CN102264743A - Mlk抑制剂及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

提供了对混合谱系激酶具有抑制作用的化合物。还提供了药物组合物、制备所述化合物的方法、合成的中间体、和单独地或与其它治疗剂组合地使用所述化合物治疗受到混合谱系激酶抑制影响的疾病和病症的方法。还提供了治疗神经精神病学障碍的方法，其包括抑制混合谱系激酶。

Description

MLK抑制剂及其使用方法
本申请要求2008年11月25日提交的美国临时申请号61/117,950、2009年1月30日提交的美国临时申请号61/148,755和2009年1月30日提交的美国临时申请号61/148,778的权益，它们都通过引用并入，如同它们全部书写在本文中。
本研究已经部分地得到NIH授权号：NIH P01 3MH64570的资助。
哺乳动物蛋白激酶参与重要的细胞功能的调节。由于蛋白激酶活性的功能障碍已经与几种疾病和障碍相关联的事实，蛋白激酶是药物开发的靶标。
混合谱系激酶(MLK)是靶向JNK和p38MAPK以响应于对细胞施加压力的不同刺激而活化的MAPK激酶。结果，MLK调节广范围的细胞过程。MLK3是表达最广泛的MLK家族成员，且存在于神经元中。它被Ras超家族的GTP酶(诸如Cdc42和Rac，它们通过亮氨酸拉链接口触发蛋白二聚化)活化，导致在蛋白活化环内的Thr277和Ser281处的自磷酸化，随后活化酶。
混合谱系激酶(MLK)抑制剂CEP1347的临床前研究已经证实，该试剂可以保护神经元免于大范围损伤，包括暴露于阿尔茨海默氏肽Aβ。使用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶帕金森综合征模型的研究已经证实了CEP1347在治疗运动缺陷和神经元变性中的效能，且使用甲基苯丙胺-暴露的人中脑-衍生的神经元，在帕金森病的体外模型中也已经观察到CEP1347-介导的神经保护。该发现提示，在诸如HIV-相关的痴呆(HAD)等神经系统并发症背景下，CEP1347也可能是保护性的。实际上，Bodner等人已经证实，CEP1347可以保护主要的大鼠海马神经元以及背根神经节神经元免于暴露于HIV-1gp120的另外的致死效应。已经确定，CEP1347通过抑制混合谱系激酶(MLK)家族的活性来介导该效应。
Maggirwar等人最近考察了Tat和gp120对MLK3的作用。经证实，Tat和gp120会诱导主要大鼠神经元中的MLK3的自磷酸化，这会被CEP1347的加入所消除。这些研究提示，MLK3的正常功能会被HIV-1神经毒素损害，导致下游的信号传递事件，所述事件导致神经元死亡和单核细胞活化(并释放出炎性细胞因子)。最近，Eggert等人已经证实，CEP1347在HIV-1感染的体内模型中是神经保护性的，逆转小胶质细胞活化和恢复正常的突触结构，以及恢复巨噬细胞分泌特性至营养(相对于毒性)表型(响应于HIV-1感染)。Eggert，D.，Gorantla，S.，Poluekova，L.，Dou，H.，Schifitto，G.，Maggirwar，S.B.，Dewhurst，S.，Gelbard，H.A.和H.E.Gendelman：“Neuroprotective Activities of CEP-1347in Models of HIV-1Encephalitis，”J.Immunol.(印刷中).]
最近，已经证实，MLK3会驱动HIV病毒的生成。结果，许多证据现在支持，MLK3的抑制剂可以用于治疗众多神经学病症，包括neuroAIDS。CEP1347不具有理想的药代动力学性质，这潜在地影响它得以进入CNS的能力。需要具有提高的药物代谢动力学和脑渗透性质的其它小分子MLK3抑制剂。
MLK3的抑制剂也可以用于治疗心理障碍。抑郁症是一种具有多因素病原学的复杂疾病。这可能包括遗传因素、正常的神经元信号传递的变化、和在特定脑区域内某些神经营养蛋白(诸如脑-衍生的神经营养因子，BDNF)水平的降低(Krishnan，V.，和E.J.Nestler.2008.Nature 455：894-902)。抑郁症的治疗包括诸如SSRI等药物，以及认知和行为疗法(“谈心疗法”)和诸如锻炼等其它干预。令人感兴趣地，SSRI和锻炼具有共同的性质，即它们促进神经发生；因为对神经元可塑性和重塑的作用，认为这与它们的抗抑郁作用有关(Krishnan，同上)。
已经证实，混合谱系激酶3(MLK3)的药理学阻滞会导致神经营养蛋白-介导的信号传递途径的活化和神经营养蛋白受体的表达增加——导致对内源神经营养蛋白的应答性增强，该内源神经营养蛋白包括BDNF(Wang，L.H.，A.J.Paden，和E.M.Johnson，Jr.2005.J Pharmacol ExpTher 312：1007-19)。还已经证实，MLK3抑制剂会增加BDNF自身的产生(Conforti，P.等人2008.Mol Cell Neurosci 39：1-7)。
SSRI和MLK3抑制剂的联合治疗会导致神经发生的协同促进，这是由于MLK3抑制剂的神经营养蛋白敏化作用和它们的直接上调节BDNF的能力(Wang和Conforti，同上)。如果共同施用所述化合物，还可以导致SSRI(和可能的谈心疗法和锻炼)的治疗有效性的增加。
暴露于MLK3抑制剂也可以补偿抑郁症患者的海马中降低的BDNF水平，从而减轻抑郁症(基于“BDNF假说”)(Krishnan，同上)。
本文公开了对MLK1、MLK2和MLK3具有抑制作用的化合物。在一个有关的方面，本文还公开了下述的式I化合物。因而，本文提供了新的化合物，其可以用于包含MLK的调节的治疗方法中。还提供了药物组合物、制备所述化合物的方法、合成中间体、和单独地或与其它治疗剂组合地使用所述化合物治疗受到MLK抑制影响的疾病和病症的方法。
在一个方面，本发明提供了式I的化合物：
Figure BPA00001391293300031
其中：
虚线表明，第二个键可能存在或不存在；
X1选自CH和N；
X2选自C和N；
Y1是-(CR6aR6b)m-Z1-(CR7aR7b)n-；
Y2是-(CR8aR8b)p-Z2-(CR9aR9b)q-；
Y3是-(CR10aR10b)r-Z3-(CR11aR11b)s-；
Y4是-(CH2)t-Z4-；
Z1、Z2和Z3各自独立地选自：一个键、O、S、S(O)、S(O)2、N(R12)、C(O)、C(O)N(R12)、N(R12)C(O)、S(O)2N(R12)和N(R12)S(O)2；
Z4选自一个键、O和N；
m、n、p、q、r和s各自独立地是0-6的整数；
t是0-2的整数；
R1、R2和R3独立地选自：氢、卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、低级环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酰基、酰胺基、氨基、烷氧基、羟基、氰基和硝基，它们中的任一个可以任选地被取代；或R1和R2可以各自另外是杂烷基，且可以连接到一起，使得R1和R2一起形成包含3-5个原子的亚烷基、亚烯基(alkenylene)或杂烷基桥，它们可以任选地被取代；
R4选自氢、(O)、(S)、卤素、羟基、氰基、硝基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级环烷基、低级环烷基氧、低级硫代烷氧基、低级杂环烷基、芳基、低级芳烷基、低级杂芳基、低级杂芳烷基、酰胺基、酰基、氨基和低级烷氧基，它们中的任一个可以任选地被取代；或R3和R4可以各自另外是杂烷基，且可以连接到一起，使得R1和R2一起形成包含3-5个原子的亚烷基、亚烯基或杂烷基桥，它们可以任选地被取代；
R5和R13各自独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、低级烷基、低级烯烃、低级炔烃、低级芳基、低级芳基烷基、低级环烷基、低级环烷基烷基、低级杂芳基、低级杂芳基烷基、低级杂环烷基、低级杂环烷基烷基和低级烷氧基，它们中的任一个可以任选地被取代；且额外地，R13和R3可以连接到一起，以形成包含3-6个原子的低级螺环-环烷基或螺环-苯基，它们可以任选地被取代；
R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b和R12各自独立地选自：一个键、氢、卤素、羟基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基；和
R14选自空、低级环烷基、低级杂环烷基、苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
当例如Y1是-(CR6aR6b)m-Z1-(CR7aR7b)n-、且m和n都是0、且Z1是一个键时，则Y1成为连接母体环系统和R1的直接键。这适用于本文使用的所有类似的结构，包括Y2和Y3。另外，当例如Y1是-(CR6aR6b)m-Z1-(CR7aR7b)n-时，Y1的最右部分连接到母体分子上。
在某些实施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4的长度都不超过6个原子。
在某些实施方案中，R4选自氢、(O)和(S)。
在某些实施方案中，R4是(O)，连接R4和稠合的双环核心的第二个键存在，且在稠合的双环核心的5-元部分中的第二个键不存在。
在某些实施方案中，R4是氢，连接R4和稠合的双环核心的第二个键不存在，且在稠合的双环核心的5-元部分中的第二个键存在。
在某些实施方案中，
X1是CH；且
X2是C。
在某些实施方案中，
X1是N；且
X2是N。
在某些实施方案中，
X1是CH；且
X2是N。
在某些实施方案中，
X1是N；且
X2是C。
在某些实施方案中，
m和n都是0；
Z1是一个键；且
R1和R5都是氢。
在某些实施方案中，
p和r各自独立地是0-3的整数；
q和s各自是0；且
Z2和Z3各自独立地选自：一个键和O。
在某些实施方案中，R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b和R12都是氢。
在某些实施方案中，化合物具有结构式II
Figure BPA00001391293300061
其中：
虚线表明，第二个键可能存在或不存在；
X1选自CH和N；
X2选自C和N；
Y1、Y2和Y3独立地选自一个键、低级烷基、低级羧基和低级杂烷基；
Y4选自-(CH2)m、C(O)、-(CH2)mO-和-(CH2)mN-；
m是0-2的整数；
R1、R2和R3独立地选自：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、低级环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酰基、酰胺基、氨基、烷氧基、羟基、氰基和硝基，它们中的任一个可以任选地被取代；或R1和R2可以各自另外是杂烷基，且可以连接到一起，使得R1和R2一起形成包含3-5个原子的亚烷基、亚烯基或杂烷基桥，它们可以任选地被取代；
R4选自氢、(O)和(S)；
R5选自氢、羟基、氰基、低级烷基、低级环烷基和低级烷氧基，它们中的任一个可以任选地被取代；
R13选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基烷基和低级烷氧基，它们中的任一个可以任选地被取代；且额外地，R13和R3可以连接到一起，以形成包含3-6个原子的低级螺环-环烷基或螺环-苯基，它们可以任选地被取代；且
R14选自空、低级环烷基、低级杂环烷基、苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
在某些实施方案中，化合物具有结构式III
Figure BPA00001391293300062
其中：
虚线表明，第二个键可能存在或不存在；
X1和X2独立地选自：CH和N；
Y3选自一个键、低级烷基、低级羧基和低级杂烷基；
Y4选自C(O)、-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mN-；
m是0-1的整数；
R2和R3独立地选自：低级环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代；
R4选自氢、(O)和(S)；
R13选自氢、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基烷基和低级烷氧基，它们中的任一个可以任选地被取代；
R14选自空、低级环烷基、低级杂环烷基、苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
在某些实施方案中，化合物具有选自式IV和式V的结构式：
其中：
X1和X2独立地选自：CH和N；
Y3选自一个键、低级烷基、低级羧基和低级杂烷基；
Y4选自C(O)、-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mN-；
m是0-1的整数；
R2和R3独立地选自：低级环烷基、低级杂环烷基、低级芳基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代；且
R14选自空、低级环烷基、低级杂环烷基、苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
在某些实施方案中，化合物具有选自式VI、式VII、式VIII和式IX的结构式：
Figure BPA00001391293300072
Figure BPA00001391293300081
其中
Y3选自一个键、低级烷基、低级羧基和低级杂烷基；
Y4选自C(O)、-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mN-；
m是0-1的整数；
R2选自苯基、6-元单环杂芳基和5/6-稠合双环杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代；
R3选自低级环烷基、苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代；
R14选自空、低级环烷基、低级杂环烷基、苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
在某些实施方案中，R2和R3各自独立地选自：低级环烷基、低级芳基和单环或双环杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
在某些实施方案中，R2被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、低级氨基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基。
在其它实施方案中，R2选自苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
在其它实施方案中，R2选自苯基、6-元单环杂芳基和5/6-稠合双环杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
在其它实施方案中，R2选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吲哚基，它们中的任一个可以任选地被取代。
在其它实施方案中，R2被一个或多个选自下述的取代基取代：氟、羟基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、甲氧基和甲基。
在其它实施方案中，R2是任选地取代的苯基。
在其它实施方案中，R2选自
Figure BPA00001391293300082
其中
u是0-3的整数；
Y4选自C(O)、-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mN-；
m是0-1的整数；
R14选自空、低级环烷基、低级杂环烷基、苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代；且
每个R15独立地选自：卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、低级氨基、低级酰胺基、低级磺酰胺基(sulfonamido)和低级磺酰基。
在某些实施方案中，R14选自哌嗪基、吗啉基、吡咯基和N(CH3)2。
在某些实施方案中，每个R15独立地选自：氟、羟基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NS(O)2CH3、甲氧基和甲基。
在某些实施方案中，
Y4是-(CH2)m-；
m是0；
R14是空；
u是0-3的整数；且
R15独立地选自：氟、羟基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NS(O)2CH3、甲氧基和甲基。
在某些实施方案中，Y4选自C(O)、O、N和-CH2-。
在某些实施方案中，Y4是-CH2-。
在某些实施方案中，Y3选自一个键和低级烷基。
在某些实施方案中，Y3选自一个键和甲基。
在某些实施方案中，Y3是一个键。
在某些实施方案中，R3选自低级环烷基、低级芳基和单环或双环杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
在某些实施方案中，R3被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、低级氨基、低级酰胺基、低级苯基酰胺基、低级苯基烷基酰胺基、低级杂环烷基、低级杂环烷基、低级烷基杂环烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基。
在某些实施方案中，R3选自苯并噻唑基、吡咯并吡啶基、茚满基、环丙基、环戊基、苯基、吡啶基、嘧啶基和吲哚基，它们中的任一个可以任选地被取代。
在某些实施方案中，R3被一个或多个选自下述的取代基取代：氟、氯、羟基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH3、吗啉代、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙酰胺基、甲基乙酰胺基、甲基丙酰胺基、苯基乙酰胺基甲烯、苯甲酰氨基甲烯、苯基丙酰胺基甲烯、甲氧基和甲基。
在某些实施方案中，提供了结构式III的化合物
Figure BPA00001391293300101
或其盐，其中：
虚线表明，第二个键可能存在或不存在；
X1和X2独立地选自：CH和N；
Y3是一个键；
Y4选自C(O)、CH2、CHF和CF2；
R2选自苯基和6-元单环杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代；
R3是任选地取代的双环杂芳基；
R4选自氢、(O)和(S)；
R14是任选地取代的单环杂环烷基。
在某些实施方案中，R3是任选地取代的5/6-稠合双环杂芳基。
在某些实施方案中，其中Y4是CH2。
在某些实施方案中，R14是任选地取代的哌嗪基。
在某些实施方案中，R2选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C1-C4烷基氧、C3-C10环烷基氧、芳基、氰基或硝基。
在某些实施方案中，R1和R2一起形成丁亚二烯基(butadienylene)桥。
在某些实施方案中，
m和n都是0；
Z1是一个键；
R1、R5和R4是氢；且
R2和R3各自独立地选自：芳基和杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
在某些实施方案中，
m和n都是0；
Z1是一个键；
R1、R5和R4是氢；
R2选自：芳基和杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代；且
R3选自5-取代的-1H-吲哚、5-取代的吡啶-2-胺和5-取代的嘧啶-2-胺。
在某些实施方案中，
m是0或1
n是0；
Z1是一个键；
R1、R5和R4是氢；且
R1选自5-取代的-1H-吲哚、5-取代的吡啶-2-胺和5-取代的嘧啶-2-胺；且
R2选自5-取代的-1，2，3-三甲氧基苯、4-取代的-1，2-二甲氧基苯基、5-取代的吡啶-2-胺和5-取代的嘧啶-2-胺。
在某些实施方案中，
R1、R5和R4是氢；且
R2和R3各自独立地选自：芳基和杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
在式I的某些实施方案中，
m和n都是0；
Z1是一个键；
R1、R5和R4是氢，
R2选自芳基和杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代；且
R3选自5-取代的-1H-吲哚、5-取代的吡啶-2-胺和5-取代的嘧啶-2-胺，它们中的任一个可以任选地被取代。
在式I的某些实施方案中，
m和n都是0；
Z1是一个键；
R1、R5和R4表示氢，
R3选自5-取代的-1H-吲哚、5-取代的吡啶-2-胺和5-取代的嘧啶-2-胺；且
R2选自5-取代的-1，2，3-三甲氧基苯、4-取代的-1，2-二甲氧基苯、5-取代的吡啶-2-胺和5-取代的嘧啶-2-胺。
在某些实施方案中，
R4是(O)，连接R4和稠合的双环核心的第二个键存在，且在稠合的双环核心的5-元部分中的第二个键不存在；
m和n都是0；
Z1是一个键；
R1和R5各自是氢；且
R2和R3各自独立地选自：芳基和杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
在某些实施方案中，
R4是(O)，连接R4和稠合的双环核心的第二个键存在，且在稠合的双环核心的5-元部分中的第二个键不存在；
m和n都是0；
Z1是一个键；
R1和R5各自是氢；且
R2选自芳基和杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代；且
R3选自5-取代的-1H-吲哚、5-取代的吡啶-2-胺和5-取代的嘧啶-2-胺。
在某些实施方案中，
R4是(O)，连接R4和稠合的双环核心的第二个键存在，且在稠合的双环核心的5-元部分中的第二个键不存在；
m和n都是0；
Z1是一个键；
R1和R5各自是氢；
R3选自5-取代的-1H-吲哚、5-取代的吡啶-2-胺或5-取代的嘧啶-2-胺；且
R2选自5-取代的-1，2，3-三甲氧基苯、4-取代的-1，2-二甲氧基苯、5-取代的吡啶-2-胺和5-取代的嘧啶-2-胺。
在某些实施方案中，任选地取代的基团被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基。
在某些实施方案中，R4被氟单取代或多取代。
在某些实施方案中，R5被氟单取代或多取代。
在某些实施方案中，提供了选自实施例1-167的化合物。
本文还提供了用作药物的本文公开的化合物。
本文还提供了用作治疗MLK-介导的疾病的药物的本文公开的化合物。
本文还提供了本文公开的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗MLK-介导的疾病。
本文还提供了药物组合物，其包含式I化合物以及药学上可接受的载体。
还提供了药物组合物，其包含选自实施例1-167的化合物。
本文还提供了抑制MLK的方法，所述方法包括，使MLK接触式I的化合物。
在某些实施方案中，所述MLK是MLK3。
在某些实施方案中，所述抑制是超过其它激酶的选择性的。
本文还提供了治疗MLK-介导的疾病的方法，所述方法包括，将治疗有效量的式I化合物施用给有此需要的患者。
在某些实施方案中，所述疾病是炎性疾病或代谢疾病。
在某些实施方案中，所述疾病选自糖尿病、高血糖症、视网膜病变、肾病、神经病、溃疡、微血管病和大血管病、痛风和糖尿病足疾病、胰岛素耐受性、代谢综合征、高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖症、水肿、血脂障碍、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化、周边炎症和HIV痴呆。
本文还提供了治疗MLK-介导的疾病的方法，所述方法包括，施用：
a)治疗有效量的式I的化合物；和
b)另一种治疗剂。
在某些实施方案中，所述障碍是心理障碍。
在某些实施方案中，所述疾病选自抑郁症、双相型障碍和创伤后应激障碍(PTSD)。
在某些实施方案中，所述障碍是创伤性脑损伤。
在某些实施方案中，所述创伤性脑损伤是中风。
在某些实施方案中，所述障碍选自阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病、HIV痴呆和HIV有关的神经认知障碍(HAND)。
在某些实施方案中，所述障碍是听觉或视觉的神经学障碍。
在某些实施方案中，所述障碍选自耳毒性、听力损失、对内耳的急性损伤、声创伤和由爆破噪音(blast noise)导致的损伤。
在某些实施方案中，本文公开的治疗方法另外包含施用第二种治疗剂，作为治疗方案的一部分。所述化合物可以在相同剂型中或单独地递送，且进一步可以同时地或彼此相继地摄取。
在某些实施方案中，所述第二种治疗剂是选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)。
在某些实施方案中，所述第二种治疗剂是CEP1347。
本文还提供了治疗MLK-介导的疾病的方法，所述方法包括，施用：
a)治疗有效量的MKL抑制剂；和
b)另一种治疗剂。
在某些实施方案中，所述第二种治疗剂是选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)。
在某些实施方案中，所述第二种治疗剂是CEP1347。
本文还提供了在患者中实现效果的方法，所述方法包括，给患者施用治疗有效量的本文公开的化合物，其中所述效果选自：
神经系统细胞、耳蜗细胞、前庭细胞或视网膜细胞的存活增加；
心脏细胞的存活增加；
神经发生的促进；
突触发生的促进；
神经元损伤的预防或减少；
神经元功能的恢复或改善；
神经炎症或周边炎症的抑制；
免疫细胞活化的抑制；
损伤后肝细胞增殖的抑制；和
癌细胞增殖的抑制。
在某些实施方案中，所述效果选自：
心脏细胞的存活增加；
神经炎症或周边炎症的抑制；
免疫细胞活化的抑制；
损伤后肝细胞增殖的抑制；和
癌细胞增殖的抑制。
在某些实施方案中，所述免疫细胞选自单核细胞、巨噬细胞和小胶质细胞。
在某些实施方案中，所述效果选自：
神经系统细胞、耳蜗细胞、前庭细胞或视网膜细胞的存活增加；
心脏细胞的存活增加；
神经发生的促进；
突触发生的促进；
神经元损伤的预防或减少；
神经元功能的恢复或改善；
神经炎症或周边炎症的抑制；
免疫细胞活化的抑制；
损伤后肝细胞增殖的抑制；和
癌细胞增殖的抑制。
在某些实施方案中，所述免疫细胞选自单核细胞、巨噬细胞和小胶质细胞。
在某些实施方案中，所述效果选自：
神经系统细胞、耳蜗细胞、前庭细胞或视网膜细胞的存活增加；
神经发生的促进；
突触发生的促进；
神经元损伤的预防或减少；和
神经元功能的恢复或改善。
本文使用的下述术语具有指示的含义。
当公开值的范围且使用表示法“从n1…至n2”(其中n1和n2是数字)时，除非另有说明，该表示法意在包括数字本身和它们之间的范围。该范围可以是之间的整数或连续的，且包括端值。作为实例，范围“2至6个碳”意在包括2、3、4、5和6个碳，因为碳以整数单位出现。作为实例，对比范围“1-3μM(微摩尔)”(其意在包括1μM、3μM和之间的每个值)与有效数字的任意数值(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。
本文使用的术语“约”意在限定它修饰的数值，表示这样的值作为在误差边界内的变量。当没有阐明特定的误差边界(诸如在图或数据表中给出的平均值的标准差)时，术语“约”应当理解为表示包括所述值的范围和通过向该数值舍入或舍去而被包括的范围(考虑有效数字)。
本文单独地或组合地使用的术语“酰基”表示连接到烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或任意其它部分上的羰基，其中与羰基相连的原子是碳。“乙酰基”基团表示-C(O)CH3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”基团表示通过羰基连接到母体分子部分上的烷基。这样的基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。
