CN102639121A - 可口腔转化的片剂 - Google Patents

可口腔转化的片剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102639121A
CN102639121A CN2010800539178A CN201080053917A CN102639121A CN 102639121 A CN102639121 A CN 102639121A CN 2010800539178 A CN2010800539178 A CN 2010800539178A CN 201080053917 A CN201080053917 A CN 201080053917A CN 102639121 A CN102639121 A CN 102639121A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tablet
pharmaceutically active
active agents
binding agent
energy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800539178A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102639121B (zh
Inventor
J·R·卢伯
H·S·索登
F·J·布尼克
L·B·克里克桑诺夫
D·W·怀恩
C·E·希姆扎克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Johnson and Johnson Consumer Inc
Original Assignee
McNeil PPC Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by McNeil PPC Inc filed Critical McNeil PPC Inc
Priority to CN201510464891.0A priority Critical patent/CN105055349A/zh
Publication of CN102639121A publication Critical patent/CN102639121A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102639121B publication Critical patent/CN102639121B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2068—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/288—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/02—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles
    • B29C43/04—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles using movable moulds
    • B29C43/06—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles using movable moulds continuously movable in one direction, e.g. mounted on chains, belts
    • B29C43/08—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles using movable moulds continuously movable in one direction, e.g. mounted on chains, belts with circular movement, e.g. mounted on rolls, turntables
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/02—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space
    • B30B11/022—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space whereby the material is subjected to vibrations
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/02—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space
    • B30B11/027—Particular press methods or systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/02—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space
    • B30B11/08—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space co-operating with moulds carried by a turntable
    • B30B11/10—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space co-operating with moulds carried by a turntable intermittently rotated
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B15/00—Details of, or accessories for, presses; Auxiliary measures in connection with pressing
    • B30B15/02—Dies; Inserts therefor; Mounting thereof; Moulds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B15/00—Details of, or accessories for, presses; Auxiliary measures in connection with pressing
    • B30B15/34—Heating or cooling presses or parts thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/02—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould
    • B29C35/08—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould by wave energy or particle radiation
    • B29C35/0805—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould by wave energy or particle radiation using electromagnetic radiation
    • B29C2035/0861—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould by wave energy or particle radiation using electromagnetic radiation using radio frequency

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明描述了包含一种或多种药物活性剂、一种或多种增稠剂和一种或多种粘合剂的片剂，其中所述片剂包含至少200mg的药物活性剂并且所述片剂已与所述粘合剂融合使得所述片剂(i)具有少于60秒的水渗透时间且(ii)具有大于60秒的体外崩解时间。

Description

可口腔转化的片剂
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2009年9月24日提交的系列号为61/245,315的美国临时专利申请、2009年10月28日提交的系列号为61/255,582的美国临时专利申请、2010年3月17日提交的系列号为61/314,629的美国临时专利申请、2010年6月24日提交的系列号为61/358,167的美国临时专利申请的优先权。藉此将上述相关美国专利申请的全部公开内容以引用的方式全文并入本文用于所有目的。
