CN102625801B - 治疗痘病毒感染的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供使用诸如DNJ衍生物之类的亚氨基糖治疗由属于痘病毒家族的病毒引起的或与属于痘病毒家族的病毒有关的疾病或病症的方法。

Description

治疗痘病毒感染的方法
相关申请
本申请要求2009年9月4日提交的美国临时申请第61/272,252号的优先权，该美国临时申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及亚氨基糖和用亚氨基糖治疗病毒感染的方法，具体而言，本申请涉及亚氨基糖在治疗和/或预防由属于痘病毒家族的病毒引起的或与属于痘病毒家族的病毒有关的病毒感染方面的应用。
发明内容
本发明的一种实施方式为治疗或预防由属于痘病毒家族的病毒引起的或与属于痘病毒家族的病毒有关的疾病或病症的方法，所述方法包括将有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐给药于有此需要的受治者，
其中，R选自：取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的环烷基基团、取代或未取代的芳基基团或者取代或未取代的烷氧基基团；或者其中，R为
R1为取代或未取代的烷基基团；
X1-5独立地选自：H、NO2、N3或NH2；
Y缺失或为取代或未取代的C1-烷基基团(除羰基之外)；以及
Z选自化学键或NH；在Z为化学键的条件下，Y缺失；在Z为NH的条件下，Y为取代或未取代的C1-烷基基团(除羰基之外)；并且
其中，W1-4独立地选自：氢、取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的卤代烷基基团、取代或未取代的烷酰基基团、取代或未取代的芳酰基基团或者取代或者未取代的卤代烷酰基基团。
本发明的另一实施方式为抑制被属于痘病毒家族的病毒感染的细胞的感染性的方法，所述方法包括使被属于痘病毒家族的病毒感染的细胞与有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐接触，
其中，R选自：取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的环烷基基团、取代或未取代的芳基基团或者取代或未取代的烷氧基基团；或者其中，R为
R1为取代或未取代的烷基基团；
X1-5独立地选自：H、NO2、N3或NH2；
Y缺失或为取代或未取代的C1-烷基基团(除羰基之外)；以及
Z选自化学键或NH；在Z为化学键的条件下，Y缺失；在Z为NH的条件下，Y为取代或未取代的C1-烷基基团(除羰基之外)；并且
其中，W1-4独立地选自：氢、取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的卤代烷基基团、取代或未取代的烷酰基基团、取代或未取代的芳酰基基团或者取代或未取代的卤代烷酰基基团。
附图说明
图1(A)至图1(E)表示下列亚氨基糖的化学式：A)N-丁基-脱氧野尻霉素(NB-DNJ，UV-1)；B)N-壬基脱氧野尻霉素(NN-DNJ，UV-2)；C)N-(7-癸氧基)脱氧野尻霉素(N7-O-DNJ，UV-3)；D)N-(9-甲氧基壬基)脱氧野尻霉素(UV-4)；E)N-(N-{4’-叠氮-2’-硝基苯基}-6-氨基己基)脱氧野尻霉素(UV-5)。
图2是NN-DNJ的合成示意图。
图3A至图3D举例说明N7-O-DNJ的合成。具体而言，图3A表示生成N7-O-DNJ的一系列反应；图3B举例说明制备6-丙氧基-1-己醇；图3C举例说明制备6-丙氧基-1-己醛；图3D举例说明合成N7-O-DNJ。
图4A至图4C涉及N-(9-甲氧基壬基)脱氧野尻霉素的合成。具体而言，图4A举例说明制备9-甲氧基-1-壬醇；图4B举例说明制备9-甲氧基-1-壬醛；图4C举例说明合成N-(9-甲氧基壬基)脱氧野尻霉素。