本文单独地或组合地使用的术语“烯基”表示具有一个或多个双键且含有2-20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方案中，所述烯基包含2-6个碳原子。术语“亚烯基”表示在2个或多个位置连接的碳-碳双键系统，诸如亚乙烯基[(-CH＝CH-)，(-C::C-)]。合适的烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、2-甲基丙烯基、丁烯基、异丁烯基、1，4-丁二烯基、异戊二烯基(isoprenyl)、乙烯基等。除非另有说明，术语“烯基”可以包括“亚烯基”基团。
本文单独地或组合地使用的术语“烷氧基”表示烷基醚基团，其中术语烷基如下面所定义。合适的烷基醚基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文单独地或组合地使用的术语“烷基”表示含有1-20个碳原子的直链或支链烷基基团。在某些实施方案中，所述烷基包含1-10个碳原子。在其它实施方案中，所述烷基包含1-6个碳原子。烷基可以如本文所定义地任选地被取代。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、noyl等。本文单独地或组合地使用的术语“亚烷基”表示从在2个或多个位置连接的直链或支链饱和烃衍生出的饱和脂族基团，诸如亚甲基(-CH2-)。除非另有说明，术语“烷基”可以包括“亚烷基”基团。
本文单独地或组合地使用的术语“烷氨基”表示通过氨基基团连接到母体分子部分上的烷基。合适的烷氨基基团可以被单烷基化或二烷基化，形成诸如N-甲氨基、N-乙氨基、N，N-二甲氨基、N，N-乙基甲氨基等基团。
本文单独地或组合地使用的术语“烷亚基(alkylidene)”表示这样的烯基，其中碳-碳双键的一个碳原子属于烯基连接的部分。
本文单独地或组合地使用的术语“烷硫基”表示烷基硫醚(R-S-)基团，其中术语烷基如上面所定义，且其中所述硫可以被单或双氧化。合适的烷基硫醚基团的实例包括甲基硫、乙基硫、正丙基硫、异丙基硫、正丁基硫、异-丁基硫、仲丁基硫、叔丁基硫、甲磺酰基、乙亚磺酰基(ethanesulfinyl)等。
本文单独地或组合地使用的术语“炔基”表示具有一个或多个三键且含有2-20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方案中，所述炔基包含2-6个碳原子。在其它实施方案中，所述炔基包含2-4个碳原子。术语“亚炔基(alkynylene)”表示在2个位置连接的碳-碳三键，诸如亚乙炔基(-C:::C-，-C≡C-)。炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另有说明，术语“炔基”可以包括“亚炔基”基团。
本文单独地或组合地使用的术语“酰胺基”和“氨甲酰基”表示通过羰基连接到母体分子部分上的下述氨基基团，或反之亦然。本文单独地或组合地使用的术语“C-酰胺基”表示-C(O)N(RR’)基团，其中R和R’如本文所定义，或如特别列举的指定的“R”基团所定义。本文单独地或组合地使用的术语“N-酰胺基”表示RC(O)N(R’)-基团，其中R和R’如本文所定义，或如特别列举的指定的“R”基团所定义。本文单独地或组合地使用的术语“酰氨基”包括通过氨基基团连接到母体部分上的酰基。“酰氨基”基团的实例是乙酰基氨基(CH3C(O)NH-)。
本文单独地或组合地使用的术语“氨基”表示-NRR’，其中R和R’独立地选自：氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，它们中的任一个可以自身任选地被取代。另外，R和R’可以组合形成杂环烷基，它们中的任一个可以任选地被取代。
本文单独地或组合地使用的术语“芳基”是指含有1、2或3个环的碳环芳族系统，其中这样的多环系统稠合到一起。术语“芳基”包括诸如苯基、萘基、蒽基和菲基等芳族基团。
本文单独地或组合地使用的术语“芳基烯基”或“芳烯基”表示通过烯基连接到母体分子部分上的芳基基团。
本文单独地或组合地使用的术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”表示通过烷氧基连接到母体分子部分上的芳基基团。
本文单独地或组合地使用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”表示通过烷基连接到母体分子部分上的芳基基团。
本文单独地或组合地使用的术语“芳基炔基”或“芳炔基”表示通过炔基连接到母体分子部分上的芳基基团。
本文单独地或组合地使用的术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基”或“芳酰基”表示从芳基-取代的烷烃羧酸衍生出的酰基基团，诸如苯甲酰基、萘甲酰基、苯基乙酰基、3-苯基丙酰基(氢化肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基等。
本文单独地或组合地使用的术语“芳氧基”表示通过氧基连接到母体分子部分上的芳基基团。
本文单独地或组合地使用的术语“苯并”表示从苯衍生出的二价基团C6H4＝。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。
本文单独地或组合地使用的术语“氨基甲酸酯”表示氨基甲酸的酯(-NRC(O)O-)，其可以从氮或酸末端连接到母体分子部分上，且其可以如本文所定义地任选地被取代。本文单独地或组合地使用的术语“O-氨甲酰基”表示-OC(O)NRR’基团；且本文单独地或组合地使用的术语“N-氨甲酰基”表示ROC(O)NR”-基团。R和R’是如本文所定义，或如特别列举的指定的“R”基团所定义。
本文使用的术语“羰基”在单独时包括甲酰基[-C(O)H]，且在组合时是-C(O)-基团。
本文使用的术语“羧基”或“羧基”表示-C(O)OH或对应的“羧化物”阴离子，诸如在羧酸盐中。“O-羧基”基团表示RC(O)O-基团，其中R是如本文所定义。“C-羧基”基团表示-C(O)OR基团，其中R是如本文所定义。
本文单独地或组合地使用的术语“氰基”表示-CN。
本文单独地或组合地使用的术语“环烷基”或“碳环”表示饱和的或部分饱和的单环、双环或三环烷基，其中每个环部分含有3-12个碳原子环成员，且其可以任选地是如本文所定义地任选地取代的苯并稠合的环系统。在某些实施方案中，所述环烷基包含5-7个碳原子。这样的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2，3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。本文使用的“双环”和“三环”意在包括稠合的环系统(诸如十氢萘、八氢萘)以及多环(多中心的)饱和的或部分不饱和的类型。后一类异构体通常由双环[1，1，1]戊烷、樟脑、金刚烷和双环[3，2，1]辛烷例证。
本文单独地或组合地使用的术语“酯”表示在碳原子处桥接2个相连的部分的羧基基团。
本文单独地或组合地使用的术语“醚”表示在碳原子处桥接2个相连的部分的氧基。
本文单独地或组合地使用的术语“卤”或“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
本文单独地或组合地使用的术语“卤代烷氧基”表示通过氧原子连接到母体分子部分上的卤代烷基。卤代烷氧基包括全卤代烷氧基。术语“全卤代烷氧基”表示这样的烷氧基，其中所有氢原子被卤素原子替换。全卤代烷氧基的一个实例是全氟甲氧基。
本文单独地或组合地使用的术语“卤代烷基”表示这样的具有上面定义的含义的烷基基团，其中一个或多个氢被卤素替换。具体地包括单卤代烷基、二卤代烷基、多卤代烷基和全卤代烷基基团。一个实例为，单卤代烷基基团可以在该基团内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤和多卤代烷基基团可以具有2个或更多个相同的卤素原子或不同的卤素基团的组合。卤代烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”表示在2个或更多个位置连接的卤代烷基。卤代烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”表示在2个或更多个位置连接的卤代烷基。实例包括氟甲烯(-CFH-)、二氟甲烯(-CF2-)、氯甲烯(-CHCl-)等。本文单独地或组合地使用的术语“全卤代烷基”表示这样的烷基，其中所有氢原子被卤素原子替换。实例包括全氟甲基。
本文单独地或组合地使用的术语“杂烷基”表示稳定的直链或支链、或环烃基、或其组合，它是完全饱和的或含有1-3不饱和度，由所述数目的碳原子和1-3个选自O、N和S的杂原子组成，且其中所述氮和硫原子可以任选地被氧化，且所述氮杂原子可以任选地被季铵化。所述杂原子O、N和S可以位于杂烷基的任意内部位置。最多2个杂原子可以是连续的，例如，-CH2-NH-OCH3。
本文单独地或组合地使用的术语“杂芳基”表示3-15元不饱和的杂单环或稠合的单环、双环或三环系统，其中至少一个稠合的环是芳族，其含有至少一个选自O、S和N的原子。另外，杂芳基可以含有1或2个C(O)、S(O)或S(O)2基团作为环成员。在某些实施方案中，所述杂芳基包含5-10个原子。在某些实施方案中，所述杂芳基包含5-7个原子。在某些实施方案中，所述杂芳基包含1-4个杂原子作为环成员。在其它实施方案中，所述杂芳基包含1-2个杂原子作为环成员。该术语也包括稠合的多环基团，其中杂环与芳基环稠合，其中杂芳基环与其它杂芳基环稠合，其中杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、三嗪基、三唑基、四唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基(chromonyl)、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性的三环杂环基团包括咔唑基、benzidolyl、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、呫吨基(xanthenyl)等。
本文单独地或组合地使用的术语“杂环烷基”和可互换的“杂环”各自表示饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环、双环或三环杂环基团，其含有至少一个杂原子作为环成员，其中每个所述杂原子可以独立地选自N、O和S。另外，杂环烷基可以含有1或2个C(O)、S(O)或S(O)2基团作为环成员。在某些实施方案中，所述杂环烷基包含1-4个杂原子作为环成员。在其它实施方案中，所述杂环烷基包含1-2个杂原子作为环成员。在某些实施方案中，所述杂环烷基在每个环中包含3-8个环成员。在其它实施方案中，所述杂环烷基在每个环中包含3-7个环成员。在其它实施方案中，所述杂环烷基在每个环中包含5-6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”意在包括砜、亚砜、叔氮的N-氧化物环成员、和碳环稠合的和苯并稠合的环系统；另外，这两个术语也包括这样的系统，其中杂环与本文定义的芳基基团或其它杂环基团稠合。杂环基团的实例包括氮丙啶基、氮杂环丁基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二氧杂芑基、二氢[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。杂环基团可以任选地被取代，除非特别禁止。
本文单独地或组合地使用的术语“羟基”表示-OH。
在没有另外特别定义的情况下，本文单独地或组合地使用的术语“低级”是指含有1-6个、且包括6个碳原子。
本文单独地或组合地使用的术语“低级烷基”是指C1-C6直链或支链烷基。术语“低级烯基”是指C2-C6直链或支链烯基。术语“低级炔基”是指C2-C6直链或支链炔基。
本文单独地或组合地使用的术语“低级芳基”是指苯基或萘基，它们中的任一个可以如本文所述任选地被取代。
本文单独地或组合地使用的术语“低级杂芳基”是指：1)包含5或6个环成员的单环杂芳基，其中1-4个所述成员可以是选自O、S和N的杂原子，或2)双环杂芳基，其中稠合的环中的每一个包含5或6个环成员，在它们之间包含1-4个选自O、S和N的杂原子。
本文单独地或组合地使用的术语“低级环烷基”是指具有3-6个环成员的单环的环烷基。低级环烷基可以是不饱和的。低级环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文单独地或组合地使用的术语“低级杂环烷基”是指具有3-6个环成员的单环的杂环烷基，其中1-4个环成员可以是选自O、S和N的杂原子。低级杂环烷基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。低级杂环烷基可以是不饱和的。
本文单独地或组合地使用的术语“低级氨基”表示-NRR’，其中R和R’独立地选自：氢、低级烷基和低级杂烷基，它们中的任一个可以任选地被取代。另外，低级氨基基团的R和R’可以组合形成5-或6-元杂环烷基，它们中的任一个可以任选地被取代。
本文单独地或组合地使用的术语“硝基”表示-NO2。
本文单独地或组合地使用的术语“氧基”或“氧杂”表示-O-。
本文单独地或组合地使用的术语“氧代”表示＝O。
术语“全卤代烷氧基”表示这样的烷氧基，其中所有氢原子被卤素原子替换。
本文单独地或组合地使用的术语“全卤代烷基”表示这样的烷基，其中所有氢原子被卤素原子替换。
本文单独地或组合地使用的术语“磺酸酯”、“磺酸”和“磺基”表示-SO3H基团和它的阴离子(当在盐形成中使用磺酸时)。
术语“N-磺酰胺基”表示RS(＝O)2NR’-基团，其中R和R’如本文所定义，或如特别列举的指定的“R”基团所定义。
术语“S-磺酰胺基”表示-S(＝O)2NRR’基团，其中R和R’如本文所定义，或如特别列举的指定的“R”基团所定义。
本文单独地或组合地使用的术语“硫杂”和“硫代”表示-S-基团或其中氧被硫替换的醚。在硫杂和硫代的定义中包括硫代基团的氧化衍生物(即亚磺酰基和磺酰基)。本文单独地或组合地使用的术语“硫烷基”表示-S-。本文单独地或组合地使用的术语“亚磺酰基”表示-S(O)-。本文单独地或组合地使用的术语“磺酰基”表示-S(O)2-。
本文单独地或组合地使用的术语“硫醇”表示-SH基团。
本文使用的术语“硫代羰基”在单独时包括硫代甲酰基-C(S)H，且在组合时-C(S)-团。
本文的任意定义可以与任意其它定义组合地用于描述复合结构基团。按照常规，任意这样的定义的尾部元件是连接母体部分的元件。例如，复合基团烷基酰胺基表示通过酰胺基基团连接到母体分子上的烷基，且术语烷氧基烷基表示通过烷基连接到母体分子上的烷氧基。
当基团被定义为“空”时，意思是所述基团不存在。
术语“任选地取代的”是指先前基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，“任选地取代的”基团的取代基可以包括、但不限于一个或多个独立地选自下述基团的取代基或单独地或组合地特定指定的基团集合：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧基酯、低级羧酰胺基(carboxamido)、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷氨基、芳基氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低级烷硫基、低级卤代烷硫基、低级全卤代烷硫基、芳基硫、磺酸酯、磺酸、三取代的甲硅烷基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯和低级脲。2个取代基可以连接到一起形成稠合的5、6或7元碳环或含有0-3个杂原子的杂环，例如形成甲烯二氧或乙烯二氧。任选地取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单取代的(例如，-CH2CH2F)或在完全取代和单取代之间的任意水平取代的(例如，-CH2CF3)。在没有限定取代地阐述取代基的情况下，包括取代的和未取代的形式。在限定取代基为“取代的”情况下，特别地指示取代的形式。另外，可以根据需要定义特定部分的任选取代基的不同集合；在这些情况下，任选的取代可以是如定义的，经常紧随在短语“任选地被……取代”后面。
除非另有定义，单独地出现且没有数字指示的术语R或术语R’表示选自下述的部分：氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，它们中的任一个可以任选地被取代。这样的R和R’基团应当理解为如本文所定义的任选地取代的。不论R基团是否具有数字指示，每个R基团(包括R、R’和Rn，其中n＝(1，2，3，…n))、每个取代基和每个术语应当理解为在从集合中选择方面是彼此独立的。当任意变量、取代基或术语(例如芳基、杂环、R等)在公式或一般结构中出现超过一次时，在每次出现时它的定义独立于在每次其它出现时的定义。本领域技术人员会进一步认识到，某些基团可以连接到母体分子上，或可以占据从书写的任一端在元件链中的位置。因而，仅作为实例，不对称基团诸如-C(O)N(R)-可以在碳或氮处连接到母体部分上。
不对称中心存在于本文公开的化合物中。根据在手性碳原子周围的取代基的构型，用标识“R”或“S”指示这些中心。应当理解，本发明包括所有立体化学异构形式，包括非对映形式、对映异构形式和差向异构形式、以及d-异构体和l-异构体及其混合物。从含有手性中心的可商业得到的原料，可以合成地制备化合物的单个立体异构体，或通过制备对映异构产物的混合物，随后分离，诸如转化成非对映异构体的混合物，继之以分离或重结晶、色谱技术、在手性色谱柱上直接分离对映异构体、或本领域已知的任意其它适当方法。使用非对映异构体、对映异构体或外消旋混合物作为原料，可以制备化合物。特定立体化学的起始化合物是可商业得到的，或可以通过本领域已知的技术制备和拆分。此外，通过色谱法、级分结晶或本领域技术人员已知的其它方法，可以分离非对映异构体和对映异构体产物。另外，本文公开的化合物可以作为几何异构体存在。本发明包括所有顺式、反式、顺、反、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体以及它们的适当混合物。另外，化合物可以作为互变异构体存在；本发明提供了所有互变异构的异构体。还提供了溶剂化物、水合物、同晶型、多晶型。另外，本文公开的化合物可以以未溶剂化的形式以及与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)的溶剂化的形式存在。一般而言，认为溶剂化的形式与未溶剂化的形式等效。
术语“键”表示2个原子或2个部分(当所述键连接的原子被认为是更大亚结构的一部分时)之间的共价连接。键可以是单键、双键或三键，除非另有说明。在分子的图中在2个原子之间的虚线指示，在该位置可以存在或不存在其它键。当例如Y1是-(CR6aR6b)m-Z1-(CR7aR7b)n-、且m和n都是0、且Z1是一个键时，则Y1成为连接母体环系统和R1的直接键。这适用于本文使用的所有类似的结构，包括Y2和Y3。或者，例如，当(CR6aR6b)m的R6a和R6b中的任一个被指示为“一个键”且m≥1时，则在(CR6aR6b)的C和一个邻近原子之间形成一个额外的键。当m≥2时，则(CR6aR6b)m可以形成烯烃(亚烯基)或炔烃(亚炔基)。
本文使用的术语“治疗”表示减轻或预防该术语应用的疾病或病症或这种疾病或病症的一种或多种症状，延迟其发作，或延缓或逆转其进展。
术语“患者”(和等效的“受试者”)是指所有哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔。优选地，患者是人。
本文使用的术语“疾病”意在通常与术语“障碍”、“综合征”和“病症”(如在医学病症中)同义且互换使用，因为都反映了人或动物体或它的一个或多个部件的异常状况，所述异常状况损坏正常功能，通常通过辨别体征和症状来显示，和/或造成人或动物具有减少的寿命或生活质量。
术语“神经精神病学障碍”包括、但不限于，心理学、精神病学和神经学障碍。
术语“HIV有关的神经认知障碍(HAND)”与术语HIV痴呆、AIDS痴呆、HIV脑病和NeuroAIDS有关，且意在基本上同义。
术语“联合治疗”是指施用2种或多种治疗剂来治疗在本公开内容中所述的治疗病症或障碍。这样的施用包括以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，诸如在具有固定比例的活性成分的单个胶囊中，或在多个单独的每种活性成分的胶囊中。另外，这样的施用也包括以顺序方式使用每类治疗剂。在任一种情况下，所述治疗方案会在治疗本文所述的病症或障碍中提供药物组合的有益效果。
本文使用的术语“施用”是指给受试者口服施用、作为栓剂施用、局部接触、静脉内、腹膜内、肌肉内、病灶内内、鼻内或皮下施用，或者植入缓释装置，例如小渗透泵。可通过任何途径施用，包括肠胃外以及透粘膜(例如，口服、鼻、阴道、直肠或者透皮)。肠胃外施用包括，例如，静脉内、肌肉内、微动脉内、真皮内、皮下、腹膜内、心室内以及颅内施用。其它递送模式包括、但不限于：使用脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴剂等。
本文使用的术语“前药”表示前体化合物，其在施用后，通过某些化学或生理学过程在体内释放出生物活性化合物(例如，经达到生理pH或通过酶作用，前药被转化成生物活性化合物)。
术语“控释”、“持续释放”、“延长释放”和“定时释放”意在可互换地表示其中药物的释放不是即时的任何包含药物的制剂，即用“控释”制剂，口服施用不使药物立即释放到吸收池中。所述术语与在Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，第21版，Gennaro编，LippencottWilliams & Wilkins(2003)所定义的“非立即释放”可互换使用。如在其中所讨论的，立即和非立即释放可以参考下列公式进行动力学限定：
“吸收池”代表在特定的吸收位点施用的药物的溶液，kr、ka和ke分别是(1)药物从制剂释放、(2)吸收和(3)消除的一阶速率常数。对于立即释放剂型，药物释放速率常数kr远远大于吸收速率常数ka。对于控释制剂，相反，即kr＜＜ka，因此药物从该剂型的释放速率是药物递送到靶区域的限速步骤。
术语“持续释放”和“延长释放”以其常规含义使用，表示经过延长时间段，例如12小时或更长时间，提供药物的逐渐释放的药物制剂，而且虽然未必但优选地，引起经延长时间段基本上恒定的血药水平。
本文使用的术语“延缓释放”表示完整地穿过胃并在小肠中溶解的药物制剂。
“MLK3抑制剂”在本文中用于表示这样的化合物，其对于MLK3活性表现出不超过约100μM、更典型地不超过约50μM的IC50，如在下文一般地描述的MLK3(试验名称)中所测得的。“IC50”是使酶(例如，MLK或MLK3)的活性和/或表达降低至半数最大水平的抑制剂浓度。已经发现，本文公开的某些化合物会表现出对MLK3的抑制。在某些实施方案中，化合物对于MLK3表现出不超过约10μM的IC50；在其它实施方案中，化合物对于MLK3表现出不超过约5μM的IC50；在其它实施方案中，化合物对于MLK3表现出不超过约1μM的IC50；在其它实施方案中，化合物对于MLK3表现出不超过约200nM的IC50，如在本文所述的MLK3试验中所测得的。
短语“治疗上有效的”意在限定在疾病或障碍中使用的活性成分的量。该量实现减少或消除所述疾病或障碍的目的。
术语“治疗上可接受的”表示这样的化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)，其适合用于接触患者组织，没有异常毒性、刺激和变应性应答，与合理的收益/风险比相称，且对于它们的预期用途是有效的。
术语”前药”表示在体内变得更有活性的化合物。本文公开的某些化合物也可以作为前药存在，如在Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry，and Enzymology(Testa，Bernard和Mayer，Joachim M.Wiley-VHCA，Zurich，Switzerland 2003)中所述。本文所述化合物的前药是所述化合物的结构上修饰的形式，其在生理条件下容易地经历化学变化，以提供所述化合物。另外，通过在离体环境中的化学或生化方法，可以将前药转化成所述化合物。例如，当放入含有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂蓄池中时，可以将前药缓慢地转化成化合物。前药经常是有用的，因为在某些情况下，它们可以比化合物或母体药物更容易地施用。它们可以是例如通过口服给药可生物利用的，而母体药物则不可以。前药也可以在药物组合物中具有比母体药物提高的溶解度。多种前药衍生物是本领域已知的，诸如依赖于前药的水解切割或氧化活化作用的那些。前药的一个实例是，但不限于，作为酯(“前药”)施用的化合物，但是该化合物然后代谢地水解成羧酸，即活性实体。其它实例包括化合物的肽基衍生物。
本文提供了式I化合物的前药。本文提供的化合物的前药包括、但不限于：羧酸酯、碳酸酯、半-酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、糖苷、醚、缩醛和缩酮。前药酯和碳酸酯可以如下形成：例如，通过使用本领域技术人员已知的方法，使式I或式II的化合物的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应，生成甲基碳酸酯、醋酸酯、苯甲酸酯、特戊酸酯(pivalate)等。本文提供的化合物的前药酯的例证性实例包括、但不限于：具有羧基部分的式I化合物，其中自由氢被替换为C1-C4烷基、C1-C7烷酰基氧甲基、1-((C1-C5)烷酰基氧)乙基、1-甲基-1-((C1-C5)烷酰基氧)-乙基、C1-C5烷氧基羰基氧甲基、1-((C1-C5)烷氧基羰基氧)乙基、1-甲基-1-((C1-C5)烷氧基羰基氧)乙基、N-((C1-C5)烷氧基羰基)氨基甲基、1-(N-((C1-C5)烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基、γ-丁酰内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(例如，β-二甲氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C2-C3)烷基。寡肽修饰和可生物降解的聚合物衍生物(如例如在Int.J.Pharm.115，61-67，1995中所述)是在本公开内容的范围内。选择和制备合适的前药的方法提供在例如下述文献中：T.Higuchi和V.Stella，“Prodrugsas Novel Delivery Systems，”第14卷，ACS Symposium Series，1975；H.Bundgaard，“Design of Prodrugs，”Elsevier，1985；和“BioreversibleCarriers in Drug Design，”Edward Roche编，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987。
本文公开的化合物可以作为治疗上可接受的盐存在。本发明包括本文公开的化合物的盐(包括酸加成盐)形式。合适的盐包括用有机和无机酸形成的盐。这样的酸加成盐通常是药学上可接受的。但是，非药学上可接受的盐可以用于制备和纯化目标化合物。也可以形成碱加成盐，且是药学上可接受的。关于盐的制备和选择的更完整讨论，参见PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use(Stahl，P.Heinrich.Wiley-VCHA，Zurich，Switzerland，2002)。