背景技术
预期用于口服的药物制剂通常以片剂形式提供。片剂通常可整片吞咽、在口中咀嚼或在口腔中崩解。在通常因为待递送的药物活性剂的量或者是为了改善儿科患者的依从性而使提供用于整片吞咽的片剂不可行的情况下，在药物制剂施用时通常采用在口中咀嚼或溶解的软片剂。但是，许多患者不喜欢咀嚼片剂。设计为在不咀嚼的情况下在口中崩解的软片剂的例子在美国专利No.5,464,632、No.5,223,264、No.5,178,878、No.6,589,554和No.6,224,905中公开。但是，对于使用含有大量药物活性剂(如可以每片325mg或更大的量给药的对乙酰氨基酚)的片剂而言，这些技术通常是不可行的。
因此，需要易于吞咽片剂来递送大剂量的药物活性剂。本发明涉及发现这样一种片剂，包括这类片剂的用途以及制备这类片剂的方法。
发明内容
在一个方面，本发明描述了包含一种或多种药物活性剂、一种或多种增稠剂和一种或多种粘合剂的片剂，其中所述片剂包含至少200mg的药物活性剂并且该片剂已与所述粘合剂融合(fused)使得所述片剂(i)具有少于60秒的水渗透时间且(ii)具有大于60秒的体外崩解时间。
在另一个方面，本发明描述了施用一种或多种药物活性剂的方法，该方法通过将包含所述药物活性剂的固体片剂置于口中然后吞咽液体来进行，其中该片剂包含至少200mg所述药物活性剂，并且该片剂(i)具有少于60秒的水渗透时间且(ii)具有大于60秒的体外崩解时间。
在又一个方面，本发明描述了通过如下步骤制备包含一种或多种药物活性剂的片剂的方法：(a)形成包含含所述药物活性剂和粘合剂的粉末共混物的片剂坯，以及(b)施加能量至所述片剂坯持续足以活化所述片剂坯内的所述粘合剂以使片剂坯融合成所述片剂的一段时间，使得所述片剂(i)具有少于60秒的水渗透时间且(ii)具有大于60秒的体外崩解时间。
通过本发明的具体实施方式和权利要求书，本发明的其他特征和优点将显而易见。
附图说明
图1A-F为本发明的一个实施例的横截面侧视图，示出了从冲模台板2内的粉末共混物4制造片剂4a。
图2A-H为本发明的一个实施例的横截面侧视图，示出了从冲模台板2内的粉末共混物10和11制造双层片剂12。
图3A-F为本发明的一个实施例的横截面侧视图，示出了从冲模台板2内的粉末共混物20制造含有预制插入物30和31的片剂40。
图4A和4B为旋转转位机器(rotary indexing machine)195的透视图。
图5A和5B为处于停留位置的旋转转位机器195的顶视图。
图6A和6B为制造周期的起始位置中下成形工具组件110的截面图。
图7为压实粉末共混物101之前的穿过射频(“RF”)工位旋转转位机器195的截面图。
图8为穿过RF工位旋转转位机器195的剖面图，示出了片剂101a的制造。
图9为在弹出片剂101a之前的穿过片剂弹出工位160的剖面图。
图10为已将片剂101a弹出进入泡罩190后的穿过片剂弹出工位160的剖面图。
图11A-D为成形工具和冲模台板的备选实施例的横截面。
图12A-D为成形工具和冲模台板的备选实施例的横截面。
图13A为具有波形表面的成形工具的横截面。
图13B为具有波形表面的成形工具的透视图。
图14为在表面上具有突起的成形工具的横截面。
图15为绘出了水渗透测试的结果的图。
具体实施方式
据信，本领域的技术人员可根据本文的描述最大限度地利用本发明。下面的具体实施例可理解为仅为示例性的，并且无论如何都不以任何方式限制本公开内容的其余部分。
除非另有规定，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属技术领域普通技术人员公知的相同含义。此外，将本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献以引用方式并入本文中。除非另外指明，否则本文所用的所有百分比均以重量计。
如上所讨论的，在一个方面，本发明描述了包含一种或多种表面活性剂、一种或多种增稠剂和一种或多种粘合剂的片剂，其中所述片剂包含至少200mg所述药物活性剂并且所述片剂已与所述粘合剂融合使得所述片剂(i)具有少于60秒的水渗透时间且(ii)具有大于60秒的体外崩解时间。这种片剂的好处在于其使得能容易吞咽具有大量药物活性剂的片剂。在一个实施例中，所述片剂一旦置于口中就会从固体片剂转化成无定形物质，该无定形物质随后更易于吞咽(例如，与液体如水一起吞咽)。
粉末共混物
如上面所讨论的，片剂通过压实含有药物活性剂、粘合剂、增稠剂和任选的可药用载体的粉末共混物制造。粘合剂的例子包括但不限于可熔性粘合剂和水活化性粘合材料。载体含有一种或多种适用于配制片剂的赋形剂。合适的赋形剂的例子包括但不限于：填充剂、吸附剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、超级崩解剂、风味剂和芳香剂、抗氧化剂、防腐剂、质构增强剂以及它们的混合物。一种或多种上述成分可存在于粉末共混物的同一粒子上。
合适的填充剂包括但不限于：碳水化合物(如本文所论述的)和水不溶性塑性变形材料(例如，微晶纤维素或其他纤维素衍生物)以及它们的混合物。
合适的吸附剂包括但不限于：水不溶性吸附剂如磷酸二钙、磷酸三钙、硅化微晶纤维素(例如，如以PROSOLV商标(PenWestPharmaceuticals，Patterson，NY)分销的)、偏硅酸铝镁(例如，如以NEUSILIN商标(Fuji Chemical Industries(USA)Inc.，Robbinsville，NJ)分销的)、粘土、二氧化硅、膨润土、沸石、硅酸镁、水滑石、胶体硅酸镁铝以及它们的混合物。
合适的崩解剂包括但不限于：羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素以及它们的混合物。
合适的润滑剂包括但不限于：长链脂肪酸以及它们的盐(如硬脂酸镁和硬脂酸)、滑石、甘油酯、蜡以及它们的混合物。
合适的助流剂包括但不限于胶态二氧化硅。
甜味剂的例子包括但不限于：合成的或天然的糖；人造甜味剂如糖精、糖精钠、天冬甜素、丁磺氨、非洲甜果素、甘草素、三氯蔗糖、二氢查尔酮、阿力甜、奇异果素、应乐果甜蛋白和甜菊糖；糖醇如山梨醇、甘露糖醇、甘油、乳糖醇、麦芽糖醇和木糖醇；从甘蔗和甜菜提取的糖(蔗糖)、右旋糖(也称为葡萄糖)、果糖(也称为左旋糖)和乳糖；异麦芽酮糖醇、它们的盐以及它们的混合物。
超级崩解剂的例子包括但不限于：交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠和交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)。在一个实施例中，片剂含有最多约5重量％的这种超级崩解剂。
风味剂和芳香剂的例子包括但不限于：精油，包括切细的花、叶、皮或捣浆全果的蒸馏物、溶剂提取物或冷榨物，其含有醇、酯、醛和内酯的混合物；香精，包括精油的稀溶液或共混成与水果(例如草莓、悬钩子和黑醋粟)的天然香味匹配的合成化学物质的混合物；酿造物和酒类(例如科涅克白兰地酒、威士忌酒、浪姆酒、杜松子酒、雪利酒、波尔图葡萄酒和葡萄酒)的人造的和天然的风味剂；烟草、咖啡、茶、可可和薄荷；果汁，包括从洗擦过的水果如柠檬、橙和酸橙压榨出的汁；绿薄荷、欧薄荷、冬青、肉桂、可可、香草、甘草、薄荷醇、桉树、茴香籽；坚果(如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃和可拉果)、杏仁、葡萄干；以及粉末、面粉或包括烟草植物部分在内的植物材料部分(例如烟草属植物部分，其量不会显著促成尼古丁的水平)以及生姜。
抗氧化剂的例子包括但不限于：生育酚、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、依地酸和依地酸盐以及它们的混合物。
防腐剂的例子包括但不限于：柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸以及它们的混合物。
质构增强剂的例子包括但不限于：果胶、聚环氧乙烷和角叉菜胶以及它们的混合物。在一个实施例中，质构增强剂以约0.1重量％至约10重量％的水平使用。
在本发明的一个实施例中，粉末共混物具有小于500微米，如约50微米至约500微米，如约50微米至300微米的平均粒度。在该粒度范围的粒子尤其可用于直接压实工艺。
在一个实施例中，粉末共混物/片剂含有小于约20重量％的碳水化合物，如小于约10重量％的碳水化合物，如基本上不含碳水化合物。碳水化合物的例子包括但不限于：水溶性可压缩碳水化合物如糖(例如，右旋糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇和乳糖)、淀粉(例如，玉米淀粉)、糖醇(例如，甘露糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、赤藓醇、乳糖醇和木糖醇)和淀粉水解物(例如，糊精和麦芽糖糊精)。