图5表示被牛痘病毒感染的小鼠的体内存活数据。
图6表示UV-4和UV-5的体内安全性数据。
具体实施方式
相关申请
下列专利文献可对理解本发明公开的内容有用，下列专利文献的全部内容通过引入并入本文：
1)美国专利第6,545,021号；
2)美国专利第6,809,803号；
3)美国专利第6,689,759号；
4)美国专利第6,465,487号；
5)美国专利第5,622,972号；
6)2010年2月22日提交的美国专利申请第12/656,992号；
7)2010年2月22日提交的美国专利申请第12/656,993号；
8)2010年6月11日提交的美国专利申请第12/813,882号；
9)2010年2月22日提交的美国专利临时申请第61/282,507号；
10)2009年9月4日提交的美国专利临时申请第61/272,252号；
11)2009年9月4日提交的美国临时申请第61/272,253号；
12)2009年9月4日提交的美国临时申请第61/272,254号；
13)2010年2月22日提交的美国临时申请第61/282,508号；
14)2010年6月11日提交的美国临时申请第61/353,935号。
术语的定义
除非另有说明，不指明具体数目(“a”或“an”)是指“一个(种)或一个(种)以上”。
如本文使用的术语“病毒感染”描述了疾病状态，其中，病毒入侵健康细胞，使用所述细胞的复制机制以繁殖或复制并且最终裂解所述细胞，导致细胞死亡，释放病毒颗粒以及通过新产生的子代病毒感染其他细胞。一些病毒的潜伏性感染也可能是由病毒感染引起的。
如本文使用的术语“治疗或预防病毒感染”是指抑制特定病毒的复制，抑制病毒传播或防止病毒在其宿主中建立自身以及改善或缓解由病毒感染所引起的疾病症状。如果病毒载量降低，那么，认为所述治疗在治疗上降低了死亡率和/或发病率。
IC50或IC90(抑制浓度50或90)是诸如亚氨基糖之类的治疗剂的浓度，所述浓度分别用于实现使病毒载量降低50％或90％。
公开的内容
本发明的发明人发现诸如脱氧野尻霉素衍生物之类的一些亚氨基糖可有效对抗属于痘病毒家族的病毒。
具体而言，这些亚氨基糖可用于治疗或预防由属于痘病毒家族的病毒引起的或与属于痘病毒家族的病毒有关的疾病或病症。
痘病毒家族包括脊椎动物痘病毒亚家族和昆虫痘病毒亚家族。所述脊椎动物痘病毒亚家族包括：正痘病毒属；副痘病毒属；禽痘病毒属；羊痘病毒属；兔痘病毒属；猪痘病毒属；软疣痘病毒属和雅塔痘病毒属。昆虫痘病毒亚家族包括：昆虫痘病毒A、昆虫痘病毒B和昆虫痘病毒C。正痘病毒属、副痘病毒属、雅塔痘病毒属和软疣痘病毒属的病毒可以感染人类。
属于痘病毒家族正痘病毒属的病毒(即，正痘病毒)包括：水牛痘病毒；骆驼痘病毒；牛痘病毒；小鼠痘病毒；猴痘病毒；兔痘病毒；浣熊痘病毒；海豹痘病毒；臭鼬痘病毒；印度沙鼠痘病毒；瓦辛基苏(Uasin Gishu)病病毒；痘苗病毒；天花病毒；以及田鼠痘病毒。
由正痘病毒引起的或与正痘病毒有关的疾病包括：水牛痘；骆驼痘；牛痘；鼠痘(由小鼠痘病毒引起)；猴痘；兔痘(也称为绿兔综合征)；浣熊痘；海豹痘；臭鼬痘；印度沙鼠痘；瓦辛基苏病；天花和田鼠痘。
属于痘病毒家族副痘病毒属的病毒(即，副痘病毒)包括：羊痘疮病毒、伪牛痘病毒和牛丘疹性口炎病毒。
由副痘病毒引起的或与副痘病毒有关的疾病包括：羊痘疮、伪牛痘和牛丘疹性口炎。
属于痘病毒家族雅塔痘病毒属的病毒(即，雅塔痘病毒)包括特纳河痘病毒和亚巴猴肿瘤病毒。
传染性软疣病毒为软疣痘病毒的一个例子，即，传染性软疣病毒为属于痘病毒家族软疣痘病毒属的病毒。
在许多实施方式中，所述亚氨基糖可以是N-取代的脱氧野尻霉素。在一些实施方式中，像N-取代的脱氧野尻霉素这样的化合物可以是下式化合物：
其中，W1-4独立地选自：氢、取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的卤代烷基基团、取代或未取代的烷酰基基团、取代或未取代的芳酰基基团或者取代或未取代的卤代烷酰基基团。
