CN102164591A - 速率控制剂和A-2-α受体拮抗剂的组合用于多检测器计算机化断层显像方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于多检测器计算机化断层显像心肌灌注成像的方法，该方法包括给予哺乳动物一定剂量的速率控制剂以及一种或多种腺苷A2A受体激动剂。

Description

速率控制剂和A-2-α受体拮抗剂的组合用于多检测器计算机化断层显像方法
相关申请的参考
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求享有美国临时申请61/101,043的优先权，其于2008年9月29日提交，并且其全部内容以引用方式结合于本文。
技术领域
本发明涉及用于进行多检测器计算机化断层显像心肌灌注成像的方法，该方法包括给予哺乳动物一定剂量的速率控制剂和一种或多种腺苷A2A受体激动剂。
背景技术
近年来，多检测器计算机化断层显像(MDCT)已用于冠状动脉病的诊断，Kido et al.(2008)Circ J，72：1086-1091和George et al.(2206)JACC 48(1)：153-160。使用MDCT的优点是更准确、更少的辐射暴露以及更短的扫描时间(20至30秒)。然而，它需要更低的心率以增加心脏的休息时间以及减少运动伪影。在MDCT中，β-肾上腺素能阻断剂先前已用来降低心率。不幸的是，还已知，β-肾上腺素能阻断剂的使用会增加心肌血流量。
Regadenoson(CVT-3146)是一种A2A腺苷受体激动剂，并在2008年由US FDA批准在药理应激测试中用作冠状血管扩张药，用于心肌灌注成像。Regadenoson是一种选择性和有效冠状血管扩张药，其，不同于腺苷，能够以与体重无关的推注剂量给予。由于副作用，腺苷的使用受到限制，如脸红、胸部不适、进行深呼吸的冲动、头痛、喉咙、颈部、以及下巴疼痛。腺苷的这些不利影响是起因于除A2A之外其它腺苷受体亚型的激活，其可以介导腺苷的血管舒张作用。另外，腺苷的短半衰期迫使在治疗期间进行多次治疗，从而进一步限制它的应用。
作为单次剂量给予regadenoson的能力使它成为用于MDCT的极具吸引力的制剂。然而，regadenoson用于MDCT的适用性会由于以下事实而复杂化：它还引起心率的增加。因此，仍然需要一种方法来消除与给予regadenoson有关的心率的增加，其可以和MDCT一起用于心肌灌注成像。优选的化合物对于A2A腺苷受体应是选择性的并具有较短的持续作用时间(虽然比化合物如腺苷具有更长作用时间)，因而无需多次给药。
发明内容
本发明涉及以下令人惊奇的发现：当连同速率控制剂，如β肾上腺素能阻断剂和/或咖啡因一起给予患者时，A2A腺苷受体激动剂可以连同多检测器计算机化断层显像一起用来诊断患者的冠状动脉病。
以下是本发明的若干方面：
一种药物组合物，包含速率控制剂、至少10μg的至少一种A2A受体激动剂、以及至少一种药用载体。
一种用于对哺乳动物的心肌进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的速率控制剂和至少10μg的至少一种A2A受体激动剂，并对哺乳动物的心肌进行成像。
一种用于对哺乳动物的心肌进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的速率控制剂和不超过约1000μg的至少一种A2A受体激动剂，然后对哺乳动物的心肌进行成像。
一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的速率控制剂和至少10μg的至少一种A2A受体激动剂，其中在给予至少一种A2A受体激动剂之前或与给予至少一种A2A受体激动剂同时将所述速率控制剂给予哺乳动物。
一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和不超过约1000μg的A2A受体激动剂。
一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600μg的A2A受体激动剂。
一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600μg的A2A受体激动剂，其中在少于约10秒内给予所述A2A受体激动剂。
一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600μg的A2A受体激动剂，其中以大于约10μg的量给予所述A2A受体激动剂。
一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600μg的A2A受体激动剂，其中以大于约100μg的量给予所述A2A受体激动剂。
一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600μg的A2A受体激动剂，其中以不大于600μg的量给予所述A2A受体激动剂。
一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600μg的A2A受体激动剂，其中以不大于500μg的量给予所述A2A受体激动剂。
一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600μg的A2A受体激动剂，其中以约100μg至约500μg的量给予所述A2A受体激动剂。
一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600μg的A2A受体激动剂，其中A2A受体激动剂选自由CVT-3033、regadenoson、以及它们的混合物组成的组。
一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括以单IV推注(bolus)方式给予速率控制剂和量为约10至约600μg的regadenoson。
一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括以单IV(静脉注射)推注方式给予速率控制剂和量为约100至约500μg的regadenoson。
在所有上述方法中，哺乳动物通常是人。
在所有上述方法中，通过以单IV(静脉注射)推注方式给予剂量。
在所有上述方法中，速率控制剂可以是任何制剂，其能够降低与给予A2A激动剂有关的心率的增加。适宜的速率控制剂包括但不限于咖啡因和其它非选择性腺苷拮抗剂如，例如，氨茶碱咖啡因、二羟丙茶碱、恩丙茶碱、己酮可可碱、茶碱，以及β-肾上腺素能受体阻断剂如美托洛尔和普萘洛尔。
