CN102365109B - 后段给药 - Google Patents

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Abstract

一种用于释放治疗剂的治疗装置包括多孔结构，该多孔结构连接到包括贮存器的容器。该贮存器具有大小被设计来在连接到所述多孔结构并植入在患者体内时持续延长时间地释放治疗量的治疗剂的容积。该治疗装置可包括保持结构和贮存器，从而使得该装置能够从递送装置的内腔进行递送。该治疗装置可包括在被植入患者体内时将治疗剂注射到所述装置中的入口。

Description

后段给药
相关申请的交叉引用
本申请依据35U.S.C.119(e)要求如下美国临时专利申请的权益：2009年1月29日提交的标题为“POSTERIOR SEGMENT DRUGDELIVERY”的美国临时专利申请号US 61/148,375、2009年5月1日提交的标题为“POSTERIOR SEGMENT DRUG DELIVERY”的美国临时专利申请号61/174,887、2009年11月16日提交的标题为“POSTERIOR SEGMENT DRUG DELIVERY”的美国临时专利申请号61/261,717、以及2009年12月24日提交的标题为“POSTERIORSEGMENT DRUG DELIVERY”的美国临时专利申请号61/284,832、以及2010年1月28日提交的标题为“POSTERIOR SEGMENT DRUGDELIVERY”的美国临时专利申请号61/299,282，上述申请的全部内容通过引用并入本文。
有关在联邦资助的研发下完成的发明的权利声明
不适用
背景技术
本发明涉及将治疗剂递送到眼睛的后段。虽然具体涉及将包括抗体或抗体片段的大分子递送到眼睛的后段，但是本发明的实施方案能够用来将多种治疗剂递送到身体的多个组织。例如，本发明的实施方案能用来将治疗剂递送到如下一个或多个组织：血管内组织、关节内组织、鞘内组织、心包组织、腔内组织和内脏组织。
眼睛对于视力来说是至关重要的。眼睛具有在视网膜上形成图像的角膜和晶状体。视网膜上形成的图像被视网膜上的视网膜杆和视网膜锥检测到。视网膜的视网膜杆和视网膜锥检测到的光经视觉神经传送到大脑枕叶皮层，从而使得个体能够看到在视网膜上形成的图像。视觉灵敏度与视网膜上的视网膜杆和视网膜锥的密度相关。视网膜包括具有高密度的视网膜锥的黄斑，以使用户能够以高视觉灵敏度感知彩色图像。
遗憾地是，疾病可能影响视力。在一些情况下，影响视力的疾病可导致对视网膜的损伤，至少在一些情况下甚至导致失明。可能影响视力的疾病的一个例子是老年性黄斑变性(下文称为AMD)。虽然众所周知可提供治疗药物来将视网膜的变性降到最小程度，但是至少在一些情况下，这些药物的递送可能是欠佳的。
在一些情况下，经巩膜将药物注射到眼中。用于AMD治疗的有前景的一类药物是血管内皮生长因子VEGF抑制剂。遗憾的是，至少在一些情况下，药物的注射对于患者来说是痛苦的(至少涉及一些感染和出血和视网膜脱落的风险)，并且对于医生和患者来说是耗时的。因此，至少在一些情况下，药物可能递送得往往不够理想，从而至少在一些情况下，使得至少一些患者接收的药物可能少于理想情况。
与本发明的实施方案相关的操作还提出，使用针头注射药物使得单次大剂量给药至少在一些情况下可能少于理想情况。例如，通过单次大剂量注射给药，患者的玻璃状液中的药物浓度可能数次使所需的治疗剂量达到峰值，然后在下一次注射之前降低到治疗剂量以下。
虽然已经提出了一些植入装置，但是至少在一些情况下，至少在一些方面多种公知的装置是有缺陷的。至少一些公知的植入装置不能提供延长时段的治疗药物的持续释放。例如，至少一些公知的植入装置可能依赖于聚合物膜或聚合物基质来控制药物释放的速率，并且至少在一些情况下，许多公知的膜和基质可能与至少一些治疗剂(如离子药物和大分子量蛋白药物)不相容。对于如抗体或抗体片段的大分子量蛋白的缓释，至少一些公知的半渗透性聚合物膜的渗透率低于理想情况。此外，与本发明的实施方案相关的操作还提出，至少一些公知的半渗透性膜可能具有随时间不同而变化的大分子的渗透率，并且至少一些公知的半渗透性膜在某种程度上易于损坏，从而至少在一些情况下，使得延长时段的药物释放可能是欠佳的。虽然已提出将毛细管用于药物释放，但是与本发明的实施方案相关的操作提出，至少在一些情况下，例如可能由于气泡的形成和局部的阻塞，经毛细管的流量可能少于理想情况。
至少在一些情况下，当递送足够的药物量来治疗眼睛病症时，至少一些公知的可植入装置可使得患者产生副作用。例如，至少在一些情况下，至少一些可商购的小分子给药装置可使得患者产生诸如白内障、高眼压、晕眩或视力模糊的副作用。虽然可以用植入式装置递送皮质类固醇及其类似物来治疗炎症，但是药物递送分布(deliveryprofile)可能是欠佳的，从而至少在一些情况下，使得患者可能产生白内障。
虽然至少一些提出的植入式装置可以使注射液进入装置中，但是一个潜在问题是，至少在一些情况下，进入植入式装置的注射液可能导致患者至少具有一些感染的风险。此外，至少在一些情况下，植入式装置的药物释放速率可能随时间不同而改变，从而至少在一些情况下，注射之后，药物释放速率可能是欠佳的。至少一些提出的植入式装置可以不进行植入，以便使患者感染的风险降到最低。例如，至少一些提出的依赖于毛孔和毛细管的装置可让如细菌的微生物穿过毛细管和/或毛孔，从而至少在一些情况下可将感染扩散。此外，与本发明的实施方案相关的操作还提出，至少一些提出的植入式装置不提供针对患者的免疫系统(例如针对巨噬细胞和抗体)的足够保护，从而至少在一些情况下限制了疗效。
鉴于上文，希望提供克服公知疗法的至少一些上述缺陷的改进型治疗装置和方法，例如通过在植入时能够维持延长时间的改进型药物释放。
发明内容
本发明的实施方案提供持续延长时间(例如至少约1个月的延长时间)地将治疗量的治疗剂递送到眼睛的后段的治疗装置。该治疗装置可以减少与直接眼内注射相关的不利的副作用(如疼痛、视网膜脱落、出血和感染)的发生次数，因为这样能够减少注射次数，并且能够注射到装置的贮存器中而非注射到眼中。该治疗装置能够被构造来在装置至少部分地植入到患者的眼内时更换治疗剂。该治疗装置可以被植入眼中以延伸穿过眼的巩膜，并且该治疗装置可以包括被构造来接收一定量的治疗剂的容器和入口或可穿透的屏障。该治疗剂能够以多种方式置于容器中，例如通过入口将固体插入物置于容器内或通过可穿透的屏障将治疗剂的制剂注射到容器中。该治疗装置可以包括粘合剂，该粘合剂以可逆或可释放的方式结合到治疗剂，以便从该装置持续延长时间地释放治疗剂。
在多个实施方案中，将治疗装置构造来提供至少3个月(例如6个月)的延长时间地持续释放治疗量的至少一种治疗剂，以使能够显著降低注射到治疗装置中的次数和感染的风险。在其它的实施方案中，将治疗装置构造来提供至少12个月或至少2年或至少3年的延长时间地持续释放治疗量的至少一种治疗剂。
治疗装置能够以多种方式构造以便持续延长时间地释放治疗剂，并且可以包括大小被设计来持续延长时间地释放治疗剂的开口、细长结构、多孔结构或多孔表面中的至少一个。例如，治疗装置可以包括经多孔结构持续延长时段地释放治疗剂的多孔结构。多孔结构可以包括具有多个通道(例如互连通道)的烧结材料，所述多个通道围绕着彼此粘附的多个颗粒而延伸。多孔结构可以包括第一侧和第二侧，其中所述第一侧包括连接到贮存器的多个第一开口，所述第二侧包括连接到玻璃状液的多个第二开口。互连通道可以在第一侧的多个第一开口中的每个与第二侧的多个第二开口中的每个之间延伸，从而在例如至少一些开口被阻塞时，仍保持治疗剂经多孔结构的释放。多孔结构能够是刚性的，并且治疗剂在例如将多孔结构植入持续延长时间并且再次填充药物贮存器，组织或细胞覆盖至少部分开口时保持治疗剂经互连通道而释放。
治疗装置可以包括保持结构，其被构造来连接到巩膜以设置用于将治疗剂递送到眼睛的玻璃状液中的容器，由此当装置被植入时结膜可以在保持结构上而延伸，以便抑制患者感染的风险以及在降低感染风险的前提下允许对装置的操作。例如，保持结构可以包括向外延伸以置于结膜和巩膜之间的凸缘以及通过巩膜密接在切口内的窄部。密接切口的窄部可以具有大小被设计来密接切口的细长横截剖面。大小被设计来密接切口的细长横截剖面能够改善此植入装置与巩膜切口的密接，并且可以抵着巩膜沿切口密封植入体。窄部的细长横截剖面能够以多种方式设计大小以密接切口。例如，细长横截剖面可以包括比第二尺寸长的第一尺寸，并且可以包括许多形状中的一种或多种，如加宽的狭缝形状、加宽的狭槽形状、透镜形状、卵圆形状、卵形状或椭圆形状。加宽的狭缝形状和加宽的狭槽形状可以对应于切开和扩展的时巩膜组织呈现的形状。透镜形状可以对应于双面凸透镜形状。窄部的细长横截剖面可以包括沿着第一轴的第一曲线和沿着不同于第一轴的第二轴的第二曲线。
在多个实施方案中，治疗装置的贮存器是可冲洗和/或可再填充的。这提供了附加的优点：医生可以通过从治疗装置的贮存器冲洗药剂来从患者清除治疗剂而不是等待治疗剂从患者体内消失。这种清除方式在患者有不良药物反应的情况下是有利的，或能够从有时称为药物假期的治疗暂停中获益。贮存器的容积和多孔结构的释放速率能够调节，以便接收一定量的商购的制剂，从而能够持续延长时间地释放治疗剂。例如，商购的治疗剂的量可以对应于具有例如一个月的疗程的单次大剂量注射，并且经调节以接收制剂的贮存器容积和释放速率能够按至少为约2倍的系数延长所注射量的疗程，例如从一个月延长到二个月或二个月以上。
治疗装置可以包括用于置位的第一窄剖面构造，以及用于在设置在眼中时用贮存器递送药物的第二扩展的的剖面。例如，治疗装置可以包括连接到支撑体的柔性屏障材料，以使屏障材料和支撑体能够从第一窄剖面构造扩展的到第二扩展的的剖面构造。支撑体可以在扩展的的构造中提供基本上恒定的贮存器容积，以使该装置能够用多孔结构和可扩展的的贮存器进行调节以接收治疗剂制剂的容积，并且以便持续延长时间地释放治疗量。治疗装置可以包括多孔屏障，其围绕容器延伸且具有大小被设计来使治疗剂从容器经其通过的通道并抑制细菌细胞从容器游移出或抑制巨噬细胞或其他免疫细胞游移进容器中的至少一种。
在第一方面，实施方案提供一种将治疗剂递送到具有巩膜和玻璃状液的眼睛的治疗装置。容器被构造来保持治疗剂。容器被构造来持续延长时间地按治疗量将治疗剂释放到玻璃状液中。
在多个实施方案中，治疗剂包括具有约100道尔顿至约1,000,000道尔顿的分子量的分子。
在多个实施方案中，治疗剂包括具有约200道尔顿至约1000道尔顿的分子量的分子。
在多个实施方案中，治疗剂包括皮质类固醇或其类似物。皮质类固醇或其类似物可以包括曲安西龙(trimacinalone)、曲安奈德(trimacinalone acetonide)、地塞米松、醋酸地塞米松、氟轻松、醋酸氟轻松或其类似物中的一种或多种。
在多个实施方案中，治疗剂包括VEGF抑制剂。
在多个实施方案中，治疗剂包括具有约10k道尔顿至约400k道尔顿的分子量的大分子。
在多个实施方案中，大分子可以包括VEGF抑制剂。大分子可以包括抗体或抗体片段中的一种或多种。抗体或抗体片段中的一种或多种包括VEGF抑制剂。VEGF抑制剂可以包括兰尼单抗(Ranibizumab)。VEGF抑制剂可以包括贝伐单抗(Bevacizumab)。VEGF抑制剂可以包括VEGF trap，例如阿柏西普TM(AfliberceptTM)。
在多个实施方案中，大分子包括补体因子。
在多个实施方案中，治疗剂包括补体因子抑制剂。
在多个实施方案中，容器具有大小被设计来包含治疗剂的液态制剂的贮存器容积。
在多个实施方案中，包含液态制剂的容积在从10uL至约100uL的范围内。
在多个实施方案中，容器的大小被设计来包含约0.001mg至约50mg的治疗剂，例如大小被设计来包含约0.1mg至约10mg的治疗剂。可以将容器大小设计来包含约0.5mg至约1mg的治疗剂。能够将容器大小设计来包含约0.05mg至约1mg的治疗剂。
在多个实施方案中，容器和治疗剂被构造来持续延长时间地释放治疗剂以在玻璃状液中维持约0.1ug/mL至约10ug/mL的治疗剂。容器和治疗剂能够被构造来持续延长时间地释放治疗剂以在玻璃状液中维持约0.1ug/mL至约4ug/mL的治疗剂。容器和治疗剂能够被构造来持续延长时间地释放治疗剂以在玻璃状液中维持约0.2ug/mL至约5ug/mL的治疗剂。
在多个实施方案中，延长时间包括至少约1个月。例如，延长时间可以包括至少约3个月。延长时间可以包括至少约6个月。延长时间可以包括至少约12个月。延长时间可以包括至少约18个月。延长时间可以包括至少约24个月。
在多个实施方案中，治疗装置还包括粘合剂以结合到治疗剂，从而持续延长时间地从容器释放治疗剂。粘合剂可以包括颗粒材料。粘合剂可以包括pH敏感性粘合剂。粘合剂可以包括盐敏感性粘合剂。粘合剂可以包括pH敏感性粘合剂，其被配置成在非生理pH低于6.5或高于8可逆地结合到治疗剂并在约7的生理pH下释放治疗剂。pH敏感性粘合剂能够被配置成在约5至约6.5的pH下可逆地结合到治疗剂以及在约7的生理pH下释放治疗剂。
稳定剂可以延长治疗剂的释放。稳定剂可以包括设置在容器内以在将装置置于眼中时降低容器内的pH的缓冲液。缓冲液可以包括具有至少约2k道尔顿的分子量的大分子。稳定剂可以包括可腐蚀材料。可腐蚀材料可以在材料腐蚀时降低pH。
在多个实施方案中，容器包括容积为约0.005cc到约2cc的贮存器，以持续延长时间地递送治疗量的治疗剂，并且其中所述装置包括不大于约0.25cc的容积以便在装置插入时将眼睛的肿胀减到最小。
在多个实施方案中，贮存器具有约0.005cc到约0.6cc的容积，以持续延长时间地递送治疗量的治疗剂，并且其中所述装置包括不大于约0.6cc的容积以便在装置插入时将眼睛的肿胀减到最小。
在多个实施方案中，治疗装置包括经巩膜延伸并延伸到玻璃状液的长度，该长度在约2至12mm的范围内。该长度能够在约4至6mm的范围内。
在多个实施方案中，装置还包括连接到容器的保持结构，并被构造来连接到巩膜以将容器在眼睛内至少部分地保持。保持结构可以包括连接到容器并从容器向外延伸以在巩膜与结膜之间延伸来保持容器的延伸部。保持结构可以包括套筒。套筒可以包括可扩展的的套筒。
在多个实施方案中，装置还包括注射入口，该注射入口延伸到容器并具有经巩膜延伸的通道以在容器被至少部分地植入玻璃状液内时接收治疗剂的注射以再次填充容器。装置还可以包括针头阻挡件，以便在将治疗剂注射到容器中时限制针头的穿刺。针头阻挡件可以设置在与注射入口相对的容器远端。注射入口可以包括被构造来置于结膜下的光滑上表面。
在多个实施方案中，装置还包括围绕着装置的外表面的至少一部分以抑制沿该外表面的细菌生长的杀菌剂。
在多个实施方案中，装置还包括促进组织向内生长的海绵。海绵可以包括杀菌剂。作为选择，海绵可以不包括杀菌剂。
在多个实施方案中，装置还包括围绕外表面部分以杀菌剂浸渍的海绵材料。海绵材料可以包括胶原质，并且杀菌剂可以包括银(sliver)，该胶原质浸渍以银。
在多个实施方案中，容器包括与多个通道连接的多个腔室以线性化治疗剂的释放速率。
在另一个方面，实施方案提供治疗装置以治疗包含玻璃状液的眼睛。装置包含治疗剂和粘合剂。治疗剂可逆地结合到粘合剂，以使粘合剂持续延长时间地将治疗量的治疗剂释放到玻璃状液中。
在多个实施方案中，粘合剂和治疗剂的大小被设计来在治疗剂可逆地结合到粘合剂时注射到眼睛的玻璃状液中，并且其中粘合剂被配置成持续至少约3个月地释放治疗量的治疗剂。粘合剂可以包括不大于约1000nm的尺寸以便将光散射降到最低并且具有至少约5nm的尺寸以使结合到粘合剂的治疗剂持续延长时间地保留在玻璃状液中。粘合剂可以包括颗粒，这些颗粒具有不大于约100nm的尺寸以便将光散射降到最低以及具有至少约5nm的尺寸以使结合到粘合剂的治疗剂持续延长时间地保留在玻璃状液中。
在另一方面，实施方案提供一种将治疗剂递送到具有巩膜和玻璃状液的眼睛的治疗装置。该装置包括被构造来连接到巩膜的保持结构。将容器连接到保持结构，并将容器构造来保持治疗剂。容器包括保持治疗剂的腔室，以及抑制治疗剂从容器流出的屏障。屏障包括至少一个开口以便将治疗剂释放到玻璃状液。在屏障与腔室之间设置多孔结构以持续延长时间地按治疗量经至少一个开口将治疗剂释放到玻璃状液中。
在多个实施方案中，多孔结构包括玻璃熔块。
在多个实施方案中，多孔结构可以包括多孔环形部和多孔圆形端。
在多个实施方案中，屏障包括用于基本上抑制治疗剂从容器释放的材料，该材料被成形从而限定至少一个开口以释放治疗剂。
在多个实施方案中，屏障包括用于基本上抑制治疗剂从容器释放的实质性非多孔材料。
在多个实施方案中，屏障包括管并且多孔结构包括设置在管的端部附近的圆盘。
在多个实施方案中，多孔结构包括可拆卸套筒，该可拆卸套筒被构造来在屏障设置在眼睛中以及保持结构被连接到巩膜以保持屏障时进行置位和移除。
在另一方面，实施方案提供一种将治疗剂递送到具有巩膜和玻璃状液的眼睛的治疗装置。将保持结构构造来连接到巩膜。将容器连接到保持结构，并将容器构造来保持治疗剂和粘合剂。将多孔屏障连接到保持结构和刚性容器。多孔屏障基本围绕着容器而延伸。
在多个实施方案中，将治疗剂和粘合剂配置成持续延长时间地按治疗量释放治疗剂。
在多个实施方案中，装置还包括在容器中形成的至少一个开口，并且设计该开口的大小使得治疗剂和粘合剂被配置来持续延长时间地按治疗量经至少一个开口来释放治疗剂。
在多个实施方案中，多孔屏障被构造来抑制细菌游移进容器、抑制巨噬细胞游移进容器或抑制抗体游移进容器中的至少一种。
在多个实施方案中，多孔屏障具有大小被设计来使治疗剂通过容器到玻璃状液的孔。
在多个实施方案中，多孔屏障包括至少约10nm的孔径以便释放治疗剂，以及不大于约200nm的孔径以便抑制细菌从容器游移出来、抑制巨噬细胞游移或抗体游移进容器中的至少一种。
在多个实施方案中，多孔屏障包括柔性材料。
在多个实施方案中，多孔屏障包括被构造来当将治疗剂注射到容器中时充气的可充气气囊。
在多个实施方案中，容器包括保持治疗剂和粘合剂的刚性材料。
在多个实施方案中，容器包括对于治疗剂基本上不可渗透的材料和大小被设计来释放治疗剂的至少一个开口。
在多个实施方案中，治疗装置还具有大小被设计来接收针头的注射入口。
在另一方面，实施方案提供一种将治疗剂递送到具有巩膜和玻璃状液的眼睛的治疗装置。将保持结构构造来连接到巩膜。将容器连接到保持结构，并将容器构造来保持治疗量的治疗剂。容器包括保持治疗剂的第一腔室，以及抑制治疗剂从容器流出的屏障。屏障具有大小被设计来释放治疗剂的至少一个开口。经该至少一个开口将第二腔室连接到容器。第二腔室被构造来经至少一个第二开口连接到玻璃状液。至少一个第一开口和至少一个第二开口的大小被设计来持续延长时间地经至少一个第二开口按治疗量将治疗剂释放到玻璃状液中。
在多个实施方案中，第二腔室具有大小被设计来使经至少一个第二开口的治疗剂的释放速率线性化的容积。
在另一个方面，实施方案提供一种持续地将药物递送到具有巩膜和玻璃状液的眼睛的后段的方法。将容器至少部分地插入到眼睛的玻璃状液中，以便将容器用巩膜保持。容器包括可逆地连接到第一结合介质的治疗剂的第一部分。持续延长时间地按治疗量将治疗剂的第一部分从第一结合介质并经容器释放到玻璃体。从容器移除结合介质。以第二结合介质和治疗剂的第二部分置换该结合介质，其中持续第二延长时间地从容器释放治疗剂的第二部分。
在多个实施方案中，将保护性屏障与容器一起插入，保护性屏障基本围绕着容器设置以便抑制细菌游移、抑制巨噬细胞游移或抑制抗体游移进容器中的至少一种。
在多个实施方案中，第一结合介质包括第一插入体、第一纤维结构、第一浆料或第一液体中的至少一种，并且其中第二结合介质包括第二插入体、第二纤维结构、第二浆料或第二液体中的至少一种。
在多个实施方案中，当置换第二结合介质时，第一液体结合介质被移除。
在多个实施方案中，当置换第二液体时，移除第一结合介质，以将眼睛内的容积变化减到最小。
在多个实施方案中，当置换第二液体时，移除第一结合介质，以减少眼睛内的容积变化。
在多个实施方案中，当置换第二液体时，移除第一结合介质，以抑制眼睛的肿胀。
在多个实施方案中，结合介质包括插入体并且其中在插入第二插入体之前将该插入体移除。
在另一个方面，实施方案提供一种将治疗剂递送到至少部分地植入眼睛中的容器中的装置。该装置包括第一腔室和第二腔室，该第一腔室被构造来存储治疗剂，以及该第二腔室被构造来从容器接收液体。细长结构向远端延伸，并包括连接到第一腔室和第二腔室的至少一个通道。
在多个实施方案中，装置还包括连接到第一腔室和至少一个通道的第一单向阀。该第一单向阀被构造来当第一腔室的尺寸减小时使治疗剂通过，并在第一腔室的尺寸增大时抑制从通道流入第一腔室中。可将第二单向阀连接到第二腔室和至少一个通道。该第二单向阀能够被构造来当第一腔室的尺寸减小时抑制治疗剂流入到第二腔室中以及当第一腔室的尺寸增大时允许从通道流入第二腔室中。
在多个实施方案中，至少一个第一通道包括第一通道和第二通道。该第一通道连接到第一腔室以注射治疗剂，并且该第二通道连接到第二腔室以在注射治疗剂时将液体抽进第二腔室。
在另一方面，实施方案提供一种将治疗剂递送到具有巩膜和玻璃状液的眼睛的治疗装置。将保持结构构造来连接到巩膜。将容器连接到保持结构，并构造来保持治疗剂。在容器内设置阻挡件。
在多个实施方案中，保持结构被构造来接收针头。
在多个实施方案中，阻挡件包括朝向保持结构的凹面，以便当用针头注射物质时在容器内混合液体。
在多个实施方案中，容器包括在用针头注射物质时使材料从容器通过的至少一个出口，该至少一个出口位于凹面远端，以使凹面引导注射的物质远离至少一个出口。
在另一个方面，实施方案提供一种将至少一种治疗剂释放到患者体内的治疗装置。该治疗装置包括包含治疗量的至少一种治疗剂的容器。该容器包括贮存器，该贮存器具有大小被设计来包含治疗量的至少一种治疗剂以持续延长时间地释放的容积。该容器包括刚性多孔结构，该刚性多孔结构包括连接到贮存器的厚度和表面积且被构造来持续延长时间地释放治疗量的至少一种治疗剂。
在多个实施方案中，容器包括可穿透屏障，该可穿透屏障被构造来接收治疗量的至少一种治疗剂的注射，并且该容器包括连接到可穿透屏障和刚性多孔结构的屏障以包含至少一种治疗剂。
在多个实施方案中，屏障连接到可穿透屏障，该可穿透屏障包括管。
在多个实施方案中，刚性多孔结构包括针头阻挡件。
在多个实施方案中，可穿透屏障包括被构造来接收针头并使针头通过的隔膜，并且该隔膜被构造来当移除针头时进行密封。
在多个实施方案中，刚性多孔结构的通道包括互连且基本固定的通道。该刚性多孔结构能够保持刚性，且这些通道能够在以至少某种压力将治疗剂注射到贮存器中时保持基本固定。
在多个实施方案中，刚性多孔结构包括约0.1mm至约6mm的范围内的厚度。
在多个实施方案中，刚性多孔结构包括约0.5mm至约6mm的范围内的厚度。
在多个实施方案中，刚性多孔结构包括约160维氏至约500维氏的范围内的硬度参数。该刚性多孔结构可以包括约200维氏至约240维氏的范围内的硬度参数。
在多个实施方案中，刚性多孔结构包括约2mm(^2)至约0.2mm(^2)的范围内的表面积。
在多个实施方案中，刚性多孔结构包括低流动阻力。该多孔结构可以包括用于保持低流动阻力的孔隙度。该多孔结构可以包括在多孔结构的第一侧的开口与多孔结构的第二侧的开口之间延伸的多个互连通道以保持低流动阻力。多个互连通道之间的互连能够在至少一些通道被阻塞时保持低流动阻力。
在多个实施方案中，低流动阻力对应于不比大小被设计来将治疗剂注射到贮存器中的针头的阻力大的阻力。
在多个实施方案中，低流动阻力对应于当注射治疗剂时多孔结构两端不大于约30mm Hg的压降。多孔结构两端的压降可以包括注射治疗剂时不大于约20mm Hg，以使医生能够在注射治疗剂时确定是否存在互连通道的阻塞。
在多个实施方案中，多孔结构两端的压降对应于不大于用于注射治疗剂的35规格针头的压降。
在多个实施方案中，多孔结构两端的压降对应于不大于具有长度被设计来将治疗剂注射到贮存器中的35规格针头的压降。
在多个实施方案中，刚性多孔结构包括注射的溶液或悬浮液经三十规格针头的流动阻力，由此当将所述溶液或悬浮液注射到贮存器中时，所述溶液或悬浮液经刚性多孔结构的喷射被基本上抑制。该贮存器可以包括通气孔。
在多个实施方案中，贮存器的容积包括约5uL至约2000uL的至少一种治疗剂的溶液或悬浮液以便持续延长时段地释放至少一种治疗剂。
在多个实施方案中，贮存器的容积包括约10uL至约200uL的至少一种治疗剂的溶液或悬浮液以便持续延长时段地释放至少一种治疗剂。
在多个实施方案中，治疗装置还包括附接于容器且被构造来持续延长时段地连接到患者的至少一个组织结构的保持结构。该至少一个组织结构可以包括患者眼睛的巩膜，并且其中该刚性多孔结构设置在该容器的至少一个部分上以持续延长时段地将至少一种治疗剂释放到眼睛中。该刚性多孔结构可以设置在容器的至少一部分上以便持续延长时段地将至少一种治疗剂释放到眼睛的玻璃状液、眼房液、脉络膜、巩膜或视网膜中的至少一个中。
在多个实施方案中，刚性多孔结构设置在用于将至少一种治疗剂释放到玻璃状液中的容器的远端部分上以便持续延长时段地对流转运到眼睛的视网膜。
在多个实施方案中，刚性多孔结构设置在用于将至少一种治疗剂释放到玻璃状液中的容器的近端部分以便连接到眼睛的睫状体或小梁网中的一个或多个组织。
在多个实施方案中，刚性多孔结构包括在设置在眼睛中时朝向眼睛的目标组织的表面。
在多个实施方案中，刚性多孔结构包括在设置在眼睛中时远离眼睛的晶状体且朝向视网膜的表面。
在多个实施方案中，刚性多孔结构包括在设置在眼睛中时远离眼睛的晶状体且朝向视网膜以便抑制白内障的表面。
在多个实施方案中，至少一个组织结构包括眼睛的结膜，并且保持结构被构造来从在巩膜和结膜之间的容器向外延伸以便持续延长时段地保持容器。该容器可以包括可穿透屏障，并且其中该可穿透屏障和该保持结构各被构造来在设置在眼睛中时将周围组织的糜烂减到最小。该保持结构能够抑制或防止装置在再次填药期间移入眼睛中。该保持结构可以从容器向外延伸，并且包括通过标准缝合术用于附接于巩膜的至少一个缝合孔。
在多个实施方案中，刚性多孔结构包括多个刚性多孔结构，这些多个刚性多孔结构连接到贮存器且被构造来持续延长时段地释放至少一种治疗剂。
在多个实施方案中，刚性多孔结构包括模制刚性多孔结构。该模制刚性多孔结构可以包括盘、螺旋线或管中的至少一个，其被连接到贮存器并被构造来持续延长时段地释放至少一种治疗剂。
在多个实施方案中，贮存器和多孔结构被构造来持续至少约3个月的延长时段地释放对应于每ml玻璃状液至少约0.001μg的浓度的治疗量的至少一种治疗剂。
在多个实施方案中，贮存器和多孔结构被构造来持续至少约3个月的延长时段地释放对应于每ml玻璃状液至少约0.01μg且每ml不大于约300μg的浓度的治疗量的至少一种治疗剂。该贮存器和多孔结构能够被构造来释放对应于每ml玻璃状液至少约0.1μg的浓度的治疗量的至少一种治疗剂。该贮存器和多孔结构能够被构造来持续至少约3个月的延长时段地释放每ml不大于约10μg。
在多个实施方案中，至少一种治疗剂包括蛋白质或肽并且至少约10k道尔顿的分子量。
在多个实施方案中，至少一种治疗剂包括VEGF抑制剂。
在多个实施方案中，至少一种治疗剂包括至少一个抗体片段并且至少约10k道尔顿的分子量。该至少一种治疗剂可以包括兰尼单抗。该至少一种治疗剂可以包括贝伐单抗。该至少一种治疗剂可以包括阿柏西普TM。
在多个实施方案中，贮存器和多孔结构被构造来释放对应于每ml玻璃状液至少约0.1μg的浓度的治疗量的至少一种治疗剂。该贮存器和多孔结构能够被构造来持续至少约6个月的延长时段地释放每ml不大于约10μg。
在多个实施方案中，贮存器和多孔结构被构造来持续至少约12个月的延长时段地释放对应于每ml玻璃状液至少约0.1μg且每ml不大于约10μg的浓度的治疗量的至少一种治疗剂。该贮存器和多孔结构能够被构造来持续至少约12个月的延长时段地释放对应于每ml玻璃状液至少约0.1μg且每ml不大于约10μg的浓度的治疗量的至少一种治疗剂。
在多个实施方案中，刚性多孔结构的互连通道的大小被设计来限制一定尺寸的分子通过刚性多孔结构的通道。
在多个实施方案中，刚性多孔结构的通道包括水凝胶，该水凝胶被构造来限制一定尺寸的分子通过刚性多孔结构的通道。该水凝胶能够被构造来使包含含有不大于约10nm的横截面尺寸的分子的至少一种治疗剂通过。该水凝胶可以包括至少约70％的含水量。该水凝胶可以包括不大于约90％的含水量以将至少一种药剂的分子量限制于约30k道尔顿。该水凝胶可以包括不大于约95％的含水量以将至少一种药剂的分子量限制于约100k道尔顿。该水凝胶包括从约90％至约95％的范围内的含水量，由此将多孔材料的通道被构造来使兰尼单抗通过而基本不让贝伐单抗通过。
在多个实施方案中，兰尼单抗包括设计为眼内使用的重组人源化IgG1 kappa单克隆抗体Fab片段，并且其中该兰尼单抗被构造来结合到人血管内皮细胞生长因子A(VEGF-A)并抑制人血管内皮细胞生长因子A(VEGF-A)的生物活性，并且其中兰尼单抗具有约48k道尔顿的分子量。
在多个实施方案中，贝伐单抗包括被构造来结合到人血管内皮细胞生长因子(VEGF)并抑制人血管内皮细胞生长因子(VEGF)的生物活性的重组人源化单克隆IgG1抗体，并且其中该贝伐单抗包括被构造来结合到VEGF的人骨架区和鼠抗体的互补决定区，并且其中贝伐单抗具有约149k道尔顿的分子量。
在多个实施方案中，多孔结构包括被构造来持续延长时段地释放治疗量的孔隙度、厚度、通道参数和表面积。该孔隙度可以包括约3％至约70％的范围内的值。该孔隙度可以包括约3％至约30％的范围内的值。该孔隙度可以包括约5％至约10％的范围内的值。该孔隙度可以包括约10％至约25％的范围内的值。该孔隙度可以包括约10％至约20％的范围内的值。
在多个实施方案中，通道参数包括对应于通道的曲率的拟合(fit)参数。
在多个实施方案中，通道参数包括对应于从多孔结构的第一侧延伸到多孔结构的第二侧的互连通道的有效长度的拟合参数。该互连通道的有效长度可以对应于多孔结构的厚度的至少约2倍。该互连通道的有效长度可以对应于多孔结构的厚度的至少约5倍。
在多个实施方案中，至少一种治疗剂的释放速率对应于孔隙度与通道参数之比，并且多孔与通道参数之比小于约0.5，以使多孔结构持续延长时段地释放至少一种治疗剂。孔隙度与通道参数之比能够小于约0.2，以使多孔结构持续延长时段地释放至少一种治疗剂。孔隙度与通道参数之比能够小于约0.1，以使多孔结构持续延长时段地释放至少一种治疗剂。孔隙度与通道参数之比能够小于约0.05，以使多孔结构持续延长时段地释放至少一种治疗剂。
在多个实施方案中，通道参数包括至少为约1的值。该通道参数的值可以包括至少为约2。该通道参数可以包括至少为约5的值。
在多个实施方案中，多孔结构包括用孔隙度比乘以多孔结构的横截面面积除以通道参数乘以多孔结构的厚度确定的释放速率指标，该厚度延伸穿过横截面面积。该多孔结构可以包括不大于约5.0mm的释放速率指标。该多孔结构可以包括不大于约2mm的释放速率指标。该多孔结构可以包括不大于约1.2mm的释放速率指标。该多孔结构可以包括不大于约0.2mm的释放速率指标。该多孔结构可以包括不大于约0.1mm的释放速率指标。该多孔结构可以包括不大于约0.05mm的释放速率指标。
在多个实施方案中，刚性多孔结构的通道的大小被设计来使包含具有至少约100道尔顿的分子量的分子的至少一种治疗剂通过。
在多个实施方案中，刚性多孔结构的通道的大小被设计来使包含具有至少约50k道尔顿的分子量的分子的至少一种治疗剂通过。
在多个实施方案中，刚性多孔结构的通道包括互连通道，这些互连通道被构造来使至少一种治疗剂在互连通道之间通过。该刚性多孔结构可以包括刚性材料的颗粒，并且其中该互连通道至少部分地围绕刚性材料的颗粒延伸以使至少一种治疗剂通过多孔材料。能够在附着位点处将该刚性材料的颗粒结合在一起，并且这些互连通道能够至少部分地围绕着附着位点延伸。
