CN102584813A

CN102584813A - 化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途

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Publication number: CN102584813A
Application number: CN201210015057XA
Authority: CN
Inventors: S·郑; D·D·科默; L·毛; G·P·巴络; D·普莱勒特
Original assignee: TorreyPines Therapeutics Inc
Current assignee: TorreyPines Therapeutics Inc
Priority date: 2003-05-14
Filing date: 2004-05-14
Publication date: 2012-07-18
Anticipated expiration: 2024-05-14
Also published as: AU2004247013B2; JP2011079852A; US8119680B2; US20070260058A1; IL171471A; WO2004110350A2; EP1628666A2; JP4847868B2; US7799808B2; CN102584813B; US20100331551A1; BRPI0410348A; CA2525547C; WO2004110350A3; AU2004247013A1; US20070249833A1; US7781442B2; US20100324032A1; US7244739B2; US8017629B2

Abstract

提供了新型化合物，组合物和试剂盒。也提供了调节Aβ水平的方法，和治疗与异常Aβ水平相关的疾病的方法。

Description

化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途

本申请是申请日为2004年5月14日、申请号为200480012784.4、题为“化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途”的专利申请的分案申请。

相关申请

该申请要求了于2003年5月14提出的美国临时申请号60/470,884和于2003年12月22提出的美国临时申请号60/532,260的权益，在此引入每项申请的全部内容作为参考。

发明领域

提供了化合物，药物组合物和这些化合物的使用方法。在一个实施方案中，这些化合物用于治疗神经变性疾病(neurodegenerativediseases)。

发明背景

在此所提供的信息和所引用的参考文献仅供帮助读者理解，并非构成承认任何参考文献或信息是本发明的现有技术。

神经变性疾病是以选择性神经元种群的破坏或降解为特征的病症。示例性神经变性疾病包括阿尔茨海默病(AD)，帕金森综合症例如(PD)，亨廷顿舞蹈病(HD)，朊病毒疾病，脑淀粉样血管病(CAA)和轻度认知损坏(MCI)。神经变性疾病与进行性神经系统功能障碍有关，而且经常导致染病的中枢或末梢神经系统结构的萎缩。

阿尔茨海默病(AD)(alzheimer’s disease)是一种进行性神经变性疾病，该病是年龄超过65岁人群痴呆的主要原因。该病的临床症状开始于轻微的短期记忆问题。随着病情的发展，记忆、语言和方向上的困难恶化到干扰该人的独立行使功能能力的程度。其他可以有差异的症状，包括肌痉挛和癫痫发作。从最初的记忆损失症状到死亡，AD的持续期间平均是10年。

AD的特征表现为AD患者脑部的一些脑区中大量神经元细胞的损失，和蛋白物质的沉积。这些沉积物包括神经纤维缠结和β-淀粉样蛋白斑块。β-淀粉样蛋白斑块的主要蛋白质成分是Aβ。

已经推测Aβ增加的累积对AD的发病机理显著地起作用，而且Aβ增加的累积也与其它淀粉样变和神经病症有关，例如，帕金森病，唐氏综合症，扩散卢伊体病，进行性核上麻痹，和遗传性淀粉样变脑出血-Dutch型(HCHWA-D)(Hereditary Cerebral Hemorrhage withAmyloidosis-Dutch Type)，脑淀粉样血管病(CAA)和轻度认知损坏(MCI)。可以在唐氏综合症患者身上发现A β在AD中所起作用的支持性证据，这些唐氏综合症患者在40岁之后发展了类似AD的症状和病理过程。这样的病人在其它AD症状发作之前表现出类似AD的淀粉样斑块，表明Aβ增加的累积是最初的致病性事件。其它暗示Aβ肽(Aβpeptides)在AD中累积的证据来自对各种突变的鉴定，这些突变引起Aβ在那些定为某种类型遗传性AD(家族AD，或FAD)的细胞上形成增加。FAD个体占所有AD病例的10％，而且通常比单个发生的AD患者表现出更早的疾病症状。

Aβ肽来自淀粉样前体蛋白(APP)的加工过程。产生自在第21号染色体上的APP基因的mRNA经过选择性剪接，产生大约10个可能的同种型(isoforms)，其中三个(APP695，751，和770氨基酸同种型)在大脑中占优势。APP695是三种同种型中最短的，而且主要产生在神经元中。APP751含有一个Kunitz蛋白酶抑制剂(KPI)结构域，和APP770含有KPI结构域和MRC-OX2抗原结构域，它们主要被发现于非神经元的神经胶质细胞(glial cells)上。

主要的APP同种型是单-跨膜蛋白质(single-transmembraneproteins)，由一个胞外的氨基末端结构域(大约590-680个氨基酸)和一个含有胞内运输信号(trafficking signals)的胞质尾(大约55个氨基酸)组成。在APP内，Aβ肽序列部分位于细胞膜的胞外端，部分延伸到跨膜区中。APP同种型695、751和770共享相同的Aβ、跨膜和胞内结构域。

APP通过固有分泌途径被运输(trafficked)，在那里它经历翻译后加工(post-translational processing)，包括通过两种途径的切割：淀粉样蛋白途径(amyloidogenic pathway)和非淀粉样蛋白途径(non-amyloidogenic pathway)。在非淀粉样蛋白途径中，APP被A β结构域内的α-分泌酶切割，释放一种用于分泌的大的可溶性N-末端片段(sAPPα)和一种非淀粉样蛋白C-末端片段(C83)。因为切割发生在Aβ结构域内，所以非淀粉样蛋白途径中的α-分泌酶切割排除了Aβ的形成。由α-分泌酶切割(C83)所产生的APP的C-末端片段随后被预测跨膜结构域内的γ-分泌酶切割，产生被称作p3的非淀粉样蛋白肽片段(22-24个残基)。

在淀粉样蛋白途径中，在定义Aβ肽的氨基末端的Aβ结构域始端，APP被β-分泌酶(BACE1或BACE2酶)切割。BACE1或BACE2切割产生一个较短的可溶N-末端，sAPPβ以及淀粉样蛋白C-末端片段(C99)。另外，BACE1也在Aβ结构域的始端之后10个氨基酸(位于氨基酸10和11之间)切割APP，产生一个较长的N-末端可溶片段和一个较短的C-末端片段(C89)。通过γ-分泌酶，即早老基因依赖酶(presenilin-dependent enzyme)，对C89或C99进一步切割，产生不同长度的Aβ肽。

从AD脑的斑块中所发现的Aβ的主要形式是Aβ42和Aβ40种。Aβ42是最初沉积到脑斑中的种类，非常易于在活体外聚集。因此，在发展治疗以Aβ累积为特征的疾病或障碍的疗法中，淀粉样肽的Aβ42种，尤其可能成为一种可行的靶标(viable target)。

目前，没有治愈AD或有效地治疗AD的治疗方法，少数被认可的药物，包括Aricept、Exelon、Cognex和Reminyl，最多起减轻作用。基于Aβ累积、神经元损失与AD之间的相关性，调节Aβ水平，例如减少病原性Aβ种类的水平，表明是一种可减少斑块形成和最小化神经元细胞死亡的可行方式。因此，对调节Aβ水平的化合物存在着医学需求。的确，这样的化合物对治疗诸如AD这样的神经变性病症是有用的。

发明概述

根据本发明，已经发现对治疗很多疾病有帮助的新型化合物。也介绍了包括该新型化合物的组合物和试剂盒。

本发明的一方面提供对调节淀粉样蛋白-β(amyloid-beta)(Aβ)水平具有活性的化合物。因此，这样的化合物适用于治疗与异常Aβ水平相关的疾病，和/或与Aβ水平调节产生治疗效果的任何情形相关的疾病。优选地，这里的化合物对治疗诸如AD这样的神经变性病症是有帮助的。

发明详述

除非有其它定义，在此所用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的含义相同。所有的专利、申请、已公开的申请和其它出版物的全部内容在此被引入作为参考。

I.发明化合物

本发明提供了新型化合物，及其药物学可接受的盐和其前药(prodrugs)，所述新型化合物具有对应于式(I)的结构：

(A)-L_A-(B)-L_B-(C)-L_C-(D)

(I)

其中：

A是：

其中，每个E独立为N，NR，C，CR¹，S或O，条件是不超过四个E是杂原子，

R是氢，取代或未取代烷基，取代或未取代链烯基，取代或未取代炔基，取代或未取代烷氧基，取代或未取代烷基酰胺基，取代或未取代烷基氨基，取代或未取代环烷基，或取代或未取代芳基；

每个R¹独立为氢，卤素，取代或未取代烷基，取代或未取代链烯基，取代或未取代炔基，取代或未取代烷氧基，取代或未取代烷基酰胺基，取代或未取代烷基氨基，取代或未取代氨基，取代或未取代环烷基，或取代或未取代芳基；

或A是：

其中，每个M独立选自CR¹或N，条件是不超过三个M是N，以及

B是：

其中，每个M独立为CR²或N，条件是不超过三个G是N；

每个R²独立选自氢，卤素，取代或未取代烷基，取代或未取代链烯基，取代或未取代炔基，取代或未取代烷氧基，取代或未取代烷基酰胺基，取代或未取代烷基氨基，取代或未取代氨基；

或B与A一起，构成稠环系；

C是：

其中，J选自CR³，O，S，N和NR；

每个K独立为N，NR，C或CR³；

每个R³独立为氢，卤素，取代或未取代烷基，取代或未取代环烷基，取代或未取代芳基，取代或未取代杂芳基，取代或未取代烷氧基，限制性条件为当C是

时，R³不是-NH₂；

或C是：

其中每个M独立选自CR¹或N，条件是不超过三个M是N；

D是：

其中每个E独立是N，NR，C，CR¹，S或O，条件是不超过四个E是杂原子；

或D是：

其中每个M独立选自CR⁵或N，条件是不超过三个M是N；

每个R⁵独立选自氢，卤素，取代或未取代烷基，取代或未取代链烯基，取代或未取代炔基，取代或未取代烷氧基，取代或未取代环烷基，取代或未取代杂环，取代或未取代芳基，取代或未取代杂芳基，或取代或未取代氨基，取代或未取代烷基氨基；

L_A为任意，当存在时，为共价键或连接物(linker)，选自：-C＝C-，-C＝C-，-(C(R′)₂)_z-，-O-，-O-(C(R′)₂)_z-，-S-，-NR′-，-NH-(C(R′)₂)_z-，-N＝N-，-C(O)-，-C(O)NR′-，-O-C(O)-，-O-C(O)-O-，-O-C(O)-NR′-，-NR′-C(O)-，-NR′-C(O)-O-，-NR′-C(O)-NR′-，-S-C(O)-，-S-C(O)-O-，-S-C(O)-NR′-，-S(O)-，-S(O)₂-，-O-S(O)₂-，-O-S(O)₂-O-，-O-S(O)₂-NR′-，-O-S(O)-，-O-S(O)-O-，-O-S(O)-NR′-，-O-NR′-C(O)-，O-NR′-C(O)-O-，-0-NR′-C(O)-NR′-，-NR′-O-C(O)-，-NR′-O-C(O)-O-，-NR′-O-C(O)-NR′-，-O-NR′-C(S)-，-O-NR′-C(S)-O-，-O-NR′-C-(S)-NR′-，-NR′-O-C(S)-，-NR′-O-C(S)-O-，-NR′-O-C(S)-NR′-，-O-C-(S)-，-O-C(S)-O-，-O-C(S)-NR′-，-NR′-C(S)-，-NR′-C(S)-O-，-NR′-C(S)-NR′-，-S-S(O)₂-，-S-S(O)₂-O-，-S-S(O)₂-NR′-，-NR′-O-S(O)-，-NR′-O-S(O)-O-，-NR′-O-S(O)-NR′-，-NR′-O-S(O)₂-，-NR′-O-S(O)₂-O-，-NR′-O-S(O)₂-NR′-，-O-NR′-S(O)-，-O-NR′-S(O)-O-，-O-NR′-S(O)-NR′-，-O-NR′-S(O)₂-O-，-O-NR′-S(O)₂-NR′-，-O-NR′-S(O)₂-，-O-P(O)(R′)₂-，-S-P(O)(R′)₂-和-NR′-P(O)(R′)₂-，其中，每个R′独立为氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的链烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的环烷基，以及z为1-10；

L_B独立为共价键或连接物，选自：-C＝C-，-C≡C-，-(C(R′)₂)_z-，-O-，-O-(C(R′)₂)_z-，-S-，-NR′-，-NH-(C(R′)₂)_z，-N＝N-，-C(O)-，-C(O)NR′，-O-C(O)-，-O-C(O)-O-，-O-C(O)-NR′-，-NR′-C(O)-，-NR′-C(O)-O-，-NR′-C(O)-NR′-，-S-C(O)-，-S-C(O)-O-，-S-C(O)-NR′-，-S(O)-，-S(O)₂-，-O-S(O)₂-，-O-S(O)₂-O-，-O-S(O)₂-NR′-，-O-S(O)-，-O-S(O)-O-，-O-S(O)-NR′-，-O-NR′-C(O)-，-O-NR′-C(O)-O-，-O-NR′-C(O)-NR′-，-NR′-O-C(O)-，-NR′-O-C(O)-O-，-NR′-O-C(O)-NR′-，-O-NR′-C(S)-，-O-NR′-C(S)-O-，-O-NR′-C(S)-NR′-，-NR′-O-C(S)-，-NR′-O-C(S)-O-，-NR′-O-C(S)-NR′-，-O-C(S)-，-O-C(S)-O-，-O-C(S)-NR′-，-NR′-C(S)-，-NR′-C(S)-O-，-NR′-C(S)-NR′-，-S-S(O)₂-，-S-S(O)₂-O-，-S-S(O)₂-NR′-，-NR′-O-S(O)-，-NR′-O-S(O)-O-，-NR′-O-S(O)-NR′-，-NR′-O-S(O)-，-NR′-O-S(O)₂-O-，-NR′-O-S(O)₂-NR′-，-O-NR′-S(O)₂-，-O-NR′-S(O)-O-，-O-NR′-S(O)-NR′-，-O-NR′-S(O)₂-O-，-O-NR′-S(O)₂-NR′-，-O-NR′-S(O)₂-，-O-P(O)(R′)₂-，-S-P(O)(R′)₂-和-NR′-P(O)(R′)₂-，其中，每个R′独立为氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的链烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的环烷基，以及z是1-10；

L_C是-O-，-S-，-S(O)₂-，-NR-，-C(O)-，-(C(R′)₂)_z-或-C(S)-；限制性条件是，当A是

时，L_A不是-C(O)NH-，-CH₂NH-，-CH₂-O-或-C(O)N(CH₃)-；以及

式(I)的所述化合物不是

正如在此所使用的，提到某种元素，例如氢或H，意味着包括该元素所有的同位素。例如，如果一个组被定义包括氢或H，它也可以包括氘和/或氚。在此处所提供的结构中，其中氮原子看起来为二价，应认为该氮原子为三价且第三个取代基为氢。

除非特别标注，本发明的化合物可以有不对称中心，也可能以立体异构体的混合物或以单独的非对映异构体，或对映异构体出现，其所有的异构体形式被包括在本发明中。本发明的化合物包括所有的构象异构体。本发明的化合物也可以一种或多种互变异构体的形式存在，既包括单互变异构体，又包括互变异构体混合物。

短语“烃基”指的是其碳原子可直接连接到这里所出现的任何分子的任何有机基基团。“取代烃基”指根据如下所提供的定义被取代的烃基基团。烃基基团包括饱和的和不饱和烃，直链和支链脂肪族烃，环烃和芳烃。

短语“取代的”指的是被另外一个取代基代替的一个原子或原子团。短语“取代的”包括任何级别的取代，例如，一-取代，二-取代，三-取代，四-取代或五-取代，在此这样的取代是化学许可的。取代可以发生在任何化学可及的位置和任何原子上，例如在碳或任何杂原子上的取代。例如，取代的化合物是连接其所含的氢或碳原子的一个或多个键被连接非氢和/或非碳原子的键所代替的化合物。

短语“烷基”指的是含有1-20个碳原子的烃基链。短语“烷基”包括直链烷基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，及类似物。烷基也包括直链烷基的支链异构体，包括但并不限于由下述例子所提供的基团：-CH(CH₃)₂，-CH(CH₃)(CH₂CH₃)，-CH(CH₂CH₃)₂，-C(CH₃)₃，-C(CH₂CH₃)₃，-CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH(CH₃)(CH₂CH₃)，-CH₂CH(CH₂CH₃)₂，-CH₂C(CH₃)₃，-CH₂C(CH₂CH₃)₃，-CH(CH₃)CH(CH₃)(CH₂CH₃)，-CH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH₂CH(CH₃)(CH₂CH₃)，-CH₂CH₂CH(CH₂CH₃)₂，-CH₂CH₂C(CH₃)₃，-CH₂CH₂C(CH₂CH₃)₃，-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂，-CH(CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)₂和-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)(CH₂CH₃)。因此，烷基包括伯烷基，仲烷基和叔烷基。优选的烷基包括具有1-16个碳原子，或1-3个碳原子的烷基，例如，甲基，乙基，丙基和-CH(CH₃)₂。