具体实施方式
定义和一般参数
除非另有定义，本文中所使用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员所通常理解的相同意义。虽然类似或等效于本文描述的方法和材料的任何方法和材料可以用于本发明的实施或测试，但现在描述优选的方法、装置、以及材料。本文引用的所有出版物的全部内容以引用方式结合于本文，用于描述和披露在出版物中报道的并可以用于本发明的方法、试剂、以及工具。此处的任何信息将不被解释为承认，本发明并不有权先于先前发明所揭露的内容。
必须指出的是，如在本文中以及在所附权利要求中所使用的，单数形式″一″、″一个″、以及″该″包括复数指称，除非上下文另有明确规定。
如在本文中所使用的，术语″包含″是指组合物和方法包括所列举的要素，但并不排除其它要素。当用来限定组合物和方法时，″主要由……构成″应是指排除对预期用途的组合具有任何重要意义的其它要素。因此，主要(基本上)由如本文定义的要素组成的组合物将不排除微量污染物，其来自本文披露的组合物的成分的分离和纯化方法。″由……构成″将意味着本发明的组合物将排除微量要素以外的其它组分。由每种这些过渡术语所限定的实施方式是在本发明的范围内。
“可选的”或“可选地”是指其后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，以及该描述包括发生所述事件或情况的事例以及不发生所述事件或情况的事例。
术语″β-阻断剂″是指一种制剂，其结合于β-肾上腺素能受体并抑制β-肾上腺素能刺激的效应。β-阻断剂会增加AV结传导。此外，通过阻断去甲肾上腺素对突触后神经末端(其控制心率)的影响，β-阻断剂可以降低心率。β阻断剂还降低细胞内Ca++过载，其会抑制后除极介导的自发作用。β-阻断剂的实例包括但不限于醋丁洛尔、沙丁胺醇、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、富马酸比索洛尔、波吲洛尔、布新洛尔、布非洛尔、布尼洛尔、布他沙明、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、氯拉洛尔、双丙戊酸、依泮洛尔、卡维地洛、艾司洛尔、茚诺洛尔、兰地洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、左莫普洛尔、赖诺普利、美沙洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈比洛尔、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普罗帕酮、普萘洛尔、沙美特罗、索他洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔、维拉帕米、扎莫特罗、以及希苯洛尔。
术语″治疗有效量″是指速率控制剂的量，如下文所定义的，当给予需要治疗的哺乳动物时，其足以实现治疗。换言之，当连同A2A受体激动剂一起给予速率控制剂以提供足以成像患者的心肌的条件时，此术语还可以称作心率控制量。治疗有效量将随以下因素而变化：所使用治疗剂的具体活性、患者疾病状态的严重性、以及患者的年龄、身体状况、其它疾病状态的存在、以及患者的营养状况。另外，患者可能正接受的其它药物将影响所给予的治疗剂的治疗有效量的确定。
如在本文中所使用的，“药用载体”包括所有溶剂、分散介质、涂层、抗菌药以及抗真菌药、等渗剂以及吸收延迟剂等。这样的介质和制剂用于药物活性物质在本技术领域是众所周知的。除非任何常规的介质或制剂与活性组分不相容，则可以设想其用于治疗组合物。辅助的活性组分也可以加入组合物中。
如在本文中所使用的，″多检测器计算机化断层显像″或″MDCT″还可以称作多检测器CT、多排检测器计算机化断层显像、多排检测器CT、多断面CT(multisection CT)、多层计算机化断层显像、以及多层CT(multislice CT)。
本发明的实施方式
已鉴定了新的和有效的部分A2A激动剂，其增加CBF但并不显著增加外周血流量。部分A2A激动剂，包括regadenoson和CVT-3033，当给予时，能够快速开始并具有较短的持续时间。这些新化合物的意想不到的和新发现的好处在于，当以非常少量并以单推注静脉注射来给予时，它们是非常有用的。部分A2A受体激动剂可以以少至10μg以及高达600μg或更多的量来给予，并且仍然是有效的而且具有很少的副作用(如果有的话)。最佳静脉剂量将包括约100至约500μg的至少一种部分A2A受体激动剂。当和腺苷相比，此量是出乎意料地小，其中上述腺苷通常通过IV连续给予，速率为约140μg/kg/分钟。不同于腺苷，可以将相同剂量的部分A2A受体激动剂，尤其是regadenoson和CVT-3033，给予病人，而不论病人的体重。因此，与腺苷的依赖时间和体重的给予相比，通过IV推注来给予单一均匀量的A2A受体激动剂用于心肌成像会显著更简单和更不容易出错。
用于A2A腺苷受体的其它选择性激动剂也是已知的并也适用于本发明的方法。例如，MRE-0470(Medco)是一种腺苷A2A受体激动剂，该激动剂是腺苷的有效和选择性衍生物，其可以用作成像中的佐剂。MRE-0470，还称作binodenoson，通常通过IV推注或IV输注来给予，典型剂量为1.5mcg/kg推注或1.5mcg/kg/分钟。参见Udelson et al.，Circulation.2004Feb3；109(4)：457-64。
已发现，出人意外地，当连同适宜的速率控制剂一起给予时，A2A受体激动剂还可以用于灌注MDCT心肌成像。MDCT是一种形式的用于诊断成像的计算机化断层显像(CT)技术。在MDCT中，检测元件的二维阵列代替了在典型的常规和螺旋CT扫描仪中所使用的检测元件的线性阵列。二维检测器阵列使得CT扫描仪可以获得多个横切面或截面并同时大大增加CT图像采集的速度。和在单断面CT中相比，在MDCT中图像重建更为复杂。尽管如此，MDCT的发展已导致高分辨率CT用途的发展如CT血管造影术和CT结肠镜检术(参见，MHK Hoffmann，et al.American Journal of Roentgenology，2004，182：601-608)。
可以在给予A2A受体激动剂以前，将速率控制剂给予患者。先前给予是指在给予A2A受体激动剂以前给予，其便于在给予A2A受体激动剂时治疗有效量的速率控制剂留在哺乳动物的血液中。更优选地，先前给予是指不长于约120分钟以前给予咖啡因，以及甚至更优选地不长于30分钟以前给予A2A受体激动剂。