在多个实施方案中，多孔结构包括烧结材料。该烧结材料可以包括材料颗粒，其中这些颗粒包括不大于约20um的平均尺寸。该烧结材料可以包括材料颗粒，其中这些颗粒包括不大于约10um的平均尺寸。该烧结材料可以包括材料颗粒，其中这些颗粒包括不大于约5um的平均尺寸。该烧结材料可以包括材料颗粒，其中这些颗粒包括不大于约1um的平均尺寸。
在多个实施方案中，烧结材料包括对应于不大于约0.1的介质等级的材料颗粒。该烧结材料包括对应于不大于约0.2的介质等级的材料颗粒。该烧结材料可以包括对应于不大于约0.3的介质等级的材料颗粒。该烧结材料包括可以对应于不大于约0.5的介质等级的材料颗粒。
在多个实施方案中，这些通道的大小被设计来使治疗量的至少一种治疗剂持续延长时间地通过该烧结材料。
在多个实施方案中，这些通道的大小被设计来抑制微生物穿透烧结材料。这些通道的大小被设计来抑制细菌穿透烧结材料。
在多个实施方案中，烧结材料包括可湿润材料。该烧结材料可以包括用于抑制材料通道内的气泡的可湿润材料。
在多个实施方案中，烧结材料包括金属、陶瓷、玻璃或塑料中的至少一种。该烧结材料可以包括烧结复合材料，并且该复合材料可以包括金属、陶瓷、玻璃或塑料中的两种或两种以上。该烧结材料可以包括金属，并且该金属可以包括Ni、Ti、镍钛诺、不锈钢、钴铬合金、埃尔吉洛伊非磁性合金(elgiloy)、哈氏合金(hastealloy)、c-276合金或镍200合金中的至少一种。该烧结材料可以包括金属，以及该金属可以包括不锈钢304、304L、316或316L中的至少一种。该烧结材料包括陶瓷。该烧结材料包括玻璃。该烧结材料包括塑料，该塑料包括用于抑制通道中形成气泡的可湿润涂层，并且其中该塑料包括PEEK、聚乙烯、聚丙烯、聚酰亚胺、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯或聚酰胺中的至少一种。
在多个实施方案中，容器的贮存器中存储的至少一种治疗剂包括包含至少一种治疗剂的固体、包含至少一种治疗剂的溶液、包含至少一种治疗剂的悬浮液、包含吸附于其上的至少一种治疗剂的颗粒或可逆地结合到至少一种治疗剂的颗粒中的至少一种。
在多个实施方案中，装置的大小被设计来通过插管的内腔。
在另一个方面，实施方案提供将至少一种治疗剂释放到具有视网膜的患者体内的治疗装置。该治疗装置包括包含治疗量的至少一种治疗剂的容器。该容器包括贮存器，该贮存器具有大小被设计来包含治疗量的至少一种治疗剂以持续延长时间地释放的容积。该容器包括多孔结构，该多孔结构包括连接到贮存器的厚度和表面积且被构造来持续延长时间地释放治疗量的至少一种治疗剂。该多孔结构设置在容器的远端部分。将保持结构连接到容器以便连接到眼睛的巩膜并且将多孔结构设置在眼睛的位置，以便用玻璃状液的对流将治疗剂向视网膜的目标区域递送。
在多个实施方案中，视网膜的目标位置对应于连接到视网膜的目标区域的病灶的新生血管。
在多个实施方案中，治疗剂包括大分子，并且其中该多孔结构包括大小被设计来使该大分子通过的互连通道。
在多个实施方案中，治疗剂包括类固醇，并且其中该多孔结构包括远离眼睛的晶状体朝向的表面以便在释放类固醇时抑制白内障的形成。
在另一个方面，实施方案提供将至少一种治疗剂释放到具有视网膜的患者体内的治疗装置。该治疗装置包括包含治疗量的至少一种治疗剂的容器。该容器包括贮存器，该贮存器具有大小被设计来包含治疗量的至少一种治疗剂以持续延长时间地释放的容积。该容器包括多孔结构，该多孔结构包括连接到贮存器的厚度和表面积且被构造来持续延长时间地释放治疗量的至少一种治疗剂。该多孔结构设置在容器的近端部分。将保持结构连接到容器以便连接到眼睛的巩膜并且将多孔结构设置在眼睛的位置，以便将治疗剂递送到眼睛的睫状体或小梁网中的一个或多个组织来治疗青光眼。
在多个实施方案中，治疗剂包括前列腺素或前列腺素类似物。
在另一个方面，实施方案提供一种治疗具有玻璃状液或视网膜的眼睛的方法。识别视网膜的目标位置以便进行治疗。设置容器，并且该容器具有治疗量的治疗剂。该容器包括多孔结构以持续延长时间地释放治疗量的至少一种治疗剂。将该多孔结构设置在玻璃状液中远离视网膜的位置，以便用玻璃状液的对流将治疗剂递送到目标位置。
在多个实施方案中，目标位置包括连接到视网膜的目标位置的眼睛的脉络膜的脉络膜新生血管，并且其中该治疗剂包括治疗脉络膜新生血管的大分子。
在多个实施方案中，治疗剂包括大分子，并且其中该容器连接到巩膜，并且其大小被设计来将多孔结构沿着玻璃状液的流动路径向目标位置延伸来设置。
在另一个方面，实施方案提供一种将至少一种治疗剂释放到患者的眼睛中的治疗装置。该治疗装置包括包含治疗量的至少一种治疗剂的容器。该容器包括贮存器，该贮存器具有大小被设计来包含治疗量的至少一种治疗剂以持续延长时间地释放的容积。该容器包括刚性多孔结构，该刚性多孔结构包括连接到贮存器的厚度、表面积和互连通道且被构造来持续延长时间地释放治疗量的至少一种治疗剂，该刚性多孔结构设置在容器的远端部分上以便将至少一种治疗剂释放到眼睛中。将可穿透屏障连接到贮存器，并设置在容器的近端部分上以便接收至少一种治疗剂的注射。将保持结构附接于容器且构造来持续延长时段地连接到患者的眼睛的组织。
在另一个方面，实施方案提供一种治疗眼睛的方法。将包括贮存器和可穿透屏障的容器至少部分地穿过眼睛的巩膜而设置，其中该贮存器包含液体。将至少一个针头穿过可穿透屏障和设置在可穿透屏障上的结膜。将治疗量的至少一种治疗剂注射到容器中。当注射治疗量时，从容器基本移除贮存器中的液体。
在多个实施方案中，液体包括缓冲液。
在多个实施方案中，液体包括至少一种治疗剂。
在多个实施方案中，至少一个针头在穿透位置处穿透可穿透屏障，该方法还包括从可穿透屏障移除至少一个针头。
在多个实施方案中，容器包括刚性多孔烧结材料，该刚性多孔烧结材料被构造来持续至少约3个月的延长时段从容器释放至少一种治疗剂，并且该刚性多孔烧结材料包括相对于可穿透屏障设置的针头阻挡件。
在多个实施方案中，响应患者对至少一种治疗剂的反应，用溶液的注射将至少一种治疗剂从容器移除。可以将附加量的至少一种治疗剂注射到容器中以恢复采用该至少一种治疗剂对患者的治疗。
在多个实施方案中，注射到容器的至少一种治疗剂包括至少一种治疗剂的固体颗粒的悬浮液、至少一种治疗剂的溶液、吸附于颗粒上的至少一种治疗剂或可逆地结合在颗粒上的至少一种治疗剂中的至少一种。
在另一个方面，实施方案提供一种将至少一种治疗剂注射到至少部分地设置在眼睛内的容器的装置。该装置包括腔室以保持治疗量的至少一种治疗剂。将至少一个针头连接到该腔室，并且该至少一个针头包括第一内腔和第二内腔，该第一内腔的大小被设计来将至少一种治疗剂注射到容器中，并且该第二内腔的大小被设计来在注射一定量的至少一种治疗剂时从容器中接收液体。
在多个实施方案中，至少一个针头包括连接到腔室的第一针头和连接到用于在注射至少一种治疗剂时接收从容器中排出的液体的收集容器的第二针头。
在多个实施方案中，至少一个针头包括连接到腔室的第一针头和连接到用于在注射至少一种治疗剂时在真空下接收从容器中排出的液体的收集容器的第二针头。
在多个实施方案中，第一内腔延伸到第一开口并且第二内腔延伸到第二开口，该第一开口与第二开口间隔开，以便在注射一定量的至少一种治疗剂时容器的液体基本上被置换。
在另一个方面，实施方案提供一种将至少一种治疗剂释放到患者眼睛的玻璃状液中的治疗装置。该治疗装置包括包含治疗量的至少一种治疗剂的容器，该容器包括贮存器，该贮存器具有大小被设计来包含治疗量的至少一种治疗剂以持续至少1年的延长时间地释放的容积。该贮存器具有至少约10uL的容积。该容器包括连接到贮存器且沿着贮存器容器的至少一部分设置的屏障以便将治疗剂包含在贮存器内。将包括厚度、表面积和通道的多孔结构连接到贮存器，并且将该多孔结构构造来持续至少1年的延长时间地释放治疗量的至少一种治疗剂，该多孔结构连接到容器以将至少一种治疗剂释放到眼睛中。将保持结构附接于容器且构造来持续延长时段地连接到患者的眼睛的巩膜。
在多个实施方案中，至少一种治疗剂包括兰尼单抗。
在多个实施方案中，至少一种治疗剂包括贝伐单抗。
在多个实施方案中，至少一种治疗剂包括类固醇、非类固醇、抗炎剂、抗生素、青光眼治疗剂或神经保护剂。
在多个实施方案中，所述量包括至少约20uL，并且其中延长时间包括至少约2年，并且至少一种治疗剂的分子量包括至少约100道尔顿。
在多个实施方案中，所述量包括至少约20uL，并且其中延长时间包括至少约2年，并且至少一种治疗剂的分子量包括至少约10k道尔顿。
在多个实施方案中，所述量包括至少约30uL，并且其中延长时间包括至少约3年，并且至少一种治疗剂的分子量包括至少约100道尔顿。
在多个实施方案中，所述量包括至少约30uL，并且其中延长时间包括至少约3年，并且至少一种治疗剂的分子量包括至少约10k道尔顿。
在另一个方面，实施方案提供一种将至少一种治疗剂释放到患者眼睛的玻璃状液中的治疗装置。该治疗装置包括包含治疗量的至少一种治疗剂的容器。该容器包括贮存器，该贮存器具有大小被设计来包含治疗量的至少一种治疗剂以持续延长时间地释放的容积。该容器包括连接到贮存器且沿着贮存器容器的至少一部分设置的屏障以便将治疗剂包含在贮存器内。将包括具有多个第一开口的第一侧的多孔结构连接到贮存器，并且第二侧包括多个第二开口以连接到玻璃状液。互连通道在第一侧的多个第一开口中的每个与第二侧的多个第二开口中的每个之间延伸，以便在互连通道部分被阻塞时保持治疗剂经多孔结构释放。将保持结构附接于容器以便持续延长时段地连接到患者的眼睛的巩膜。
在多个实施方案中，当部分地被颗粒阻塞时，保持治疗剂经该多孔结构释放。
在多个实施方案中，当部分地被颗粒阻塞时，保持治疗剂经该多孔结构释放。
在多个实施方案中，当部分地被颗粒阻塞时，保持治疗剂经该多孔结构释放，这些颗粒包括一种或多种降解的治疗剂或凝结的治疗剂。这些颗粒可以包括降解的治疗剂，该降解的治疗剂可以包括使降解的治疗剂的功效小于治疗剂的治疗剂的分子结构的构象变化。这些颗粒可以包括降解的治疗剂，并且该降解的治疗剂可以包括使降解的治疗剂的功效小于治疗剂的治疗剂的分子的至少一个改变的化学键。该颗粒可以包括凝结的治疗剂，并且其中该凝结的治疗剂包括治疗剂的多个分子。
在多个实施方案中，当该第一侧或第二侧的一部分被覆盖材料阻塞时，保持治疗剂经该多孔结构释放。
在另一个方面，实施方案提供一种将至少一种治疗剂释放到患者眼睛的玻璃状液中的治疗装置。该治疗装置包括包含治疗量的至少一种治疗剂的容器，该容器包括贮存器，该贮存器具有大小被设计来包含治疗量的至少一种治疗剂以持续延长时间地释放的容积。该容器包括连接到贮存器且沿着贮存器容器的至少一部分设置的屏障以便将治疗剂包含在贮存器内。多孔结构包括具有连接到贮存器的第一面积的第一侧和具有连接到玻璃状液的第二面积的第二侧。当第一面积或第二面积按一定百分比量减少时，经多孔结构的治疗剂的流速下降少于该百分比量。将保持结构附接于容器以便持续延长时段地连接到患者的眼睛的巩膜。
在多个实施方案中，当第一面积和第二面积按一定百分比量减少时，经多孔结构的治疗剂的流速下降少于该百分比量。
在多个实施方案中，当第一面积或第二面积按5％减少时，经多孔结构的治疗剂的流速下降少于5％。
在另一个方面，实施方案提供一种将至少一种治疗剂释放到患者眼睛的玻璃状液中的治疗装置。该治疗装置包括包含治疗量的至少一种治疗剂的容器。该容器包括贮存器，该贮存器具有大小被设计来包含治疗量的至少一种治疗剂以持续延长时间地释放的容积。该容器包括连接到贮存器且沿着贮存器容器的至少一部分设置的屏障以便将治疗剂包含在贮存器内。多孔结构包括具有连接到贮存器的多个第一开口的第一侧，并且包括具有连接到玻璃状液的多个第二开口的第二侧。互连通道从第一侧上的多个第一开口延伸到第二侧上的多个第二开口，以便将第一侧上的多个开口中的每个与第二侧上的多个开口中的每个相连。将保持结构附接于容器且构造来持续延长时段地连接到患者的眼睛的巩膜。
在多个实施方案中，多个第一开口包括第一侧上的至少约10个开口，以及多个第二开口包括第二侧上的至少约10个开口，并且通过互连通道，第一侧的至少约10个开口中的每个与第二侧上的至少约10个开口中的每个相连。
在多个实施方案中，多个第一开口包括第一侧上的至少约20个开口，并且多个第二开口包括第二侧上的至少约20个开口，并且通过互连通道，第一侧的至少约20个开口中的每个与第二侧上的至少约20个开口中的每个相连。
在多个实施方案中，多个第一开口包括第一侧上的至少约40个开口，以及多个第二开口包括第二侧上的至少约40个开口，并且通过互连通道，第一侧的至少约40个开口中的每个与第二侧上的至少约40个开口中的每个相连。
在另一个方面，实施方案提供一种将至少一种治疗剂释放到患者眼睛的玻璃状液中的治疗装置。该治疗装置包括包含治疗量的至少一种治疗剂的容器。该容器包括贮存器，该贮存器具有大小被设计来包含治疗量的至少一种治疗剂以持续延长时间地释放的容积。该容器包括连接到贮存器且沿着贮存器容器的至少一部分设置的屏障以便将治疗剂包含在贮存器内。多孔结构包括第一侧和第二侧，第一侧具有连接到贮存器的多个第一开口，并且第二侧包括连接到玻璃状液的多个第二开口。该多孔材料包括烧结以形成互连通道的颗粒，该互连通道在第一侧的多个第一开口中的每个与第二侧的多个第二开口中的每个之间延伸。经多孔结构释放治疗剂基本上与烧结材料的尺寸分布和高于渗透阈值的烧结材料的孔隙度相对应。将保持结构附接于容器以便持续延长时段地连接到患者的眼睛的巩膜。
在多个实施方案中，分布与设置在多个第一开口与多个第二开口之间的至少约10个烧结的颗粒相对应，以在第一开口或第二开口中的一个或多个部分被阻塞时保持治疗剂的释放。
在另一个方面，实施方案提供一种将至少一种治疗剂释放到患者眼睛的玻璃状液中的治疗装置。该治疗装置包括包含治疗量的至少一种治疗剂的容器。该容器包括贮存器，该贮存器具有大小被设计来包含治疗量的至少一种治疗剂以持续延长时间地释放的容积。该容积与容器的横截面尺寸和容器的高度相对应。该容器包括连接到贮存器且沿着贮存器的至少一部分设置的屏障以便将治疗剂包含在贮存器内。多孔结构包括连接到贮存器的第一侧和连接到玻璃状液的第二侧。该多孔结构包括在第一侧和第二侧之间而延伸的厚度以及对应于第一侧的面积与第二侧的面积的横截面尺寸。该多孔结构的横截面尺寸包括容器的横截面尺寸的至少约10％以便持续延长时间地释放治疗剂。将保持结构附接于容器以便持续延长时间地连接到患者的眼睛的巩膜。
在多个实施方案中，多孔结构的横截面尺寸包括容器的横截面尺寸的至少约20％以便持续延长时间地释放治疗剂。
在多个实施方案中，多孔结构的横截面尺寸包括容器的横截面尺寸的至少约30％以便持续延长时间地释放治疗剂。
在另一个方面，实施方案提供一种将至少一种治疗剂释放到患者眼睛的玻璃状液中的治疗装置。该治疗装置包括可扩展的容器以包含治疗量的至少一种治疗剂。该可扩展的容器包括用于插入眼睛中的第一窄剖面构造和具有贮存器的第二扩展的剖面的构造，该贮存器的大小被设计来包含治疗量的至少一种治疗剂。该可扩展的容器包括连接到贮存器的多孔结构以便释放至少一种治疗剂。可扩展的保持结构包括用于至少部分地插入眼睛巩膜中的第一窄剖面构造和连接到眼睛巩膜的第二扩展的剖面的构造。将可扩展的保持结构附接于可扩展的容器以便持续延长时间地将可扩展的容器连接到玻璃状液。
在多个实施方案中，可扩展的保持结构包括弹性材料，该弹性材料包括金属、热塑性塑料、形状记忆材料或镍钛诺中的一种或多种。
在多个实施方案中，可扩展的保持结构包括第一延伸部和第二延伸部，该第一延伸部连接到巩膜的下侧并且第二延伸部连接到巩膜的上侧。
在多个实施方案中，第一延伸部包括在第一构造中向远端延伸以穿过巩膜的凸缘，并且其中该凸缘在第二构造中侧向延伸以连接到巩膜。
在多个实施方案中，第二延伸部包括在第一构造中向近端延伸以穿过插入工具的内腔的凸缘，并且其中该凸缘在第二构造中侧向延伸以连接到巩膜。
在另一个方面，实施方案提供一种将至少一种治疗剂释放到患者眼睛的玻璃状液中的治疗装置。该治疗装置包括可扩展的容器，该可扩展的容器包括用于插入眼睛中的第一窄剖面构造和包括贮存器以包含治疗量的至少一种治疗剂的第二扩展的构造。该可扩展的容器包括刚性多孔结构以释放至少一种治疗剂并且包括可扩展的屏障以抑制至少一种治疗剂的释放。将可扩展的支撑体附接于多孔结构和可扩展的屏障以在容器具有扩展的构造时将该多孔结构连接到贮存器。可扩展的保持结构包括用于至少部分地插入眼睛巩膜中的第一窄剖面构造和连接到眼睛巩膜的第二扩展的剖面构造。将可扩展的保持结构附接于可扩展的容器以便持续延长时间地将可扩展的容器连接到玻璃状液。
在多个实施方案中，可扩展的支撑体包括弹性材料，该弹性材料包括金属、热塑性塑料、形状记忆材料或镍钛诺中的一种或多种。
在多个实施方案中，可扩展的支撑体包括近端圆形部和远端圆形部，其中多个构件在近端圆形部与远端圆形部之间而延伸。
在多个实施方案中，当容器包含扩展的构造时这些多个可扩展的构件在近端圆形部与远端圆形部之间分隔开。
在多个实施方案中，治疗装置还包括以近端圆形部支撑的可穿透屏障。
在多个实施方案中，刚性多孔结构由远端圆形部支撑。
在另一个方面，实施方案提供一种将至少一种治疗剂释放到患者眼睛的玻璃状液中的治疗装置。该治疗装置包括包含治疗量的至少一种治疗剂的容器。该容器包括贮存器，该贮存器具有大小被设计来包含治疗量的至少一种治疗剂以持续延长时间地释放的容积。将保持结构附接于容器以便持续延长时间地连接到患者的眼睛的巩膜。该保持结构包括延伸部以连接到巩膜的上侧。该保持结构包括在延伸部下接收巩膜的部分。该部分包括沿着第一方向延伸的第一宽度和沿着第二方向延伸的第二宽度。第一宽度比第二宽度大。
在多个实施方案中，部分包括细长横截剖面，该细长横截剖面具有沿着第一轴延伸的第一宽度和沿着第二轴延伸的第二宽度。
在多个实施方案中，部分包括椭圆形横截剖面，该椭圆形横截剖面具有沿着椭圆形剖面的第一轴延伸的第一宽度和沿着椭圆形剖面的第二轴延伸的第二宽度。
在多个实施方案中，部分包括窄部分，该窄部分具有尺寸大于容器的横截面尺寸的第一宽度和具有尺寸小于容器的横截面的第二宽度以便以密封具有该横截剖面的巩膜的切口。
在多个实施方案中，窄部分包括基本围绕着该窄部分延伸的凹陷部，并且其中该凹陷部具有大小被设计来接收巩膜的厚度。
在多个实施方案中，延伸部包括沿着第一方向延伸的第一延伸宽度和沿着第二方向延伸的第二延伸宽度，该第一延伸宽度大于第二延伸宽度。
在多个实施方案中，延伸部包括椭圆形剖面，该椭圆形剖面具有沿着椭圆形剖面的第一轴延伸的第一延伸宽度和沿着椭圆形剖面的第二轴延伸的第二延伸宽度。
在多个实施方案中，容器包括具有第一横切距离和大于第一横切距离的第二横切距离的横截剖面。
在多个实施方案中，容器包括具有第一横切距离和大于第一横切距离的第二横切距离的横截剖面，并且其中第一距离基本与第一宽度对齐，并且第二横切尺寸基本与第二宽度对齐以减少视觉干扰。
在多个实施方案中，容器的横截剖面包括椭圆形剖面。
在另一个方面，实施方案提供一种治疗具有玻璃状液和巩膜的眼睛的方法。提供一种治疗装置以将至少一种治疗剂释放到患者眼睛的玻璃状液中。该治疗装置包括容器和附接于该容器的保持结构。该保持结构包括窄部分，该窄部分具有沿着第一方向延伸的第一较长横切距离和沿着第二方向延伸的第二较短横切距离。该第一较长距离大于第二较短距离。在巩膜中形成细长切口，该切口包括沿着眼睛的睫状体平坦部延伸的长度以及宽度，该长度大于宽度。将该容器设置在眼睛中以释放治疗剂。该保持结构的窄部分与细长切口对齐，以使第一较长横切距离基本沿着细长切口而延伸，而第二较短横切距离基本横跨切口的宽度而延伸。
在多个实施方案中，睫状体平坦部在眼睛的脉络膜和眼睛的睫状冠之间沿着眼睛而周向延伸，并且其中切口的长度大于眼睛的脉络膜与眼睛的睫状冠之间跨睫状体平坦部的距离，并且其中将切口的长度的朝向设为与眼睛的睫状体平坦部内的切口吻合。
在多个实施方案中，眼睛包括结膜，并且其中该保持结构包括具有大于窄部分的较长距离的横切距离的延伸部，并且其中该延伸部设置在巩膜与结膜之间。
在另一个方面，实施方案提供一种治疗患者眼睛的方法。提供一种治疗装置，该治疗装置包括贮存器和置于其中的治疗剂。将该容器设置在眼睛中以释放治疗剂。该保持结构的窄部分与细长切口对齐，以使第一较长横切距离基本沿着细长切口延伸，而第二较短横切距离基本横跨切口的宽度延伸。
在另一个方面，实施方案提供一种治疗患者眼睛的方法。提供一种治疗装置，该治疗装置包括容器和置于该容器中的治疗剂。该治疗剂在被植入时在容器内具有至少约20天的半衰期。将该容器设置在眼睛中以便释放治疗剂，其中持续至少约90天地用治疗剂治疗眼睛。
在另一个方面，实施方案提供一种治疗患者眼睛的方法。提供一种治疗装置，该治疗装置包括贮存器和置于该贮存器中的治疗剂。该治疗剂在被植入时在贮存器内具有不超过约30天的半衰期。将容器设置在眼睛中以便释放治疗剂，持续至少约180天地用治疗剂治疗眼睛。
在另一个方面，实施方案提供一种治疗患者眼睛的方法。提供一种治疗装置，该治疗装置包括贮存器和置于该贮存器中的治疗剂，并且该治疗剂在被植入时在贮存器内具有半衰期。该贮存器内的半衰期基本大于该治疗剂被直接注射到玻璃体中时的对应半衰期。将该容器设置在眼睛中以便释放治疗剂，并且持续至少约180天地用治疗剂治疗眼睛。
在多个实施方案中，治疗剂包括兰尼单抗。
在另一方面，实施方案提供一种制造治疗装置以释放治疗剂的方法。测量连接到多孔结构的气体。提供容器以包含治疗剂。将多孔结构连接到容器。
在多个实施方案中，测量气体以确定治疗剂经多孔结构的释放速率。
在多个实施方案中，测量气体以确定多孔结构的流动阻力。
在多个实施方案中，用第一时间处的第一压力和第二时间处的第二压力测量气体。
在多个实施方案中，用多孔结构两端的压降来测量气体。
在多个实施方案中，用每个单位时间通过多孔结构的气体的容积来测量气体。
在多个实施方案中，在多孔结构连接到容器之前测量气体。
在多个实施方案中，该治疗装置包括支撑结构，并且在多孔结构附接于支撑结构时测量气流。
在多个实施方案中，在将多孔结构连接到容器之前第一次测量气体，并且治疗装置包括支撑体，并且其中当将多孔结构附接于支撑体时第二次测量气流。
在另一个方面，实施方案提供一种治疗具有玻璃状液的眼睛的方法。将一定量治疗剂的制剂注射到治疗装置中，并将该治疗装置调节为接收该一定量。
在另一个方面，实施方案提供一种治疗具有玻璃状液的眼睛的方法。提供一种治疗剂的制剂。该治疗剂能够通过单次大剂量注射来治疗眼睛。该制剂具有在每次单次大剂量注射之间的对应期间以治疗眼睛，并且每次单次大剂量注射包含制剂的容积从而使得每次单次大剂量注射对应于玻璃状液中药剂的治疗浓度范围以治疗眼睛。提供一种治疗装置以通过将该量的制剂注射到装置来治疗眼睛，并且该装置包括具有腔室以包含一定量的治疗剂的容器以及从该腔室向玻璃状液释放治疗剂的机构。调节该容器的容积和该释放机构以持续延长时间地用每次注射的量在该治疗剂的治疗浓度范围内来治疗眼睛，并且该延长时间包括该治疗期间的至少约两倍。
在多个实施方案中，腔室包括基本固定的容积，并且该释放速率机构包括基本刚性结构以通过多次注射中的每次持续延长时间地将治疗剂的释放保持在最小抑制浓度以上。
在多个实施方案中，释放机构包括多孔性熔块、可渗透膜、半渗透膜、毛细管或弯曲通道、纳米结构、纳米通道或烧结的纳米颗粒中的一种或多种。
在多个实施方案中，释放机构包括多孔性熔块，并且其中该多孔性熔块包括持续延长时间地释放治疗剂的孔隙度、横截面积和厚度。
在多个实施方案中，容器的容积包括不大于制剂的容积的约两倍。
在多个实施方案中，容器的容积包括不大于制剂的容积。
在多个实施方案中，注射的第一部分在注射该制剂时通过该释放机构并治疗患者，该制剂的第二部分在注射该制剂时被包含在腔室中，并且玻璃状液中治疗剂的浓度在持续至少两倍于治疗期间的延长时间的治疗浓度范围内。
在多个实施方案中，容器的容积包括少于注射的制剂的容积，并且其中该注射的第一部分在注射该制剂时通过释放机构，并且该制剂的第二部分在注射该制剂时被包含在腔室中。
在多个实施方案中，打开出口以将注射的制剂与置于腔室内的材料交换，并且其中关闭该出口以使该第一部分通过释放机构。
在多个实施方案中，根据治疗剂在眼睛的玻璃状液中的半衰期，调节容积和机构以在持续延长时间的范围内释放治疗浓度。该眼睛可以包括人的眼睛，并且该半衰期可以基于治疗剂在人的眼睛中的半衰期来确定。例如对于包含小分子的治疗剂，该治疗剂的半衰期可以包括至少约1个小时。例如对于包含大分子的治疗剂，该治疗剂的半衰期可以包括至少约4天。
在另一个方面，实施方案提供一种治疗具有玻璃状液的眼睛的方法。提供一种治疗装置，该治疗装置具有大小被设计来包含一定量的治疗剂的腔室和连接到该腔室的多孔结构。提供一种注射器，该注射器包括至少一个内腔以注射治疗剂的制剂，该注射器包括连接到至少一个内腔的阀。通过使至少一个至少部分地延伸到该治疗装置中的内腔将该治疗装置连接到注射器。当阀打开时，制剂的第一部分被注射到腔室中，以将第一部分制剂与置于腔室内的材料交换。当阀关闭时，注射制剂的第二部分，以使制剂通过多孔结构。
在多个实施方案中，当阀关闭并且注射第二部分时第一部分的一部分通过多孔结构。
在多个实施方案中，当阀关闭并且注射第二部分时第二部分的一部分通过多孔结构。
在另一个方面，实施方案提供一种用于治疗具有玻璃状液的眼睛的治疗装置。该治疗装置包括贮存器和多孔结构，该贮存器和多孔结构经调节以持续延长时间地释放注射到贮存器中的治疗量的治疗剂。
在多个实施方案中，多孔结构包括释放机构，并且根据治疗剂在人眼睛的玻璃状液中的半衰期，调节该贮存器容积和释放机构以持续延长时间地释放治疗量的治疗剂。例如对于包含小分子的治疗剂，该治疗剂的半衰期可以包括至少约一个小时。例如对于包含大分子的治疗剂，该治疗剂的半衰期可以包括至少约4天。
在另一个方面，实施方案提供一种治疗具有玻璃状液的眼睛的方法。提供治疗装置，该治疗装置包括贮存器和多孔结构，该贮存器和多孔结构经调节持续延长时间地释放治疗量的治疗剂。将一定量的治疗剂注射到贮存器中，并且该治疗剂持续延长时间地从调节的贮存器和多孔结构中释放。
在另一个方面，实施方案提供一种治疗具有玻璃状液的眼睛的设备。该设备包括一种治疗装置，该治疗装置包括用于包含治疗剂的贮存器和多孔结构。注射器具有第一腔室、第二腔室和至少一个针头，该至少一个针头包括第一内腔和第二内腔，并且第一腔室连接到第一内腔以便将治疗剂从第一腔室注射到贮存器中。该第二腔室连接到具有阀的第二内腔，该阀设置在其之间以在阀打开时从贮存器接收材料并且在阀关闭时使治疗剂通过多孔结构。
在另一个方面，实施方案提供一种治疗具有玻璃状液的眼睛的方法。将一定量的兰尼单抗的制剂注射到治疗装置中，该量在约40至60uL的范围内。该制剂的兰尼单抗的浓度在约8至12mg/mL的范围内，以使该注射包含兰尼单抗的重量在约0.4至约0.6mg的兰尼单抗的范围内。持续至少约4个月地按治疗量释放该兰尼单抗。
在多个实施方案中，制剂包括商购的LucentisTM的制剂，并且该量对应于约50uL的LucentisTM的每月单次大剂量注射，并且玻璃状液中的兰尼单抗的浓度持续延长时间地维持至少约4ug/mL。
在另一个方面，实施方案提供一种治疗眼睛的方法。该方法包括将包括贮存器和可穿透屏障的容器至少部分地穿过眼睛的巩膜设置，其中该贮存器包含液体。将治疗量的至少一种治疗剂注射到容器中。该治疗量对应于用于持续约1个月治疗眼睛的单次大剂量注射，并且持续至少约2个月从容器释放治疗量的治疗剂以治疗眼睛。
在另一个方面，实施方案提供一种治疗眼睛的方法，该眼睛具有巩膜和睫状体平坦部。提供一种治疗装置，该治疗装置包括药物贮存器、多孔结构和保持结构，该保持结构具有细长横截剖面。形成切口，该切口穿过巩膜并沿着睫状体平坦部区域延伸。以细长横截剖面与沿着睫状体平坦部的切口对齐来将该治疗装置推进巩膜中，并且当该细长横截剖面接触巩膜时，该细长横截剖面密封切口。
在多个实施方案中，对齐结构包括设置在细长横截剖面上的可贴合凸缘，并且其中当细长横截剖面接触巩膜时，该可贴合凸缘接触巩膜的上表面。
在多个实施方案中，眼睛包括结膜，并且该方法还包括在第一位置处穿过结膜形成第一切口。移动该结膜以在第二位置处露出巩膜。穿过巩膜的切口形成在第二位置处，并且将穿过结膜的切口滑动到第一位置以覆盖位于第二位置的植入体并密封切口。
在另一个方面，实施方案提供一种设备。该设备包括治疗装置以及插管，该治疗装置包括形状不断变化的药物贮存器、多孔结构和保持结构。将该治疗装置设置在插管内。
在多个实施方案中，治疗装置包括用于插入到巩膜中的细长窄形状，并且其中该装置被构造来扩展成第二细长宽形状以便保持在巩膜中。
在多个实施方案中，贮存器包括穿过巩膜插入时的薄细长形状，并且包括填充以治疗剂时扩展的的气球形状。
在另一个方面，实施方案提供一种治疗患者的治疗装置。该装置包括用于持续延长时间地释放治疗量的治疗剂的装置。
附图说明
图1示出根据本发明的实施方案适于并入治疗装置的眼睛；
图1A-1示出至少部分地植入到如图1所示的眼睛的巩膜内的治疗装置；
图1A-1-1和图1A-1-2示出根据本发明实施方案植入结膜下并穿过巩膜延伸以便将治疗剂释放到眼睛玻璃状液中来治疗眼睛的视网膜的治疗装置；
图1A-2示出根据本发明实施方案如图1A-1和图1A-1-1所示被构造来置于眼睛中的治疗装置的结构；
图1A-2-1示出装入插管中的治疗装置，其中该装置包括用于插入到巩膜中的细长窄形状，并且其中该装置被构造来扩展成第二细长宽形状以便至少部分地保持在巩膜中；
图1A-2-2示出包括适于装在插管中的贮存器的治疗装置；
图1B示出根据本发明实施方案被构造来置于如图1A-1和图1A-1-1所示的眼睛中的治疗装置；
图1C示出根据本发明实施方案被构造来置于如图1A-1和图1A-1-1所示的眼睛中的治疗装置；
图1C-A示出根据本发明实施方案的至少一个出口；
图1C-1示出根据本发明实施方案移除粘合材料的方法；
图1C-2以及插入具有第二插入物插入的治疗剂，该第二插入物具有TA粘结于其上；
图1C-3示出根据实施方案以用于注射到治疗装置中的商购治疗剂的制剂填充的注射器；
图1D示出被构造来置于如图1A-1和图1A-1-1所示的眼睛中的治疗装置，其中该装置包括多个腔室和连接该腔室的通道以便线性化治疗剂的释放；
图1E示出被构造来置于如图1A-1和图1A-1-1所示的眼睛中的治疗装置，并且该装置包括位于治疗装置的底部的针头阻挡件；
图1E-1示出被构造来置于如图1A-1和图1A-1-1所示的眼睛中的治疗装置，其中该装置包括位于治疗装置的底部的针头阻挡件，并且该装置的形状促使治疗剂在治疗装置的腔室内移动；
图1E-2示出被构造来置于如图1A-1和图1A-1-1所示的眼睛中的治疗装置，并且该装置包括位于治疗装置的中部的针头阻挡件；
图1E-3示出被构造来置于如图1A-1和图1A-1-1所示的眼睛中的治疗装置，其中该装置包括位于治疗装置的中部的针头阻挡件，并且该装置的形状促使治疗剂在治疗装置的腔室内移动；
图1E-3-1示出被构造来置于如图1E-3所示的眼睛中的治疗装置的俯视图；
图2示出根据本发明实施方案适于并入治疗装置的入口；
图3A示出根据本发明实施方案适于并入治疗装置的套筒；
图3B示出治疗装置上以抗菌剂浸渍以便抑制沿着该装置从巩膜至玻璃状液的细菌生长的生物相容材料。
图4A示出根据本发明实施方案释放的抗体片段，并且图4B示出根据本发明实施方案可逆地结合到基质的抗体片段；
图5A示出连接到注射器以便将治疗剂插入到治疗装置中的治疗装置；
图5A-1示出连接到注射器以便同时将材料注射入装置和从装置移除材料的治疗装置；
图5B示出包括微环路通道的治疗装置；
图5C1示出包括弯曲通道的治疗装置；
图5C2示出包括螺线式通道的治疗装置；
图5D示出可扩展的和可回缩的结构，以保持治疗剂和外部刚性壳体来连接到巩膜；
图5E示出设置在治疗装置的出口上的膜；
图5F示出包括夹固在治疗装置上的管式膜的治疗装置；
图6A1示出包括容器的治疗装置，该容器具有设置在第一端上的可穿透屏障、设置在第二端上以便持续延长时间地释放治疗剂的多孔结构以及保持结构，该保持结构包括从容器向外突起以连接到巩膜和结膜的延伸部；
图6A-2示出如图6A所示的包括圆形远端的治疗装置；
图6B示出被构造来用如图6A所示的装置进行持续释放的刚性多孔结构；