短语“取代烷基”指的是根据上述定义被取代的烷基。“取代烷基”组的例子包括但并不限于，卤原子取代碳或氢原子，例如三氟甲基；基团上的氧原子取代碳或氢原子，例如羟基，烷氧基，芳氧基，和酯基；基团上的硫原子取代碳或氢原子，例如硫醇基，烷基和芳基硫，砜基，磺酰基和亚砜基；基团上的氮原子取代碳或氢原子，例如胺，酰胺，烷基胺，二烷基胺，N-氧化烷基，二酰亚胺和烯胺；基团上的硅原子取代碳或氢原子，例如三烷基硅基(trialkylsilyl)，二烷基芳基硅基，烷基二芳基硅基和三芳基硅基；和其它各种杂原子取代碳或氢原子。另外，取代烷基可结合一个或多个碳原子。

短语“链烯基”指的是含有2-20个碳原子和至少一个碳-碳双键(-C＝C-)的烃链。短语“链烯基”包括直链链烯基，以及直链链烯基的支链异构体。优选地，链烯基含有1-8个双键。短语“取代链烯基”指的是根据如上所提供的定义被取代的链烯基。

短语“炔基”指的是含有2-20个碳原子和至少一个碳-碳三键(-C≡C-)的烃链。“炔基”包括直链炔基，以及直链炔基的支链异构体。优选地，炔基含有1-8个三键。短语“取代炔基”指的是根据如上所提供的定义被取代的炔基。

短语“环烷基”指的是有3-20个碳原子并含有任何化学许可的饱和和不饱和键数量的脂环部分。优选地，环烷基含有4-7个碳原子。环烷基包括但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基及类似物。短语“取代环烷基”指的是根据如上所提供的定义被取代的环烷基。取代环烷基可以有一个或多个被直链或支链烷基取代的原子，并且可以进一步包括被其它环包括稠环取代的环烷基。被稠环取代的环烷基的实例包括，但并不限于，金刚烷基(adamantyl)，降冰片基(norbornyl)，二环[2.2.2]辛基，萘烷基(decalinyl)，四氢化萘基和2，3-二氢化茚基，龙脑基，莰烯基(camphenlyl)，异莰烯基(isocamphenyl)和蒈烯基(carenyl)。典型的取代环烷基可以是单取代或多次取代，例如，但并非限于，2，2-，2，3-，2，4-，2，5-，或2，6-二取代环己基，或单取代、二取代或三取代降冰片基或环庚基，例如，这些基团可以被烷基，烷氧基，氨基，硫代或卤基取代。

短语“环亚烷基”指的是含有3-20个碳原子的二价环烷基，以及短语“取代环亚烷基”指的是进一步含有如上述的一个或多个取代基的环亚烷基。

短语“杂环基”，“杂环的”或“杂环”指的是至少有一个环原子为杂原子的非芳族环烃化合物。杂环基包括含有3-20个环原子的单环、双环和多环化合物，其中一个或多个环原子为杂原子，例如，但不限于，N，O和S。杂环基包括任何级别的饱和。例如，杂环基包括含有1-4个氮原子的不饱和3-8元环；含有1-4个氮原子的饱和3-8元环；含有1-4个氮原子的缩合不饱和杂环基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-8元环；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-8元环；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和缩合杂环基；含有1-3个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-8元环。优选的杂环基含有5或6元环。杂环基实例包括，但不限于吗啉和哌嗪。短语“取代杂环基”或“取代杂环的”指的是根据上面所提供的定义被取代的杂环基。

短语“杂环亚烷基(heterocyclene)”或“杂环亚烷基(heterocyclylene)”指的是含有3-20个碳原子的二价杂环基(即含环)，而“取代杂环亚烷基(substituted heterocycloalkylene)”指的是进一步含有如上所述的一个或多个取代基的杂环亚烷基。

短语“芳基”指的是可包括5-20个碳原子的单环芳基。芳基包括，但并不限于，苯基，联苯基，蒽基和萘次甲基。短语“取代芳基”指的是根据如上所提供的定义被取代的任何芳基。例如，取代芳基可以结合一个或多个碳原子，氧原子，氮原子和/或硫原子，而且也包括其中芳基的一个或多个芳族碳与一个取代和/或未取代甲基、链烯基或炔基结合的芳基。这包括其中芳基的两个碳原子与烷基、链烯基或炔基的两个原子结合从而定义一个稠环系的成键排列(例如，二氢萘基或四氢化萘基)。因此，短语“取代芳基”包括，但不限于，甲苯基，羟苯基等。

短语“亚芳基”指的是含有3-20个碳原子的二价芳基，而短语“取代亚芳基”指的是进一步含有如上所述的一个或多个取代基的亚芳基。

短语“杂芳基”指的是由碳原子和诸如N，S和O这样的杂原子组成的3-20元芳环，或(ii)含有碳原子和诸如N，S和O这样的杂原子的8-10元双环或多环系，其中在双环系中至少有一个环是芳环。杂芳基环可以在任何杂原子或碳原子上相连接。典型的杂芳基化合物包括，例如，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，苯硫基，噻唑基，呋喃基，吡啶并呋喃基，嘧啶并呋喃基，吡啶并噻吩基，哒嗪并噻吩基，吡啶并噁唑基，哒嗪并噁唑基，嘧啶并噁唑基，吡啶并噻唑基，哒嗪并噻唑基，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，二氢吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，4-三唑基和2H-1，2，4-三唑基)，四唑基(例如1H-四唑基和2H四唑基)，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吲哚基，异氮茚基，二氢吲哚基，中氮茚基(indolizinyl)，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并三唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基(例噁1，2，4-二唑基，1，3，4-噁二唑基和1，2，5-噁二唑基)，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，苯并噁嗪基(例如2H-1，4-苯并噁嗪基)，噻唑基，异噻唑基，噻二嗪基(例如1，2，3-噻二嗪基，1，2，4-噻二嗪基和1，2，5噻二嗪基)。短语“取代杂芳基”指的是根据如上所提供的定义被取代的杂芳基。

短语“杂亚芳基”指的是含有一个或多个杂原子(例如N，O，S，或类似原子)作为芳环的一部分，和典型具有3-20个碳原子的二价芳基，而“取代杂亚芳基”指的是进一步含有如上所述的一个或多个取代基的杂亚芳基。

短语“烷氧基”指的是含氧的烷基或环烷基，如上所定义。

短语“烷基酰胺基”指的是如上所定义的含有-C(O)NR₂的烷基，其中每个R独立为氢，烷基，环烷基，芳基，杂芳基等。而且，烷基酰胺基包括其中R和N一起构成一个环结构的具体例。

短语“氨基”指的是-NR₂，其中每个R独立为氢，烷基，环烷基，芳基，杂芳基等。而且，氨基包括其中R和N一起构成一个环结构的具体例。

短语“烷基氨基”指的是含有一个如上所定义的氨基的烷基，烷基如上所定义。

短语“卤素”指的是F，Cl，Br或I。

短语“连接物(linker)”指的是任何一种能被用来加入、结合或连接两个或多个烃基、取代烃基、含杂原子的取代烃基，或含取代杂原子的烃基的化学部分。典型的连接物包括-C＝C-，-C≡C-，-(C(R′)₂)_z-，-O-，-O-(C(R′)₂)_z-，-S-，-NR′-，-H-(C(R′)₂)_z-，-N＝N-，-C(O)-，-C(O)NR′-，-O-C(O)-，-O-C(O)-O-，-O-C(O)-NR′-，-NR′-C(O)-，-NR′-C(O)-O-，-NR′-C(O)-NR′-，-S-C(O)-，-S-C(O)-O-，-S-C(O)-NR′-，-S(O)-，-S(O)₂-，-O-S(O)₂-，-O-S(O)₂-O-，-O-S(O)₂-NR′-，-O-S(O)-，-O-S(O)-O-，-O-S(O)-NR′-，-O-NR′-C(O)-，-O-NR′-C(O)-O-，-O-NR′-C(O)-NR′-，-NR′-O-C(O)-，-NR′-O-C(O)-O-，-NR′-O-C(O)-NR′-，-O-NR′-C(S)-，-O-NR′-C(S)-O-，-O-NR′-C(S)-NR′，-NR′-O-C(S)-，-NR′-O-C(S)-O-，-NR′-O-C(S)-NR′-，-O-C(S)-，-O-C(S)-O-，-O-C(S)-NR′-，-NR′-C(S)-，-NR′-C(S)-O-，-NR′-C(S)-NR′-，-S-S(O)₂-，-S-S(O)₂-O-，-S-S(O)₂-NR′-，-NR′-O-S(O)-，-NR′-O-S(O)-O-，-NR′-O-S(O)-NR′-，-NR′-O-S(O)₂-，-NR′-O-S(O)₂-O-，-NR′-O-S(O)₂-NR′-，-O-NR′-S(O)-，-O-NR′-S-(O)-O-，-O-NR′-S(O)-NR′，-O-NR′-S(O)₂-O-，-O-NR′-S(O)₂-NR′-，-O-NR′-S(O)₂-，-O-P(O)(R′)₂-，-S-P(O)(R′)₂-和-NR′-P(O)(R′)₂-，其中，每个R′独立为氢，取代或未取代的烷基，取代取代或未取代的链烯基，取代或未取代的炔基，或取代或未取代的环烷基，以及z为1-10。这里优选的实施方案包括式(I)的化合物，其中L_C为-NH-。

在此介绍的实施方案包括式(I)的化合物，其中A和B一起，或B和C一起构成一个稠环体系。示例性稠环体系包括

短语“稠环体系”指的是被稠和到一起的两个或三个环，例如二环或三环体系。示例性稠环体系包括，例如萘基，1-咔啉基(1-carbolinyl)及类似物；和取代环体系例如联苯、苯基吡啶基、二苯哌嗪基(diphenylpiperazinyl)及类似物。

在这里优选的实施方案包括式(I)的化合物，其中D是而且d为0-5。每个R⁵的优选实施方案，当存在时，独立选自卤素，取代或未取代的C₁-C₅烷基，取代或未取代的C₁-C₅烷氧基，取代或未取代的5-6元杂芳基，或N(R″)₂，其中每个R″为独立的取代或未取代C₁-C₅烷基或C₃-C₁₀环烷基。D的实施方案进一步包括其中D和R⁵一起构成一个稠环体系的化合物。更优选的D的实施方案选自

此处优选的实施方案包括式(I)的化合物，其中C是例如，C的实施方案可选自

更优选的实施方案包括式(I)的化合物，其中C是

此处优选的实施方案包括式(I)的化合物，其中B是

而且b为0-2。例如，B的实施方案可选自

更优选的实施方案包括式(I)的化合物，其中B选自

其中各R²独立选自卤素或取代或未取代的C₁-C₅烷基。

此处优选的实施方案包括式(I)的化合物，其中A为其中F是CH或N。更优选的A的实施方案包括其中R¹是卤素或取代或未取代的C₁-C₅烷基的化合物。

此处所介绍的优选的实施方案包括具有对应于式(II)的结构的化合物：

此处其它优选的实施方案包括具有对应于式(III)的结构的化合物：

此处进一步优选的实施方案包括具有对应于式(IV)的结构的化合物：

此处更进一步优选的实施方案包括具有对应于式(V)的结构的化合物：

此处特别优选的实施方案包括具有对应于式(VI)的结构的化合物：

所介绍的实施方案包括组合物，其含有式(I)的化合物与药物学可接受载体；和试剂盒(kits)，其含有式(I)的化合物及其使用说明。

II.化合物的制备

下面介绍的是制备本发明化合物的示例性总体方案。更详细的合成方案在这里的实施例中给出。因为按照本领域普通技术人员所熟知的方法，此处的化合物能被轻易地制备，所以代替或除下面所介绍的合成方案之外的很多方法可以用于制备此处的化合物。

在本说明书公开内容范围内的衍生物和化学相似的化合物，可以通过常规修改此处所提供的方法，使用适当的原材料来制备，对其选择对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。

A.常规缩合方案

此处含有氨基噻唑或氨基唑部分(3)的化合物可以通过结合α-卤化的酮衍生物(1)与适当的硫脲或脲化合物(2)来制备。例如，下面的方案1描述了一个制备2-氨基噻唑化合物的常规方案。例如，通过改变环A，B和D而控制方案1，以制备本发明的化合物。

方案1

另外，利用简单的硫脲例如NH₂-C(＝S)-NH₂和各种不同的α-溴酮衍生物也可以进行缩合反应。如方案2的路线所示例，生成的胺(4)可以和含有环D(5)的羧酸衍生物在偶联剂(coupling agent)存在时发生共轭反应，生成酰胺键化合物(6)。

方案2

B.α-溴酮衍生物的制备

方案1所使用的优选的卤化酮衍生物包括α-溴酮衍生物。如下方案3所示，适当的烷基酮的溴化导致α-溴酮衍生物的形成。

方案3

因此，通过改变方案3中的环A和B部分，可以制备多种α-溴酮衍生物。例如，其中环A为咪唑衍生物和环B为苯基衍生物(1a)的α-溴酮衍生物可以按照方案4制备。而且，例如，方案4也可以用来制备其中环A为三唑或噻唑衍生物的α-溴酮衍生物。

方案4

其中环A为非芳族衍生物，例如哌嗪与环B为苯基衍生物的α-溴酮衍生物可以利用相应酮的溴化容易地制备。

C.硫脲衍生物的制备

在方案1所述的常规缩合反应中使用了硫脲或脲，而且可以利用方案5制备硫脲或脲。通常，可以通过将适当的胺，例如苯胺衍生物加入到合适的异硫氰酸酯化合物中来制备脲衍生物。

方案5

硫脲衍生物7或8适合与α-溴酮衍生物缩合。而且，7或8的相应脲衍生物也适合用在此处所介绍的常规缩合中。

D.制备取代的氨基噻唑的可选合成路线

除了上述方案1和方案2所述的常规缩合路线外，也可以使用如下方案6所示的修改的Suzuki偶合(Suzuki coupling)反应来制备各种取代的噻唑和吡啶衍生物。

方案6

氨基噻唑衍生物通过利用方案6的修改来制备，如下面方案7所示。注意，方案7中所有的成键条件与方案6的相同。

方案7

III.调节Aβ的方法及治疗与Aβ相关的疾病的方法

本发明的一方面涉及调节Aβ水平的方法和治疗与异常Aβ水平相关的疾病的方法，其使用具有对应于式(VII)的结构的化合物及其药物可接受盐和其药物前体：

(A₁-L_A1)_0-1-(B₁)-L_B1-(C₁)-L_C1-(D₁)

(VII)

其中：

A₁是任选的，当存在时，是5元或6元取代或未取代的环烷基，杂环基(heterocyclyl)，芳基，杂芳基，环亚烷基，杂环亚烷基(heteroclylene)，亚芳基或杂亚芳基；

B₁是5元或6元取代或未取代的环亚烷基，杂环亚烷基(heteroclylene)，亚芳基，或杂亚芳基；或B₁与A₁一起，形成一个稠环体系；

C₁是5元或6元取代或未取代的亚芳基或杂亚芳基；

D₁是5元或6元取代或未取代芳基，杂芳基，亚芳基，或杂亚芳基；和

L_A1是任选的，当存在时，是共价键或连接物；

每个L_B1和L_C1独立为共价键或连接物；

其中式(VII)的所述化合物调节A β水平。

此处优选的方法包括使用式(VII)的化合物，其中：

A₁是任选的，当存在时为：

其中，每个E独立为N，NR，C，CR¹，S或O，条件是不多于四个的E是杂原子；

R是氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的链烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烷基酰胺基，取代或未取代的烷基氨基，取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的芳基；

每个R¹是氢，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的链烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烷基酰胺基，取代或未取代的烷基氨基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的芳基；

或A₁，当存在时，是：

其中，每个M独立地选自CR¹或N，条件是不超过三个M是N；和

B₁是：

其中每个G独立地为CR²或N，条件是不超过三个G是N；

每个R²独立选自氢，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的链烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烷基酰胺基，取代或未取代的烷基氨基，取代或未取代的氨基；

C₁是：

其中J选自CR³，O，S，N和NR；

每个K独立地是N，NR，C或CR³；

R³是氢，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，或取代或未取代的烷氧基；

或C₁是：

其中每个M独立地选自CR¹或N，条件是不超过三个M是N；

D₁是：

或D₁是：

其中每个M独立地选自CR⁵或N，条件是不超过三个M是N；

每个R⁵独立地选自氢，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的链烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的氨基，或取代或未取代的烷基氨基；

L_A1，当存在时，以及每个L_B1和L_C1独立地为共价键或连接物，选自-C＝C-，-C-C-，-(C(R′)₂)_z-，-O-，O(C(R′)₂)_z-，-S-，-NR′-，-NH-(C(R′)₂)_z，-N＝N-，-C(O)-，-C(O)NR′-，-O-C(O)-，-O-C(O)O，-O-C(O)-NR′-，-NR′-C(O)-，-NR′-C(O)O-，-NR′-C(O)-NR′-，-S-C(O)-，-S-C(O)-O-，-S-C(O)-NR′-，-S(O)-，-S(O)₂-，-O-S(O)₂-，-O-S(O)₂-O-，-O-S(O)₂-NR′-，-O-S(O)-，-O-S(O)-O-，-O-S(O)NR′-，-O-NR′-C(O)-，-O-NR′-C(O)-O-，-O-NR′-C(O)-NR′-，-NR′-O-C(O)-，-NR′-O-C(O)-O-，-NR′-O-C(O)-NR′-，-O-NR′-C(S)-，-O-NR′-C(S)-O-，-O-NR′-C(S)-NR′-，-NR′-O-C(S)-，-NR′-O-C(S)-O-，-NR′-O-C(S)-NR′-，-O-C(S)-，-O-C(S)O，-O-C(S)-NR′-，-NR′-C(S)-，-NR′-C(S)-O-，-NR′-C(S)-NR′-，-S-S(O)₂-，-S-S(O)₂-O-，-S-S(O)₂-NR′-，-NR′-O-S(O)-，-NR′-O-S(O)-O-，-NR′-O-S(O)-NR′-，-NR′-O-S(O)₂-，-NR′-O-S(O)₂-O-，-NR′-O-S(O)₂-NR′-，-O-NR′-S(O)-，-O-NR′-S(O)-O-，-O-NR′-S(O)-NR′-，-O-NR′-S(O)₂-O-，-O-NR′-S(O)₂-NR′-，-O-NR′-S(O)₂-，-O-P(O)(R′)₂-，-S-P(O)(R′)₂-和-NR′-P(O)(R′)₂-，其中，每个R′独立为氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的链烯基，取代或未取代的炔基，或取代或未取代的环烷基，和z为1至10。