可替换地，可以和A2A受体激动剂同时给予速率控制剂。为此，可以将速率控制剂加入包含A2A受体激动剂的药物组合物或可以作为分开的药物组合物来给予速率控制剂。
按照本发明的方法和组合物将治疗有效量的速率控制剂给予哺乳动物。治疗有效量将是一定量的咖啡因，其足以提供低于100次搏动/分钟的心率。例如，当使用非选择性腺苷受体拮抗剂咖啡因时，治疗有效量将是约50mg至约1000mg剂量范围的咖啡因。更优选地，咖啡因的剂量将是约100mg至约500mg范围。最优选地，咖啡因的剂量将是约200mg至约400mg范围。
可以口服、静脉内、通过表皮或通过本领域已知的用于给予治疗剂的任何其它方式来给予组合物，其中IV推注给予是优选的。
可以以液体或固体药物剂型将速率控制剂给予哺乳动物。如上面所讨论的，可以和A2A受体激动剂一起或分开地给予速率控制剂。如果和A2A受体激动剂一起给予速率控制剂，那么优选的是，作为单IV推注来给予它们的混合物。如果单独地给予速率控制剂，即与A2A受体激动剂分开地给予，那么可以以任何已知方式来给予速率控制剂，包括通过固体口服剂型如片剂或通过IV输注或IV推注。
可以将包括本发明的化合物、和/或其衍生物的药物组合物配制成溶液或冻干粉末，用于胃肠道外给予。可以在使用前通过添加适宜的稀释剂或其它药用载体来再构成散剂。如果使用液体形式，则优选将本发明的组合物加入缓冲的、等渗的水溶液。适宜稀释剂的实例是正常等渗盐溶液、标准的5％葡萄糖水溶液以及缓冲的乙酸钠或乙酸铵溶液。上述液体剂型适用于胃肠道外给予，但也可以用于口服。可以期望将赋形剂如聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠、柠檬酸钠或本领域技术人员已知的任何其它赋形剂加入包括本发明的化合物的药物组合物。
用于A2A腺苷受体的一种非常有用和有效的选择性激动剂是regadenoson或(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺，其具有以下化学式：
可用作选择性A2A腺苷受体激动剂并具有较短的持续作用时间的另一种优选的化合物是以下化学式的化合物：
Figure BDA0000052734910000101
CVT-3033
CVT-3033，其具有化学名称(3S，4R，5S)-2-(6-氨基-2-(1-戊基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，在心脏成像中尤其可用作佐剂。
适用于本发明的方法的其它化合物详细描述于美国专利号US6,403,567和US6,214,807，各自的说明书以引用方式结合于本文。在美国专利号US5,278,150、US6,322,771、US 7,214,665以及PCT公开号WO2006/076698和WO 1999/034804中还详细鉴定和讨论了适用于本发明的方法的另外类型的化合物。
实施例
以下实施例用来说明本发明的优选实施方式。本领域技术人员应当明了，在以下实施例中披露的技术是本发明的发明人发现的可以很好地用来实施本发明的技术，因而可以认为构成其实施的优选方式。然而，根据本发明披露的内容，本领域技术人员应当明了，可以对所披露的具体实施方式进行许多变化，并且仍然获得相同或类似的结果，而不偏离本发明的精神和范围。
功能上等效的任何方法是在本发明的范围内。根据以上描述和附图，对于本领域技术人员来说，除本文披露的那些改进以外，本发明的各种改进将是显而易见的。这样的改进是在所附权利要求的范围内。
除非另有说明，所有温度均为℃。此外，在这些实施例和别处中，缩写具有以下含义：
μg＝微克
μM＝微摩尔
AE＝不良事件
AV＝房室的
bpm＝搏动/分钟
CBF＝冠脉血流量
ECG＝心电图
HR＝心率
IM＝肌内地
IV＝静脉内
kg＝千克
LV dP/dtMax＝左心室压力上升的最大速率
LVSP＝左心室收缩压
MAP＝平均动脉压
mg＝毫克
min＝分钟
mL＝毫升
mm＝毫米
msec＝毫秒
NS＝不显著
PO或po＝口服
sec＝秒
SEM＝平均标准误差
实施例1
背景：
Regadenoson(Reg)，一种A2A腺苷受体激动剂和冠状血管扩张药，被批准为用于心肌灌注成像的药物应激剂。Reg可以引起交感兴奋作用和心动过速。近年来，多检测器计算机化断层显像(MDCT)已用于冠状动脉病的诊断。使用MDCT的优点是更准确、更少的辐射暴露以及更短的扫描时间(20至30秒)。然而，它需要更低心率以增加心脏的休息时间和减少运动伪影。在MDCT中，β-肾上腺素能阻断剂可以用来降低心率(HR)。我们的目标是确定在清醒狗中是否β1-肾上腺素能阻滞可以抑制心动过速而没有降低Reg诱导的冠状血管扩张。
方法：
5只杂种狗被临床上装备有仪器，用于测量全身血流动力学和冠脉血流量(CBF)。在给予β1-肾上腺素能受体阻断剂美托洛尔(1.5mg/kg)前后评估了regadenoson(1、2.5以及5μg/kg，IV)对HR和CBF的影响。CBF的峰值和CBF高于基线以上两倍增加的持续时间用来评估Reg诱导的冠状血管扩张。
结果：
Reg(1、2.5以及5μg/kg)引起CBF峰值(ΔCBF：分别为129±10、149±7以及174±10mL/分钟，平均值±SEM，n＝4-5，所有p＜0.05)和充血持续时间的剂量依赖性增加。在1、2.5以及5μg/kg Reg下，CBF两倍增加的持续时间分别为93±22、316±57以及593±86秒。Reg还引起HR的剂量依赖性增加(ΔHR：分别为49±8、63±5、以及71±7bpm，所有p＜0.05)。相对于对照的55±12、54±7以及45±4％，在IV给予美托洛尔以后，Reg诱导的心动过速被显著降低(ΔHR：在1、2.5以及5μg/kg Reg下分别为19±4、28±3、以及39±5bpm，相对于对照所有p＜0.05)。在有美托洛尔存在的条件下，Reg(1、2.5以及5μg/kg)诱导的冠状血管扩张相对于对照降低11±7、10±4以及21±2％(ΔCBF：分别为112±5(NS)、136±16(NS)以及138±9(p＜0.05)mL/分钟)并且CBF的两倍增加的持续时间分别降低至71±34、215±45以及364+86秒(相对于对照，p＜0.05)。
结论：
我们的结果表明，1-5μg/kg regadenoson引起剂量依赖性冠状血管扩张以及HR的增加。连同美托洛尔一起，B1-肾上腺素能阻滞显著减弱Reg诱导的心动过速。美托洛尔降低了Reg诱导的冠状血管扩张，但百分比的下降小于HR的百分比下降。这些结果提示，在MDCT中，可以和β1-肾上腺素能受体拮抗剂一起来使用regadenoson，用于冠状动脉病的诊断。
实施例2
