血药和抗组胺被认为能降低粘膜的肿胀，但是减充血药剂或抗组胺有助于咽鼓管功能还没有科学依据。类固醇具有其潜在的与严重副作用相关的缺点。
本发明涉及提供一种ET功能障碍的有效治疗方法，其有利于缓解一些或所有与ET紊乱或功能障碍相关的症状。
发明内容
一方面，本发明提供了一种用于治疗咽鼓管功能障碍(如中耳炎)的方法，包括向患者局部应用有效量的倍他司丁的步骤。
另一方面，本发明提供了一种用于治疗咽鼓管功能障碍的包含倍他司丁的局部应用组合物。
另一方面，本发明提供了倍他司丁在生产用于治疗咽鼓管功能障碍的药物中的应用，其中所述药物会局部应用至需要其的对象的咽鼓管。
其他方面，本发明提供了倍他司丁在生产以局部应用组合物形式用于治疗咽鼓管功能障碍的药物中的应用。
其他方面，本发明提供了一种以鼻滴液或计量鼻喷雾剂形式用于治疗咽鼓管功能障碍的包含倍他司丁的局部应用组合物。
附图说明
图1：可以用于监控鼠模型中咽鼓管功能的实验方案的图式。
图2：麻醉鼠中咽鼓管功能的压力记录的图式。
图3：描述施加于咽鼓管中的倍他司丁二盐酸盐(5μL；倍他司汀)对于中耳压力平衡的平均效应的曲线图(n＝5，右耳；吞咽时压力变化百分比vs.实验编号(C1-S6))。
图4：描述施加于鼻咽中的倍他司丁二盐酸盐(5μL；倍他司汀)对于中耳压力平衡的平均效应的曲线图(n＝4，右耳；吞咽时压力变化百分比vs.实验编号(C1-S6))。
图5：描述全身性应用的倍他司丁二盐酸盐(5μL；倍他司汀)对于中耳压力平衡的平均效应的曲线图(n＝5，右耳；吞咽时压力变化百分比vs.实验编号(C1-S9))。
图6：描述应用于鼻咽中的10μL 4mg/mL倍他司丁二盐酸盐对于中耳压力平衡的平均效应的曲线图(n＝4，右耳；相对于对照进行标准化的响应vs.时间(min))。
图7：描述10μL 2mg/mL倍他司丁二盐酸盐平均效应的曲线图(n＝3，+/-SEM；相对于对照进行标准化的响应vs.时间(min))。
图8：描述在单个动物鼻咽内应用10μL 8mg/mL倍他司丁二盐酸盐
Figure BDA0000034969470000051
相对于在单个动物应用生理盐水
Figure BDA0000034969470000052
的平均效应的曲线图(倍他司丁/生理盐水给药之后对照的％vs.时间(min))。
具体实施方式
倍他司丁已经系统性用于治疗美尼尔氏病的治疗。可以获得商标名为
Figure BDA0000034969470000053
(Solvay Pharma Inc)的8mg、16mg和24mg的片剂。美尼尔氏病是一种平衡障碍，其特征为偶发性眩晕、耳内鸣响(耳鸣)、耳内鼓胀或冲压感、听力受损、恶心和呕吐。在美尼尔氏病治疗中倍他司丁作用的精确机制(或主要活动定位)还不清楚。据报道，组胺类药，已经假设了多重功效。然而，一般接受的是，其对脉管系统的作用将会对内耳产生有益的氧化作用。对外周器官中的过度兴奋的前庭系统的抑制作用和抑制中枢神经机制也假设为可能的疗效。
尽管倍他司丁据信具有组胺类似的作用，但是本发明人所实施的实验表明，其对于ET的作用与组胺不同。这与观察到用组胺给药的人中恶化的ET功能的报道相反(参见Walker SB，Shapiro GG，Bierman CW，MorganMS，Marshall SG，Furukawa CT，Pierson WE.Induction of Eustachian tubedysfunction with histamine nasal provocation.J Allergy Clin Immunol 76：158-162，1985；Skoner DP，Doyle WJ，Fireman P.Eustachian tube obstruction(ETO)after histamine nasal provocation-a double-blind dose-response study.J Allergy Clin Immunol 79：27-31，1987；Downs B W，Butehorn HF 3rd，Prazma J，Rose AS，Stamat JC，Pillsbury HC 3rd.Otolaryngol Head Neck Surg124：414-420，2001)。