此处优选的方法包括使用式(VII)的化合物，其中L_C1是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)₂-，-NR′-，-C(O)-，-(C(R′)₂)₂-或-C(S)-。

此处更优选的实施方案包括使用对应于式(II)，(III)，(IV)，(V)或(VI)的化合物调节Aβ水平的方法和治疗与异常Aβ水平相关的疾病的方法。

短语“淀粉样蛋白β”或“Aβ”指一种来自人类或者其他物种的肽，其(a)由加工或切割APP产生，且是淀粉样蛋白(amyloidogenic)，(b)是β-淀粉样蛋白斑块的肽组分之一，(c)是Aβ的43-氨基酸序列(APP770的氨基酸672-714；基因库收录编号P05067)，(d)是一种如(a)，(b)或(c)所述的肽的片段，和/或(e)含有一个或多个与(a)，(b)，(c)或(d)有关的加入、去除或取代。在本领域中，Aβ也被称作βAP、AβP或βA4。衍生自APP蛋白水解的Aβ肽通常为～4.2Kd蛋白质，其典型长度为39-43个氨基酸，这取决于羰基末端的终点，该终点表现其不均一性。然而，含有小于39个氨基酸的Aβ肽，例如Aβ38、Aβ37和Aβ34也可以存在。

Aβ肽可以通过淀粉样蛋白(amyloidogentic)APP加工途径产生，其中APP被β-分泌酶(BACE)和一种或多种γ-分泌酶的活性所切割。Aβ肽包括那些始于APP770的672位置和那些始于APP770的682位置的肽(例如，请参阅基因库收录编号P05067)。通常，如此处所用，“Aβ”包括任何和所有的Aβ肽，除非氨基酸残基被指定，例如，诸如1-43(Aβ43)，1-42(Aβ42)，1-40(Aβ40)，1-39(Aβ39)，1-38(Aβ38)，1-37(Aβ37)，1-34(Aβ34)，11-43，11-42，11-40，11-39，11-38，11-37，11-34以及其它。各种长度不同的Aβ肽在此被称作Aβ的“种类(species)”。

短语“淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein)”或“APP”指的是能够通过一种或多种加工或切割反应进行蛋白水解加工或切割而产生Aβ的蛋白质。APP包括所有通过选择性剪接(alternativesplicing)而产生的同种型，其典型地通过在具体同种型中氨基酸的数量来区分。例如，APP包含APP695，APP751和APP770。例如，APP其它的同种型包括APP714，L-APP752，L-APP733，L-APP696，L-APP677，APP563和APP365。

APP也包括所有含有突变的同种型，该突变在AD家族和其它淀粉样变条件下被发现。例如，这些突变包括瑞典(Lys670Asn，Met671Leu)双突变，伦敦突变(Val717Ile)，印第安纳突变(Val717Leu)，Val717Phe，Val717Gly，Ala713Thr，Ala713Val，奥地利突变(Thr714Ile)，伊朗突变(Thr714Ala)，法国突变(Val715Met)，德国突变(Val715Ala)，佛罗里达突变(Ile716Val)，Ile716Thr，澳大利亚突变(Leu723Pro)，佛兰德突变(Ala692Gly)，荷兰突变(Glu693Gln)，北极突变(Glu693Gly)，意大利突变(Glu693Lys)，爱荷华突变(Asp694Asn)和淀粉样变-荷兰型(Dutch-type)突变(Glu693Gln)。(此处所有的编号方式与APP770形式相关)。

术语“APP”进一步包括含有与上述同种型有关的一种或多种加入、去除或取代的蛋白质，和来自人类和其他物种的APP蛋白质。除非指定特定的同种型，在此所用到的APP通常指的是来自任何物种的、有突变或没有突变的任何和所有同种型的APP。

短语“淀粉样前体蛋白片段”指的是通过一种或多种加工或切割反应被加工或切割来产生Aβ的APP的任何部分。APP的淀粉样前体片段通常包含β-分泌酶切割位点，当切割时，该位点产生Aβ的N-末端，或者γ-分泌酶切割位点，当切割时，该位点产生Aβ的C-末端，或者同时包含β-分泌酶和γ-分泌酶切割位点。示例性淀粉样前体片段包括被命名为C99和C89的APP C-末端片段，及其缺少一些或所有C-末端残基的部分，该残基通常残存于细胞溶质中。

短语“淀粉样前体蛋白(APP)，其淀粉样前体片段和/或Aβ的来源”指的是任何在活体内，离体或活体外的含有APP、其淀粉样前体片段和/或Aβ的物质。例如，一种“来源”可以是一种活的生物体(包括人类患者，或实验室或兽医动物)、其样品(例如组织或体液，或其提取物)、细胞(例如原代细胞或细胞系，或其提取物)、胞外介质或基质或环境或分离的蛋白质。

关于Aβ水平的短语“调节(modulate)”或“调节(modulating)”指的是至少一种Aβ肽(例如Aβ43，Aβ42，Aβ40，Aβ39，Aβ38，Aβ37，Aβ34，11-43，11-42，11-40，11-39，11-38，11-37，11-34等)的数量可检测地增加或减少；不同种的Aβ肽相对数量(例如Aβ42与Aβ40的比例)可检测地增加或减少；特殊形式的Aβ肽(例如单体、低聚体或原纤维形式；在溶液中或聚集在斑块上；在一个特殊的构象中；等)的数量或相对数量可检测地增加或减少；和/或特殊位置的Aβ肽(例如胞内，膜相关的或胞外的位置，或在特殊的组织或体液中)的数量或相对数量可检测地增加或减少。在优选的实施方案中，随Aβ42或Aβ40水平的减少，或Aβ37或Aβ38水平的增加，调节是可以检测的。例如，相对于一个参考水平，通过增加或减少至少5％的一种Aβ、总Aβ或特殊形式的Aβ的数量或相对数量，例如10％，20％，30％，40％，50％，75％，90％或更多，对Aβ水平的调节是可以被证明的。调节可以是增加或减少，该增加或减少相对于参考水平，在统计学上有着显著的不同。

短语“接触(contacting)”指的是使两种或更多的物质发生或直接或间接的联系。接触可以发生在活体内，活体外或在试管内。例如，通过化合物的治疗或预防性投药(prophylactic administration)，人类或其它动物的APP、其淀粉前体片段和/或Aβ来源或BACE活性来源，都能与化合物接触。例如，通过把化合物导入温育基，组织、组织提取物或细胞的APP、其淀粉前体片段和/或Aβ来源可以与化合物接触。例如，通过把化合物和流体预混合，是流体例如胞外介质的APP、其淀粉前体片段和/或Aβ来源可以与化合物接触。

短语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指的是一种疾病或病症的一种或多种症状得到改善或有益的变化的任何一种方式，不管是永久的还是暂时的方式，这可以归功于此处化合物或组合物的施用或者与此处化合物或组合物的施用有关。该术语包含任何药物使用，包括其中疾病或病症的一种或多种症状的发展被阻止、延缓或减少的预防使用，不管是永久的还是暂时的方式，这可以归功于化合物的施用或与化合物的施用有关。在本发明的一个实施方案中，治疗包括这里化合物的任何药物使用，用于治疗以变化的或异常的A β生成、分解代谢、加工和/或水平为特征的疾病或障碍。

短语“与异常Aβ水平相关的疾病”指的是任何情况，其特征是至少一种Aβ肽(例如Aβ43，Aβ42，Aβ40，Aβ39，Aβ38，Aβ37，Aβ34，11-43，11-42，11-40，11-39，11-38，11-3，11-34等)的数量异常；不同种的Aβ肽的相对数量异常(例如Aβ42对Aβ40的比例)；特殊形式的Aβ肽(例如单体，低聚体，或原纤维形式；在溶液中或聚集在斑块上；在一个特殊的构象中；等)的数量或相对数量异常；和/或特殊位置(例如胞内，膜相关的或胞外的位置，或在特殊的组织或体液中)的Aβ的数量或相对数量异常。一种或多种Aβ肽、Aβ形式和/或Aβ的反常数量可能与处于正常的、无疾病状态的情况有关。以变化的Aβ水平为特征的疾病和障碍在本领域和/或此处所述是已知的，例如，包括唐氏综合症，帕金森病，扩散卢伊体病，进行性核上麻痹，遗传性淀粉样变脑出血-Dutch型(Hereditary CerebralHemorrhage with Amyloidosis-Dutch Type(HCHWA-D))，脑淀粉样血管病(CAA)和轻度认知损坏(MCI)。本发明的实施方案包括治疗任何与异常Aβ水平例如AD有关的疾病的方法。本发明的化合物可以施给一个主体，来治疗(包括预防或改善)与变化的Aβ产生、原纤维形成/沉积、降解和/或清除，或Aβ任何变化的同种型有关的状况。

优选地，本发明的化合物用于治疗神经障碍，包括但并不限于神经变性状况和其它痴呆或创伤状况。示例性神经障碍可包括扩散性卢伊体病，皮克病，多系统变性(夏-德综合症)，运动神经元病，包括肌萎缩性侧索硬化症，变性共济失调，皮质基底变性(cortical basaldegeneration)，肌萎缩性侧索硬化症-帕金森-痴呆综合症(ALS-Parkinson’s-Dementia complex of Guam)，亚急性硬化性全脑炎，亨廷顿舞蹈病，synucleinopathies，原发进行性失语，纹状体黑质变性，马-约病/脊髓小脑共济失调3型和橄榄体桥脑小脑变性，图雷特病，延髓和假性球麻痹，脊髓和脊髓延髓性肌萎缩(肯尼迪病)，原发性侧索硬化，家族痉挛性截瘫，韦-霍病，库-韦综合症，家族黑矇性白痴，桑德霍夫病，家族痉挛性截瘫，沃-库-韦综合症，痉挛性轻截瘫，进行性多灶性白质脑病，朊病毒疾病(包括克-雅综合症，格-施-沙病，库鲁病致命家族失眠症)，年龄相关性痴呆和其它伴随记忆损失的情况，例如血管痴呆，亚急性皮质下动脉硬化性白质脑病(宾斯内旺格病)，内分泌或代谢起源的痴呆，头部创伤和弥散性脑损伤痴呆，拳击性痴呆和额叶痴呆，脑缺血或脑梗塞(infaction)，包括栓子闭塞和血栓闭塞，以及任何类型的颅内出血(包括但并不限于硬膜外的、硬膜下的、蛛网膜下的和大脑内的)，和颅内与脊柱内损害(包括但并不限于挫伤、穿透、切力、压迫和撕裂)。

IV.其它治疗应用

本发明的化合物和组合物可以用来治疗或改善多种障碍。在一个实施方案中，可用于治疗用途的化合物和组合物在靶组织中(即脑、治疗神经变性障碍、其它生成淀粉样蛋白情况的具体外围器官)具有相当高的生物利用度，和相当低的毒性。本领域普通技术人员可以利用标准化方法评估此处所述化合物的药物学可接受性。

例如，本发明的化合物可用于治疗癌症或其它以异常细胞增生为特征的疾病，炎症，细菌或病毒感染，自身免疫疾病，急性疼痛，肌肉痛，神经病痛，过敏症，神经疾病，皮肤病，心血管病，糖尿病，胃肠疾病，抑郁症，内分泌或其它以异常激素分解代谢为特征的疾病，肥胖症，骨质疏松或其它骨障碍，胰腺疾病，癫痫或癫痫发作病，勃起功能障碍或性功能障碍，眼科障碍或眼病，胆固醇失调，高血压或低血压，偏头痛或头痛，强迫症，恐慌症，焦虑症，创伤后精神紧张性障碍，化学品依赖或成瘾等。

在此所提供的化合物也可用于预防或治疗淀粉样变。淀粉样变包括以淀粉样蛋白沉积到脑部或外周为特征的所有情况，包括与风湿病，特发性疾病，遗传病，炎症，感染病和恶性病有关的淀粉样变。例如，淀粉样变症包括与上述变化的Aβ水平有关的情况(例如阿尔茨海默病，唐氏综合症，HCHWA-D，脑淀粉样血管病(CAA)，和轻度认知损坏(MCI)等)，以及家族性淀粉样多发性神经病，家族性淀粉样心肌病(Danish型)，分离心脏淀粉样变性(isolated cardiacamyloid)，淀粉样血管病，全身性老年性淀粉样变，家族性全身性淀粉样变，轻链淀粉样变(AL)，透析相关性淀粉样变，肾淀粉样变，淀粉样变朊病毒相关脑病，糖尿病(其中淀粉不溶素可能沉积到肾或胰上)，心房淀粉样变和垂体淀粉样变。

本领域普通技术人员可以决定施用在此所述的化合物或组合物对其有益的其它疾病和障碍。

V.药物组合物

短语“药物学可接受的载体”指的是本领域普通技术人员已知的适合特定施用方式的任何载体。另外，化合物可以被制成在组合物中的单独药物活性组分，或者也可以与其它活性组分结合。

短语“药物学可接受的盐”指的是适用于作药物应用的任何盐制剂。药物学可接受的盐包括胺盐，例如，N，N′-二苄基乙二胺，氯化普鲁卡因(chloroprocaine)，胆碱，氨，二乙醇胺和其它羟基胺，1，2-乙二胺，N-甲基葡糖胺，普鲁卡因，N-二苄基苯乙胺，1-对-氯-苄基-2-吡咯烷-1′-基甲基苯并咪唑，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪，三羟甲基氨基甲烷等；碱金属盐，例如，锂，钾，钠等；碱土金属盐，例如钡，钙，镁等；过渡金属盐，例如锌，铝等；其它金属盐，例如磷酸氢二钠，磷酸二钠等；无机酸，例如氢氯化物，硫酸盐等；和有机酸盐，例如醋酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，丁酸盐，戊酸盐，延胡索酸盐等。

短语“前药”指的是化合物，其在活体上施用后，通过一个或多个步骤或过程被代谢为，或被转化为具有生物、药物或治疗活性的化合物形式。可以通过修改化合物现有的官能团来制备前药，方式是该修改或者以常规的操作或者在活体内被裂解成在此所述的化合物。例如，前药包括本发明的化合物，其中羟基、氨基或硫氢基与其它基团结合，当化合物施用到哺乳动物身上时，能够被裂解分别形成自由羟基、自由氨基，或自由硫氢基。例如，典型的前药包括酯，烯醇醚，烯醇酯，乙酸盐，甲酸盐，苯甲酸盐衍生物，以及本发明化合物中的醇和胺官能团的类似物。通过了解在活体中的药效过程和药物代谢，本领域普通技术人员，一旦知道一种有药物学活性的化合物，就能够设计该化合物的前药(例如，请参考Nogrady(1985)MedicinalChemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，pages 388-392)。

此处的组合物包括一种或多种此处所提供的化合物。在一个实施方案中，化合物被制成合适的药物制剂，例如溶液，悬液，片剂，可分散片剂，丸，胶囊，粉剂，缓释剂或酏剂，用于口服，或在无菌溶液或悬液中用于肠胃外投药，以及经皮贴片制剂(transdermal patchpreparation)和干粉吸入器。在一个实施方案中，利用本领域所熟知的技术和过程将上述化合物制成药物组合物(例如，请参阅AnselIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms，Fourth Edition 1985，126)。

在组合物中，有效浓度的一种或多种化合物或其药物学可接受衍生物与适合的药物载体混合。在配成剂型之前，如上所述，化合物可被衍变为相应的盐，酯，烯醇醚或烯醇酯，缩醛，缩酮，原酸酯(orthoesters)，半缩醛，半缩酮，酸，碱，溶剂合物，水合物或前药。化合物在组合物中的浓度是有效的释放量，一旦施用，该剂量可治疗、预防或改善被治疗疾病或障碍的一种或多种症状。

在一个实施方案中，组合物被制成单剂量施用。为制备一种组合物，在所选载体中按有效浓度溶解、悬浮、分散或混合重量分数的化合物，使得所治疗的病症得以减轻、预防，或者一种或多种症状得以改善。

在对被治疗患者没有不良副作用的同时，活性化合物以足以发挥有效治疗作用的量被加入到药物学可接受载体中。通过此处以及PCT公开的WO 04/018997所述，在活体内和活体外体系，测试化合物，可以经验地决定治疗上有效的浓度，然后由此推断人类使用剂量。