图6B-1示出从如图6B所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道；
图6B-2示出沿着从如图6B和图6B-1所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道的治疗剂的多个路径；
图6B-3示出用盖子将开口阻塞以及沿着从如图6B和图6B-1所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道的治疗剂的多个路径；
图6B-4示出用颗粒将开口阻塞以及沿着从如图6B和图6B-1所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道的治疗剂的多个路径；
图6B-5示出对应于沿着从如图6B和图6B-1所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道的治疗剂的多个路径的有效横截面尺寸和面积；
图6C示出如图6B所示的并入巩膜钉(scleral tack)中的刚性多孔结构；
图6D示出如图6B所示的与用于持续释放的贮存器连接的刚性多孔结构；
图6E示出如图6B所示的包括用于持续释放的空心体或管的刚性多孔结构；
图6F示出如图6B所示的包括用于持续释放的非线性螺旋状结构的刚性多孔结构；
图6G示出根据实施方案的多孔纳米结构；
图7示出根据实施方案的连接到注射器的治疗装置，该注射器从该装置移除材料以并且将治疗剂注射到该装置中；
图7A示出根据实施方案的如图6E所示的包括多孔结构和可穿透屏障的治疗装置，其中可穿透屏障连接到注射器以将材料注射到装置并从该装置移除材料；
图7A1示出根据实施方案的连接到注射器针头的治疗装置，该注射器针头包括阻挡件，该阻挡件将针头的远端设置在靠近装置的近端以便通过经多孔性熔块结构喷出液体制剂来冲洗贮存器；
图7A2示出根据实施方案的包括可穿透屏障的治疗装置，该可穿透屏障连接到注射器以将材料注射到装置并从该装置移除材料，以便以注射的制剂交换贮存器中的液体；
图7B-1示出根据实施方案的治疗装置的侧面剖视图，该治疗装置包括保持结构，该保持结构具有大小被设计来与细长切口吻合的横截面；
图7B-2示出如图7B-1所示的治疗装置的等距视图；
图7B-3示出如图7B-1所示的治疗装置的俯视图；
图7B-4示出沿着如图7B-1所示的治疗装置的保持结构的短边的侧面剖视图；
图7B-5示出如图7B-1所示的植入巩膜中的治疗装置的仰视图；
图7B-5A示出包括刀片的切削工具，该刀片具有对应于屏障的周长和窄保持结构部分的周长的宽度；
图7B-6A和图7B-6B分别示出根据实施方案的治疗装置的远端剖视图和近端剖视图，该治疗装置包括细长且非圆形横截面尺寸；
图7B-6C示出根据实施方案的治疗装置的等距视图，该治疗装置包括保持结构，该保持结构具有细长横截面尺寸；
图7B-6D示出如图7B-6C所示的治疗装置的远端视图；
图7B-6E1示出如图7B-6C所示的治疗装置的窄颈部的短轴的侧视图；
图7B-6E2示出如图7B-6C所示的治疗装置的窄颈部的长轴的侧视图；
图7B-6F示出如图7B-6C所示的治疗装置的近端视图；
图7B-6G至图7B-6I示出如图7B-6C至图7B-6F所示的治疗装置的分解组件图；
图7C-1示出根据实施方案的可扩展的治疗装置，该可扩展的治疗装置包括用于延时释放治疗剂的扩展的构造中的可扩展的屏障材料和支撑体；
图7C-1A示出如图7C-1所示的支撑体160S的远端部分；
图7C-1B示出根据实施方案设置在屏障160内的支撑体160S；
图7C-1C示出根据实施方案沿着屏障160的内表面设置的支撑体160S；
图7C-2示出如图7C1所示的在窄剖面构造中的可扩展的治疗装置；
图7C-3示出如图7C1所示的在扩展的剖面构造中的可扩展的治疗装置；
图7C-4A和图7C-4B示出根据实施方案的可扩展的保持结构；
图7D示出根据实施方案的包括设置在眼睛中以便将治疗剂递送到视网膜上目标位置的多孔结构的治疗装置；
图7E示出根据实施方案的包括设置在装置上以便在设置在眼睛中时将治疗剂递送到睫状体或小梁网中的一个或多个组织的多孔结构的治疗装置；
图7F示出根据实施方案的治疗装置100，该治疗装置100包括朝向设为远离晶状体而朝向视网膜释放治疗剂的多孔结构150；
图7G示出根据实施方案的套件，该套件包括置放器、容器和该容器内的治疗装置；
图8示出根据实施方案由1mL注射器用不同直径的Luer-LokTM针尖和针头制作的限定直径的贮存器；
图8-1示出如图8所示连接到注射器的针头；
图8-2示出置于小瓶中的贮存器；
图9示出通过不同直径的针头的累积释放；
图10示出面积与释放速率的函数关系；
图11示出通过在1mL注射器上的切断Luer-Lok针尖而制作的具有多孔膜的贮存器；
图11-1示出从如图11所示的贮存器的两次重复实验得到的递送速率；
图12示出荧光素通过切断针头的累积释放；
图13示出BSA蛋白通过烧结的多孔钛筒的累积释放；
图13-1示出测量到180天图13的BSA的测量累积释放；
图14示出根据实验实施方案在条件1下BSA蛋白通过带掩膜的烧结的多孔钛筒的累积释放；
图15示出根据实验实施方案在条件2下BSA蛋白通过带掩膜的烧结的多孔钛筒的累积释放；
图16示出根据实验实施方案在条件3下BSA蛋白通过带掩膜的烧结的多孔钛筒的累积释放；
图17示出BSA通过0.1介质等级的烧结的多孔不锈钢筒的累积释放；
图18A示出BSA通过0.2介质等级的烧结的多孔不锈钢筒的累积释放；
图18B示出持续180天BSA通过0.2介质等级的烧结的多孔不锈钢筒的累积释放；
图19A将计算的LucentisTM药物动力学特性与针对实施例8中的装置预测的药物动力学特性进行比较；
图19B示出根据实施方案，对于第一次注射50uL LucentisTM到25uL装置的贮存器中并且90天时第二次注射50uL所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度；
图19C示出根据实施方案，对于第一次注射50uL LucentisTM到32uL装置的贮存器中并且90天时第二次注射50uL所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度；
图19D示出根据实施方案，对于第一次注射50uL LucentisTM到50uL装置的贮存器中并且90天时第二次注射50uL所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度；
图19E示出根据实施方案，对于第一次注射50uL LucentisTM到50uL装置的贮存器中并且130天时第二次注射50uL所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度；
图19F示出根据实施方案，对于注射50uL LucentisTM到释放速率指标为0.05的50uL装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度；
图19G示出根据实施方案，对于注射50uL LucentisTM到释放速率指标为0.05的75uL装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度；
图19H示出根据实施方案，对于注射50uL LucentisTM到释放速率指标为0.05的100uL装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度；
图19I示出根据实施方案的，对于注射50uL LucentisTM到释放速率指标为0.05的125uL装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度；
图19J示出根据实施方案，对于注射50uL LucentisTM到释放速率指标为0.05的150uL装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度；
图19K示出根据实施方案，对于注射50uL LucentisTM到释放速率指标为0.1的100uL装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度；
图19L示出根据实施方案的，对于注射50uL LucentisTM到释放速率指标为0.105的125uL装置的贮存器中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度分布；
图19M示出根据实施方案，对于注射50uL LucentisTM到释放速率指标为0.095的125uL装置的贮存器中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度分布；
图19N示出根据实施方案，对于注射50uL LucentisTM到释放速率指标为0.085的125uL装置的贮存器中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度分布；
图19O示出根据实施方案，对于注射50uL LucentisTM射到释放速率指标为0.075的125uL装置的贮存器中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度分布；
图19P示出根据实施方案，对于注射50uL LucentisTM到释放速率指标为0.065的125uL装置的贮存器中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度分布；
图19Q示出根据实施方案，对于注射10uL浓缩的LucentisTM(40mg/mL)到释放速率指标为0.01的10uL装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度，并且其中该兰尼单抗在玻璃状液中有约9天的半衰期；
图19R示出根据实施方案，对于注射10uL浓缩的LucentisTM(40mg/mL)到释放速率指标为0.01的10uL装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度，并且其中该兰尼单抗在玻璃状液中有约5天的半衰期；
图19S示出根据实施方案，对于注射10uL标准LucentisTM(10mg/mL)到释放速率指标为0.01的10uL装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度，并且其中该兰尼单抗在玻璃状液中有约9天的半衰期；
图19T示出根据实施方案，对于注射10uL标准LucentisTM(10mg/mL)到释放速率指标为0.01的10uL装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度，并且其中该兰尼单抗在玻璃状液中有约5天的半衰期；
图20示出根据实施方案贮存器中计算的治疗剂悬浮液的时间释放分布；
图21示出用包括基本类似的多孔性熔块结构以及16uL贮存器和33uL贮存器的治疗装置的AvastinTM的累积释放；
图22A示出用0.049″厚度的多孔性熔块结构的AvastinTM的累积释放；
图22B-1示出用0.029″厚度的多孔性熔块结构的AvastinTM的累积释放；
图22B-2示出如图22B-1所示的用0.029″厚度的多孔性熔块结构的AvastinTM的释放速率；
图23A示出用20uL的贮存器容积的AvastinTM的累积释放；
图23A-1示出至约90天的如图23A所示的用20uL的贮存器容积的AvastinTM的累积释放；
图23B示出如图23A所示的释放速率；
图23B-1示出如图23A-1所示的释放速率；
图24A示出用0.1介质等级多孔性熔块结构的AvastinTM的累积释放；
图24A-1示出至约90天释放的如图24A所示的用0.1介质等级多孔性熔块结构的AvastinTM的累积释放；
图24B示出如图24A所示的装置的释放速率；
图24B-1示出如图24A-1所示的装置的释放速率；
图25A示出荧光素通过0.2介质等级多孔性熔块结构的累积释放；
图25A-1示出至约90天的如图25A所示的荧光素通过0.2介质等级多孔性熔块结构的累积释放；
图25B示出如图25A所示的装置的释放速率；
图25B-1示出如图25A-1所示的装置的释放速率；
图25C示出至约30天的LucentisTM通过直径为0.038英寸并且长度(厚度)为0.029英寸的0.2介质等级多孔性熔块结构的累积释放；
图25D示出如图25C所示的装置的释放速率；
图25E示出至约30天的LucentisTM对于RRI为约0.015至约0.090的30uL装置的累积释放；
图25F示出如图25E所示的装置的释放速率；
图26A和26B示出根据实施方案的多孔性熔块结构断缘的扫描电子显微镜图像，以便显示释放治疗剂的多孔结构的结构；
图27A和图27B示出根据实施方案的多孔性熔块结构表面的扫描电子显微镜图像；
图28示出根据本文描述的实施方案的结合多孔结构使用的压力下降测试和测试设备，以便找出适于结合治疗装置使用的多孔性熔块结构；
图29示出根据本文描述的实施方案的适于结合多孔结构使用的压力流测试和测试设备，以便找出适于结合治疗装置使用的多孔性熔块结构；
图30A-1示出用于找出关注区域(黑色箭头)并确定对治疗的反应的OCT黄斑容积OCT图像的实例；
图30B-1、30B-2和30B-3分别示出关注区域的多个部分在注射前、注射后一天以及注射后一周测得的一系列OCT扫描图像的实例；以及
图31A和图31B示出将治疗装置实验性地植入到兔子眼睛的睫状体平坦部区域25的情况下，密封凸缘下细长切口的装置的显影和植入的治疗装置的暗视场显影。
具体实施方式
虽然具体涉及将包括抗体或抗体片段的大分子递送到眼睛的后段，但是本发明的实施方案能够用来将多种治疗剂递送到身体的多个组织。例如，本发明的实施方案能用来持续延长时间地将治疗剂递送到如下一个或多个组织：血管内组织、关节内组织、鞘内组织、心包组织、腔内组织和内脏组织。
本发明的实施方案提供将治疗剂持续地释放到眼睛的后段或眼睛的前段或它们的组合。能够将治疗量的治疗剂释放到眼睛的玻璃状液中，以使治疗剂能够通过扩散或对流中的至少一种转运到视网膜或其他眼组织(诸如脉络膜或睫状体)以达到疗效。
正如本文所用，释放速率指标包含(PA/FL)，其中P包括孔隙度，A包括有效面积，F包括与有效长度对应的曲线拟合参数并且L包括多孔结构的长度或厚度。除非另外指明，否则释放速率指标(RRI)的单位包括mm单位，并且能够由本领域技术人员根据本文描述的教导来确定。
正如本文所用，持续释放包含持续延长时段地释放治疗量的治疗剂的活性成分。持续释放可以包含活性成分的一级释放、活性成分的零级释放或其他的动力学释放(如中间级至零级和一级)，或它们的组合。
正如本文所用，以商品名提及的治疗剂包含以商品名商购的治疗剂中的一种或多种制剂、商购制剂的活性成分、该活性成分的通用名或包含该活性成分的分子。
正如本文所用，相同的附图标记表示相同的结构和/或相同的步骤。
可以将治疗剂包含在容器的腔室内，例如在包括容器和腔室的贮存器内。例如，治疗剂可以包括如治疗剂的溶液、治疗剂的悬浮液或治疗剂的分散体的制剂。本文描述了根据该治疗装置的实施方案适用的治疗剂的例子，例如结合下表1A及其他所述的。
治疗剂可以包括大分子，例如抗体或抗体片段。该治疗大分子可以包括VEGF抑制剂，例如商购的LucentisTM。VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂能够在被释放到眼睛的玻璃状液中时使异常血管消退并且改善视力。VEGF抑制剂的例子包括LucentisTM、AvastinTM、MacugenTM和VEGF Trap。
治疗剂可以包括小分子，如皮质类固醇及其类似物。例如，治疗用皮质类固醇可以包括曲安西龙、曲安奈德、地塞米松、醋酸地塞米松、氟轻松、醋酸氟轻松或其类似物中的一种或多种。作为选择或组合，小分子的治疗剂可以包括酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂包括例如阿西替尼(axitinib)、伯舒替尼(bosutinib)、西地尼布(cediranib)、达沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、来他替尼(lestaurtinib)、尼罗替尼(nilotinib)、司马沙尼(semaxanib)、舒尼替尼(sunitinib)、托西尼布(toceranib)、凡德他尼(vandetanib)或瓦他拉尼(vatalanib)。
治疗剂可以包括抗VEGF治疗剂。抗VEGF疗法和药剂可以在某些癌症和老年性黄斑变性的治疗中使用。根据本文描述的实施方案适用的抗VEGF治疗剂的例子包括如贝伐单抗(AvastinTM)的单克隆抗体或如兰尼单抗(LucentisTM)的抗体衍生物，或抑制由VEGF激活的酪氨酸激酶的小分子(如拉帕替尼(TykerbTM)、舒尼替尼(SutentTM)、索拉非尼(sorafenib)(NexavarTM)、阿西替尼或帕唑帕尼(pazopanib)中的一种或多种。
治疗剂可以包括适于治疗干性AMD的治疗剂，如SirolimusTM(雷帕霉素(Rapamycin))、CopaxoneTM(醋酸格拉替雷)、OtheraTM、补体C5aR阻滞剂、睫状神经营养因子、芬维A胺(Fenretinide)或Rheopheresis中的一种或多种。
治疗剂可以包括适于治疗湿性AMD的治疗剂，如REDD14NP(Quark)、SirolimusTM(雷帕霉素)、ATG003；RegeneronTM(VEGFTrap)或补体抑制剂(POT-4)中的一种或多种。
治疗剂可以包括激酶抑制剂，如贝伐单抗(单克隆抗体)、BIBW2992(小分子靶向EGFR/Erb2)、西妥昔单抗(cetuximab)(单克隆抗体)、伊马替尼(小分子)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(单克隆抗体)、吉非替尼(小分子)、兰尼单抗(单克隆抗体)、培加尼布(pegaptanib)(小分子)、索拉非尼(小分子)、达沙替尼(小分子)、舒尼替尼(小分子)、厄洛替尼(小分子)、尼罗替尼(小分子)、拉帕替尼(小分子)、帕尼单抗(panitumumab)(单克隆抗体)、凡德他尼(小分子)或E7080(可从Esai公司商购获得的靶向VEGFR2/VEGFR2，小分子)中的一种或多种。
在治疗装置内治疗剂的量可以包括从约0.01mg至约1mg，例如LucentisTM，以便提供持续延长时间(例如至少30天)的治疗量的治疗剂。该延长时间可以包括至少90天或更长，例如至少180天或例如至少1年、至少2年或至少3年或更长。玻璃体中的治疗剂(如LucentisTM)的目标阈值治疗浓度可以包括至少0.1ug/mL的治疗浓度。例如，目标阈值浓度可以包括持续延长时间的约0.1ug/mL至约5ug/mL，其中上限值基于在实施例9中所示的使用公布数据的计算。目标阈值浓度是药物相关的，并且因此对于其他治疗剂可能会有所变化。
可以采用多种方式来配置递送分布以便从持续释放装置获得治疗好处。例如，可以按每月的间隔将一定量的治疗剂注入容器中，以便确保治疗装置的浓度高于该治疗剂的安全治疗方案或有效治疗方案，例如，以每月或更长间隔注射到容器中。持续释放能够改善递送分布并且可以提高疗效。例如，治疗剂的浓度可以持续延长时间地一直保持在阈值量(例如0.1ug/mL)以上。
注入方法可以包括将一次剂量注入到治疗装置的容器中。例如可以将单次注射的LucentisTM注射到治疗装置中。
治疗剂的持续递送的持续时间可以从将装置插入到患者眼中时将治疗剂单次注入到装置中起延续12周或更长，例如4至6个月。
可以采用多种方式递送该治疗剂以便提供持续延长时间地持续释放。例如，该治疗装置可以包含治疗剂和粘合剂。该粘合剂可以包含小颗粒，这些小颗粒被配置成以可逆或可释放方式结合到治疗剂，以便在注射到玻璃状液中之后持续延长时间地释放治疗剂。可设计这些颗粒的大小以便这些颗粒持续延长时间地保留在眼睛的玻璃状液中。
治疗剂可以通过植入眼中的装置来递送。例如，该药物递送装置能够至少部分地被植入眼睛的巩膜内，以便持续延长时段地将药物递送装置连接到眼睛的巩膜。该治疗装置可以包括药物和粘合剂。该药物和粘合剂可被构造来提供持续延长时间的持续释放。膜或其他扩散屏障或机构可以是该治疗装置的部件以持续延长时间地释放药物。
针对患者治疗，能够对治疗装置的使用寿命和注射次数进行优化。例如，装置可以持续使用达30年的使用寿命，例如对于AMD患者，为约10至15年。例如，装置可被构造来用于至少2年的植入期间、8次注射(每3个月一次)以便在这2年的期间持续释放治疗剂。该装置可被构造来用于至少10年的植入期间、40次注射(每3个月一次)以便持续释放治疗剂。
能够采用多种方式对该治疗装置再次填充。例如，能够在医生办公室将治疗剂再次填充到该装置中。
治疗装置可以具有多种构造和物理特性，例如该治疗装置的物理特性可以包括通过缝合、设置和大小设计从而不致损害视力的药物递送装置和生物相容材料中的至少一种。该装置可以包括约0.005cc至约0.2cc(例如约0.01cc至约0.1cc)的贮存器容积，并且装置容积不大于约2cc。对于大于0.1cc的装置容积，可以执行玻璃体切除手术。该装置的长度不会影响患者的视力，并且取决于该装置的形状以及植入的装置相对于眼睛的位置。该装置的长度还可以取决于该装置插入的角度。例如，该装置的长度可以包括约4至6mm。因为眼睛的直径为约24mm，所以从巩膜进入玻璃体延伸不超过约6mm的装置对患者视力影响可以最小。
实施方案可以包括植入的药物递送装置的多种组合。该治疗装置可以包括药物和粘合剂。该装置还可以包括膜、开口、扩散屏障、扩散机构中的至少一种以便持续延长时间地释放治疗量的治疗剂。
图1示出适于并入治疗装置的眼睛10。该眼睛具有被构造来在视网膜26上形成图像的角膜12和晶状体22。该角膜可以延伸到眼睛的角膜缘14，角膜缘可以连接到眼睛的巩膜24。眼睛的结膜16可以位于巩膜上。晶状体可以调节来聚焦患者看到的物体。眼睛具有可以响应光而扩展和收缩的虹膜18。眼睛还包括位于巩膜24和视网膜26之间的脉络膜28。视网膜包括黄斑32。眼睛包括睫状体平坦部25，其中包括眼睛中适于本文描述的治疗装置100的置入和保持(例如锚固)的区域的例子。睫状体平坦部区域可以包括位于视网膜与角膜之间的巩膜和结膜。将该治疗装置设置以从睫状体平坦部区域延伸到玻璃状液30中来释放治疗剂。将治疗剂释放到玻璃液状30中，以使治疗剂到达视网膜和脉络膜以达到对黄斑的治疗效果。眼睛的玻璃状液包括位于晶状体和视网膜之间的液体。玻璃状液可以包括对流以将治疗剂递送到黄斑。
图1A-1示出至少部分地植入如图1所示的眼睛的巩膜24内的治疗装置100。该治疗装置可以包括保持结构(例如突起)以便将装置连接到巩膜。治疗装置可以穿过巩膜延伸到玻璃状液30中，以便治疗装置能够将治疗剂释放到玻璃状液中。
图1A-1-1和图1A-1-2示出植入结膜16下并穿过巩膜24延伸以便将治疗剂110释放到眼睛10的玻璃状液30中来治疗眼睛视网膜的治疗装置100。治疗装置100可以包括保持结构120(如平滑突起)，其被构造来沿着巩膜并在结膜下置入，以使角膜能够覆盖治疗装置并保护治疗装置100。当将治疗剂110注入装置100中时，可以用针头将结膜抬离、切入或穿刺来放入治疗装置。眼睛可以包括插入上直肌的肌腱27以便将眼睛的巩膜连接到上直肌。该装置100可以设置在睫状体平坦部区域的多个位置中，例如远离肌腱27、以及肌腱后边、肌腱后边、肌腱下方中的一种或多种，或采用治疗装置的鼻部置入或临时性置入。
虽然能够以多种方式将植入体设置于眼睛中，但是与实施方案相关的操作提出在睫状体平坦部区域中置入能够将治疗剂释放到玻璃体中以治疗视网膜，例如治疗剂包括由大分子组成的活性成分。
适于与装置100一起使用的治疗剂110包括多种治疗剂，例如下文中的表1A中所列出的。装置100的治疗剂110可以包括治疗剂的活性成分、治疗剂的制剂、治疗剂的商购制剂、治疗剂的医生制备的制剂、治疗剂的药剂师制备的制剂、具有赋形剂的治疗剂的商购制剂中的一种或者多种。该治疗剂可以用通用名或商品名来提及，例如如表1A所示。
只要对患者有助且有益，可以将治疗装置100植入眼睛中来治疗眼睛。例如，可以将该装置植入至少约5年，例如在患者有生之年永久地植入。作为选择或组合，当对于患者的治疗不再有助或有益时，该装置能够被移除。
图1A-2示出被构造来用于置于如图1A-1、图1A-1-1和图1A-1-2所示的眼睛中的治疗装置100的结构。该装置可以包括保持结构120(例如设置在装置的近端的突起)以便将装置100连接到巩膜。装置100可以包括附接于保持结构120的容器130。可以将活性成分(例如治疗剂110)包含在贮存器140内，例如包含在由该装置的容器130限定的腔室132内。容器130可以包括包含多孔材料152(例如多孔玻璃熔块154)的多孔结构150以及用于抑制治疗剂的释放的屏障160(例如不可渗透膜162)。不可渗透膜162可以包含基本上不可渗透材料164。不可渗透膜162可以具有大小被设计来持续延长时间地释放治疗量的治疗剂110的开口166。多孔结构150可以包括结合开口166构造以便持续延长时间地释放治疗量的治疗剂的厚度150T和孔径。容器130可以包括贮存器140，贮存器140具有容积大小被设计来包含治疗量的治疗剂110以用于持续延长时间地释放的腔室142。该装置可以包括针头阻挡件170。玻璃状液中的蛋白质可以进入该装置，并争用多孔结构上的吸附位点，从而可以有助于治疗剂的释放。贮存器140中包含的治疗剂110能够与玻璃状液中的蛋白质平衡，以使系统趋于平衡并且按治疗量来释放治疗剂110。
不可渗透膜162、多孔材料152、贮存器140和保持结构120可以包括多种构造以递送治疗剂110。不可渗透膜162可以包括通过盘连接的环形管，其上形成有至少一个开口以释放治疗剂。多孔材料152可以包括环形多孔玻璃熔块154和设置在其上的圆形端。贮存器140的形状可以改变以易于插入，即，其可以在穿过巩膜插入期间呈现细长形状，然后一旦填充以治疗剂，则呈现充气的气囊形状。
多孔结构150可以采用多种方式构造来根据预设的释放分布来释放治疗剂。例如，该多孔结构可以包括这样的多孔结构：其在面向贮存器的第一侧上具有多个开口并且在面向玻璃状液的第二侧上具有多个开口、两侧之间设置多个互连通道以便连接第一侧的开口与第二侧的开口，例如烧结材料。多孔结构150可以包括一个或多个可渗透膜、半渗透膜、其中设置至少一个孔的材料、纳米通道、在刚性材料中蚀刻的纳米通道、激光蚀刻的纳米通道、毛细管通道、多个毛细管通道、一个或多个弯曲通道、弯曲微通道、烧结的纳米颗粒、开孔泡沫或水凝胶(例如开孔水凝胶)。
图1A-2-1示出装入插入设备200的插管210中的治疗装置100，其中装置100包括用于插入到巩膜中的细长窄形状，并且其中该装置被构造来扩展成第二细长宽形状以便至少部分地保持在巩膜中；
图1A-2-2示出治疗装置100，其包括适于在插管中装入的贮存器140，其中贮存器140包括扩展的构造。
图1B示出被构造来用于置于如图1A-1和图1A-1-1中所示的眼睛中的治疗装置100。该装置包括保持结构120以连接到巩膜(例如，与巩膜齐平)并且包括屏障160，屏障160包括管168。包括治疗剂110的活性成分112被包含在管168内，管168包括不可渗透材料164。将多孔材料152设置在管168的远端以便持续延长时段地按治疗浓度持续释放治疗剂。不可渗透材料164可以围绕着多孔材料152向远侧延伸，以便在将装置插入到眼睛中时限定将多孔材料152连接到玻璃状液的开口。
管168和保持结构120可被构造来接收经表面处理的玻璃棒，并且该玻璃棒能够与治疗剂一起注射。当治疗剂持续延长时间后完成洗脱时，可以用新玻璃棒更换该玻璃棒。
装置100可以包括治疗剂和载体，例如包含粘合剂的结合介质以递送治疗剂。用包含腐蚀掉的固体支撑体的柱子包围该治疗剂。
图1C示出被构造来用于置于如图1A-1和图1A-1-1中所示的眼睛中的治疗装置。可以在经入口180注射到装置中之前将包含粘合剂190的结合介质192(如玻璃棉)与治疗剂110一起装入。装置100可以具有结合、渗漏和屏障功能以便持续延长时间地递送治疗剂。结合介质192和治疗剂110能够被吸出以便更换结合介质和治疗剂。在至少大部分治疗剂已释放时，结合介质能够至少被冲洗或被更换，以便能够从第二注射的包含治疗剂的结合介质递送附加的治疗剂。可以在治疗装置100的外围上设置膜195。膜195可以包括甲基纤维素、再生纤维素、醋酸纤维素、尼龙、聚碳酸酯、聚四氟乙烯(PTFE)、聚醚砜以及聚偏氟乙烯(PVDF)。该治疗装置可以包括屏障160，其被成形来使得开口166包括出口。该治疗剂可以通过扩散机构或对流机构中的至少一种来释放。出口的数量、大小和构造可以决定治疗剂的释放速率。该出口可以包括对流口，例如渗透方式驱动的对流口或弹簧驱动的对流口中的至少一种。该出口还可以包括治疗剂可以临时性与之附接、然后在某种物理或化学条件下释放的管状路径。
图1C-A示出至少一个出口167，可以将该出口设置在装置100上以使液体能够从装置内向外流，例如在将液体注射到装置的注射口182中时或在将插入体(如玻璃熔块)插入到装置中时。该治疗装置可以包括用于插入和/或移除(例如隔膜)的入口180。作为附加或选择，当再次填充治疗装置时，可以将该装置的内含物冲进眼睛的玻璃体中。
图1C-1示出移除粘合剂194的方法。可以将连接到注射器187的注射筒188的针头189插入到治疗装置100的入口180中。可以用针头将粘合剂194吸出。
图1C-2示出用其上结合有治疗剂110的第二粘合剂190插入治疗剂110的方法。可以将该治疗剂注射到该装置的容器130中以用于延长时间地持续释放。
图1C-3示出以治疗剂的制剂填充注射器以用于注射到治疗装置中。使用连接到注射器187的注射筒188的针头189来从容器110C中抽出治疗剂110。容器110C可以包括商购的容器，例如具有隔膜的瓶子、一次剂量的容器或适于混合制剂的容器。可以将量110V的治疗剂110抽进注射器187以用于注射到设置于眼睛内的治疗装置100中。该量110V可以包括预定的量，例如基于治疗装置110的容器的容积和往玻璃状液中的预设注射量。示例的量110V可以超过容器的容积以便经治疗装置将第一部分的量110V注射到玻璃状液中并且将第二部分的量110V包含在治疗装置110的容器内。容器110C可以包含治疗剂110的制剂110F。制剂110F可以包括治疗剂的商购制剂，例如本文中描述的以及表1A涉及的治疗剂。根据本文描述的实施方案可适用的商购制剂的非限制性例子包括例如LucentisTM和去炎松(Triamcinolone)。制剂110F可以是商购的治疗剂(例如AvastinTM)的浓缩或稀释制剂。玻璃状液的渗量和张性可以在约290至约320的范围内。例如，可以将商购的AvastinTM制剂稀释以便包含具有与玻璃状液的渗量和张性基本相似的渗量和张性的制剂，例如在约280至约340的范围内，例如约300mOsm。虽然治疗剂110可以包括与玻璃状液基本相似的渗量和张性，但是，治疗剂110还可以包括相对于玻璃状液的高渗溶液或相对于玻璃状液的低渗溶液。本领域技术人员可以基于本文描述的教导进行实验，以便根据实验确定治疗剂制剂和渗量以提供持续延长时间地治疗剂的释放。
例如，在美国，以不含防腐剂、无菌溶液的形式在一次性玻璃小瓶中提供LucentisTM(活性成分兰尼单抗)，其被设计来递送0.05mL的10mg/mL LucentisTM含水溶液，该溶液pH5.5、含有10mM组氨酸HC1、10％α，α-海藻糖二水合物、0.01％聚山梨醇酯20。在欧洲，LucentisTM制剂可以与美国的制剂基本相似。