在一些实施方式中，R可选自：取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的环烷基基团、取代或未取代的芳基基团或者取代或未取代的烷氧基基团。
在一些实施方式中，R可以是包含1至16个碳原子、4至12个碳原子或8至10个碳原子的取代或未取代的烷基基团和/或取代或未取代的烷氧基基团。术语“烷氧基”是指烷基衍生物，所述烷氧基可含有1至5个或1至3个或1至2个氧原子。术语“烷氧基”包括羟基为末端和甲氧基为末端的烷基衍生物。
在一些实施方式中，R可选自但不限于：-(CH2)6OCH3、-(CH2)6OCH2CH3，-(CH2)6O(CH2)2CH3，-(CH2)6O(CH2)3CH3，-(CH2)2O(CH2)5CH3，-(CH2)2O(CH2)6CH3，-(CH2)2O(CH2)7CH3；-(CH2)9-OH；-(CH2)9OCH3。
在一些实施方式中，R可以是分支的或未分支的、取代的或未取代的烷基基团。在一些实施方式中，所述烷基基团可以是长链烷基基团，所述烷基基团可以是C6-C20烷基基团；C8-C16烷基基团或C8-C10烷基基团。在一些实施方式中，R可以是长链烷氧基基团，即，可含有1至5个或1至3个或1至2个氧原子的长链烷基基团。
在一些实施方式中，R可具有下式：
其中，R1为取代或未取代的烷基基团；
X1-5独立地选自：H、NO2、N3或NH2；
Y缺失或为取代或未取代的C1-烷基基团(除羰基之外)；并且
Z选自化学键或NH；在Z为化学键的条件下，Y缺失，在Z为NH的条件下，Y为取代或未取代的C1-烷基基团(除羰基之外)。
在一些实施方式中，Z为NH并且R1-Y是取代或未取代的烷基基团，例如，C2-C20烷基基团或C4-C12烷基基团或C4-C10烷基基团。
在一些实施方式中，X1为NO2且X3为N3。在一些实施方式中，X2、X4和X5中的每一个为氢。
在一些实施方式中，所述亚氨基糖可以是在美国专利申请公开第2007/0275998号中公开的DNJ衍生物，该美国专利申请公开通过引用并入本文。
在一些实施方式中，所述亚氨基糖可以是图1所示的化合物中的一种。
脱氧野尻霉素衍生物的合成方法在例如，美国专利第5,622,972号、第5,200,523号、第5,043,273号、第4,994,572号、第4,246,345号、第4,266,025号、第4,405,714号和第4,806,650号，以及美国专利申请公开第2007/0275998号中公开，上述美国专利或美国专利申请公开的全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方式中，所述亚氨基糖可以是从无机酸或有机酸衍生的盐的形式。药学上可接受的盐以及盐形式的制备方法在例如Berge等人(J.Pharm.Sci.66：1-18，1977)的文章中公开。合适的盐的例子包括但不限于下列盐：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一酸盐。
在一些实施方式中，所述亚氨基糖也可以前药的形式来使用。诸如6-磷酸化DNJ衍生物之类的DNJ衍生物的前药在美国专利第5,043,273号和第5,103,008号中公开。
在一些实施方式中，所述亚氨基糖可用作组合物的一部分，所述组合物还包括药学上可接受的载体和/或用于将所述组合物递送至动物的组分。本领域已知多种用于将组合物递送至人体的药学上可接受的载体和用于将组合物递送至诸如牛之类的其他动物的组分。将这样的载体和组分加至本发明的组合物中完全在本领域普通技术人员的水平之内。
在一些实施方式中，该药物组合物可基本上由N-取代的脱氧野尻霉素构成，这可意味着N-取代的脱氧野尻霉素是组合物中唯一的活性成分。
而在一些实施方式中，N-取代的脱氧野尻霉素可与一种或一种以上额外的抗病毒化合物联合给药。
在一些实施方式中，所述亚氨基糖可在脂质体组合物中使用，所述脂质体组合物例如，美国专利申请公开第2008/0138351号、美国专利申请公开第2009/0252785号以及2010年3月26日提交的美国申请第12/732630号中所公开的那些脂质体组合物。