活性化合物在药物组合物中的浓度将取决于活性化合物的吸收、失活和排泄速度，化合物的物理化学特性，剂量方案，和投药量以及本领域普通技术人员已知的其它因素。

在一个实施方案中，一种治疗上有效的剂量应当产生大约0.1ng/ml到大约50-100μg/ml的活性组分的血清浓度。在另一个实施方案中，药物组合物应当提供的剂量为每天每千克人体体重大约0.001mg到大约2000mg。药物剂量单位方式被制成，每剂量单位形式提供大约0.01mg、0.1mg或1mg到大约500mg、1000mg或2000mg，在一个实施方案中，每剂量单位方式提供大约为10mg到大约500mg的活性组分或必要组分的组合物。

活性组分可以一次施用，或可以分成许多小剂量按时间间隔施用。应当理解，精确的剂量和治疗持续期间是被治疗疾病的函数，而且可以利用已知的测试方案或者根据来自活体或活体外测试数据的推断，经验性地确定。应当注意，浓度和剂量值也随要改善的病症的严重程度而变化。进一步应当理解，对任何特殊的主体而言，要根据个体需要和实施或监督组合物实施的人员的专业判断，随时间调整具体剂量控制，而且，在此所阐述的浓度范围仅仅是示范性的，并非意欲限定所要求保护的组合物的范围或使用。

在化合物显示其溶解度不够的情况下，可使用溶解化合物的方法。这些方法是本领域普通技术人员已知的方法，包括但不限于，使用共溶剂，例如二甲基亚砜(DMSO)，使用表面活性剂，例如

或溶解在碳酸氢钠水溶液中。化合物的衍生物，例如化合物的前药也可用于制备有效的药物组合物。

一旦混合或加入化合物，所形成的混合物可以是溶液，悬液，乳状液等。所形成的混合物的形式取决于很多因素，包括预期的投药方式和化合物在所选载体或媒介(vehicle)中的溶解度。有效浓度要足以改善所治疗的疾病、障碍或情况的症状，而且可以经验地决定。

提供药物组合物用于按单位剂量方式施予人类和动物，例如含有适量化合物或其药物学可接受衍生物的片剂，胶囊，丸，粉剂，粒剂，无菌肠胃外溶液或悬液，和口服溶液或悬液，和油-水乳状液。在一个实施方案中，药物治疗活性化合物及其衍生物按单位剂量方式或多剂量方式被制备和施用。此处所用的单位剂量方式指的是适合用于人类和动物主体的物理分离的单位，如本领域已知，可进行单独包装。每个单位剂量含有足够产生所需治疗效果的预定量的治疗活性化合物，和必需的药物载体、媒介或稀释液。单位剂量方式的实例包括安瓿和注射器以及单独包装的片剂或胶囊。单位剂量方式可以其部分或其倍量被施用。多剂量方式是多个相同的单位剂量方式，其被包装在一个单独的容器中，以分开的单位剂量方式来施用。多剂量方式的实例包括管形瓶、片剂或胶囊瓶，或品脱或加仑瓶。因此，多剂量方式是集中在包装中的多个单位剂量。

例如，液体的药物可施用组合物可通过在载体中溶解、分散或混合上述活性化合物和任选的药物辅助剂，形成溶液或悬液而制备，载体例如水，盐水，葡萄糖水溶液，甘油，乙二醇，乙醇等。如果需要的话，要施用的药物组合物也可以含有少量无毒的辅助物质，例如湿润剂，乳化剂，加溶剂，pH缓冲剂等，例如，醋酸盐，柠檬酸钠，环糊精(cyclodextrine)衍生物，失水山梨糖醇单月桂酸酯，三乙醇胺醋酸钠，油酸合三乙醇胺以及其它这样的试剂。

制备这样的剂量方式的实际方法对本领域普通技术人员是已知或是显而易见的；例如，请参考Remington’s Pharmaceutical Science，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，15th Edition，1985.

可制备含活性组分在0.005％-100％(wt％)范围内和剩余部分由无毒载体补足的剂量方式或组合物。制备这些组合物的方法是本领域普通技术人员已知的。预期使用的组合物可含有0.001％-100％(wt％)活性组分，在一个实施方案中，为0.1％-95％(wt％)，在另一个实施方案中，为75％-85％(wt％)。

A.口服组合物

口服药物剂量方式为固态、凝胶或者液态。固态剂量方式为片剂，胶囊，粒剂，和散粉。口服片剂的种类包括压缩式、咀嚼锭剂和可以是肠溶、糖衣或膜衣的片剂。胶囊可以是硬的或软的明胶胶囊，而粒剂和散粉可以非泡腾或泡腾方式提供，并结合本领域普通技术人员已知的其它组分。

1.口服固态组合物

在某些实施方案中，剂型为固态剂量方式，在一个实施方案中，为胶囊或片剂。片剂，丸，胶囊，锭剂等可以含有一种或多种下列组分，或相似性质的化合物：粘合剂；润滑剂；稀释剂；助流剂；崩解剂；着色剂；脱硫剂；增香剂；湿润剂；an emetic coating；薄膜包衣。粘合剂的实例包括微晶纤维素，黄蓍树胶，葡萄糖溶液，金合欢浆，明胶溶液，糖蜜，聚乙烯吡咯烷，聚维酮(povidon)，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和浆糊。润滑剂包括滑石，淀粉，硬脂酸镁或钙，石松科和硬脂酸。稀释剂包括，例如乳糖，蔗糖，淀粉，高岭土，盐，甘露糖醇和磷酸二钙。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。崩解剂包括交叉羧甲纤维素钠(crosscarmellose sodium)，甘醇酸淀粉钠，藻酸，玉米淀粉，马铃薯淀粉，膨润土，甲基纤维素，琼脂和羧基甲基纤维素。着色剂包括，例如，任何一种被认可鉴定的水溶性FD和C染料、其混合物；悬浮在水合氧化铝中的水溶性FD和C染料。脱硫剂包括蔗糖，乳糖，甘露糖醇和人工脱硫剂，例如糖精和任意数量喷雾干燥香料。增香剂包括从植物例如水果中提取的天然香料，和合成的化合物混合物，这些化合物产生令人愉快的感觉，例如，但不限于，薄荷和水杨酸甲酯。湿润剂包括丙二醇单月桂酸酯，失水山梨糖醇单油酸酯，单月硅酸二甘醇酯和聚氧乙烯十二烷基醚(polyoxyethylene lauralether)。emetic-coatings包括脂肪酸，脂肪，蜡，紫胶，含氨紫胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素。薄膜包衣包括羟乙基纤维素，羧基甲基纤维素钠，聚乙二醇4000和乙酸邻苯二甲酸纤维素。

化合物，或其药物学可接受衍生物可以在一种组合物中被提供，该组合物保护它免于胃部酸性环境。例如，组合物可被制成包在肠溶衣中，肠溶衣可维持其在胃中的完整性，并在肠内释放活性化合物。组合物也可以结合抗酸剂和其它这样的组分制备而成。

当剂量单位方式为胶囊时，除含有上述类型物质之外，它可以包含诸如脂肪油之类的液体载体。另外，剂量单位方式能够包含其它各种各样的修改剂量单位物理形状的物质，例如糖衣和其它的肠内吸收药。化合物也能够作为酏剂，悬液，糖浆，片，喷洒剂，口香糖等的成分被施用。糖浆除含有活性化合物外，可含有蔗糖作为脱硫剂，和某些防腐剂，染料以及着色剂和香料。

活性物质也能够和不会削弱所需作用的其它活性物质混合，或与补充所需作用的物质混合，例如，抗酸剂，H2阻滞剂以及利尿剂。活性组分指在此所述的化合物或其药物学可接受衍生物。可以包括较高浓度，按重量计算可达到大约98％的活性组分。

在所有的实施方案中，片剂和胶囊可以被包衣，正如本领域普通技术人员所知，目的是缓和或维持活性组分的溶解。因此，例如，可以用传统的肠吸收包衣来包衣，例如苯基水杨酸，蜡和乙酸邻苯二甲酸纤维素。

2.口服液态组合物

液态口服剂量方式包括水溶液，乳状液，悬液，再生自非泡腾粒剂的溶液和/或悬液，和再生自泡腾粒剂的泡腾制剂。例如，水溶液包括酏剂和糖浆。乳状液或者为水包油或者为油包水。

酏剂为清澈而甜味的含水酒精制剂。用于酏剂的药物学可接受载体包括溶剂。糖浆是浓缩的糖的水溶液，例如蔗糖，而且可以含有防腐剂。乳状液为两相体系，其中一种液体以小液珠的方式分散在另外一种液体中。用在乳状液中的药物学可接受载体为非水液体、乳化剂和防腐剂。悬液使用药物学可接受的悬浮剂和防腐剂。用于非泡腾粒剂的、可再生成液态口服剂量方式的药物学可接受物质，包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。用于泡腾粒剂、可再生成液态口服剂量方式的药物学可接收物质包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和增香剂用在所有上述剂量方式中。

溶剂包括甘油，山梨糖醇，乙醇和糖浆。防腐剂实例包括甘油，甲基和对羟苯甲酸丙酯，苯甲酸，苯甲酸钠和乙醇。用于乳状液的非水液体实例包括矿物油和棉花子油。乳化剂的实例包括明胶，金合欢属，黄蓍树胶，膨润土和诸如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯这样的表面活性剂。悬浮剂包括羧基甲基纤维素钠，果胶，黄蓍树胶，Veegum和金合欢属。脱硫剂包括蔗糖，糖浆，甘油和诸如糖精这样的人工脱硫剂。湿润剂包括丙二醇单硬脂酸酯，失水山梨糖醇单油酸酯，单月硅酸二甘醇酯和聚氧化乙烯十二烷基醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠。着色剂包括任何一种被认可鉴定的水溶性FD和C染料，及其混合物。增香剂包括从植物例如水果中提取的天然香料，和合成的化合物混合物，这些化合物产生令人愉快的感觉。

对固态剂量方式而言，在一个实施方案中，在例如碳酸异丙稀酯、植物油或甘油三酯中的溶液或悬液被密封入明胶胶囊中。美国专利号4,328,245，4,409,239和4,410,545公开了这样的技术方案、制剂和其封装。对液态剂量方式而言，例如在聚乙二醇中的溶液可被足量的药物学可接受液态载体例如水稀释，以便施用时容易计量。

另外，通过把活性化合物或盐溶解或分散到植物油，乙二醇，甘油三酯，丙二醇酯(例如碳酸异丙稀酯)和其它这样的载体中，并把这些溶液或悬液密封入硬或软的胶囊壳中，以制备液态或半-固态口服制剂。其它有用的剂型包括在美国专利RE28,819和4,358,603所述的那些。简要地，这样的剂型包括但不限于那些含有该处所提供的化合物，二烃基化的单或聚烷撑二醇和一种或多种抗氧化剂的剂型，所述化合物包括但不限于1，2-二甲氧基甲烷，二甘醇二甲醚，三甘醇二甲醚，四甘醇二甲醚(tetraglyme)，聚乙二醇-350-二甲醚，聚乙二醇-550-二甲醚，聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750指的是聚乙二醇的近似平均分子量，所述抗氧化剂例如2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)，叔丁基羟基苯甲醚(butylated hydroxyanisole)(BHA)，棓酸丙酯，维他命E，对苯二酚，羟基香豆素，乙醇胺，卵磷脂，脑磷脂，抗坏血酸，苹果酸，山梨醇，磷酸，硫代二丙酸和其酯，以及二硫代氨基甲酸盐类。

其它剂型包括但不限于含水醇溶液，其包括药物学可接受的乙缩醛。用于这些剂型的醇为任何药物学可接受的含一个或多个羟基基团的水混溶性溶剂，包括但不限于乙二醇和乙醇。乙缩醛包括但不限于低烷基醛的二(低烷基)乙缩醛，例如乙醛二乙缩醛。

B.血管注射剂、溶液和乳状液

在一个实施方案中以注射为特征，在此也考虑肠胃外投药，其或者为皮下注射、肌内注射或者静脉内注射。可以用传统的方式制备血管注射剂，或为液态溶液或为悬液，其注射之前适合以液体中的溶液或悬液存在的固态形式，或为乳状液。血管注射剂、溶液和乳状液也含有一种和多种赋形剂。合适的赋形剂例如有水，盐，葡萄糖，或乙醇。另外，如果需要，被施用的药物组合物也可以含有少量的无毒辅助物质，例如湿润剂或乳化剂，pH缓冲剂，稳定剂，增溶剂和其它这样的助剂，例如诸如醋酸钠，失水山梨糖醇单月桂酸酯，三乙醇胺油酸酯和环糊精。

植入一种缓慢释放和缓释系统在此也被考虑在内，以便维持一种稳定的剂量水平(请参阅美国专利3,710,795)。简要地，在此所提供的化合物被分散于一种固态的内部基质(inner matrix)中，例如，聚甲基丙烯酸甲酯，聚丁基丙烯酸甲酯，增塑或未增塑聚氯乙稀，增塑尼龙，增塑聚对苯二甲酸乙二酯，天然橡胶，聚异戊二烯，聚异丁烯，聚丁二烯，聚乙烯，乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物，硅橡胶，聚二甲基硅氧烷，硅碳酸酯(silicone carbonate)共聚物，亲水聚合物例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯水凝胶，骨胶原，交联聚乙烯醇和交联部分水解的聚乙酸乙烯酯，它被外部高分子膜环绕，该高分子膜例如聚乙烯，聚丙烯，乙烯/丙稀共聚物，乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物，硅橡胶，聚二甲基硅氧烷，氯丁橡胶，氯化聚乙稀，聚氯乙稀，氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物，1，1-二氯乙烯，乙烯和丙稀，离聚聚对苯二甲酸乙二酯(ionomer polyethylene terephthalate)，丁基橡胶，表氯醇橡胶，乙烯/乙烯醇共聚物，乙烯/7烯基乙酸酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇(vinyloxyethanol)的共聚物，该物质在体液中不能溶解。化合物以一个释放速度可控制的步骤扩散通过外部高分子膜。活性化合物在该肠胃外组合物中的百分比高度取决于其具体的性质，以及化合物的活性和主体的需要。

组合物的肠胃外投药包括静脉内、皮下和肌内投药。肠胃外投药制剂包括用于注射的无菌液、无菌干燥可溶制剂，例如冻干的散粉，其仅仅在使用之前与溶剂结合；包括皮下注射用的片剂，用于注射的无菌悬液，仅仅在使用之前与溶剂结合的无菌干燥可溶制剂和无菌乳状液。溶液可以是含水的，或者是不含水的。

如果是静脉内投药，合适的载体包括生理盐水和磷酸缓冲盐(PBS)，和含有增稠剂和增溶剂的溶液，例如葡萄糖，聚乙二醇和聚丙二醇，及其混合物。

用于肠胃外制剂的药物学可接受载体包括含水媒介，非水媒介，抗菌剂，等渗剂，缓冲液，抗氧化剂，局部麻醉剂，悬浮剂和分散剂，乳化剂，隐蔽(sequestering)剂或鳌合(chelating)剂以及其它药物学可接受的物质。

含水媒介(aqueous vehicle)实例包括氯化钠注射液，格林注射液，等渗葡萄糖注射液，无菌水注射液，葡萄糖和乳酸格林注射液。非水肠胃外媒介包括植物源的固定油类(fixed oils)，棉花子油，玉米油，芝麻油和花生油。必须将细菌抑制或真菌抑制浓缩体(concentrations)中的抗菌剂加入包装在多剂量容器中的肠胃外制剂中，抗菌剂包括苯酚或甲酚，汞剂，苯甲醇，氯代丁醇，甲基和丙基对羟基苯甲酸酯，乙基汞硫代水杨酸钠，苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)和苯索氯铵。等渗剂包括氯化钠和葡萄糖。缓冲液包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括Polysorbate 80(

80)。金属离子的隐蔽(sequestering)剂或鳌合(chelating)剂包括EDTA。药物学载体也包括作为水混溶性媒介的乙烯醇，聚乙烯醇和丙二醇；和用于调整pH值的氢氧化钠，盐酸，柠檬酸或乳酸。

调节药物学活性化合物的浓度，以便注射液提供有效的量来产生所需的药理效应。准确的剂量取决于患者或者动物的年龄、重量和状况，这在本领域中是已知的。

单位剂量肠胃外制剂被装入安剖、管形瓶或带针头的注射器中。所有用于肠胃外投药的制剂必须是无菌的，正如本领域所知并实践的。

作为说明，静脉或动脉输注含有活性化合物的无菌水溶液是一种有效的投药方式。另一种实施方案是将含有活性物质的无菌水或油溶液或悬液按需要进行注入，以产生所需的药理效应。

血管注射剂被设计用于局部和全身施用。在一个实施方案中，治疗上有效的剂量被制备成其浓度至少约为0.1％w/w到约90％w/w或更大，在某些实施方案中，超过1％w/w的活性化合物被施用到被治疗组织。

化合物可以以微粉状或其它适合的形状悬浮，或可以被衍变而产生更易溶的活性产品或产生药物前体。所形成混合物的形状取决于很多因素，包括预期的施用方式和化合物在所选载体或媒介中的溶解度。有效浓度要足够用于改善疾病的症状，并且可以经验地决定。