本文使用的术语“治疗上可接受的盐”表示本文公开的化合物的盐或两性离子形式，它是水或油可溶的或可分散的和治疗上可接受的，如本文所定义。所述盐可以在化合物的最后分离和纯化过程中制备，或通过使游离碱形式的适当化合物与合适的酸反应来单独地制备。代表性的酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐(mesitylenesulfonate)、甲磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯醋酸盐、三氟醋酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐(para-toluenesulfonate)(对-甲苯磺酰盐(p-tosylate))和十一烷酸盐。另外，在本文公开的化合物中的碱性基团可以用下述物质季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基和苯乙基溴化物。可以用于形成治疗上可接受的加成盐的酸的实例包括：诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等无机酸，和诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸等有机酸。通过化合物与碱金属或碱土金属离子的配位作用，也可以形成盐。因此，本发明预见到本文公开的化合物的钠、钾、镁和钙盐等。
通过使羧基基团与合适的碱(例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应，或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应，可以在化合物的最后分离和纯化过程中制备碱加成盐。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒的季胺阳离子诸如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N，N′-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
本文还提供了同位素地-取代的或-标记的式I的化合物，其中一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子替换。可以掺入本文公开的化合物中的同位素的实例包括、但不限于：氢、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素(诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S和36Cl)。本文公开了同位素地-标记的式I化合物和其前药以及同位素地-标记的式I化合物和其前药的药学上可接受的盐。同位素地-标记的化合物可用于测定化合物和它们的前药和代谢物的组织分布；对于这样的测定而言优选的同位素包括3H和14C。另外，在某些情况下，用诸如氘(2H)等更重的同位素取代，可以提供增加的代谢稳定性，这提供治疗优点，诸如体内半衰期增加或剂量需求减少。同位素地-标记的化合物和其前药通常可以根据本文所述的方法来制备，通过用同位素地-标记的试剂取代未同位素地标记的试剂进行。
在其它方面，本文提供了中间体和可用于制备下述中间体的方法、以及式I的化合物和其药学上可接受的盐和前药。
以类似的方式，本发明提供了制备式I化合物的方法，它是基于在方案1-21中描述的合成方法，以及本领域技术人员众所周知的方法，和在下面的描述实施例的实验部分中呈现的更详细的具体实施例。通过遵循下面讨论的一般制备方法，或采用变化或替代方法，使用本领域技术人员已知的化学反应和操作，可以容易地制备化合物。除非另有说明，在下述的一般方法中表示基团的变量(例如，R基团)具有上文定义的含义。
本领域技术人员会认识到，使用下面列出的一般方法的轻微变化，通常制备含有每个所述官能团的化合物。在每个方法的范围内，使用适合反应条件的官能团。在必要时，可能妨碍某些反应的官能团以受保护的形式出现，并通过本领域技术人员众所周知的方法，在适当阶段去除这样的保护基。
在某些情况下，通过存在的官能团的加工(elaboration)、转化、交换等，可以从本文公开的其它化合物制备化合物。这样的加工包括、但不限于，水解、还原、氧化、烷基化、酰基化、酯化、酰胺化和脱水。在某些情况下，这样的转化可能需要使用保护基，使用在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis；Wiley：New York，(1999)(通过引用并入本文)中公开的方法。在合成希望的化合物以后，或在本领域技术人员会容易地明白的合成途径中的另一个位置，开始这样的方法。
在另一个方面，本文提供了合成中间体，其根据下面讨论的一般制备方法和本领域技术人员已知的其它方法，可用于制备式I的化合物、和其药学上可接受的盐和前药。
当在本公开内容中使用下述缩写和首字母缩写时，它们具有下述含义：CDCl3，氯仿-d；CH2Cl2，二氯甲烷；CH3CN，乙腈；DIPEA，N，N-二异丙基乙胺；DMAP，4-二甲氨基吡啶；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；DMSO，二甲基亚砜；Et，乙基；Et3N，三乙胺；EtOAc(或AcOEt)，醋酸乙酯；EtOH，乙醇；h，小时；HCl，盐酸；1H NMR，质子核磁共振；H2SO4，硫酸；HPLC，高效液相色谱法；K2CO3，碳酸钾；KOH，氢氧化钾；LC-MS，液相色谱法-质谱法；Me，甲基；MeOH，甲醇；min，分钟；MS ESI，具有电喷射离子化的质谱法；MsOH，甲磺酸；NaH，氢化钠；NaHCO3，碳酸氢钠；NaOH，氢氧化钠；Na2SO4，硫酸钠；NBS，N-溴琥珀酰亚胺；NCS，N-氯琥珀酰亚胺；NH3，氨；NIS，N-碘琥珀酰亚胺；Pd/C，碳载钯；Pd(PPh3)4，四(三苯基膦)钯(0)；Rf，保留因子；TBAF，氟化四丁铵；TBAI，碘化四丁基铵；TBDMS，叔丁基二甲基甲硅烷基；TF2O，三氟甲磺酸酐；TFA，三氟醋酸；THF，四氢呋喃；TLC，薄层色谱法；TMS，三甲基甲硅烷基；TMSCN，三甲基甲硅烷基氰化物；TsOH，甲苯磺酸。
当化合物可能作为原状化合物施用时，也可能使它们作为药物制剂呈现。因此，本文提供了药物制剂，其包含一种或多种本文公开的某些化合物、或一种或多种其药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物、以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选的一种或多种其它治疗成分。载体必须是“可接受的”，其含义是，与该制剂的其它成分相容，且对其受体无害。适当的制剂依赖于选择的给药途径。可以使用本领域认为合适和理解的任意众所周知的技术、载体和赋形剂；例如，在Remington：TheScience和Practice of Pharmacy，第21版，Gennaro，编，LippencottWilliams & Wilkins(2003)中。以本领域已知的任意方式，例如，通过常规的混合、溶解、造粒、制备糖衣丸、研磨(levigating)、乳化、包埋、陷入(entrapping)或挤压方法，可以制备本文公开的药物组合物。
本文提供的化合物可以掺入多种用于治疗性给药的制剂中，所述制剂包括固体、半固体、液体或气体形式。所述制剂包括适合口服、肠胃外的(包括皮下的、真皮内的、肌肉内的、静脉内的、关节内的和髓内的)、腹膜内的、透过粘膜的、透皮的、直肠的和局部的(包括真皮的、经颊的、舌下的和眼内的)给药的那些，尽管最合适的途径可能取决于例如受体的病症和障碍。所述制剂可以方便地以单位剂型呈现，且可以、通过药学领域众所周知的任意方法来制备。通常，这些方法包括下述步骤：使化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与包含一种或多种助剂的载体相混合。一般而言，如下制备制剂：使活性成分均匀地且紧密地与液体载体或精细粉碎的固体载体或二者混合，然后在必要时，使产品成形为希望的制剂。
适合口服给药的本文公开的化合物的制剂可以以下述形式呈现：作为离散单元，诸如胶囊剂、扁囊剂或片剂，其各自含有预定量的活性成分；作为散剂或颗粒；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分也可以作为丸剂、药糖剂或糊剂出现。
可以口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊、以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨醇)制成的软的密封胶囊。片剂可以通过压制或模塑制成，任选地使用一种或多种助剂。通过在合适的机器中压制自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分(任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂相混合)，可以制备压制的片剂。通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂湿润的粉碎的化合物的混合物，可以制备模塑的片剂。可以任选地包被片剂或使其产生刻痕，且可以进行配制从而提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。用于口服给药的所有制剂应当是适合这种给药的剂量。推入配合胶囊剂可以含有与下述物质混合的活性成分：填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石粉或硬脂酸镁和任选的稳定剂。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或者悬浮在合适的液体中，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。
给糖衣丸核心提供合适的涂层。为了这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或色素添加给片剂或者糖衣丸涂层，用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。还提供了口服制剂，其是含有一种或多种本文公开的化合物的粉末和颗粒的形式。
可以将化合物配制成用于通过注射(例如通过单次快速注射或连续输注)的肠胃外施用。用于注射的制剂可以以单位剂型存在，例如在安瓿瓶或多剂量容器中，并添加防腐剂。组合物可以采取诸如在油性或者水性溶媒中的悬浮液、溶液或乳剂等形式，并且可以包含诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂等配制试剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶，且可以以粉末形式或在冷冻干燥的(冻干的)条件下储存，只需要在即将使用之前加入无菌液体载体，例如，盐水或无菌的无热原的水。从前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂，可以制备临时的注射溶液和悬浮液。
用于肠胃外施用的制剂包括：活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、和使制剂与目标受体的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括助悬剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或溶媒包括脂肪油诸如芝麻油、或合成的脂肪酸酯诸如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。水性注射悬浮液可以包含提高悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以包含合适的稳定剂或将化合物的溶解性提高至允许制备高浓度溶液的试剂。
除了先前描述的制剂以外，所述化合物还可以配制为储存制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来施用。因此，例如，化合物可以与合适的聚合或疏水材料(例如作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制，或作为微溶的衍生物，例如作为微溶的盐。
对于经颊或舌下施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶的形式。这样的组合物可以包含在调味基质(诸如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分。
所述化合物也可以配制在直肠组合物(诸如栓剂或保留灌肠剂)中，例如，其含有常规栓剂基质诸如可可脂、聚乙二醇或其它甘油酯。
本文公开的某些化合物可以局部地施用，也就是非全身性施用。这包括，在外部将本文公开的化合物施用于表皮或口腔，和将这样的化合物滴注进耳、眼和鼻，使得所述化合物不大量进入血流。相反，全身性施用表示口服、静脉内、腹膜内和肌肉内施用。
适合局部施用的制剂包括适合透过皮肤到达炎症部位的液体或半液体制剂，诸如凝胶、搽剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂或糊剂，和适合施用于眼、耳或鼻的滴剂。用于局部施用的活性成分可以占制剂的例如0.001％至10％w/w(按重量计算)。在某些实施方案中，活性成分可以占多达10％w/w。在其它实施方案中，它可以占小于5％w/w。在某些实施方案中，活性成分可以占2％w/w至5％w/w。在其它实施方案中，它可以占制剂的0.1％至1％w/w。
对于吸入施用，可以方便地从吹入器、雾化器加压包或递送气雾喷雾的其它方便的装置递送化合物。加压包可以包含合适的推进剂诸如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。在加压气雾剂的情况下，通过提供阀门来递送计量的量，可以确定剂量单位。或者，对于吸入或吹入施用，化合物可以采取干粉组合物的形式，例如化合物和合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型出现，例如，在胶囊、药筒、明胶或泡罩包中，在吸入器或吹入器的辅助下可以从其施用粉末。
在一个实施方案中，化合物被制备成用于在持续释放、控释、延长释放、定时释放或延缓释放制剂中递送，例如，在包含该治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质中。已经建立了不同类型的持续释放材料，并且是本领域技术人员公知的。当前的延长释放制剂包括薄膜包衣片剂、多颗粒或小丸系统、使用亲水性或亲脂性材料的基质技术、以及具有造孔赋形剂的基于蜡的片剂(参见，例如，Huang，等人Drug Dev.Ind.Pharm.29：79(2003)；Pearnchob，等人Drug Dev.Ind.Pharm.29：925(2003)；Maggi，等人Eur.J.Pharm.Biopharm.55：99(2003)；Khanvilkar，等人，Drug Dev.Ind.Pharm.228：601(2002)；和Schmidt，等人，Int.J.Pharm.216：9(2001))。根据它们的设计，持续释放递送系统可以释放化合物几小时或几天，例如4、6、8、10、12、16、20、24小时或更长时间。通常，持续释放制剂可以使用天然存在的或合成的聚合物来制备，例如，聚合的乙烯基吡咯烷酮，诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羧乙烯基亲水聚合物；疏水和/或亲水的水胶体，诸如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素以及羟丙基甲基纤维素；和羧基聚甲烯。
持续或延长释放制剂还可以使用天然成分来制备，诸如矿物质，包括二氧化钛、二氧化硅、氧化锌、以及粘土(参见，美国专利6,638,521，通过引用并入本文)。可被用于递送化合物的示范性延长释放制剂包括在美国专利号6,635,680、6,624,200、6,613,361、6,613,358、6,596,308、6,589,563、6,562,375、6,548,084、6,541,020、6,537,579、6,528,080和6,524,621中描述的那些制剂，每个专利通过引用并入本文。特别感兴趣的控释制剂包括在美国专利号6,607,751、6,599,529、6,569,463、6,565,883、6,482,440、6,403,597、6,319,919、6,150,354、6,080,736、5,672,356、5,472,704、5,445,829、5,312,817和5,296,483中描述的那些制剂，每个专利通过引用并入本文。本领域技术人员可容易地想到其它可应用的持续释放制剂。
全身性施用还可以通过透粘膜或透皮的方式。对于透粘膜或透皮施用，在制剂中使用适合要渗透的屏障的渗透剂。对于局部施用，可以将试剂配制成软膏剂、乳膏剂、油膏剂、粉末或凝胶剂。在一个实施方案中，透皮递送剂可以为DMSO。透皮递送系统可以包括例如贴剂。对于透粘膜施用，在制剂中使用适合要渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂是本领域所公知的。可与本文公开的化合物一起使用示例性透皮递送制剂包括在美国专利号6,589,549、6,544,548、6,517,864、6,512,010、6,465,006、6,379,696、6,312,717和6,310,177中描述的那些制剂，每个专利通过引用并入本文。
施用给患者的化合物的精确量由主治医师确定。任意特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、联合用药、要治疗的确切障碍、和要治疗的适应症或病症的严重性。另外，给药途径可以随病症和它的严重性而变化。根据单个患者的需要，剂量可以随时间而增加或减小。最初可以给患者施用低剂量，然后增加至患者可耐受的有效剂量。通常，对于成年人而言有用的剂量可以是5-2000mg，但是已知范围是0.1-500mg/kg/天。作为实例，剂量范围可以是1-200mg(当通过口服途径施用时)；或0.1-100mg，或在某些实施方案中，1-30mg(当通过静脉内途径施用时)；在每种情况下，每天施用例如1-4次。当与另一种治疗剂联合施用化合物时，组合伴侣的有用剂量可以是通常推荐剂量的20％至100％，因为如下面讨论的，当与另一种药剂联合使用时，即使在单独施用时是亚治疗性的剂量的给定药物也可能是治疗性的。
可以单个地调节剂量和间隔，以提供足以维持治疗效果的活性化合物的血浆水平。在某些实施方案中，通过施用单日剂量，实现治疗上有效的血清水平，但是还可以使用有效的多日给药方案。在局部施用或选择吸收的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度不相关。本领域技术人员能够使治疗上有效的局部剂量最佳化，而无需过多的试验。另外，适用于确定施用化合物(诸如本文公开的那些)的适当剂量和给药方案的方法，描述在例如下述文献中：Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basisof Therapeutics，第11版，Brunton，Lazo和Parker，编，McGraw-Hill(2006)，和Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Gennaro，编，Lippencott Williams & Wilkins(2003)，它们二者通过引用并入本文。
在某些情况下，与另一种治疗剂联合施用至少一种本文所述化合物(或其药学上可接受的盐、酯或前药)可能是适当的。仅作为实例，如果患者在接受本文化合物之一发生的副作用之一是高血压，则与最初的治疗剂联合施用抗高血压剂可能是适当的。或者，仅作为实例，通过施用佐剂，可以增强本文所述化合物之一的治疗有效性(即，佐剂自身可能仅具有最小的治疗益处，但是与另一种治疗剂相联合，会增强对患者的总治疗益处)。或者，仅作为实例，通过与也具有治疗益处的另一种治疗剂(其也包括治疗方案)一起施用本文所述化合物之一，可以增加患者经历的益处。仅作为实例，在包含施用本文所述化合物之一的HIV痴呆的治疗中，通过还给患者提供用于痴呆或炎症的另一种治疗剂，可以产生增加的治疗益处。在任意情况下，无论要治疗的疾病、障碍或病症，患者经历的总益处可以简单地是2种治疗剂的累积，或患者可以经历协同益处。
可能的联合治疗的具体的非限制性实例包括，与用于治疗受SGLT抑制的影响的疾病和病症的化合物(诸如抗糖尿病剂、降脂剂/调脂剂、用于治疗糖尿病并发症的药剂、抗肥胖剂、抗高血压剂、抗高血尿酸剂、和用于治疗慢性心力衰竭、动脉粥样硬化或有关障碍的药剂)一起使用本文公开的某些化合物。
在任意情况下，多种治疗剂(其中至少一种是是本文公开的化合物)可以以任意次序或甚至同时施用。如果同时施用，多种治疗剂可以以单个形式、统一形式或以多种形式提供(仅作为实例，作为单个丸剂，或作为2个单独的丸剂)。治疗剂之一可以在多个剂量中施用，或二者可以作为多个剂量施用。如果非同时施用，多个剂量之间的时间可以是从几分钟至4周的任意时间段。
要与本文公开的化合物联合使用的药剂的实例包括：锂、丙戊酸盐和用于神经保护的其它药剂、PAF受体拮抗剂、抗氧化剂(包括靶向线粒体的抗氧化剂)、SIRT1和其它长寿蛋白(sirtuin)的活化剂、吲哚胺-2，3-脱氢酶(IDO)的抑制剂、增强药物的跨血脑屏障(BBB)吸收的药剂(包括抑制在BBB处的药泵的化合物，例如，利托那韦)；HAART药物和用于HIV治疗的其它药剂；用于治疗心血管、心脏和代谢障碍的药剂，诸如HMG-CoA还原酶抑制剂，包括他汀类药物、胰岛素和胰岛素模仿物、和糖原合酶激酶-3β(GSK3β)抑制剂；“正常化”线粒体功能的药剂；抗炎药，包括PAF受体拮抗剂或PAF乙酰基水解酶、环加氧酶抑制剂(包括COX-2选择性的和非选择性的)诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生和塞来昔布；和用于阻滞肝细胞增殖的药剂，诸如JNK抑制剂。
还提供了多种药剂的组合，诸如要与本文提供的化合物联合使用的锂+GSK3β阻滞剂。
另外，用于神经保护和/或神经发生的药剂包括选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂SSRI和神经营养蛋白受体的小分子激动剂。
任意前述药剂还可以与病毒载体相组合，所述病毒载体表达用于诱导神经祖细胞的基因。
当与脑深部刺激一起递送时，诸如在帕金森综合征和HIV-相关的痴呆/HIV-相关的神经认知障碍中，本文公开的化合物的治疗也可能是有效的。
因而，在另一个方面，某些实施方案提供了在需要这种治疗的人或动物受试者中治疗MLK3-介导的障碍的方法，所述方法包括，给所述受试者施用在受试者中有效地减少或预防所述障碍的量的本文公开的化合物，以及至少一种本领域已知的用于治疗所述障碍的其它试剂。在一个有关的方面，某些实施方案提供了治疗组合物，其包含至少一种本文公开的化合物与一种或多种用于治疗MLK3-介导的障碍的其它试剂的组合。
要用本文公开的化合物、组合物和方法治疗的具体疾病包括：代谢疾病诸如1型和2型糖尿病、高血糖症、糖尿病并发症(诸如视网膜病变、肾病、神经病、溃疡、微血管病和大血管病、痛风和糖尿病足疾病)、胰岛素耐受性、代谢综合征(X综合征)、高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖症、水肿、血脂障碍、肝性脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性心力衰竭和动脉粥样硬化。
本文公开的化合物还可以用于治疗炎性疾病，诸如细菌性脓毒症、中耳炎、内毒素血症、粘膜增生、炎性肠病、克罗恩病、肠易激综合征和溃疡性结肠炎；和呼吸系统疾病和病症诸如哮喘、慢性阻塞肺疾病(COPD)和急性吸入-诱导的肺损伤。
本文公开的化合物还可以用于治疗自身免疫病诸如多发性硬化、类风湿性关节炎、狼疮和克罗恩病。
本文公开的化合物还可以用于治疗增殖障碍，包括癌症诸如肝癌。此外，本文公开的化合物还可以用于治疗肝炎，包括病毒性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
本文公开的化合物还可以用于治疗缺血性损伤，包括中风、脑缺血/再灌注、心肌梗塞和缺血性心脏病。
本文公开的化合物还可以用于治疗神经系统的疾病和障碍，诸如阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病、HIV痴呆、HIV有关的神经认知障碍(HAND)、神经炎症性疾病、和神经病(包括药物诱发的周边神经病和糖尿病性神经病和HIV-相关的神经病)、耳毒性和听力损失、对内耳的急性损伤(包括声创伤、爆破噪音(例如，如军事人员所经历的))、暴露于用于癌症治疗的耳毒性的化学治疗剂(诸如顺铂)和使用氨基糖苷抗生素的治疗。本文公开的化合物还可以用于治疗创伤性脑损伤，包括中风。
本文公开的化合物还可以用于治疗疼痛，包括炎性疼痛、神经性疼痛、背痛包括椎间盘性疼痛、关节炎疼痛、和自身免疫障碍诸如类风湿性关节炎、以及癌症疼痛包括骨转移造成的疼痛。
本文公开的化合物还可以用于治疗心理障碍，包括抑郁症或严重的抑郁性障碍(MDD)、双相型障碍和创伤后应激障碍。
本文公开的化合物还可以用于增强中枢神经系统(CNS)中基于干细胞的疗法。
在本说明书中引用的所有出版物和专利申请都通过引用并入本文，就像每篇单独的出版物或专利申请被特别地且单个地通过引用并入本文一样。虽然为了清楚理解的目的，已经通过例证和实例相当详细地描述了前述内容，对本领域普通技术人员根据本发明的教导显而易见的是，可以对其做出某些改变和修改，而不背离本发明的精神或范围。
实施例
下列实施例进一步解释了本发明，它们为了例证目的而给出，且无意以任何方式限制本发明。本领域技术人员会容易地认识到，可以改变或修饰多种非关键的参数，以产生基本上相同的结果。
使用下述方法，证实了在下述实施例中合成的化合物的结构。在由Shimadzu LC-10AD vp系列HPLC泵和双波长UV检测器、Gilson 215自动取样仪、Sedex 75c蒸发光散射(ELS)检测器和PE/Sciex API 150EX质谱仪组成的仪器上进行LC-MS/UV/ELS分析。ELS检测器设定在40℃的温度，增益设置为7，且N2压力为3.3大气压。在API 150上采用TurboIonSpray源，离子喷射电压为5kV，温度为300℃，且孔口和环电压分别是5V和175V。在160-650m/z，在Q1中扫描阳离子。对于每个样品，将5.0μL注射到Phenomenex Gemini 5μm C18柱上。流动相由在HPLC级水(A)和HPLC级乙腈(B)中的0.05％甲酸组成。对于每个样品，进行5.0μL注射，使用在4min内5％B至100％B的梯度洗脱，流速为2.0mL/min，最后在100％B保留1.8min。收集UV和ELS数据4.5min。在300MHz Varian Mercury-Plus波谱仪上进行常规的一维NMR波谱法。将样品溶于从Cambridge Isotope Laboratories，Inc.得到的氘化溶剂中，并转移至5mm ID NMR试管。在293K获取波谱。在ppm量级记录化学位移，并参照适当的溶剂信号，诸如2.49ppm(对于DMSO-d6)、1.93ppm(对于CD3CN)、3.30ppm(对于CD3OD)、5.32ppm(对于CD2Cl2)和7.26ppm(对于CDCl3)的1H波谱。
可以使用在化学分析和表征领域中的其它标准的装置和技术。
实施例1
方案1
Figure BPA00001391293300411
5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(中间体A)的制备
Figure BPA00001391293300412