例如，Genentech和/或Novartis公司开发的LucentisTM的持续释放制剂可以包括注射到装置100中的治疗剂。该持续释放制剂可以包括含活性成分的颗粒。
例如，在美国，AvastinTM(贝伐单抗)获批准作为抗癌药物，并且对AMD正在临床试验中。对于癌症，商业溶液为用于静脉输注的pH6.2的溶液。AvastinTM是在100mg和400mg无防腐剂、一次性小瓶中提供以便递送4mL或16mL的AvastinTM(25mg/mL)。将100mg的产物配制在240mgα，α-海藻糖二水合物、23.2mg磷酸钠(一元的、一水合物)、4.8mg磷酸钠(二元的、无水的)、1.6mg聚山梨醇酯20和注射用水(美国药典(USP))中。将400mg的产物配制在960mgα，α-海藻糖二水合物、92.8mg磷酸钠(一元磷酸钠、一水合物)、19.2mg磷酸钠(二元的、无水的)、6.4mg聚山梨醇酯20和注射用水(USP)中。给药前将商业制剂稀释在100mL的0.9％氯化钠中，所使用的商业制剂的量因患者和指征而有所不同。基于本文描述的教导，本领域技术人员能够确定要注射到治疗装置100中的AvastinTM的制剂。在欧洲，AvastinTM制剂可以与美国的制剂基本相似。
例如，在美国，有两种形式的去炎松在注射溶液中使用：曲安奈德和己曲安缩松。在美国，乙酰胺获批准用于玻璃体内注射。乙酰胺是TRIVARIS药物(Allergan)中的活性成分，为赋形剂中的0.1mL(8％悬浮液)的8mg曲安奈德，该赋形剂含有重量/重量百分比为2.3％的透明质酸钠、0.63％氯化钠、0.3％二元磷酸钠、0.04％一元磷酸钠以及水，pH7.0至7.4，以用于注射。乙酰胺也是TriesenceTM(Alcon)中的活性成分，为40mg/ml的悬浮液。
本领域技术人员能够确定这些制剂的渗量。能够确定溶液中活性成分的解离度并将其用于确定这些制剂中摩尔浓度与渗量之差。例如，考虑至少一些制剂可以是浓缩的(或悬浮液)，摩尔浓度会不同于渗量。
可以注射到治疗装置100中的治疗剂的制剂可以包括治疗剂的多种公知制剂，并且这些治疗剂制剂具有适于持续延长时间地从装置100释放的渗量。表1B示出盐水以及表1A中的一些商业制剂的渗量(Osm)的例子。
  描述   Osm(M)
  盐水(0.9％)   0.308
  磷酸盐缓冲液(PBS)   0.313
  LucentisTM   0.289
  AvastinTM   0.182
  曲安奈德(Trivaris-Allergan)   0.342
  曲安奈德(Triessence-Alcon)   等渗＊
  曲安奈德(Kenalog-Apothecon)   等渗＊
表1B
计算汇总
＊依据产品说明书中的描述
眼睛的玻璃状液包括约290mOsm至约320mOsm的渗量。相对于眼睛的玻璃状液，具有约280mOsm至约340mOsm渗量的治疗剂制剂是基本等渗的且基本等张的。虽然表1B中列出的制剂相对于眼睛的玻璃体是基本等张的且等渗的，并且适于注射到治疗装置中，注射到该治疗装置中的治疗剂制剂可以相对于玻璃体的张性和渗量是高渗的(高渗透的)或低渗的(低渗透的)。与实施方案相关的操作提出，高渗透制剂可以在注射的制剂的溶质与玻璃体的渗量平衡时开始稍快地将治疗剂的活性成分释放到玻璃体中，低渗量制剂(如AvastinTM)可以在注射的制剂的溶质与玻璃体的渗量平衡时开始稍慢地将治疗剂的活性成分释放到玻璃体中。本领域技术人员能够基于本文描述的教导进行实验，以便根据实验确定对于设置在贮存器腔室中的治疗剂制剂而言适合的贮存器腔室容积和多孔结构，以便持续延长时间地释放治疗量的治疗剂、并且持续延长时间地在玻璃体中提供最小抑制浓度以上的治疗浓度范围内的治疗剂的治疗浓度。
图1D示出被构造来用于置于如图1A-1和图1A-1-1所示的眼睛中的治疗装置100，其中该装置包括多个腔室和连接腔室以线性化治疗剂释放的通道。第一腔室132A可以包括贮存器，该贮存器具有第一容积以包含治疗量的治疗剂。例如，该治疗剂包括贮存器内含有的活性成分。远离第一腔室设置第二腔室132B，用第一开口来连接第一腔室和第二腔室。治疗剂能够穿过第一开口扩散到第二腔室。第二腔室包括第二容积，以使治疗剂临时性地存储在第二腔室中以便线性化(例如朝着零级)治疗剂的递送。第二开口可以从第二腔室向玻璃状液延伸。可以对第一开口、第二开口和第二容积的大小进行设计使得线性化治疗剂的递送，以便持续延长时间地按治疗量持续释放。治疗装置中能注入不止一种治疗剂。在这种情况中，可以将两种或两种以上治疗剂混合在一起或注射到单独的腔室中。
可以在该装置上设置其它的腔室和开口以线性化药物的递送。例如，远离第二腔室设置第三腔室。第二开口能将第二腔室连接到第三腔室。例如，远离第三腔室设置第四腔室，第三开口能将第三腔室和第四腔室相连。
作为附加或选择，治疗装置可以包括至少一个门以提供持续药物递送。使用磁力或施加电流将该门从“关”移到“开”位置。例如，这些门可以滑动或转动。这些门可以是弹簧加载的，并且可以包括能够再次加载的泵。这些门可以包括渗透泵。
图1E示出被构造来用于置于如图1A-1和图1A-1-1所示的眼睛中的治疗装置，其中该装置100包括位于治疗装置的底部的针头阻挡件170。针头阻挡件可以包括在该治疗装置中用于避免以注射针头189刺穿并可能损坏治疗装置100的出口166。该针头阻挡件将按期望由足够硬度的材料制成，以便防止注射针头在治疗装置中插进超过一定程度。作为附加或选择，可以将注射器的针头的长度设计成使其无法刺穿并且不可能损坏治疗装置的出口。
如图1E和1E-1所示，可以将针头阻挡件170设置于治疗装置的后端。图1E-2、1E-3和1E-3-1示出可以包括置于装置的中部的针头阻挡件的其他实施方案。可以采用这样的方式设计针头阻挡件以使之起到治疗剂的引流器的作用。针头阻挡件的形状可以促进治疗剂与治疗装置的内腔室中存在的其余液体的混合。
图1E-1示出被构造来用于置于如图1A-1和图1A-1-1所示的眼睛中的治疗装置，其中该装置包括位于治疗装置的底部的针头阻挡件170，并且该装置的形状促进治疗剂在治疗装置100的腔室内的移动；
图1E-2示出如图1A-1和图1A-1-1所示的被构造来用于置于眼睛中的治疗装置，其中该装置包括位于治疗装置的中部的针头阻挡件170；
图1E-3示出被构造来用于置于如图1A-1和图1A-1-1所示的眼睛中的治疗装置，其中该装置包括位于治疗装置的中部的针头阻挡件170，并且该装置的形状促进治疗剂在治疗装置的腔室内的移动；
图1E-3-1示出被构造来用于置于如图1E-3所示的眼睛中的治疗装置的俯视图；
图2示出适于并入治疗装置100的入口180。可以将入口180与本文描述的治疗装置结合，例如参考图1A-1至图1D。可以将入口设置在该装置的近端。入口180可以包括保持结构120中与可穿透屏障184一起形成的开口，可穿透屏障184包括设置在其上的隔膜186。入口180可以被构造来置于患者的结膜16下和巩膜24上。
图3A示出适于并入治疗装置100的套筒128。被构造来连接到巩膜24的保持结构120可以包括套筒128。该套筒可以包括可扩展套筒。
图3B示出在治疗装置100上以抗菌剂310浸渍以便抑制沿着该装置从巩膜至玻璃状液的细菌生长的生物相容材料。该生物相容材料可以包括胶原质，例如胶原质海绵312，并且抗菌剂可以包括浸渍在胶原质中的银。以杀菌剂浸渍的生物相容材料可以围绕该装置的外表面的至少一部分延伸。抗菌剂可以包括保持结构120的一部分，以便在将装置插入到眼睛中时该抗菌剂至少部分地设置在巩膜内。
图4A示出根据本发明实施方案的释放抗体，其包括抗体片段410和基质420，基质420包含粘合剂190，并且图4B示出根据本发明实施方案的通过粘合剂190可逆地结合到基质420的抗体片段410。这些抗体片段可以可逆地结合到包含粘合剂的基质，以使结合的抗体片段与未结合的抗体片段处于平衡。本领域技术人员基于本文描述的教导可以确认包含粘合剂以便可逆地结合抗体的至少一部分的多种基质。结合介质的例子可以包括色层分析法中使用的颗粒，如：Macro-Prep叔丁基疏水作用层析载体、Macro-Prep DEAE载体、CHT陶瓷羟基磷灰石载体，I型、Macro-Prep CM载体、Macro-Prep甲基疏水作用层析载体、Macro-Prep陶瓷羟基磷灰石载体，II型、UNOsphere S阳离子交换载体、UNOsphere Q强阴离子交换载体、Macro-Prep High-S载体以及Macro-Prep High-Q载体。用于结合待测试的其他介质包括基于以高容量粘合蛋白的亲水性聚合物载体(GEHealthcare)的离子交换和生物亲和性色层分析介质，以及HarvardApparatus公司由聚乙烯醇制成的较二氧化硅结合更多蛋白的亲水性填充材料。其他选择物对于本领域中行业内人员是众所周知的。
图5A示出连接到注射器187以便将治疗剂110注入到装置的容器130中的治疗装置100。注射器187可以包括连接到注射筒188的针头189。
图5A-1示出连接到注射器187以便注射和从装置移除材料的治疗装置100。注射器可以包括针头189，针头189具有第一内腔189A和第二内腔189B且被构造来插入装置的容器中。该注射器可以同时将治疗剂510注射到装置中和从该装置抽出液体520。该注射器可以包括分别连接到第一内腔和第二内腔的第一单向阀和第二单向阀。
图5B示出包括微环路通道530的治疗装置。该微环路通道可以延伸到第一出入口530A和第二出入口530B，由此能够将治疗剂与例如粘合剂一起注射到第一出入口中，并能够从微环路通道530抽出例如包含粘合剂的液体的可流动材料。
图5C-1示出包括弯曲通道540的治疗装置100。该弯曲通道可以包括从第一出入口540A延伸到第二出入口540B，由此能够将治疗剂注射到第一入口中，并能够从第二通道抽出例如包含粘合剂的液体的可流动材料。
图5C-2示出包括弯曲螺线式通道550的治疗装置。该螺线式通道550能够延伸到出口552。针头189能够插入到入口180中以便将治疗剂注射到装置100中。
图5D示出可扩展且可收缩的结构562，以保持治疗剂和外部刚性壳体560来连接到巩膜。可扩展结构562可以包括膜，诸如袋子、气囊、柔性贮存器、隔膜片中的至少一种，或袋子。外部刚性壳体可以基本围绕着结构562来延伸，并且可以包括开口以便在该结构扩展时将液体释放到玻璃状液中，并且在从该结构抽出材料以及该材料收缩(contact)时抽出壳体的腔室内的玻璃状液。
图5E示出设置在治疗装置100的出口552上的膜550。
图5F示出包括夹固在治疗装置的装置100的侧口570上的管状膜572的治疗装置100。
当保护性膜具有0.2um直径的孔时，它们是所关注的蛋白的20或更多倍，这些蛋白可以包括用于递送治疗剂的模型。例如，治疗关注的蛋白的模型的分子量和直径为
(a)IgG    150kDa    10.5nm
(b)BSA    69kDa     7.2nm
(c)IgG的Fab片段49kDa    流体动力学直径未报告
因此，在IgG和BSA的大小范围中的治疗化合物的溶液应该相对容易流动穿过用于阻止细菌和其他细胞通过的0.2um孔径的保护性膜。
粘合材料/剂可以包括化学粘合剂/材料、结构粘合剂或材料或静电粘合剂或材料中的至少一种。粘合剂的类型可以包括由不可生物降解材料(例如，玻璃珠、玻璃棉或玻璃棒)构成的分类。能够用至少一种官能团衍生表面，以便向粘合剂或材料赋予对至少一种治疗化合物进行离子、疏水性或生物亲和性结合中的至少一种的潜能。
粘合剂可以包括生物可降解材料。例如，生物降解、结合或前面过程的组合可以控制扩散速率。
粘合剂可以包括离子交换，该离子交换可以包括官能团、pH敏感性结合或正电荷或负电荷中的至少一种。例如，用二乙基氨基乙基或羧甲基官能团中的至少一种进行离子交换。
粘合剂可以包括pH敏感性粘合剂。例如，可以将该粘合剂配置成在pH为7下洗脱治疗剂，并且在pH为约4至约6.5下结合治疗剂。例如，将阳离子粘合剂配置成在pH为7下，该粘合剂的净负电荷减少，从而导致正电荷的药物的结合下降并释放治疗剂。将靶向缓冲液与粘合剂一起提供以便可逆地将粘合剂结合到治疗剂。用玻璃体中缓冲液的不可溶解性来控制(例如降低)释放速率。作为选择或组合，通过使用多孔膜或物理特性(如开口的大小)能够限制洗脱。
离子交换可以包括正或负离子交换。
粘合剂可以包括疏水性相互作用。例如，粘合剂可以包括对疏水袋中的至少一种结合，例如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基或苯基官能团中的至少一种。
粘合剂可以包括亲和性，例如大分子亲和性或金属鏊合亲和性中的至少一种。例子可包括羟基磷灰石或螯合金属(例如锌)。亚氨基二乙酸能与锌螯合。
粘合剂可以包括如下功能中的至少一种：充电、再充电或洗脱。充电可以包括注射到其中以便释放活性成分的多孔材料。该多孔物可以具有极大的插入表面积，其表面积可供用于结合。再充电可以包括移除载体+治疗剂；以及添加新制备“充电的”载体+治疗剂。
洗脱可以包括副产物，例如能够被移除的未结合的粘合剂。例如，玻璃体的扩散(塞流)以改变病症，例如pH，以减少治疗剂+载体的相互作用。
作为附加或选择，治疗剂的持续药物递送系统可以包括已活化的药物递送包(例如微球)。药物递送包能够用光化学活化、热活化或生物降解中的至少一种来进行活化。
治疗装置可以包括被构造来提供安全预防的至少一种结构。该装置可以包括至少一种结构以防止巨噬细胞或其他免疫细胞在贮存器体内、细菌渗透或视网膜脱落中的至少一种。
治疗装置可被构造来用于体内的其他应用。给药的其他途径可以包括眼内给药、口服给药、皮下注射、肌肉注射、腹腔内注射、鼻内给药、经皮肤给药、鞘内注射、血管内给药、关节内注射、心包给药、器官的管腔内给药以及肠内给药等中的至少一种。
可以使用本文描述的药物递送装置和方法治疗和/或预防的病症可以包括如下病症中的至少一种：血友病和其他血液病、生长障碍、糖尿病、白血病、肝炎、肾衰竭、HIV感染、遗传性疾病(如脑苷酯酶缺乏症和腺苷脱氨酶缺乏症)、高血压、败血症性休克、自身免疫性疾病(如多发性硬化症)、格雷夫斯病、系统性红斑狼疮和风湿性关节炎、休克和耗损症(wasting disorder)、囊性纤维化病、乳糖不耐受、克罗恩病、炎性肠病、胃肠癌症或其他癌症、退化病、外伤、多发系统性病症(如贫血)以及眼疾(诸如，例如视网膜脱落、增殖性视网膜病、增殖性糖尿病视网膜病变)、退化性疾病、血管疾病、阻塞、穿刺外伤引起的感染、眼内炎(如内生性/系统性感染)、术后感染、炎症(如后葡萄膜炎、视网膜炎或脉络膜炎)以及瘤(如肿瘤和视网膜神经胶质瘤)。
表1A中描述了可以由治疗装置100递送的治疗剂110的例子，并且治疗剂110的例子可以包括曲安奈德、比马前列素(Lumigan)、兰尼单抗(LucentisTM)、曲伏前列素(Travatan，Alcon)、噻吗洛尔(Timoptic，Merck)、左布诺洛尔(Betagan，Allergan)、溴莫尼定(Alphagan，Allergan)、多佐胺(Trusopt，Merck)、布林佐胺(Azopt，Alcon)。可以通过治疗装置递送的治疗剂的其他例子包括抗生素，如四环素、氯四环素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、头孢氨苄、土霉素、氯霉素卡那霉素、利福平、环丙沙星、妥布霉素、庆大霉素、红霉素和青霉素；抗真菌药物，如两性霉素B和咪康唑；抗菌药物，如磺胺类药、磺胺嘧啶、乙酰磺胺、磺胺甲噻二唑和磺胺异噁唑、呋喃西林和丙酸钠；抗病毒药物，如碘苷、曲氟胸苷(trifluorotymidine)、阿昔洛韦、更昔洛韦和干扰素；抗过敏药，如色甘酸钠、安他唑啉、美沙芬林、氯苯那敏、美吡拉敏、西替利嗪和非尼拉敏；抗炎药，如氢化可的松、醋酸氢化可的松、地塞米松、21-磷酸地塞米松(dexamethasone 2l-phosphate)、氟轻松、甲羟松、氢化波尼松、21-磷酸氢化波尼松(prednisolone 2l-phosphate)、醋酸氢化波尼松、氟米龙、倍他米松、以及曲安西龙；非固醇类抗炎药，如水杨酸盐、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、氟比洛芬和吡罗昔康；解充血药，如去氧肾上腺素、萘甲唑啉和四氢唑林；缩瞳剂和抗胆碱酯酶，如毛果芸香碱、水杨酸酯、氯化乙酰胆碱、毒扁豆碱、依色林、卡巴胆碱、福磷酸二异丙酯、碘化二乙氧磷酸硫胆碱和溴癸二胺苯酯；散瞳剂，如硫酸阿托品、环戊通、后马托品、东莨菪碱、托吡卡胺、优加托品和羟化苯丙胺；拟交感神经药，如肾上腺素；抗肿瘤药，如卡莫司汀、顺铂和氟尿嘧啶；免疫药物，如疫苗和免疫刺激剂；激素试剂，如雌激素、雌二醇、孕激素、孕酮、胰岛素、降钙素、甲状旁腺激素和肽以及下丘脑加压素释放因子；β肾上腺素阻断药，如，马来酸噻吗洛尔、盐酸左旋布诺洛尔和盐酸倍他洛尔；生长因子，如表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子β、生长激素和纤连蛋白；碳酸酐酶抑制剂，如双氯磺酰胺、乙酰唑胺和甲醋唑胺，以及其他药物(如前列腺素、抑前列腺素和前列腺素前体)。本领域技术人员公知的能够以本文描述的方式实现受控持续地释放到眼睛中的其他治疗剂也适于根据本发明的实施方案来使用。
治疗剂110可以包括如下的一种或多种：阿巴瑞克、阿巴他赛、阿昔单抗、阿达木单抗、阿地白介素、阿来法赛、阿伦珠单抗、α-1-蛋白酶抑制剂、阿替普酶、阿那白滞素、阿尼普酶、抗血友病因子、抗胸腺细胞球蛋白、抑肽酶、阿西莫单抗、门冬酰胺酶、巴利昔单抗、贝卡普勒明、贝伐单抗、比伐卢定、A型肉毒杆菌毒素、B型肉毒杆菌毒素、卡罗单抗、西曲瑞克、西妥昔单抗、绒促性素α、凝血因子IX、凝血因子VIIa、胶原酶、促肾上腺皮质激素、二十四肽促皮质素、环孢霉素、达克珠单抗、达依泊汀α、去纤苷、地尼白介素2、去氨加压素、阿法链道酶、替加色罗α、依库珠单抗、依法珠单抗、恩夫韦肽、阿法依伯汀、依替巴肽、依那西普、依泽那太、苯赖加压素、非格司亭、促卵泡素β、加硫酶、吉妥单抗、醋酸格拉默、重组高血糖素、戈舍瑞林、人血清蛋白、玻璃酸酶、替伊莫单抗、艾杜硫酸酯、免疫球蛋白、英利昔单抗、重组甘精胰岛素、重组赖脯胰岛素、重组胰岛素、胰岛素、猪胰岛素、干扰素α-2a、重组、干扰素α-2b、重组、干扰素alfacon-1、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-1b、干扰素γ-1b、来匹卢定、亮丙瑞林、促黄体素α、美卡舍明、尿促性素、莫罗单抗、那他珠单抗、奈西立肽、奥曲肽、奥马珠单抗、奥普瑞白介素、OspA脂蛋白、缩宫素、帕利夫明、帕利珠单抗、帕尼单抗、腺苷脱氧酶、培加尼布、培门冬酶、培非司亭、聚乙二醇干扰素干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、培维索孟、普兰林肽、兰尼单抗、拉布立酶、瑞替普酶、利妥昔单抗、鲑降钙素、沙格司亭、胰泌素、舍莫瑞林、碘化血清蛋白、重组生长激素、链激酶、替奈替普酶、特立帕肽、促甲状腺素α、托西莫单抗、曲妥珠单抗、尿促卵泡素、尿激酶或加压素。下文表1A中指定了这些治疗剂的分子的分子量和指征。
治疗剂110可以包括通过细胞蛋白的亲免蛋白家族的结合成员产生效果的一种或多种化合物。此类化合物称为“亲免结合化合物”。亲免结合化合物包括但不限于“石芯”(limus)家族化合物。可以使用的石芯化合物的例子包括但不限于亲环素和FK506结合蛋白(FKBP)，包括西罗莫司(雷帕霉素)及其水溶性类似物SDZ-RAD、他克莫司(tacrolimus)、依维莫司(everolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)、CCI-779(Wyeth)、AP23841(Ariad)以及ABT-578(AbbottLaboratories)。
石芯家族化合物可以用于针对眼睛中血管生成介导的疾病和病症(包括脉络膜新血管形成)的治疗、预防、抑制、延迟其发作或使之消退的组合物、装置及方法。石芯家族化合物可用于AMD(包括湿性AMD)的预防、治疗、抑制、延迟其发作或使之消退。雷帕霉素可用于眼睛中血管生成介导的疾病和病症(脉络膜新血管形成)的预防、治疗、抑制、延迟其发作或使之消退。雷帕霉素可用于AMD(包括湿性AMD)的预防、治疗、抑制、延迟其发作或使之消退。
治疗剂110可以包括如下制剂中的一种或多种：吡咯烷、二硫代氨基甲酸盐(NF.kappa.B抑制剂)；角鲨胺；TPN 470类似物和烟曲霉素；PKC(蛋白激酶C)抑制剂；Tie-1和Tie-2激酶抑制剂；VEGF受体激酶抑制剂；蛋白体抑制剂，如用于注射的VelcadeTM(硼替佐米)；兰尼单抗(LucentisTM)以及指向相同靶点的其他抗体；哌加他尼(Pegaptanib)(MacugenTM)；玻连蛋白受体拮抗剂(如玻连蛋白受体型整联蛋白的环肽拮抗剂)；.α.-v/.β.-3整联蛋白拮抗剂；.α.-v/.β.-1整联蛋白拮抗剂；噻唑烷二酮，如罗格列酮(rosiglitazone)或曲格列酮(troglitazone)；干扰素，包括.γ.-干扰素或使用右旋糖酐和金属配位的靶向CNV的干扰素；色素上皮衍生因子(PEDF)；内皮抑素；血管抑素(angiostatin)；肿瘤抑素；血管生成抑制素；醋酸阿奈可他；缩丙酮；曲安西龙；四硫钼酸盐；血管生成因子的RNA沉默或RNA干扰(RNAi)，包括靶向VEGF表达的核酶；AccutaneTM(13-顺式视黄酸)；ACE抑制剂，包括但不限于奎诺普利、卡托普利以及培哚普利；mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶点)的抑制剂；3-氨基沙利度胺；己酮可可碱；2-甲氧基雌二醇；秋水仙碱；AMG-1470；环氧合酶抑制剂，如奈帕芬胺、罗非昔布、双氯芬酸、罗非昔布、NS398、塞来昔布、万络(vioxx)以及(E)-2-烷基-2(4-甲磺酰基苯基)-l-苯乙烯；t-RNA合酶调节剂；金属蛋白酶13抑制剂；乙酰胆碱酶酯抑制剂，钾通道阻滞剂；血管生成抑制剂(endorepellin)；6-硫鸟嘌呤的嘌呤类似物；环过氧化物ANO-2；(重组)精氨酸脱亚胺酶；表没食子儿茶精-3-没食子酸酯；西立伐他汀；苏拉明的类似物；VEGF trap分子；细胞凋亡抑制剂；VisudyneTM、snET2和其他光敏感剂，其可以配合光动力治疗(PDT)来使用；肝细胞生长因子的抑制剂(对该生长因子或其受体的抗体，c-met酪氨酸激酶的小分子抑制剂，HGF的截短版本(如NK4))。
治疗剂110可以包括与其他治疗剂和疗法的组合，包括但不限于对血管生成或新血管形成(尤其是CNV)的治疗有用的药剂和疗法。此类附加药剂和疗法的非限制性例子包括吡咯烷、二硫代氨基甲酸酯(NF.kappa.B抑制剂)；角鲨胺；TPN 470类似物和烟曲霉素；PKC(蛋白激酶C)抑制剂；Tie-1和Tie-2激酶抑制剂；VEGF受体激酶抑制剂；蛋白体抑制剂，如用于注射的VelcadeTM(硼替佐米)；兰尼单抗(LucentisTM)以及指向相同靶点的其他抗体；哌加他尼(MacugenTM)；玻连蛋白受体拮抗剂，如玻连蛋白受体型整联蛋白的环肽拮抗剂；.α.-v/.β.-3整联蛋白拮抗剂；.α.-v/.β.-1整联蛋白拮抗剂；噻唑烷二酮，如罗格列酮或曲格列酮；干扰素，包括.γ.-干扰素或使用右旋糖酐和金属配位的靶向CNV的干扰素；色素上皮衍生因子(PEDF)；内皮抑素；血管抑素；肿瘤抑素；血管生成抑制素；醋酸阿奈可他、缩丙酮；曲安西龙；四硫钼酸盐；血管生成因子的RNA沉默或RNA干扰(RNAi)，包括靶向VEGF表达的核酶；AccutaneTM(13-顺式视黄酸)；ACE抑制剂，包括但不限于奎诺普利、卡托普利以及培哚普利；mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶点)的抑制剂；3-氨基沙利度胺；己酮可可碱；2-甲氧基雌二醇；秋水仙碱；AMG-1470；环氧合酶抑制剂，如奈帕芬胺、罗非昔布、双氯芬酸、罗非昔布、NS398、塞来昔布、万络以及(E)-2-烷基-2(4-甲磺酰基苯基)-l-苯乙烯；t-RNA合酶调节剂；金属蛋白酶13抑制剂；乙酰胆碱酶酯抑制剂，钾通道阻滞剂；血管生成抑制剂；6-硫鸟嘌呤的嘌呤类似物；环过氧化物ANO-2；(重组)精氨酸脱亚胺酶；表没食子儿茶精-3-没食子酸酯；西立伐他汀、苏拉明的类似物；VEGF trap分子；肝细胞生长因子的抑制剂(对该生长因子或其受体的抗体，c-met酪氨酸激酶的小分子抑制剂，HGF的截短版本(如NK4))；细胞凋亡抑制剂；VisudyneTM、snET2和配合光动力治疗(PDT)的其他光敏感剂；以及激光光凝固术。
这些治疗剂可以结合药学可接受的载体来使用，所述载体例如，如淀粉、凝胶、糖、如阿拉伯树胶的天然胶、海草酸钠和羧甲基纤维素之类的固体；如硅橡胶的聚合物；诸如无菌水、盐水、右旋糖在水或盐水中的液体；蓖麻油和环氧乙烷的缩合产物、较低分子量脂肪酸的液体甘油三酯；低级链烷醇；诸如玉米油、花生油、芝麻油、蓖麻油等的油，配合诸如脂肪酸单或双甘油酯的乳化剂或诸如卵磷脂、聚山梨醇酯80等的磷脂；乙二醇和聚亚烷基二醇；存在悬浮剂的水介质，例如羧甲基纤维素钠、透明质酸钠、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮和类似化合物，单独使用或与适合的扩散剂(如卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯等)配合使用。该载体还可以包括佐剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂或其他相关材料。
治疗装置可以包括被构造来保持至少一种治疗剂的容器，该容器包括腔室和多孔结构150，其中所述腔室保持至少一种治疗剂且附带至少一个开口以将该至少一种治疗剂释放到玻璃状液，所述多孔结构150设置在至少一个开口内。多孔结构150可以包括固定的弯曲、多孔材料(如烧结的金属、烧结的玻璃或烧结的聚合物)，其具有控制将至少一种治疗剂递送到玻璃状液的速率的限定的孔隙度和曲率。作为用于控制从治疗装置释放治疗剂或药剂的机构，这些刚性多孔结构提供优于毛细管、可腐蚀的聚合物和膜的某些优点。这些优点包括刚性多孔结构能够包括针头阻挡件，制造较为简单且更具成本效率，可冲洗以便植入前或植入后清洗或清除阻塞，通过结构内迷宫式的不规则路径提供对微生物的高效深度过滤，以及由于该结构比膜或可腐蚀聚合物基质具有更大的硬度和厚度而更加稳定。此外，当由烧结的金属、陶瓷、玻璃或某些塑料制造成该刚性多孔结构时，它能够经受可能损坏聚合物和其他膜的杀菌和清洁过程，如基于加热或放射的杀菌和去除热原。在某些实施方案中，如实施例9所示，该刚性多孔结构可被构造来持续至少6个月地在玻璃体中提供治疗有效浓度的治疗剂。这些刚性多孔结构的某些构造提供的释放分布允许装置更小，这在小器官如眼睛(此处较大装置可能改变或消弱眼睛的视力)中是首选。
图6A1示出包括容器130的治疗装置100，该容器130具有设置在第一端上的可穿透屏障184、设置在第二端上以便持续延长时间地释放治疗剂的多孔结构150以及保持结构120，该保持结构120包括从容器向外突起以连接到巩膜和结膜的扩展部；该保持结构的延伸突起可以包括直径120D。该保持结构可以包括大小被设计来接收巩膜的凹部120I。该容器可以包括限定贮存器的至少一部分的管状屏障160，并且该容器可以具有例如直径134的宽度。能够将直径134的大小设计在一定范围内，例如约0.5至约4mm的范围内，例如约1至3mm的范围内以及例如能够为约2mm。该容器可以包括长度136，其大小被设计来从结膜延伸到玻璃体以将治疗剂释放到玻璃体中。能够将长度136的大小设计在一定范围内，例如约2至约14mm的范围内，例如约4至10mm的范围内以及例如能够为约7mm。该贮存器的容积可以基本由该管状结构的内横截面积以及从多孔结构到可穿透屏障的距离来确定。该保持结构可以包括使保持结构的直径大于容器的直径的环形延伸部。该保持结构可以包括凹部，该凹部被构造来在延伸部在巩膜与结膜之间延伸时接收巩膜。可穿透屏障可以包括设置在容器近端上的隔膜，其中该隔膜包括能够被尖锐物体(如针头)穿透以便注射治疗剂的屏障。该多孔结构可以具有大小被设计来持续延长时间地释放治疗剂的横截面积150A。
多孔结构150可以包括连接到贮存器的第一侧150S1和连接到玻璃体的第二侧150S2。该第一侧可以包括第一面积150A1并且第二侧可以包括第二面积150A2。该多孔结构可以具有厚度105T。该多孔结构可以具有直径150D。
贮存器140的容积可以包括约5uL至约2000uL的治疗剂，或例如约10uL至约200uL的治疗剂。
容器的贮存器中存储的治疗剂包括含治疗剂的固体、包含治疗剂的溶液、包含治疗剂的悬浮液、包含吸附于其上的治疗剂的颗粒或可逆地结合到治疗剂的颗粒中的至少一种。例如，贮存器可以包含皮质类固醇(如曲安奈德)的悬浮液以治疗视网膜炎症。该贮存器可以包含缓冲液和治疗剂的悬浮液，该治疗剂包括约1ug/mL至约100ug/mL的范围内的溶解度，如约1ug/mL至约40ug/mL的范围内的溶解度。例如，该治疗剂可以包括植入时37C下在缓冲液中具有约19ug/mL的溶解度的曲安奈德的悬浮液。
释放速率指标可以包括多个值，并且在多个实施方案中，例如，悬浮液的释放速率指标可以稍稍高于溶液。该释放速率指标可以不大于约5，并且能够不大于约2.0，例如不大于约1.5，并且在多个实施方案中可以不大于约1.2，以便持续延长时间地释放治疗量的治疗剂。
可以将治疗装置(包括例如保持结构和多孔结构)的大小设计为穿过导管的内腔。
多孔结构可以包括用于限制针头的穿刺的针头阻挡件。该多孔结构可以包括被构造来用于延时释放治疗剂的多个通道。该多孔结构可以包括具有适于材料的持续释放的特征的刚性烧结材料。
图6A-2示出如图6A所示的包括圆形远端的治疗装置。
图6B示出图6A所示的刚性多孔结构。刚性多孔结构158包括多个互连通道156。该多孔结构包括由材料的互连颗粒155构成的烧结材料。这些互连的颗粒材料限定了穿过该多孔材料延伸以释放治疗剂的通道。通道可以围绕着这些烧结材料颗粒延伸，以使这些通道包括穿过多孔材料延伸的互连通道。
刚性多孔结构可被构造来用于以多种方式将治疗剂注射到容器中。该刚性多孔结构的通道可以包括在用压力将治疗剂注射到贮存器中时基本固定的通道。该刚性多孔结构包括约160维氏至约500维氏的范围内的硬度参数。在一些实施方案中，该刚性多孔结构由烧结的不锈钢制成，并且包括约200维氏至约240维氏的范围内的硬度参数。在一些实施方案中，在用液体对贮存器填充或再次填充治疗剂期间，抑制治疗剂穿过多孔结构喷出是优选考虑。在这些实施方案中，该刚性多孔结构的通道包括注射的溶液或悬浮液通过三十规格针头的流动阻力，由此当将所述溶液或悬浮液注射到治疗装置的贮存器中时，基本上抑制所述溶液或悬浮液经刚性多孔结构的喷出。此外，这些实施方案可以可选地包括在真空下排放口或排放贮存器或二者兼有以便有助于向贮存器填充或再次填充。
贮存器和多孔结构能够被构造来以多种方式释放治疗量的治疗剂。该贮存器和多孔结构能够被构造来持续至少约3个月的延长时段地释放对应于每ml玻璃状液至少约0.1ug的浓度的治疗量的治疗剂。该贮存器和多孔结构能够被构造来持续至少约3个月的延长时段地释放对应于每ml玻璃状液至少约0.1ug且每ml不大于约10ug的浓度的治疗量的治疗剂。该治疗剂可以包括抗体的至少一个片段以及至少约10k道尔顿的分子量。例如，该治疗剂可以包括兰尼单抗或贝伐单抗中的一种或多种。作为选择或组合，该治疗剂可以包括适于持续释放的小分子药物。该贮存器和多孔结构可被构造来持续至少约3个月或至少约6个月的延长时段地释放对应于每ml玻璃状液至少约0.1ug且每ml不大于约10ug的浓度的治疗量的治疗剂。该贮存器和多孔结构能够被构造来持续至少约12个月或至少约2年或至少约3年的延长时段地释放对应于每ml玻璃状液至少约0.1ug且每ml不大于约10ug的浓度的治疗量的治疗剂。该贮存器和多孔结构还可被构造来持续至少约3个月或6个月或12个月或24个月的延长时段地释放对应于每ml玻璃状液至少约0.01ug且每ml不大于约300ug的浓度的治疗量的治疗剂。