C.冻干的散粉

此处也对冻干的散粉感兴趣，其能够被再生成溶液、乳状液和其它的混合物进行施用。它们也可以被再构成并制成固体或凝胶。

通过在合适的溶剂中溶解此处所提供的化合物，或者其药物学可接受衍生物来制备无菌、冻干的散粉。该溶剂可含有提高稳定性的赋形剂，或散粉的其它药物成分或由散粉制得的再生溶液。可以使用的赋形剂包括但不限于，葡萄糖，山梨醇，果糖，玉米浆，木糖醇，甘油，葡萄糖，蔗糖，或其它合适的制剂。溶剂也可含有缓冲液，例如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或其它本领域普通技术人员已知的此类缓冲液，在一个实施方案中，其大约为中性pH值。随后在本领域普通技术人员熟知的标准条件下，进行溶液无菌过滤，然后进行冷冻干燥，由此提供所需的制剂。在一个实施方案中，所形成的溶液被分装到管形瓶中进行冷冻干燥。每个管形瓶含有单剂量或多剂量的化合物。冻干的散粉可以被存储在适当的环境下，例如大约4℃到室温。

该冻干的散粉与水再构成注射液，提供一种用于肠胃外投药的剂型。为实现再构成，冻干的散粉被加入到无菌水或其它合适的载体中。精确量取决于所选的化合物。该量可以根据经验决定。

D.局部施用

局部混合物(topical mixtures)的制备如用于局部和全身施用所述。所形成的混合物可以是溶液，悬液，乳状液或类似物，而且被制成霜(creams)，凝胶，药膏，乳状液，溶液，酏剂，洗剂，悬液，酊剂，糊，泡沫，气溶胶，洗液，喷雾，栓剂，绷带，皮肤贴片(dermalpatches)或其它任何适合局部施用的剂型。

化合物或其药物学可接受衍生物被制成气溶胶，用于局部施用，例如通过吸入(例如，请参阅美国专US 4,044,126，4,414,209和4,364,923，这些专利描述了释放类固醇治疗炎症尤其是哮喘的气溶胶)。施用到呼吸道的剂型可以是气溶胶或喷雾器溶液的形式，或者为喷撒用的微细粉剂，其单独或者与其它惰性载体例如乳糖结合施用。在此情况下，在一个实施方案中，剂型粒子的直径小于50微米，在一个实施方案中小于10微米。

化合物可以被制成局部或者某一特定部位施用，例如局部施用到皮肤和粘膜，例如在眼中，以凝胶、霜、洗剂的形式，用到眼部或者脑池内或脊柱内施用。用于穿皮给药法(transdermal delivery)和用于眼部或黏膜，或用于吸入治疗的局部施用也被考虑在内。也可以使用单独的活性化合物的鼻溶液(nasal solutions)，或结合其它药物可接受赋形剂的活性化合物的鼻溶液。

这些溶液，尤其是那些意欲用于眼科的溶液，可以结合适合的盐被制成0.01％-10％(体积％)的等渗溶液，其pH约为5-7。

E.其它施用途径的组合物

其它施用方式，例如经皮贴片(transdermal patches)，包括离子电渗疗法和电泳装置，和直肠投药在此也被考虑在内。

经皮药膏，包括离子电渗疗法和电泳装置为本领域普通技术人员所熟知。例如，这样的贴片(patches)被公开在美国专利6,267,98，6,261,595，6,256,533，6,167,301，6,024,975，6,010,715，5,985,317，5,983,134，5,948,433和5,860,957中。

例如，直肠投药的药物剂量方式为作用于全身的直肠栓剂，胶囊和片剂。在此所用的直肠栓剂指的是放入直肠中的固态物，该固态物在体温下熔化或软化，释放一种或多种药理或治疗活性组分。直肠栓剂所使用的药物学可接受物质为可提高熔点的基质(base)或媒介和介质。基质的例子包括可可油(可可油)，甘油-明胶，聚乙二醇(聚乙二醇)，和脂肪酸的单甘油酯、双甘油酯和三甘油酯的合适混合物。可以使用各种不同基质的组合物。可提高栓剂熔点的介质包括鲸蜡和蜡。可以通过压缩法或者模塑，制备直肠栓剂。直肠栓剂的重量在一个实施方案中大约为2-3gm(mg)。

使用同样的药物学可接受物质，并利用与口服剂型同样的方法来制造用于直肠投药的片剂和胶囊。

F.靶标剂型

在此所提供的化合物，或其药理可接受衍生物也可被制备成，以被治疗主体的特殊组织、受体或者身体其它部位为目标。许多这样的靶标方法为本领域普通技术人员所熟知。所有这样的靶标方法在此被考虑在内，用于本组合物。有关靶标方法的非限制性实例，请参阅美国专利6,316,652，6,274,552，6,271,359，6,253,872，6,139,865，6,131,570，6,120,751，6,071,495，6,060,082，6,048,736，6,039,975，6,004,534，5,985,307，5,972,366，5,900,252，5,840,674，5,759,542和5,709,874。

在一个实施方案中，脂质体悬液，包括靶标组织的脂质体，例如靶标瘤的脂质体，也适合作为药物学可接受载体。这些载体可按照本领域普通技术人员已知的方法来制备。例如，脂质体剂型可以按美国专利4,522，811所述来制备。简要地，诸如多片介质(MLV′s)这样的脂质体可以通过在烧瓶内部干燥鸡蛋卵磷脂和大脑磷脂酰丝氨酸(摩尔比为7∶3)而形成。加入在此所述化合物在无二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中形成的溶液，晃动烧瓶直到液膜被分散为止。冲洗所形成的媒介，以去除未密封的化合物，离心成丸，然后再次悬浮在PBS中。

G.联合治疗

在另一个实施方案中，化合物可以被联合施用或者与另一种治疗剂顺序施用。这些治疗剂包括那些已知的用于治疗、预防和改善淀粉样变和神经变性疾病和障碍症状的治疗剂。这样的治疗剂包括，但不限于盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride)(Aracept)、酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine tartrate)(Exelon)，(盐酸他克林)tacrinehydrochloride(Cognex)和氢溴酸加兰他敏(galantamine hydrobromide)(Reminyl)。

VI.试剂盒

根据本发明的另一方面，提供了试剂盒。根据本发明，该试剂盒包括含有本发明的化合物或组合物的包装。

短语“包装”指的是含有在此所介绍的化合物或组合物的任何容器。在优选的实施方案中，包装可以是盒子或包装材料(wrapping)。用于包装药物制品的包装物质是本领域普通技术人员所熟知的，例如，请参阅美国专利5,323,907，5,052,558和5,033,252。药物包装材料实例包括，但不限于，发疱药包(blister pack)，瓶，管，吸入器，泵，袋，小瓶，容器，注射器，瓶以及适合所选剂型和预期投药方式和治疗的任何包装材料。

试剂盒也含有不含在包装之内，但附在包装外面的物品，例如移液管。

试剂盒可任选地包含使用说明，用于将本发明的化合物或组合物施用到患有需要治疗状况的主体上。试剂盒也可包含经管理机构认可使用的化合物使用说明，例如美国食品及药物管理局。试剂盒也可任选含有本发明化合物的标签或产品插入物(product inserts)。包装和/或任何产品插入物本身可以是经管理机构批准认可的。试剂盒可包括在包装中以固相或液相(例如在此所提供的缓冲液)存在的化合物。试剂盒也可以包括用于制备操作方法所用溶液的缓冲液，和将液体从一种容器转移到另外一种容器中的移液管。

试剂盒也可任选地含有用于此处所述联合治疗的一种或多种化合物。在某些实施方案中，包装是用于静脉内投药的容器。在其它的实施方案中，化合物是在吸入器中提供的。在又一些实施方案中，化合物是以聚合物基质或以脂质体形式提供。

VII.评价化合物调节Aβ水平的活性

此处所述的化合物包括调节Aβ水平的化合物。可以利用很多本领域已知的和/或此处所述的测定方法来评价化合物调节Aβ水平的活性。通常，APP或其片段和/或Aβ的源与化合物接触适当的时间，而且Aβ水平被直接或间接地评价，如下所述。将在化合物存在下的Aβ水平和合适对照物的Aβ水平(例如媒介对照物(vehicle control)或阳性对照物(positive control))比较，来测定化合物是否调节Aβ水平。

A.APP、淀粉样前体片段和/或Aβ来源

用于评价化合物调节Aβ活性的APP、淀粉样前体片段和/或Aβ来源取决于被检测的产物以及要测定的性质。例如，要评价化合物调节APP或淀粉样前体片段的γ-分泌酶切割的活性，可使用对应于β-分泌酶切割产物的APP C-末端片段，例如C99。在任何和所有APP产生阶段评价化合物时，优选完整长度的APP。

用于评价化合物活性的合适的APP、淀粉样前体片段和/或Aβ来源包括活体试验动物(例如，天然和转基因动物)，以及组织(例如大脑)，组织提取物，体液(例如，血，血浆，脑脊髓液，尿等)和来自人类和试验动物的原代细胞。其它来源包括重组细胞系、细胞溶胞产物(完整的细胞提取物，膜片段等)和胞外介质。在某些应用上，可交替使用基本纯化的APP或Aβ。分离组织、产生和维持原代和重组细胞、制备溶胞产物，以及与Aβ测定相容的蛋白质纯化的方法都是本领域已知的方法。

为直接或间接评价化合物对Aβ肽产生、分泌和/或降解的影响，要使用含有APP或其淀粉样前体片段，而且有能力对其进行解蛋白加工来产生Aβ的生物体内和生物体外来源。为评价化合物对Aβ形式(例如，单体，低聚或原纤形式或构造)、原纤维沉积和原纤维降解的影响，要使用含有Aβ单体，低聚体或原纤维的生物体内或生物体外来源，该来源任选地可含有产生APP或淀粉样前体片段的细胞。

B.转基因动物

对评价化合物活性有用的转基因动物能够表达任何所需的野生型和突变型APP、淀粉样前体片段或Aβ同种型，正如此处所述。所产生的动物会有利地作为人类疾病的模型，尤其是阿尔茨海默病和其它神经变性以及与淀粉样变有关的疾病的模型。转基因动物包括，但不限于啮齿动物，包括小鼠，大鼠和仓鼠，绵羊，山羊，鸡，猪，牛，猴子，灵长类和其它非人类哺乳动物。

任选地，动物可进一步外源地表达已知一种或多种参与APP加工或降解途径的基因，例如野生型和突变型早老基因(presenilin)(PS-1或PS-2)，BACE，IDE和/或脑啡肽酶(neprilysin)，和/或一种或多种涉及发病机理的其它基因，例如tau基因。

可以在所有组织，或仅在所选组织(例如系统组织)，在任何或所有发展阶段，以及在生理学，超-或次-生理学水平，通过适当地选择调节元素(regulatory elements)来表达外源基因。转基因动物进一步可以是外源基因纯和的、半合子的、杂合的或嵌合的。转基因动物可以含有外源基因以及内源相似物(endogenous counterpart)，或替代为内源相似物(例如通过“钉入(knock in)”方法)。标准化试验手册描述了产生转基因动物的方法，例如，包括Hogan et al.，(1994)，Manipulating the Mouse Embryo：A Laboratory Manual，2nd ed.，ColdSpring Harbor Laboratory，New York。

表达AAP的转基因动物是本领域已知的，包括Tg2576小鼠，该鼠类含有在仓鼠朊病毒蛋白质启动基因控制下的瑞典(Lys670Asn，Met671Leu)双突变的人类APP695(Hsiao et al.(1996)Science 274：99-102；U.S.Patent No.5,877,399)；V717F PDAPP小鼠，该鼠类含有在血小板衍生生长因子(PDGF)链基因启动子控制下的人类APP695(Val717Phe)(Games et al.(1995)Nature 373：523-527；U.S.Patent No.5,811,633)；和C100小鼠，该鼠类含有在抗肌萎缩蛋白神经系统促进剂(dystrophin neural promoter)控制下的APP的神经毒性C-末端100氨基酸(Neve et al.(1996)Neurobiol.Aging 17：191-203；U.S.Patent Nos.5,672,805)。其它表达APP的转基因动物描述例如在美国专利5,612,486，5,850,003，5,387,742，6,037,521，6,184,435，6,187,992，6,211,428和6,340,783中所描述；Emilien，et al.，(2000)Arch.Neuro.57：176-181对其进行了综述。

C.细胞

用于评价化合物活性的细胞能够表达内生或重组的任何所需的野生型或突变APP和/或Aβ同种型，如此处所述。细胞可以是来自任何动物原代细胞或的细胞系(cell lines)，该动物包括人类和其它哺乳动物，例如上述转基因动物。细胞可以是任何不同的系属，例如神经系属(例如皮层神经中枢细胞，微神经胶质(microglia)，神经胶质，星形胶质细胞)，纤维原细胞，淋巴细胞和上皮细胞，或者可以是全能或者多能细胞(请参阅Freshney，R.I.(2000)″Culture of AnimalCells：A Manual of Basic Technique，″4^th ed.，Wiley-Liss)。一种适于评价调节Aβ的化合物的活性的实例细胞系为SH-SY5Y-APP751，在此处的实施例部分描述了该细胞系。进一步的示例性细胞系为HGB，其表达内生APP(endogenous APP)。

适合用于评价调节Aβ的化合物活性的示例性原代细胞为来自Tg2576转基因小鼠的混合大脑温育物(mixed brain cultures)，或者其它表达APP的转基因动物。例如，通过解剖来自大约17天的小鼠晶胚的大脑组织，用木瓜蛋白酶分离脑组织，然后通过原代神经元温育标准程序温育细胞，以制备混合大脑温育物。

在合适的构成或可诱导调整元素的控制下，APP、淀粉样前体片段或编码Aβ核酸能够通过各种众所周知的转染方法被瞬时或稳定地导入原代细胞或细胞系(Sambrook and Russell(2000)″MolecularCloning：A Laboratory Manual″Cold Spring Harbor Laboratory Press；Ausubel et al.(eds.)(current edition)″Current Protocols in MolecularBiology″John Wiley & Sons.)。

D.直接评价Aβ水平的测定

可以利用直接评价Aβ水平的测定来评价化合物调节Aβ的能力。因此，可以通过测量具体Aβ肽(Aβ43，Aβ42，Aβ40，Aβ39，Aβ38，Aβ37，Aβ34，11-43，11-42，11-40，11-39，11-38，11-37，11-34等)的数量；通过测量全体Aβ的数量；通过测量具体Aβ肽相对于第二种Aβ肽的数量(例如Aβ42与Aβ40的比例)；通过测量特定形式的Aβ(例如单体，低聚体或原纤形式；在溶液中或聚集在斑块上，在特殊构造中等)的数量或相对数量，和/或通过测量特定位置的Aβ(例如胞内的，膜相关的或胞外的，或在特殊的组织或者体液中)的数量或相对数量，来评价化合物调节Aβ的能力。

很多本领域所熟知的方法可用于地测量样品中特定的Aβ种或形式，或总Aβ肽的数量或相对数量。在这些方法中，任选可以使用内标和/或通过利用已知数量的标准进行测定而产生的校准曲线来定量Aβ的水平。

例如，可以利用采用Aβ-特定抗体的免疫检测方法(例如单克隆或多克隆抗体，单链抗体，嵌合抗体，双功能抗体，人化抗体，CDR-嫁接抗体，CDR-嫁接可选支架(alternative scaffolds)，以及其抗原结合片段)。这样的抗体对具体的Aβ种或形式，可任选为特定。例如，在Aβ的N-末端，C-末端，或中心位置上或其附近结合抗原决定部位(epitope)的抗原可用于同时检测Aβ的多种同种型。示例性抗原包括，但不限于，6E10，B436，抵抗Aβ12-28的抗体，21F12，A387，Clone GB-10和Aβ-40选择性抗体。而且，任何Aβ种的任何所需的抗原决定部位的抗体可以轻易地用本领域所述的众所周知的方法来制备。

抗体或者结合剂(binding agent)任选地被可检测地标记，或者，如果使用第二种抗体或结合剂的话，第二抗体或结合剂可以被可检测地标记。示范性可检测的标签包括放射性的，荧光的，生物发光的，化学发光的标签。检测这类标签的方法，以及基于这样的检测定量或定性测定结合肽的方法在本领域是众所周知的。

适合测定Aβ水平的免疫检测方法是本领域普通技术人员熟知的方法。典型的方法包括，但不限于，免疫沉淀反应(任选结合电泳分离，或变性或非变性凝胶，或质谱分析)，西部杂交法(westernhybridization)，免疫细胞化学，基于荧光共振能量传递(FRET)的方法，以及各种形式的酶连接免疫吸附测定(ELISA)。对于测定任何形式的Aβ(例如无论Aβ为单体，低聚或原纤形式，以及Aβ的构造)，可以使用非变性分离环境(例如非变性电泳或色谱法)。对于测定具体Aβ种的水平，可以进行尿素-双-二(羟乙基)甘氨酸SDS基的电泳法(urea-bis-bicine-SDS based electrophoresis)，该电泳法可用于Aβ37，Aβ38，Aβ39，Aβ40，Ars2-42和Aβ-42种(Wiltfang et al.，(2001)J.Biol.Chem.，276：42645-42657)。

诸如上面所述的免疫检测方法可以容易地适于与结合Aβ的非抗体基介质结合使用，这些非抗体基介质例如Aβ-结合蛋白质、其片断，和小分子化合物。结合Aβ的蛋白质和化合物是本领域已知的，或者可以通过常规的筛选测定加以识别。