向用冰浴冷却至0℃的5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.70g，2.2mmol)在15ml无水THF中的搅拌溶液中，加入NaH[在矿物油中的60％分散液](0.13g，3.3mmol)。在0℃搅拌反应混合物20min，然后加入对甲苯磺酰氯(0.47g，2.4mmol)。在0℃搅拌得到的混合物1.5小时，然后加入冷的0.5M HCl(20mL)。在EtOAc和0.5M HCl之间分配混合物，然后分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，得到残余物，将该残余物与在己烷中的20％CH2Cl2一起研磨，得到标题化合物(0.84g，81％)，为浅黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.02(d，J＝1.2Hz，1H)，8.00(d，J＝5.1Hz，2H)，7.44(dd，J＝8.7Hz，0.6Hz，2H)，2.35(s，3H)；MS ESI(m/z)：477.0/479.0(M+1)+，计算值476。
5-溴-3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(中间体B)的制备
向5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.35g，0.73mmol)和1H-吲哚-5-基硼酸(0.14mg，0.88mmol)在CH3CN(10mL)中的搅拌悬浮液中，加入1M Na2CO3(10mL)，随后加入二(三苯基膦)钯(II)二氯化物(0.050g，0.071mmol)。在60℃搅拌得到的混合物过夜。在真空中将混合物蒸发至干燥后，将它溶于DMF(3mL)中，吸附到硅藻土上，并干燥。使用CH2Cl2作为洗脱液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(0.26g，76％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.48(d，J＝2.1Hz，1H)，8.27(bs，1H)，8.26(d，J＝2.4Hz，1H)，8.08(d，J＝8.1Hz)，7.85(s，1H)，7.81(m，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.30(m，3H)，6.63(m，1H)，2.39(s，3H)；MS ESI(m/z)：466.2/468.2(M+1)+，计算值465。
3-(1H-吲哚-5-基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物C)的制备
Figure BPA00001391293300422
向在Personal Chemistry微波反应瓶中的5-溴-3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(65mg，0.14mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，加入3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(30mg，0.14mmol)、二(三苯基膦)-钯(II)二氯化物(7.0mg，0.010mmol)和1M Na2CO3(1mL)。用Ar将得到的混合物脱气10min，然后在Personal Chemistry Optimizer中在150℃加热10min。分离有机层，过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶于MeOH(3mL)和丙酮(2mL)中，并加入2M NaOH(1.5mL)。将得到的混合物在65℃搅拌30min，然后将它在EtOAc和1M NaOH之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并剥离，得到残余物，将其通过制备HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.78(s，1H)，11.03(s，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.36(d，J＝1.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(s，2H)，7.32(m，1H)，6.92(s，2H)，6.45(m，1H)，3.85(s，6H)，3.70(s，3H)；HPLC保留时间：2.04分钟；MSESI(m/z)：400.4(M+1)+，计算值399。
实施例2
5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物D)的制备
Figure BPA00001391293300431
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体B的反应中用3，4-二甲氧基苯基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物D。HPLC保留时间：2.33分钟。MS ESI(m/z)：370.2(M+H)+，计算值369。
实施例3
N-(4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺(化合物E)的制备
Figure BPA00001391293300441
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体B的反应中用4-乙酰胺基苯基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物E。HPLC保留时间：1.86分钟。MS ESI(m/z)：367.4(M+H)+，计算值366。
实施例4
5-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺(化合物F)的制备
Figure BPA00001391293300442
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体B的反应中用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物F。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.73(d，J＝1.8Hz，1H)，11.05(s，1H)，8.43(d，J＝2.4Hz，1H)，8.29(d，J＝1.8Hz，1H)，8.27(d，J＝2.1Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.46(s，2H)，7.33(m，1H)，6.55(dd，J＝0.6，8.7Hz，1H)，6.46(m，1H)，5.99(s，2H)。HPLC保留时间：1.10分钟。MS ESI(m/z)：326.2(M+H)+，计算值325。
实施例5
4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-甲氧基苯胺(化合物G)的制备
Figure BPA00001391293300443
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体B的反应中用4-氨基-3-甲氧基苯基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物G。HPLC保留时间：1.54分钟。MS ESI(m/z)：355.4(M+H)+，计算值354。
实施例6
3-(1H-吲哚-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物H)的制备
Figure BPA00001391293300451
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体B的反应中用6-甲氧基吡啶-3-基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物H。HPLC保留时间：2.16分钟。MS ESI(m/z)：341.4(M+H)+，计算值340。
实施例7
3-(1H-吲哚-5-基)-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物I)的制备
Figure BPA00001391293300452
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体B的反应中用2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物I。HPLC保留时间：1.37分钟。MS ESI(m/z)：409.4(M+H)+，计算值408。
实施例8
4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)苯胺(化合物J)的制备
Figure BPA00001391293300461
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体B的反应中用4-氨基苯基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物J。HPLC保留时间：1.47分钟。MS ESI(m/z)：325.4(M+H)+，计算值324。
实施例9
5-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(化合物K)的制备
Figure BPA00001391293300462
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体B的反应中用2-氨基嘧啶-5-基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物K。HPLC保留时间：1.81分钟。MS ESI(m/z)：327.2(M+H)+，计算值326。
实施例10
3-(1H-吲哚-5-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物L)的制备
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体B的反应中用6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物L。HPLC保留时间：1.15分钟。MS ESI(m/z)395.4(M+H)+，计算值394。
实施例11
N-(4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(化合物M)的制备
Figure BPA00001391293300471
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体B的反应中用4-(甲基磺酰胺基)苯基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物M。HPLC保留时间：1.99分钟。MS ESI(m/z)：403.4(M+H)+，计算值402。
实施例12
3，5-二(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物N)的制备
Figure BPA00001391293300472
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体B的反应中用1H-吲哚-5-基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物N。HPLC保留时间：2.01分钟。MS ESI(m/z)：349.2(M+H)+，计算值348。
实施例13
5-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺(化合物O)的制备
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体B的反应中用6-(二甲氨基)吡啶-3-基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物O。HPLC保留时间：1.58分钟。MS ESI(m/z)：354.4(M+H)+，计算值353。
实施例14
3-(1H-吲哚-5-基)-5-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物P)的制备
Figure BPA00001391293300481
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体B的反应中用苯基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物P。HPLC保留时间：2.49分钟。MS ESI(m/z)：310.2(M+H)+，计算值309。
实施例15
4-(5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯胺(化合物Q)的制备
Figure BPA00001391293300482
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体A的反应中用4-氨基苯基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸，制备化合物Q。HPLC保留时间：1.45分钟。MS ESI(m/z)：376.4(M+H)+，计算值375。
实施例16
N-(4-(5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(化合物R)的制备
Figure BPA00001391293300483
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体A的反应中用4-乙酰胺基苯基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸，制备化合物R。HPLC保留时间：1.98分钟。MS ESI(m/z)：418.6(M+H)+，计算值417。
实施例17
5-(5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物S)的制备
Figure BPA00001391293300491
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体A的反应中用2-氨基嘧啶-5-基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸，制备化合物S。HPLC保留时间：1.98分钟。MS ESI(m/z)：378.4(M+H)+，计算值377。
实施例18
5-(5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺(化合物T)的制备
Figure BPA00001391293300492
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体A的反应中用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺替换1H-吲哚-5-基硼酸，制备化合物T。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.82(s，1H)，8.53(d，J＝1.8Hz，1H)，8.31(d，J＝1.8，1H)，8.28(d，J＝1.5Hz)，7.76(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝2.4Hz，1H)，6.95(s，2H)，6.54(d，J＝8.4Hz，1H)，5.87(s，2H)，3.86(s，6H)，3.68(s，3H)；HPLC保留时间：1.10分钟。MSESI(m/z)：377.4(M+H)+，计算值376。
实施例19
N，N-二甲基-5-(5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺(化合物U)的制备
Figure BPA00001391293300501
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体A的反应中用6-(二甲氨基)吡啶-3-基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸，制备化合物U。HPLC保留时间：1.43分钟。MS ESI(m/z)：405.6(M+H)+，计算值404。
实施例20
5，5′-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3，5-二基)二嘧啶-2-胺(化合物W)的制备
Figure BPA00001391293300502
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体A的反应中用2-氨基嘧啶-5-基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸，并在与中间体B的反应中用2-氨基嘧啶-5-基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物W。HPLC保留时间：1.17分钟。MS ESI(m/z)：305.2(M+H)+，计算值304。
实施例21
5，5′-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3，5-二基)二(N，N-二甲基吡啶-2-胺)(化合物X)的制备
Figure BPA00001391293300503
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体A的反应中用6-(二甲氨基)吡啶-3-基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸，并在与中间体B的反应中用6-(二甲氨基)吡啶-3-基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物X。HPLC保留时间：1.17分钟。MS ESI(m/z)：359.4(M+H)+，计算值358。
实施例22
5-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺(化合物Y)的制备
Figure BPA00001391293300511
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体A的反应中用3-氯-4-氟苯基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸，并在与中间体B的反应中用6-(二甲氨基)吡啶-3-基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物Y。HPLC保留时间：1.73分钟。MS ESI(m/z)：367.2(M+H)+，计算值366。
实施例23
5-(3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺(化合物Z)的制备
Figure BPA00001391293300512
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体A的反应中用4-氨基苯基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸，并在与中间体B的反应中用6-氨基吡啶-3-基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物Z。HPLC保留时间：0.68分钟。MS ESI(m/z)：302.4(M+H)+，计算值301。
实施例24
3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物AA)的制备
Figure BPA00001391293300521
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体A的反应中用1-甲基-1H-吲哚-5-基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸，制备化合物AA。HPLC保留时间：2.29分钟。MS ESI(m/z)：414.4(M+H)+，计算值413。
实施例25
4-(5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物AB)的制备
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体A的反应中用4-氨甲酰基苯基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸，制备化合物AB。HPLC保留时间：1.64分钟。MS ESI(m/z)：404.6(M+H)+，计算值403。
实施例26
4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物AC)的制备
Figure BPA00001391293300523
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体A的反应中用4-氨甲酰基苯基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸，并在与中间体B的反应中用3，4-二甲氧基苯基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物AC。HPLC保留时间：1.60分钟。MS ESI(m/z)：374.2(M+H)+，计算值373。
实施例27
4-(5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物AD)的制备
Figure BPA00001391293300531
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体A的反应中用4-氨甲酰基苯基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸，并在与中间体B的反应中用4-氨基-3-甲氧基苯基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物AD。HPLC保留时间：1.46分钟。MS ESI(m/z)：359.2(M+H)+，计算值358。
实施例28
4-(5-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物AE)的制备
Figure BPA00001391293300532
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体A的反应中用4-氨甲酰基苯基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸，并在与中间体B的反应中用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物AE。HPLC保留时间：1.13分钟。MS ESI(m/z)：330.4(M+H)+，计算值329。
实施例29
5-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺(化合物AF)的制备
Figure BPA00001391293300541
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体A的反应中用3-氯-4-氟苯基硼酸替换1H-吲哚-5-基硼酸，并在与中间体B的反应中用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物AF。HPLC保留时间：1.47分钟。MS ESI(m/z)：339.4(M+H)+，计算值338。
实施例30
方案2
Figure BPA00001391293300542
5-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-甲基吡啶-2-胺(化合物AH)的制备
Figure BPA00001391293300543
向在Personal Chemistry微波反应瓶中的5-溴-3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，加入6-氟吡啶-3-基硼酸(12mg，0.09mmol)、二(三苯基膦)-钯(II)二氯化物(5.0mg，0.007mmol)和1M Na2CO3(1mL)。用Ar将得到的混合物脱气10min，然后在Personal Chemistry Optimizer中在150℃加热10min。分离有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到中间体Q。将残余物溶于DMSO(0.5mL)中，并加入盐酸甲胺盐(29mg，0.43mmol)和K2CO3(95mg，0.70mmol)。将得到的混合物在80℃搅拌48小时，然后用DMF(0.5mL)稀释，过滤，并进行制备HPLC，得到标题化合物(6.0mg，21％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.77(s，1H)，11.07(s，1H)，8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.34(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.86(m，1H)，7.74(d，J＝2.7Hz，1H)，7.47(s，2H)，7.35(s，1H)，6.80(s，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.48(m，1H)，2.84(d，J＝4.5Hz，1H)。HPLC保留时间：1.10分钟；HPLC保留时间：1.56分钟；MS ESI(m/z)：340.2(M+1)+，计算值339。
实施例31
5-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-2-胺(化合物AI)的制备
Figure BPA00001391293300551
通过与实施例15所述类似的方法，通过在与中间体Q的反应中用2-(吡咯烷-1-基)乙胺替换盐酸甲胺盐，制备化合物AI。HPLC保留时间：1.58分钟。MS ESI(m/z)：354.4(M+H)+，计算值353。
实施例32
方案3
Figure BPA00001391293300561
4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲醛(中间体AJ)的制备
Figure BPA00001391293300562
向在Personal Chemistry微波反应瓶中的5-溴-3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶[中间体B](0.20g，0.43mmole)在CH3CN(4mL)中的溶液中，加入4-甲酰基苯基硼酸(64mg，0.43mmol)、二(三苯基膦)-钯(II)二氯化物(40mg，0.057mmol)和1M Na2CO3(2mL)。用Ar将得到的混合物脱气10min，然后在Personal Chemistry Optimizer中在150℃加热10min。分离有机层，过滤，并在EtOAc和盐水之间分配。有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到中间体AJ。HPLC保留时间：3.01分钟。MS ESI(m/z)：492.4(M+H)+，计算值491。