在一个实施例中，粉末共混物/片剂基本上不含可直接压缩的水不溶性填充剂。水不溶性填充剂包括但不限于：微晶纤维素、可直接压缩的微晶纤维素、纤维素、水不溶性纤维素、淀粉、玉米淀粉和改性淀粉。如本实施例中所述，基本上不含为少于2％，例如少于1％或无。
可熔性粘合剂
本发明的粉末共混物/片剂包含至少一种可熔性粘合剂。在一个实施例中，所述可熔性粘合剂具有约40℃至约140℃，如约55℃至约100℃的熔点。所述一种或多种可熔性粘合剂的软化或熔融通过该软化的或熔融的粘合剂与压实的粉末共混物内的药物活性剂和/或其他成分粘合导致片剂坯的烧结。
在一个实施例中，可熔性粘合剂为RF可熔性粘合剂。RF可熔性粘合剂所意指的是在暴露于射频(“RF”)能量后可软化或熔融的固体粘合剂。RF可熔性粘合剂通常为极性的并且具有在冷却后重新硬化或重新固化的能力。
在一个实施例中，可熔性粘合剂不为RF可熔性粘合剂。在该实施例中，粉末共混物含有在暴露于RF能量后发热的赋形剂(例如，极性赋形剂)，使得所导致的热能够软化或熔融该可熔性粘合剂。这种赋形剂的例子包括但不限于：极性液体如水和甘油；粉末状金属和金属盐如粉末状铁、氯化钠、氢氧化铝和氢氧化镁；硬脂酸；和硬脂酸钠。
合适的可熔性粘合剂的例子包括：脂肪如可可脂、氢化的植物油如棕榈仁油、棉籽油、向日葵油和大豆油；甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯；磷脂；鲸蜡醇；蜡如卡洛巴蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、紫胶蜡、微晶蜡和石蜡；水溶性聚合物如聚乙二醇、聚己内酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯；聚环氧乙烷；和蔗糖酯。
在一个实施例中，可熔性粘合剂为RF可熔性粘合剂，RF可熔性粘合剂为聚乙二醇(PEG)，如PEG-4000。特别优选的RF可熔性粘合剂为具有至少95重量％的小于100微米(通过常规的手段如光或激光散射或筛析来测量)且分子量在3000和8000道尔顿之间的PEG粒子。
可熔性粘合剂可以粉末共混物/片剂的约0.01重量％至约50重量％，如粉末共混物/片剂的约1重量％至约40重量％，如粉末共混物/片剂的约5重量％至约30重量％，如粉末共混物/片剂的约10重量％至约20重量％的水平存在。在一个实施例中，粉末共混物/片剂含有至少1重量％，如至少5重量％，如至少10重量％的可熔性粘合剂。
含水材料
在一个实施例中，本发明的粉末共混物/片剂包含至少一种含水材料。含水材料的例子包括但不限于：其中水化学结合至其上的材料(例如，水合盐)、其中水被吸附或吸收至其上的材料(例如，诸如硅石和微海绵之类的多孔材料)和将水包封于其中的材料(例如，液体填充的胶囊)。这种材料的例子包括但不限于：热解二氧化硅；胶态硅石如胶态二氧化硅；硅酸盐如硅酸钙、硅酸铝、偏硅酸镁铝(如来自Fuji Chemical Ltd的NEUSILIN，US-2)和硅酸镁；粘土；沸石；和胶体硅酸镁铝。
在一个实施例中，该粉末共混物/片剂含有至少一种水合盐。水合盐的例子包括但不限于：硫酸钠水合物、碳酸钠水合物、氯化钙水合物、磷酸氢二钠水合物以及它们的混合物。在一个实施例中，该水合盐的分子量为约150至约400道尔顿，如约200至约350道尔顿。
在一个实施例中，该粉末共混物/片剂含有至少一粒液体填充的胶囊。在另一个实施例中，一旦胶囊破裂水即从其中释放出来，其中这种破裂通过添加能量引起。
所述含水材料可以粉末共混物/片剂的约0.01％至约70％，如约％1至约50％，如约％1至约30％，如粉末共混物/片剂的约2％至约10％的水平存在。
水活化性粘合材料
在一个实施例中，本发明的粉末共混物/片剂包含至少一种水活化性粘合材料。水活化性粘合材料所意指的是在与水(例如，在添加能量后从含水材料释放出来的水)接触时会活化或发生水合并有助于将所述粉末共混物粘合/融合成片剂的材料。这类材料的例子包括但不限于水解蛋白、水解聚合物和水解胶体。合适的水解蛋白包括但不限于水解胶原蛋白。合适的水解聚合物包括但不限于：淀粉、改性淀粉、甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基纤维素。合适的水胶体包括但不限于：明胶、结冷胶、角叉菜胶和果胶。
增稠剂
在一个实施例中，粉末共混物含有至少一种增稠剂，其使得片剂在与含水液体接触后能转化成无定形物质，并且其便于吞咽。这类增稠剂的例子包括但不限于：水胶体(在本文中也称为胶凝聚合物)、胶凝淀粉、可结晶碳水化物和聚环氧乙烷。合适的水胶体的例子包括但不限于：海藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、塔拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、明胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、威兰胶、鼠李胶、菌胶团、甲兰胶、几丁质、环糊精和壳聚糖。合适的粘土的例子包括但不限于蒙脱石类如膨润土、高岭土和合成锂皂石(laponite)；三硅酸镁及硅酸镁铝。合适的胶凝淀粉的例子包括但不限于酸解淀粉。可结晶碳水化合物的例子包括但不限于：单糖如己醛糖(例如阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖和塔罗糖的D和L异构体)和己酮糖(例如果糖和山梨糖的D和L异构体)以及它们的氢化类似物(例如山梨醇和甘露糖醇)。
增稠剂可以粉末共混物/片剂的约0.1％至约25％，如粉末共混物/片剂的约2％至约15％或约4％至约10％的水平存在。
药物活性剂
本发明的粉末共混物/片剂包含至少一种药物活性剂。所谓“药物活性剂”其意指经美国食品与药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或它们的任何继承实体许可或批准的用于口服治疗病症或疾病的制剂(如化合物)。合适的药物活性剂包括但不限于：镇痛剂、抗炎剂、解热剂、抗组胺剂、抗生素(例如，抗菌剂、抗病毒剂和抗真菌剂)、抗抑郁药、抗糖尿病剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管治疗剂(例如他汀类药物)、中枢神经系统治疗剂、镇咳剂、减充血剂、利尿剂、祛痰剂、胃肠治疗剂、麻醉剂、黏液溶解剂、肌肉松弛剂、骨质疏松治疗剂、兴奋剂、尼古丁以及镇静剂。
合适的胃肠治疗剂的例子包括但不限于：抗酸剂，如含铝的药物活性剂(例如，碳酸铝、氢氧化铝、碳酸二羟铝钠和磷酸铝)、含碳酸氢盐的药物活性剂、含铋的药物活性剂(例如，铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋以及碱式硝酸铋)、含钙的药物活性剂(例如碳酸钙)、甘氨酸、含镁的药物活性剂(例如，水化铝酸镁、硅酸铝镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁和三硅酸镁)、含磷酸盐的药物活性剂(例如，磷酸铝和磷酸钙)、含钾的药物活性剂(例如碳酸氢钾)、含钠的药物活性剂(例如碳酸氢钠)以及硅酸盐；泻药，如软便剂(例如多库酯)和刺激性泻药(例如比沙可啶)；H2受体拮抗剂，如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁和尼扎替丁；质子泵抑制剂，如奥美拉唑、右兰索拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和兰索拉唑；胃肠细胞保护剂，如硫糖铝和米索前列醇；胃肠促动药，如普卡必利；针对幽门螺旋杆菌(H.pylori)的抗生素，如克拉霉素、阿莫西林、四环素以及甲硝唑；止泻药，如碱式水杨酸铋、高岭土、地芬诺酯和洛派丁胺；甘罗溴铵；镇痛剂，如美沙胺；止吐药，如昂丹司琼、赛克力嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、异丙嗪和羟嗪；益生菌，包括但不限于乳酸杆菌(lactobacilli)；乳糖酶；消旋卡多曲；和排气剂，如聚二甲基硅氧烷(如二甲硅油和西甲硅油，包括美国专利No.4,906,478、No.5,275,822以及No.6,103,260中公开的那些)；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药(如酯)。
合适的止痛剂、抗炎剂和解热剂的例子包括但不限于：非甾体抗炎药(NSAID)，如丙酸衍生物(例如，布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、比丙芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬和舒洛芬)和COX抑制剂，如塞来考昔；对乙酰氨基酚；乙酰水杨酸；乙酸衍生物，如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸和托美丁；芬那酸衍生物，如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；联苯羧酸衍生物，如二氟尼柳和氟苯柳；和昔康类，如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。