可使用任何一种测定沉积在活生物体组织中Aβ数量的方法，包括成像方法(imaging methods)，例如多光子显微镜方法和正电子散射X线断层摄影术。例如，将成像剂跨过血液-大脑障碍物，并高度亲和地结合淀粉样蛋白沉积物，成像剂例如硫代黄素-T类似物2-[4’-(甲氨基)苯基]苯并噻唑(Mathis et al.(2002)Bioorg.Med.Chef.Lett.12：295-298)和刚果红衍生的甲氧基-X04(Klunk et al.(2002)J；Neuropathol.Exp.Neurol.61：797-805)。

E.间接评价Aβ水平的测定

另外，可以利用间接评价Aβ水平的测定来评价化合物调节Aβ的能力。本领域普通技术人员可以决定合适的测定方法来评价Aβ水平的调节。例如，评估未切割APP的数量，或非Aβ的APP加工产物的数量。

因此，可以评估化合物调节APP的数量或相对数量，和/或α-分泌酶(例如sAPPα或C83)的切割产物的数量或者相对数量，和/或α-分泌酶和γ-分泌酶(例如p3)联合切割的产物的数量或者相对数量，和/或β-分泌酶(sAPPβ，C99，或C89)切割产物的数量或相对数量。测量APP或APP加工产物的数量的方法为本领域已知的方法，包括利用合适的抗体，与上述测定Aβ相似的免疫检测测定。

提供下列实施例，进一步阐明本发明的实施方案。这些实施例并非限定，而且不应当被解释为限定本发明的任何方面。

实施例

除非另外说明，所有的溶剂和试剂都来自Aldrich ChemicalCompany(Milwaukee，WI)。

使用¹HNMR光谱仪测定结构特征。使用残留¹H溶剂峰做内标，在氘化的氯仿(CDCl₃)或水(D₂O)中，质子核磁共振(¹HNMR)光谱被记录在Varian 300MHz NMR分光计上。

使用Applied Biosystems AP 150X质谱仪和Shimadzu HPLC系统分析纯化化合物的正确质量和纯度。典型梯度(gradient)为使用4分钟以上的乙腈/水1-99％的流动相，0.035-0.050％的三氟乙酸被加入流动相。梯度在7ml/min的速度下运行，通过Chromalith^TM SpeedRodRP-18e，4.6x 50mm色谱柱。通过观察(M+H⁺)离子(M+1)，来确认化合物的结构。通过紫外线在220nm和254nm的波长处吸收，以评价化合物的纯度。纯度百分比基于色谱上峰面积的积分。

实施例1

典型的α-溴酮衍生物的制备

通过与典型的硫脲缩合，制备典型的α-溴酮衍生物。下面的描述是用于合成典型的α-溴酮衍生物的示例性方法。

A.2-溴代-1-[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-乙酮(ethanone)(10)

在一个100ml的圆形烧瓶中，将4-乙酰基苯基硼酸(820mg，5mmol，2.0eq)，和4-甲基-1H-咪唑(205mg，2.5mmol，1.0eq)溶解于22ml的DMF/CH₂Cl₂溶液中(1∶10)。然后往该反应混合物中加入无水醋酸铜(681mg，3.75mmol，1.5eq)，

分子筛(sieves)(1.875g)和吡啶(pyridine)(0.4ml，5mmol，2.0eq)。在室温下空气中(air，room temp)，搅拌反应16小时，此刻LC-MS判断反应结束。通过Celite过滤该反应产物，用甲醇洗涤，利用硅胶层析法(ISCO系统，0-5％甲醇/乙酸乙酯)纯化，从而产生化合物9(200mg，收率为40％)。

将化合物9(200mg，1mmol)溶解在按重量计算为30％的溴化氢的醋酸(2mL)溶液中。往该溶液中，逐滴加入溴(160mg，1mmol)。反应在室温下搅拌2小时。反应混合物被倒入冰水中(～5g)。所需产物被沉淀下来。过滤固体沉淀物，用冰水洗涤，然后通过真空泵干燥，产生一种黄色的固体产物10(120mg，HOAc盐)，该产物不需要纯化即可继续随后的步骤。

B.2-溴-1-[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-丙-1-酮(40)

将溶解于DMSO中的4-甲基-咪唑(1.72g，21mmol，1.05eq)和1-(4-氟代-苯基)-丙-1-酮(3.04g，20mmol，1.0eq)的溶液与无水碳酸钾(K₂CO₃)(5.52g，40mmol，2.0eq)在90℃下搅拌整夜(overnight)。此刻，LC-MS判断反应结束。冷却后，将反应混合物倒入冰水中(～50g)。所需产物被沉淀下来，过滤沉淀物，并用冷水洗涤，然后通过真空泵进行干燥，产生一种黄色固态产物11(2.14g，收率50％)。采用与上述相似的方式对化合物11进行溴化处理而生成化合物12。

与上述步骤相似，1-(3，4-二氟-苯基)-丙-1-酮与4-甲基-咪唑反应生成化合物13。采用如上所述的方式对化合物13进行溴化处理生成{4-[3-氟代-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-噻唑-2-基}-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-胺(14)。

C.2-溴代-1-[4-(4-乙基-咪唑-基)-苯基]-乙酮(16)

1.5-乙基-4-甲苯磺酰基-2-唑啉(15)

将细粉状氰化钠(NaCN)(0.098g，2mmol)加入甲苯磺酰基异氰酸甲酯(TosMIC，3.90g，20mmol)和丙醛(1.5mL 20.4mmol)在60mL干乙醇(EtOH)的搅拌悬浮液中。反应混合物变为清澈，唑啉的白色结晶在15分钟内开始沉淀出来。继续搅拌反应30分钟。过滤混合物，在干燥之前用乙醚-己烷(1∶1)洗涤。得到收率为81％的化合物15(4.1g)。利用¹H NMR在CDCl₃中，确认结构。LC-MS：[M+1]＝254。纯度大于98％。

2.4-乙基咪唑(16)

在一个压力瓶中，将化合物15(1.1g，4.3mmol)溶解于饱和氨的干甲醇(MeOH)(30mL)溶液中。在100-110℃之间将反应混合物搅拌18小时。将溶剂蒸发，通过急骤层析法(flash chromatography)纯化产物，利用CH₂Cl₂-MeOH洗脱。化合物16被分离出来，其为浅黄色油状(收率72％，0.3g)。在CDCl₃中利用¹H NMR确认化合物的结构，采用TLC在CH₂Cl₂-MeOH(9∶1)中纯化。纯度大于95％。

3.1-[4-(4-乙基咪唑-1-基)-苯基]-乙酮(17)

将NaH(0.068g在60％油分散体中，1.7mmol)加入化合物16(0.180g，1.8mmol)的DMF(6mL)溶液中，在室温下搅拌。混合物被搅拌15分钟，加入4′-氟乙酰酮(0.215g，1.56mmol)的DMF(2mL)溶液。在80℃将反应混合物加热1小时，然后冷却，用水稀释，接着用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，并蒸发得到一种黄色固体。化合物17在室温下很快结晶形成白色针状晶体。收率为0.270g，67％。在CDCl₃中利用¹H NMR确认化合物17的结构。LC-MS：[M+1]＝215。纯度大于98％。

4.2-溴代-1-[4-(4-乙基-咪唑-基)-苯基]-乙酮(18)

将酮17(0.160g，0.66mmol)溶解到30％醋酸/溴化氢(5mL)中，然后加入溴(0.104g，0.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入冷水中(10mL)。用乙酸乙酯(20mL)萃取产物。用水和盐水洗涤结合的有机层，干燥，蒸发产生一种黄色固体，并从乙酸乙酯：己烷(1∶1)中结晶出来产生0.170g(77％)的化合物18。在CDCl₃中利用¹H NMR确认化合物18的结构。LC-MS：[M+1]＝294。纯度大于95％。

D.2-溴代-1-[6-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-3-基]-乙酮(20)

1.1-[6-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-3-基]-乙酮(19)

将1-(6-氯代-吡啶-3-基)-乙酮(7.00g，45.16mmol)和4-甲基咪唑(11.11g，135.50mmol)在DMSO(35ml)中混合，然后加入K₂CO₃。混合物在110℃下被加热22小时，并快速搅拌。然后将反应混合物冷却到室温，将其倒入冰水中(400ml)，并剧烈搅拌15分钟。将产生的沉淀物收集到过滤器上，并用水充分洗涤。所生成的物质在真空下被干燥，产生一种茶色固体19(6.1g，67％)。LC/MS：[M+1]⁺＝202.2.C₁₁H₁₁N₃O＝201.2。¹H NMR(DMSO-d6)300MHz δ2.18(3H，s)，2.63(3H，s)，7.72(1H，s)，7.87(2H，d，J＝9.0Hz)，8.41(2H，d，J＝9.0Hz)，8.51(1H，s)，8.98(1H，s)。

2.2-溴代-1-[6-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-3-基]-乙酮(20)

将化合物19悬浮在30％HBr/AcOH(75ml)中。在大于1小时的时间内逐滴地加入溴(4.82g，30.30mmol)。在室温下，反应被搅拌2小时。将反应混合物倒入600mL的冰水中并快速搅拌15分钟。所生成的沉淀物被收集到过滤器上并用水洗涤。风干化合物，产生一种为黄色固体20(10.6g，80％)。LC/MS：[M+1]⁺＝281.1.C₁₁H₁₀BrN₃O：2HBr＝442.0。¹H NMR(DMSO-d6)300MHz δ2.36和2.37(6H，two s)，5.06(2H，s)，8.16(1H，d，J＝9.0Hz)，8.29(1H，s)，8.69(1H，d，J＝9.0Hz)，9.15(1H，s)，9.93(1H，s)。

E.1-[4-(5-溴代-噻唑-2-基)-苯基]-乙酮(1221)和2-溴代-1-[4-(5-溴代-噻唑-2-基)-苯基]-乙酮(1222)

1.1-[4-(5-溴代-噻唑-2-基)-苯基]-乙酮(1221)

将2-溴噻唑(1g，6.1mmol)放入烧瓶中，加入甲苯∶EtOH(4∶1，80mL∶20mL)，然后加入4-乙酰基苯基硼酸(1.2g，7.32mmol)、碳酸钠(2.16g，20.4mmol)和水(3mL)。通入鼓泡氮气30分钟，使反应混合物脱气。随后加入Pd(PPh₃)₄，并且在80℃下将反应混合物加热17小时，然后将反应混合物冷却至室温。加入EtOAc(3x100mL)和水(100mL)。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机提取物，并通过MgSO₄干燥，过滤，利用柱层析法(120g ISCO柱体)纯化。化合物1219被分离出来，为一种白色粉末(974mg，79％，C₁₁H₉NOS质量计算值：203.3，观测值：204.2[M+1])。在逐滴加入溴(160mg，1mmol)之前，先将化合物1219(204mg，1mmol)溶解在30％HBr的醋酸(3mL)中。反应混合物在室温下被搅拌6小时，然后被倒入冰水中，搅拌10分钟，并过滤沉淀物。化合物1221被分离出来，为一种黄色粉末(257mg，92％，C₁₁H₈BrNOS质量计算值：281.2，观测值：282.1[M+1])。

2.2-溴代-1-[4-(5-溴代-噻唑-2-基)-苯基]-乙酮(1222)

利用与上面所述相同的步骤，以2，5-二溴噻唑(809mg，4.94mmol)为开始来制备化合物1220。1-[4-(5-溴代-噻唑-2-基)-苯基]-乙酮1220被分离出来，为一种暗黄色粉末(500mg，43％，C₁₁H₈BrNOS质量计算值：283.2，观测值：284.1[M+1])。2-溴代-1-[4-(5-溴代-噻唑-2-基)-苯基]-乙酮1222被分离出来，为暗黄色粉末(436mg，77％，C₁₁H₇BrNOS质量计算值：360.1，观测值：361.6[M+1])。

下面列于表1中的α-溴酮(α-bromoketone)衍生物为所有制备的溴酮化合物的示例性说明。

表1

实施例2

硫脲衍生物的制备

通过苯胺衍生物与芳基异硫氰酸盐衍生物结合，制备硫脲衍生物。大多数苯胺化合物都是商业可得的，和/或用众所周知的方法来合成。

一种示例性苯胺，5-(N，N-二乙胺)-2-甲基-苯胺，根据下面的典型路线来制备。该过程也用于合成其它5-(N，N-二乙胺)-2-甲基-苯胺类似物。

在一个350mL玻璃瓶(glass bomb)中，将4-甲基-3-硝基苯胺(25.0g，164.5mmol)和溴乙烷(44.8g，411.2mmol)溶解于DMF中，以制备化合物29，二乙基-(4-甲基-3-硝基苯)-胺。加入一个大搅拌棒和K₂CO₃(56.75g，411.2mmol)。紧紧地盖住瓶(bomb)并置于80℃的油浴上。然后将反应混合物剧烈搅拌40小时。接着冷却反应混合物并打开盖子，物质在EtOAc(400mL)和水(300mL)之间被分隔开。水层用EtOAc(150mL)洗涤两次，混合EtOAc层用水(500mL)洗涤两次，用盐水(500mL)洗涤一次。然后将EtOAc层通过MgSO₄进行干燥，过滤并浓缩成一种黑色液体。用5％EtOAc/己烷进行硅胶层析法，纯化产物。浓缩纯馏分，产生一种橙色的液体化合物29(20.8g，61％)。LC/MS：[M+H]⁺209.1.C₁₁H₁₆N₂O₂＝208.2。¹H NMR(CDCl₃)300MHzδ1.16(t，6H，J＝6.9Hz)，2.44(s，3H)，3.35(q，4H，J＝6.9Hz)，6.76(2d，1H，J＝3.0Hz)，7.09(2d，1H，J＝0.6Hz)，7.25(d，1H，J＝3.0Hz)。

将化合物29(20.8g，100.0mmol)溶解于MeOH:CH₂Cl₂中，并在冰浴中冷却到0℃。在大于90分钟的时间内，1克1份地加入NiCl₂-6H₂O(4.0g，16.8mmol)和NaBH₄(11.0g，297.3mmol)。TLC确认反应结束。减压下除去溶剂，并且将物质再悬浮于CH₂Cl₂(500mL)和硅胶中。然后在减压下除去溶剂直到物质呈现松散的灰色粉末为止。将粉末放置在漏斗中，并用EtOAc(500mL)充分洗涤。所形成的溶液被浓缩成一种黄色液体，在硅胶柱中用30％EtOAc/己烷洗脱，纯化该黄色液体。在减压下，将纯馏分混合在一起并浓缩而成一种浅紫色液态化合物30(15.3g，85％)。LC/MS：[M+H]⁺＝179.2。C₁₁H_16\8N₂＝178.2。¹H NMR(CDCl₃)300MHz δ1.13(t，6H，J＝6.9Hz)，2.04(s，3H)，3.27(q，4H，J＝6.9Hz)，3.51(broad s，2H)，6.05(d，1H，J＝2.4Hz)，6.11(two d，1H，J＝2.4Hz)，6.86(d，1H，J＝8.1Hz)。

通过与典型的α-溴酮衍生物缩合，制备下列典型的硫脲衍生物。下面所列为用来制备硫脲衍生物的示例性过程。

A.2-甲基-5-吡咯-1-基-苯基-硫脲(32)

将异硫氰酸苯甲酰酯(6.4mmol，1.04g)放入10ml干丙酮(acetone)中，在搅拌下快速地加入2-甲基-5-吡咯-1-基-苯胺。在40℃下反应被搅拌2小时，然后被倒入过量的碎冰中并剧烈搅拌。收集所形成的固体，充分用冷水洗脱，随后用己烷洗涤，然后风干。产物31(收率90％)不经进一步纯化直接用于接下来的步骤。

将一份化合物31加入预热的(～80℃)搅拌的10％的NaOH水溶液中。在整夜搅拌之后，混合物被倒在过量的冰上。用浓盐酸将pH值调整为5-6。收集所形成的苯甲酸和所需产物32的共沉淀物，并用冷水洗涤，然后用己烷洗涤，以除去苯甲酸。产物(收率80％)被风干，不经进一步纯化而进入随后的反应。

B.4-羟基-2，5-二甲基-苯基-硫脲(34)

将异硫氰酸苯甲酰酯(33mmol，5.38g)放入30ml干丙酮中，在搅拌下快速地加入苯胺。在40℃下反应被搅拌2小时，然后被倒入过量的碎冰中并剧烈搅拌。收集所形成的固体，充分用冷水洗脱，随后用己烷洗涤，然后风干。产物33(收率大于80％)不经进一步纯化直接用于接下来的步骤。

将一份化合物33加入预热的(～80℃)搅拌的10％NaOH水溶液中。在整夜搅拌之后，混合物被倒在过量的冰上。用浓盐酸将pH值调整为5-6。收集所形成的苯甲酸和所需产物34的共沉淀物，并用冷水洗涤，然后用己烷洗涤，以除去苯甲酸。产物(～80％收率)被风干，不经进一步纯化而进入随后的反应。

C.(4-乙氧基-2，5-二甲基-苯基)-硫脲(39)

1.4-羟基-2，5-二甲基-苯基-氨基甲酸叔丁酯(35)

分别将Boc酸酐(二碳酸二叔丁酯)(22mmol，4.8g)和TEA(30mmol，4.17mL)加入4-氨基-2，5-二甲基-苯酚(20mmol，2.74g)的40ml THF溶液中。在室温下搅拌整夜后，浓缩反应混合物除去THF，并将残余物再次溶于水(50mL)和乙酸乙酯(80mL)中。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取水层。将混合的有机层通过硫酸钠进行干燥。除去溶剂之后，用急骤层析法(ISCO系统，5-40％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产品，产生标题化合物35(90％收率)。