3-(1H-吲哚-5-基)-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物AK)的制备
Figure BPA00001391293300571
向4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲醛[中间体AJ](0.11g，0.214mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中，加入1-甲基哌嗪(40μL，0.40mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(68mg，0.32mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在CH2Cl2和1M NaOH之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物溶于3∶2MeOH∶丙酮(5mL)中，并加入2M NaOH(1.5mL)。将得到的混合物在65℃搅拌30min，然后在EtOAc和1M NaOH之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并剥离，得到残余物，将其进行制备HPLC，得到标题化合物。HPLC保留时间：1.63分钟；MS ESI(m/z)422.4(M+1)+，计算值421。
实施例33
1-(4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)苯基)-N，N-二甲基甲胺(化合物AL)的制备
Figure BPA00001391293300572
通过与实施例33所述类似的方法，通过在与中间体T的反应中用二甲基胺(在THF中的2M溶液)替换1-甲基哌嗪，制备化合物AL。HPLC保留时间：1.66分钟。MS ESI(m/z)：367.4(M+H)+，计算值366。
实施例34
方案4
1-(2-(2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)哌嗪(中间体AM)的制备
Figure BPA00001391293300582
向在0℃的2-(哌嗪-1-基)乙醇(0.78mL，6.0mmol)和三苯基膦(1.6g，6.0mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中，加入偶氮二羧酸二乙酯(0.95mL，6.0mmol)，随后加入2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(1.0g，4.0mmol)。在室温搅拌4h后，加入额外的三苯基膦(1.6g，6.0mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.95mL，6.0mmol)。搅拌另外2h后，将得到的混合物在真空中蒸发至干燥，并通过硅胶色谱法纯化残余物，用在CH2Cl2中15％MeOH洗脱，得到黄色油(1.89g)，通过HPLC分析测得，其含有大约60％的标题化合物。HPLC保留时间：1.01分钟。MS ESI(m/z)：363.6(M+H)+，计算值362。
3-(1H-吲哚-5-基)-5-(3-甲氧基-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物AO)的制备
Figure BPA00001391293300591
向在Personal Chemistry微波反应瓶中的5-溴-3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(中间体B)(92mg，0.20mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液中，加入1-(2-(2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)哌嗪(中间体AM)(72mg，0.20mmol)、二(三苯基膦)-钯(II)二氯化物(20mg，0.028mmol)和1M Na2CO3(2mL)。用Ar将得到的混合物脱气10min，然后在Personal Chemistry Optimizer中在150℃加热25min。分离有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到中间体AN。将残余物溶于MeOH(3mL)和丙酮(2mL)中，并加入2M NaOH(1.5mL)。将得到的混合物在50℃搅拌2h，然后在EtOAc和1M NaOH之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并剥离，得到残余物，对其进行制备HPLC，得到标题化合物。HPLC保留时间：1.29分钟；MS ESI(m/z)468.6(M+1)+，计算值467。
实施例35
2-(4-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-甲氧基苯氧基)-N，N-二甲基乙胺(化合物AP)的制备
Figure BPA00001391293300601
通过与实施例36所述类似的方法，通过在与2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚的反应中用2-(二甲氨基)乙醇替换2-(哌嗪-1-基)乙醇，制备化合物AP。HPLC保留时间：1.20分钟。MSESI(m/z)：427.2(M+H)+，计算值426。
实施例36
方案5
Figure BPA00001391293300602
5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺(中间体AQ)的制备
Figure BPA00001391293300611
向用Ar脱气的3，5-二溴吡嗪-2-胺(10g，40mmol)、碘化铜(I)(0.91g，4.7mmol)、二异丙基乙胺(53mL，0.55mol)和四(三苯基膦)-钯(0)(2.3g，1.9mmol)在DMF(120mL)中的溶液中，加入三甲基甲硅烷基乙炔(6.7mL，48mmol)。在120℃在Ar气氛下搅拌得到的混合物1h，然后在真空中蒸发至干燥。对残余物进行硅胶色谱法，用在己烷中的35％EtOAc洗脱，得到褐色油，将其与己烷一起研磨，得到标题化合物(5.0g，47％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ8.04(s，1H)，5.10(s，2H)，0.28(s，9H)。HPLC保留时间：2.75分钟。MS ESI(m/z)：270.0，272.0(M+H)+，计算值269。
N-(5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-基)乙酰胺(中间体AR)的制备
向5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺(5.0g，19mmol)和吡啶(3.8mL，46mmol)在无水THF(75mL)中的溶液中，逐滴加入乙酰氯(1.6mL，23mmol)。在室温搅拌48小时后，加入另外的乙酰氯(0.4mL，6mmol)，并将混合物在室温搅拌另外48小时。在真空中去除溶剂，并用在己烷中的30％EtOAc稀释残余物。过滤混合物，并通过硅胶色谱法纯化滤液，用在己烷中的30％EtOAc洗脱，得到黄褐色固体(1.8g，31％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ8.34(s，1H)，8.08(s，1H)，2.46(s，3H)，0.32(s，9H)。HPLC保留时间：2.29分钟。MS ESI(m/z)：312.2，314.2(M+H)+，计算值311。
2-溴-5H-吡咯并[3，2-b]吡嗪(中间体AS)的制备
Figure BPA00001391293300621
在75℃加热N-(5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-基)乙酰胺[中间体AR](2.6g，8.4mmol)和氟化四丁铵[1M，在THF中](18mL，18mmol)在无水THF(26mL)中的溶液20h，然后在EtOAc和H2O之间分配。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并在真空中蒸发，得到残余物，通过硅胶色谱法纯化该残余物，用在己烷中的30％EtOAc洗脱，得到标题化合物，为黄褐色固体(0.69g，42％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.88(bs，1H)，8.34(s，1H)，7.62(t，J＝3.3Hz，1H)，6.71(dd，J＝3.6Hz，3.9Hz，1H)。HPLC保留时间：1.73分钟。MS ESI(m/z)：198.2，200.2(M+H)+，计算值197。
2-溴-7-碘-5H-吡咯并[3，2-b]吡嗪(中间体AT)的制备
向2-溴-5H-吡咯并[3，2-b]吡嗪[中间体AS](0.68g，3.4mmol)在丙酮(17mL)中的溶液中，加入N-碘琥珀酰亚胺(0.82g，3.6mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌4h。在真空中蒸发混合物，得到残余物，将其通过硅胶色谱法纯化，用在己烷中的40％THF洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(0.99g，89％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.82(s，1H)，8.42(s，1H)，8.20(s，1H)。HPLC保留时间：2.23分钟。MS ESI(m/z)：324.0，326.0(M+H)+，计算值323。
2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3，2-b]吡嗪(中间体AU)的制备
Figure BPA00001391293300623
向冷却至0℃的2-溴-7-碘-5H-吡咯并[3，2-b]吡嗪[中间体AT](1.1g，3.5mmol)在无水THF(20mL)中的搅拌溶液中，加入NaH[在矿物油中的60％分散液](0.17g，4.3mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20min，然后加入在THF(8mL)中的对甲苯磺酰氯(0.73g，3.8mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3小时，然后用EtOAc稀释，并用H2O和盐水洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，得到残余物，将其与己烷一起研磨，得到标题化合物(1.6g，94％)，为浅黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.62(d，J＝7.5Hz，2H)，8.03(s，1H)，8.00(s，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，2.37(s，3H)。HPLC保留时间：2.84分钟。MSESI(m/z)：478.0/480.0(M+H)+，计算值477。
2-溴-7-(1H-吲哚-5-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3，2-b]吡嗪(中间体AY)的制备
Figure BPA00001391293300631
向2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3，2-b]吡嗪[中间体AU](0.25g，0.52mmol)和1H-吲哚-5-基硼酸(0.10mg，0.62mmol)在CH3CN(20mL)中的搅拌悬浮液中，加入1M Na2CO3(20mL)，随后加入二(三苯基膦)-钯(II)二氯化物(60mg，0.086mmol)。将得到的混合物在60℃搅拌2h。通过过滤，从CH3CN层分离标题化合物，为黄色固体(0.23g，94％)。HPLC保留时间：3.23分钟。MS ESI(m/z)：467.2/469.2(M+H)+，计算值466。
7-(1H-吲哚-5-基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3，2-b]吡嗪(化合物AW)的制备
Figure BPA00001391293300641
向在Personal Chemistry微波反应瓶中的2-溴-7-(1H-吲哚-5-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3，2-b]吡嗪[中间体AV](65mg，0.14mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，加入3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(30mg，0.14mmol)、二(三苯基膦)-钯(II)二氯化物(7.0mg，0.010mmol)和1M Na2CO3(1mL)。用Ar将得到的混合物脱气10min，然后在Personal ChemistryOptimizer中在150℃加热10min。分离有机层，过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶于MeOH(3mL)和丙酮(2mL)中，并加入2M NaOH(1.5mL)。将得到的混合物在65℃搅拌30min，然后将它在EtOAc和1MNaOH之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并剥离，得到残余物，将其通过制备HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体。HPLC保留时间：2.25分钟；MS ESI(m/z)401.2(M+1)+，计算值400。
实施例37
2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(1H-吲哚-5-基)-5H-吡咯并[3，2-b]吡嗪(化合物AX)的制备
通过与实施例38所述类似的方法，通过在与中间体AV的反应中用3，4-二甲氧基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物AX。HPLC保留时间：2.45分钟。MS ESI(m/z)：371.2(M+H)+，计算值370。
实施例38
4-(7-(1H-吲哚-5-基)-5H-吡咯并[3，2-b]吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯胺(化合物AY)的制备
Figure BPA00001391293300651
通过与实施例38所述类似的方法，通过在与中间体AV的反应中用4-氨基-3-甲氧基苯基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物AY。HPLC保留时间：2.07分钟。MS ESI(m/z)：356.4(M+H)+，计算值355。
实施例39
4-(2-(4-(7-(1H-吲哚-5-基)-5H-吡咯并[3，2-b]吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)吗啉(化合物AZ)的制备
Figure BPA00001391293300652
通过与实施例36所述类似的方法，通过用4-(2-(2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)吗啉替换1-(2-(2-甲氧基-4(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)哌嗪，并用2-溴-7-(1H-吲哚-5-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[3，2-b]吡嗪替换中间体B，制备化合物AZ。HPLC保留时间：1.59分钟。MS ESI(m/z)：470.4(M+H)+，计算值469。
实施例40
方案6
Figure BPA00001391293300661
3，5-二溴吡嗪-2-胺(中间体BA)的制备
向冷却至0℃的氨基吡嗪(8.21g，86.4mmol)在无水二氯甲烷(215mL)中的搅拌溶液中，经过6小时时段分份加入N-溴琥珀酰亚胺(32.3g，181mmol)，在这期间反应温度保持低于0℃。将得到的混合物在4℃储存过夜，然后剧烈搅拌它，并用H2O(100mL)淬灭。分离有机层，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，得到残余物，将其与在己烷中的20％EtOAc一起研磨，得到标题化合物(10.3g，47％)，为黄/褐色粉末。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.02(s，1H)，5.05(bs，2H)；HPLC保留时间：1.99分钟；MS ESI(m/z)：252.0/254.0/256.2(M+1)+，计算值251。
6-溴-N2-(1H-吲哚-5-基)吡嗪-2，3-二胺(中间体BB)的制备
Figure BPA00001391293300671
向3，5-二溴吡嗪-2-胺(3.48g，13.7mmol)和1H-吲哚-5-胺(2.00g，15.0mmol)在EtOH(3.5mL)中的搅拌悬浮液中，加入二异丙基乙胺[DIEA](2.60mL，15.0mmol)。将得到的混合物在80℃搅拌48小时，然后在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，得到残余物，将其通过硅胶色谱法纯化，用1∶1EtOAc∶己烷洗脱，得到标题化合物(1.75g，42％)，为红/褐色固体。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ10.98(s，1H)，8.22(s，1H)，7.83(s，1H)，7.31-7.28(m，3H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，6.43(s，2H)，6.36(s，1H)；HPLC保留时间：2.07分钟；MS ESI(m/z)：304.2/306.2(M+1)+，计算值303。
6-溴-1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(中间体BC)的制备
Figure BPA00001391293300672
向6-溴-N2-(1H-吲哚-5-基)吡嗪-2，3-二胺(0.450g，1.48mmol)在THF(5mL)中的溶液中，加入羰二咪唑(1.20g，7.40mmol)。将得到的混合物在65℃加热48小时，然后在真空中浓缩，并在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩得到残余物，将其通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc洗脱，得到标题化合物(0.20g，41％)。HPLC保留时间：2.07分钟；MS ESI(m/z)：330.2/332.2(M+1)+，计算值329。
1-(1H-吲哚-5-基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(化合物BD)的制备
Figure BPA00001391293300681
向在Personal Chemistry微波反应瓶中的6-溴-1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(27mg，0.08mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，加入3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(17mg，0.08mmol)、二(三苯基膦)-钯(II)二氯化物(6.0mg，0.008mmol)和1M Na2CO3(1mL)。用Ar将得到的混合物脱气10min，然后在Personal Chemistry Optimizer中在150℃加热10min。分离有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过制备HPLC纯化残余物，得到标题化合物(6.5mg，19％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.18(s，1H)，11.28(s，1H)，8.57(s，1H)，7.83(d，J＝1.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.37(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.20(s，2H)，6.51(m，1H)，3.78(s，6H)，3.66(s，3H)；HPLC保留时间：2.30分钟；MS ESI(m/z)：418.4(M+1)+，计算值417。
实施例41
1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(化合物BE)的制备
Figure BPA00001391293300682
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体BA的反应中用1-甲基-1H-吲哚-5-胺替换1H-吲哚-5-胺，制备化合物BE。回收了4.0mg。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.22(s，1H)，8.57(s，1H)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(d，J＝1.8Hz)，7.41(m，2H)，7.20(s，2H)，6.50(d，J＝3.0Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.78(s，6H)，3.66(s，3H)；HPLC保留时间：2.50分钟。MS ESI(m/z)：432.4(M+H)+，计算值431。
实施例42
6-(4-羟基苯基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(化合物BF)的制备
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与中间体BA的反应中用1-甲基-1H-吲哚-5-胺替换1H-吲哚-5-胺，以制备6-溴-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮，从而制备化合物BE。在与用于合成化合物D的方法类似的方法中，用4-羟基苯基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，并用6-溴-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮替换6-溴-1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮，得到标题化合物。回收了2.2mg。HPLC保留时间：2.18分钟。MS ESI(m/z)：358.2(M+H)+，计算值357。
实施例43
6-(3，5-二甲苯基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(化合物BG)的制备
通过与实施例3所述类似的方法，通过在与6-溴-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮的反应中用3，5-二甲苯基硼酸替换4-羟基苯基硼酸，制备化合物BG。回收了1.6mg。HPLC保留时间：3.04分钟。MS ESI(m/z)：370.2(M+H)+，计算值369。
实施例44
1-(1H-吲哚-5-基)-6-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(化合物BH)的制备
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与化合物BC的反应中用吡啶-4-基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物BH。回收了1.6mg。HPLC保留时间：1.10分钟。MS ESI(m/z)：329.4(M+H)+，计算值328。
实施例45
6-(4-羟基苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(化合物BI)的制备
Figure BPA00001391293300702
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与化合物BC的反应中用4-羟基苯基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物BI。回收了13.7mg。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.07(s，1H)，11.30(s，1H)，9.61(s，1H)，8.38(s，1H)，7.69(m，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.26(dd，J＝1.8，8.7Hz)，6.76(dd，J＝2.4，12.9Hz)，6.52(m，1H)；HPLC保留时间：1.99分钟。MS ESI(m/z)：344.2(M+H)+，计算值343。
实施例46
6-(3，5-二甲苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(化合物BJ)的制备
Figure BPA00001391293300711
通过与实施例1所述类似的方法，通过在与化合物BC的反应中用3，5-二甲苯基硼酸替换3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，制备化合物BJ。回收了4.3mg。HPLC保留时间：2.80分钟。MS ESI(m/z)：356.2(M+H)+，计算值355。
实施例47-119
使用表1和2中的试剂，根据在下面的方案7和8中给出的方法，平行地合成了下面表3所示的实施例47-119。
实施例47-67
方案7
表1中1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮化合物的制备
向在Personal Chemistry微波反应瓶中的6-溴-1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(27mg，0.08mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，加入3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(17mg，0.08mmol)、二(三苯基膦)-钯(II)二氯化物(6.0mg，0.008mmol)和1M Na2CO3(1mL)。用Ar将得到的混合物脱气10min，然后在Personal Chemistry Optimizer中在150℃加热10min。分离有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过制备HPLC纯化残余物，得到表1中的标题化合物(＞3mg)，分离为无定形固体。
表1.