在清醒狗中确定了咖啡因(1至10mg/kg)对冠状血管扩张的影响以及regadenoson(5μg/kg，IV)所引起的血流动力学的变化。咖啡因剂量依赖性地减弱冠状血管扩张的持续时间，但不依赖性地减弱由regadenoson诱导的冠状动脉充血的峰值增加。咖啡因(4和10mg/kg)显著降低regadenoson对平均动脉压和心率的影响。这些结果提示，在药理应激测试(使用A2A腺苷受体激动剂)以前，咖啡因消耗可以缩短由药物引起的冠状血管扩张的持续时间。
方法
研究中使用了16只体重为22-30kg的在临床上装备有仪器的雄性杂种狗。动物协议得到New York Medical College的动物实验管理小组和使用委员会的批准并且符合美国国立卫生研究院的实验动物护理和使用指南。
手术操作
用乙酰丙嗪(0.3mg/kg，IM)镇静并用戊巴比妥钠(25mg/kg，IV)麻醉狗。在插管以后，用室内空气对狗进行人工通气。利用无菌技术，在第五肋间隙中行胸廓切开术。将一个Tygon(聚乙烯)导管(Cardiovascular Instruments，Wakefield，MA)插入胸降主动脉并将另一个Tygon(聚乙烯)导管插入左心房。在9只狗中，将超声流量传感器(Transonic Systems，Ithaca，NY)放置在左冠状动脉回旋支周围。通过螺顶，将固态压力表(P6.5，Konisberg Instruments，Pasadena，CA)放置到左心室中。将胸腔封闭在层中。皮下引入导管和金属线(wires)，并通过在狗脖子背部的皮肤加以外部化。在进行实验前，使狗可以由外科手术恢复，并加以训练以躺在桌子上。
冠脉血流量和血流动力学测量结果
通过将主动脉导管连接到应变仪传感器(P23ID，LDS Test and Measurement，Valley View，OH)来测量阶段性动脉压。通过固体压力表来测量左心室压。CBF(mL/分钟)由超声流量传感器测量，其中利用跨音速流量计(T206，Transonic Systems，Ithaca，NY)。两个指数用来描述regadenoson诱导的冠状血管扩张：1)CBF的最大增加以及2)CBF的两倍增加的持续时间(CBF被升高到≥两倍基线CBF的水平的一段时间)。利用Ponemah系统(3.30或4.20版，LDS Test and Measurement，Valley View，OH)来获得并分析所有压力和流量数据。MAP和HR由阶段性血压计算，以及LV dP/dtMax由左心室收缩压计算。
实验协议
在实验当天，将狗置于桌上，在实验期间它静静地躺在其上。将导管插入腿的外周静脉中并连接于输液管线以给予药物而没有使狗感到不安。在MAP、HR以及CBF稳定以后，开始实验。
单独咖啡因对MAP和HR的影响，以及血浆咖啡因浓度的确定(第一部分)：
对组中的每只狗进行三次实验。在每个实验中，狗接收IV注射(经1至3分钟)咖啡因，剂量为2、4或10mg/kg。以随机方式，每只狗接收多达3剂量的咖啡因(在不同日子)。连续记录MAP和HR，时间为120分钟，并在给予咖啡因以后的2.5、5、15、30、60、90以及120分钟从主动脉导管获取3mL血液，用于测量血浆咖啡因浓度。
咖啡因对Regadenoson诱导的冠状血管扩张和血流动力学的变化的影响(第二部分)：
每只狗接收IV注射5μg/kg的regadenoson。45分钟以后，给予1mg/kg咖啡因(IV)。在注射咖啡因以后约45分钟，第二次注射regadenoson。连续记录LVSP、LV dP/dtMax、MAP、HR以及CBF。在注射regadenoson以后的1、3、5、15、30、45以及60分钟，从左心房导管获取血液样品。
在随后的日子中，在相同狗中重复上述方案和血液采样，并使用不同剂量的咖啡因(2、4或10mg/kg)。
在4只狗中，相隔90分钟(没有血液采样)，给予两个剂量的regadenoson(5μg/kg，IV)，以确定是否存在regadenoson诱导的冠状血管扩张的快速耐受。
药物
Regadenoson由CV Therapeutics，Inc.提供，作为无菌贮备液(Lot#：803604，0.08mg/mL)，其是利用15％丙二醇(pH 7)来制备，并在注射前稀释在生理盐水中。咖啡因购买自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)，并溶解在生理盐水(10mg/mL)中。
统计分析
利用单向重复测量ANOVA接着Tukey检验，确定了在基线处和在给予药物以后的指定的时间点，参数数值之间的差异的统计显著性。利用双向重复测量ANOVA接着Tukey检验，确定了在没有和有咖啡因存在的条件下，对regadenoson的反应之间的差异的统计显著性。p＜0.05的结果被认为是显著的。基于计算机的软件包(SigmaStat 2.03)用于统计分析。所有数据表示为平均值±SEM。
结果
单独咖啡因对MAP和HR的影响，以及血浆咖啡因浓度
IV注射2mg/kg咖啡因并不引起MAP和HR的显著变化。4mg/kg的咖啡因引起MAP的显著变化：在注射以后的2.5和5分钟，均为约12mmHg，但HR没有显著变化。10mg/kg咖啡因引起MAP的微不足道的增加(在2.5、5以及15分钟时为5至9mm Hg，p＞0.05)，但从注射后的30至120分钟减少HR 16至24次搏动/分钟。在咖啡因注射以后的30至120分钟，血浆咖啡因浓度维持在相对狭窄的范围内(表1)。基于这些结果，得出的结论是，在给予咖啡因以后的45分钟对于用于确定咖啡因对Regadenoson诱导的CBF变化和血流动力学的影响是最佳的。
Figure BDA0000052734910000171
咖啡因对Regadenoson诱导的冠状血管扩张的影响
时间对照组：
在4只狗中，IV注射regadenoson(5μg/kg)引起CBF的显著增加。最大CBF从37±1的基线值增加到178±17mL/分钟，并且CBF的两倍增加的持续时间是401±45秒。Regadenoson的第二次注射在90分钟以后导致相同的冠状血管扩张。最大CBF从35±1的基线值增加到176±6mL/分钟，并且CBF的两倍增加的持续时间是395±43秒。在基线CBF、在最大CBF或在由两次注射regadenosonin所引起的CBF的两倍增加的持续时间方面，并不存在统计显著性差异。
咖啡因对Regadenoson诱导的冠状血管扩张的影响：
在没有咖啡因存在的条件下，IV注射regadenoson(5μg/kg)会增加CBF：从34±2的基线值到191±7mL/分钟的峰值，并且由regadenoson引起的CBF的两倍增加的持续时间是515±71秒(n＝8)。