2.(4-乙氧基-2，5-二甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(36)

将碳酸钾(K₂CO₃，8mmol，1.1g)和溴乙烷(4.8mmol，523mg)加入化合物35(4mmol，948g)的5ml DMF溶液中。在60℃，搅拌整夜后，加入水(2mL)溶解未反应的碳酸钾，然后用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取反应混合物。混合有机层并通过硫酸钠进行干燥。除去溶剂之后，用急骤层析法(0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产品，产生标题化合物36(90％收率)。

3.4-乙氧基-2，5-二甲基-苯胺(37)

将三氟乙酸(5mL)加入化合物36(950mg，3.6mmol)的10ml二氯甲烷溶液中。反应混合物被搅拌2小时。此时，LC-MS显示反应结束。蒸浓反应烧瓶以除去溶剂和大部分TFA。残余物接着在高真空炉中被进一步干燥24小时以上，产生作为TFA盐的标题化合物37。

使用上面所述的制备化合物33和34的合成方法，合成化合物38和39。

D.N，N-乙基-2，5-二甲基-苯-1，4-二胺-硫脲(44)

1.(4-氨基-2，5-二甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(40)

分别将boc酸酐(Boc₂O)(33mmol，7.2g)和TEA(45mmol，6.26mL)加入2，5-二甲基-苯-1，4-二胺(30mmol，4.1g)的40ml THF溶液中。在室温下搅拌整夜后，浓缩反应混合物以除去THF，并将残余物再次溶于水和乙酸乙酯中。用乙酸乙酯(3x 80mL)萃取水层。有机层被混合并通过硫酸钠进行干燥。除去溶剂之后，用急骤层析法(5-50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产品，产生标题化合物40(大于90％收率)。

2.(4-二乙胺-2，5-二甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(41)

将碳酸钾(K₂CO₃，15mmol，2.07g)和溴乙烷(12.5mmol，1.36g，0.93mL)加入化合物40(5mmol，1.18g)的3mL DMF溶液中。在70℃下反应被搅拌整夜。加入水(3mL)溶解未反应的碳酸钾，用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取反应混合物。混合有机层并通过硫酸钠进行干燥。除去溶剂之后，用急骤层析法(0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产品，产生标题化合物41(75％收率)。

3.N，N-二乙基-2，5-二甲基-苯-1，4-二胺(42)

将三氟乙酸(1mL)加入41的2ml二氯甲烷溶液中。反应混合物被搅拌2小时。此时，LC-MS显示反应结束。浓缩反应以除去溶剂和大部分TFA。残余物接着在高真空炉中被进一步干燥24小时以上，产生作为TFA盐(100％收率)的标题化合物42。

使用与上述制备化合物33和34相似的合成方法，从42来合成化合物43和44。

E.N，N-二乙基-4，6-二甲基-苯-1，3-二胺-硫脲(49)

1.(5-氨基-2，4-二甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(45)

分别将boc酸酐(33mmol，7.2g)和TEA(45mmol，6.26mL)加入2，6-二甲基-苯-1，3-二胺(30mmol，4.1g)的40mL THF溶液中。在室温下搅拌整夜之后，浓缩反应混合物以除去THF，残余物再次溶解于水和乙酸乙酯中。用乙酸乙酯(3x 80mL)萃取水层。有机层被混合，并通过硫酸钠进行干燥。除去溶剂后，用急骤层析法(5-50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产品，产生标题化合物45(95％收率)。

2.(5-二乙胺基-2，4-二甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(46)

在化合物45(5mmol，1.18g)的3mL DMF溶液中加入碳酸钾(K₂CO₃，15mmol，2.07g)和溴乙烷(12.5mmol，1.36g，0.93mL)。在70℃下反应被搅拌整夜。加入水(3mL)溶解未反应的碳酸钠，接着将反应混合物用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。有机层被混合，并通过硫酸钠进行干燥。除去溶剂之后，用急骤层析法(0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产品，产生标题化合物46(80％收率)。

3.N，N-二乙基-4，6-二甲基-苯-1，3-二胺(47)

在化合物46(1.16g，4.0mmol)的10mL二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(5mL)。反应混合物被搅拌2小时。此刻，LC-MS显示反应结束。反应被浓缩以除去溶剂和大部分TFA。残余物接着在高真空炉中被进一步干燥24小时以上，产生作为TFA盐的标题化合物46(100％收率)。

使用与上述制备化合物33和34的相似合成方法，从47合成化合物48和49。

F.2-甲基-5-溴苯基硫脲(50)

2-甲基-5-溴苯胺(10.8g，58.4mmol)和异硫氰酸苯甲酰酯(9.5g，58.4mmol)在丙酮(Acetone)中结合，并被加热回流(reflux)30分钟。反应被冷却并被倒入搅拌的冰水中。混合物被搅拌15分钟，然后形成一种沉淀物，该沉淀物被过滤，并在真空内被风干1小时。所生成的黄色粉末接着被悬浮在5％的NaOH水溶液中，并在80℃下被搅拌18小时。反应被冷却，接着被倒入搅拌的冰水中(400ml)。在冰水中搅拌1小时之后，所产生的白色固体被真空过滤，并被空气真空过滤器(air vaccum filter)干燥1小时，产生一种白色固体混合物51(10.1g，71％)。LC/MS：[M-H]^-＝244.1。C₈H₉BrN₂S＝245.1。¹H NMR(DMSO-d6)300MHz δ2.14(s，3H)，7.17(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31(d，1H，J＝7.8Hz)7.45(s，1H)，9.24(broad s，1H)。

下面列于表2中的硫脲(thiourea urea)衍生物为所有被制备的硫脲化合物的范例收集。

表2

实施例3

典型α-溴酮和示例性硫脲的缩合

典型的α-溴酮衍生物(0.08mmol；请参阅下面表3中的“溴酮(bromoketone)”列)与4-二乙胺-2甲基-苯基-硫脲67(0.08mmol)在1mL DMF溶液中结合。在70℃，用任选的旋涡搅拌反应4-6小时。冷却到室温之后，反应混合物被直接注入反相HPLC(Gilson 215)中，在一个C₁₈色谱柱中使用乙腈/水/TFA梯度分离标题产物(title product)。标题产物作为一种TFA盐在真空中被浓缩。

表3

下列{4-[6-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-3-基]-噻唑-2-基}-(2-甲基-5-吡咯-1-基-苯基)-胺与其典型的类似物按照与上述相似的步骤被制备。通常，0.1mmol的32与各种α-溴酮衍生物(请参阅下列表4的“溴酮(bromoketone)”列)被溶解于1ml DMF溶液中。反应在70℃下被搅拌6小时。冷却到室温之后，在反相HPLC中，使用乙腈/水/TFA梯度和C₁₈固定相纯化反应混合物。产物被分离出来，然后浓缩，产生标题混合物(title product)，为一种TFA盐。

表4

按照与上述相同的方法，制备各种典型的N，N-二乙基-2，5-二甲基-N′-{4-[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯-1，4-二胺化合物和其示例性类似物。该反应所使用的典型溴酮和所产生的合成标题化合物列于下列表5中。

表5

按照与上述相同的方法，制备各种典型的N，N-二乙基-4，6-二甲基-N′-{4-[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯-1，3-二胺化合物和其示例性类似物。该反应所使用的典型溴酮和所产生的合成标题化合物列于下列表6中。

表6

各种典型的α-溴酮衍生物以与上述相似的方法与硫脲衍生物34结合，例外是缩合产物(0.1mmol，37.5mg)随后被溶解于0.5mLDMF溶解中。将碳酸钠(K₂CO₃，0.2mmol，27.6mg)和溴乙烷(0.12mmol，13mg)加入溶液中。反应在室温下被搅拌整夜。除去未反应的碳酸钠之后，利用反相HPLC，使用乙腈/水/TFA梯度和C₁₈固定相，纯化反应混合物，以分离并接着浓缩标题产物。该反应所使用的典型的溴酮和所提供的合成标题化合物列于下列表7中。

表7

利用不同的烷基溴化物，使用与上面所述相似的化学过程，合成87(观测值[M+1]＝431.4，计算值[M+1]＝431.6)

典型的硫脲衍生物(请参阅表8的“硫脲(thiourea)”列)与2-溴代-1-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基)-乙-1-酮88化合，制备下列典型的含哌嗪基的氨基噻唑类似物。使用下列示例性路线，制备表8所列举的典型标题化合物。

通常，将0.1mmol 2-溴代-1-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基)-乙-1-酮溶解在1.0mL无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并加入0.1mmol硫脲。混合物在70℃下被涡动搅拌加热4小时。冷却到室温之后，反应混合物被直接注入反相HPLC色谱柱，使用10分钟以上1-99％乙腈/水/0.05TFA梯度。含有标题化合物的所需馏分经过快速真空(speedvac)被浓缩。经HPLC测量，所有标题化合物纯度为95％。

表8

典型的硫脲衍生物(请参阅表9的“硫脲”列)与2-溴-1-(4-咪唑-1-基-苯基)乙-1-酮22化合，制备下列典型的含咪唑基的氨基噻唑类似物。用与上述相同的示例性方法，制备表9所列举的典型的标题化合物。

表9

使用与上述相似的方法也可制备含吡咯烷基的类似物。一种示例性吡咯烷基类似物，化合物1201，是通过将0.1mmol2-溴-1-(4-吡咯烷-1-基-苯基)乙-1-酮溶解于1.0mL无水DMF，并加入0.1mmol(3-甲硫基(methylsulfanyl)-苯基)-硫脲来制备的。混合物在70℃下被涡动搅拌加热4小时。冷却到室温之后，反应混合物被直接注入反相HPLC色谱柱，使用10分钟以上1-99％乙腈/水/0.05TFA梯度。所需馏分经过快速真空(speedvac)被浓缩。经HPLC测量，化合物1201的纯度为95％。

除了含噻唑类似物之外，用与上述相似的方法，含唑烷酮的类似物也通过缩合芳基尿素衍生物与溴酮衍生物来制备。一种示例性唑烷酮类似物，[4-(4-咪唑-1-基-苯基)-唑-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺1202，及其示例性类似物通过下述示例性路线制备。

在该典型方法中，混合的溴酮(0.2g，0.75mmol)和尿素(0.375g，2.26mmol)在一个密封玻璃试管中被1.5mL DMF溶解。混合物在85-90℃下被加热搅拌24小时。在反应被冷却到室温之后，用DMF稀释反应混合物，并直接注入反相HPLC柱，使用10分钟以上1-99％CH3CN/水/0.05％TFA梯度。利用快速真空(speedvac)浓缩含有所需馏分的产物，并从己烷/EtOAc(1∶1)中沉淀下来，进一步纯化得到0.140g(56％)白色固体化合物1202。在DMSO中利用¹H NMR确认化合物的结构，其LC-MS[M+1]＝333。HPLC测定的纯度大于95％。

实施例4

典型噻唑的制备

A.环状部分和N-取代基的加入

各种典型N-取代含噻唑的化合物通过下面所示的示例性路线来制备。而且，该路线显示了另一种方法，通过该方法，环状部分被加到典型的噻唑化合物上。

在如下所示的示例性路线中，溴酮22与4-溴-苯基硫脲通过与实例3所述相似的方法缩合生成1203。随后的N-酰化生成1204，而后来的N-烷化生成了1205。另外，杂环被进一步加到1203或1205，分别生成1209或1206和1207。

1.(4-溴苯基)-(4-(4-咪唑-1-基苯基)-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(1204)

将化合物1203(400mg，1.0mmol)在氮气气氛下悬浮在无水吡啶(5mL)中，然后加入二叔丁基碳酸氢盐(di-tert-butyldicarbonate)(262mg，1.2mmol)。反应混合物在室温下被搅拌16小时(反应在5分钟后变清澈)，之后被倒入冰水中。搅拌10分钟之后，过滤混合物，并将沉淀物抽气干燥2小时。化合物1204作为一种白色粉末(460mg)被分离出来。预期质谱分析＝497；观测值＝498[M+1]。

2.4-溴苯基-(4-(4-咪唑-1-基苯基)-噻唑-2-基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-胺(1208)

将化合物1204在氮气气氛下放入无水DMF(7mL)中，然后加入NaH(35mg，95％粉末，1.38mmol)。在室温下搅拌10分钟之后，加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(0.25mL，1.38mmol)。反应混合物在室温下被搅拌3小时，然后小心地加入水(50mL)和EtOAc(3x 50mL)。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机提取物，通过硫酸镁进行干燥，并过滤。在真空下除去溶剂，生成一种黄色油状化合物25，该化合物片刻后凝固(530mg)。¹H NMR(300MHz，DMSO，δinppm)-0.07(s，9H)，0.93(t，J＝7.8Hz，2H)，3.69(t，J＝7.5Hz，2H)，5.32(s，2H)，7.11(s，1H)，7.44-7.50(m，3H)，7.65(d，J＝6.3Hz，2H)，7.68(d，J＝5.7Hz，2H)，7.78(d，J＝0.9Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，8.30(s，1H).预期质谱分析＝527；观测值＝528[M+1].

3.(4-(4-咪唑-1-yl-苯基)-噻唑-2-基)-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺(1209)

在用氮气吹扫的加热枪干燥瓶(heat-gun dried vial)内，将(+/-)-BINAP(10mg，0.015mmol)溶解在无水甲苯中(1mL)。2分钟之后，将Pd₂(dba)₃(3mg，0.0025mmol)、化合物1208(53mg，0.1mmol)和哌啶(11mg，0.12mmol)加入反应烧瓶中。在室温下搅拌5分钟之后，加入NaOtBu(14mg，0.14mmol)，反应混合物在90℃下被加热18小时，然后通过一个0.45μm的过滤器，随后进行HPLC纯化。化合物1209作为一种棕色油被分离出来(1.3mg)。预期质谱分析＝401；观测值＝402[M+1]。

4.(4-溴苯基)-乙基-(4-(咪唑-1-基苯基)-噻唑-2-基)-胺(1205)

将化合物1203在氮气气氛下放入无水DMF(7mL)中，然后加入NaH(17mg 95％的粉末，0.65mmol)。在室温下搅拌10分钟之后，加入溴乙烷(0.05mL，0.65mmol)，反应混合物在90℃下被搅拌2小时，然后小心地加入水(50mL)和EtOAc(3x 50mL)。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机提取物，通过硫酸镁进行干燥，并过滤。在真空下除去溶剂，生成一种浅黄色固体化合物1205(200mg)。预期质谱分析＝425；观测值＝426[M+1]。

5.N-乙基-(4-(4-咪唑-1-基苯基)-噻唑-2-基)-(4-哌啶-1-基苯基)-胺(1206)

在用氮气吹扫的空气加热枪干燥瓶内，将(+/-)-BINAP(10mg，0.015mmol)溶解在无水甲苯中(1mL)。2分钟之后，加入Pd₂(dba)₃(3mg，0.0025mmol)、化合物1205(43mg，0.1mmol)和哌啶(11mg，0.12mmol)。在室温下搅拌5分钟之后，加入NaOtBu(14mg，0.14mmol)，反应混合物在90℃下被加热23小时，然后通过一个0.45μm的过滤器，随后进行HPLC纯化。化合物1206作为一种棕色油被分离出来(12mg)。预期质谱分析＝429；观察＝430[M+1]。

6.N-乙基-(4-(4-咪唑-1-基-苯基)-噻唑-2-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(1207)

在用氮气吹扫的空气加热枪干燥瓶内，将(+/-)-BINAP(10mg，0.015mmol)溶解在无水甲苯中(1mL)。2分钟之后，加入Pd₂(dba)₃(3mg，0.0025mmol)、化合物1205(43mg，0.1mmol)和吗啉(11mg，0.12mmol)。在室温下搅拌5分钟之后，加入NaOtBu(14mg，0.14mmol)，反应混合物在90℃下被加热23小时，然后通过一个0.45μm的过滤器，随后进行HPLC纯化。化合物1207作为一种棕色油被分离出来(21mg)。预期质谱分析＝431；观测值＝432[M+1]。

B.非环部分的加入

除了环部分，溴酮衍生物与硫脲衍生物缩合之后，非环官能团可被加到典型的噻唑化合物。如下面的示例性路线所示，噻唑1208发生N-烷基化而生成1209。加入N，N-二乙胺，生成1210，随后发生N-去保护(N-deprotection)，生成1211。

1.N*1，N*1-二乙基-4-甲基-N*-3*-{4-[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-噻唑-2-基}-N*3*-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-苯-1，3-二胺(1210)

将三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(Pd₂(dba)₃)(0.066g，0.146mmol)、三(叔丁基)膦(P(t-Bu)₃)(0.44ml 10％的己烷溶液，0.146mmol)、化合物1209的干甲苯溶液(1.62溶解于15ml甲苯中，2.92mmol)、二乙胺(0.90ml，8.76mmol)和叔丁基氧化钠(sodium tert-butoxide)(NaOtBu)(0.420g，4.38mmol)一起加入一个带搅拌棒的干燥密封(screw-capped)管瓶中。用氮气冲洗管瓶，并将其紧紧地密封。然后在90℃的油浴中混合物被搅拌1小时。在减压下除去甲苯。将物质再次悬浮在CH₂Cl₂和硅胶中。接着在减压下，移去CH₂Cl₂，以便将化合物吸收到硅胶上。然后利用柱层析法纯化产物，用EtOAc/己烷洗脱，产生一种浅黄色半固体产物1210(0.842g，52％)。LC/MS：[M+1]⁺＝548.4.C₃₀H₄₁N₅OSSi＝547.8。