Figure BPA00001391293300721
实施例68-118
方案8
中间体2BB的制备
向3，5-二溴吡嗪-2-胺(3.48g，13.7mmol)和对应的烷基、芳基或杂芳基胺(15.0mmol)在EtOH(3.5mL)中的搅拌悬浮液中，加入二异丙基乙胺[DIEA](2.60mL，15.0mmol)。将得到的混合物在80℃搅拌48小时，然后在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，得到残余物，通过自动化的中压硅胶色谱法纯化该残余物，用1∶1EtOAc∶己烷洗脱，得到中间体，为无定形固体。
中间体2BC的的制备
将中间体2BB(0.450g，1.5mmol)溶于THF(5mL)中，并用羰二咪唑(1.20g，7.40mmol)处理。将得到的混合物在65℃加热48小时，然后在真空中浓缩，并在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩得到残余物，通过自动化的硅胶色谱法纯化该残余物，用己烷/EtOAc洗脱，得到中间体2BC，为无定形固体。
表2中的1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮化合物的制备
向在Personal Chemistry微波反应瓶中的中间体2BC(0.08mmol)在CH3CN(1mL)中的单个溶液中，加入对应的硼酸(0.08mmol)、二(三苯基膦)-钯(II)二氯化物(6.0mg，0.008mmol)和1M Na2CO3(1mL)。用Ar将得到的混合物脱气10min，然后在Personal Chemistry Optimizer中在150℃加热10min。分离有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过制备HPLC纯化残余物，得到表2中的标题化合物(＞3mg)，为无定形固体。
Figure BPA00001391293300741
Figure BPA00001391293300751
Figure BPA00001391293300771
通过电喷射离子化质谱法，物理地表征实施例47-118。在下面的表3中给出了结构和分子量。
表3.
Figure BPA00001391293300782
Figure BPA00001391293300791
Figure BPA00001391293300801
Figure BPA00001391293300811
Figure BPA00001391293300821
Figure BPA00001391293300831
Figure BPA00001391293300841
Figure BPA00001391293300851
Figure BPA00001391293300861
Figure BPA00001391293300871
Figure BPA00001391293300901
Figure BPA00001391293300911
Figure BPA00001391293300921
Figure BPA00001391293300931
实施例119
5-氯-1-(环丙基甲基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮的制备
Figure BPA00001391293300932
通过与实施例68-118所述类似的方法，通过在与氨基甲基环丙烷的反应中用6-氯-3，5-二溴吡嗪-2-胺替换3，5-二溴吡嗪-2-胺，制备实施例119。MS ESI(m/z)：390.83计算值。
实施例120
方案8
Figure BPA00001391293300941
1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(中间体BK)的制备
Figure BPA00001391293300942
向冷却至0℃的7-氮杂吲哚(1.18g，10.0mmol)在无水二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中，经15min分份加入NaH[在矿物油中的60％分散液](0.480g，12.0mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌1小时，然后经15min加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷[SEM-Cl](2.12mL，12.0mmol)。将得到的混合物搅拌1小时，然后用H2O(50mL)淬灭，并在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，得到黄色油(2.50g，100％)。HPLC保留时间：2.66分钟；MS ESI(m/z)：249.4(M+1)+，计算值248。
3，3，5-三溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(化合物BL)的制备
向在室温的1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.50g，10.0mmol)在1∶1叔丁醇/H2O(140mL)中的溶液中，加入溴(6.40mL，126mmol)。在室温搅拌3.5小时后，加入另一份溴(6.40mL，126mmol)，并将得到的混合物搅拌18小时。在真空中浓缩得到的混合物，得到标题化合物，其不经任何进一步纯化地使用。HPLC保留时间：2.97分钟；MS ESI(m/z)：441.0/443.0/445.2(Fragment+1)+，计算值498。
5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(化合物BM)的制备
Figure BPA00001391293300952
向3，3，5-三溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(4.98g，10.0mmol)在AcOH(50mL)中的溶液中，加入锌粉(1.28g，20.0mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用1∶1己烷∶EtOAc洗脱，得到标题化合物，为黄色油(0.85g，经3步为25％)。HPLC保留时间：2.60分钟；MS ESI(m/z)：287.2(Fragment+1)+，计算值342。
5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(化合物BN)的制备
Figure BPA00001391293300961
向5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(0.85g，2.5mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中，加入3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(525mg，2.5mmol)、二(三苯基膦)-钯(II)二氯化物(250mg，0.35mmol)和1M Na2CO3(5mL)。用Ar将得到的混合物脱气10min，然后在80℃加热2小时。将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配，并分离有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用3∶1EtOAc∶己烷洗脱，得到标题化合物(640mg，60％)。HPLC保留时间：2.51分钟；MS ESI(m/z)：431.4(M+1)+，计算值430。
3，3-二甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(化合物BO)的制备
Figure BPA00001391293300962
向5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(43mg，0.10mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入碳酸铯(0.17g，0.50mmol)和碘代甲烷(19μL，0.30mmol)。将得到的溶液在室温搅拌48小时，然后在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶于6N HCl(10mL)和MeOH(5mL)中，并将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后在EtOAc和H2O之间分配。在真空中浓缩有机层，并将残余物溶于EtOH(2mL)中。然后加入乙酸钾(100mg)，并将反应物搅拌2小时。通过制备HPLC纯化得到的溶液，得到标题化合物(24mg，73％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.72(s，1H)，8.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.60(d，J＝1.8Hz，1H)，6.71(s，2H)，3.95(s，6H)，3.90(s，3H)，1.49(s，6H)。HPLC保留时间：1.80分钟；MS ESI(m/z)：329.4(M+1)+，计算值328。
实施例121
Figure BPA00001391293300971
5′-(3，4，5-三甲氧基苯基)螺[环戊烷-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(化合物BP)的制备
向5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(化合物BN，43mg，0.10mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入碳酸铯(0.17g，0.50mmol)和1，4-二碘丁烷(13μL，0.10mmol)。将得到的溶液在室温搅拌4小时，然后在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶于6N HCl(10mL)和MeOH(5mL)中，并将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后在EtOAc和H2O之间分配。在真空中浓缩有机层，并将残余物溶于EtOH(2mL)中。然后加入乙酸钾(100mg)，并将反应物搅拌2小时。通过制备HPLC纯化得到的溶液，得到标题化合物(18mg，51％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ9.53(s，1H)，8.32(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56(s，1H)，6.69(s，2H)，3.95(s，6H)，3.90(s，3H)，2.28(m，2H)，2.24(m，2H)，1.97(m，4H)。HPLC保留时间：2.00分钟；MS ESI(m/z)：355.4(M+1)+，计算值354。
实施例122和123
Figure BPA00001391293300981
3，3-二(环丙基甲基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(实施例22，化合物BQ)和3-(环丙基甲基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(实施例23，化合物BR)的制备
Figure BPA00001391293300982
向5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(43mg，0.10mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入碳酸铯(0.17g，0.50mmol)、(溴甲基)环丙烷(10μL，0.10mmol)和碘化钾(83mg，0.50mmol)。将得到的溶液在室温搅拌4小时，然后在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶于6N HCl(10mL)和MeOH(5mL)中，并将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后在EtOAc和H2O之间分配。在真空中浓缩有机层，并将残余物溶于EtOH(2mL)中。然后加入乙酸钾(100mg)，并将反应物搅拌2小时。通过制备HPLC纯化得到的溶液，得到化合物Q(11.4mg)和化合物R(4.1mg)。化合物BQ：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.37(d，J＝2.1Hz，1H)，7.71(s，1H)，6.72(s，2H)，3.96(s，6H)，3.91(s，3H)，2.04(m，2H)，1.69(m，2H)，1.26(m，2H)，0.88(m，2H)，0.40(m，2H)，0.29(m，2H)，-0.07(m，2H)。HPLC保留时间：2.49分钟；MS ESI (m/z)：409.4(M+1)+，计算值408。化合物BR：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.31(s，1H)，7.92(s，1H)，6.69(s，2H)，3.95(s，6H)，3.91(s，3H)，3.50(m，1H)，2.18(m，1H)，1.78(m，1H)，1.26(m，1H)，0.83(m，2H)，0.25(m，2H)。HPLC保留时间：2.32分钟；MS ESI(m/z)：355.0(M+1)+，计算值354。
实施例124
方案9
Figure BPA00001391293300991
1-(1H-吲哚-5-基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(化合物BS)的制备
通过在60℃用在THF中的羰二咪唑处理，将可商业得到的5-溴吡啶-2，3-二胺3转化成6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮，然后以与在J.Org.Chem.，1995，1565-1582中所述类似的方式，将其保护为单乙氧基羰基衍生物4。对中间体4进行NOE分析，7-位氢和氨基甲酸酯乙基之间的相互作用是明显的，支持上面显示的结构。在用羧酸叔丁酯基团保护3-位胺并用异丙基胺去保护羧酸乙酯基团后，使用在DCM/吡啶的混合物中的醋酸铜，将中间体6偶联到吲哚-5-硼酸上，然后使用TFA/CH2Cl2将它去保护。向在微波反应瓶中的在CH3CN(1mL)中的得到的6-溴-1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮中，加入3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(30mg，0.14mmol)、二(三苯基膦)-钯(II)二氯化物(7.0mg，0.010mmol)和1MNa2CO3(1mL)。用Ar将得到的混合物脱气10min，然后在PersonalChemistry Optimizer中在150℃加热10min。在EtOAc和1M NaOH之间分配得到的混合物。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并剥离，得到残余物，将其通过制备HPLC纯化，得到1.8mg标题化合物。HPLC保留时间：2.36分钟；MS ESI(m/z)：417.4(M+1)+，计算值416。
实施例125
1-(环丙基甲基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮的制备
Figure BPA00001391293301001
使用在丙酮中的K2CO3，用(溴甲基)环丙烷烷基化来自实施例124的中间体5，然后使用TFA/CH2Cl2去保护。向在微波反应瓶中的在CH3CN(1mL)中的得到的6-溴-1-(环丙基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮中，加入3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(30mg，0.14mmol)、二(三苯基膦)-钯(II)二氯化物(7.0mg，0.010mmol)和1M Na2CO3(1mL)。用Ar将得到的混合物脱气10min，然后在Personal Chemistry Optimizer中在150℃加热10min。在EtOAc和1M NaOH之间分配得到的混合物。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并剥离，得到残余物，将其通过制备HPLC纯化，得到3.7mg标题化合物。HPLC保留时间：1.90分钟；MS ESI(m/z)：356.2(M+1)+，计算值355。
实施例126
方案10
Figure BPA00001391293301011
1-(1H-吲哚-5-基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪(化合物BW)的制备
Figure BPA00001391293301012
按照在Pteridines，2002，第13卷，65-72中所述的方法，在PersonalChemistry Optimizer中在175℃在无水DMF中加热中间体BB 15min。向在微波反应瓶中的在CH3CN(1mL)中的得到的6-溴-1-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪1中，加入3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(30mg，0.14mmol)、二(三苯基膦)-钯(II)二氯化物(7.0mg，0.010mmol)和1M Na2CO3(1mL)。用Ar将得到的混合物脱气10min，然后在Personal ChemistryOptimizer中在150℃加热10min。在EtOAc和1M NaOH之间分配得到的混合物。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并剥离，得到残余物，将其通过制备HPLC纯化，得到4.7mg标题化合物。HPLC保留时间：2.43分钟；MS ESI(m/z)：402.8(M+1)+，计算值401。
实施例127
1-(环丙基甲基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-硫酮(化合物BX)的制备
Figure BPA00001391293301013
通过在回流甲苯中使实施例78与Lawesson氏试剂反应，制备化合物BX。在EtOAc和1M NaHCO3之间分配得到的混合物。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并剥离，得到残余物，将其通过制备HPLC纯化，得到2.0mg标题化合物。HPLC保留时间：2.29分钟；MS ESI(m/z)：373.2(M+1)+，计算值372。
实施例128
方案11
Figure BPA00001391293301021
3-吡啶-3-基甲烯-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的制备
向5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(157mg，0.365mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中，加入三乙胺(56μl，0.365mmol)、分子筛
Figure BPA00001391293301022
(100mg)和3-吡啶甲醛(38μl，0.401mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后过滤，并在DCM和H2O之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用40-70％EtOAc∶己烷洗脱，得到SEM-保护的前体，为顺式和反式异构体的混合物(101mg，53％)。将41mg(0.079mmol)该物质溶于MeOH(1.5ml)中，加入6N HCl(3ml)，并在45℃搅拌混合物3小时。用1N NaOH(15ml)淬灭反应，通过加入饱和的NaHCO3进行中和，并用DCM萃取。进行硅胶色谱法，用0-5％MeOH∶DCM洗脱，得到标题化合物(22mg，72％)，为顺式/反式-混合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.15(d，J＝4.8Hz，1H)，9.11(bs，1H)，9.02(d，J＝1.2Hz，1H)，8.98(d，J＝1.1，1H)，8.69(dd，J＝0.9，2.9Hz，1H)，8.66(dd，J＝0.9，2.8Hz，1H)，8.39(d，J＝1.2Hz，1H)，8.37(d，J＝1.2Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.93(s，1H)，7.87(d，J＝1.1Hz，1H)，7.44(m，1H)，6.75(s，2H)，6.59(s，2H)，3.97(s，6H)，3.91(s，3H)，3.90(s，6H)，3.86(s，3H)。
实施例129
(E)-和(Z)-3-吡啶-4-基甲烯-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的制备
Figure BPA00001391293301031
通过与实施例128所述类似的方法，通过在与化合物BN的反应中用3-吡啶甲醛替换4-吡啶甲醛，制备(E)-和(Z)-3-吡啶-4-基甲烯-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮。使用硅胶色谱法分离异构体，用0-5％MeOH∶DCM洗脱。立体化学的指定暂时基于1H NMR波谱。1H NMR(CDCl3，300MHz)：E-异构体：δ8.91(s，1H)，8.76(d，(J＝3.6Hz，1H)，8.39(d，J＝1.2Hz，1H)，8.02(d，J＝3.7Hz，1H)，7.91(d，J＝1.2Hz，1H)，7.52(s，1H)，6.74(s，2H)，3.96(s，6H)，3.91(s，3H)。Z-异构体：δ9.01(s，1H)，8.78(d，(J＝3.5Hz，1H)，8.38(d，J＝1.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.81(d，J＝1.2Hz，1H)，7.52(d，J＝6.1Hz，1H)，6.56(s，2H)，3.89(s，6H)，3.88(s，3H)。
实施例130
3-亚苄基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的制备
Figure BPA00001391293301032
通过与实施例128所述类似的方法，通过在与化合物BN的反应中用3-吡啶甲醛替换苯甲醛，制备3-亚苄基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮。得到15mg(33％)标题化合物。
实施例131
4-[2-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-亚基甲基]-苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001391293301041
通过与实施例128所述类似的方法，通过在与化合物BN的反应中用3-吡啶甲醛替换4-甲酰基苯甲酰胺，制备4-[2-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-亚基甲基]-苯甲酰胺酮。得到25mg(50％)标题化合物。
实施例132
3-[2-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-亚基甲基]-苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001391293301042
通过与实施例128所述类似的方法，通过在与化合物BN的反应中用3-吡啶甲醛替换3-甲酰基苯甲酰胺，制备3-[2-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-亚基甲基]-苯甲酰胺酮。得到26mg(52％)标题化合物。
实施例133
方案12
Figure BPA00001391293301043
5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(中间体BY)的制备
Figure BPA00001391293301051
在微波反应器中，在150℃，将在CH3CN(5ml)和1M Na2CO3(5ml)中的5-溴-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(200mg，0.939mmol)、3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(239mg，1.127mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(33mg，0.047mmol)的混合物加热10min。过滤反应混合物，蒸发，在水和DCM之间分配，并使用0-10％MeOH∶DCM，通过硅胶色谱法纯化，得到85mg(30％)化合物#。1H NMR(CDCl3/DMSO-d6，300MHz)：δ10.19(bs，1H)，8.18(d，J＝1.1Hz，1H)，7.54(s，1H)，6.57(s，2H)，3.80(s，6H)，3.75(s，3H)，3.47(s，2H)。
4-[2-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-亚基甲基]-苄腈的制备
Figure BPA00001391293301052
使在甲苯(2ml)中的5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(中间体BY，42mg，0.14mmol)、4-氰基苯甲醛(22mg，0.168mmol)、三乙胺(22μl，0.168mmol)和分子筛
Figure BPA00001391293301053
(100mg)的混合物在80℃反应1天。在DCM和水之间分配混合物，用DCM萃取水相，干燥合并的有机相，蒸发，并通过硅胶色谱法(0-5％MeOH∶DCM)纯化，得到31mg(54％)标题化合物，为(E)-和(Z)-异构体的混合物。
实施例134
3-[2-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-亚基甲基]-苄腈的制备
Figure BPA00001391293301061
通过与实施例133所述类似的方法，通过在与中间体BY的反应中用4-氰基苯甲醛替换3-氰基苯甲醛，制备3-[2-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-亚基甲基]-苄腈。得到36mg(62％)标题化合物，为顺式-和反式-异构体的混合物。
实施例135
方案13
Figure BPA00001391293301062
3-吡啶-3-基甲基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的制备
向3-吡啶-4-基甲烯-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(50mg，0.128mmol)在MeOH(4ml)中的溶液中，加入甲酸铵(245mg，3.85mmol)和Pd/C(10％，30mg)。在室温搅拌混合物3小时，然后过滤，蒸发，并在水和DCM之间分配。使用0-10％MeOH∶DCM洗脱的硅胶色谱法以后，得到标题化合物(33mg，66％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ10.05(s，1H)，8.60(d，J＝2.6Hz，1H)，8.45(d，J＝1.1Hz，1H)，8.38(d，J＝1.2Hz，1H)，7.62(d，J＝4.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝2.9，4.7Hz，1H)，6.53(d，J＝1.2Hz，1H)，6.38(s，1H)，3.95(m，1H)，3.90(m，1H)，3.85(s，6H)，3.84(s，3H)，3.84(m，1H)。
实施例136
3-吡啶-4-基甲基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的制备
Figure BPA00001391293301071
通过与实施例135所述类似的方法，制备3-吡啶-4-基甲基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮。使用0-8％MeOH∶DCM洗脱的硅胶色谱法以后，得到标题化合物(14mg，61％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.52(bs，1H)，8.54(d，J＝3.5Hz，1H)，8.32(d，J＝1.1Hz，1H)，7.18(d，J＝3.6Hz，1H)，7.12(m，1H)，6.54(s，1H)，3.91(s，6H)，3.89(m，1H)，3.88(s，3H)，3.54(dd，J＝3.1，8.3Hz，1H)，3.03(dd，J＝5.6，8.3Hz，1H)。
实施例137
方案14
Figure BPA00001391293301072
3-苄基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的制备
向3-亚苄基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(41mg，0.106mmol)在MeOH(2ml)、THF(1ml)和水(0.3ml)的混合物中的溶液中，加入硼氢化钠(40mg，1.06mmol)。在室温搅拌反应物10min，然后通过加入1N HCl进行淬灭，并在水和DCM之间分配。通过制备HPLC纯化残余物，得到标题化合物(5.2mg，13％)。
实施例138
4-[2-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001391293301073
通过与实施例137所述类似的方法，从4-[2-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-亚基甲基]-苯甲酰胺酮制备4-[2-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯甲酰胺。在用0-10％MeOH∶DCM洗脱的硅胶色谱法以后，得到标题化合物(12mg，54％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.06(s，1H)，8.34(d，J＝1.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.75(d，J＝5.0Hz，2H)，7.41(d，J＝0.5Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.28(d，J＝5.0Hz，2H)，6.74(s，2H)，4.03(m，1H)，3.82(s，6H)，3.67(s，3H)，3.44(dd，J＝3.4，8.2Hz，1H)，3.11(dd，J＝4.6，8.2Hz，1H)。
实施例139
3，3-二苄基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的制备