刚性多孔结构的通道包括水凝胶，将该水凝胶被配置成限制一定大小的分子通过刚性多孔结构的通道。例如，可以在通道内形成该水凝胶，并且该水凝胶可以包括丙烯酰胺凝胶体。该水凝胶包括至少约70％的含水量。例如，该水凝胶可以包括不大于约90％的含水量以将治疗剂的分子量限制于约30k道尔顿。该水凝胶包括不大于约95％的含水量以将治疗剂的分子量限制于约100k道尔顿。该水凝胶可以包括约90％至95％的范围内的含水量，由此将该多孔材料的通道构造来使LucentisTM通过而基本不让AvastinTM通过。
刚性多孔结构可以包括复合多孔材料，该复合多孔材料能够容易地按范围广泛的不同形状和构造来形成。例如，该多孔材料可以是金属、气凝胶或陶瓷泡沫的复合材料，(即网状细胞间结构，其中内部细胞互连以提供穿过该结构的容积的多种孔，这些细胞壁本身是基本连续且无孔的，并且这些细胞的容积相对于形成细胞壁的材料的容积设为使细胞间结构的总密度小于约30％的理论密度)，其通孔浸渍以烧结的粉末或气凝胶。最终复合多孔材料的厚度、密度、孔隙度和多孔特征能够改变以达到所需的治疗剂的释放。
实施方案包括制造整体(即单个部件)多孔结构的方法。该方法可以包括将颗粒引入具有多孔结构的期望形状的模子中。该形状包括限定多个近端多孔通道开口以连接到贮存器的近端、限定多个出口通道开口以连接到眼睛的玻璃状液的远端、从近端出口延伸到过滤器的多个封死入口腔、以及从出口通道开口延伸到多孔结构的多个封死出口腔。该方法还包括对该模子施压，从而使这些颗粒粘附并形成单个部件，并将该部件烧结以形成多孔结构。可以对这些颗粒施压并粘附以形成部件而不使用聚合物粘合剂，并且该多孔结构基本无需加工就能形成。
可以将该模子垂直朝向放置，其中开口对端向上设置，并且将具有小于20微米颗粒粒径的金属粉经模子的开口端引入到腔内，同时振动模子以达到金属粉在该腔内基本均匀填塞。可以在模子的开口对端上放置罩子，并对模子施压，由此对腔内的金属粉施压以使得金属粉粘附并形成杯子形状的粉末金属结构，该结构具有对应于模子的形状。能从模子中移除成形的粉末金属结构，并能将其烧结以得到多孔烧结的金属多孔结构。
可以通过压合到具有开口的不可渗透结构中来将金属多孔结构并入到装置中，所述开口被构造来提供与多孔结构紧密配合。还可以使用本领域技术人员公知的其他方式，如焊接将多孔结构并入装置。作为选择或组合，可以在模子中形成粉末金属结构，其中模子的一部分与成形的粉末金属结构保持在一起并成为装置的一部分。这在实现多孔结构与装置之间的良好密封上是有利的。
治疗剂经多孔体(如烧结的多孔金属结构或多孔玻璃结构)的释放速率可以通过治疗剂在具有通道参数的多孔结构内的扩散来描述，并且其中有效扩散系数等于填充贮存器的液体中治疗剂的扩散系数乘以多孔体的孔隙度和通道参数。
释放速率＝(DP/F)A(cR-cv)/L，其中
CR＝贮存器中的浓度
cv＝贮存器外侧或玻璃体中的浓度
D＝治疗剂在贮存器溶液中的扩散系数
P＝多孔结构的孔隙度
F＝可对应于多孔结构的通道的曲率参数的通道参数
A＝多孔结构的面积
L＝多孔结构的厚度(长度)
累积释放＝1-cR/cR0＝1-exp((-DPA/FL VR)t)，其中
t＝时间，Vr＝贮存器容积
该释放速率指标(下文称为RRI)可用于确定治疗剂的释放。可以将RRI定义为(PA/FL)，并且除非另外指明，否则本文中RRI值将具有mm的单位。本文描述的治疗给药装置中使用的多个多孔结构具有不大于约5.0的RRI，通常不大于约2.0，并且可以不大于约1.2mm。
通道参数可以对应于经多孔结构释放的治疗剂的路径的延展率。多孔结构可以包括多个互连通道，并且该通道参数可以对应于治疗剂在释放时沿着多孔结构的这些互连通道从贮存器端行进到玻璃体端的有效长度。将通道参数乘以多孔结构的厚度(长度)可以确定治疗剂沿着这些互连通道从贮存器端行进到玻璃体端的有效长度。例如，约1.5的通道参数(F)对应于提供治疗剂行进长度上约50％的有效增加的互连通道，并且对于1mm厚的多孔结构，治疗剂沿着互连通道从贮存器端行进到玻璃体端的有效长度对应于约1.5mm。例如，至少约2的通道参数(F)对应于提供治疗剂行进长度上约100％的有效增加的互连通道，并且对于1mm厚的多孔结构，治疗剂沿着互连通道从贮存器端行进到玻璃体端的有效长度对应于至少约2.0mm。因为多孔结构包括为治疗剂的释放提供许多选择路径的多个互连通道，所以互连通道中的一些阻塞不会提供经过多孔结构的有效路径长度上的实质性改变，因为有这些选择互连通道可用，从而使得治疗剂经多孔结构的扩散速率以及治疗剂的释放速率在一些通道被阻塞时基本保持不变。
如果贮存器溶液是含水的或具有与水相似的粘滞度，则可以使用关注温度下治疗剂(TA)在水中的扩散系数值。可以根据20℃下牛血清蛋白在水中测得的值(Molokhia等人，ExpEye Res 2008)使用如下等式来估算37℃下的扩散系数：
D T A , 37 C = D B SA , 2 0 C ( η 20 C / η 37 C ) ( MW BSA / MW T A ) 1 / 3 , 其中
MW是指BSA或测试化合物的分子量，η是水的粘滞度。以下列出关注蛋白的扩散系数。
  化合物   MW   温度C   扩散系数(cm^2/s)
  BSA   69,000   20   6.1E-07
  BSA   69,000   37   9.1E-07
  兰尼单抗   48,000   20   6.9E-07
  兰尼单抗   48,000   37   1.0E-06
  贝伐单抗   149,000   20   4.7E-07
  贝伐单抗   149,000   37   7.1E-07
小分子具有与荧光素相似的扩散系数(MW＝330，D＝4.8至6e-6cm2/s，数据来自Stay，MS等人的Pharm Res 2003，20(1)，第96-102页)。例如，该小分子可以包括如具有约435的分子量的曲安奈德的糖皮质激素。
多孔结构包括被构造来持续延长时段地释放治疗量的孔隙度、厚度、通道参数和表面积。该多孔材料可以包括对应于在材料内延伸的通道的空隙空间的部分的孔隙度。该孔隙度包括约3％至约70％的范围内的值。在其他实施方案中，该孔隙度包括约5％至约10％的范围内的值或约10％至约25％的范围内的值，或例如约15％至约20％的范围内的值。可以根据重量和目视容积来确定孔隙度或可以通过氮气吸附来测量孔隙度。
多孔结构可以包括多个多孔结构，并且上文等式中使用的面积可以包括多个多孔结构的组合面积。
通道参数可以包括对应于通道的曲率的拟合参数。对于表面参数的已知的孔隙度、表面积和厚度，可以基于实验测量来确定可对应于通道曲率的曲线拟合参数F。可以使用参数PA/FL来确定期望的持续释放分布，以及确定P、A、F和L的值。该治疗剂的释放速率对应于孔隙度与通道参数之比，并且孔隙度与通道参数之比可以小于约0.5，以使多孔结构持续延长时段地释放治疗剂。例如，孔隙度与通道参数之比小于约0.1或例如小于约0.2，会使该多孔结构持续延长时段地释放治疗剂。该通道参数可以包括至少约1的值，例如至少约1.2。例如，通道参数的值可以包括至少约1.5，例如至少约2，并且可以包括至少约5。该通道参数可以在约1.1至约10的范围内，例如在约1.2至约5的范围内。本领域技术人员能够基于本文描述的教导进行实验，以便根据实验确定用于释放治疗剂达到预想的释放速率分布的通道参数。
模型中的面积源自以流量为单位转移的质量的描述，即每单位面积质量转移的速率。对于简单的几何形状，如安装在等厚度不可渗透套筒中的多孔盘，该面积对应于盘的一面，并且厚度L是该盘的厚度。对于较复杂的几何形状，如截断圆锥形的多孔体，有效面积是在治疗剂进入多孔体所在的面积与治疗剂离开多孔体的面积之间的值。
可以通过将贮存器中浓度的变化与上述的释放速率相关来推导模型来描述与时间成函数关系的释放速率。此模型假定贮存器中的浓度是均匀的治疗剂的溶液。此外，接收液体或玻璃体中的浓度视为可忽略的(cV＝0)。解该微分等式和重组得到描述来自贮存器中的溶液的治疗剂经多孔结构释放的贮存器中的浓度与时间t以及贮存器的容积VR成函数关系的以下等式。
cR＝CROexp((-DPA/FL VR)t)
以及累积释放＝1-CR/CRO
当贮存器包含悬浮液时，贮存器中的浓度CR是与固体平衡下的已溶解浓度(即，治疗剂的溶解度)。在此情况中，贮存器中的浓度随时间是恒定的，释放速率是零级，累积释放随时间成线性增加，直到固体耗尽时为止。
许多眼科治疗剂的治疗浓度可以通过测量玻璃状液中获得疗效的浓度来根据实验确定。因此，将释放速率的预测延伸到玻璃体中浓度的预测是有价值的。可以使用一室模型来描述治疗剂从眼组织中的排出。
目前如LucentisTM的治疗剂在玻璃体内给药包括单次大剂量注射。可以将单次大剂量注射到玻璃体中建模成单一指数模型，其中速率常数k＝0.693/半衰期，cmax＝剂量/Vv，其中Vv是玻璃体容积。例如，在兔子和猴子体内，兰尼单抗的半衰期是约3天(Gaudreault等人)并且在人体内是约9天(LucentisTM产品说明书)。对于兔子和猴子，玻璃体容积约是1.5mL，人眼则约是4.5mL。该模型预测333ug/mL的初始浓度0.5mg LucentisTM的单次大剂量注射到猴子的眼睛中。约一个月之后，此浓度衰减到0.1ug/mL的玻璃体浓度。
对于采用延时释放的装置，玻璃体中的浓度随时间缓慢改变。在此情况下，可以根据质量平衡使从装置的释放速率(由上文等式描述)与从眼睛的排出速率相等导出模型k cv Vv。重组得到玻璃体中的浓度的如下等式：
cv＝从装置的释放速率/k Vv
因为治疗剂的溶液从装置的释放速率随时间呈指数关系地下降，所以玻璃体中的浓度按相同的比率常量呈指数关系地下降。换言之，玻璃体浓度按等于D PA/FL VR的比率常量下降，并因此与多孔结构的特性和贮存器的容积相关。
因为就治疗剂的悬浮液而言，从装置的释放速率是零级，所以玻璃体浓度也与时间相关。该释放速率按比率PA/FL与玻璃体的特性相关，但是与贮存器的容积无关，直到药物耗尽为止。
能够采用多种方式将刚性多孔结构的通道的大小设计来释放预想的治疗剂。例如，可以将刚性多孔结构的通道的大小设计来使包含具有至少约100道尔顿或例如至少约50k道尔顿的分子量的分子的治疗剂通过。可以将该刚性多孔结构的通道的大小设计来使包含横截面大小不大于约10nm的分子的治疗剂通过。该多孔结构的通道包括互连通道，这些互连通道被构造来使治疗剂在互连通道之间通过。该刚性多孔结构包括刚性材料的颗粒，并且其中该互连通道至少部分地围绕刚性材料的颗粒延伸以使治疗剂通过多孔材料。可以在附着位点处将该刚性材料的颗粒结合在一起，并且其中这些互连通道至少部分地围绕着附着位点延伸。
可以将该多孔结构和贮存器构造来持续至少约6个月地按糖皮质激素的治疗量释放糖皮质激素，其中该糖皮质激素的治疗量对应于约0.05ug/mL至约4ug/mL(例如0.1ug/mL至约4ug/mL的范围内)以便抑制视网膜脉络膜中的炎症的原位浓度。
多孔结构包括烧结材料。该烧结材料可以包括材料颗粒，其中这些颗粒包括不大于约20um的平均粒径。例如，该烧结材料可以包括材料的颗粒，其中这些颗粒包括不大于约10um的平均粒径、不大于约5um的平均粒径或不大于约1um的平均粒径。将这些通道的大小基于烧结材料的颗粒粒径和压实力和炉内温度等处理参数设计为使治疗量的治疗剂持续延长时间地通过烧结材料。将这些通道的大小设计来抑制包括细菌和真菌孢子的微生物通过该烧结材料渗入。
烧结材料包括用于抑制材料通道内的气泡的可润湿材料。
烧结材料包括金属、陶瓷、玻璃或塑料中的至少一种。该烧结材料可以包括烧结复合材料，并且该复合材料包括金属、陶瓷、玻璃或塑料中的两种或两种以上。该金属包括Ni、Ti、镍钛诺、包含如304、304L、316或316L的合金的不锈钢、钴铬合金、埃尔吉洛伊非磁性合金、哈氏合金、c-276合金或镍200合金中的至少一种。该烧结材料可以包括陶瓷。该烧结材料可以包括玻璃。塑料可以包括可润湿涂层以便抑制通道中气泡的形成，塑料可以包括PEEK、聚乙烯、聚丙烯、聚酰亚胺、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯或聚酰胺中的至少一种。
刚性多孔结构可以包括多个刚性多孔结构，这些多个刚性多孔结构连接到贮存器且被构造来持续延长时段地释放治疗剂。例如，能够沿着容器设置附加的刚性多孔结构，例如容器的端部可以包括多孔结构，并且能够沿着容器的远端部分，例如沿着容器的管状侧壁设置附加的多孔结构。
能够基于治疗剂的单次大剂量注射来将该治疗装置调节成持续延长时间地在最小抑制浓度以上释放治疗量的治疗剂。例如，能够基于单次大剂量注射的容积来结合多孔结构的释放速率来设计贮存器腔室的容积的大小。能够提供治疗剂的制剂，例如公知的玻璃体内注射制剂。该治疗剂能够通过单次大剂量注射来治疗眼睛，以使该制剂具有在每次单次大剂量注射之间的对应期间以治疗眼睛。例如，单次大剂量注射可以包括每月注射。每一单次大剂量注射具有制剂的容积，例如50uL。治疗剂的每一单次大剂量注射可以对应于注射之间的时间过程上的玻璃状液内治疗剂的治疗浓度范围，并且可以将该装置调节成释放治疗量的治疗剂，以使从该装置释放的治疗剂的玻璃体浓度在对应的单次大剂量注射的治疗浓度范围内。例如，该治疗剂可以包括治疗眼睛的最小抑制浓度，例如至少约3ug/mL，并且治疗浓度的范围值可以是至少约3ug/mL。该治疗装置可以被构造来通过例如经可穿透屏障，将每月容积的制剂注射到该装置中来治疗眼睛。该容器的贮存器具有包含一定容积，例如35uL的治疗剂的腔室，并且具有将治疗剂从该腔室释放到玻璃状液中的机构。
可以调节容器的容积和释放机构以通过每次注射与单次大剂量注射对应的量来持续延长时间地使玻璃体浓度在治疗范围内来用治疗剂治疗眼睛，从而玻璃状液内的治疗剂的浓度保持在治疗浓度的范围内并且包括至少最小抑制浓度。该延长时间可以包括至少约两倍于单次大剂量注射的对应期间。该释放机构包括多孔性熔块、烧结的多孔性熔块、可渗透膜、半渗透膜、毛细管或弯曲通道、纳米结构、纳米通道或烧结的纳米颗粒中的一种或多种。例如，该多孔性熔块可以包括用于持续延长时间地释放治疗剂的孔隙度、横截面积和厚度。可以采用多种方式相对于注射的制剂容积来设计容器贮存器的容积大小，该容器贮存器的容积可以大于注射的制剂的容积、小于注射的制剂的容积或与注射的制剂的容积基本相同。例如，该容器的容积可以包括不大于制剂的容积，以使注射到贮存器中的制剂的一部分通过贮存器并包括单次大剂量注射以直接治疗患者。因为贮存器的容积增加，所以注射时经多孔结构释放到眼睛的制剂的量连同贮存器内治疗剂的活性成分的浓度可能下降，可以相应地增加释放速率指标以便持续延长时间地提供治疗量的治疗剂。例如，容器的贮存器的容积可以大于单次大剂量注射所对应的容积，以便通过对应于每月注射LucentisTM的注射量，持续至少约5个月(例如6个月)地提供治疗量。例如，该制剂可以包括商购的LucentisTM 50uL，并且该贮存器可以包含约100uL的容积，并可以通过注射到贮存器中的50uL的LucentisTM来持续6个月提供至少约3ug/mL的治疗的玻璃体浓度。
腔室可以包括基本固定的容积，并且释放速率机构包括基本刚性结构以通过多次注射的每次注射持续延长时间地将治疗剂的释放保持在最小抑制浓度以上。
该注射的第一部分可以在注射制剂时通过释放机构并治疗患者，并且该制剂的第二部分能够在注射制剂时被包含在腔室中。
图6B-1示出从图6B所示的多孔结构的第一侧150S1延伸到第二侧150S2的互连通道156。互连通道156延伸到第一侧150S1上的第一开口158A1、第二开口158A2和第N开口158AN。互连通道156延伸到第二侧150S2上的第一开口158B1、第二开口158B2和第N开口158BN。第一侧上的多个通道的每个开口连接到第二侧上的多个通道的每个开口，以使沿着这些通道行进的有效长度大于厚度150T。该通道参数可以在约1.1至约10的范围内，以使有效长度在约1.1至约10倍于厚度150T的范围内。例如，该通道参数可以为约1并且孔隙度为约0.2，以使有效长度对应于至少约5倍于厚度150T。
图6B-2示出治疗剂沿着从图6B和图6B-1所示的多孔结构的第一侧150S1延伸到第二侧150S2的互连通道的多个路径。这些多个路径包括从第一侧延伸到第二侧的第一路径156P1、从第一侧延伸到第二侧的第二路径156P2并且从第一侧延伸到第二侧的第三路径156P3，以及许多附加路径。第一路径P1、第二路径P2和第三路径P3的每个路径的有效长度基本相同，从而第一侧上的每个开口均能够将治疗剂释放到第二侧上的每个互连的开口。基本相同的路径长度可以与烧结材料颗粒和围绕烧结材料的通道相关。该多孔结构可以包括随机朝向且连接的材料颗粒、填充的材料珠或二者的组合。该通道参数可以与烧结材料颗粒的结构和对应的互连通道、材料的孔隙度和渗漏阈值相关。有关实施方案的操作示出，烧结的颗粒的渗漏阈值可以低于多孔性熔块结构的孔隙度，从而使这些通道高度互连。烧结材料颗粒可以提供互连的通道，并且可以选择颗粒以提供如本文描述的期望的孔隙度和通道参数和RRI。
可以采用多种方式来构造通道参数和从第一侧到第二侧的有效长度。该通道参数可以大于1且在约1.2至约5.0的范围内，以使有效长度在约1.2至5.0倍于厚度150T的范围内，当然该通道参数可以大于5，例如在约1.2至10之间的范围内。例如，该通道参数可以为约1.3至约2.0，以使有效长度为约1.3至2.0倍于厚度150T。例如，实验测试已经显示，通道参数可以在约1.4至约1.8，以使有效长度为约1.4至1.8倍于厚度150T，例如约1.6倍于厚度。这些值对应于围绕着烧结材料颗粒的通道的路径，并且可以对应于例如围绕着填充的材料珠的通道的路径。
图6B-3示出用盖子156B将开口阻塞以及治疗剂沿着从图6B和图6B-1所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道的多个路径。多个路径156PR从第一侧延伸到第二侧以将第一侧连接到第二侧，其中两侧之一被盖住，以便在将其中一侧部分盖住时保持流速。
图6B-4示出用颗粒156PB将开口阻塞以及治疗剂沿着从图6B和图6B-1所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道的多个路径。多个路径156PR从第一侧延伸到第二侧以将第一侧连接到第二侧，其中两侧之一被盖住，以便在将其中一侧部分地盖住时保持流速。
图6B-5示出对应于治疗剂沿着从图6B和图6B-1所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道的多个路径的有效横截面尺寸150DE和面积150EFF。这些互连通道的有效横截面面积对应于设置在第一侧的开口与第二侧的开口之间的多孔结构的内部横截面面积，由此当在第一侧和第二侧上阻塞这些通道时能够基本保持释放的速率。
可以采用多种方式例如按管形、锥形、蝶形和半球形来构形和模制刚性多孔结构。该刚性多孔结构可以包括模制刚性多孔结构。该模制刚性多孔结构可以包括盘、螺旋弹簧或管中的至少一种，其连接到贮存器并被构造来持续延长时段地释放治疗剂。
图6C示出并入如美国专利号No.5,466,233中描述的巩膜钉601中的图6B所示的刚性多孔结构。巩膜钉包括头部602、中部603和后部604。该后部可以包括如上所述的贮存器605和刚性多孔结构606。该多孔结构可以包括模制锥形结构，其具有被构造来用于插入患者体内的尖锥头。作为选择或组合，该锥头可以是圆形的。
图6E示出与如美国专利号5,972,369中描述的用于持续释放的药物递送装置合并的多个图6B所示的刚性多孔结构。该治疗装置包括用于包含治疗剂的贮存器613和不可渗透且无孔外表面614。该贮存器连接到延伸到远端617的刚性多孔结构615。该刚性多孔结构包括远端上的外露区域616以用于释放治疗剂，以及不可渗透且无孔外表面可以延伸到远端。
图6D示出与如美国专利公开2003/0014036A1中描述的用于持续释放的递送装置合并的图6B所示的刚性多孔结构。该药物递送装置包括近端上的入口608和连接到该入口的空心体609。该空心体包括多个开口612，这些开口612允许注射到入口的溶液从空心体通过进入气囊610。该气囊包括相对注射口设置的远端611。该气囊包括如上所述的多个刚性多孔结构607。多个刚性多孔结构中的每个包括暴露于气囊内部的第一表面和被构造来接触玻璃体的第二表面。该计算的面积可以是上文提到的多个刚性多孔结构的组合面积。
图6F示出与如美国专利号6,719,750中描述的用于持续释放的非线性体构件618合并的图6B所示的刚性多孔结构。该非线性构件可以包括螺旋形状。该非线性构件可以在近端620上连接到罩子619。该非线性构件可以包括填充以治疗剂的内腔621，从而包括贮存器622。可以在该非线性构件的远端624上设置多孔结构623以便释放治疗剂。该多孔结构可以位于非线性构件的其他或备选位置处。例如，可以沿着非线性构件在罩子与远端之间的位置处设置多个多孔结构，以便在贴着巩膜设置罩子时将治疗剂释放到玻璃状液中。
图6G示出根据实施方案的多孔纳米结构。多孔结构150可以包括多个细长纳米通道156NC，多个细长纳米通道156NC从多孔结构的第一侧150S1延伸到多孔结构的第二侧150S2。多孔结构150可以包括其上形成有孔的刚性材料，并且这些孔可以包括如直径的最大横切尺寸。纳米通道的直径可以包括横切尺寸，例如从横切约10nm至横切约1000nm或更大。可以用材料的蚀刻，例如材料的光刻蚀刻来形成多个通道。多个通道可以包括基本笔直的通道，以使通道参数F包括约1，并且参数面积A和厚度或长度L对应于多个通道的组合横截面面积和多孔结构的厚度或长度。
多孔结构150可以包括例如用烧结的纳米材料形成的互连纳米通道。
如本文所描述的将治疗剂注射到装置100中能够在植入到眼睛中之前进行，或者能够在将治疗装置植入到眼睛中时进行。
图7示出连接到注射器701的治疗装置100，该注射器701从该装置移除材料并且将治疗剂702注射到该装置中。该注射器抽取废介质703以及以新制备的治疗剂再次填充注射器。将该治疗剂注射到治疗装置中。废介质被吸取到注射器中。该注射器可以包括阻挡件机构704。
注射器701可以包括用于包含治疗剂702的制剂的第一容器702C以及用于接收废介质703的第二容器703C。与实施方案相关的操作提出，移除包含来自治疗装置的容器贮存器的材料的废介质703能够从治疗装置中移除颗粒，例如由如蛋白的凝结的治疗剂构成的颗粒。针头189可以包括双内腔针头，其中第一内腔连接到第一容器以及第二内腔连接到第二容器，以使废介质703从装置100的容器贮存器通过进入注射器。可以在第二内腔与第二容器之间设置阀703V，例如排放口。当该阀打开且注射治疗剂时，来自治疗装置100的容器贮存器的废介质703传递到注射器的第二容器，以使治疗装置内的废介质的至少一部分与制剂进行交换。当阀关闭且注射治疗剂时，治疗剂的一部分从治疗装置的贮存器传递到眼睛中。例如，可以在阀打开时将治疗剂的制剂的第一部分注射到治疗装置100中，以使制剂的第一部分与位于贮存器内的材料进行交换；然后将阀关闭，并将制剂的第二部分注射到治疗装置100中，以使第一部分的至少一部分通过多孔结构进入眼睛中。作为选择或组合，当将第二部分注射到眼睛中时，注射的制剂的第二部分的一部分可以通过多孔结构。阀关闭时注射的制剂的第二部分可以对应于直接通过多孔结构进入玻璃状液以治疗患者的制剂的量。
针头189可以包括双内腔针头，例如下文参考图7A2所示来描述的双内腔针头。
图7A示出连接到注射器701以便将材料注射到装置且从该装置移除材料的治疗装置100。该注射器可以包括两针头系统，该两针头系统被构造来插入到装置的容器中。该注射器可以同时经第一针头705(注射针头)注射治疗剂以及经第二针头706(排放口针头)从装置抽取液体。注射针头可以比排放口针头更长和/或具有更小的直径以便有助于从装置移除先前的材料。该排放口针头还可以附接到真空以便有助于从装置移除先前的材料。
图7A-1示出根据实施方案包括可穿透屏障且连接到注射器针头189的治疗装置100，该注射器针头189包括阻挡件189S，该阻挡件189S将针头的远端设置在靠近装置的贮存器130的近端以便通过经多孔性熔块结构喷出液体制剂来冲洗贮存器。例如，注射器针头可以包括具有斜面的单内腔针头，该斜面沿着针头的针杆从针头的针尖向针头的环形部延伸约0.5mm。可以设计阻挡件的大小以及沿着针头的轴将其定位成使得针尖延伸到贮存器中阻挡件距离189SD，阻挡件距离189SD由针头从阻挡件到针尖的长度以及可穿透屏障的厚度来限定，其中阻挡件距离在约0.5至约2mm的范围内。贮存器可以沿着治疗装置的轴延伸约4至8mm的范围内的距离。用设置在远端的针尖能够将包含约20至约200uL的范围内(例如约50uL)的液体制剂的量注射到治疗装置中。贮存器的容积可以小于治疗剂的制剂的注射量，以便液体冲洗多孔结构150。例如，贮存器可以具有约20至40uL的范围内的容积，并且治疗剂的液体制剂的注射量可以包括约40至100uL，例如约50uL。
图7A-2示出包括可穿透屏障且连接到注射器701的针头189的的治疗装置，以将材料注射到装置并从该装置移除材料从而使得以注射的制剂与贮存器130中的液体交换。该针头包括至少一个内腔并且可以包括同心双内腔针头189DL，其远端连接到内层内腔以在注射制剂时将治疗剂的制剂注射到治疗装置，以及其近端排放口189V以在注射制剂时将液体接收到针头中。或者，排放口可以对应于针头的内层内腔的远端上的开口，并且外层内腔可以包括用于将治疗剂制剂注射到容器贮存器的近端部分中的近端开口。
与注射器实施方案相关的操作提出，用上文描述的注射器装置和针头能够实现至少约80％，例如90％或更高的填充效率。
图7B-1示出治疗装置100的侧面剖视图，该治疗装置100包括具有横截面尺寸被设计为密接细长切口的保持结构。尺寸被设计为密接细长切口的横截面可以包括尺寸比凸缘122小的保持结构120的窄部120N。大小被设计为密接细长切口的窄部120N可以包括大小被设计为密接切口的细长横截剖面120NE。窄部120N可以包括具有第一横截面横切距离或第一尺寸宽度和第二横截面横切距离或第二尺寸宽度的横截面，其中第一横截面横切距离大于第二横截面横切距离，以使窄部120N包括细长横截剖面。
窄部120N的细长横截面120NE能够以多种方式设计尺寸以密接切口。细长横截面120NE包括比第二尺寸长的第一尺寸，并且可以包括许多形状中的一种或多种，如加宽的槽口形状、加宽的狭缝形状、透镜形状、卵圆形状、卵形状或椭圆形状。加宽的狭缝形状和加宽的槽口形状可以对应于切开和加宽时巩膜组织的形状。透镜形状可以对应于双面凸透镜形状。窄部的细长横截面可以包括沿着第一轴的第一曲线和沿着第二轴且不同于第一曲线的的第二曲线。
与保持结构的窄部120N相似，容器贮存器可以具有横截剖面。
图7B-2示出如图7B-1所示的治疗装置的等距视图。
图7B-3示出如图7B-1所示的治疗装置的俯视图。
图7B-4示出沿着如图7B-1所示的治疗装置的保持结构的短边的侧面剖视图。
图7B-5示出植入巩膜中的如图7B-1所示的治疗装置的仰视图。
图7B-5A示出包括刀片714的切削工具710，该刀片714的宽度712对应于屏障160的周长160P和窄部的周长160NP。能够将切削工具的大小设计为与窄部120N相适，以便当贴着巩膜定位窄部时以窄部密封切口。例如，宽度712可以包括屏障160的周长160P的约一半以及窄部160N的周长160NP的约一半。例如，屏障160的管部外径可以包括约3mm，以使160P的周长包括约6mm，以及窄部周长160NP可以包括约6mm。刀片710的宽度712可以包括约3mm，以使切口包括具有约6mm的周长的开口以便以窄部160P密封该切口。或者，屏障160的周长160P可以包括稍微大于切口和窄部的周长的尺寸。
保持结构包括窄段120N，窄段120N具有短距离120NS和长距离120NL以便沿着眼睛的睫状体平坦部密接细长切口。该保持结构包括延伸部122。保持结构120E的延伸部包括短横切距离122S和长横切距离122S，短横切距离122S和长横切距离122S与保持结构120的窄部120N的短距离122NS和长距离122NL对齐。窄部120可以包括大小被设计为接收巩膜的凹部120I。
图7B-6A和图7B-6B分别示出治疗装置100的远端剖视图和近端剖视图，该治疗装置100具有非圆形横截面尺寸。多孔结构150能够设置在治疗装置的远端部上，并且保持结构120能够设置在治疗装置100的近端部上。屏障160限定贮存器130的尺寸。屏障160和贮存器130可以各包括例如，椭圆型或卵形横截面尺寸。屏障160包括横跨贮存器130的第一横截面距离，以及横跨贮存器130的第二横截面距离，第一横切距离可以跨椭圆的长轴(主轴)延伸以及第二横切距离可以跨椭圆的短轴(次轴)延伸。该装置沿着一个方向的这种伸长能够在降低对视力的干扰的前提下增加贮存器中的药物，例如因为该椭圆的主轴与眼睛的睫状体平坦部区域(基本围绕着眼睛角膜延伸)的圆周能够基本对齐，并且椭圆的次轴能够与眼睛径向对齐，以便降低对视力的干扰，因为椭圆的短轴向对应于经瞳孔的患者视线的眼睛的视轴延伸。虽然提及的是椭圆形或卵形横截面，但是还能够使用多种横截面尺寸和形状，如具有向眼睛的瞳孔延伸的短尺寸以及沿着眼睛的睫状体平坦部延伸的长尺寸的矩形。
保持结构120可以包括与横截面面积的结构对应的结构。例如，延伸部122可以包括第一横切距离和第二横切距离，其中第一横切距离大于第二横切距离。该延伸部可以包括多种形状，如矩形、卵形或椭圆形，并且长横切距离可以对应于贮存器和屏障的长距离。保持结构120可以包括窄部120N，窄部120N具有围绕至治疗装置的入口延伸的凹部120I，如上所述。凹部120I和延伸部122可以各具有椭圆型或卵形剖面，其具有沿着第一方向延伸的椭圆的第一长轴(主轴)和沿着第二方向延伸的椭圆的第二短轴(次轴)。该长轴能够对齐以便沿着眼睛的睫状体平坦部的圆周延伸，并且短轴能够对齐以便向眼睛的瞳孔延伸，从而能够通过治疗医师的目视检查来确定装置100的朝向。
图7B-6C示出具有保持结构的治疗装置的等距视图，该保持结构包括具有细长横截面尺寸120NE的窄部120N。
图7B-6D示出如图7B-6C所示的治疗装置的远端视图。
图7B-6E1示出如图7B-6C所示的治疗装置的窄部120N的短距离120NS的侧视图。
图7B-6E2示出如图7B-6C所示的治疗装置的窄部120N的长距离120NL的侧视图。
图7B-6F示出如图7B-6C所示的治疗装置的近端视图。
图7B-6G至图7B-6I示出如图7B-6C至图7B-6F所示的治疗装置100的部件分解组装图。图7B-6G、图7B-6H和图7B-6I的组装图分别示出保持结构120N的窄部的细长部120NE的等距视图和薄侧剖面图。治疗装置100具有细长轴100A。
可穿透屏障184(例如，隔膜)能够被插入到入口180中。该可穿透屏障可以包括大小被设计为能够将可穿透屏障插入到入口180中的弹性材料。可穿透屏障可以包括如硅氧烷或橡胶的一种或多种弹性材料。可穿透屏障可以包括翼片184T以将可穿透屏障保持在入口中。可穿透屏障184可以包括斜的上缘184R，其大小被设计为密封入口180。贮存器容器130的入口180可以包括斜的上表面以便在翼片184T与入口的内环或细长通道接合时与斜的上缘接合并贴着入口180密封可穿透屏障。可穿透屏障184可以包括不透明材料，例如灰色材料，例如硅树脂，以使可穿透屏障能够被患者或治疗医师目视。