在咖啡因治疗前后(在给予1、2、4、以及10mg/kg以后45分钟)CBF的基线值并不是显著不同。和对照(在没有咖啡因存在的条件下)相比，在有1、2、4以及10mg/kg咖啡因存在的条件下，由regadenoson引起的CBF的最大增加并没有显著降低。在有1、2、4以及10mg/kg咖啡因存在的条件下，由regadenoson引起的CBF的最大增加分别仅变化2±3、-0.7±3、-16±5以及-13±8％(所有p＞0.05)。与此相反，在所有测试的咖啡因剂量下，由regadenoson引起的CBF的两倍增加的持续时间显著减少。和对照相比，在有1、2、4以及10mg/kg咖啡因存在的条件下，CBF的两倍增加的持续时间的减少分别是17±4、48±8、62±5以及82±5％(所有p＜0.05)。然而，在有1、2以及4mg/kg咖啡因存在的条件下，regadenoson增加的CBF仍然维持在≥两倍基线水平，时间≥3分钟。
Regadenoson和咖啡因的血浆浓度：
在没有咖啡因存在的条件下，IV注射regadenoson(5μg/kg)引起血浆regadenoson浓度的短暂增加，其在约1分钟达到峰值，然后快速下降。1、2、4或10mg/kg的咖啡因并没有改变regadenoson的药物代谢分布。
在给予1、2、4以及10mg/kg咖啡因以后45分钟并紧接在第二次注射regadenoson以前，血浆咖啡因浓度分别为5±0.2、10±0.6、18±0.8以及52±1.8μM。从注射前(时间0)至第二次注射regadenoson以后30分钟，血浆咖啡因浓度维持在相对稳定水平。
咖啡因对Regadenoson诱导的血流动力学变化的影响
表2示出在没有或有1、2、4以及10mg/kg咖啡因存在的条件下，在给予regadenoson以后的不同时间点MAP和HR的值(未包括峰值响应)。如表2所示，在给予咖啡因以后45分钟，1、2、4或10mg/kg咖啡因并不显著改变血流动力学(对照和1、2、4以及10mg/kg咖啡因的基线值)。
Figure BDA0000052734910000201
regadenoson(5μg/kg)的IV注射引起MAP的温和(mild)降低。在没有咖啡因存在的条件下(n＝9)，和102±2mm Hg的基线值相比，Regadenoson降低MAP(峰值)15±2％。在有1和2mg/kg咖啡因存在的条件下，由regadenoson引起的MAP的峰值下降是未变化的(分别相对于基线为13±2％与13±1％)。然而，在有4mg/kg咖啡因存在的条件下，和基线相比，regadenoson降低峰值MAP仅2±5％。在有10mg/kg咖啡因存在的条件下，regadenoson增加MAP，但不显著，和基线相比为9±6％。
regadenoson(5μg/kg)的IV注射引起HR的增加，并持续8至9分钟。和80±4次搏动/分钟的基线值相比(n＝9)，Regadenoson增加HR(峰值)114±14％。1mg/kg咖啡因并不显著改变regadenoson诱导的心动过速。和基线相比，峰值HR增加124±12％。2、4或10mg/kg咖啡因以剂量依赖性方式显著减弱regadenoson诱导的心动过速。和基线相比，峰值HR分别增加109±21％、79±20％、以及74±16％(所有p＜0.05，和对照相比)。
和139±5mm Hg的基线值相比(n＝8)，Regadenoson降低LVSP(峰值)9±1％。在有1和2mg/kg咖啡因存在的条件下，和基线相比，regadenoson仍然显著降低LVSP，分别为9±3％和6±2％。在有4mg/kg咖啡因存在的条件下，regadenoson并不引起LVSP的显著降低(和对照相比，降低1±5％，p＞0.05)，而在有10mg/kg咖啡因存在的条件下，regadenoson显著增加LVSP(和对照相比，增加11±7％)。
5μg/kg的regadenoson的IV注射引起LV dP/dtMax的增加。和3240±196mm Hg/秒的基线值相比，Regadenoson增加LV dP/dtMax(峰值)65±7％。咖啡因对Regadenoson诱导的LV dP/dtMax的增加的影响是不一致的。在有1mg/kg咖啡因存在的条件下，由regadenoson引起的LVdP/dtMax的增加稍微更大。在有2和4mg/kg咖啡因存在的条件下，Regadenoson诱导的LV dP/dtMax的增加稍微更小。在有10mg/kg咖啡因存在的条件下，Regadenoson诱导的LV dP/dtMax的增加并没有改变。
CBF增加的幅度和冠状血管扩张的持续时间对于在心肌灌注成像中的准确诊断均是重要的。本研究的最重要的发现是，作为对regadenoson的反应，咖啡因会减弱冠状血管扩张的持续时间，但并不减弱CBF的峰值增加。因此，相对于咖啡因的拮抗作用，A2A受体介导的冠状血管扩张的持续时间比峰值CBF更加敏感。
咖啡因是所有腺苷受体亚型的非特异性和非选择性拮抗剂。咖啡因对于人腺苷A1、A2A、A2B以及A3受体的亲和力(Ki)分别是12、2.4、13以及80μM(Fredholm et al.(1999).Pharmacol Rev，51：83-133)。若干研究已表明，在人类和狗中，咖啡因可以减弱由腺苷(Smits et al.(1990)Clin Pharmacol Ther，48：410-8；Kubo et al.(2004)J Nucl Med，45：730-8；Lapeyre et al.(2004)J Nucl Cardiol，ll：506-11)、由潘生丁(Smits et al.(1991)J Nucl Med，32：1538-41；Kubo et al.(2004)J Nucl Med，45：730-8；Lapeyre et al.(2004)JNucl Cardiol，11：506-11)以及由A2A受体激动剂，ATL-146e(Riou et al.(2002)J Am Coll Cardiol，40：1687-94)所诱导的冠状血管扩张。因此，在利用这些应激剂的研究中，咖啡因的作用可以导致假阴性心肌灌注成像(Smits et al.(1991)J Nucl Med，32：1538-41)。然而，一个报道表明，咖啡因并不改变腺苷诱导的冠状动脉充血，其是在冠状动脉病患者通过流量储备分数测得(Aqel et al.(2004)Am J Cardiol，93：343-6)。