Figure BPA00001391293301081
将5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(95mg，0.316mmol)和TMEDA(96μl，0.623mmol)溶于无水THF(4ml)中，并冷却至-78℃。逐滴加入n-BuLi(1.6M在己烷中，415μl，0.664mmol)。结束加入后，在-78℃继续搅拌1小时。逐滴加入苄基溴(41.3μl，0.348mmol)，作为在无水THF中的10％溶液。结束加入后，使反应物温热至室温，同时搅拌过夜。通过加入MeOH淬灭反应，蒸发，并在水和DCM之间分配。使用0-50％EtOAc∶己烷洗脱，进行硅胶色谱法，得到标题化合物(47mg，38％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.83(s，1H)，8.18(d，J＝1.2Hz，1H)，7.19(d，J＝1.2Hz，1H)，7.14(m，6H)，6.99(m，4H)，6.61(s，2H)，3.96(s，6H)，3.90(s，3H)，3.30(d，J＝8.0Hz，2H)，3.26(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例140
1-(4-{4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙酮的制备
Figure BPA00001391293301091
在DMF(2.5ml)中混合2-(4-溴甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(100mg，0.337mmol)、N-乙酰基哌嗪(47mg，0.37mmol)和K2CO3(93mg，0.675mmol)，并在室温搅拌过夜。通过加入水淬灭反应，用DCM萃取，并干燥。将残余物放入CH3CN(2ml)中，并加入中间体B(120mg，0.275mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(10mg，0.013mmol)，在微波反应器中加热反应物至150℃20min。在水和DCM之间分配混合物，干燥有机相，蒸发，并使用0-5％MeOH∶DCM，通过硅胶色谱法纯化。得到53mg(46％)标题化合物。MS ESI(m/z)：450.4(M+1)+，计算值449。
实施例141
4-{4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苄基}-1-甲基-哌嗪-2-酮的制备
Figure BPA00001391293301092
通过与实施例140所述类似的方法，通过用N-乙酰基哌嗪替换1-甲基-哌嗪-2-酮，制备4-{4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苄基}-1-甲基-哌嗪-2-酮。在用0-10％MeOH∶DCM洗脱的硅胶色谱法以后，得到标题化合物(14mg，28％)。MS ESI(m/z)：435.9(M+1)+，计算值435。
实施例142
4-{4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苄基}-哌嗪-2-酮的制备
Figure BPA00001391293301101
通过与实施例140所述类似的方法，通过用N-乙酰基哌嗪替换哌嗪-2-酮，制备4-{4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苄基}-哌嗪-2-酮。在用0-10％MeOH∶DCM洗脱的硅胶色谱法以后，得到标题化合物(22mg，45％)。MS ESI(m/z)：422.2(M+1)+，计算值421。
实施例143
4-{3-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苄基}-1-甲基-哌嗪-2-酮的制备
Figure BPA00001391293301102
通过与实施例140所述类似的方法，通过用N-乙酰基哌嗪替换1-甲基-哌嗪-2-酮、并用2-(4-溴甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷替换3-(溴甲基)苯基硼酸，制备4-{3-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苄基}-1-甲基-哌嗪-2-酮。在用0-10％MeOH∶DCM洗脱的硅胶色谱法以后，得到标题化合物(22mg，45％)。MS ESI(m/z)：436.4(M+1)+，计算值435。
实施例144
4-{4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苄基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure BPA00001391293301111
通过与实施例140所述类似的方法，通过用N-乙酰基哌嗪替换N-Boc-哌嗪，制备4-{4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苄基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。在用0-3％MeOH∶DCM洗脱的硅胶色谱法以后，得到标题化合物(20mg，33％)。MS ESI(m/z)：508.2(M+1)+，计算值507。
实施例145
方案15
{4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的制备
在CH3CN中混合4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸(100mg，0.403mmol)、EDCI(97mg，0.504mmol)和DMAP(催化量)，搅拌10min，并用N-甲基哌嗪(54μl，0.484mmol)处理。在室温搅拌混合物过夜。取650μl的等分试样，与中间体B(50mg，0.107mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(10mg，0.013mmol)相混合，并在微波反应器中加热至150℃20min。在水和DCM之间分配混合物，干燥有机相，蒸发，并使用0-6％MeOH∶DCM，通过硅胶色谱法纯化。得到13mg(28％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.88(d，J＝1.5Hz，1H)，11.08(s，1H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，8.45(d，J＝1.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(m，4H)，7.34(t，J＝2.6Hz，1H)，6.47(t，J＝2.4Hz，1H)，3.58(bs，4H)，2.3(bs，4H)，2.18(s，3H)。
实施例146
1-(4-{4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮的制备
Figure BPA00001391293301121
通过与实施例144所述类似的方法，通过用N-甲基哌嗪替换N-乙酰基哌嗪，合成1-(4-{4-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮。在用0-5％MeOH∶DCM洗脱的硅胶色谱法以后，得到标题化合物(13mg，26％)。MS ESI(m/z)：464.2(M+1)+，计算值463。
实施例147
{3-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的制备
Figure BPA00001391293301122
通过与实施例144所述类似的方法，通过用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸替换3-羧基苯基硼酸，合成{3-[3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。在用5-10％MeOH∶DCM洗脱的硅胶色谱法以后，得到标题化合物(23mg，49％)。MS ESI(m/z)：436.4(M+1)+，计算值435。
实施例148
方案16
Figure BPA00001391293301131
4-[5-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-苯甲酰胺(中间体CA)的制备
Figure BPA00001391293301132
在CH3CN(10ml)和1M Na2CO3(10ml)中混合5-溴-3-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(中间体BZ，483mg，1.01mmol)、4-氨基羰基苯基硼酸(196mg，1.22mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(71mg，0.1mmol)，并在60℃搅拌3小时。加入水，用DCM萃取混合物，并使用0-30％EtOAc/己烷，通过硅胶色谱法纯化。以79％产率(373mg)，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.51(d，J＝1.2Hz，1H)，8.20(d，J＝1.2Hz，1H)，8.11(d，J＝5.1Hz，2H)，7.96(s，1H)，7.93(d，J＝5.0Hz，2H)，7.64(d，J＝5.1Hz，2H)，7.31(d，J＝4.8Hz，2H)，6.1(bs，1H)，5.7(bs，1H)，2.39(s，3H)。
4-{4-[3-(4-氨甲酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure BPA00001391293301141
在CH3CN(5ml)和1M Na2CO3(5ml)中混合4-[5-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-苯甲酰胺(中间体CA，200mg，0.425mmol)、4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(212mmg，0.51mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(15mg，0.021mmol)，并在微波反应器中在150℃反应10min。过滤混合物，加入水，用EtOAc萃取，并使用0-8％MeOH∶DCM，通过硅胶色谱法纯化。以46％产率(102mg)，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.2(bs，1H)，8.63(d，J＝1.1Hz，1H)，8.54(d，J＝1.1Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.98(bs，1H)，7.96(d，J＝5.1Hz，2H)，7.89(m，4H)，7.54(d，J＝4.9Hz，2H)，7.32(bs，1H)，3.6(bs，2H)，3.4(bs)，1.41(s，9H)。
实施例149
4-{5-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺盐酸盐的制备
用在二噁烷(2.5ml)中的4N HCl处理4-{4-[3-(4-氨甲酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100mg，0.19mmol)在MeOH(3ml)中的溶液，并在室温搅拌1小时。蒸发混合物，放入MeOH中，并再次蒸发。重复该过程2次，得到102mg(116％)标题化合物。MS ESI(m/z)：MS ESI(m/z)：426.4(M+1)+，计算值425。
实施例150
4-{5-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001391293301151
向4-{5-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺盐酸盐(19mg，0.041mmol)在MeOH(2ml)中的溶液中，加入三乙胺(400μl，2.88mmol)和醋酸酐(100μl，1.06mmol)。在室温搅拌混合物1小时。加入EtOAc，并用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，干燥，并蒸发。使用0-10％MeOH∶DCM进行硅胶纯化，得到4.7mg(25％)标题化合物。MS ESI(m/z)：468.3(M+1)+，计算值467。
实施例151
4-{3-[3-(4-氨甲酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure BPA00001391293301152
通过与实施例148所述类似的方法，通过用4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯替换4-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制备4-{3-[3-(4-氨甲酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。在用0-8％MeOH∶DCM洗脱的硅胶色谱法以后，得到标题化合物(109mg，49％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.18(bs，1H)，8.61(d，J＝1.2Hz，1H)，8.52(d，J＝1.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.96(m，3H)，7.89(m，3H)，7.80(s，1H)，7.57(t，J＝4.6Hz，1H)，7.41(d，J＝4.6Hz，1H)，7.32(s，1H)，3.63(bs，2H)，3.4(bs，2H)，1.40(s，9H)。
实施例152
4-{5-[3-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺盐酸盐的制备
Figure BPA00001391293301161
通过与实施例149所述类似的方法，通过用4-{4-[3-(4-氨甲酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯替换4-{3-[3-(4-氨甲酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制备4-{5-[3-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺的盐酸盐。得到105mg(128％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.32(s，1H)，9.52(s，2H)，8.66(d，J＝1.8Hz，1H)，8.59(d，J＝1.8Hz，1H)，8.11(d，J＝2.7Hz，1H)，7.95(m，5H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.36(bs，1H)，3.6-4.0(bs，8H)。
实施例153
4-{5-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001391293301171
通过与实施例150所述类似的方法，通过用4-{5-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺盐酸盐替换4-{5-[3-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺盐酸盐，制备4-{5-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺。得到3.1mg(14％)标题化合物。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.56(d，J＝1.2Hz，1H)，8.55(d，J＝1.2Hz，1H)，7.99(d，J＝4.2Hz，2H)，7.86(m，4H)，7.81(d，J＝1.8Hz，1H)，7.62(t，J＝4.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝0.7，3.8Hz，1H)，3.5-3.9(m，8H)，2.14(bd，3H)。
实施例154
4-[7-氧-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001391293301172
在EtOH(3ml)中混合4-[5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-苯甲酰胺(50mg，0.124mmol)、单过氧酞酸镁(80％，300mg，0.46mmol)和醋酸(10滴)，并在50℃搅拌1小时。加入EtOAc后，用饱和的NaHCO3洗涤混合物，干燥，并使用0-8％MeOH∶DCM，通过硅胶色谱法纯化，得到18mg(33％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.9(bs，1H)，8.62(s，1H)，8.14(s，1H)，8.0(bs，2H)，7.97(d，J＝5.0Hz，2H)，7.89(d，J＝5.0Hz，2H)，7.34(bs，1H)，7.04(s，2H)，3.89(s，6H)，3.70(s，3H)。
实施例155
4-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001391293301181
通过与实施例148所述类似的方法，通过用4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯替换1-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-哌嗪，制备4-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺。通过从DCM中沉淀，得到标题化合物(24mg，44％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.1(s，1H)，8.57(d，J＝1.2Hz，1H)，8.48(d，J＝1.2Hz，1H)，8.05(d，J＝1.3Hz，1H)，7.98(bs，1H)，7.96(d，J＝5.0Hz，2H)，7.88(d，J＝5.1Hz，2H)，7.73(d，J＝4.5Hz，2H)，7.40(d，J＝4.5Hz，2H)，7.31(bs，1H)，3.50(s，2H)，2.2-2.45(bs，8H)，2.15(s，3H)。
实施例156
4-{5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺的制备
通过与实施例148所述类似的方法，通过用4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯替换1-甲基-4-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-哌嗪，制备4-{5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺。通过从DCM中沉淀，得到标题化合物(8mg，15％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.1(s，1H)，8.56(d，J＝1.2Hz，1H)，8.46(d，J＝1.2Hz，1H)，8.05(d，J＝1.3Hz，1H)，7.96(m，3H)，7.88(d，J＝5.1Hz，2H)，7.66(m，2H)，7.45(m，1H)，7.31(m，2H)，3.55(s，2H)，2.2-2.45(bs，8H)，2.14(s，3H)。
实施例157
4-{5-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001391293301191
通过与实施例140所述类似的方法，通过用中间体CA替换中间体B，制备4-{5-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺。使用4-5％MeOH∶DCM，通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(13mg，30％)。MS ESI(m/z)：454.1(M+1)+，计算值453。
实施例158
4-{5-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001391293301192
通过与实施例140所述类似的方法，通过用中间体CA替换中间体B、并用N-乙酰基哌嗪替换1-甲基-哌嗪-2-酮，制备4-{5-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺。使用4-5％MeOH∶DCM，通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(4mg，10％)。MSESI(m/z)：440.3(M+1)+，计算值439。
实施例159
方案17
Figure BPA00001391293301201
4-[5-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-苄基胺(中间体CB)的制备
Figure BPA00001391293301202
在CH3CN(5ml)和1M Na2CO3(5ml)中混合5-溴-3-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(200mg，0.419mmol)、4-氨基甲基苯基硼酸氢氯化物(95mg，0.503mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(29mg，0.042mmol)，并在60℃搅拌3小时。加入EtOAc，用水洗涤有机相，干燥，并蒸发，得到136mg(71％)标题化合物。MS ESI(m/z)：455.9/458.1(M+1)+，计算值455/457。
N-{4-[5-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-苄基}-乙酰胺(中间体CC)的制备
Figure BPA00001391293301211
将4-[5-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-苄基胺(中间体CB，45mg，0.1mmol)与在无水DCM(2ml)中的三乙胺(45μl，0.3mmol)和醋酸酐(11μl，0.11mmol)相混合。将混合物搅拌2小时，加入EtOAc，并用0.5N HCl、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。蒸发，得到标题化合物(48mg，96％)。MS ESI(m/z)：498.1/500.1(M+1)+，计算值497/499。
N-{4-[5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-苄基}-乙酰胺的制备
Figure BPA00001391293301212
在CH3CN(1ml)和1M Na2CO3(2ml)中混合N-{4-[5-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-苄基}-乙酰胺(中间体CC，24mg，0.048mmol)、3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(13mg，0.058mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(2mg，0.002mmol)，并在微波反应器中在150℃加热20min。加入EtOAc，用水洗涤，干燥，并通过硅胶色谱法纯化，用0-4％MeOH∶DCM洗脱，得到11mg(53％)标题化合物。MS ESI(m/z)：432.2(M+1)+，计算值431。
实施例160
2-苯基-N-{4-[5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-苄基}-乙酰胺的制备
Figure BPA00001391293301221
通过与实施例159所述类似的方法，通过用醋酸酐替换苯乙酰氯，制备2-苯基-N-{4-[5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-苄基}-乙酰胺。使用0-4％MeOH∶DCM，通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(9mg，38％)。MS ESI(m/z)：508.3(M+1)+，计算值507。
实施例161
3-苯基-N-{4-[5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-苄基}-丙酰胺的制备
通过与实施例159所述类似的方法，通过用醋酸酐替换苯基丙酰氯，制备3-苯基-N-{4-[5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-苄基}-丙酰胺。使用0-4％MeOH∶DCM，通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(13mg，54％)。MS ESI(m/z)：522.4(M+1)+，计算值521。
实施例162
方案18
Figure BPA00001391293301231
5-溴-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(中间体CD)的制备
Figure BPA00001391293301232
在CH3CN(5ml)和1M Na2CO3(5ml)中混合5-溴-3-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(200mg，0.419mmol)、1-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-哌嗪(160mg，0.503mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(30mg，0.042mmol)，并在60℃搅拌2小时。加入EtOAc，并用水洗涤有机相，干燥，并蒸发。使用0-20％MeOH∶DCM，通过硅胶色谱法纯化，得到235mg(104％)标题化合物。MS ESI(m/z)：539.0/541.2(M+1)+，计算值538/540。
4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001391293301241
在CH3CN(2ml)和1M Na2CO3(2ml)中混合5-溴-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(中间体CD，70mg，0.13mmol)、氨基羰基苯基硼酸(26mg，0.156mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(5mg，0.0065mmol)，并在微波反应器中在150℃反应20min。加入水，用DCM萃取水相，干燥，并蒸发。使用0-100％MeOH∶水，通过反相色谱法纯化，得到6mg(11％)标题化合物。MS ESI(m/z)：426.7(M+1)+，计算值425。
实施例163
5-(1H-吲哚-5-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备
Figure BPA00001391293301242
通过与实施例162所述类似的方法，通过用氨基羰基苯基硼酸替换吲哚-5-硼酸，制备5-(1H-吲哚-5-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。使用0-10％MeOH∶DCM，通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(28mg，60％)。MS ESI(m/z)：422.4(M+1)+，计算值421。
实施例164
方案19
Figure BPA00001391293301251
4-[5-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-苯甲酰胺(中间体CE)的制备
Figure BPA00001391293301252
在CH3CN(10ml)和1M Na2CO3(10ml)中混合5-溴-3-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(350mg，0.73mmol)、4-(N-甲氨基羰基)苯基硼酸(160mg，0.88mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(52mg，0.073mmol)，并在60℃搅拌5小时。加入水，并用DCM萃取混合物，干燥合并的有机相，并蒸发，得到428mg(121％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.50(d，J＝1.3Hz，1H)，8.20(d，J＝1.2Hz，1H)，8.09(d，J＝5.1Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.87(d，J＝5.1，2H)，7.61(d，J＝5.0Hz，2H)，7.31(d，J＝5.0Hz，2H)，6.21(bd，J＝2.5Hz，1H)，3.06，(d，J＝2.9Hz，3H)，2.39(s，3H)。
N-甲基-4-[5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001391293301261
在CH3CN(2ml)和1M Na2CO3(2ml)中混合4-[5-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-苯甲酰胺(中间体CE，100mg，0.206mmol)、3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(53mg，0.248mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(9mg，0.012mmol)，并在微波反应器中在150℃反应20min。加入水，用DCM萃取水相，干燥有机相，并蒸发。使用0-8％MeOH∶DCM，通过硅胶色谱法纯化，得到40mg(47％)标题化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ12.09(s，1H)，8.59(d，J＝1.2Hz，1H)，8.48(d，J＝1.2Hz，1H)，8.43(q，J＝2.7Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.94(d，J＝4.0，2H)，7.91(d，J＝4.0Hz，2H)，7.00(s，2H)，3.89(s，6H)，3.70(s，3H)，2.80，(d，J＝4.5Hz，3H)。
实施例165
N-甲基-4-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001391293301262