本发明人对这一发现进行(部分地)预测，与现有技术的教导相反，倍他司丁可以在美尼尔氏病和其它通过靶向ET功能的不平衡障碍中发挥至少一些有益效应。更具体地，本发明是基于以下的发现，当局部给予ET倍他司丁时，有效改进了哺乳动物内的ET功能。
正如本文中所用的术语“咽鼓管功能障碍”或“咽鼓管功能紊乱”是指咽鼓管机能减退。机能减退直接与对象不能平衡中耳和外界环境之间的压力相关。长期ET功能减退能够导致中耳空间中渗出液或流体的积聚。持续地吸收氧进一步增加了中耳中的压力。ET功能障碍可能是疾病如细菌感染(如感冒)或病毒感染(如流感)的结果。污染和其它过敏也可能引起ET功能障碍。肥胖症也容易使人易患上ET功能障碍，因为过量脂肪沉积于ET通道周围致使ET变窄而使肥胖人更易于产生ET闭塞。ET功能障碍也会在突发或延长的压力变化情况下，如飞机飞行或水下潜水期间发生。其它情况，如鼻息肉、腭裂、或颅骨的肿瘤也经常表现为ET功能障碍。本发明人也预期了本发明在治疗美尼尔氏病、眩晕、中耳炎(包括AOM、OME和AM)或其它特征为ET功能障碍的疾病中的用途。
在一个实施方式中，本发明尤其涵盖倍他司丁局部应用治疗OM，特别是渗出性中耳炎(OME)的用途。
尽管OME在成年人和儿童中都能发生，但是尤其涉及到儿童，因为其能够导致听力受损并导致学习困难和语言发育问题。正如一个实施方式中一样，本发明涉及人类儿童中的OME治疗。
还有，正如本文中所用的术语“局部的”，“局部应用”等涉及将药物或组合物施加至身体表面的行为。关于本发明，身体表面是鼻粘膜鼻咽部和咽鼓管的开口。适用于本发明的局部药物或组合物可以是药膏、乳剂、凝胶、滴剂、贴剂、粉剂和喷雾剂的剂型。关于本发明，局部应用组合物或药物的给药部位优选经过鼻子。
不期望受理论的束缚，倍他司丁表现的对ET的效应表明相比于组胺，倍他司丁作用于ET中不同范围的受体。倍他司丁是一种强的H3受体拮抗剂和相对较弱(比组胺更弱)的H1激动剂。H3受体唯一与神经组织相关，尤其是神经末梢，它的激活抑制神经递质的释放。这适用于副交感神经、交感神经和疼痛末梢，这些都存在于ET壁内并潜在地能够经过有利于ET敞开的腺分泌的变化而影响ET功能。
局部应用倍他司丁的一个益处是将其给药至需要作用的部位。在这方面，还是不期望受到理论束缚，与ET接触的倍他司丁的局部应用被认为使表面张力改变并增强了ET打开的功能。
作为另一个优点，局部应用会比系统应用需要低得多的剂量，因此副作用发生的可能性更低。
根据对美尼尔氏病患者实施的研究，已知口服给予倍他司丁能够导致不舒服的副作用如肠胃不适、恶心、头痛、各类皮疹、荨麻疹和搔痒。据推荐，根据本发明局部给予倍他司丁，如果不是所有的，也至少有一些这样的副作用可以避免或尽量降低至最低程度。
本文中所指的“治疗”或“医治”应该理解为包括预防或抑制性治疗，以及治疗性处理。
本发明涉及用于治疗ET功能障碍的倍他司丁的局部应用。正如本文中所用的术语“倍他司丁”包括化合物N-甲基-2-吡啶乙胺(同义词包括：2-[2-(甲基氨基)乙基]吡啶和[2-(2-吡啶基)乙基]甲胺)的游离碱形式，盐形式(通过游离碱与药用无机酸或有机酸反应而形成)或前药形式)。盐形式包括盐酸盐(包括二盐酸盐)、氢溴酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、醋酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐和丙酸盐。