可将诸如DNJ衍生物之类的亚氨基糖给药于被病毒感染的细胞或动物。所述亚氨基糖可抑制病毒的形态发生或可治疗个体。所述治疗可降低、减轻或消除动物中的病毒感染。
可被痘病毒感染的动物包括哺乳动物，所述哺乳动物包括诸如水牛、绵羊、山羊和牛(奶牛)之类的牛科动物；骆驼；诸如小鼠、野鼠和沙鼠之类的啮齿动物；诸如兔和野兔之类的兔类；浣熊；海豹；臭鼬；马类(包括马)；灵长类动物(包括猴子和人)。
本发明的方法中，给药于动物或动物细胞的亚氨基糖的量可以是有效抑制细胞中痘病毒形态发生的量。本文使用的术语“抑制”是指可检测地降低和/或消除在不存在亚氨基糖的条件下所表现出的生物活性。术语“有效量”是指实现所说明的效果所必需的亚氨基糖的量。本文使用的术语“治疗”是指减轻或缓解受治者的症状、预防症状恶化或加重、抑制或消除病原体或者预防在未患病的受治者体内的与痘病毒有关的感染或失调。
因此，例如，由病毒引起的或与病毒有关的疾病的治疗可包括破坏传染源、抑制或干扰传染源的生长或成熟以及中和传染源的病理学作用。可给药于细胞或动物的亚氨基糖的量优选为不诱导超过所述亚氨基糖的给药所带来的优势的任何毒性作用的量。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可不同，以使得对于特定患者而言，给药有效实现期望的治疗响应的活性化合物的量。
所选择的剂量水平可取决于亚氨基糖的活性、给药途径、正在治疗的病症的严重性、正在治疗的患者的情况以及先前的病史。然而，本领域技术人员可以低于实现期望的治疗效果所需的剂量水平为化合物的起始剂量并且逐渐增加剂量直至实现期望的效果。如果需要的话，每日有效剂量可根据给药目的分为多个剂量，例如，每天两个剂量至每天四个剂量。然而，可以理解的是，任何特定患者的具体剂量水平可取决于包括体重、总体健康状况、饮食、给药时间和给药途径以及与其他治疗剂的联合、所治疗的病症或疾病的严重性在内的多种因素。在一些实施方式中，成人每日剂量可为约1微克亚氨基糖/10kg体重至约1克亚氨基糖/10kg体重，或约10mg亚氨基糖/10kg体重至100mg亚氨基糖/10kg体重。在一些实施方式中，每日总剂量可为0.1mg/kg体重至100mg/kg体重，或1mg/kg体重至60mg/kg体重，或2mg/kg体重至50mg/kg体重，或3mg/kg体重至30mg/kg体重。每日剂量可通过每天给药一次或一次以上来施用。例如，在一些实施方式中，可将每日剂量分成每天给药两次(BID)、每天给药三次(TID)或每天给药四次(QID)。在一些实施方式中，1mg/kg体重至10mg/kg体重的单次给药剂量可以每天给药两次(BID)或每天给药三次(TID)的方式给药于人体，这使得每日总剂量为2mg/kg体重至20mg/kg体重，或3mg/kg体重至30mg/kg体重。当然，应当给药于细胞或动物的亚氨基糖的量可取决于本领域技术人员已完全理解的多种因素，例如，亚氨基糖的分子量以及给药途径。
在本发明的方法中有用的药物组合物可以口服固体剂型、眼用剂型、栓剂、气雾剂、局部剂型或其他类似剂型全身给药。例如，所述药物组合物可以是以下物理形式：粉末、片剂、胶囊、锭剂、凝胶、溶液、悬浮液、糖浆，等等。除了亚氨基糖之外，这些药物组合物还可含有药学上可接受的载体和其他已知的提高和促进给药的成分。其他可能的剂型(例如，纳米颗粒、脂质体、再封装的红细胞以及基于免疫学的体系)也可用于亚氨基糖的给药。这些药物组合物可通过多种途径给药。本文使用的术语“肠胃外”包括而不限于：皮下、静脉内、动脉内、鞘内以及注射和注入技术。举例而言，药物组合物可口服给药、局部给药、肠胃外给药、全身给药或通过肺部途径给药。
这些组合物可以单个剂量给药或以多个剂量在不同时间给药。因为所述组合物对痘病毒的抑制效果可持续，所以，可调整剂量方案，从而阻止病毒繁殖，同时最低程度地影响宿主细胞。举例而言，可将一个剂量的本发明的组合物每周一次给药于动物，由此阻止病毒繁殖持续整周，而宿主细胞功能每周被抑制一次仅仅持续较短的时间段。