本发明的结果首次揭示了，咖啡因以独特的模式减弱Regadenoson诱导的冠状动脉充血：咖啡因以剂量依赖性方式选择性地减弱Regadenoson诱导的冠状血管扩张的持续时间，但并不显著改变CBF的最大增加。剂量为1至10mg/kg的咖啡因并不降低峰值血浆regadenoson浓度，或改变regadenoson的药物代谢分布。A2A受体的不同的亲和力和regadenoson以及咖啡因的药物代谢分布可以解释在有咖啡因存在的条件下由regadenoson引起的冠状动脉充血的减弱的独特模式。注射后，regadenoson分子可以立即结合冠状动脉循环中的大多数A2A受体，从而在有所有剂量的咖啡因存在的条件下引起CBF的类似的最大增加。注射后不久。血浆regadenoson浓度快速降低，但血浆咖啡因浓度保持相对稳定。因此，随着咖啡因分子占据更多A2A受体，在有咖啡因存在的条件下，在对regadenoson的峰值响应以后，CBF的增加将更快速地降低，从而缩短由regadenoson引起的冠状血管扩张的持续时间。虽然这些结果表明，在清醒狗中，咖啡因引起Regadenoson诱导的冠状血管扩张的持续时间的剂量依赖性减弱，但在有1、2以及4mg/kg咖啡因(相当于消费1至2杯咖啡)存在的条件下，regadenoson增加的CBF维持在≥两倍的基线水平，时间≥3分钟。最近，已报道，在腺苷给予1小时以前，饮用一杯8盎司的咖啡并不掩盖通过单光子发射计算机化断层显像所研究的可逆缺陷的存在或严重性(Zoghbi et al.(2006)J Am Coll Cordiol，47：2296-302)。
在基于细胞的实验模型中已报道了A2A受体的脱敏作用(Anand-Srivastava et al.(1989)Mol Cell Endocrinol，62：273-9，Ramkumar et al.(1991)Mol Pharmacol，40：639-47)。然而，相关研究表明，在清醒狗中，三个连续剂量的1.0μg/kg regadenoson(相隔5至10分钟)引起类似的CBF峰值增加(Trochu et al.(2003)J Cardiovasc Pharmacol，41：132-9)。另外，在本研究中，对4只清醒狗进行了时间控制实验以确定是否存在Regadenoson诱导的冠状血管扩张的快速耐受。结果表明，在由两次注射regadenoson所诱导的CBF的最大增加或CBF的两倍增加的持续时间方面并没有显著性差异。因此，在有咖啡因存在的条件下，regadenoson诱导的减弱的冠状动脉充血最有可能是归因于咖啡因对A2A受体的竞争性拮抗作用。
本研究还表明，在清醒狗中，regadenoson的IV注射引起MAP(表2)和LVSP的温和降低，以及HR(表2)和LV dP/dtMax的适度增加。在本研究中regadenoson诱导的MAP和HR的变化是与相关研究一致的。(Trochu et al.(2003)J Cardiovasc Pharmacol 41：132-9，Zhao et al.(2003)J Pharmacol Exp Ther，307：182-9)，其已表明，由regadenoson诱导的MAP的温和降低归因于外围血管的扩张。这通过在下半身中由regadenoson引起的总外周阻力(TPR)的降低和血管的扩张得到证明(Zhao et al.(2003)J Pharmacol Exp Ther，307：182-9)。
已表明，在人类中咖啡因以剂量依赖性方式减弱潘生丁诱导的血压升高(Smits et al.(1991)Clin Pharmacol Ther，50：529-37)。本研究进一步证实，在清醒狗中，咖啡因引起由regadenoson，一种新的腺苷A2A受体激动剂，诱导的低血压的剂量依赖性减弱。据报道，在人类中，腺苷可以增加交感神经活性，从而引起心动过速(Biaggioni et al.(1991)Circulation，83：1668-75)。本研究结果表明，在清醒狗中，regadenoson的IV注射引起显著的心动过速，并且是与相关研究一致的(Trochu et al.(2003)JCardiovasc Pharmacol，41：132-9，Zhao et al.(2003)J Pharmacol Exp Ther，307：182-9)。更重要的是，一个最近的研究表明，在清醒大鼠中，regadenoson诱导的心动过速是由交感兴奋作用直接介导(Dhalla et al.(2006)JPharmacol Exp Ther，316：695-702)，其中六甲铵(一种神经节阻断剂)消除了regadenoson诱导的心动过速。目前的研究表明，在清醒狗中，咖啡因以剂量依赖性方式减弱regadenoson诱导的心动过速。然而，咖啡因降低由regadenoson诱导的心动过速的机制仍有待确定。
总之，以上实施例的结果表明，1至10mg/kg IV咖啡因的剂量：
(1)当咖啡因血浆浓度为高达52±2μM时，并不改变在45分钟时的基线CBF和血流动力学；
(2)并不显著降低regadenoson诱导的CBF的峰值增加；
(3)引起regadenoson诱导的冠状血管扩张的持续时间的剂量依赖性减小；以及
(4)减弱(blunted)regadenoson诱导的窦性心动过速和低血压。
实施例3
目的：
主要目的是评价200-mg口服剂量的咖啡因对regadenoson诱导的心肌血流量(MBF)的增加的影响，在咖啡因摄入大约2小时以后测得。次要目的包括以下：
·评价在有和没有先前咖啡因的情况下regadenoson诱导的心率(HR)反应；
·评价regadenoson诱导的MBF增加和HR变化之间的关系，以及它是否被口服咖啡因改变；
·评价在有和没有先前咖啡因的情况下regadenoson诱导的血压(BP)反应；
·评估在有和没有先前咖啡因的情况下regadenoson的安全性和耐受性；以及
·评估先前咖啡因对于MBF对resadenoson的反应的影响在男性和女性志愿者之间是否不同。
方法：
这是在正常受试者中并在有和没有咖啡因的情况下regadenoson的随机化的、双盲、交叉研究。在给予regadenoson(单400μg静脉内(IV)剂量，经10秒给予，接着5mL盐水冲洗)以后以及在每两个研究日给予咖啡因200mg或安慰剂以后，进行静止和应激正电子发射断层显像(PET)扫描。在PET扫描中，15O的水用作放射性核素。在多个给药日之间，存在1至14天的间歇期。收集血液样品和安全性的测量结果，直到研究药物给予以后120分钟。
受试者数目(计划和分析的)：
本研究计划登记52位受试者(在每个交叉序列中26位)以便40位受试者完成本研究(具有可评估的数据)。有45位受试者登记并被随机化并且43位受试者被给予regadenoson，其中41位受试者完成该研究，40位受试者可用于评价疗效，以及2位受试者过早地终止。
纳入的主要标准和诊断：