装置的贮存器容器130可以包括刚性生物相容材料，该刚性生物相容材料至少从保持结构延伸到刚性多孔结构，以便在通过刚性多孔结构释放治疗剂时贮存器具有基本恒定的容积，从而在例如患者移动时保持稳定的释放速率分布。作为选择或组合，贮存器容器130可以包括透光材料，以使贮存器容器130能够是半透明的，例如透明的，以便在植入之前在患者体外对该装置加装治疗剂时，例如在医师办公室中植入之前将治疗剂的制剂注射到装置中时，能够目视贮存器140的腔室。贮存器140的这种可目视性能够有助于治疗医师或助手在植入之前确保将治疗剂适当地填充贮存器140。贮存器容器可以包括多种生物相容材料中的一种或多种，例如，丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、硅氧烷、金属、钛不锈钢、聚碳酸酯、聚醚醚酮(PEEK)、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酰亚胺、聚酰胺-酰亚胺、聚丙烯、聚砜、聚氨酯、聚偏二氟乙烯或PTFE。贮存器容器的生物相容材料可以包括透光材料，如丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚碳酸酯或硅氧烷中的一种或多种。贮存器容器130可以由片材加工而成或注模而成，以便形成包括凸缘122和细长窄部120NE的保持结构120。该凸缘122可以包括半透明材料，以便医师能够目视凸缘下的组织以便在植入装置100时进入患者体内并且减小装置100的外观。贮存器容器130可以包括沿着轴100A从入口180延伸到多孔结构150的通道，以使注射到装置100中的制剂能够根据贮存器的容积和多孔结构150的释放速率来释放，如本文所述。例如使用胶水能够将多孔结构150附接到治疗装置100的远端。作为选择或组合，贮存器容器130的远端可以包括大小被设计为接收多孔结构150的内径，并且贮存器容器130可以包括阻挡件以将多孔结构150设置在远端上预定位置处以便限定贮存器140的预定尺寸。
图7C-1示出可扩展的治疗装置790，该可扩展的治疗装置790包括用于延时释放治疗剂的扩展的构造中的可扩展的屏障材料160和支撑体160S。扩展的构造能够存储增量的治疗剂，例如从约30uL增加到约100uL。可扩展的装置包括保持结构120、可扩展的贮存器140。支撑体160S可以包括被构造来压缩的弹性材料，例如弹性金属或热塑性塑料。或者，当扩展时可扩展的支撑体可以弯曲。可扩展的装置包括设置在远端上且附接到可扩展的支撑体的多孔结构150。可扩展的装置可以包括入口180，例如具有可穿透屏障184的入口180。在扩展的构造中，该装置基本上没有患者的主要光程(OP)。
屏障160的支撑体160S在扩展的构造中能够提供基本恒定的容积的贮存器。该基本恒定的容积(例如+/-25％)能够与多孔结构150的释放速率指标结合，以便将扩展的贮存器和多孔结构调节到要注射到治疗装置中的治疗剂的量，如本文所述。屏障160可以包括薄柔顺材料，例如膜，并且支撑体160S能够将屏障160促成扩展的构造，以便限定具有基本恒定容积的贮存器腔室。
图7C-1A示出支撑体160S的远端部分。支撑体160S可以包括延伸到支撑着装置100的远端上的多孔结构150的环形凸缘160SF的支柱。
图7C-1B示出设置在屏障160内以便提供基本恒定的扩展容积的贮存器腔室的支撑体160S。
图7C-1C示出沿着屏障160的内表面设置以便提供基本恒定的扩展容积的贮存器腔室的支撑体160S。支撑体160能够以多种方式与屏障160结合，例如用如胶水或树脂的粘合剂或用热粘合。支撑体160S能够设置在屏障160的外侧。
图7C-2示出适于在注射内腔中使用的窄剖面构造中的如图7C-1所示的可扩展的治疗装置790。
图7C-3示出适于保持(例如用巩膜)的扩展的剖面构造中的如图7C-1所示的可扩展的治疗装置。
图7C-4A和图7C-4B示出可扩展的保持结构792。可扩展的保持结构792能够与可扩展的治疗装置790一起使用或与上述基本固定的贮存器和容器装置一起使用。可扩展的保持结构792包括多种可压缩或可扩展的或弹性材料或其组合。可扩展的保持结构792包括延伸部120E，延伸部120E能够从窄剖面构造扩展为扩展的的构造，例如用具有弹性材料的翼片和凸缘来扩展。能够在近端使其上部倾斜并且能够在远端使在远端部倾斜，以使保持结构扩展以与巩膜的相对侧接合。弹性材料可以包括热塑性塑料材料、弹性金属、形状记忆材料及其组合。
图7D示出治疗装置100，其包括设置在眼睛10中的多孔结构150，以便将治疗剂递送到视网膜26上或附近的目标位置，例如视网膜上或附近的脉络膜新血管形成的病变。例如，该病变可以包括涉及与向视网膜供血相关的对应血管组织的新血管形成的一种或多种视网膜扣压、折皱、弯曲或从脉络膜脱落，并且与视网膜病变相关的新生血管组织可以是目标。与实施方案相关的操作指出，眼睛的玻璃状液30可以包含沿着流动路径799延伸的对流流动。该对流路径可以包含流动通道。虽然根据这些流动路径能够将小分子递送到视网膜26的目标位置，但是可以基本用对流路径来递送包含大分子，例如含有抗体片段或抗体的治疗剂，因为大分子在玻璃状液中的分子扩散可能比小分子稍稍要慢。
可以将该治疗装置的大小设计为使得多孔结构150沿着向视网膜的目标位置延伸的流动路径来定位。治疗剂能够沿着流动路径释放，从而通过玻璃状液的流动来将治疗剂传送到视网膜。可以将多孔结构设置在治疗装置的远端部，例如在远端，可以针对持续延长时间的递送来设计贮存器130的大小。可以将保持结构120设置在近端。可以将治疗装置100的大小设计为使得多孔结构设置在与目标区域对应的流动路径(flow patch)中。外科医生可以找出视网膜的目标区域798，例如对应于病变的目标区域，并且能够将治疗装置100沿着睫状体平坦部或其他位置设置，以便将治疗剂释放到目标区域。
图7E示出包括多孔结构150的治疗装置100，该多孔结构150位于该装置的近端部以用于在植入眼睛中时将治疗剂递送到睫状体或小梁网中的一个或多个组织。可以将多孔结构150设置在保持结构120的附近，以使该多孔结构设置在玻璃体中基本远离延伸到视网膜的流动路径，如上所述。可以将该多孔结构设置在治疗装置的一侧中以便向目标组织释放治疗剂。虽然能够使用多种治疗剂，治疗剂可以包括前列腺素或类似物，如比马前列素(bimatoprost)或拉坦前列素(latanoprost)，以便在通过连接到巩膜的保持结构植入玻璃状液中时能够向睫状体或小梁网中的一个或多个组织释放该治疗剂。
图7F示出包括多孔结构150的治疗装置100，多孔结构150远离晶状体而向视网膜释放治疗剂110。例如，治疗剂110可以包括类固醇，并且该类固醇能够从多孔结构150远离晶状体而朝向视网膜而释放。例如，能够相对于治疗装置的轴100A设置多孔结构的朝向。可以使多孔结构150的外侧至少部分地朝向视网膜而远离晶状体，例如沿着上述的流动路径设置朝向以便治疗视网膜的目标区域。当植入时，屏障160能够在多孔结构160与眼睛的晶状体之间延伸，以便能够用屏障160抑制向晶状体释放治疗剂。保持结构120可以包括如上所述的长横切距离和短横切距离。可以相对于延伸部122的短距离和长距离来设置该多孔结构的朝向，以便在保持结构的长距离沿着睫状体平坦部延伸而短距离向瞳孔延伸时使多孔结构150的外侧至少部分地朝向视网膜且沿着流动路径。
图7G示出套件789，其包括置放器750、容器780和设置在容器内的治疗装置100。设置在容器中的治疗装置100的贮存器可以包括非治疗溶液，例如盐水，以使多孔结构的通道包含液态水以在将治疗剂的制剂注射到装置100中时抑制气泡的形成。该套件还包括注射筒188、针头189和阻挡件189S，以便将针头针尖插入到贮存器内最大限位距离，如上所述。该套件包含使用说明书789I，并且可以包括包含治疗剂的制剂的容器110C。
根据制剂的注射来调节治疗装置来实现持续释放。
治疗装置100能够根据注射到装置中的制剂的量来进行调节以便递送目标治疗浓度分布。注射的量可以包括基本固定的容积，例如预设的预定目标容积的约+/-30％内。可以结合释放速率指标对贮存器的容积的大小设计，使得持续比对应的单次大剂量注射的治疗时间更长的延长时间地释放治疗剂。还可以根据治疗剂在眼睛中的半衰期来调节该装置以释放治疗剂。该装置容积和释放速率指标包括能够根据注射的制剂的量和治疗剂在眼睛中的半衰期来一起调节的参数。可以使用如下等式来确定适于调节该装置的治疗装置参数。
速率＝Vr(dCr/dt)＝-D(PA/TL)Cr
其中速率＝治疗剂从装置释放的速率
Cr＝贮存器中治疗剂的浓度
Vr＝贮存器的容积
D＝扩散常数
PA/TL＝RRI
P＝孔隙度
A＝面积
T＝曲率＝F＝通道参数。
对于基本固定容积的注射，
Cr0＝(注射量)(制剂浓度)/Vr
其中Cr0＝制剂注射之后贮存器中的初始浓度
对于注射量＝50uL
Cr0＝(0.05mL)(10mg/mL)/Vr(1000ug/1mg)＝500ug/Vr
速率＝x(500ug)exp(-xt)
其中t＝时间
x＝(D/Vr)(PA/TL)
用玻璃体中质量平衡的原理
Vv(dCv/dt)＝从装置释放的速率＝kVvCv
其中Vv＝玻璃体的容积(约4.5ml)
Cv＝玻璃体中治疗剂的浓度
k＝药物从玻璃体离开的速率(与1/药物在玻璃体的半衰期成比例)
对于适于本文描述的实施方案的情况，其中Cv保持基本恒定且随时间缓慢变化(即dCv/dt为约0)，
Cv＝(从装置释放的速率)/(kVv)
因为kVv是基本恒定，所以Cv的最大值将对应于使从装置释放的速率最大化的条件。在自注射到装置中起的给定时间上(例如，180天)，在提供最大速率的x值上找到最大Cv。X的最优值满足以下等式：
在给定时间上，d(Rate)/dx＝0。
速率＝500(x)exp(-xt)＝f(x)g(x)，其中f(x)＝500x以及g(x)＝exp(-xt)
d(Rate)/dx＝f’(x)g(x)+f(x)g′(x)＝500(1-xt)exp(-xt)
对于给定时间t，当1-xt＝0和xt＝1时，d(速率)/dx＝0
当(D/Vr)(PA/TL)t＝1时，该速率为最大值。
对于给定的容积，最优PA/TL＝最优RRI＝Vr/(Dt)
因此，对于给定Vr，对应于最优RRI＝(PA/FL)，在给定时间t处出现最高Cv。
而且，比值(Vr)/(RRI)＝(Vr)/(PA/TL)＝Dt将确定此时间处的最优速率。
在与数值模拟组合时，以上等式提供近似优化值，其可提供Vr和PA/TL的最优值。最终的最优值可能取决于其它参数(如填充效率)。
以上参数可用来确定最优RRI，并且可以结合装置贮存器容积和释放速率指标，在其最优值的约+/-50％(例如最优值的+/-30％)内将治疗装置调节到注射到该装置中的制剂的量。例如，针对多孔结构的最优释放速率指标和大小被设计为接收预定量(例如，50uL)的治疗剂的最优贮存器容积，以便持续预定的延长时间(例如90天)地达到最小抑制浓度以上的治疗浓度，可以将贮存器的最大容积限制于不大于约最优容积的两倍。这种将贮存器容积和多孔结构调节到可商购制剂的注射的量，与接收相同量的可商购且可注射的制剂的远远更大贮存器容积相比，能够延长从该装置释放治疗量的时间。虽然本文描述的多个实施例示出经一起调节以接收一定量制剂并提供持续延长时间的释放的多孔性熔块结构和贮存器容积，但是与贮存器一起调节的多孔结构还可以包括多孔性熔块、可渗透膜、半渗透膜、毛细管或弯曲通道、纳米结构、纳米通道或烧结的纳米颗粒中的一种或多种，并且本领域技术人员能够确定释放速率特征，例如释放速率指标，以便将一种或多种多孔结构和容积调节为接收制剂的量并持续延长时间地释放治疗量。
例如，对于约125uL的贮存器容积，能够确定180天时的最优RRI。根据以上等式(Vr/Dt)＝最优RRI，从而对于注射到装置的50uL制剂容积，180天时的最优RRI为约0.085。基于180天时从装置释放的药物的速率和从玻璃体离开的药物的速率，对应的Cv在180天时为约3.19ug/mL(k对应于约9天的半衰期)。具有63uL的容器贮存器容积和0.044的RRI的装置也将提供180天时的最优Cv，因为Vr与PA/TL的比值也是最优的。虽然能够确定最优值，但是能够用最优值附近，例如最优值的约+/-50％内的多个贮存器容积的值和多个释放速率指标的值将治疗装置调节成在目标时间(例如180天时)提供治疗量的药物。虽然贮存器的容积能够是基本固定的，但是对于如气囊贮存器的可扩展的贮存器来说，贮存器的容积能够变化，例如在约+/-50％内进行变化。
可以基于治疗剂和例如人、兔子或猴子的眼睛的类型，确定药物在眼睛的玻璃状液中的半衰期，以便可以基于例如眼睛的种类确定该半衰期。对于至少一些动物模型，治疗剂在玻璃状液中的半衰期可能短于人眼睛，例如在至少一些情况中按约2的系数短于人眼睛。例如，治疗剂LucentisTM(兰尼单抗)的半衰期在人眼睛中可以为约9天，而在兔子和猴子动物模型中可以为约2至4天。对于小分子，人眼睛的玻璃状液中的半衰期可以为约2至3小时，而在猴子和兔子动物模型中可以为约1小时。可以基于治疗剂在人玻璃状液或动物玻璃状液或二者组合中的半衰期来调节治疗装置以接收制剂的量。基于本文描述的教导，本领域技术人员能够基于眼睛和治疗剂的类型来根据经验确定治疗剂在眼睛中的半衰期，以便能够一起调节贮存器和多孔结构以接收制剂的量并持续延长时间地提供治疗量。
实验
实施例1
图8示出带有出口由1mL注射筒配不同直径的Luer-LokTM针尖和针头制造的限定直径的贮存器。这些针头已被截取成总长8mm，其中超出针头接口延伸2mm。已在显微镜下清理金属毛刺。图8-1示出附接到注射筒的针头，然后将注射筒填充以磷酸盐缓冲液(Spectrum Chemicals，B-210)的2.4mg/mL的荧光素钠的溶液，分子量为376Da。已消除气泡，并将注射筒调节为能够配送0.05mL。图8-1中示出最终的贮存器的形状。由注射筒的针头接口和针尖的内侧限定第一扩展的区域。第二扩展的区域在注射筒内。贮存器的总容积为0.14mL。
一旦填充，则通过浸没在PBS中来冲洗贮存器外侧过量的荧光素。
图8-2示出室温下置于含有1.5mL缓冲液的4mL小瓶中的贮存器。将从橡胶管切下的套筒围绕注射筒筒体设置，以使贮存器的顶部与小瓶中的缓冲液的高度一致以避免任何压差。小瓶的顶部以封口膜密封以便避免蒸发。按周期性的间隔，将这些贮存器移到包含缓冲液的新小瓶。通过可见光(492nm)的吸收测量小瓶中的荧光素的量来确定从贮存器经出口传送的荧光素的量。
实施例1
表1C经出口释放荧光素
  贮存器编号   针头规格   针头ID(mm)   面积(mm^2)   释放速率(ug/天)
  1   18   0.838   0.552   10.8
  2   18   0.838   0.552   9.4
  3   23   0.318   0.079   1.0
  4   23   0.318   0.079   1.2
  5   30   0.14   0.015   0.6
  6   30   0.14   0.015   0.6
初始释放速率(0.5-4天的平均值)与出口开口的面积成比例。
图9中示出释放到小瓶中的累积量。一周释放的量在2至20％的范围。从收集的0.5与4.5天之间的数据的斜率确定了平均递送率，并在表1C中予以报告。图10示出与出口开口的面积近似地成比例的初始释放速率。
实施例2
图11示出通过切掉1mL注射筒上的Luer-Lok针尖制作的具有多孔膜的贮存器。将注射筒的端部进行平滑和斜切处理。将具有0.2um孔径的尼龙膜置于注射筒的端部上，并用硅胶管件将其固定。注射筒的内径是4.54mm，从而得到16mm2的外露的膜面积。移除活塞，以便能够加入PBS中约100mL的300mg/mL的牛血清蛋白(BSA，Sigma A7906-100G)。重新放回活塞并移动活塞以排除空气并将少量液体经膜推出。通过短暂地将其浸没在水中来冲洗膜和注射筒的外侧。然后将贮存器置于包含5mL PBS的15mL小瓶中。小瓶的顶部以封口膜密封以便避免蒸发。按0.5-1天的周期性的间隔，将这些贮存器移到包含PBS的新小瓶。通过可见光(280nm)的吸收测量小瓶中累积的BSA的量来确定经膜的扩散。图11-1中示出两次重复实验的递送速率。此数据显示具有约100kDa分子量的所关注的治疗剂容易通过0.2um孔径的多孔膜传送。
实施例3
进行实验以筛选用于结合到人IgG的层析介质(Bio-Rad)(Jackson ImmunoResearch，ChromPure)。以下列的十种介质填充层析柱，层析柱在20mM的pH 4.5的醋酸缓冲液中达到平衡。
表2
  Macro-Prep叔丁基疏水作用层析载体
  Macro-Prep DEAE载体
  CHT陶瓷羟基磷灰石载体，I型，40um
  Macro-Prep CM载体
  Macro-Prep甲基疏水作用层析载体
  Macro-Prep陶瓷羟基磷灰石载体，II型，40um
  UNOsphere S阳离子交换载体
  UNOsphere Q强阴离子交换载体
  Macro-Prep High S载体
  Macro-Prep High Q载体
然后，在20mM的pH 4.5的醋酸缓冲液中，0.5mL等分试样的1mg/mL抗体由地心引力驱使通过层析柱，并使用BCATM蛋白定量分析试剂盒(Pierce)对收集的溶液进行颜色变化的定性分析。在测试的介质中，Macro-Prep CM载体、Macro-Prep High S载体和Macro-Prep陶瓷羟基磷灰石载体II型40um各自均成功结合IgG。随后，通过层析柱冲洗PBS，并从所有三种载体中释放IgG。
出口研究的前景
可以在搅拌下重复实施例1-3所述的实验，以研究眼睛运动引起的影响。此外，可在体温下进行实验，其中基于温度越高扩散越快，预期递送速率会更高。
BSA(MW 69kDa)的扩散速率应该是分别代表了具有49和150kDa的MW的球蛋白的LucentisTM和AvastinTM的扩散速率。可以重复选定的实验以确认这些治疗剂的各自递送速率。
比较接近本专利中描述的实施方案的装置原型可由金属(例如钛或不锈钢)或聚合物(例如硅树脂或聚氨酯)制造。能够通过烧蚀或光刻技术形成限定面积的出口。在聚合物的情况中，还能够通过置入细金属丝模铸材料，在将聚合物固化后移除细金属丝来形成出口。能够使用硅树脂或聚氨酯的膜形成入口。能够由金属或刚性塑料制造针头阻挡件和偏流器。
可用与实施例1中描述的类似方法测试装置原型。可测量原始装置以及再次填充过的装置的药物递送速率。如吸收率和荧光之类的方法可用来测定作为时间的函数递送的治疗剂的量。可使用酶联免疫吸附测定法(ELISA)来监控37℃下制剂中的生物治疗剂的稳定性，并且可用该方法来确定作为时间的函数递送的生物活性治疗剂的浓度。
膜研究的前景
可用一定范围的候选膜进行实验以找出具有如下特性的膜：1)作为再次填充期间在没有更多阻力的情况下对细菌和细胞的屏障；2)可以有助于控制治疗剂的递送速率；以及3)是生物相容性的。候选膜具有0.2μm或更小的孔径，这接近于治疗剂的尺寸。可使用多种夹具来将膜固定在待萃溶液和受体溶液之间以测量渗透速率。此外，可使用与实施例3中所执行的类似的方法在装置原型中测试膜的性能。
除了再生纤维素、聚醚砜、聚偏二氟乙烯(PVDF)外，多孔膜还可以包括醋酸纤维素、尼龙、聚碳酸酯和聚(四氟乙烯)(PTFE)。
结合制剂的开发和条件
一旦通过批次或流通法筛选了介质和条件，就可以制作包含置入有结合介质或和治疗剂一起注射的结合介质的装置。可以用期望的赋形剂来制备制剂，并且可采用与实施例1中类似的方法来监控治疗剂的递送速率。
用于结合的其他待测介质包括基于结合高容量蛋白的亲水性聚合物载体(GE Healthcare)的离子交换和生物亲和性色层分析介质，以及Harvard Apparatus公司由聚乙烯醇制成的较之二氧化硅结合更多蛋白的亲水性填充材料。其他选择物对于本领域中行业内人员是众所周知的。
pH的变化可以调节抗体对介质的结合。例如，在酸性pH下含有阳离子交换介质的制剂中预期会发生抗体的结合。随着pH变得更为中性，抗体可以从介质中释放出来。可对制剂进行测试以提供酸性pH持续有限的时间(即，几个月)。一旦pH变为中性，则从结合介质释放抗体可能促使释放速率更高，从而形成更为恒定的释放速率分布。
结合介质本身可以具有在生理缓冲液扩散到装置中之前能够起主导作用的某些缓冲能力。
或者，制剂可以包含具有缓冲能力的缓冲液，其被选择来在前几个月起主导作用。随着时间的推移，制剂缓冲液将从装置扩散出来，并且生理缓冲液将扩散进装置，这将导致pH向生理pH(即，中性)变化。此变化的动力学能够使用聚合物缓冲液来调节，其中更高分子量的缓冲液保留在装置中更长时间期间。作为生物相容聚合物缓冲液多肽是有吸引力的，因为它们分解成氨基酸。缓冲液在它们的pKa附近是最优的。下表列出所关注的氨基酸的侧链的pKa。
表3
  氨基酸   侧链的pKa
  L-天门冬氨酸   3.8
  L-谷氨酸   4.3
  L-精氨酸   12.0
  L-赖氨酸   10.5
  L-组氨酸   6.08
  L-半胱氨酸   8.28
  L-酪氨酸   10.1
制剂可以包含如PLGA的聚酯，或者如聚己内酯或聚-3-羟基丁酸酯的可生物降解的聚合物，以便持续有限量的时间生成氢离子。该降解速率能够通过例如更改PLGA的组成或分子量来调节，以使降解在几个月内完成，从而有助于在递送的最后几个月内达到中性pH。
pH还能够以电化学方法来调节。合适的电极材料包括如铂或不锈钢的惰性或非消耗材料。在电极界面处发生水解，并且水解的产物是阳极的水合氢离子以及阴极的氢氧离子。
装置长度的基本原理
至少一些装置设计成延伸到玻璃体中不超过约6mm，以便将对视力的干扰减到最小。此外，使装置延伸到玻璃体中是有益的，因为能够距离眼球壁一定的距离来释放药物。通过对流过程而非扩散过程从玻璃体中根本上消除如抗体的大分子(参见Computer Simulation ofConvective and Diffusive Transport of Controlled-Re lease Drugs inthe vitreous Humor，由Stay，MS、Xu，J，Randolph，TW和VH Barocas，Pharm Res 2003，20(1)，第96-102页)。睫状体分泌的眼房液产生的压力能驱动对流，其中玻璃体中的流动朝向视网膜。在出口延伸到玻璃体中的情况下，更可能的是药物将向眼睛的后部和中央视网膜对流，与此相反，出口与眼球齐平的装置可能将更多治疗剂递送到周边视网膜。
实施例4：具有一个口的贮存器预测与测量的释放速率的比较
使用23和30规格针头进行的实施例1中描述的释放研究持续了10周。将该结果与一个模型比较，该模型基于菲克扩散定律使贮存器中的浓度变化与从贮存器的释放速率相关。此简单的模型假定贮存器中的浓度是均匀的，且接收液体或玻璃体中的浓度是可忽略的。解微分方程式得到如下治疗剂从具有一个口的贮存器的累积释放：
累积释放＝1-cR/cR0＝1-exp((-DA/L VR)t)，
其中：
cR＝贮存器中的浓度
VR＝贮存器的容积
D＝扩散系数
A＝口的面积
L＝口的厚度
t＝时间
图12示出10周释放到小瓶中的累积量和预测的累积释放量。这些数据表明在没有可调拟合参数的情况下模型装置的释放通常与此模型预测的趋势相符。
实施例5：蛋白通过圆柱状烧结的多孔钛筒的释放
贮存器由注射筒和烧结的多孔钛筒(可购自Applied PorousTechnologies公司、Mott公司或Chand Eisenmann Metallurgical公司)制成。这些是由钛颗粒制备而成具有0.062英寸直径和0.039英寸厚度的烧结的多孔筒。其孔隙度是0.17，且平均孔径为约3至5微米。根据起泡点的测量，该多孔筒表征为0.2介质等级。这些多孔筒被压合到由迭尔林(Delrin)加工而成的套筒中。这些套筒将一个完整平面暴露于贮存器中的溶液并且将另一个完整平面暴露于小瓶中的受体溶液，对应于1.9平方毫米的面积。切掉1mL聚丙烯注射筒的针尖，并且经加工以接受外径稍大于注射筒的内径的聚合物套筒。将多孔筒/套筒压合到改进的注射筒中。
制备在磷酸盐缓冲盐水(PBS，Sigma，P3813)中含有300mg/mL牛血清蛋白(BSA，Sigma，A2153-00G)的溶液。通过移动活塞并配送约200微升到注射筒筒体中来将溶液导入注射筒中。将气泡轻敲到顶部，并经多孔筒压出空气。然后经多孔筒压出BSA溶液，直到注射筒保持在如注射筒上的标记所示的100uL为止。擦去压出的BSA溶液，然后通过浸没在PBS中将其冲洗掉。然后将贮存器置于室温下含2mL PBS的4mL小瓶中。将从硅胶管切下的套管置于注射筒筒体周围以使贮存器的顶部与PBS的高度一致。硅胶管安装在小瓶内，并还用作塞子以避免蒸发。按周期性的间隔，将这些贮存器移到包含PBS的新小瓶。使用BCATM蛋白定量分析试剂盒(Pierce，23227)测量小瓶中的BSA的量来确定从贮存器经多孔筒传送的BSA的量。
图13示出BSA经烧结的多孔钛盘测量的累积释放以及由描述经多孔体的释放的模型进行的预测。通过测量的数据与模型之间的最小平方拟合(MicroSoft Excel)确定1.7的通道参数。因为多孔筒暴露于贮存器和接收溶液的面积相等，所以通道参数对于由0.2介质等级制备的多孔钛筒建议1.7的曲率。
图13-1示出测到180天时图13的BSA的测量的累积释放。通过测量的数据与模型之间的最小平方拟合(MicroSoft Excel)确定1.6的通道参数。这对应于0.21mm的释放速率指标。因为多孔筒暴露于贮存器和接收溶液的面积相等，所以通道参数对应于1.6的有效路径长度通道参数并对于由0.2介质等级制备的多孔钛筒建议1.6的曲率。
实施例6：蛋白通过带掩膜的烧结的多孔钛筒的释放
贮存器由与实施例5中描述的类似的注射筒和多孔烧结的钛筒制成。多孔烧结钛筒(可购自Applied Porous Technologies公司、Mott公司或Chand Eisenmann Metallurgical公司)具有0.082英寸的直径、0.039英寸的厚度、0.2的介质等级，并且由钛颗粒制备而成。其孔隙度是0.17，且平均孔径为约3至5微米。根据起泡点的测量，该多孔筒表征为0.2介质等级。这些多孔筒被压合到由迭尔林加工而成的套筒中。这些套筒将一个完整平面暴露于贮存器中的溶液并且将另一个完整平面暴露于小瓶中的受体溶液，对应于3.4平方毫米的面积。切掉1mL聚碳酸酯注射筒的针尖，并且经加工以接受外径稍大于注射筒内径的聚合物套筒。将多孔筒/套筒压合到改进的注射筒中。将附有粘合剂的聚酰亚胺薄膜(kapton film)附接到暴露于接收溶液的表面以形成掩膜并减小暴露的面积。在第一种情况中，掩膜的直径是0.062英寸，对接收溶液暴露1.9平方毫米的面积。在第二种情况中，掩膜的直径为0.027英寸，暴露0.37平方毫米的面积。
在此研究中实施三种条件：1)0.062英寸直径的掩膜，100uL待萃溶液，在室温下，以便与实施例5中的具有无掩膜的多孔筒的贮存器比较；2)0.062英寸直径的掩膜，60uL待萃溶液，在37℃下；以及3)0.027英寸直径的掩膜，60uL待萃溶液，在37℃下。以液填充注射筒，该溶液在磷酸盐缓冲盐水(Sigma，P3813)中含有300mg/mL牛血清蛋白(BSA，Sigma，A2153-00G)，与实施例5相似。此外，将0.02wt％的叠氮化钠(Sigma，438456-5G)作为防腐剂添加到置于贮存器中的BSA溶液中并且添加到置于接收小瓶中的PBS中，这两种溶液均经过0.2微米的过滤器进行过滤。此时，对分配到注射筒中的BSA溶液的量进行称重，通过冲洗并测量冲洗液中BSA的量来确定经多孔筒压出的量。在假定BSA溶液的单位密度的情况下，分配的量为113+/-2uL(条件1)和66+/-3uL(条件2)。减去冲洗液中的量得到103+/-5uL(条件1)和58+/-2uL(条件2)的最终贮存器容积。然后将贮存器置于加热块中37℃下含有1mL PBS的5mL小瓶中。按周期性间隔，将贮存器移到包含PBS的新小瓶中，并使用实施例5中描述的方法来确定接收溶液中的BSA浓度。
图14示出在条件1下(0.062英寸直径的掩膜，100uL待萃溶液，在室温下)BSA蛋白经具有掩膜的烧结的多孔钛盘的累积释放，其比经由相同暴露面积的无掩膜的多孔筒的释放要快(来自实施例5的数据)。还示出使用实施例5中确定的通道参数1.7、20℃下BSA扩散系数(6.1e-7cm2/s)、100uL的贮存器容积、多孔筒暴露于受体溶液的面积(A＝1.9mm2)或多孔筒暴露于贮存器的面积(A＝3.4mm2)的预测。具有掩膜的多孔筒的数据与更大面积暴露于贮存器的情况更为接近。因此，对于此多孔筒的尺寸来说，具有0.7mm宽度的这种掩膜不足以减小此多孔筒的有效面积。
图15示出在条件2下(0.062英寸直径的掩膜，60uL待萃溶液，在37℃下)BSA蛋白经有掩膜的烧结的多孔钛筒的累积释放。该图还示出使用实施例5中确定的通道参数1.7、37℃下的BSA扩散系数(9.1e-7cm2/s)、58uL的贮存器容积、和多孔筒暴露于受体溶液的面积(A＝1.9mm2)或多孔筒暴露于贮存器的面积(A＝3.4mm2)进行的预测。此具有掩膜的多孔筒的数据同样也与更大面积暴露于贮存器的情况更为接近。两种温度下数据与模型的一致性支持了模型是如何并入了温度的影响的。
图16示出在条件3下(0.027英寸直径的掩膜，60uL待萃溶液，在37℃下)BSA蛋白经具有掩膜的烧结的多孔钛筒的累积释放。该图还示出使用实施例5中确定的通道参数1.7、37℃下的BSA扩散系数(9.1e-7cm2/s)、58uL的贮存器容积、和多孔筒暴露于受体溶液的面积(A＝0.37mm2)或多孔筒暴露于贮存器的面积(A＝3.4mm2)进行的预测。此掩膜获得与介于暴露于贮存器的面积与暴露于受体溶液的面积之间的有效面积对应的释放速率。图15和图16中的结果组合证明使用对受体溶液暴露更小面积的掩膜获得更慢的释放。
图13-16示出意料不到的结果。通过掩住多孔性熔块结构的面积以便减小多孔结构的暴露面积，降低了释放速率，其降低小于面积上的对应变化。经多孔结构的释放速率基本对应于设置在暴露于贮存器的第一侧与暴露于受体溶液的第二侧之间的多孔性熔块结构的互连通道，从而在盖住该多孔性熔块结构的一部分时，保持释放速率不变。互连通道的释放速率基本对应于多孔性熔块结构的有效面积，并且该有效面积可以对应于上文示出的多孔结构内的互连通道的有效面积。因为释放速率取决于互连通道，所以在这些通道中的至少一些通道被阻塞，例如通过盖住多孔结构的一部分或通过颗粒阻塞互连通道的一部分时能够保持释放速率。
实施例7：蛋白经烧结的多孔不锈钢筒的释放(介质等级0.1)
原型装置由管材和烧结的多孔不锈钢筒(可购自Applied PorousTechnologies公司、Mott公司或Chand Eisenmann Metallurgical公司)制成，该烧结的多孔不锈钢筒是直径为0.155英寸和厚度为0.188英寸由316L不锈钢颗粒制备而成的筒。根据起泡点的测量，该多孔筒表征为0.1介质等级。此研究是用这些大的现成多孔筒来进行，其具有12mm2的面积以便表征0.1介质等级不锈钢的阻流特性。
使用Teflon-FEP热缩管材(Zeus，#37950)和热风枪以在一端围绕着多孔筒热缩而在另一端使用定制制备的隔膜(Nusil MED1 4013硅树脂模铸成0.145英寸直径)来制备这些装置。通过空系统与装入PBS的系统之间的重量差来确定贮存器容积(46+/-2uL)。通过将系统浸没在PBS中并抽取真空来装入PBS。然后通过加热到250°F，在15psi下持续15分钟对这些系统灭菌，并在置于压力锅(Deni，9760)中的微量离心管中将其浸没在PBS中。将两个30G针头插入隔膜中以用BSA溶液置换PBS。一个针头用于注射BSA溶液，而另一个针头是弯曲的，用作被置换的PBS的排放口。注射足够的BSA溶液以将排放口的针头接口填到约3/4满。与实施例6相似，BSA和PBS包含叠氮化钠并且标称浓度是300mg/mL BSA。然后将装置置于含有1mL PBS的1.5mL微量离心管中，并在加热块中保持在37℃下。使用多件硅胶管(与管的内侧紧密贴合，隔膜的孔)将装置悬浮在PBS中，其中隔膜的底部约与PBS等高。第一管中的浓度包含了来自填充过程的BSA，并被废弃。按周期性间隔，将这些装置移到包含PBS的新管中，并使用实施例5中描述的方法来确定接收溶液中的BSA浓度。