本文所述的实施方式通过下列实施例来进一步举例说明，但不限于下列实施例。
实施例
1.N-壬基DNJ的合成
表1.用于合成NN-DNJ的原料
  名称   量
  DNJ   500mg
  壬醛   530mg
  乙醇   100mL
  AcOH   0.5mL
  Pd/C   500mg
步骤：在室温下，向装配有磁力搅拌器的50-mL单颈圆底烧瓶中装入DNJ(500mg)、乙醇(100mL)、壬醛(530mg)和乙酸(0.5mL)。将反应混合物加热到40℃至45℃并且在氮气条件下搅拌30分钟至40分钟。将反应混合物冷却至环境温度并加入Pd/C。排空反应烧瓶中的空气并由气球中的氢气代替反应烧瓶中的空气。重复该过程三次。最后，在环境温度下搅拌反应混合物过夜。反应的进行由TLC(标记1)来监测。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，从而得到粗产物。通过柱层析(230目至400目硅胶)纯化粗产物。二氯甲烷中的甲醇的溶剂梯度(10％至25％)用于从柱上洗脱产物。将含有期望的产物的所有组分合并，在真空中浓缩，从而得到纯产物(420mg)。使用薄层硅胶平板，通过薄层层析(TLC)监测反应的完成；洗脱剂，甲醇∶二氯甲烷＝1∶2。
2.N-7-癸氧基DNJ的合成
2a.6-丙氧基-1-己醇的合成
表2.合成6-丙氧基-1-己醇的原料
  名称   量
  1，6-己二醇   6.00g
  1-碘代丙烷   8.63g
  叔丁醇钾   5.413g
  THF   140mL
步骤：在室温下，向装配有磁力搅拌器的500-mL单颈圆底烧瓶中装入1，6-己二醇(6.00g)、叔丁醇钾(5.413g)。搅拌反应混合物持续1小时，然后加入1-碘代丙烷(8.63g)。将反应混合物加热到70℃至80℃并搅拌过夜。反应的进行通过TLC(标记1)来监测。反应完成之后，向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机层，从而得到粗产物。将粗产物溶于二氯甲烷并用水洗涤，然后用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。在真空中浓缩有机层，从而得到粗产物。使用230目至400目硅胶，通过柱层析来纯化该粗产物。己烷中的乙酸乙酯的溶剂梯度(10％至45％)用于从柱上洗脱产物。将含有期望的纯产物的所有组分合并，在真空中浓缩，从而得到纯的6-丙氧基-1-己醇(编号D-1029-048，1.9g，25％)。反应的完成通过薄层层析(TLC)来监测(洗脱剂：己烷中60％乙酸乙酯)。
2b.6-丙氧基-1-己醛的制备
表3.制备6-丙氧基-1-己醛的原料
  名称   量
  6-丙氧基-1-己醇   1.00g
  PDC   4.70g
  硅藻土   1.00g
  NaOAc   100mg
  CH2Cl2   10mL
步骤：向装配有磁力搅拌器的50-mL单颈圆底烧瓶中装入6-丙氧基-1-己醇(1.0g)、PDC(4.7g)、二氯甲烷(10mL)、硅藻土(1.0g)和醋酸钠(100mg)。在室温、氮气条件下搅拌反应混合物持续5分钟。将PDC(4.70g)加至反应混合物中，并搅拌过夜。通过TLC(标记1)来监测反应的进行。反应完成之后，将反应混合物直接上样于柱(230目至400目硅胶)上。乙酸乙酯中的二氯甲烷的溶剂梯度(10％至20％)用于从柱上洗脱产物。将含有期望的纯产物的所有组分合并，在真空中浓缩，从而得到纯的6-丙氧基-1-己醛(编号D-1029-050，710mg，71％)。反应的完成通过薄层层析(TLC)来监测(洗脱剂：己烷中60％乙酸乙酯)。
2c.N-7-癸氧基-DNJ的合成
表4.合成N-7-癸氧基-DNJ的原料
  名称   量
  DNJ   500mg
  6-丙氧基-1-己醛   585mg
  Pd/C   125mg
  乙醇   15mL
  乙酸   0.1mL