给予的倍他司丁或用于制备本发明局部应用组合物的倍他司丁可以是液体形式、无定形形式、晶体形式和/或溶剂化物(例如，水合物)形式并认为所有形式都在本发明的范围之内。术语“溶剂化物”是溶质(在本发明中，本发明的一种化合物)和溶剂形成的不同化学计量比的络合物。这种溶剂不应该影响到溶质的生物活性。以举例的方式，溶剂可以是水、乙醇或乙酸。溶剂化方法一般在本技术领域内是已知的。
倍他司丁也可以按照衍生的“前药”形式给药。术语“前药”按照其最宽泛的意义使用，包括在体内转化成倍他司丁的那些衍生物。这种衍生物对于本技术领域的技术人员是易于想到的，包括，例如，环氮原子转换成N-氧化物的情况或游离氨基转换成胺的情况。任何如以上所指而属于倍他司丁前药的倍他司丁衍生物都在本发明的范围和精神内。
因此，在可能的时候，本发明也包括倍他司丁的游离碱形式、盐形式、或药用衍生物如其溶剂化物和/或前药。
倍他司丁以治疗有效量给予对象。正如本文中所用，治疗有效量是指包括对于与ET功能障碍有关的一种或多种症状，包括耳中鼓胀或充压(这可能是由于流体淤积所致)、眩晕、不平衡、听力受损、恶心和呕吐，至少部分获得所需效应或延缓发作或抑制其发展，或完全阻止或逆转发作或发展。
正如本文中所用，术语“有效量”是指当根据所需给药方案给药时能够提供所需治疗活性的倍他司丁的用量。给药可以间隔数分钟、小时、天、星期、月或年或连续在任何一个这些时间周期。合适的剂量为每剂量约0.1ng/kg体重～1g/kg体重的范围内。剂量可以是每剂量1μg/kg体重～1g/kg体重的范围内，如每剂量1mg/kg体重～1g/kg体重的范围内。在一个实施方式中，剂量可以是每剂量1mg/kg体重～500mg/kg体重的范围内。在另一个实施方式中，剂量可以是每剂量1mg/kg体重～250mg/kg体重的范围内。在还有的另一个实施方式中，剂量可以是每剂量1mg/kg体重～100mg/kg体重的范围内，如达到每剂量50mg/kg体重。
在一个实施方式中，应用于鼻咽中的倍他司丁的有效浓度可以是0.1mg/mL～100mg/mL倍他司丁(以游离碱计算)/载体。
在另一实施方式中，倍他司丁(以游离碱计算)/载体的有效浓度可以是0.1～50mg/mL，例如0.5～10mg/mL、0.5～30mg/mL、0.5～20mg/mL、0.5～15mg/mL或0.5～10mg/mL。
在另一实施方式中，应用于鼻咽中的倍他司丁的有效浓度可以达到10mg/mL倍他司丁(以游离碱计算)/载体，例如2、3、4、5、6、7、8或9mg/mL。
合适的剂量和给药方案能够通过主治医师根据所治疗的具体病状，病状严重程度以及对象的一般年龄、健康和体重进行确定。优选的单位剂量组合物是包含活性成分的日剂量或单位，低于日剂量，正如本文以上所述，或其合适的分数。
根据本发明的倍他司丁可以一次给药或多次给药来给予。尽管对于活性成分单独给药是可能的，但是优选作为组合物出现，尤其是作为一种局部应用组合物。这种局部应用组合物的制剂对于本技术领域技术人员是众所周知的。组合物可以包含任何合适的载体、稀释剂或赋形剂。这些包括所有传统溶剂、分散介质、填料、固体载体、包衣、抗真菌和抗细菌剂、皮肤渗透剂、表面活性剂、等渗和吸收剂等。
应该理解到，本发明的局部应用组合物也可以包括其它补充性生理活性剂。这些可以包括粘液溶解药或减充血药，例如，乙酰半胱氨酸、溴己新、羧甲司坦、依普拉酮、美司那、氨溴醇、水合蒎醇(索布瑞醇)、多米奥醇、来托司坦、司替罗宁、硫普罗宁、链道酶-α(Dornase alfa)、奈替克新、厄多司坦、伪麻黄碱、苯福林、苯丙醇胺和羟甲唑啉。