抗组胺药和减充血剂的例子包括但不限于溴苯那敏、氯环嗪、右溴苯那敏、溴己新、苯茚胺、非尼拉敏、美吡拉敏、松齐拉敏、pripolidine、麻黄碱、去氧肾上腺素、伪麻黄碱、苯丙醇胺、扑尔敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、萘甲唑林、羟甲唑啉、孟鲁斯特、丙已君、苯丙烯啶、克立马丁、阿伐斯汀、普鲁米近、奥索马嗪、美喹他嗪、布克力嗪、溴已新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、苯咪唑嗪、赛洛唑啉、氯雷他定、脱羧氯雷他定以及西替利嗪；它们的异构体；以及它们的可药用盐和酯。
止咳剂和祛痰剂的例子包括但不限于：苯海拉明、右美沙芬、诺斯卡品、氯苯达诺、薄荷醇、苯佐那酯、乙基吗啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、颠茄生物碱、索布瑞醇、愈疮木酚和愈创木酚甘油醚；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。
肌肉松弛剂的例子包括但不限于：环苯扎林和氯唑沙宗、美他沙酮、奥芬那君和美索巴莫；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。
兴奋剂的例子包括但不限于咖啡因。
镇静剂的例子包括但不限于：睡眠助剂，如抗组胺药(例如苯海拉明)、艾司佐匹克隆和唑吡旦，以及它们的可药用盐和前药。
食欲抑制剂的例子包括但不限于：苯丙醇胺、芬特明和二乙基卡西酮以及它们的可药用盐和前药。
麻醉剂(如用于治疗咽喉痛)的例子包括但不限于：达克罗宁、苯佐卡因和果胶以及它们的可药用盐和前药。
合适的他汀类药物的例子包括但不限于：阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀以及它们的可药用盐和前药。
在一个实施例中，片剂内的药物活性剂选自对乙酰氨基酚、抗酸剂、维生素、二甲双胍及其可药用盐。
如上所讨论的，本发明的药物活性剂还可以以可药用盐如酸式/阴离子盐或碱式/阳离子盐的形式存在。可药用酸式/阴离子盐包括但不限于：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸酯、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、α-羟乙酰氨基苯砷酸、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐以及三乙基碘。可药用碱式/阳离子盐包括但不限于：铝、苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、葡甲胺、钾、普鲁卡因、钠和锌。
如上所述，本发明的药物活性剂还可以以药物活性剂的前药形式存在。通常，此类前药将是药物活性剂的官能衍生物，该官能衍生物在体内可易于转化成所需的药物活性剂。例如，在“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。除了盐外，本发明还提供所述化合物的酯、酰胺以及其他受保护的或衍生的形式。
如果根据本发明的药物活性剂具有至少一个手性中心，则它们可作为对映体存在。如果药物活性剂具有两个或更多个手性中心，则它们还可作为非对映体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。此外，药物活性剂的某些晶体形式可作为多晶型物存在，并且此类多晶形物同样旨在包括在本发明的范围内。另外，某些药物活性剂可以与水形成溶剂化物(如水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且这些溶剂化物也旨在包括在本发明的范围内。
在一个实施例中，药物活性剂以治疗有效量存在于片剂中，治疗有效量为口服后能产生所需治疗响应的量，可容易由本领域的技术人员确定。在确定该量时，如本领域已知的，必须考虑所施用的具体药物活性剂、药物活性剂的生物利用率特性、给药方案、患者的年龄和体重以及其他因素。
药物活性剂可以多种形式存在。例如，药物活性剂可以在片剂内在分子水平上分散(如熔融)，或者可以为粒子形式，继而可对粒子进行包衣或不进行包衣。如果药物活性剂为粒子形式，则粒子(不管是否包衣的还是未包衣的)的平均粒度通常为约1至约2000微米。在一个实施例中，这类粒子为具有约1至约300微米的平均粒度的晶体。在另一个实施例中，粒子为颗粒或丸粒，其平均粒度为约50至约2000微米，如约50至约1000微米，如约100至约800微米。
在添加掩味包衣之前，药物活性剂可以纯晶体形式存在，或以颗粒状形式存在。可将制粒技术用于改善药物活性剂的流动特性或粒度以使得其更适用于压实或随后的包衣。适用于制粒的粘合剂包括但不限于：淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。包含药物活性剂的粒子可用本领域已知的任何制粒方法通过将药物活性剂与合适的基材粒子共同制粒而成。这种制粒方法的例子包括但不限于高剪切湿法制粒和流化床制粒，如旋转流化床制粒。
由于剂型旨在用于在不咀嚼的情况下吞咽，在一个实施例中，药物活性剂可以未包衣粒子的形式(例如结晶形式)存在。采用未包衣粒子的优势在于可减少与药物活性剂和粒子粒度(例如砂性)相关的成本。
如本领域所知，如果药物活性剂味道不好，则可以用掩味包衣包覆药物活性剂。合适的掩味包衣的例子在美国专利No.4,851,226、美国专利No.5,075,114以及美国专利No.5,489,436中有描述。也可采用可商购获得的经掩味处理的药物活性剂。例如，通过凝聚法用乙基纤维素或其他聚合物包封的对乙酰氨基酚粒子可用于本发明。凝聚包封的对乙酰氨基酚可从Eurand America，Inc.(Vandalia，Ohio)或从Circa Inc.(Dayton，Ohio)商购获得。
在一个实施例中，片剂掺有调释包衣粒子(例如，含有至少一种药物活性剂的粒子，所述粒子传导这种药物活性剂的调释特性)。本文所用的“调释”应适用于活性剂在溶出介质(如胃肠液)中的受改变的释放或溶出。调释的类型包括但不限于缓释或迟释。通常，将调释片剂配制成使得活性剂在摄取后在长时间内可以利用，这因而使得与常规片剂中相同活性剂的给药相比，给药频率减少。调释片剂还使得能使用活性剂组合，其中一种药物活性剂的持续时间可与另一药物活性剂的持续时间不同。在一个实施例中，该片剂含有一种以即释方式释放的药物活性剂和以调释方式释放的另外的活性剂或与第一活性剂相同的活性剂的第二部分。
用作在调释包衣中使用的调节释放的赋形剂的溶胀性可溶蚀亲水材料的例子包括：水溶胀性纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸聚合物、亲水胶体、粘土和胶凝淀粉。水可溶胀的纤维素衍生物的例子包括：羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基乙基纤维素。聚亚烷基乙二醇的例子包括聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的例子包括聚环氧乙烷。丙烯酸系聚合物的例子包括甲基丙烯酸钾-二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯以及高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物。
适于用作在调释包衣中使用的调节释放的赋形剂的pH依赖性聚合物包括：肠溶性纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯；天然树脂，如紫胶和玉米朊；肠溶性醋酸酯衍生物，如聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯和乙醛醋酸二甲基纤维素；和肠溶性丙烯酸酯衍生物，如聚甲基丙烯酸酯基聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2(可以商品名EUDRAGIT S得自Rohm Pharma GmbH)和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1(可以商品名EUDRAGIT L得自Rohm Pharma GmbH)。
在一个实施例中，药物活性剂用水不溶性成膜聚合物(例如但不限于乙酸纤维素或乙基纤维素)和水溶性聚合物(例如但不限于聚维酮、聚甲基丙烯酸共聚物(如Rohm America以商品名Eudragit E-100销售的那些)以及羟丙基纤维素)的组合来进行包衣。在该实施例中，水不溶性成膜聚合物与水溶性聚合物的比率为水不溶性聚合物占约50％至约95％，而水溶性聚合物占约5％至约50％，并且以掩味包衣粒子的重量计，包衣的重量百分比为约5％至约40％。在一个实施例中，用于药物活性剂的包衣粒子中的包衣基本上不含在低于85℃熔融的物质(如聚乙二醇)，以便在加热步骤过程中防止损害包衣的完整性。