通过与实施例164所述类似的方法，通过用3，4，5-三甲氧基苯基硼酸替换1-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-哌嗪，制备N-甲基-4-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-苯甲酰胺。通过从热的DCM中沉淀进行纯化，得到标题化合物(46mg，51％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ12.09(s，1H)，8.57(d，J＝1.2Hz，1H)，8.48(d，J＝1.2Hz，1H)，8.43(q，J＝2.7Hz，1H)，8.05(d，J＝1.5Hz，1H)，7.92(d，J＝5.2Hz，2H)，7.89(d，J＝5.2Hz，2H)，7.73(d，J＝4.9Hz，2H)，7.40(d，J＝4.9Hz，2H)，3.50(s，2H)，2.81，(d，J＝2.7Hz，3H)，2.2-2.45(bs.8H)，2.15(s，3H)。
实施例166
方案20
5-溴-3-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(中间体CF)的制备
Figure BPA00001391293301272
在CH3CN(2ml)和1M Na2CO3(2ml)中混合5-溴-3-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(70mg，0.147mmol)、4-氟苯基硼酸(25mg，0.176mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(10mg，0.015mmol)，并在60℃搅拌3小时。加入EtOAc，并用水洗涤混合物，干燥，并蒸发，得到73mg(112％)标题化合物。MS ESI(m/z)：445.1/447.2(M+1)+，计算值444/446。
3-(4-氟-苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备
Figure BPA00001391293301281
在CH3CN(1.5ml)和1M Na2CO3(2ml)中混合5-溴-3-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(37mg，0.083mmol)、3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(21mg，0.1mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(3mg，0.004mmol)，并在微波反应器中在150℃反应20min。加入EtOAc，并用水洗涤混合物，干燥，蒸发，并使用0-2％MeOH∶DCM，通过硅胶色谱法纯化，得到9mg(29％)标题化合物。MS ESI(m/z)：379.2(M+1)+，计算值378。
实施例167
方案21
Figure BPA00001391293301282
2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑(中间体CG)的制备
Figure BPA00001391293301291
在DMSO(8ml)中混合2-(4-溴-苯基)-1H-咪唑(300mg，1.3mmol)、双戊酰二硼(376mg，1.48mmol)、KOAc(400mg，4.03mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(50mg，0.067mmol)，并在80℃搅拌过夜。加入EtOAc，用水洗涤，干燥，蒸发，并使用0-5％MeOH∶DCM洗脱，通过硅胶色谱法纯化，得到116mg(36％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.86(s，4H)，7.18(s，2H)，1.36(s，12H)。
5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(中间体CH)的制备
Figure BPA00001391293301292
在CH3CN(10ml)和1M Na2CO3(10ml)中混合5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.54g，7.83mmol)、3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(1.83g，8.61mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(275mg，0.39mmol)，并在微波反应器中在150℃反应5min。加入EtOAc，用水、盐水洗涤混合物，干燥，蒸发，并使用0-2％MeOH∶DCM，通过硅胶色谱法纯化，得到1.86g(84％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.9(bs，1H)，8.54(d，J＝2.1Hz，1H)，8.11(d.J＝2.1Hz，1H)，7.41(t，J＝2.1Hz，1H)，6.82(s，2H)，6.58(t，J＝1.5Hz，1H)，3.96(s，6H)，3.92(s，3H)。
3-碘-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(中间体CI)的制备
Figure BPA00001391293301293
在搅拌下，向5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(510mg，1.79mmol)在丙酮(100ml)中的溶液中，加入N-碘琥珀酰亚胺(444mg，1.97mmol)。1小时后，蒸发混合物，并使用0-2％MeOH∶DCM，通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(870mg，118％)。MS ESI(m/z)：411.1(M+1)+，计算值410。
3-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(中间体CJ)的制备
Figure BPA00001391293301301
将3-碘-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(870mg，2.12mmol)在无水THF(10ml)中的溶液冷却至0℃，加入NaH(60％分散液，130mg，3.18mmol)。20min后，加入甲苯磺酰氯(450mg，2.33mmol)，并使混合物温热至室温。3小时后，使混合物冷却至0℃，并通过加入0.5NHCl淬灭。用DCM萃取产物，并使用DCM作为洗脱液，通过硅胶色谱法纯化，得到648mg(54％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.61(d，J＝2.4Hz，1H)，8.12(d.J＝8.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.74(d，J＝2.1Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(s，2H)，3.94(s，6H)，3.90(s，3H)，2.39(s，3H)。
3-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备
Figure BPA00001391293301302
在CH3CN(1ml)和1M Na2CO3(1ml)中混合3-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(中间体CJ，30mg，0.053mmol)、2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑(中间体CG，18mg，0.064mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(2mg，0.003mmol)，并在60℃搅拌2天。加入额外的中间体CG(18mg，0.064mmol)，并继续搅拌另外一天。加入EtOAc，用水洗涤混合物，干燥，蒸发，并使用0-5％MeOH∶DCM，通过硅胶色谱法纯化，得到5mg(22％)标题化合物。MS ESI(m/z)：427.2(M+1)+，计算值426。
生物活性
在下面的试验中，例证了实施例1-138的化合物作为MLK抑制剂的活性。预期在上面列出的尚未制备和/或测试的其它化合物也在这些试验中具有活性。
放射性测量的滤板MLK3试验
在有2μM冷的ATP(Km)和0.5μCi/试验33P ATP和适当浓度的化合物存在下，与1μM无活性的MKK7b(Dundee，DU703)一起温育200ng(130nM)MLK3(Dundee，DU8313)。温育20分钟后，通过滤板洗涤反应物，并在闪烁计数器上读数。结果显示在下面的表4中，其中+++表示≤0.1μM，++表示＞0.1μM且≤1μM，+表示＞1μM。
表4
Figure BPA00001391293301311
Figure BPA00001391293301321
Figure BPA00001391293301331
Figure BPA00001391293301341
Figure BPA00001391293301351
Figure BPA00001391293301371
Figure BPA00001391293301381
药代动力学研究
可以在药代动力学试验和模型中评价本文公开的化合物，以测定吸收、分布、代谢和排泄参数。体外和离体试验和体内模型的选择和调整随给药途径/制剂、研究的适应症、实验化合物的性质等以及诸如成本、技术和资源的可用性等因素而变化。这些参数是药理学和药物开发领域众所周知的。设计和实现这样的工作，或将其外包给能胜任的第三方，是在本领域技术人员的能力范围内。
在小鼠中的药代动力学评价
在标准的鼠药代动力学模型中，评价了几种本文公开的化合物。基于低分子量、低氢键供体数目、在2-4范围内的logD、和低极性表面积，选择表现出适当的溶解度和代谢稳定性、和良好的预测的血脑屏障穿透的化合物。
将化合物溶于5％DMSO、40％PEG400和55％盐水(pH＝8)中，或溶于％DMSO、40％PEG400和55％(在去离子水中的20％HP-β-CD；pH＝8)中，得到用于静脉内给药的2mg/mL的标称浓度。通过在DMSO/PEG400溶液中以10mg/kg单次静脉内(IV)注射，给CL57 BL/6小鼠施用化合物。每组中的3只小鼠用于在每个时间点的血液和脑收集。在给药前和在给药后5min、0.25、0.50、1、2、4、6、8和24小时，从眶后静脉收集血液样品(300μL)。将血液样品放入装有肝素钠的管中，并在冷冻条件下在8000rpm离心6分钟，以从样品中分离血浆。在最后一次血液收集后，收集每只动物的脑。收获整个组织，切离，并用盐水冲洗，用滤纸干燥，然后将每只动物的每个组织放入一个管中。在生物分析之前，在-20℃保存所有样品。
使用高效液相色谱法/质谱法(HPLC/MS/MS)方法(Agilent 1100系列HPLC，AB Inc.API4000三元-四极，具有ESI接口和Analyst 1.4软件)，测定血浆和脑匀浆中的化合物浓度。
在下面的表5中给出了时间-对-浓度曲线下面积(AUC)形式的结果。根据该方法可以测试本文公开的其它化合物，并预期表现出类似的结果。
表5.
Figure BPA00001391293301401
效能的动物模型
在任意数目的众所周知的且可公开得到的对疾病(其中MLK3抑制可能起治疗作用)的效能的动物模型中，可以测试本文公开的化合物。选择和调整这样的模型，是在本领域技术人员的能力范围内。
在确立的HIV-1-脑炎(HIVE)小鼠模型中测试化合物的效能
例如，在与NeuroAids有关的小鼠模型(D.Eggert，The Journal ofImmunology，印刷中，November 2009.)中，可以针对体内效能对本文公开的化合物进行排序。基于MLK3效价和在脑中的有利暴露，可以对选择的实验化合物排序，但是这不是绝对要求。4周龄雄性CB-17/IcrCrl-SCIDbr(CB17/SCID)小鼠可以购自Charles RiverLaboratory。在病毒感染1天后，立体定位地颅内注射HIV-1ADA-感染的MDM(在5ml中，以0.1的MOI感染1.5X 105个细胞)，并称作HIVE小鼠。然后在剂量0.5、1.0、1.5、5.0和15.0mg/kg/天，每天腹膜内施用实验化合物，持续7天(其中，例如，n＝4只小鼠/治疗组)。仅溶媒用作对照。CB17/SCID小鼠接受颅内(i.c.)注射的介质(假手术)，并用作另外的对照。从颅内注射后1天开始，并持续至MDM注射和实验化合物治疗后7天，用溶媒或实验化合物(即，本文公开的化合物)处理动物。给药参数、每组的数目等可以根据需要变化，且这样的变化是在本领域技术人员的技术范围内。
组织病理学和图像分析
在尸体剖检中收集脑组织，在4％磷酸盐缓冲的低聚甲醛中固定，并在石蜡中包埋。切割石蜡块，直到辨别出人MDM的注射部位。使用HIV-1p24Ag(cloneKal-1；Dako，Carpinteria，CA)来测试病毒感染的人MDM。对于每只小鼠，从注射部位切割30-100个连续(5-mm厚)切片，并分析3-7个切片(间隔10个切片)。使用波形蛋白中间丝(clone VIM 3B4；Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)的Ab，用于检测小鼠脑中的人细胞。通过Iba-1(WAKO，Osaka，Japan)的Ab，检测小鼠小胶质细胞，并通过神经胶质纤维酸性蛋白([GFAP]Dako)的Ab，检测星形细胞。将NeuN、MAP-2(二者购自Chemicon International)和H链(200kDa)神经纤丝(Dako)用于检测神经元。用Mayer氏苏木精，对所有切片复染色。用Nikon Microphot-FXA显微镜，计数人MDM和HIV-1 p24 Ag-阳性细胞的数目。将所有得到的图像输入Image-Pro Plus，v.4.0(MediaCybernetics，Silver Spring，MD)，用于定量GFAP、Iba-1、MAP-2和NeuN阳性染色面积(％)。有效的MLK抑制剂会表现出微神经胶质瘤(microgliosis)的剂量-依赖性的减少和与对照动物相比的正常突触结构的恢复。根据该方法可以测试本文公开的化合物，并预期表现出类似的结果。
从前面的描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的必要特征，且不脱离其精神和范围，可以做出本发明的不同的变化和修改，以使它适应不同的用途和条件。

Claims (71)

1.结构式II的化合物
或其盐，其中：
虚线表明，第二个键可能存在或不存在；
X1选自CH和N；
X2选自C和N；
Y1、Y2和Y3独立地选自一个键、低级烷基、低级羧基和低级杂烷基；
Y4选自-(CH2)m、C(O)、-(CH2)mO-和-(CH2)mN-；
m是0-2的整数；
R1、R2和R3独立地选自：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、低级环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酰基、酰胺基、氨基、烷氧基、羟基、氰基和硝基，它们中的任一个可以任选地被取代；或R1和R2可以各自另外是杂烷基，且可以连接到一起，使得R1和R2一起形成包含3-5个原子的亚烷基、亚烯基或杂烷基桥，它们可以任选地被取代；
R4选自氢、(O)和(S)；
R5选自氢、羟基、氰基、低级烷基、低级环烷基和低级烷氧基，它们中的任一个可以任选地被取代；
R13选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基烷基和低级烷氧基，它们中的任一个可以任选地被取代；且额外地，R13和R3可以连接到一起，形成包含3-6个原子的低级螺环-环烷基或螺环-苯基，它们可以任选地被取代；且
R14选自空、低级环烷基、低级杂环烷基、苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R4是(O)，连接R4和稠合的双环核心的第二个键存在，且在稠合的双环核心的5-元部分中的第二个键不存在。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R4是氢，连接R4和稠合的双环核心的第二个键不存在，且在稠合的双环核心的5-元部分中的第二个键存在。
4.如权利要求1所述的化合物，其中化合物具有结构式III
Figure FPA00001391293200021
其中：
虚线表明，第二个键可能存在或不存在；
X1和X2独立地选自：CH和N；
Y3选自一个键、低级烷基、低级羧基和低级杂烷基；
Y4选自C(O)、-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mN-；
m是0-1的整数；
R2和R3独立地选自：低级环烷基、杂环烷基、低级芳基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代；
R4选自氢、(O)和(S)；
R14选自空、低级环烷基、低级杂环烷基、苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
5.如权利要求4所述的化合物，其具有选自式IV和式V的结构式：
或其盐，其中
X1和X2独立地选自：CH和N；
Y3选自一个键、低级烷基、低级羧基和低级杂烷基；
Y4选自C(O)、-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mN-；
m是0-1的整数；
R2和R3独立地选自：低级环烷基、低级杂环烷基、低级芳基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代；且
R14选自空、低级环烷基、低级杂环烷基、苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
6.如权利要求5所述的化合物，其中Y3选自一个键、C(O)和低级烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R3选自低级环烷基、苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R2选自苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
9.如权利要求7所述的化合物，其中R2选自苯基、6-元单环杂芳基和5/6-稠合双环杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R2选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吲哚基，它们中的任一个可以任选地被取代。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R2被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、低级氨基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R2被一个或多个选自下述的取代基取代：氟、羟基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、甲氧基和甲基。
13.如权利要求9所述的化合物，其中化合物具有选自式VI、式VII、式VIII和式IX的结构式：
Figure FPA00001391293200031
或其盐，其中
Y3选自一个键、低级烷基、低级羧基和低级杂烷基；
Y4选自C(O)、-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mN-；
m是0-1的整数；
R2选自苯基、6-元单环杂芳基和5/6-稠合双环杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代；
R3选自低级环烷基、苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代；
R14选自空、低级环烷基、低级杂环烷基、苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R2选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吲哚基，它们中的任一个可以任选地被取代。
15.如权利要求14所述的化合物，其中Y4选自C(O)、O、N和-CH2-。
16.如权利要求13所述的化合物，其中R2选自
Figure FPA00001391293200041
其中
u是0-3的整数；
Y4选自C(O)、-(CH2)m-、-(CH2)mO-和-(CH2)mN-；
m是0-1的整数；
R14选自空、低级环烷基、低级杂环烷基、苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代；且
每个R15独立地选自：卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、低级氨基、低级酰胺基、低级磺酰胺基和低级磺酰基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R14选自空、低级杂环烷基、苯基和单环低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
18.如权利要求17所述的化合物，其中
Y4是-(CH2)m-；
m是0；
R14是空；
u是1-3的整数；且
每个R15独立地选自：氟、羟基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NS(O)2CH3、甲氧基和甲基。
19.如权利要求17所述的化合物，其中
Y4是-(CH2)m-；
m是1；
R14选自空、低级环烷基、低级杂环烷基、苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代；
u是0-2的整数；且
每个R15独立地选自：氟、羟基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NS(O)2CH3、甲氧基和甲基。
20.如权利要求17所述的化合物，其中每个R15独立地选自：卤素、羟基、低级氨基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基。
21.如权利要求20所述的化合物，其中Y4选自C(O)、O、N和-CH2-。
22.如权利要求21所述的化合物，其中Y3选自一个键和低级烷基。
23.如权利要求22所述的化合物，其中R14选自空和低级杂环烷基，它们中的任一个可以任选地被取代。
24.如权利要求23所述的化合物，其中Y3选自一个键和甲基。
25.如权利要求24所述的化合物，其中R3被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、低级氨基、低级酰胺基、低级苯基酰胺基、低级苯基烷基酰胺基、低级杂环烷基、低级杂环烷基、低级烷基杂环烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基。
26.如权利要求25所述的化合物，其中Y4是-CH2-。
27.如权利要求26所述的化合物，其中R3选自苯并噻唑基、吡咯并吡啶基、茚满基、环丙基、环戊基、苯基、吡啶基、嘧啶基和吲哚基，它们中的任一个可以任选地被取代。
28.如权利要求27所述的化合物，其中Y3是一个键。
29.如权利要求28所述的化合物，每个R15独立地选自：氟、羟基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、甲氧基和甲基。
30.如权利要求29所述的化合物，其中R3被一个或多个选自下述的取代基取代：氟、氯、羟基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH3、吗啉代、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙酰胺基、甲基乙酰胺基、甲基丙酰胺基、苯基乙酰胺基甲烯、苯甲酰氨基甲烯、苯基丙酰胺基甲烯、甲氧基和甲基。
31.结构式III的化合物
Figure FPA00001391293200061
或其盐，其中：
虚线表明，第二个键可能存在或不存在；
X1和X2独立地选自：CH和N；
Y3是一个键；
Y4选自C(O)、CH2、CHF和CF2；
R2选自苯基和6-元单环杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代；
R3是任选地取代的双环杂芳基；
R4选自氢、(O)和(S)；
R14是任选地取代的单环杂环烷基。
32.如权利要求31所述的化合物，其中R3是任选地取代的5/6-稠合双环杂芳基。
33.如权利要求32所述的化合物，其中Y4是CH2。
34.如权利要求33所述的化合物，其中R14是任选地取代的哌嗪基。
35.如权利要求所述的化合物，其选自实施例1-167。
36.如权利要求1所述的化合物，其用作药物。
37.如权利要求1所述的化合物，其用作治疗MLK-介导的疾病的药物。
38.如权利要求37所述的化合物，其用作治疗MLK3-介导的疾病的药物。
39.如权利要求38所述的化合物，其中所述疾病选自糖尿病、高血糖症、视网膜病变、肾病、神经病、溃疡、微血管病和大血管病、痛风和糖尿病足疾病、胰岛素耐受性、代谢综合征、高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖症、水肿、血脂障碍、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化、周边炎症、癌症和肝炎。
40.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗MLK-介导的疾病的药物中的应用。
41.如权利要求40所述的应用，其中所述MLK是MLK3。
42.如权利要求41所述的应用，其中所述疾病选自糖尿病、高血糖症、视网膜病变、肾病、神经病、溃疡、微血管病和大血管病、痛风和糖尿病足疾病、胰岛素耐受性、代谢综合征、高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖症、水肿、血脂障碍、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化、周边炎症、癌症和肝炎。
43.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
44.一种药物组合物，其包含如权利要求43所述的化合物以及药学上可接受的载体。
45.一种抑制MLK的方法，所述方法包括，使MLK接触如权利要求1所述的化合物。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述MLK是MLK3。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述抑制是超过其它激酶的选择性的。
48.一种治疗MLK-介导的疾病的方法，所述方法包括，给有此需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病或代谢疾病。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述疾病选自糖尿病、高血糖症、视网膜病变、肾病、神经病、溃疡、微血管病和大血管病、痛风和糖尿病足疾病、胰岛素耐受性、代谢综合征、高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖症、水肿、血脂障碍、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和周边炎症。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述疾病是自身免疫疾病。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述疾病选自癌症和肝炎。
53.一种治疗MLK-介导的疾病的方法，所述方法包括，施用：
a.治疗有效量的如权利要求1所述的化合物；和
b.另一种治疗剂。
54.一种在患者中实现效果的方法，所述方法包括，给患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，其中所述效果选自：
心脏细胞的存活增加；
神经炎症或周边炎症的抑制；
免疫细胞活化的抑制；
损伤后肝细胞增殖的抑制；和
癌细胞增殖的抑制。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述免疫细胞选自单核细胞、巨噬细胞和小胶质细胞。
56.一种治疗患者的神经精神病学障碍的方法，所述方法包括给所述患者施用MLK抑制剂的步骤。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述MLK是MLK3。
58.一种治疗患者的神经精神病学的方法，所述方法包括给所述患者施用如权利要求1所述的化合物的步骤。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述障碍是心理障碍。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述疾病选自抑郁症、双相型障碍和创伤后应激障碍(PTSD)。
61.如权利要求58所述的方法，其中所述障碍是创伤性脑损伤。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述创伤性脑损伤是中风。
63.如权利要求58所述的方法，其中所述障碍选自阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病和HIV有关的神经认知障碍(HAND)。
64.如权利要求58所述的方法，其中所述障碍是听觉或视觉的神经学障碍。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述障碍选自耳毒性、听力损失、对内耳的急性损伤、声创伤和由爆破噪音导致的损伤。
66.如权利要求2所述的方法，其另外包括施用第二种治疗剂。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述第二种治疗剂是选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)。
68.如权利要求66所述的方法，其中所述第二种治疗剂是CEP1347。
69.一种在患者中实现效果的方法，所述方法包括，给患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，其中所述效果选自：
神经系统细胞、耳蜗细胞、前庭细胞或视网膜细胞的存活增加；
神经发生的促进；
突触发生的促进；
神经元损伤的预防或减少；且
神经元功能的恢复或改善。
70.一种在患者中实现效果的方法，所述方法包括，给患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，其中所述效果选自：
神经系统细胞、耳蜗细胞、前庭细胞或视网膜细胞的存活增加；
心脏细胞的存活增加；
神经发生的促进；
突触发生的促进；
神经元损伤的预防或减少；
神经元功能的恢复或改善；
神经炎症或周边炎症的抑制；
免疫细胞活化的抑制；
损伤后肝细胞增殖的抑制；和
癌细胞增殖的抑制。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述免疫细胞选自单核细胞、巨噬细胞和小胶质细胞。
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