步骤：室温下，向装配有磁力搅拌器的50-mL单颈圆底烧瓶中装入DNJ(500mg)、乙醇(15mL)、6-丙氧基-1-己醛(585mg)和乙酸(0.1mL)。将反应混合物加热到40℃至45℃并在氮气条件下搅拌30分钟至40分钟。将反应混合物冷却至环境温度并加入Pd/C。排空反应烧瓶中的空气并由气球中的氢气代替反应烧瓶中的空气。重复该过程三次。最后，在环境温度下搅拌反应混合物过夜。通过TLC(标记1)来监测反应的进行。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙醇洗涤。在真空中浓缩滤液，从而得到粗产物。粗产物通过柱层析(230目至400目硅胶)来纯化。二氯甲烷中的甲醇的溶剂梯度(10％至40％)用于从柱上洗脱产物。将含有期望的产物的所有组分合并，并在真空中浓缩，从而得到纯产物。(编号：D-1029-052(840mg))。反应的完成通过薄层层析(TLC)来监测(洗脱剂：二氯甲烷中50％甲醇)。
3.N-(9-甲氧基)-壬基DNJ的合成
3a.9-甲氧基-1-壬醇的制备
表5.制备9-甲氧基-1-壬醇的原料
  名称   量
  1，9-壬二醇   10.0g
  硫酸二甲酯   41.39g
  氢氧化钠   5.0g
  DMSO   100mL
步骤：向装配有磁力搅拌器和搅拌棒的500-mL单颈圆底烧瓶中装入溶于二甲亚砜(100mL)中的1，9-壬二醇(10.00g，62.3mmol)和H2O(100mL)。在室温下，向上述反应混合物中缓慢加入氢氧化钠(5.0g，125.0mmol)的H2O(10mL)溶液。在加入氢氧化钠的过程中，反应混合物放热并且温度上升至约40℃。搅拌混合物1小时，然后将硫酸二甲酯(16.52g，131mmol)分为四份加入，同时保持反应混合物的温度为约40℃。在室温下搅拌反应混合物过夜。反应的进行通过TLC(标记1)来监测。TLC监测表明反应为25％转化。在这个阶段，再加入硫酸二甲酯(24.78g，196.44mmol)并在室温下再搅拌得到的混合物24小时。反应完成之后，将氢氧化钠(10％水溶液)加至反应混合物中以调节溶液的pH值为11至13。在室温下搅拌混合物2小时并用二氯甲烷(3x 100mL)萃取。用H2O(200mL)、盐水(150mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸钠(20g)干燥，过滤，在真空中浓缩，从而得到粗产物(14g)。使用250目至400目硅胶，通过柱层析来纯化该粗产物。己烷中的乙酸乙酯的溶剂梯度(10％至50％)用于从柱上洗脱产物。将含有期望的纯产物的所有组分合并，并在真空中浓缩，从而得到纯的9-甲氧基-1-壬醇(编号D-1027-155，2.38g，21.9％)。使用薄层硅胶平板，通过薄层层析(TLC)来监测反应的完成，洗脱剂：己烷中60％的乙酸乙酯。
3b.9-甲氧基-1-壬醛的制备
表6.制备9-甲氧基-1-壬醛的原料
  名称   量
  9-甲氧基-1-壬醇   1.0g
  PDC   4.7g
  分子筛，3A   1.0g
  NaOAc   0.1g
  CH2Cl2   10mL
步骤：在室温下，向装配有磁力搅拌器和搅拌棒的50-mL单颈圆底烧瓶中装入9-甲氧基-壬醇(1.0g，5.9mmol)、二氯甲烷(10mL)、分子筛(1.0g，3A)、醋酸钠(0.1g)。在室温、氮气条件下搅拌反应混合物5分钟。向反应混合物中加入重铬酸吡啶(4.7g，12.5mmol)并搅拌过夜。反应的进行通过TLC(标记1)来监测。反应完成之后，通过硅胶床(约15g)来过滤反应混合物。真空中蒸发滤液，从而得到粗化合物。使用硅胶柱(250目至400目，40g)，通过柱层析纯化粗化合物。己烷中的乙酸乙酯的溶剂梯度(10％至50％)用于从柱上洗脱产物。将含有期望的纯产物的所有组分合并，并在真空中浓缩，从而得到纯的9-甲氧基-壬醛(编号D-1027-156，553mg，54.4％)。使用薄层硅胶平板，通过薄层层析(TLC)来监测反应的完成，洗脱剂：己烷中60％乙酸乙酯。