适用于ET局部给药的组合物可以包括有或没有用任何合适的载体或碱溶解或悬浮的其它活性物质的倍他司丁，可以是洗剂、滴剂、凝胶、乳剂、贴剂、药膏等形式。合适的载体包括乙醇、矿物油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨酸60、十六醇酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。
药膏和乳剂可以，例如采用水性或油性基础物并加入合适的增稠和/或凝胶剂进行配制。洗剂可以采用水性或油性基础物进行配制并且一般还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
溶液或悬浮液可以直接通过传统方式，例如，采用滴管、吸液管或喷雾器应用于鼻腔。这些制剂可以以单或多剂量形式提供。在滴管或吸液管的情况下，这可以通过患者给予合适的预定体积的溶液或悬浮液而实现。
在喷雾剂的情况下，这可以，例如，通过计量雾化喷雾泵的方式而实现。为了改进鼻内递送和滞留，倍他司丁可以采用环糊精制成胶囊，或采用其它预期增强递送和鼻腔粘膜内滞留的试剂进行配制。
鼻内给药也可以通过气溶胶制剂的方式实现，其中倍他司丁采用合适的推进剂如氯氟碳(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体以加压包装提供。气溶胶也可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。倍他司丁的剂量可以通过提供计量阀进行控制。
可替换地，含有倍他司丁的局部应用组合物可以以干粉，例如这种化合物可以在合适的粉末基础物如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物的形式提供。很方便地这种粉末载体将会在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式例如以如明胶的胶囊或药筒，或泡包装出现，粉末组合物可以通过吸入器的方式从其给药。
在欲给药于呼吸道的制剂中，包括鼻内制剂中，这种化合物一般将具有小的粒径，例如5～10μm或更小的数量级。这种粒径可以通过本领域已知的方式例如微粉化而获得。
需要时，可以采用经过调节而提供活性成分缓释的制剂。
应该理解到，除了以上特别提及的活性成分之外，本发明的局部应用组合物可以包括在所关心的组合物类型的领域内传统的其它药剂，例如，适用于口服给药的那些，可以包括如粘结剂、甜味剂、增稠剂、调味剂、缓冲剂、崩解剂、包衣剂、防腐剂、润滑剂和/或延迟时间释放剂的这些其它试剂。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴甜或糖精。缓冲剂系统常规上使用以提供所需范围的pH值并包括羧酸缓冲剂，例如，乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐和琥珀酸盐。合适的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、膨润土、海藻酸或琼脂。合适的矫味剂包括薄荷油、冬青油、樱花、橙子或覆盆子矫味剂。合适的包衣剂包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或其酯的聚合物或共聚物、石蜡、脂肪醇、玉米醇溶蛋白、虫胶或面筋。合适的防腐剂包括苯甲酸钠、BHT、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。合适的延时释放剂包括单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯。