在本研究中包括健康成年男性或女性(≥18岁)，其提供了书面知情同意书并且其是不抽烟者和定期咖啡饮者(至少每天一杯)。登记的受试者没有临床相关的物理结果或在基线处的心电图(心电图)的调查结果。还要求他们在每个研究日以前戒除摄入咖啡因或其它甲基黄嘌呤类24小时，以及从基线评估以前的4小时直到获取最后血液样品(在应激PET扫描以后5分钟)，戒除除水以外的所有食品和饮料。在准许加入以前和通过研究以后的1周，有生育能力的女性受试者必须进行阴性基线妊娠试验并且已使用可接受的节育方法3个月。
如果患有需要持续治疗的任何疾病，则受试者没有资格登记参加本研究。那些具有酒精滥用或药物依赖史、或已知或疑似的支气管收缩性肺部疾病和支气管痉挛性肺部疾病史、或已知的对茶碱或氨茶碱具有变态反应史的受试者不允许登记。
测试产品、给予的剂量和方式、批号：
开放标签研究药物供给为在单用小瓶中的无菌贮备液，每个上述单用小瓶包含5mL的regadenoson(0.08mg/mL)。通过IV导管、经大约10秒并通过快速推注，给予400μg的Regadenoson，接着立即是5mL盐水冲洗。Regadenoson(研究药物)具有以下CVT批号：803604。
治疗的持续时间：
每两个研究日，受试者接收单剂量regadenoson，通过快速(10秒)推注静脉内给予5mL，接着5mL盐水冲洗。在剂量之间存在1至14天间歇期。
参考疗法、给予的剂量和方式、批号：
在regadenoson以前大约105分钟给予咖啡因，200mg口服给予(po)，或安慰剂胶囊。用于咖啡因胶囊的CVT追踪号是1341(Leg 3(批号3))。这些胶囊剂包含咖啡因片剂，其来自Bristol-Myers Squibb
Figure BDA0000052734910000271
批号为405542。用于安慰剂胶囊的CVT追踪号是1341(Leg 2(批号2))。
评价标准：
功效：
主要功效度量是冠状动脉血流储备(CFR)的对数，其是在给予regadenoson以后的应激MBF与静息MBF的比值。测量了血浆咖啡因、茶碱、以及regadenoson浓度，并用于探索性分析。
安全性：
安全性措施包括不良事件(AE)、严重不良事件、生命体征(HR和BP)、ECG、同时服用药物、以及耐受性问卷。来自接收单剂量的regadenoson的受试者的所有可获得的数据包括在统计归纳表中。
主要功效分析是测试在给予regadenoson以后是否咖啡因降低CFR至少10％，其中利用方差分析(ANOVA)并具有序列、序列内受试者、时间、以及治疗的项。用于治疗平均值(咖啡因-安慰剂；对数标度)的差异的95％和90％置信区间(CI)的限度被取幂以获得CI，用于原始标度中值的比值。如果后者90％CI的下限超过0.9，则可以说，在95％置信下，先前的咖啡因给予降低CFR小于10％。还利用威尔科克森秩和检验对上述数据进行分析。
在男性和女性受试者中比较了咖啡因的作用。探索性药效分析包括咖啡因对HR和BP、对MBF和HR/BP之间的关系、以及对CFR和血浆咖啡因浓度之间的相关性的影响。在给予regadenoson以后发生或恶化的AE是通过严重性、与研究药物的关系、以及先前的咖啡因状态来总结。在个别时间点总结了生命体征(HR、收缩和舒张BP、以及计算的平均动脉压)并计算了离基线值的变化；确定了用于平均值差异(咖啡因-安慰剂)的CI。
探索了在咖啡因和茶碱血浆浓度以及HR和BP之间的关系。当发生节律或传导异常时，提供了ECG间隔以及在ECG间隔中离基线值的变化。总结了同时药物的使用。
利用威尔科克森秩和检验(″你感觉如何？″问题)和精确的Cochran-Mantel-Haenszel检验(仅第二天问题″此测试如何比较第一次测试？″)来分析耐受性问卷回应。
功效结果：
安慰剂组(n＝40)的对数CFR±SE是1.03±0.06以及咖啡因组(n＝40)的对数CFR是0.95±0.06。安慰剂组的CFR(应激/静息)是2.97±0.16以及咖啡因组的CFR(应激/静息)是2.75±0.16。
虽然在本研究中检测的CFR中没有变化，但本研究既不排除也不确定在regadenoson和咖啡因之间对于对数CFR(CFRD的对数)的显著的相互作用。对数CFR(咖啡因与安慰剂差异)的95和90％置信区间的取幂上限和下限分别是1.08和0.78以及1.06和0.80。
因为下限小于0.9，但上限是＞1，所以本研究不能确定或排除相互作用。然而，存在95％置信：CFR的变化不≥20％。
就性别而言，咖啡因与regadenoson对CFR并没有显著的相互作用。
安全性结果：
在任何时候并在以下类型中发生AE，按受试者的百分比为：心脏疾病25/43(58％)、胸和纵隔疾病25/43(58％)、神经系统疾病18/43(42％)、血管疾病13/43(30％)、肌肉骨骼和结缔组织疾病12/43(28％)、一般疾病和给予部位病症11/43(26％)、胃肠道疾病2/43(5％)、以及耳和迷路疾病1/43(2％)。
最频繁发生的AE是呼吸困难24/43(56％)、心悸21/43(49％)、脸红13/43(30％)、头痛12/43(28％)、沉重感12/27(28％)、以及感觉异常8/43(19％)。
40％(17/43)的受试者具有至少一种AE，其具有轻度的最严重程度、49％(21/43)中度、以及9％(4/43)严重的最严重程度。95％的受试者(41/43)具有至少一种AE，其被认为可能相关的，以及2％(1/43)的患者具有至少一种AE，其被认为可能与regadenoson治疗有关。
在使用咖啡因的情况下，Regadenoson诱导的头痛严重程度会降低(p＝0.012)。没有报告的死亡或SAE。
咖啡因会减弱由regadenoson引起的HR增加(p＜0.001)。在有regadenoson存在的条件下，咖啡因对收缩或舒张血压没有影响。
在给予regadenoson以后，一位受试者似乎已发展了第一度AV传导阻滞，以及一位受试者似乎已具有QTc延长(＞500毫秒以及＞60毫秒的变化)，如通过ECG分析所确定的，其没有报告为AE。
按照耐受性问卷，在用咖啡因测试期间，受试者感到更舒适(p＜0.001)，以及和在安慰剂测试以后相比，在咖啡因测试以后感到更好(p＜0.001)。
虽然在本研究中检测的CFR没有变化，但本研究既不排除也不确定在regadenoson和咖啡因之间对于对数CFR的显著的相互作用。对数CFR(咖啡因与安慰剂差异)的95和90％置信区间的取幂上限和下限分别是1.08和0.78以及1.06和0.80。
因为下限小于0.9，但上限＞1，所以本研究不能确定或排除相互作用。然而，存在95％置信：CFR的变化不≥20％。
就性别而言，咖啡因与regadenoson对CFR没有显著的相互作用。