2.N*，N*1-二乙基-4-甲基-N*-3*-{4-[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-噻唑-2-基}-N*3*-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-苯-1，3-二胺(1211)

将化合物1210溶解在DMF(5ml)和2M盐酸溶液(5ml)中，并在室温下搅拌1.5小时。接着利用反相HPLC纯化产物。在减压下混合纯馏分并浓缩至变干。所产生的物质溶解于CH₂Cl₂(250ml)中，并用饱和碳酸氢钠(100mL)洗涤两次，用盐水(100mL)洗涤一次。有机相通过硫酸镁进行干燥，在减压下过滤并浓缩，生成一种白色固体1211(不含碱)(0.610g，51％)。LC/MS：[M+H]⁺＝418.5.C₂₄H₂₇C₅S＝417.5。

3.N*1，N*1-二乙基-4-甲基-N*-3*-{4-[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-噻唑-2-基]-N*3*-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-苯-1，3-二胺的二盐酸盐

将化合物1211(不含碱)(0.610g，1.46mmol)部分溶解于MeOH(2ml)中。然后加入2M HCl/Et₂O(1.46ml，2.92mmol)，溶液变清。使用氮气流将溶液浓缩到最小的体积。然后加入Et₂O(5ml)，将化合物研磨成白色固体，被Et₂O(5ml)洗涤两次，用氮气流干燥。接着将物质再次溶解在干Et₂O(1.5ml)中，同时稍微加热。冷却混合物，化合物结晶。晶体被收集在过滤器上，用Et₂O(1ml)洗涤两次，真空干燥，产生一种白色固体二盐酸盐(0.320g，26％)。LC/MS：[M+1]⁺＝418.5。C₂₄H₂₇N₅S·2HCl＝490.5。¹H NMR(DMSO-d6)300MHz δ1.09-1.36(6H，t，J＝6.9Hz)，2.34和2.36(6H，two s)，3.51(4H，broad s)，7.42(2H，t，J＝8.4Hz)，7.57(1H，s)，7.79(2H，d，J＝9.0Hz)，8.07(1H，t，J＝1.2Hz)，8.19(2H，d，J＝9.0Hz)，8.57(1H，s)，9.69(1H，d，J＝1.8Hz)，9.68(1H，s)。

通过对各种溴酮衍生物和硫脲衍生物使用相似的方法，合成一组含有环状、非环状和N-烷基化噻唑的化合物，包括下面典型的化合物1212，及其二盐酸盐(0.032g，97％)。LC/MS：[M+1]⁺＝433.4.C₂₄H₂₈N₆S.2HC1＝505.5。¹H NMR(DMSO-d6)300MHz δ0.856(3H，t，J＝7.2Hz)，1.07-1.23(5H，m)，2.35和2.38(6H，two s)，3.43and 3.54(4H，two broad s)，7.41(2H，broad s)，7.73(1H，s)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，8.24(1H，s)，8.62(1H，broad s)，8.75(1H，d，J＝8.7Hz)，9.12(1H，d，J＝1.8Hz)，9.80(1H，broad s)，9.90(1H，d，J＝1.5Hz)。

C.典型的C-连接噻唑

除N-连接噻唑之外，通过如下所示示例性路线，制备各种C-连接的噻唑。

1.2-(3，4-二氯-苯基)-硫代乙酰胺(1213)

将硫化氢(气体)鼓泡加入(3，4-二氯-苯基)-乙腈(1.86g，10mmol，1.0eq))和三乙胺(TEA)(10mmol，1eq)的乙醇(10ml)溶液中，大约1小时。1小时后，密封反应混合物，并在室温下搅拌整夜。TLC显示大部分腈转化为硫代乙酰胺(thioacteamide)。通过将氮气鼓入反应混合物30分钟，去除过量的H₂S。然后浓缩反应混合物，并利用硅胶层析法(ISCO系统，30-60％乙酸乙酯/己烷)纯化反应混合物，产生标题化合物(1213)(55％收率)。

2.2-(3，4-二氯-苄基)-4-[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-噻唑(1214)

将硫代乙酰胺1213(0.08mmol)和2-溴-1-[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-乙酮(0.08mmol)10溶解于1ml DMF中。反应在70℃下被搅拌6小时。冷却到室温之后，反应混合物被直接注入反相HPLC中(Gilson 215)，使用乙腈/水/TFA梯度和C₁₈固定相进行分离，然后浓缩，产生标题产物1214，为TFA盐。

实施例5

典型的三唑基和呋喃基氨基噻唑化合物的制备

使用下列示例性常规路线，制备含三唑基和呋喃基的化合物。

采用下列路线制备典型的三唑基氨基噻唑化合物。

1.N*1*-[4-(4-叠氮基-苯基)-噻唑-2-基]-N*4*，N*4-二乙基-2-甲基-苯-1，4-二胺(1216a)

4-叠氮基-溴苯乙酮(bromoacetophenone)28(0.300g，1.24mmol)和(4-二乙氨基-2-甲基-苯基)-硫脲75(0.293g，1.24mmol)在一个20mL带搅拌棒的闪烁管中化合。加入无水EtOH(5ml)，在65℃油浴中，将混合物搅拌加热2.5小时。生成一种黑色清澈的溶液。冷却该溶液，在减压下移去EtOH，生成一种紫色的油，该油在室温下放置2天后结晶，产生一种紫色固体1216a(0.465g，99％)。LC/MS：[M+1]⁺＝379.0.C₂₀H₂₂N₆S＝378.5。

2.1-(-{4-[2-(4-二乙氨基-2-甲基-苯氨基)-噻唑-4-基]-苯基}-1H-[1，2，3]噻唑-4-基)-乙醇(1218a)

将化合物1216a(0.100g，0.26mmol)，抗坏血酸钠(SodiumAscorbate)(0.005g，0.026mmol)、五水硫酸铜(II)(0.001g，0.0026mmol)和but-3-yn-2-ol(0.018g，0.26mmol)加入一个有搅拌棒的旋盖着的管瓶中。将叔丁醇(1ml)和水(1ml)加入管瓶中，并盖紧。在室温下混合物被剧烈搅拌16小时。减压下移去溶剂，并将所生成的残余物再次溶解于DMF(1.5ml)中。然后利用反相HPLC分离产物。在减压下浓缩纯馏分，产生ditrflouroacetate salt 1218a(0.038g，21％)。LC/MS：[M+1]⁺＝449.1。C₂₄H₂₈N₆OS＝448.5。

下列步骤用于制备典型的呋喃基氨基噻唑化合物，N*1*，N*1*-二乙基-N*3*-[4-(4-呋喃-3-基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基1-苯-1，3-二胺(1217a)。

将N*3*-[4-(4-溴代-苯基)-噻唑-2-基]-N*1*，N*1*-二乙基-4-甲基-苯-1，3-二胺(104mg，0.25mmol)(1215a)置于烧瓶中，加入甲苯：EtOH(4∶1，12mL∶3mL)，然后加入3-呋喃硼酸(34mg，0.30mmol)、抗坏血酸钠(80mg，0.75mmol)和水(1mL)。利用氮气鼓泡通过反应混合物30分钟，使反应混合物脱气。随后加入Pd(PPh₃)₄(29mg，0.025mmol)，反应混合物在80℃下被加热17小时，然后冷却到室温。加入EtOAc(3x 100mL)和水(100mL)。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机提取物，通过硫酸镁进行干燥，使用柱层析法纯化(40g ISCO柱体)。标题化合物作为一种黄色粉末被分离出来(40mg，40％，C₂₄H₂₅N₃O₅S的质量计算值：403.5。观察值：404.1[M+1])。

实施例6

典型的发明化合物

表10列举了利用上述实施例1-5中的示例性路线合成的典型化合物。

表10

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实施例7

评价Aβ调节的ELISA测定

使用下面的夹心ELISA测定法(sandwich ELISA assay)评价化合物调节胞外介质中Aβ42和Aβ40水平的活性。

A.细胞的制备

通过用包含在载体pcDNA.1中的编码人类APP751的DNA，稳定转染来自ATCC(收录编号CRL-2266)的人类SH-SY5Y细胞，产生表达APP的神经母细胞瘤细胞系。细胞被铺在384-孔板上(～20,000SH-SY5Y-APP转染细胞/孔)，允许粘附至少18小时。然后在培养液(DMEM，10％FBS，100单位/ml青霉素，0.1mg/ml链霉素)中洗涤细胞，并加入30μl含有适当浓度化合物的培养液。

B.化合物效能(potency)的计算

将化合物悬浮在DMSO(媒介)中。使用化合物的一个浓度，即30μM，进行初测定，以测定化合物是否具有减少胞外介质的Aβ42水平的活性。将化合物加入细胞中，在化合物存在下细胞被温育18-22小时。如果与该化合物浓度接触的细胞胞外介质的Aβ42水平(如下述夹心ELISA所评价)小于仅与媒介接触的细胞胞外水平(阴性对照)的大约60％，那么要测定一定范围浓度的化合物，以测量化合物减少Aβ42和Aβ40水平的效能(即化合物的IC50值)。

为测量化合物减少胞外介质的Aβ42水平的效能，用化合物的六个不同浓度处理细胞(相差1/2对数稀释(log dilutions))，计算Aβ42水平减少为Aβ42水平最大减少的一半时的浓度。

同样，为测量化合物减少胞外介质的Aβ40水平的效能，采用化合物的不同浓度，对细胞进行处理，计算Aβ40水平减少为Aβ40水平最大减少的一半时的浓度。

为测量化合物减少胞外介质的Aβ42水平相对于减少胞外介质的Aβ40水平的选择性程度，比较化合物减少Aβ42水平和化合物减少Aβ40水平的效能，并表示为倍选择性(fold selectivity)。如果胞外介质的Aβ40水平减少不大于50％，则在计算中使用被测化合物的最高浓度(例如30μM)。

C.评价Aβ水平的ELISA测定

利用Aβ42或Aβ40选择性抗体作为捕获抗体，通过夹心ELISA测定来自组织培养皿孔的上清液(supernatant)来评价胞外介质的Aβ水平。在开始进行免疫测定之前，用在TBS中的25μl的～5μg/ml的Aβ42或者Aβ40选择性单克隆抗体包被白色的微量滴定384-孔板过夜。

为评价在样品上清液中Aβ42的水平，在夹心测定的第一次反应中使用Aβ42选择性单克隆抗体A387(第一抗体或捕获抗体)，该抗体抵抗Aβ的35-42氨基酸(请参考WO 04/018997)。为评价在细胞上清液中Aβ40的水平，在夹心测定的第一次反应中使用Aβ40选择性单克隆抗体B113，该抗体识别Aβ的30-40氨基酸(请参考WO04/018997)。

用在夹心测定中的第二抗体，抵抗Aβ的氨基酸1-12的B436(请参考WO 04/018997)，与Aβ40和Aβ42肽都反应。用作检测抗体的第二抗体与碱性磷酸酶结合。利用一种在碱性磷酸酶存在下发射光的底物的发光来测量抗体结合的存在或缺乏，该底物即CDP-Star化学发光底物(Applied Biosciences)。

在4℃下用捕获抗体包被过夜后，测定板被50μl 1％的BAS/TBS，Fraction V封闭(Sigma，St.Louis，MO)。用50μl TBS/0.1％Tween-20洗涤含有细胞的测定板三次，然后将来自组织培养板孔的上清液转移到抗体包被板(将20μl的上清液加入包被了Aβ42选择性抗体的板中，将10μl的上清液加入包被了Aβ40选择性抗体的板中)。细胞上清液与测定板在室温下被温育2小时。然后用50μl TBS/0.1％Tween-20洗涤测定板三次。洗涤之后，用25μl与碱性磷酸酶(～0.5ug/ml在1％TBS中)结合的抗-Aβ_1-12，将孔在室温下温育2.5小时。用50μl TBS/0.1％Tween-20洗涤孔三次，加入25μl CDP-Star化学发光底物(Tropix，Inc.)，并在室温下温育20分钟。在Analyst HT(Molecular Devices Corp.)上对发光进行定量。

数据显示了相对于明显区分于介质对照值(vehicle controls)的阳性对照孔背景的可接受信号(～7-20倍(fold))。Aβ42肽测定有一个很大的线性范围，其大约为75-2000pg/孔；高动态范围(high dynamicrange)，其在线性范围内(信号:背景)，是背景的大约3-30倍；低灵敏度极限，其小于20pg/孔，和Aβ42的选择性，其为至少高于其它Aβ肽约1000倍，这使得本方法能够进行高产量筛选调节Aβ42水平的化合物。

下面的表11列举了此处所提供的典型的化合物，这些化合物在上述Aβ42和/或Aβ40活性减少的生物体外测定中表现出活性。典型化合物的效能数据表示如下：A＝＜0.2uM；B＝0.2uM-1.0uM；C＝1.1uM-5.0uM；D＝5.1uM-10uM；E＝10.1μM-30μM；F＝浓度大约为30μM时可检测的减少Aβ40的活性。

表12进一步说明此处所提供典型化合物，这些化合物显示在浓度大约为30μM时减少的Aβ42和/或Aβ40活性。

表11

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表12

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实施例8

化合物细胞毒性评价

为评价化合物的细胞毒性，除去用化合物处理过的细胞上清液，如上面实施例7中所述，并加入按体积计算含10％细胞存活能力指示剂(cell viability indicator)染料AlamarBlue^TM(Biosource，San Diego)的溶液。细胞在37℃被温育3小时，之后读取CytoFluor(AppliedBiosystems)分光光度计上的荧光，该分光光度计使用一个530-nm的激发滤色片(excitation filter)和一个580-nm发射滤色片(emission filter)。相对于对照细胞，表11所示的化合物处理的细胞显示AlamarBlue荧光减少量小于40％。

实施例9

评价Aβ调节的FRET测定

使用均相时间分辨荧光(HTRF)测定法，评价化合物调节胞外介质中的Aβ40和Aβ42水平的活性如下。

SH-SY5Y-APP细胞被铺于板中并用化合物处理，如上述实施例所述，例外是，为测定化合物的效能，用化合物的11种不同浓度处理细胞，按四分之一对数间隔(quarter-log intervals)，典型使用1、3或10μM的最大浓度。对HTRF分析，将5或10μl的来自处理细胞的上清液加入到10或15μl的标记的抗体对中，总量为20μl，并在4℃下温育20-24小时。标记抗体对或者是用于评价Aβ40水平的8000pgB436-XL665和400pg Bl13铕，或者是用于评价Aβ42水平的8000pgB436-XL665和400pg A387铕，其稀释在50mM NaPO4，0.2％BSA，0.5M KF，pH为7的溶液中。在BMG Rubystar上读取620nm和665nm处的荧光值。为制定浓度响应曲线，测量每个浓度在665/620nm的读数比，并作为未处理细胞的读数的百分比绘制曲线，Aβ42或Aβ40水平减少为最大减少值一半时的浓度被计算为化合物的效能。

在此说明的本发明可以在缺乏在此并没有被具体公开的任何一种或一些元素，任何一种限制或一些限制的情况下被实施。所用到的术语和表达式用作描述性术语，而并非限制，而且使用这样的术语和表达式无意排除所示和所述特征或其部分的任何一些等效物，而要认识到，在本发明范围的要求之内，各种修改都是有可能的。因此，应当理解，尽管本发明通过优选的实施方案和任选特征具体公开，但是此处所公开的概念的修改和变动可被本领域普通技术人员所使用，这样的修改和变动被认为是在权利要求书所限定的本发明的范围之内。

在此所提及或引用的文章、专利、专利申请和所有其它文件以及电子信息，在此被全部引入，作为参考，其引用程度如同每个单独出版物被具体和单独表明引入作为参考文献一样。申请人保留将来自任何这样的文章、专利、专利申请或其它文件的任何和所有材料和信息有用地加入该申请的权利。

在此所阐明的本发明可以在缺乏在此并没有被具体公开任何一种或一些元素，任何一种限制或一些限制的情况下适宜地被实施。因此，例如，术语“包含(comprising)”，“包括(including)”，“含有(containing)”，等应当被广泛性理解，而且没有限定。另外，在此所用到的术语和表达式用作描述性术语，并非限制，而且使用这样的术语和表达式无意排除所示和所述特征或其部分的任何一些等效物，而要认识到，在本发明所要求的范围之内，各种修改都是有可能的。因此，应当理解，尽管本发明通过优选的实施例和任选特征具体公开，但是此处所公开的概念的修改和变动可被本领域普通技术人员所使用，这样的修改和变动被认为是在权利要求书所限定的本发明的范围之内。

在此对本发明进行了广泛和一般的描述。每一种落在一般公开之内的较窄种类和下位分组也构成本发明的一部分。这包括带有限制型条款的本发明的一般描述，或带有从种中去除任何主体的负面限定的本发明的一般描述，不管所去除的物质是否在此被具体引用。

另外，其中本发明的特征或方面根据Markush groups被描述，本领域普通技术人员将认识到，本发明也因此根据Markush groups成员的单个成员或下属小组被描述。

其它实施方案在下面的权利要求中被阐明。