本发明的某些实施方式现在将参照以下实施例进行描述，这些实施例仅用于举例说明之目的而非用于限制此前描述的一般性的范围。
实施例
方法
动物试验在体重250～450g的雌性和雄性成年SD鼠上实施。在实验的每一部分中使用了达5只的动物。所建立的实验如图1所示。在该图中，将一个小管粘至麻醉鼠(A)的鼓泡内。这个管子被连接至注射泵(B)、压力传感器(C)和数据记录仪(D)并连接至压力计(E)。注射泵用于增加中耳内的压力。通过电刺激上喉神经迫使吞咽反射而瞬间打开咽鼓管。麻醉鼠中咽鼓管工作压力记录的一个实例如图2中所示。由此能够看出，内泡压力从环境压力(Amb)增加至约130mm水柱。从点1至点2，上喉神经受到刺激，产生10次吞咽反射，其中每一次都瞬间打开咽鼓管，导致中耳中压力的部分平衡。总压力降低是经由咽鼓管的压力平衡作用的效率而测量。
每一实验包括在一次被动测试之后的一些主动咽鼓管功能测试。在被动试验中，通过连续气流(30mL/min)在鼓泡内提高压力直至咽鼓管自发地打开。尽管空气连续流动，但是中耳中的压力降低直至咽鼓管关闭。现在，中耳中的压力由于连续气流能够再次累积起来直至咽鼓管再次打开。这使之能够测定咽鼓管的被动打开和关闭压力。主动试验包括3次预先的对照试验(C1～C3)和接着评价干预S1～S6的效应的三次试验。在每一次主动试验的开始，鼓泡内的压力升高至咽鼓管被动打开压力的75％。在此点上，停止气流进入鼓泡。对于中耳压力的主动对照，将上喉神经暴露并用双极钩状电极(1～3V，10Hz，500ms)进行电刺激。这导致吞咽反射，其通过咽鼓管瞬间打开完成，并逐步降低中耳的压力。在每一次主动试验中，记录10次连续吞咽。
在每次主动试验之前，将单次推注应用的5μL倍他司丁二盐酸盐的8mg/mL乙醇溶液(Solvay Pharma S.A.；Vasomotal)注射到鼓泡并随后冲洗咽鼓管(5只动物，图4)，给药至鼻咽(5只动物，图3)或腹膜注射10μL(5只动物，图5)。5只动物用5μL标准生理盐水给药至鼻咽并在5只动物中采用5μL标准生理盐水注射至鼓泡内。这些后者作为对照。对于每组5只动物，首先在实验计算之前，原始数据相对最后对照试验进行标准化并进行反正弦变换。对于每一测定的对照和实验结果都采用未配对t-检验进行比较，α＝0.05。
结果
图3显示了倍他司丁(施加到鼻咽中)对通过咽鼓管的压力平衡效率的影响。对于每次试验(C1～S6，4min间隔)，中耳压力在健康的麻醉鼠中升高，然后监控到其吞咽时压力下降。在三个对照测定(C1-3)之后，将倍他司丁二盐酸盐施加至鼻咽。鼻咽中倍他司丁的存在将压力平衡的效率提高了平均31％。所有值都相对于对照测定值C3进行标准化。误差棒＝标准偏差。
图4示出了如图3的相同实验步骤，但是将倍他司丁施加于鼓泡内并冲洗通过咽鼓管。再次，倍他司丁的存在将咽鼓管压力平衡作用的效率提高了约30％。
图5示出了的实验中将倍他司丁二盐酸盐(倍他司汀)系统性地(腹腔注射)到5只动物中。累积给药(1，5和10μL)的剂量总计为16μL。图形表明，对ET功能没有显著影响(注意：每个数据点为4min间隔)。
图6是示出了3只动物对10μL的2mg/mL倍他司丁二盐酸盐响应/时间研究的平均结果的图。最初的三个读数是对照，倍他司丁首先在18～24min之间加入鼻咽中。
图7是示出了3只动物对10μL的4mg/mL倍他司丁二盐酸盐响应/时间研究的平均结果的图。最初的三个读数是对照，倍他司丁首先在18～24min之间加入鼻咽中。