在安慰剂组和咖啡因组之间，AE的总发生率并没有差异；然而，咖啡因会减弱AE的严重程度。在使用咖啡因的情况下，Regadenoson诱导的头痛严重程度会降低。

Claims (23)

1.一种药物组合物，包含速率控制剂、至少10μg的至少一种A2A受体激动剂、以及至少一种药用载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述速率控制剂是非选择性腺苷拮抗剂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述速率控制剂选自由咖啡因、氨茶碱咖啡因、二羟丙茶碱、恩丙茶碱、己酮可可碱、茶碱、β-肾上腺素能受体阻断剂、以及它们的混合物组成的组。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述β-肾上腺素能受体阻断剂选自由以下组成的组中：醋丁洛尔、沙丁胺醇、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、富马酸比索洛尔、波吲洛尔、布新洛尔、布非洛尔、布尼洛尔、布他沙明、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、氯拉洛尔、双丙戊酸、依泮洛尔、卡维地洛、艾司洛尔、茚诺洛尔、兰地洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、左莫普洛尔、赖诺普利、美沙洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈比洛尔、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普罗帕酮、普萘洛尔、沙美特罗、索他洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔、维拉帕米、扎莫特罗、希苯洛尔、以及它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述A2A受体激动剂选自由regadenoson、binodenoson、CVT-3033、以及它们的混合物组成的组。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述A2A受体激动剂是regadenoson。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述A2A受体激动剂是regadenoson以及所述速率控制剂选自由咖啡因、氨茶碱咖啡因、二羟丙茶碱、恩丙茶碱、己酮可可碱、茶碱、美托洛尔、以及普萘洛尔组成的组。
8.一种对哺乳动物的心肌进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的速率控制剂和至少10μg的至少一种A2A受体激动剂以及对所述哺乳动物的所述心肌进行成像。
9.一种对哺乳动物的心肌进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的速率控制剂和不超过约1000μg的至少一种A2A受体激动剂以及对所述哺乳动物的所述心肌进行成像。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中，在给予所述至少一种A2A受体激动剂之前或与给予所述至少一种A2A受体激动剂同时将所述速率控制剂给予所述哺乳动物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，将范围为约10至约600μg的A2A受体激动剂给予所述哺乳动物。
12.根据权利要求8或9所述的方法，其中，在不到约10秒内给予所述A2A受体激动剂。
13.根据权利要求8或9所述的方法，其中，以大于约10μg的量，给予所述A2A受体激动剂。
14.根据权利要求8或9所述的方法，其中，以大于约100μg的量，给予所述A2A受体激动剂。
15.根据权利要求8或9所述的方法，其中，以不大于600μg的量，给予所述A2A受体激动剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，以不大于500μg的量，给予所述A2A受体激动剂。
17.根据权利要求8或9所述的方法，其中，以约100μg至约500μg的量，给予所述A2A受体激动剂。
18.根据权利要求8或9所述的方法，其中，所述A2A受体激动剂选自由CVT-3033、regadenoson、以及它们的混合物组成的组。
19.根据权利要求8或9所述的方法，其中，所述速率控制剂选自由咖啡因、氨茶碱咖啡因、二羟丙茶碱、恩丙茶碱、己酮可可碱、茶碱、β-肾上腺素能受体阻断剂、以及它们的混合物组成的组。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述β-肾上腺素能阻断剂选自由以下组成的组中：醋丁洛尔、沙丁胺醇、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、富马酸比索洛尔、波吲洛尔、布新洛尔、布非洛尔、布尼洛尔、布他沙明、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、氯拉洛尔、双丙戊酸、依泮洛尔、卡维地洛、艾司洛尔、茚诺洛尔、兰地洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、左莫普洛尔、赖诺普利、美沙洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈比洛尔、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普罗帕酮、普萘洛尔、沙美特罗、索他洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔、维拉帕米、扎莫特罗、希苯洛尔、以及它们的混合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述β-肾上腺素能阻断剂选自美托洛尔或普萘洛尔。
22.根据权利要求8至21中任一项所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
23.根据权利要求8至21中任一项所述的方法，其中，以单IV推注给予所述A2A受体激动剂。
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