在一个实施例中，可使一种或多种药物活性剂或该药物活性剂的一部分结合至离子交换树脂，以对药物活性剂进行掩味或以调释方式递送该药物活性剂。
药物活性剂对能量的敏感性(例如，熔融或降解)可对加热步骤过程中所用的能量类型和/或温度以及所用的粘合剂的类型有影响。
在一个实施例中，对片剂的加工无湿法制粒或热熔融制粒步骤。在该实施例中，在加热之前将材料直接共混。在一个实施例中，在加热之前将材料直接共混并压制。
在一个实施例中，片剂含有至少200mg的一种或多种药物活性剂(即为片剂中的药物活性剂的合并重量)，如至少300mg的一种或多种药物活性剂、如至少500mg的一种或多种药物活性剂、如至少1000mg的一种或多种药物活性剂。在一个实施例中，药物活性剂以粉末共混物/片剂的至少约25重量％，如粉末共混物/片剂的至少约50重量％，如粉末共混物/片剂的至少约75重量％的水平存在。
在一个实施例中，药物活性剂能够在接触诸如水、胃酸、肠液等等之类的流体时溶出。在一个实施例中，片剂内药物活性剂的溶出特性符合包含该药物活性剂的即释片剂的USP规范。例如，对于对乙酰氨基酚片剂，USP 24规定，在pH 5.8磷酸缓冲液中，以50rpm使用USP装置2(桨式)，在给药后30分钟内片剂中所含的对乙酰氨基酚有至少80％从该片剂释放，对于布洛芬片剂，USP 24规定，在pH 7.2磷酸盐缓冲液中，以50rpm使用USP装置2(桨式)，在给药后60分钟内片剂中所含的布洛芬有至少80％从该片剂释放。参见USP 24，2000版，第19-20页和第856页(1999)。在另一个实施例中，药物活性剂的溶出特性受到调节：例如控释、缓释、延释、阻释、长效、迟释等。
在一个实施例中，药物活性剂的粒度会导致在片剂中存在更多的空隙空间，其中较大的药物活性剂粒度随后需要较低水平的可熔性粘合剂。在一个实施例中，如果以粉末共混物/片剂的重量计药物活性剂或包衣药物活性剂大于该共混物的50％且所述碳水化合物的平均粒度大于100微米，则可熔性粘合剂为粉末共混物/片剂的约10至约30重量％。在一个实施例中，如果粉末共混物的平均粒度在约100微米至约300微米之间，则可熔性粘合剂为粉末共混物/片剂的约10至约20重量％。
药物活性剂的熔点可影响加热步骤过程中所用的温度和所用的可熔性粘合剂的类型。在一个实施例中，可熔性粘合剂的熔点低于药物活性剂的熔点。在另一个实施例中，药物活性剂的熔点与可熔性粘合剂的熔点相同或低于可熔性粘合剂的熔点，在这种情形中，在熔融或加热步骤过程中，药物活性剂和可熔性粘合剂二者均可熔融并且在冷却后在该片剂形式中药物活性剂和可熔性粘合剂与其他物质之间产生共晶或多种桥接。在一个实施例中，加热温度高于可熔性粘合剂的熔点且低于药物活性剂的熔点。在其中布洛芬是药物活性剂的一个实施例中，将可熔性粘合剂加热至约30℃至约60℃。在一个实施例中，药物活性剂为可熔性粘合。
在一个实施例中，药物活性剂是以涂覆有粘合剂的粒子的形式。这类涂覆有粘合剂的粒子的例子包括但不限于可熔性材料如棕榈酸硬脂酸甘油酯。
片剂坯的制造
在一个实施例中，片剂坯通过轻压实预成形。在一个实施例中，将粉末共混物送料进设备的片剂冲模中，该设备施加压力以形成片剂坯(例如，通过轻压实如填压)。可使用任何合适的压实设备，包括但不限于常规的单冲式或旋转式压片机。在一个实施例中，可通过用旋转式压片机(例如，如可从Fette America Inc.(Rockaway，N.J.)或Manesty MachinesLTD(Liverpool，UK)商购获得的那些压片机)进行压实来形成片剂坯。在一个实施例中，在将片剂坯从压片机移出后将其加热。在另一个实施例中，将片剂坯在压片机内加热。
在一个实施例中，为了获得可口腔转化的片剂的所需属性，片剂的构造可以为高度多孔的，使用最小量的粘合剂，和/或具有低密度(例如以使得片剂能在口腔内崩解)。因而，这种片剂是有点易脆的和软的。在一个优选的实施例中，期望用最小的填压/压实力来实现口腔转化特性(低密度)。实验已经确定，不施加能量时的小力压实产生不能经受制造过程中所需的材料处理力的十分易脆的片剂。
在大多数热力学处理或机器中，热源和散热器是两个截然不同的机器或步骤，要求材料从一个设备转移到另一个设备。在本发明片剂的制造中，必须添加能量至片剂以实现粘合效果，然后必须将能量从产品移除以固化和强化该产品用于其最后的处理包装和使用。本发明制造法的一个实施例的独特的且未预料到的属性之一是热源和散热器为同一设备的部件。事实上在早前的实验中金属成形工具(例如，冲模冲头)在室温下从处理过的片剂坯移除如此多的热量(由于其高的导热率)使得由于粉末共混物内未发生均一的熔融这一事实所得片剂的表面是不可接受的。所得的片剂具有良好成形的核，但表面是松散未粘合的且成形较差的粉末，其未粘附至片剂的其他部分。为了校正这种热量损耗，在一个实施例中，将热量添加至该成形工具以在片剂的表面以及中心实现正常的烧结。
为了利用这种独特的热效应，还可针对粉末共混物的热特性以及导热率和比热对粉末共混物进行选择使得粉末共混物粒子自身变成散热器。这样的理想结果是总处理时间可以是仅数秒，并且在关键的填压和加热处理过程中不需要将片剂从冲模台板转移。则冲模台板可充当材料处理设备以及热成形工具。对于成功制造易脆的可口腔转化片剂而言这是特别有利的。
在一个实施例中，在添加能量之前进行的压实步骤(例如，填压)利用低于压制可咀嚼的或可吞咽的片剂所需的力的压实力。在一个实施例中，压实力低于约1000磅/平方英寸(例如，低于约500磅/平方英寸，如低于200磅/平方英寸，如低于50磅/平方英寸)。在一个实施例中，在粉末共混物处于这种力下的同时施加能量。
在一个实施例中，压实步骤以转位(indexed)方式进行，其中一组片剂同时压实，然后旋转至另一转位(indexing)工位。在一个实施例中，压实步骤在单个转位工位进行，而能量施加在另一转位工位进行。在另一个实施例中，存在其中进行片剂或多片片剂弹出的第三转位工位，其中下成形工具升起并上至冲模的表面。在另一个实施例中，压实步骤通过添加气压或液压缸至上成形工具的顶部来进行。在一个实施例中，通过引离棒(take-off bar)将多片片剂同时弹出并与该转位工位的表面分离并移出。
在另一个实施例中，可通过美国专利申请公开No.20040156902中所述的压实方法和设备制备片剂坯。具体地讲，可用具有双排冲模构造的单个设备中包括填充区、插入区、压制区、弹出区和清除区的旋转压制模块来制备片剂坯。然后可借助真空来填充该压制模块的冲模，每个模具中或附近设置有过滤器。压制模块的清除区包括任选的粉末共混物回收系统，以从过滤器回收多余的粉末共混物并将粉末共混物送回冲模。在一个实施例中，将能量源(例如，RF能量源)投射透过旋转压片机的冲模台，进入成形工具或成形腔内的合适电极。在一个实施例中，该冲模台由非传导性材料构造。
在另一个实施例中，可通过湿法制粒方法制备片剂坯的一部分，其中将赋形剂和湿粘合剂的溶液或分散体(例如，水煮淀粉糊或聚乙烯吡咯烷酮溶液)混合并制粒。适用于湿法制粒的设备包括低剪切混合机(如行星混合机)、高剪切混合机和流化床(包括旋转式流化床)。然后将所得的粒状材料干燥，并任选与另外的成分(例如赋形剂，如本发明所述的粘合剂、润滑剂、着色剂等等)干混。最终的干共混物则适于通过本文所述的方法压实。直接压实工艺和湿法制粒工艺的方法是本领域已知的。
在一个实施例中，通过公布的美国专利No.6,767,200中所述的压实方法和设备制备片剂坯。具体地讲，可用如本文图6所示的具有双排冲模构造的单个设备中包括填充区、压制区、弹出区的旋转压制模块来制备片剂。优选借助真空对压制模块的模具进行填充，每个模具之中或附近带有过滤器。
片剂坯可具有多种不同形状中的其中一种。例如，可将片剂坯成形为多面体，如立方体、椎体、棱柱体等；或者可具有带一些非平坦表面的空间外形的几何形状，如圆锥体、截头圆锥体、三角形、圆柱体、球体、圆环体等。在某些实施例中，片剂坯具有一个或多个主表面。例如，片剂坯表面通常具有通过与压实机器中的上下成形工具表面(例如，冲模冲头)接触而形成的相对的上表面和下表面。在这类实施例中，片剂坯表面通常还包括位于上表面和下表面之间的“腹带”，其通过与压实机器中的冲模壁接触而形成。片剂坯/片剂还可以是多层片剂坯/片剂。申请人已发现用于制备片剂的模具中锐利边缘可引起弧，因而可能需要更圆的边缘。
在一个实施例中，生产片剂坯的方法基本上不使用溶剂。在该实施例中，粉末共混物基本上不含溶剂，并且制造工艺(例如填充进冲模的工艺)也基本上无溶剂。溶剂可包括但不限于水、有机溶剂(例如但是不限于醇、含氯溶剂、己烷或丙酮)或气态溶剂(例如但不限于氮气、二氧化碳或超临界流体)。
在一个实施例中采用振动步骤(例如，在填充粉末共混物之后但是在加热或融合步骤之前添加该步骤，以从粉末共混物除去空气)。在一个实施例中，添加频率为约1Hz至约50KHz的振动，峰到峰的振幅为1微米至5mm，以让可流动的粉末共混物沉积进冲模台板的腔(“成形腔”)中。
在一个实施例中，如图1A-1F中所示，将定量体积的粉末共混物4填充进Teflon
Figure BPA00001563291400171