图8：示出了在1个动物中应用于鼻咽内的10μL的8mg/mL相对于在1个动物中应用等量体积生理盐水的响应/时间研究结果的图。在每一情况下，最初的三个读数是对照，倍他司丁/盐水首先在18～24min之间加入鼻咽中。
在本说明书中对于任何现有公开(或由其推导的信息)的引用，或任何已知的事实，不能且不应该当作是承认或默认或任何形式的暗示：现有公开(或由其推导的信息)或已知的事实构成了本说明书所涉及的技术努力领域内公知的一般知识。
纵观本说明书和所附的权利要求书，除非上下文另外要求，词语“包括”，及其变体如“包含”和“含有”，将理解成指示包含所陈述的整体或步骤或一组整体或步骤，但并不排除任何其它的整体或步骤或一组整体或步骤。

Claims (27)

1.一种用于咽鼓管功能障碍治疗的包含倍他司丁的局部应用组合物，其中所述局部应用组合物被配制成经由鼻咽部给药。
2.一种包含倍他司丁的局部应用组合物，以鼻滴液或计量鼻喷雾剂形式用于治疗咽鼓管功能障碍。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的局部应用组合物，其中所述倍他司丁是盐的形式。
4.根据权利要求3所述的局部应用组合物，其中所述倍他司丁是二盐酸盐的形式。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的局部应用组合物，进一步包括至少一种药用载体、稀释剂或赋形剂。
6.根据权利要求5所述的局部应用组合物，其中倍他司丁/载体、稀释剂或赋形剂的浓度为0.1mg/mL～50mg/mL，其中倍他司丁以游离碱计算。
7.根据权利要求6所述的局部应用组合物，其中所述浓度达到10mg/mL。
8.根据权利要求1所述的局部应用组合物，包含另一种药物活性剂。
9.根据权利要求8所述的局部应用组合物，其中所述另一种药物活性剂是粘液溶解药或减充血药。
10.根据权利要求1所述的局部应用组合物，其中所述咽鼓管功能障碍是OM。
11.根据权利要求1所述的局部应用组合物，其中所述咽鼓管功能障碍是OME。
12.根据权利要求1所述的局部应用组合物，其中所述咽鼓管功能障碍是急性中耳炎(AOM)或航空性中耳炎(AM)。
13.根据权利要求1所述的局部应用组合物，其中所述局部应用组合物被配制成以一次单位剂量给药。
14.根据权利要求1所述的局部应用组合物，其中所述局部应用组合物被配制成用于向人类儿童给药。
15.倍他司丁在生产用于治疗咽鼓管功能障碍的药物中的应用，其中所述药物被局部应用至需要其的对象的咽鼓管。
16.根据权利要求15所述的应用，其中所述倍他司丁是盐的形式。
17.根据权利要求16所述的应用，其中倍他司丁是二盐酸盐的形式。
18.根据权利要求15～17中任一项所述的应用，进一步包括至少一种药用载体、稀释剂或赋形剂。
19.根据权利要求15所述的应用，其中在所述药物中倍他司丁/载体的浓度为0.1mg/mL～50mg/mL，其中倍他司丁以游离碱计算。
20.根据权利要求19所述的应用，其中所述浓度达到10mg/mL。
21.根据权利要求15所述的应用，其中所述药物包含另一种药物活性剂。
22.根据权利要求21所述的应用，其中所述另一种药物活性剂是粘液溶解药或减充血药。
23.根据权利要求15所述的应用，其中所述咽鼓管功能障碍是OM。
24.根据权利要求15所述的应用，其中所述咽鼓管功能障碍是OME。
25.根据权利要求15所述的应用，其中所述咽鼓管功能障碍是AOM或AM。
26.根据权利要求15所述的应用，其中药物被配制成以一次单位剂量给药。
27.根据权利要求15所述的应用，其中所述药物被配制成用于向人类儿童给药。
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