3c.N-(9-甲氧基)-壬基DNJ的合成
表7.合成N-(9-甲氧基)-壬基DNJ的原料
名称 量
  DNJ   300mg
  9-甲氧基-1-壬醛   476mg
  Pd/C   200mg
  乙醇   20mL
步骤：室温下，向装配有磁力搅拌器和搅拌棒的50-mL双颈圆底烧瓶中装入DNJ(300mg，1.84mmol)、乙醇(20mL)、9-甲氧基-1-壬醛(476mg，2.76mmol)。在氮气条件下搅拌反应混合物5分钟至10分钟并在室温下加入Pd/C。排空反应混合物中的空气并通过使用气球用氢气代替反应混合物中的空气。重复该过程三次，然后在室温、大气氢气条件下搅拌反应混合物。反应的进行通过TLC(标记1)来监测。反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙醇(20mL)洗涤。在真空中浓缩滤液，从而得到粗产物。使用250目至400目硅胶(20g)，通过柱层析来纯化该粗产物。乙酸乙酯中的甲醇的溶剂梯度(5％至25％)用于从柱上洗脱产物。将含有期望的纯产物的所有组分合并，并在真空中浓缩，从而得到灰白色固体。将所述固体在乙酸乙酯(20mL)中研碎，过滤并在高真空中干燥，从而得到白色固体(编号：D-1027-158(165.3mg，28.1％))。使用薄层硅胶平板，通过薄层层析(TLC)来监测反应的完成；洗脱剂：二氯甲烷中50％甲醇。
4.亚氨基糖对痘苗病毒的作用
表7提供NB-DNJ(UV-1)、NN-DNJ(UV-2)、N7-O-DNJ(UV-3)、N9-DNJ(UV-4)和NAP-DNJ(UV-5)对痘苗病毒感染性的抑数据。
表7.
  化合物  IC50，μM
  UV-1   90
  UV-2   21
  UV-3   7
  UV-4   59
  UV-5   3
步骤。在浓度为4μM至250μM的UV化合物上筛选抑制感染性病毒产生的化合物。对正痘病毒痘苗NYCBOH毒株进行病毒抑制评估。BSC-40细胞(长尾绿猴肾上皮细胞系)获自美国典型培养物保藏中心(ATCC，马纳萨斯，弗吉尼亚)。分析前，在37℃下，5％CO2培养箱中，将细胞置于细胞培养物处理的24-孔平底板中的1x改良Eagle培养基(MEM，Gibco)中培养24小时或培养至80％汇合，所述1x改良Eagle培养基补充了5％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素。用终浓度为0.5％DMSO的化合物预处理细胞1小时，然后加入在含有5％FBS的EMEM中的病毒接种物。三天后，收集含有病毒的上清液，并且在病毒噬菌斑分析中将含有病毒的上清液稀释10倍。使用生长培养基中含有80％汇合的BSC-40细胞的12-孔板进行滴定。将病毒上清液稀释为10-3至10-8并加至细胞中，在37℃下孵育1小时同时伴随每5分钟至每10分钟的振荡。吸出病毒感染培养基并更换为1mL与2X MEM(5％胎牛血清终浓度)1∶1混合的预热的2％低熔点琼脂糖，在37℃、5％CO2条件下孵育2天，随后通过中性红染色使噬菌斑显现。
实施例5
该研究评估亚氨基糖化合物UV-4在提高用牛痘Brighton激发的小鼠的存活率方面的效力。先前，对该化合物进行体外测试(125至＞2,000uM的CC50)和体内测试(多份小鼠研究中未观测出体重下降或不良反应)，显示其具有低毒性。在该研究中，该化合物作为溶于水中的游离型药物给药。在化合物开始给药后，该UV-4化合物通过口服途径(2x/天经口胃内管饲-IG)总共施用10天。第一剂量UV-4之前1小时，研究小鼠被约1LD90(1.00e6pfu/小鼠)的牛痘brighton鼻内感染。
方法：
感染：用异氟烯麻醉4周龄至6周龄的雌性BALB/C小鼠，然后鼻内接种100uL浓度为1xLD90的牛痘Brighton。
给药：以2X/天的方式，用100ul的化合物稀释液(用H2O制备)经口管饲小鼠(n＝10)。处理持续10天。
结果：
表8.