(或类似电和RF能量绝缘的材料如陶瓷或UHMW塑料)冲模台板2中。冲模台板2具有成形腔5，该成形腔具有内壁6、冲模台板2的上表面上的上开口7(其允许粉末共混物4和上成形工具1移动进入成形腔5中)和冲模台板2的相对表面上的下开口8(其允许共混物4和下形成模具3移动进入成形腔5中)。粉末共混物4可从送料器(未示出)重力送料或机械送料。将金属导电性下成形工具3插入冲模台板以使粉末共混物4保持在冲模台板2内。类似的金属导电性上成形工具1定位在冲模台板2之上，如图1B所示。然后使成形工具1和3、冲模台板2和粉末共混物4移至如图1C所示的压实和RF加热工位以形成片剂坯4a。
该加热工位由RF发生器7构成，该发生器产生必要的高压、高频能量。发生器7电连接至可移动的上RF电极板8和可移动的下RF电极板6。如图1C所示，在该位置，通过上RF电极板8和下电极板6施加的压力将粉末共混物4在上成形工具1和下成形工具3之间压实以形成片剂坯4a。然后使片剂坯4a暴露于来自RF发生器7的RF能量，该RF能量加热片剂坯4a内的可熔性粘合剂。在关掉RF能量后，片剂坯4a冷却而形成片剂4b。在一个实施例中，如图1D所示，上成形工具1将片剂4b从冲模台板2推进泡罩8中，该泡罩用于包装片剂4b。在一个备选的实施例中，如图1E所示，下成形工具3将片剂4b从冲模台板2推出并通过静止的“引离”棒(未示出)引导至弹出斜槽。图1F示出了成形工具1和4、冲模台板2和片剂4b的三维示图。
在图2A-2H中，示出了其中制备多层片剂的本发明的备选实施例。首先，如图2A所示将粉末共混物10充填进冲模台板2中。如图2B所示通过上成形工具1填压粉末共混物10或使其下移进冲模台板2中以形成片剂坯10a。然后，在片剂坯10a上充填粉末共混物11。然后使成形工具1和3、冲模台板2、片剂坯10a和粉末共混物11移至如图2E所示的压实和RF加热工位。如上面图1C所述完成RF加热以产生如图2F和2G中所示的多层片剂12。虽然在该附图中示出了双层片剂，但可通过添加另外的粉末共混物至冲模台板2来产生另外的多个层。
图3A-3G示出了本发明的另一个实施例，其中如图3A-3D所示预制插入物30和31被插入片剂坯20a中。然后将成形工具1和3、冲模台板2、片剂坯20和预制插入物30和31移至如图3E中所示的压实和RF加热工位。如上面图1C所述完成RF加热以产生图2F和2G中所示的多组分片剂40。
图4A和4B示出了旋转转位机器195的两个视图，其设计用于产生大量的片剂。具体地讲，所示设备的构造设计用于生产易脆的片剂，同时使在将片剂移动通过各制造步骤时损害片剂的风险最小。本发明的该实施例由具有各有十六个腔的四组冲模台板175的转位台170、粉末送料器100、RF发生器150、机器机架140、移动RF电极组件120和130、下成形工具组件110、上成形工具组件210、片剂弹出工位160、转位器驱动系统180、泡罩包装幅材190和泡罩封盖材料卷191。
图5A为处于停留位置的设备的顶视图。图5B为在转位台170以方向“A”在工位之间旋转时该设备的顶视图。图6A示出了穿过处于制造周期的起始位置的下成形工具组件110的截面图。下成形工具111(其由导电性金属材料如黄铜或不锈钢制成)保持在保持器板112(例如，由铝或刚制成)中。加热块117附接至保持器板112，并含有流体通道117b。加热(或任选地，冷却)流体通过连接至形成供应和返回线路的柔性软管119a和119b而循环通过加热块117。加热还可通过筒式电加热器或其他合适的装置(未示出)来完成。附连至保持器板的是凸轮从动件114和线性轴承113。导轴116固定至转位台170。保持器板和成形工具111是可根据凸轮从动件114在其上滚转的筒型凸轮115的轮廓上下移动的。也示出的是冲模台板171，其由电和RF能量绝缘材料如特氟隆、UHMW或陶瓷制成。这是有必要的以当在后续步骤中导电成形工具定位在RF电场中时防止短路。在所述工艺的这一阶段成形腔171a示出为空。
图6B绘出了穿过该设备的粉末送料器工位100的截面。在该工位粉末状粉末共混物101被重力送料进冲模台板171中。以方向“B”上下调节可移动的凸轮区段118以通过改变下成形工具111深入冲模台板171的量来改变成形腔171a的体积。这种可调体积特征使得能针对所需的片剂重量来选取精确剂量的粉末状粉末共混物。当该机器转出粉末送料工位时，送料器102的边缘擦过冲模台板171以产生相对于冲模台板171的表面的水平粉末表面。
图7为穿过该设备的RF工位的截面图。在这里象征性地绘出了RF发生器150。在一个实施例中，RF发生器150的构造为自由转动振荡器系统。其通常由功率真空管(如三极管)、连接阴极和板极(阳极)的在1000伏特至8000伏特之间的DC电压源。谐振电路用于将正弦波信号施加于控制栅极和电极，从而产生必要的频率(通常为13.56MHZ或27.12MHZ)和高压场。这种RF发生器150的一个例子是COSMOS ModelC10X16G4(Cosmos Electronic Machine Corporation，Farmingdale，NY)。在另一个实施例中，RF能量可通过50欧姆系统提供，该系统由波形发生器构成，该发生器将射频信号馈送至功率放大器，该功率放大器通过阻抗匹配网络连接至电极和装载物。
在图7中，示出了可以方向“D”移动的下可移动RF电极121。其呈现为处于其下位。线性运动通过线性致动器产生，该线性致动器通常为诸如气缸或伺服马达之类的设计。图7中绘出了两个气缸。气缸体141和142施加压力给导杆144和143。移动台板132和122连接至该导杆并为电极板131和121提供电绝缘台座。RF发生器150通过金属线185和184连接至电极板131和121。可以方向“C”移动的可移动上RF电极组件130以其上位示出。上成形工具133、保持器板134和加热块135全部附接至可移动RF电极板131上，并从而与其一起上下移动。粉末共混物101处于冲模台板171内。
图8为穿过同一RF工位的截面，但示出RF电极131和121施压于各自的成形工具组件133和111以既压实粉末共混物101又施加RF能量给粉末共混物101从而产生片剂101a。在停止施加RF能量后，回缩可移动RF电极板，将转位板170、冲模台板171和下成形工具组件110转位至下一工位。
图9为穿过片剂弹出工位160的截面图。顶出销161附接至可移动板162(可以“E”方向移动)，该可移动板通过致动器组件163(例如，其可为线性伺服马达或气缸或其他合适的致动器)致动。致动器杆166连接至可移动板162。线性轴承164和导杆165为致动器板162提供刚度和支持并防止由来自作用于致动器163的弹出力所产生的破坏性边缘荷载(sideload)。泡罩包装190示出为处于冲模台板171之下。
图10为在顶出销161已推动成品片剂101a穿过冲模台板171后的同一组件的截面。这种直接将片剂置于泡罩中有助于防止在使用典型的装置如送料器时或通过将片剂倾倒进输送滚筒中时可能发生的破损。
在一个实施例中，在添加可流动粉末共混物之前将润滑剂添加至成形腔。该润滑剂可以是液体或固体。合适的润滑剂包括但是不限于：固体润滑剂，如硬脂酸镁、淀粉、硬脂酸钙、硬脂酸铝和硬脂酸；或液体润滑剂，例如但是不限于西甲硅油、卵磷脂、植物油、橄榄油或矿物油。在某些实施例中，以片剂的重量计润滑剂以小于5％，例如小于2％，例如小于0.5％的百分比添加。在某些实施例中，疏水性润滑剂的存在可不利地损害片剂的崩解或溶出特性。在一个实施例中，片剂基本上不含疏水性润滑剂。疏水性润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸铝。
加热片剂坯以形成片剂
在该方法中可使用各种形式的能量来活化粘合剂。合适的能量源包括但不限于：对流、射频、微波、UV光、红外线、感应、激光和超声。
在一个实施例中，使用射频能量。射频加热通常指用频率为约1MHz至约100MHz的电磁场加热。在本发明的一个实施例中，RF能量在约1MHz至约100MHz(例如约5MHz至50MHz，如约10MHz至约30MHz)的频率范围内。RF能量发生器是本领域所熟知的。合适的RF发生器的例子包括但不限于COSMOS Model C10X16G4(Cosmos ElectronicMachine Corporation，Farmingdale，NY)。
使用能量(例如RF能量)来活化粘合剂。压实程度、粘合剂的类型和量以及所使用的能量的量可决定片剂的硬度和/或类型。
在一个实施例中当使用RF能量时，上成形工具和下成形工具起到电极的作用(例如，它们可操作地关联RF能量源)，RF能量可通过其递送给片剂坯。在一个实施例中，在至少一个RF电极(例如，成形工具)和片剂坯之间存在直接接触。在另一个实施例中，在任何RF电极(例如，成形工具)和片剂坯之间没有接触。在一个实施例中，当添加RF能量时RF电极与片剂坯的表面直接接触。在另一个实施例中，在添加RF能量期间RF电极不接触(例如，距片剂坯表面1mm至约1cm)。
在一个实施例中，在片剂坯形成的同时递送RF能量。在一个实施例中，一旦片剂坯形成即递送RF能量。在一个实施例中，在已将片剂坯从冲模移出后递送RF能量。
在一个实施例中，施加RF能量持续足够的时间以软化和熔融基本上全部(例如，至少90％，如至少95％，如全部)的片剂坯内的粘合剂。在一个实施例中，施加RF能量持续足够的时间以软化和熔融仅片剂坯内的粘合剂的一部分(例如少于75％，如少于50％，例如少于25％)，例如仅施加于片剂坯的一部分，如片剂坯的外部。