图17示出经0.1介质等级不锈钢烧结钛盘测量的BSA的累积释放。因为此时不可从供应商获知孔隙度P，所以通过模型对数据的最小平方拟合来确定孔隙度除以通道参数的一个参数。因为烧结的多孔结构是筒，所以能够将该通道参数解释为曲率T，并且将P/T确定为等于0.07。
实施例8：蛋白经烧结的多孔不锈钢筒的释放(介质等级0.2)
原型装置由管材和烧结的多孔不锈钢筒(可购自Applied PorousTechnologies公司、Mott公司或Chand Eisenmann Metallurgical公司)制成，该烧结的多孔不锈钢筒是直径为0.031英寸和厚度为0.049英寸由316L不锈钢颗粒制备而成的筒。根据起泡点的测量，该多孔筒表征为0.2介质等级。此多孔筒是由客户订单获得的，其具有用大直径0.2介质等级多孔不锈钢筒的先前研究(未示出数据)和基于本文描述的模型的预测所确定的特性。此多孔筒的每一面的面积是0.5mm2。
使用Teflon-FEP热缩管材(Zeus，0.125英寸的外径)和热风枪以在一端围绕着多孔筒热缩而在另一端使用定制制备的隔膜(NusilMED14013硅树脂模铸成0.113英寸的直径)来制备这些装置。通过空系统与以PBS填充的系统之间的重量差来确定贮存器容积(17+/-1uL)。通过将系统浸没在PBS中并抽取真空来装入PBS。在压力锅(Deni，9760)中，将干装置浸没在微量离心管中的PBS中，通过加热到250°F，在15psi下持续15分钟对其灭菌。将两个30G针头插入隔膜中以用PBS填充这些装置。一个针头用于注射PBS，另一个针头是弯曲的并用作排放口。在对填充PBS的装置称重量之后，将两个新针头穿过隔膜插入，并注射足够的BSA溶液以将排放口的针头接口填到约3/4满。该实验的其余细节与实施例7相同。
图18A示出经0.2介质等级烧结多孔不锈钢筒测量的BSA的累积释放。通过模型对数据的最小平方拟合将孔隙度除以通道参数的一个参数确定为0.12。因为烧结的多孔结构是筒，所以能够将通道参数解释为可以对应于曲率T的互连通道的有效长度。使用由供应商确定的0.17的孔隙度，将可以对应于该曲率的通道的有效长度确定为1.4。而且，这对应于0.0475mm的PA/FL比值(释放速率指标)。
图18B示出经0.2介质等级烧结多孔不锈钢筒的持续180天测量的BSA的累积释放。通过模型对数据的最小平方拟合将孔隙度除以通道参数的一个参数确定为0.10。因为烧结的多孔结构是筒，所以能够将通道参数解释为可以对应于曲率T的互连通道的有效长度。使用由供应商确定的0.17的孔隙度，将可以对应于该曲率的互连通道的有效通道长度确定为1.7。而且，这对应于0.038mm的PA/FL比值(释放速率指标)。
实施例9：计算玻璃体中LucentisTM的浓度
治疗剂的玻璃体浓度能够根据本文描述的等式来预测。表4示出对于模拟1、模拟2、模拟3、模拟4和模拟5的每次模拟应用的参数值。其半衰期和玻璃体容积对应于猴子模型(J.Gaudreault等人的Preclinical Pharmacokinetics of Ranibizumab(rhuFabV2)after aSingle Intravitreal Administration，Invest Ophthalmol Vis Sci 2005；.46：726-733)(Z.Yao等人的Prevention of Laser PhotocoagulationInduced Choroidal Neovascularization Lesions by Intravitreal Dosesof Ranibizumab in Cynomolgus Monkeys，ARVO 2009abstractD906)。可改变参数PA/FL以确定释放速率分布。例如，A的值可为约1mm2，孔隙度可为约0.1(PA＝0.1mm2)以及长度可为约1mm，可对应于曲率的通道拟合参数可为约2(FL＝2mm)，从而PA/TL为约0.05mm。本领域技术人员能够基于本文描述的教导根据实验确定持续延长时段地延续释放治疗剂的面积、孔隙度、长度和通道拟合参数。
表4A
表4B示出使用本文描述的等式和表4A中列出对猴子测量的半衰期，针对注射到猴子眼睛中的0.5mg单次大剂量LucentisTM计算的玻璃体浓度。第一列使用测量的Cmax(Gaudreault等人)，而第二列使用基于玻璃体的剂量和容积计算的Cmax。LucentisTM的平均浓度为约46ug/ml。LucentisTM的最小治疗浓度为约0.1ug/mL，这可以对应于约100％VGEF抑制(Gaudreault等人)。表4B表明无论使用测量的还是计算的Cmax，单次大剂量注射0.5mg LucentisTM持续约一个月将玻璃体浓度保持在0.1ug/mL以上。这与临床研究中示出为有疗效的每月剂量相符。
表4B
表4C1、表4C2、表4C3、表4C4和表4C5分别示出对应于模拟1、模拟2、模拟3、模拟4和模拟5的玻璃状液中LucentisTM的计算浓度。这些结果表明当从具有由PA/FL≤0.0225mm和贮存器容积≥10uL表征的多孔结构的装置释放时，LucentisTM玻璃体浓度可以持续约1年或更长地保持在最小治疗水平以上。
模拟5对应于实施例8描述的实验中所使用的装置。此装置具有17uL的贮存器容积和由PA/FL＝0.047mm表征的多孔结构。当以LucentisTM装入此装置时，装入剂量对应于目前每月注射的50uL的1/3。预测玻璃体浓度的计算表明含有每月剂量的三分之一的装置可以持续约6个月地保持LucentisTM的治疗浓度。虽然第一个月递送了该剂量的一半，并且在6个月时递送超过98％，但是仍可以持续6个月地保持达到治疗水平。
有效装置半衰期能够描述装置持续延长时间地释放治疗剂的能力。对于实施例8中的装置而言，有效装置半衰期对于LucentisTM的递送是29天。可通过选择贮存器容积和具有适合PA/FL的多孔结构来构造装置以达到期望的有效半衰期。
表4C1
表4C2
表4C3
表4C4
表4C5
Z.Yao等人(Prevention of Laser Photocoagulation InducedChoroidal Neovascularization Lesions by Intravitreal Doses ofRanibizumab in Cynomolgus Monkeys，ARVO 2009abstract D906)进行了临床前研究，以确定猕猴体内促成100％预防激光光凝固术治疗引发的IV级脉络膜新血管形成(CNV)病变的最低有效LucentisTM剂量。已经证实此模型与AMD有关。所有测试的剂量下的LucentisTM的玻璃体内注射均完全抑制IV级CNV病变的发展。表4D示出使用本文描述的等式和表4A中列出的药代动力学参数对应于研究的LucentisTM最低总量(按1、6、11、16、21和26天的5ug玻璃体内注射)的LucentisTM玻璃体浓度的预测。此数据表明要达到疗效，无需达到0.5mg单次大剂量注射的高Cmax。
图19A将此预测的分布与针对实施例8中的装置预测的分布进行比较。此数据还支持来自根据本发明的实施方案的装置的释放分布可以持续至少约6个月有疗效。500ug的单次注射对应于能够按每月间隔时间给药的LucentisTM的50uL单次大剂量注射，例如，玻璃体中LucentisTM(兰尼单抗)的治疗浓度范围从约100ug/mL达到约1个月时的0.1ug/mL的最小抑制(治疗)浓度。本领域技术人员能够根据本文描述的实施例根据实验确定对应于玻璃状液中治疗浓度的范围的低端的最小抑制浓度。例如，一系列6次LucentisTM注射的低剂量研究，其中每次可给药5ug以便在玻璃体中提供至少约1ug/mL的浓度，并且对注射的治疗效果的分析如本文所述。
表4D
  时间(天)   预测的Lucentis玻璃体浓度(ug/mL)
  0   0.00
  1   3.33
  2   2.56
  3   1.97
  4   1.51
  5   1.16
  6   4.23
  7   3.25
  8   2.49
  9   1.92
  10   1.47
  11   4.46
  12   3.43
  13   2.64
  14   2.02
  15   1.56
  16   4.53
  17   3.48
  18   2.67
  19   2.05
  20   1.58
  21   4.55
  22   3.49
  23   2.68
  24   2.06
  25   1.58
  26   4.55
  27   3.50
  28   2.69
  29   2.06
  30   1.59
  35   0.42
  40   0.11
  45   0.03
  50   0.01
  60   0.00
  70   0.00
  80   0.00
  90   0.00
基于本文描述的教导以及用LucentisTM在人眼睛中9天的药物半衰期，按下文所示确定包含LucentisTM的治疗剂的浓度分布。下文针对可商购的制剂LucentisTM的注射以及9天半衰期所示的实施例示出了意料不到的结果，并且示出与如本文描述的每月单次大剂量注射到装置所对应的制剂的量可提供至少约2个月的治疗效果。该装置容积和多孔结构能够被调节以接收预定量的制剂并提供持续延长时间的持续释放。对该装置的其他调节可包括治疗剂在眼睛中的半衰期，例如对于LucentisTM为9天，以及基于本文描述的教导确定的治疗剂的最小抑制浓度。
图19B示出对应于第一次50uL注射到25uL装置中以及90天时第二次50uL注射所确定的玻璃状液中LucentisTM的浓度。这些计算示出FDA批准的每月单次大剂量注射的50uL剂量能够用于持续约90天地治疗眼睛，并且能够重复注射来治疗眼睛，例如按约90天间隔重复注射。LucentisTM可以包括注射到装置中的预定量的可商购制剂。虽然可商购LucentisTM制剂具有10mg/mL的兰尼单抗的浓度，但是也能使用其他浓度，例如下文所述提到的注射40mg/mL兰尼单抗溶液。该预定量对应于每月单次大剂量注射的量，例如50uL。该治疗装置可以包括基本固定容积的容器贮存器(具有25uL的容积)，从而50uL注射的第一个25uL部分被包含在贮存器中以用于持续和/或受控释放，而使50uL注射的第二个25uL部分通过多孔结构并按25uL的单次大剂量释放到玻璃体中。注射到装置中的填充效率可以包括小于100％，并且能够根据本文描述的教导基于此填充效率来调节贮存器容积和注射量。例如，该填充效率可以包括约90％，从而第一部分包括包含在容器贮存器的腔室中的约22.5uL，而第二部分包括注射到治疗装置中的50uL中通过装置的约27.5uL。玻璃状液中LucentisTM的初始浓度对应于注射到贮存器装置中随后的约60ug/mL。玻璃状液中LucentisTM的浓度在90天时下降到约3.2ug/mL。在第一次注射之后约90天第二次注射50uL LucentisTM，将该浓度增加到约63ug/mL。玻璃状液中LucentisTM的浓度在第一次注射之后180天时以及第二次注射之后90天时下降到约3.2ug/mL。这些计算示出在将50uL注射到装置的情况下，LucentisTM的浓度能够持续地保持在约每ml 3ug的最小抑制浓度以上。可以进行其他的注射，例如持续几年地每90天注射以便递送治疗剂来治疗患者。
图19C示出对应于第一次50uL注射到32uL装置中以及在大于90天的时间第二次50uL注射所确定的玻璃状液中LucentisTM的浓度。这些计算示出FDA批准的每月单次大剂量注射的50uL剂量能够用于持续约90天地治疗眼睛，并且能够重复注射来治疗眼睛，例如按约90天间隔重复注射。LucentisTM可以包括注射到装置中的预定量的可商购的制剂。该预定量对应于每月单次大剂量注射的量，例如50uL。该治疗装置可以包括基本固定容积的容器贮存器(具有32uL的容积)，从而50uL注射的第一个32uL部分被包含在贮存器中以用于持续和/或受控释放，而使50uL注射的第二个18uL部分通过多孔结构并按18uL的单次大剂量释放到玻璃体中。注射到装置中的填充效率可以包括小于100％，并且能够根据本文描述的教导基于此填充效率来调节贮存器容积和注射量。例如，该填充效率可以包括约90％，从而第一部分包括包含在容器贮存器的腔室中的约29uL，而第二部分包括注射到治疗装置中的50uL LucentisTM中通过装置的约21uL。玻璃状液中LucentisTM的初始浓度对应于注射到贮存器装置中随后的约45ug/mL。玻璃状液中LucentisTM的浓度在90天时下降到约4ug/mL。在第一次注射之后约90天第二次注射50uL LucentisTM，将该浓度增加到约50ug/mL。玻璃状液中LucentisTM的浓度在第一次注射之后180天时以及第二次注射之后90天时下降到约4ug/mL。这些计算示出将在50uL注射到装置的情况下，LucentisTM的浓度能够持续地保持在约每ml 4ug的最小抑制浓度以上。可以持续几年地每120天进行其他的注射，以便递送治疗剂来治疗患者。可以更多次数或更少次数地进行注射，具体取决于最小抑制浓度、释放速率分布和治疗医师的考虑。
图19D示出对应于第一次50uL注射到50uL装置以及90天时第二次50uL注射所确定的玻璃状液中LucentisTM的浓度。这些计算示出FDA批准的每月单次大剂量注射的50uL剂量能够用于持续约90天地治疗眼睛，并且能够重复注射来治疗眼睛，例如按约90天间隔重复注射。LucentisTM可以包括注射到装置中的预定量的可商购的制剂。注射到装置中的填充效率可以包括小于100％，并且能够根据本文描述的教导基于此填充效率来调节贮存器容积和注射量。例如，该填充效率可以包括约90％，从而第一部分包括包含在容器贮存器的腔室中的约45uL，而第二部分包括注射到治疗装置中的50uL LucentisTM中通过装置的约5uL。玻璃状液中LucentisTM的初始浓度对应于注射到贮存器装置中随后的约11ug/mL。玻璃状液中LucentisTM的浓度在90天时下降到约5.8ug/mL。在第一次注射之后约90天第二次注射50uLLucentisTM，将该浓度增加到约17ug/mL。玻璃状液中LucentisTM的浓度在第一次注射之后180天时以及第二次注射之后90天时下降到约5.8ug/mL。这些计算示出在将50uL注射到装置的情况下，LucentisTM的浓度能够持续地保持在约每ml 5ug的最小抑制浓度以上。可以进行其他的注射，例如持续几年地每90天注射以便递送治疗剂来治疗患者。
图19E示出对应于第一次50uL注射到50uL装置以及90天时第二次50uL注射所确定的玻璃状液中LucentisTM的浓度。这些计算示出FDA批准的每月单次大剂量注射的50uL剂量能够用于持续约130天地治疗眼睛，并且能够重复注射来治疗眼睛，例如按约120天间隔重复注射。LucentisTM可以包括注射到装置中的预定量的可商购的制剂。注射到装置中的填充效率可以包括小于100％，并且能够根据本文描述的教导基于此填充效率来调节贮存器容积和注射量。例如，该填充效率可以包括约90％，从而第一部分包括包含在容器贮存器的腔室中的约45uL，而第二部分包括注射到治疗装置中的50uLLucentisTM中通过装置的约5uL。玻璃状液中LucentisTM的初始浓度对应于注射到贮存器装置中随后的约11ug/mL。玻璃状液中LucentisTM的浓度在133天时下降到约4ug/mL。在第一次注射之后约130天第二次注射50uL LucentisTM，将该浓度增加到约15ug/mL。基于这些计算，玻璃状液中LucentisTM的浓度在第一次注射之后266天时以及第二次注射之后90天时下降到约4ug/mL。这些计算示出在将50uL注射到装置的情况下，LucentisTM的浓度能够持续地保持在约每ml 4ug的最小抑制浓度以上。可以进行其他的注射，例如持续几年地每90天注射以便递送治疗剂来治疗患者。
虽然图19B至图19P涉及的是可商购现成的Lucentis TM制剂，但是治疗装置100能够以相似方式被构造来按本文描述释放治疗剂的多种制剂，例如参考表1A以及FDA橙皮书批准的制剂以及在多个国家、联盟和管辖区(如欧盟)中类似的书批准的药物的多种制剂。例如，基于本文描述的教导，人们能够根据实验确定治疗装置100的参数以便调节装置来接收对应于每月单次大剂量注射的可商购的制剂的注射并持续至少约2个月，例如至少约3个月，例如或约4个月地以高于最小抑制浓度的量释放注射的治疗剂。
图19F示出对于50uL LucentisTM注射到释放速率指标为0.05的50uL装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度。玻璃状液中兰尼单抗的浓度在约9ug/mL处达到峰值，并且持续约145天位于或高于约4ug/mL。该浓度持续约300天保持在约1ug/mL以上。该浓度在360天时为约0.6ug/mL，并且基于约0.5的最小抑制浓度，能够适于通过一次注射长达1年的治疗。本领域技术人员能够基于本文描述的教导根据实验确定最小抑制浓度。
图19G示出对于50uL LucentisTM注射到释放速率指标为0.05的75uL装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度。玻璃状液中兰尼单抗的浓度在约6.5ug/mL处达到峰值，并且持续约140天位于或高于约4ug/mL。该浓度持续约360天保持在约1ug/mL以上。
图19H示出对于50uL LucentisTM注射到释放速率指标为0.05的100uL装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度。玻璃状液中兰尼单抗的浓度在约5ug/mL处达到峰值，并且持续约116天位于或高于约4ug/mL。该浓度持续超过360天保持在约1ug/mL以上，并且在360天时为约1.5ug/mL。
图19I示出对于50uL LucentisTM注射到释放速率指标为0.05的125uL装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度。玻璃状液中兰尼单抗的浓度在约4.3ug/mL处达到峰值，并且不等于或超过4ug/mL。该浓度持续超过360天保持在约1ug/mL以上，并且在360天时为约1.5ug/mL。
图19J示出对于50uL LucentisTM注射到释放速率指标为0.05的150uL装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度。玻璃状液中兰尼单抗的浓度在约3.5ug/mL处达到峰值，并且不等于或超过4ug/mL。该浓度持续超过360天保持在约1ug/mL以上，并且在360天时为约1.5ug/mL。
图19K示出对于50uL LucentisTM注射到释放速率指标为0.1的100uL装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度。这些确定的浓度与图19F的确定的浓度相似，并且示出能够用装置容积来调节多孔结构的释放速率指标以持续延长时间地提供治疗浓度分布。例如，通过将贮存器的容积加倍以便将玻璃体中的治疗剂的浓度减半，能够将释放速率指标减半以便提供相似的治疗浓度分布。玻璃状液中兰尼单抗的浓度在约9ug/mL处达到峰值，并且持续约145天位于或高于约4ug/mL。该浓度持续约300天保持在约1ug/mL以上。该浓度在360天时为约0.6ug/mL。
图19L至图19P示出其RRI从约0.065改变到约0.105的125uL的贮存器装置，由此将这些装置调节为接收50uL的LucentisTM注射，并持续至少约180天高于最小抑制浓度提供持续释放的情况下的释放速率分布的例子。这些计算使用玻璃体中9天的药物半衰期来确定这些分布和100％的注射效率。
图19L示出对于50uL LucentisTM注射到释放速率指标为0.105的125uL贮存器装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度分布。玻璃体中兰尼单抗的浓度在180天时为约3.128ug/mL。
图19M示出对于50uL LucentisTM注射到释放速率指标为0.095的125uL贮存器装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度分布。玻璃体中兰尼单抗的浓度在180天时为约3.174ug/mL。
图19N示出对于50uL LucentisTM注射到释放速率指标为0.085的125uL贮存器装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度分布。玻璃体中兰尼单抗的浓度在180天时为约3.185ug/mL。
图19O示出对于50uL LucentisTM注射到释放速率指标为0.075的125uL贮存器装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度分布。玻璃体中兰尼单抗的浓度在180天时为约3.152ug/mL。
图19P示出对于50uL LucentisTM注射到释放速率指标为0.065的125uL贮存器装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度分布。玻璃体中兰尼单抗的浓度在180天时为约3.065ug/mL。
基于本文描述的等式，能够计算对于125uL的贮存器容积和50uL LucentisTM注射在180天时的兰尼单抗的浓度的最优RRI，其为约0.085。虽然最优值是0.085，但是以上的图表示出能够按RRI和贮存器容积的多个值来调节贮存器和释放速率指标以提供3ug/mL的最小抑制浓度以上的兰尼单抗的治疗量，例如这些值为预定量的LucentisTM制剂的最优值的约+/-30％至+/-50％内的值。
表4E示出用于确定图19K至19P中所示的兰尼单抗的浓度分布的参数值。
表4E
  扩散系数(cm2/s)   1.0E-06
  初始装入(ug/mL)   10000
  贮存器容积(ml)   0.125
  PA/TL(mm)   已改变
  半衰期(天)   9
  速率常数，k(1/天)   0.077
  玻璃体容积(ml)   4.5
  注射量(mL)   0.05
  时间步长(天)   0.1
  再次填充之间的时间(天)   180
  再次填充的效率   100％
用药物在人眼睛的玻璃状液中9天的半衰期来确定图19B至图19P的例子的治疗浓度分布。根据治疗剂在眼睛中的半衰期，能够按比例计算这些治疗浓度分布。例如，在18天半衰期的情况下，在延长时间时这些例子中的浓度是图表中所示值的约两倍，以及在4.5天半衰期的情况下，在延长时间时这些浓度为所示值的约一半。例如，18天而非9天的药物半衰期在360天时对应于约1.4ug/mL的浓度，而非图19F和图19K所示的约0.6ug/mL。基于玻璃体中的药物半衰期，这种成比例的浓度分布能够用于例如与最小抑制浓度结合来调节治疗装置的容积和持续释放结构。虽然上面的例子是针对LucentisTM计算的，但是对于例如本文结合表1A描述的治疗剂和制剂也能进行相似的计算。
基于本文描述的教导，本领域技术人员能够根据注射到装置中的制剂的容积和最小抑制浓度来确定治疗剂的释放速率指标和容积。这种根据注射的制剂容积调节装置容积和释放速率指标能够产生意料不到的结果。例如，在临床有利的最小抑制浓度为约4ug/mL的情况下，对应于1个月注射的单次大剂量注射能够提供持续意料不到的3个月或更长，如4个月的治疗效果。对于至少为约1.5ug/mL的临床有利的最小抑制浓度，对应于1个月注射的单次大剂量注射能够提供持续意料不到的12个月或更长的治疗效果。临床有利的最小抑制浓度能够基于本文描述的临床研究来根据实验确定。
虽然图19F至图19K的例子假定100％的填充效率，但是本领域技术人员基于本文描述的教导能够确定小于100％的填充效率，例如上文所示的90％的填充效率的释放速率分布。用上文描述的注射器设备和针头，例如结合图7、图7A、图7A1和图7A2描述的注射器设备和针头来实现此类填充效率。
图19Q示出对于10uL浓缩的LucentisTM(40mg/mL)注射到释放速率指标为0.01的10uL装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度，并且其中该兰尼单抗在玻璃状液中有约9天的半衰期。这些数据示出，当LucentisTM在玻璃体中的半衰期至少为约9天时，将10uL浓缩的(40mg/mL)LucentisTM注射到10uL贮存器装置中能够持续至少约180天地将LucentisTM的浓度保持在至少约2ug/mL以上，并且当最小抑制浓度包括不大于约2ug/mL时，该装置能够持续至少约180天的延长时间地提供治疗浓度。
图19R示出对于10uL浓缩的LucentisTM(40mg/mL)注射到释放速率指标为0.01的10uL装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度，并且其中该兰尼单抗在玻璃状液中有约5天的半衰期。这些数据示出，当LucentisTM在玻璃体中的半衰期至少为约5天时，将10uL浓缩的(40mg/mL)LucentisTM注射到10uL贮存器装置中能够持续至少约180天地将LucentisTM的浓度保持在至少约1ug/mL以上，并且当最小抑制浓度包括不大于约1ug/mL时，该装置能够持续至少约180天的延长时间地提供治疗浓度。
图19S示出对于10uL标准LucentisTM(10mg/mL)注射到释放速率指标为0.01的10uL装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度，并且其中该兰尼单抗在玻璃状液中有约9天的半衰期。这些数据示出，当LucentisTM在玻璃体中的半衰期至少为约9天时，将10uL标准可商购的(10mg/mL)LucentisTM注射到10uL贮存器装置中能够持续至少约180天地将LucentisTM的浓度保持在至少约0.5ug/mL以上，以及当最小抑制浓度包括不大于约0.5ug/mL时，该装置能够持续至少约180天的延长时间地提供治疗浓度。
图19T示出对于10uL标准LucentisTM(10mg/mL)注射到释放速率指标为0.01的10uL装置中所确定的玻璃状液中兰尼单抗的浓度，并且其中该兰尼单抗在玻璃状液中有约5天的半衰期。这些数据示出，当LucentisTM在玻璃体中的半衰期至少为约5天时，将10uL标准可商购的的(10mg/mL)LucentisTM注射到10uL贮存器装置中能够持续至少约180天地将LucentisTM的浓度保持在至少约0.25ug/mL以上，以及当最小抑制浓度包括不大于约0.25ug/mL时，该装置能够持续至少约180天的延长时间地提供治疗浓度。
实施例10：计算从悬浮液释放药物的装置的目标装置特征
曲安奈德是用于治疗葡萄膜炎和涉及眼部炎症的其他疾病的皮质类固醇。对局部类固醇无反应的患者可以采用4mg曲安奈德悬浮液的玻璃体内注射来给药。用本文描述的计算可确定持续延长时段释放治疗量的装置的特征。
考虑使用商用药物(40mg/mL曲安奈德)装入0.4mg的10uL贮存器容积的装置的情况。对37℃下在0.2M氯化钾中测量的曲安奈德的溶解度使用19ug/mL的值以及表示小分子的扩散系数5e-6cm2/s来进行计算。基于公布的临床数据，目标释放速率是1ug/天。例如，考虑实施例8中以P/F＝0.12和0.5mm的厚度表征的0.2介质等级不锈钢的情况。使用这些值，这些计算表明可以用包含具有5mm2的多孔筒的装置来实现治疗释放速率。这可以用具有2mm内径以及1mm长度的多孔管材的筒状装置来实现。或者，该装置的端部可以是具有0.8mm高度(0.5mm厚度多孔面加上0.3mm长度)的多孔管材的多孔杯。
假定小分子在玻璃体中的半衰期为3个小时的典型值，这些计算表明该装置将达到0.12ug/mL的稳态曲安奈德玻璃体浓度。
实施例11：计算设置在贮存器中并经多孔性熔块结构释放的治疗剂悬浮液的释放速率分布
图20示出如实施例10的贮存器中治疗剂悬浮液的计算的时间释放分布。针对RRI为1.2mm的10uL装置确定人玻璃体中的曲安奈德浓度并将其示出。这些计算是基于上文所示用于悬浮液的等式。用数值模拟来生成分布。假定在T＝0的瞬间开始1ug/天的恒定递送速率，人眼睛的玻璃体中的浓度可以在1天中达到稳态值的99％内。在药物释放分布的另一端，模拟示出当所有固体药物均基本消失时的玻璃体浓度；在一天内递送溶解的药物大于99％。
假定小分子在玻璃体中的半衰期为3个小时的典型值，这些计算表明该装置在兔子或猴子体内(1.5mL的玻璃体容积)达到0.12ug/mL的基本稳态曲安奈德玻璃体浓度或在人眼睛(4.5mL的玻璃体容积)中达到0.04ug/mL的基本稳态曲安奈德玻璃体浓度。该稳态玻璃体浓度保持不变直到贮存器中不再有悬浮液的固体曲安奈德存在为止。如图20所示，具有10uL贮存器容积和1.2mm的释放速率指标的装置能够持续约400天在人玻璃体中产生基本恒定的药物浓度值。可以进行基于本文描述的教导的附加实验和临床研究以确定人患者体内的原位释放速率分布，以及适当配置成用于实现目标时间的药物释放的治疗效果的药物贮存器容积和释放速率指标。基本恒定的药物浓度值能够提供实质性的治疗并减少副作用。可以用本文描述的多种治疗剂的多种悬浮液，例如本文描述的类固醇及其类似物的悬浮液来进行相似的研究。
实施例12：测量的AvastinTM经连接到不同大小的贮存器的多孔性熔块结构的释放速率分布以及释放速率分布与贮存器大小的相关性
图21示出包括基本相似的多孔性熔块结构以及16uL贮存器和33uL贮存器的治疗装置的释放速率分布。每个熔块的释放速率指标为约0.02。示出各包括16uL贮存器的两个治疗装置的释放速率以及各包括33uL贮存器的两个治疗装置的释放速率。包括33uL贮存器的装置按大约两倍于包括16uL贮存器的装置的速率释放AvastinTM。这些测量的数据示出，释放速率指标和贮存器大小能够确定释放速率分布，从而能够将释放速率指标和贮存器被配置成持续延长时间地释放治疗剂。
第一个研究：该数据是用16uL容积贮存器按如下条件测量的：25mg/mL AvastinTM；熔块#2(0.031×0.049″，介质等级0.2um，316LSS，Mott公司)；与上文实施例8基本相似的材料(特氟纶热缩管材和硅树脂隔膜)；37C；当两次重复实验中的一次形成气泡时，删截数据。参见下表5A中的数据。
第二个研究：数据是用33uL容积贮存器按如下条件测量的：25mg/mL AvastinTM；熔块#2(0.031×0.049″，介质等级0.2um，316L SS，Mott公司)；由金属棒包封的固体珠加工而成；37C；当两次重复实验中的一次形成气泡时，删截数据。
表5A测量的AvastinTM的释放和RRI
  容积(uL)   装置   RRI(mm)   SS(ug/天)2
  33   1   0.015   0.35
  33   2   0.018   0.16
  16   1   0.018   0.05
  16   2   0.022   0.06
  平均值   0.018
  ％CV   16％
SS是预测的速率与测量的速率之间的平方差的平均值，以及％CV是指变异系数，公知的统计学参数。