  感染后天数   对照+H2O，％   UV-4 0.2mg，％
  0   100   100
  10   70   100
  11   30   70
图5显示被1xLD90剂量的牛痘brighton感染且以3x/天持续10天的方式用水(对照组)或UV-4(处理组)给药的小鼠的存活数据。表8表示在左栏指明的天数时a)用水处理的对照组中存活小鼠的百分率和b)用UV-4处理的组中存活小鼠的百分率。对照组和处理组各包括10只小鼠。
对照组和UV-4处理组的Kaplan-Meier分析。用Log-rank(Mantel Cox)分析表明组间p值。p值＜0.05表明具有显著性。在0.2mg的UV-4条件下的小鼠P值为0.046。
实施例6
亚氨基糖安全性研究
方法与讨论：在UV-1、UV-4、UV-5的剂量为100mg/kg和10mg/kg(分别是2mg/小鼠和0.2mg/小鼠)的条件下，以相隔8小时持续七天的方式，将100ul/小鼠的UV-1、UV-4、UV-5的口服悬浮液给予BALB/c小鼠和C57/Bl/6小鼠，每天两次持续七天，然后监测体重下降和总体健康状况。处理七天后，与“只有媒介物”的对照相比，小鼠并未表现出体重下降的任何明显体征。这些实验的结果在图6中。
当以最高浓度的UV-5处理BALB/c小鼠时，这些小鼠表现出腹泻、血尿和外表褶皱的体征，但它们未表现出体重下降的体征。C57/Bl/6小鼠表现出这些相同的症状但无外表褶皱。处理完成时，这些症状立刻停止，到第11天(化合物处理后第4天)为止，这些组中的BALB/c小鼠看起来非常健康。
结论：在该小鼠模型中，这些化合物表现出相对无毒，认为这些浓度的化合物是安全的。
***
虽然上述内容涉及具体优选的实施方式，将会理解的是本发明不限于此。本领域普通技术人员会对所公开的实施方式作出各种修改并且这些修改意在本发明的范围内。
本发明引用的所有公开出版物、专利申请和专利的全部内容通过引用并入本文。

Claims (18)

1.下式化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防由属于痘病毒家族的病毒引起的或与属于痘病毒家族的病毒有关的疾病或病症的药物中的用途，包括：
将有效量的所述下式化合物或其药学上可接受的盐给药于有此需要的受治者，
其中，R选自：C1-C16烷基基团、或者C1-C16烷氧基基团；或者其中，R为
R1-Y为C2-C20烷基基团；
X1-5独立地选自：H、NO2，或N3；
Z为NH；并且
其中，W1-4中每一个都为氢。
2.如权利要求1所述的用途，其中，R选自：C1-C16烷基基团、或C1-C16烷氧基基团。
3.如权利要求1所述的用途，其中R为C6-C12烷基或烷氧基基团。
4.如权利要求1所述的用途，其中R为C8-C10烷基或烷氧基基团。
5.如权利要求1所述的用途，其中，所述给药包括给药N-壬基脱氧野尻霉素或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的用途，其中，所述给药包括给药N-(7-癸氧基)脱氧野尻霉素或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的用途，其中，所述给药包括给药N-(9-甲氧基壬基)脱氧野尻霉素或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的用途，其中，R为
9.如权利要求8所述的用途，其中，X1为NO2且X3为N3。
10.如权利要求8所述的用途，其中，X2、X4和X5中的每一个为氢。
11.如权利要求1所述的用途，其中，所述给药包括给药N-(N-{4’-叠氮-2’-硝基苯基}-6-氨基己基)脱氧野尻霉素或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1所述的用途，其中，所述受治者为哺乳动物。
13.如权利要求1所述的用途，其中，所述受治者为人类。
14.如权利要求1所述的用途，其中，所述病毒属于正痘病毒家族。
15.如权利要求14所述的用途，其中，所述病毒为痘苗病毒。
16.如权利要求14所述的用途，其中，所述病毒为牛痘病毒。
17.如权利要求16所述的用途，其中，所述给药包括给药N-(9-甲氧基壬基)脱氧野尻霉素或其药学上可接受的盐。
18.下式化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制被属于痘病毒家族的病毒感染的细胞的感染性的药物中的用途，包括：
使被属于痘病毒家族的病毒感染的细胞与有效量的所述下式化合物或其药学上可接受的盐接触，
其中，R选自：C1-C16烷基基团、C1-C16烷氧基基团；或者其中，R为
R1-Y为C2-C20烷基基团；
X1-5独立地选自：H、N3或NH2；
Z为NH；并且
其中，W1-4中每一个都为氢。
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