在本发明的备选实施例中，成形工具可被构造用于实现局部加热效果并且还可被构造用于定形在所述模具上产生的电场。图11A示出了一个这种构造。RF发生器200连接至RF电极板201和202。成形工具205和204由导电材料构造并且它们具有由电和RF能量绝缘性材料如陶瓷、Teflon、聚乙烯或高密度聚乙烯制成的附接物207和208。冲模台板203也由电和RF能量绝缘性材料构造。该构造在传导性成形工具之间产生较大距离而弱化电场，该电场有利于产生薄的片剂而无电弧形成的风险，电弧形成将会损坏产品和工具。图11B绘出了相似的构造，但带有各自具有容纳有插入物213和212的凹槽的成形工具210和211，所述插入物由电和RF能量绝缘性材料制成。该几何形状将会产生在插入物213和212所处区域发热较少的片剂，因为电场由于211和210的传导性部分之间的距离较大而较弱。图11C类似于图11B，仅几何形状相反使得由该构造形成的片剂将在中心具有较大热效应，因为插入物216和217处于各自成形工具214和215的周边。图11D绘出了另一个实施例，其中冲模台板由导电性组件221和电绝缘组件222构造，电绝缘组件222由电和RF能量绝缘性材料制成。成形工具219和218是导电的，但成形工具218还含有在上成形工具218的接触片剂坯206的表面周围的第二电绝缘组件220。该构造产生电场和相关的冲模台板的传导性部分优先的加热区。
图12A类似于图11D，不同的是在该实施例中冲模台板233完全由导电材料构造。图12B和12C绘出了两个实施例，其中冲模台板包括各自的中心部分245和254，所述中心部分为导电的，并且各自的外部部分244/246和252/253由电和RF能量绝缘性材料制成。图12B还包括在下成形工具219的表面周围的绝缘组件220。图12D是另一实施例，其中成形工具263和262由电和RF能量绝缘性材料制成。冲模台板部分264和265由电和RF能量绝缘性材料制成，但有两个各自的导电部分267和266，所述导电部分连接至RF发生器电路200。在该构造中，电场在整个片剂坯206的水平方向上施加。
如上所述，成形工具的导电部分之间的距离对场强和加热效果具有强的影响。为了产生具有均匀加热和纹理的片剂，等间距构造的成形工具是所需的。图13A和13B绘出了这种构造。在该实施例中，示出了波形成形工具270和273来在冲模台板271内产生具有均一外观的片剂272。如尺度“X”所示，成形工具表面的轮廓是等距的。
图14A为其中不均匀加热用于制造片剂282的实施例。在该实施例中，产生了具有硬区域和软区域的片剂。成形工具280和281制备为在表面具有突起，在它们最靠近的地方(由尺度“Z”示出)产生高场强(从而导致较高加热)，在它们更远离的地方(由尺度“Y”示出)产生较弱场强(从而导致较少加热)。
在一个实施例中，为了帮助减少粘性，使片剂在成形腔内冷却以使粘合剂冷却和/或固化。所述冷却可以是被动冷却(例如，在室温下)或主动冷却(例如，冷却剂再循环冷却)。当使用冷却剂再循环时，冷却剂可任选循环通过成形工具(例如冲头或冲头台板)内部的通道和/或冲模或冲模台板内部的通道(例如，如上面图6A和6B中所论述的)。在一个实施例中，该方法使用具有多个冲模腔的冲模台板以及具有多个上下冲头的上和下冲头台板用于同时形成多片片剂，其中对所述台板进行主动冷却。
在一个实施例中，有单种粉末共混物形成片剂坯，然后用RF能量对其加热。在另一个实施例中，片剂由至少两种不同粉末共混物形成，至少一种粉末共混物为RF固化性的并且至少一种制剂不是RF固化性的。当以RF能量固化时，这种片剂坯产生两个或更多个不同的固化区。在一个实施例中，片剂坯的外部区域被固化，而该片剂坯的中间未固化。通过调节RF加热的焦点和RF电极的形状，可将递送至片剂坯的热量集中来在成品片剂上产生定制的较软或较硬区域。
在一个实施例中，将RF能量与第二热源组合，所述第二热源包括但不限于红外加热、感应加热或对流加热。在一个实施例中，添加第二热源尤其可用于粉末共混物中存在的第二非RF可熔性粘合剂。
在一个实施例中，在施加能量的步骤过程中，将粉末共混物密封于腔室内，从而水被限制并可分布于整个粉末共混物。在本发明实施例的一种形式中，密封腔室由冲模和至少一个热源(例如，施加RF的电极)组成。在一个实施例中，在打开该密封腔室时，进一步干燥融合的片剂以便让水逸出。可用能量源或另一热源完成该干燥步骤。
在一个实施例中，使用微波能量(例如，替代射频能量)来制造片剂。微波能量通常指用频率为约100MHz至约300GHz的电磁场加热。在本发明的一个实施例中，RF能量在约500MHz至约100GHz(例如，约1GHz至50GHz，如约1GHz至约10GHz)的频率范围内。将微波能量用于加热粘合剂(例如当可熔性粘合剂对微波能量敏感时(“微波可熔性粘合剂”)直接加热或当可熔性粘合剂不是微波可熔性粘合剂而是通过粉末共混物内的微波可熔性成分加热时间接加热)。在这样一个实施例中，将微波能量源和微波电极用于用来制造剂型的机器中。
片剂坯内的插入物
在一个实施例中，在递送能量之前将插入物掺入片剂坯中。例子包括固体压制形式或填充有液体组合物的珠。这种插入物的掺入在图3A-3G中绘出。
在一个实施例中，药物活性剂是以凝胶珠的形式，其为液体填充的或半固体填充的。凝胶珠作为粉末共混物的一部分添加。在一个实施例中，本发明的片剂具有不使用强压实步骤的附加优点，从而允许使用是可变形的液体或半固体填充的粒子或珠，因为它们在低压压实步骤后将不会破裂。这些珠壁可含有胶凝物质如：明胶；结冷胶；黄原胶；琼脂；刺槐豆胶；角叉菜胶；聚合物或多糖例如但不限于藻酸钠、藻酸钙、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和普鲁兰；聚环氧乙烷；和淀粉。珠壁还可含有增塑剂如甘油、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯和柠檬酸三丁酯。药物活性剂可溶解、悬浮或分散于填料材料中，所述填料材料为例如但不限于高果糖玉米糖浆、糖、甘油、聚乙二醇、丙二醇或油，所述油为例如但不限于植物油、橄榄油或矿物油。
在一个实施例中，插入物基本上无RF吸收成分，在该情形中施加RF能量导致插入物本身没有显著加热。在其它实施例中，插入物含有多种成分并在暴露于RF能量后被加热，因而这种插入物可用于软化或熔融可熔性粘合剂。
多层片剂
在某些实施例中，片剂包括至少两个层，例如具有不同类型和/或浓度的粘合剂和/或其他成分或不同浓度的药物活性剂的至少两个层。这样一个实施例在图2A-2D中示出。在一个实施例中，片剂包括两个层，一个层具有口腔崩解特性，另一个层在与水接触时具有崩解特性，如水渗透测试中所述。在一个实施例中，一个层具有粘合剂，另一层不具有粘合剂。在一个实施例中，一个层相对于另一个层以较高压实力压实。在一个实施例中，一个层是经压实的，另一个层通过预成形步骤形成或成形，然后利用本文所述的加热法融合。在一个实施例中，一个层使用一种水平的热能量融合，另一个层使用另一水平的热能量融合。在一个实施例中，两个层均含有相同量的粘合剂，但具有不同量的药物活性剂和/或其他赋形剂。在一个实施例中，两个层的所有性质均相同但两个层的颜色不同。
泡腾对
在一个实施例中，粉末共混物还含有一种或多种泡腾对。在一个实施例中，泡腾剂对含有选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁和碳酸钠的一个成员，和选自柠檬酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、磷酸、藻酸的一个成员。
在一个实施例中，泡腾对在粉末共混物/片剂中的合并量为粉末共混物/片剂总重量的约2至约20重量％，如约2至约10重量％。
片剂坯/片剂的硬度/密度
在一个实施例中，制备片剂使得该片剂相对较软(例如，能在口中崩解或能咀嚼)。在一个实施例中，片剂的硬度优选低于约3千磅/平方厘米(kp/cm2)(例如，低于约2kp/cm2，如低于约1kp/cm2)。
硬度是本领域中用于描述径向断裂强度的术语，是通过常规的药物硬度测试设备，例如Schleuniger硬度测试仪测量的。为了比较所有不同尺寸片剂的值，必须针对断裂面积将断裂强度进行归一化。这种归一化的值(以kp/cm2表示)在本领域中有时候被称为片剂抗拉强度。片剂硬度测试的综述性讨论可见于Leiberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms--Tablets，第2卷，第2版，Marcel Dekker Inc.，1990，第213-217、327-329页。
用于本发明片剂的更优选硬度测试依靠质构分析仪TA-XT2i，其配有直径为7毫米的平面探头，并且设定来以克为单位测量和记录压缩力。探头以0.05毫米/秒移动至2毫米的穿入深度。记录最大压缩力。在一个实施例中，根据本发明制备的片剂的力测量值低于10,000克(例如，低于约1000克，如低于约700克)。在一个实施例中，根据本发明制备的片剂的力测量值范围为约100克至约6000克，如约100克至约1000克，如约75克至约700克)，偏差为±50克。在另一个实施例中，片剂的力测量值为低于700克。