实施例13：测量的AvastinTM经多孔性熔块结构的释放速率分布
图22A示出用0.049″厚度的多孔性熔块结构的AvastinTM的累积释放。该实验用到：25mg/mL AvastinTM；熔块#2(0.031×0.049″，介质等级0.2um，316L SS，Mott公司)；加工的带螺孔的聚碳酸酯替代物；贮存器容积37uL；37C。下文表5B中列出装置编号以及每个被测装置对应的RRI。基于测量确定的RRI是0.02，与本文描述的治疗剂的释放模型相符。虽然有关每个测试装置测量的RRI观察到一些波动，但是能够使用每个装置的RRI来确定治疗剂的释放，并且还能够如本文描述的用气流表征多孔结构以在置于患者体内之前确定RRI。
表5B
  装置   RRI(mm)   SS(ug/天)2
  1   0.029   26.0
  2   0.027   8.5
  5   0.018   3.7
  30   0.013   0.1
  31   0.013   0.1
  32   0.015   0.7
  33   0.022   30.5
  平均值   0.020
  ％CV   34％
图22B1示出用0.029″厚度的多孔性熔块结构的AvastinTM的累积释放。该实验用到：25mg/mL AvastinTM；熔块#3(0.038×0.029″，介质等级0.2um，316L SS，Mott公司)；加工的带螺孔的聚碳酸酯替代物；贮存器容积37uL；37C。下文表5C中列出装置编号以及每个被测装置对应的RRI。基于测量确定的RRI是0.034，与本文描述的治疗剂的释放模型相符。虽然有关每个测试装置测量的RRI观察到一些波动，但是能够使用每个装置的RRI来确定治疗剂的释放，并且还能够如本文描述的用气流表征多孔结构以在置于患者体内之前确定RRI。
表5C
  装置   RRI(mm)   SS(ug/天)2
  9   0.033   0.7
  10   0.044   10.8
  13   0.030   0.7
  27   0.043   15.8
  28   0.033   2.6
  34   0.030   0.9
  35   0.027   0.3
  36   0.034   5.5
  平均值   0.034
  ％CV   19％
表5D示出对表5B的更新，示出长达130天的实验结果。类似地，表5E是对表5C的更新。在这两种情况中，通过拟合每个装置的速率数据来确定RRI。为了分析长达130天的数据，从拟合中排除第一数据点，因为模型假定在时间零处发生最大递送速率，但是存在与测量的释放分布关联的某个起始时间。该起始时间可与置换在熔块中的所有空气所花的时间相关。使用不同的技术来置换熔块中的空气可能会缩减起始时间。
此早期数据含有看上去与实验问题相关的某种噪声，这些实验问题诸如实验开始时由于填充装置存在于螺孔并且未被完全冲洗掉的过量蛋白的污染。该污染看上去随机地发生，因为在某个时间点处将装置从一个小瓶转移到另一个小瓶时，受体液体可能冲洗掉蛋白，但是其实其他时间点时又并未如此。使用很少或没有异常值的装置(由SS的低值所指示)能够获得RRI的更精确评估。当完成后，表5D和表5E中的RRI分别为0.014和0.030mm。从长达45天和长达130天的数据获得RRI的相似值，从而支持模型的有效性。
表5D
表5E
图22B2示出如图22B1中所示用0.029″厚度的多孔性熔块结构的AvastinTM的释放速率。根据测量和累积释放能够确定释放的速率。此数据中的异常值可能与测量误差有关，如在mBCA蛋白定量分析中提供信号的污染物。
图23A示出用20uL的贮存器容积的AvastinTM的累积释放。该实验用到：25mg/mL AvastinTM；熔块#6(0.038×0.029″，介质等级0.2um，316L SS，Mott公司)；加工的带螺孔的聚碳酸酯替代物；37C。基于测量确定的RRI是0.05mm，与本文描述的治疗剂的释放模型相符。
图23A-1示出至约90天如图23A所示的用20uL的贮存器容积的AvastinTM的累积释放。0.053mm的RRI基本对应于图23的0.05的RRI，并说明治疗剂经多孔结构的释放的稳定性。
图23B示出如图23A所示的释放速率。该释放速率数据示出从每天约5ug到每天约8ug的释放速率。虽然在第一天的初始释放速率稍微低于后续的速率，但是该释放速率足以根据药物释放模型提供治疗效果。虽然可能存在约数天的初始时段，释放速率分布才会逐渐呈现出来，这可能与多孔结构的互连通道的润湿有关，但是释放速率分布基本对应于0.05的释放速率指标(RRI)。基于本文描述的教导，本领域技术人员能够用其它数据来确定至少约1个月的延长时间，例如至少约3个月、6个月或更长的释放速率分布，以便确定延长时间的释放速率分布。
图23B-1示出如图23A-1所示的释放速率。
图24A示出用0.1介质等级多孔性熔块结构的AvastinTM的累积释放。该实验用到：25mg/mL AvastinTM；熔块#5(0.038×0.029″，介质等级0.1um，316L SS，Mott公司)；加工的带螺孔的聚碳酸酯替代物；贮存器容积20uL；37C。基于测量确定的RRI是0.03，与本文描述的治疗装置的释放模型相符。
图24A-1示出如图24A所示的用0.1介质等级多孔性熔块结构的AvastinTM的累积至约90天的释放。0.038mm的释放速率基本对应于图24A的0.03的释放速率，并说明治疗剂经多孔结构的释放的稳定性。
图24B示出如图24A所示的释放速率。该释放速率数据示出从每天约2ug到每天约6ug的释放速率。虽然在第一天的初始释放速率稍微低于后续的速率，但是该释放速率足够高以根据药物释放模型提供治疗效果。虽然可能存在数天的初始时段，释放速率分布才会逐渐呈现出来，这可能与多孔结构的互连通道的湿润有关，但是释放速率分布基本对应于0.03的释放速率指标(RRI)。基于本文描述的教导，本领域技术人员能够用其它数据来确定至少约1个月的延长时间，例如至少约3个月、6个月或更长的释放速率分布，以便确定延长时间的释放速率分布。
图24B-1示出如图24A-1所示的释放速率。
实施例14：基于治疗剂在体内的最小抑制浓度确定治疗装置尺寸和使用时间
进行数值计算以确定治疗装置尺寸、释放速率分布和贮存器中期望的治疗剂浓度。贮存器中的浓度可以对应于装置的有效使用时间或将治疗剂注射到贮存器或治疗剂的其他置换之间的时间。
图6A示出治疗剂按位于或高于MIC的浓度数值从装置释放的天数。此天数对应于装置的有效使用时间或对装置注射之间的有效时间。这些计算示出基于其中置有10mg/ml的药物浓度的20uL贮存器容积的RRI和MIC的延长时间释放的天数。其RRI的范围从0.01至0.1，以及其MIC的范围从0.1至10，并且能够用本文描述的实验和临床研究来确定。基于人的数据，将玻璃体中治疗剂的半衰期建模为9天。其Cmax表明例如在装置中进行治疗剂的置换或注射的几天内，治疗剂在玻璃状液中的最大浓度。这些数据表明装置能够持续约756天、385天、224天和62天分别保持对应于0.1、0.5、1、2和4ug/ml的MIC的治疗剂的浓度。例如，治疗剂可以包含MIC为约0.5的LucentisTM，并且该装置可以持续1年地保持该药剂的治疗浓度。这些数值数据还示出在目前临床单次大剂量注射的范围内从装置释放的治疗剂的浓度。例如，分别基于从0.01至0.1的RRI，Cmax的范围从2.1至11.9，由此如LucentisTM的治疗剂的最大释放在患者的安全范围内。
本领域技术人员能够进行实验以确定如LucentisTM的治疗剂在贮存器中的稳定性，并调节贮存器的尺寸、注射或清除之间的时间。可以选择并配制治疗剂以包含适于在该治疗装置中使用的稳定性。
表6A高于MIC的时间(天数)的计算(20μL贮存器容积、T1/2＝9天、贮存器中的药物浓度＝10mg/ml)
表6B示出包括20μL贮存器容积、T1/2＝9天、贮存器中的药物浓度＝40mg/ml的治疗装置的高于MIC的时间(天数)的计算。表6B的实施方案包括与表6A的实施方案相似的部件和用40mg/ml的浓度实现的改善的高于MIC的时间。例如，高于MIC的时间对应于0.1、0.5、1、2、4和7ug/ml的MIC分别可以是1079、706、546、385、225、95。例如，治疗剂可以包含MIC为约0.5的LucentisTM，并且该装置可以持续约2年地保持该治疗剂的治疗浓度。这些数值数据还示出在目前临床单次大剂量注射的范围内从装置释放的治疗剂的浓度。例如，分别基于从0.01至0.1的RRI，Cmax的范围从8.4至47.6，由此如LucentisTM的治疗剂的最大释放在患者的安全范围内。
本领域技术人员能够进行实验以确定如LucentisTM的治疗剂在贮存器中的稳定性，并调节贮存器的尺寸、注射或清除之间的时间。可以选择并配制治疗剂以包含适于在该治疗装置中使用的稳定性。
表6B.计算高于MIC的时间(天数)(20μL贮存器容积、T1/2＝9天、贮存器中的药物浓度＝40mg/ml)
表6C示出包括50μL贮存器容积、T1/2＝9天、贮存器中的药物浓度＝40mg/ml的治疗装置的高于MIC的时间(天数)的计算。表6B的实施方案包括与表6A的实施方案相似的部件和40mg/ml的浓度下实现的高于MIC的改善的时间。例如，高于MIC的时间对应于0.1、0.5、1、2、4和7ug/ml的MIC分别可以是2706、1737、1347、944、542和218。例如，治疗剂可以包含MIC为约0.5的LucentisTM，并且该装置可以持续约2年多地保持该治疗剂的治疗浓度。这些数值数据还示出在目前临床单次大剂量注射的范围内从装置释放的治疗剂的浓度。例如，分别基于从0.01至0.1的RRI，Cmax的范围从9.1至64.7ug/ml，由此如LucentisTM的治疗剂的最大释放在患者的安全范围内。
本领域技术人员能够进行实验以确定如LucentisTM的治疗剂在贮存器中的稳定性，并调节贮存器的尺寸、注射或清除之间的时间。可以选择并配制治疗剂以包含适于在该治疗装置中使用的稳定性。
表6C计算高于MIC的时间(天数)(50μL贮存器容积、T1/2＝9天、贮存器中的药物浓度＝40mg/ml)
本领域技术人员能够基于本文描述的教导以多种方式修改表6A至表6C中所示的例子。例如，50uL贮存器可以包括治疗装置注射之后贮存器的扩展的构造。能够调节贮存器和/或治疗剂的量来持续期望的延长时间地提供释放。
本文描述的多孔性熔块结构能够与多种治疗剂一起使用，并且例如可以限制变质而形成颗粒的治疗剂的释放。与实施方案相关的操作提出，至少一些治疗剂可能变质而形成颗粒，包含变质的治疗剂的颗粒可能对患者具有非期望的作用，并且本文描述的多孔性熔块结构可以至少部分地过滤此类颗粒以便抑制变质的治疗剂的可能副作用。
表6D示出能够根据本文描述的教导被构造来在容器内提供适合容积的药物贮存器的治疗装置的尺寸的例子，并且此类装置可以包括本文描述的多种长度、宽度和结构。例如，能够以多种方式构造熔块外侧直径(下文称为“OD”)，并且熔块外径可以包括例如约1mm，或约0.5mm。熔块的长度(厚度)可以包括约1mm。熔块的容积可以是例如约0.785uL，或例如约0.196uL。贮存器的容积可以是例如从约0.4uL至约160uL。治疗装置的容积可以是从约0.6uL至约157uL，并且能够以多种方式将其例如与内腔设置，并且可以包括基本固定容积的贮存器或可扩展的的贮存器。该装置的横截面宽度可以对应于多种尺寸，例如，多种半径，并且该半径可以在例如约0.3mm至约3.5mm的范围内。该装置的横截面宽度和对应的直径可以在约0.6mm至约7mm的范围内。该装置的长度(包括多孔结构、容器和保持结构)可以是多种尺寸，并且可以在例如约2mm至约4mm的范围内。该装置可以包括基本固定的直径，或作为选择可以是可扩展的的，并且可以包括固定的或可扩展的的保持结构，如本文所述。
表6D
实施例15A：计算和测量作为经多孔性熔块结构释放的治疗剂的模型的小释放速率分布
进行了荧光素从贮存器经多孔性熔块结构释放的研究，以便确定小分子药物经多孔性熔块结构的释放。荧光素模型示出，本文描述的多孔性熔块结构和贮存器适合用于小分子药剂递送。AvastinTM、LucentisTM和BSA的释放分布连同荧光素数据示出，这些多孔性熔块结构和贮存器能够用于多种分子量和大小的多种药物、分子和治疗剂的持续释放。
图25A示出荧光素经由0.2介质等级多孔性熔块结构的累积释放。该实验用到：2mg/mL荧光素钠；熔块#2(0.031×0.049″，介质等级0.2um，316L SS，Mott公司)；加工的带螺孔的聚碳酸酯替代物；37C。用读板仪在492nm处通过UV吸收测定这些荧光素样本。基于测量确定的RRI是0.02，与本文描述的治疗装置的释放模型相符。
图25A-1示出如图25A所示的荧光素经由0.2介质等级多孔性熔块结构的至约90天时的累积释放。基于前四个数据点的平均RRI是0.02mm。持续90天释放的平均RRI(排除第一个点)是0.026mm。这些数据示出释放速率的稳定性，并且该多孔性熔块结构能够用于小分子递送或大分子递送，或二者的组合。
图25B示出如图25A所示的释放速率。该释放速率数据示出从每天约1.0ug到每天约1.8ug的释放速率。虽然在第一天的初始释放速率稍微低于后续的速率，但是该释放速率足以根据药物释放模型提供治疗效果。虽然可能存在约1天的初始时段，释放速率分布才会逐渐呈现出来，这可能与多孔结构的互连通道的湿润有关，但是释放速率分布基本对应于0.02的释放速率指标(RRI)。基于本文描述的教导，本领域技术人员能够用其它数据来确定至少约1个月的延长时间，例如至少约3个月、6个月或更长的释放速率分布，以便确定延长时间的释放速率分布。
图25B-1示出如图25A-1所示的释放速率。
实施例15B：测量的LucentisTM经多孔性熔块结构的释放速率分布
实验使用到：10mg/mL LucentisTM；加工的带螺孔的聚(甲基丙烯酸甲酯)替代物；以及贮存器容积30uL；37C。所有多孔性熔块结构均是Mott公司的316L SS。除了示出气泡生成或低受体容积外的几个样本外，所示的数据是来自所有装置的测量数据。
表6E示出下文所示的表和图表中包含48个装置中的39个的结果。表6E中所示的来自体外研究的数据示出能够用具有多孔性熔块结构的装置递送LucentisTM。其直径的范围在0.031″至0.038″，以及其长度的范围在0.029至0.049。介质等级的范围在0.1至0.3，以及其RRI的范围在0.014至0.090。该数据示出，适于在人体内治疗的非常低的波动，其中所有情况中％CV低于10％，以及测量的5个装置构造中的4个小于3％。
虽然排除了一些测量结果，但是这种排除是适宜的，并且与实质性地不同于体内模型的体外测试条件有关。5个装置由于气泡生成(10％)而被排除，4个装置由于在一个时间点上该装置的受体容积问题(8％)而被排除。后者可能是与由于从密封不足的小瓶蒸发或由于滴管操作误差导致受体的容积低于假定值相关的实验误差。在一些情况中，体外实验测试设备可能对于实质性地不同于体内模型的气泡形成敏感，因为活体眼睛能够从治疗装置反复吸收氧气。当受体液体被加热到37℃且37℃下气体浓度大于其溶解度时，可能形成气泡。为了将气泡形成的发生减到最小，在插入装置之前，已对受体溶液脱气。这些体外实验表明将样本脱气能够有助于体外测定。
表6E
图25C示出对应于表6E第二行所示的0.061的释放速率，LucentisTM经由直径为0.038英尺以及长度(厚度)为0.029的0.2介质等级多孔性熔块结构至约30天时的累积释放。
图25D示出如图25C所示的装置的释放速率。
图25E示出LucentisTM对应于RRI为约0.015至约0.090的30uL装置至约30天时的累积释放。
图25F示出如图25E所示的装置的释放速率。
上文这些实验测量的数据示出，对于宽范围的熔块直径、厚度和介质等级的LucentisTM持续30天的稳定释放与本文描述的多孔结构和贮存器的释放速率模型相符。例如，能够调节介质等级、厚度、直径和贮存器容积以提供持续预定时段在预定的目标最小抑制浓度以上的持续释放。当与AvastinTM和荧光素数据结合时，这些数据示出对于与本文描述的释放模型相符的多种治疗装置，能够持续延长时间地实现稳定释放。
实施例16：多孔性熔块结构的扫描电子显微图
图26A和图26B分别示出从0.2介质等级和0.5介质等级的多孔材料的多孔性熔块结构的断裂边缘获得的扫描电子显微镜图像。这些可商购的的样本是从Mott公司获得，并且由316L不锈钢构成。以机械方式使这些样本断裂，以便显示材料内用于释放治疗剂的多孔结构和互连通道。显微图像示出设置在第一表面的开口与第二表面的开口之间的多个互连通道。
图27A和图27B示出在图26A和图26B的样本中分别从0.2介质等级和0.5介质等级的多孔性熔块结构的表面获得的扫描电子显微镜图像。这些图像示出表面上的与图26A和图26B所示的互连通道连接的多个开口。
实施例17：多孔性熔块结构机械流量测试以找出适于与治疗剂递送装置一起使用的多孔性熔块结构
通过使熔块经受多种机械测试(包括但不限于压力下降和流量)能够确定样本元件的相对特征。这些测试能够与药物释放速率信息(如RRI)结合来确定装置的释放分布。这些测试能够与设置在治疗装置上的多孔结构结合使用，以便量化经装置的多孔结构的流量并确定适合的多孔结构。还能够使用类似的测试以在安装在治疗装置上之前对多孔结构进行量化。用安装在部分组装的治疗装置上的多孔结构的气流能够评估至少一些治疗装置，例如作为质量控制检查。在一些实施方案中，能够在将治疗剂插入到贮存器中之前以及插入到患者体内之前对部分组装的或完全组装的治疗装置执行流量测试，以便确保多孔结构适于治疗剂的释放并且附接到装置，例如附接到治疗装置的支撑件。
这些测试可以用多种工作液体，但是将最可能使用容易获得的气体，如空气或氮气。迄今为止，已使用流量和压力下降测试以找出可能与如化学或药理性能的其他测试结果相关的不同熔块特征。
夹具
上文的每种测试方法可以使用测试样品至测试硬件的机械连接，并且探索并采用了多种技术。这些夹具同时包括稳定地固定样品的装置(例如，热恢复管材、弹性管材、压合到相对刚性的部件中等)以及连接装置(例如，接头、管接头、快速连接接头等)，从而方便且可重复地附接到测试硬件。
测试硬件
可以使用可商购的的溶液或通过组装容易获得的仪器来构建定制测试装置来设计每种期望的测试。同样，这两种途径均已被评估过。工作系统将由连接测试样品的装置、可控制源(常常但不限于压力源)、压力计(或其他压力测量装置)和用于测量测试条件和/或收集数据以供后续分析的一个或多个传感器(压力、流量等)组成。
实施例17A：压力下降测试以找出适于与治疗剂递送装置一起使用的多孔结构
图28示出根据上文描述的实施方案与多孔结构一起使用的压力下降测试和测试设备，以便找出适于与治疗装置一起使用的多孔性熔块结构。
一种用图28示意性示出的硬件执行压力下降测试的方法。通过外部源(如注射筒、压缩空气、压缩氮气等)对系统施加初始压力。可以将压力计配置成仅显示源计量压力或样品两端的实际压差。紧固的样品的一侧通常通向大气，从而产生按被测的熔块的特性所决定的速率下降的压力。可以由压力传感器测量瞬时压力，压力传感器转换信号并将其提供到数据采集模块(DAQ)，DAQ将数据传送到计算机。然后记录压力下降的速率，并能够将其用来与其他熔块的性能或可接受要求/规范进行比较。这种比较可以在给定时间总体性地比较压力或直接比较输出压力下降曲线来进行。
一个示例测试过程是对系统施压达到如压力计显示稍大于400mmHg。将计算机和DAQ构造成当压力下降到400mmHg以下时开始数据采集，约每109秒取一个数据点。虽然可以在任何时间停止测试，但是很可能的是，选择压力下降数据的过程的标准离散点应允许熔块流量性能的直接比较(例如，从400mmHg下降到300mmHg以及从400mmHg下降到200mmHg的时间)。
实施例17B：压力下降测试以找出适于与治疗剂递送装置一起使用的多孔结构
图29示出根据上文描述的实施方案适于与多孔结构一起使用的压力流测试和测试设备，以便找出适于与治疗装置一起使用的多孔性熔块结构。
使用类似的硬件设置，还能够表征经过测试样品的流量。在本测试中，恒定地将源压力调节为已知压力，并使工作液体流能流经质量流量计，然后流经紧固的测试熔块。与压力下降测试中一样，熔块的特定特征决定了工作液体流经系统的速率。为了达到附加的精度，可以调节紧固的测试熔块的其他开口端处的压力以控制背压，并因此控制样品两端的压降。
由于该方法的即时特性，流量测试可能具有优于压力下降测试的优点。并不等待压力下降，经过样本的流量应会快速地稳定，从而能够以快速的方式进行大量样本的测试。
在示例测试过程中，调节的受压筒将为系统提供30psig的恒定源压力和1psig的恒定背压。测试液体将以如质量流量计所测的特征速率流经测试熔块(其取决于压力，但是预期在10-500sccm的范围内)。
实施例17C：基于气流确定治疗释放速率
表7示出可以用于基于经过多孔结构的气流(例如氧气或氮气)来确定治疗剂的释放(例如RRI)的表。可以用气压的下降时间、多孔结构两端的流速、多孔性熔块结构两端的压降来测量经过多孔结构的流量，正如本文描述的。可以基于材料的介质等级(例如可从Mott公司商购的介质等级材料)来确定流速和RRI。可以测量经过多孔结构的治疗剂或类似测试分子。初始测量测量带有所示的多孔性熔块结构的AvastinTM的RRI。基于本文描述的教导，本领域技术人员能够进行实验以根据实验确定气体的流速与治疗剂的释放速率的对应关系。
表7
上文部分填写的表示出，能够收集的熔块数据的量和特性。可设想使用某种形式的无损测试(即非药物释放测试)以便能够：
a)QC接收熔块的检验测试
b)QC最终装置组装测试
本领域技术人员能够确定一个或多个“流量”测试与依赖于扩散而非受压气流的实际药物释放测试之间的相关性。该数据显示，熔块的流量测试是可重复的并且与预期相符。
初步测试还表明单独熔块的测试与作为组装的装置的熔块基本相似。
实施例18：确定LucentisTM在人体内的最小体内抑制浓度
虽然通过直接玻璃体内注射进行标准剂量的LucentisTM(500μg)的给药显示在减轻患有湿性AMD的患者的症状中是有效的，但是下面的临床研究表明能够使用更低的浓度来治疗湿性AMD。本文描述的装置能够用于以人患者体内最小抑制浓度(下文称为“MIC”)治疗AMD，其中该MIC所含量小于500μg的每月单次大剂量注射所对应的量。例如，根据上文的表4D和图19A，能够按5ug LucentisTM注射给药以获得人体内的原位浓度分布。
已设计研究来快速地检测对LucentisTM治疗的阳性反应。视网膜厚度的减小是对LucentisTM治疗的阳性反应的指示，并且是能够用于快速识别药物治疗的明显效果的药效的标志。视网膜厚度的减小对应于随后视力的改善。因此，低剂量MIC研究评估了患者暴露于LucentisTM的低剂量的单次大剂量给药之前和之后的视网膜厚度的状况，从而确定MIC。
使用OCT(光学相干层析)成像来评估接受治疗的眼睛的背面上黄斑区域的状况。OCT技术依赖于指向研究区域的光的某些特性(例如，回波时间、反射强度)的测量，并且能够测量非常少量的反射光。因为这些细胞特征基本上是透明的，所以使用OCT方法来生成区域的三维表示是可能的。
患有湿性AMD的患者的解剖区域通常涉及眼睛背面的多种细胞层的结构性修补的障碍，尤其包括常常涉及视网膜下积液的视网膜增厚的区域。在更高级的阶段中，这些积液的区域常常涉及通过OCT易于测定的囊状形成物。
研究中生成的OCT图像能够实现对关注的解剖区域的状况进行各种类型的评估。一种类型的OCT图像包括黄斑的整个区域的外形图。此图像类型称为“黄斑容积”。黄斑容积OCT图像通常显示为彩色图像，并且在黄斑容积的情况中，该图像提供疾病/病变位置的总体外形指示。这些黄斑容积图像被用于识别所关注的黄斑的区域。
用OCT图像的一个纵向扫描位置处的视网膜壁的横截面的二维表示来分析所关注的区域。在这些“OCT扫描”图像中，更针对性地查询所关注的非常局部的区域是可能的。OCT扫描经仔细地选择，以便直接比较治疗前后，病变内的特定部位的厚度和解剖结构，以用于评估注射的药物的效果，包括视网膜下积液的减少。
对研究中登记的每个患者，均在LucentisTM治疗之前和之后测量了黄斑容积图像和OCT扫描图像。在注射后的当天以及注射后2-3天测量了OCT图像。眼科专家复查来自研究中登记的患者的OCT图像，当OCT扫描显示自一次或多次注射后检查到病变尺寸减小时，则认为患者已对LucentisTM治疗有反应。
图30A-1示出用于找出关注区域(黑色箭头)并确定对治疗的反应的OCT黄斑容积OCT图像的例子。
图30B-1、30B-2和30B-3分别示出关注区域的多个部分在注射前、注射后一天以及注射后一周测得的一系列OCT扫描图像的例子。
表8示出研究中登记的9个患者的结果。这些患者接受从5至20ug的剂量，对应于玻璃体中从1至4ug/ml的初始LucentisTM浓度。基于上文的标准，所有9个患者中均呈阳性反应。至少在5um注射的一些情况中，术后约2-4天观察到病变尺寸的减小，术后1周这种减小基本减弱，与LucentisTM的约9天体内半衰期相符。这些数据表明持续释放装置的MIC可以为约每ml 1ug或更低。由于治疗剂可具有累积效果，所以如本文所述持续释放的MIC可以低于结合MIC研究描述的单次大剂量注射的情况。本领域技术人员可以基于本文描述的教导进行进一步研究以根据实验确定持续释放装置的MIC和随着释放时间增加的药物累积效果。
表XX
图31A和31B示出兔子眼睛的睫状体平坦部25中治疗装置的实验性植入。图7A至图7B-6F所示的约4个装置原型被植入到兔子眼睛中。每个装置的保持结构包括设置在结膜下巩膜上的基本清晰且透明的卵形凸缘122。清晰且透明的凸缘122能够使巩膜切口与保持结构的窄部分120N的界面可见，从而能够评估保持结构与巩膜的密封。每个装置的保持结构还包括入口180，入口180具有基本清晰的可穿透屏障184，以便使植入的装置的位置在暗场中可见。保持结构的窄部分120N设置在透明凸缘下，屏障160具有卵形，以便限定保持结构的窄部分。
这些研究显示包括卵形凸缘和卵形窄部分的保持结构能够密封在巩膜中形成的切口，并使得植入的装置在暗场中可见。该装置能够在颞骨处植入患者体内，例如上颞或下颞，以使植入体能够设置在颞骨处眼睑下，从而对患者的视力和外观的影响最小。
虽然通过示例详细描述了示例性的实施方案，但为了清晰理解起见，本领域技术人员将认识到可以采用多种修改、变化和更改。因此，本发明的范围仅应由所附权利要求来限定。

Claims (23)

1.一种治疗患者的具有后段并具有巩膜和玻璃状液的眼睛的可植入治疗装置，该治疗装置包括：
贮存器容器，该贮存器容器包括刚性生物相容材料，并构造成用于保持治疗剂，该贮存器容器在释放治疗剂时具有恒定的容积，从而保持稳定的释放速率分布；
保持结构，该保持结构设置在治疗装置的近端部上，保持结构具有窄部分和延伸部，
其中，窄部分具有第一横截面横切距离和第二横截面横切距离，其中第一横截面横切距离大于第二横截面横切距离，从而窄部分具有细长横截面尺寸；
刚性多孔结构，该刚性多孔结构设置在治疗装置的远端部分上，注射到治疗装置中的治疗剂通过刚性多孔结构来释放，其中该刚性多孔结构具有对应于在该刚性多孔结构的多孔材料内的空隙空间的部分的孔隙度，
可穿透屏障，该可穿透屏障被插入到入口中，入口适于接收治疗剂到贮存器容器内的注射，
其中，调节治疗装置，以延长从治疗装置释放治疗剂的治疗量的时间。
2.根据权利要求1所述的治疗装置，其中，所述刚性多孔结构的空隙空间由基本固定的多个互连通道形成。
3.根据权利要求2所述的治疗装置，其中，当将治疗剂以至少某种压力注射到贮存器容器中时，所述贮存器容器的恒定的容积保持基本固定，刚性多孔结构保持刚性，通道保持基本固定。
4.根据权利要求1所述的治疗装置，其中，所述治疗装置在结膜下植入并穿过巩膜延伸，以便将治疗剂释放到玻璃状液中，其中用针头将结膜穿刺来放入治疗装置，并且其中可穿透屏障和设置在可穿透屏障上的结膜构造成通过针头穿过，以便注射治疗剂。
5.根据权利要求2所述的治疗装置，其中，所述多个互连通道中的至少一些具有多个互连部分。
6.根据权利要求1所述的治疗装置，其中，所述刚性多孔结构包括烧结材料。
7.根据权利要求1所述的治疗装置，其中，所述刚性多孔结构包括烧结金属构成的多孔盘。
8.根据权利要求1所述的治疗装置，其中，所述刚性多孔结构包括由金属、陶瓷或玻璃中的一种或更多种。
9.根据权利要求2所述的治疗装置，其中，所述刚性多孔结构包括厚度和表面积，并且构造成在延长时段内释放治疗剂，其中，所述刚性多孔结构包括用该刚性多孔结构的孔隙度比乘以刚性多孔结构的表面积除以刚性多孔结构的通道参数乘以该刚性多孔结构的厚度来确定的释放速率指标，该厚度延伸穿过横截面面积。
10.根据权利要求9所述的治疗装置，其中，所述厚度在刚性多孔结构的第一侧和第二侧之间延伸，并且所述多个互连通道在第一侧和第二侧之间延伸，所述刚性多孔结构的多个互连通道包括互连且基本固定的弯曲通道，所述弯曲通道具有从刚性多孔结构的第一侧延伸到刚性多孔结构的第二侧的有效长度，该有效长度大于所述刚性多孔结构的厚度。
11.根据权利要求2所述的治疗装置，其中，所述刚性多孔结构的互连通道构造成允许治疗剂经过所述互连通道。
12.根据权利要求2所述的治疗装置，其中，所述刚性多孔结构包括材料的刚性烧结颗粒，并且所述互连通道至少部分地围绕材料的刚性烧结颗粒延伸以使治疗剂经过刚性多孔结构。
13.根据权利要求1所述的治疗装置，其中，保持结构适于在巩膜与结膜之间的贮存器容器向外延伸以便持续延长时段地保持治疗装置。
14.根据权利要求1所述的治疗装置，其中，当所述治疗装置被植入时治疗剂在贮存器容器内具有至少20天的半衰期，并且所述治疗装置适于保持植入在眼中并且持续至少90天地用治疗剂治疗眼睛。
15.根据权利要求1所述的治疗装置，其中，治疗剂在被植入时在贮存器容器内具有至少30天的半衰期，并且所述治疗装置适于保持植入在眼中并且持续至少120天地用治疗剂治疗眼睛。
16.根据权利要求1所述的治疗装置，其中所述刚性多孔结构包括释放速率指标，其中治疗剂在被植入眼中时在贮存器容器内具有半衰期，所述贮存器容器内的半衰期大于该治疗剂被直接注射到玻璃体中时的对应半衰期，并且所述贮存器容器内的半衰期对应于持续至少3个月的治疗量的释放。
17.根据权利要求2所述的治疗装置，其中，所述刚性多孔结构包括被构造来持续延长时段地释放治疗量的厚度、通道参数和表面积。
18.根据权利要求17所述的治疗装置，其中，所述通道参数包括与从刚性多孔结构的第一侧延伸到刚性多孔结构的第二侧的互连通道的有效长度对应的拟合参数。
19.根据权利要求18所述的治疗装置，其中，至少一种治疗剂通过刚性多孔结构的释放速率对应于孔隙度与通道参数之比，并且孔隙度与通道参数之比小于0.5，以使刚性多孔结构能够持续延长时段地释放至少一种治疗剂。
20.根据权利要求1所述的治疗装置，其中，所述刚性多孔结构包括不大于5.0mm的释放速率指标。
21.根据权利要求2所述的治疗装置，其中，所述刚性多孔结构包括厚度和表面积以及释放速率指标，所述释放速率指标由该刚性多孔结构的孔隙度比乘以刚性多孔结构的表面积除以刚性多孔结构的通道参数乘以刚性多孔结构的厚度确定，该刚性多孔结构的厚度延伸穿过横截面面积，并且所述容积和释放速率指标实现所述贮存器容器内治疗剂的半衰期。
22.根据权利要求1所述的治疗装置，其中，还包括在植入眼中之前加装在贮存器容器内的初始量的治疗剂。
23.根据权利要求2所述的治疗装置，其中，所述刚性多孔结构包括具有第一面积的第一侧、具有与第一面积基本对应的第二面积的第二侧、在第一侧与第二侧之间延伸的厚度、孔隙度和通道参数。
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