在一个实施例中，所述片剂的密度低于约2g/cc(例如，低于约0.9g/cc，如低于约0.8g/cc，如低于约0.7g/cc)。在一个实施例中，压实步骤后粉末状材料的密度差异小于约40％(例如，小于约25％，如小于约15％)。
片剂包衣
在一个实施例中，片剂包括另外的外包衣(例如，半透明包衣如透明包衣)以帮助限制片剂的脆碎度。半透明包衣的合适材料包括但不限于：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、淀粉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯醇和聚乙二醇混合物和共聚物，以及它们的混合物。本发明的片剂可包含总片剂的约0.05至约10重量％，或约0.1至约3重量％的包衣。
水渗透时间测试
在一个实施例中，片剂具有小于60秒，如小于30秒，如小于15秒的水渗透时间。“水渗透时间”所意指的是在25℃下将片剂浸入去离子水后，5毫米直径的平面探针在25克力作用下穿透该片剂2mm所用的时间量。为了进行该测试，使用质构分析仪，如配有5毫米直径的平面探针的质构分析仪TA-XT2i。设定该质构分析仪以测量和记录探针穿入浸没片剂的距离(mm为单位)。将片剂置于1盎司塑料杯中，将探针沿最长轴(周长)放置。激活探针以便其抵住片剂。探针激活并抵住片剂十秒钟后，将去离子水在25℃下以淹没片剂的量加入至杯中。然后随时间推移记录探针穿入片剂的距离。探针穿入片剂1mm所用的时间量记录为水渗透时间。
体外崩解测试
在一个实施例中，片剂具有大于60秒，如小于180秒，如小于300秒的体外崩解时间。“体外崩解时间”所意指的是利用美国药典(USP)通用章节701所述的崩解测试和装置时片剂完全崩解所用的时间量，其中崩解装置配有10目筛网并且片剂的崩解是在37℃下于水中观察。
片剂的表面处理
在一个实施例中，进一步用能量(例如，对流、红外线或RF能量)处理片剂坯和/或片剂的表面以软化或熔融片剂表面上的材料，然后将其冷却或让其冷却以进一步平滑纹理、增强片剂表面的光泽度、限制片剂的脆碎度和/或提供用于识别的标记。在一个实施例中，将片剂的表面进一步暴露于红外线能量，其中这种红外线能量的波长的大部分(至少50％，如至少90％，如至少99％)为约0.5至约5微米，如约0.8至约3.5微米(例如，通过使用滤波器)。在一个实施例中，该红外线能量源为带有抛物面反射器(例如用于强化能量)和除去不需要的频率的滤波器的石英灯。这种红外线能量源的例子包括SPOT IR 4150(可从Research，Inc.(EdenPrairie，MN)商购获得)。
片剂的用途
在一个实施例中，本发明涉及治疗疾病的方法，该方法包括经口施用上述片剂，其中该片剂包含一定量的对治疗该疾病有效的药物活性剂。此类疾病的例子包括但不限于：疼痛(如头痛、偏头痛、咽喉痛、绞痛、背痛和肌痛)、发烧、炎症、上呼吸道障碍(如咳嗽和充血)、感染(如细菌和病毒感染)、抑郁症、糖尿病、肥胖症、心血管障碍(如高胆固醇、高三甘油酯和高血压)、胃肠障碍(如恶心、痢疾、过敏性肠综合征和气胀)、睡眠障碍、骨质疏松和尼古丁依赖。
在一个实施例中，该方法用于治疗上呼吸道障碍，其中药物活性剂选自：去氧肾上腺素、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、苯海拉明、右美沙芬、氯苯那敏、氯苯达诺和伪麻黄碱。
在此实施例中，“单位剂量”通常附有给药说明，该说明指导患者根据例如该患者的年龄或体重服用一定量的药物活性剂，该量可以是多个该单位剂量。通常，单位剂量体积将含有对最小的患者而言在治疗上有效的量的药物活性剂。例如，合适的单位剂量体积可包括一片片剂。
在一个实施例中，固体片剂被设计成施用于口腔时会崩解形成半固体物质。随后该物质在含水液体如水的帮助下被吞咽。由于是半固体的，其比硬片剂更易于吞咽。在一个实施例中，该半固体物质的体积不超过片剂在37℃下置于含水液体60秒之前的体积的10倍。
实例
本发明的具体实施例通过以下实例来展示。本发明并不受限于这些实例中所示出的具体限制。
实例1：含对乙酰氨基酚的片剂的制备
如下制备表1的片剂坯。将三氯蔗糖、胡椒薄荷风味剂和木薯麦芽糖糊精手动通过50目筛网。将对乙酰氨基酚(APAP)颗粒、聚乙二醇(PEG)和聚环氧乙烷(PEO)加入至塑料瓶中的上述混合物中，颠倒混合大约三分钟，然后倒出。随后将该共混物单独地定量加入模拟胶囊状药物(“胶囊型片剂”)冲模中，每片使用624mg共混物。然后将片剂坯利用对流热加热以使颗粒融合成统一标准的片剂。
表1：含500mgAPAP的片剂坯的配方
  材料   克/批   mg/片   重量％
  三氯蔗糖   0.64   4.0   0.64
  胡椒薄荷风味剂1   1.60   10.0   1.60
  APAP颗粒2(未包衣颗粒)   80.13   500.0   80.13
  Polyglykol 40003(聚乙二醇)   7.21   50.0   7.21
  聚环氧乙烷(WSR 303级)4   5.61   35.0   5.61
  木薯麦芽糖糊精(N-Zorbit M5)   4.81   30.0   4.81
  总计   100.0   629.0   100.0
1：可从Virginia Dare(Brooklyn，NY)商购获得
2：可从Mallinckrodt Corporation(Hazelwood，MO)商购获得
3：可从Clariant PF(Rothausstr，Switzerland)商购获得
4：可从DOW Corporation(Midland，MI)商购获得
5：可从National Starch(Bridgewater，NJ)商购获得
实例2：含对乙酰氨基酚的片剂的制备
以与实例1中相同的方式制备表2中的含APAP的如下片剂。
表2：含500mg APAP的片剂坯的配方
实例3：含热熔融包衣布洛芬的片剂坯的制备
部分1：包衣布洛芬的制备
将2000kg布洛芬晶体(粒度级为110μm)装入配有Wurster插入柱的Glatt流化床GPCG 5/9包衣机中。将棕榈酸硬脂酸甘油酯(可从GattefosseCorporation(St-Priest，France)以Precirol ATO商购获得)置于合适的不锈钢容器中，并在70摄氏度下熔融直至其完全熔融。随后将该熔融材料以大约20g/分钟的喷涂率喷至布洛芬上，同时使该材料在大约30摄氏度的产品温度下流化。然后将带包衣的布洛芬从上述装置中移出。
部分2：片剂坯的制备：
如下制备表3的片剂坯。将三氯蔗糖、胡椒薄荷风味剂和木薯麦芽糖糊精手动通过50目筛网。将包衣布洛芬、聚乙二醇和聚环氧乙烷加至塑料瓶中的上述混合物，颠倒混合大约三分钟，然后倒出。随后将该共混物单独地定量加入模拟胶囊状药物(“胶囊型片剂”)冲模中，每片使用624mg共混物。然后将片剂坯用对流热加热以使颗粒融合成统一标准的片剂。
表3：含500mg APAP的片剂坯的配方
  材料   克/批   mg/片   重量％
  三氯蔗糖   0.84   3.0   0.84
  胡椒薄荷风味剂   1.96   7.0   1.96
  热熔融包衣布洛芬1(70％)   79.87   285.70   79.87
  Polyglykol 4000(聚乙二醇)   1.96   7.0   1.96
  聚环氧乙烷(WSR 303级)   9.78   35.0   9.78
  木薯麦芽糖糊精(N-Zorbit M)   5.59   20.0   5.59
  总计   100.0   357.70   100.0
1：可从Virginia Dare(Brooklyn，NY)商购获得
2：200mg布洛芬等同物(每一片剂)
3：可从Clariant PF(Rothausstr，Switzerland)商购获得
4：可从DOW Corporation(Midland，MI)商购获得
5：可从National Starch(Bridgewater，NJ)商购获得
实例4：水渗透时间
水渗透测试使用从Texture Technologies(Scarsdale，NY)商购获得的配有TA-55探针的质构分析仪TAXT Plus进行。分析如下片剂：(i)实例1的片剂；(ii)Motrin
Figure BPA00001563291400301
100mg咀嚼片，可从McNeil Consumer Healthcare(FortWashington，PA)商购获得；以及(iii)Tylenol
Figure BPA00001563291400302
160mg Meltaways，可从McNeil Consumer Healthcare商购获得。结果示出于图15中。
如图15中所示，实例1的片剂在添加水之后立即崩解，如探针距离所指示的，在浸没于水中后10秒内探针距离增加至将近2mm。两种参照咀嚼片剂直到浸没后170秒后才崩解，这时探针距离增加至大于1mm。这些结果表明，添加水时，实例1的片剂以比常规咀嚼片剂更快的速度崩解。
实例5：体外崩解时间
将本发明的片剂使用美国药典(USP 33-NF 28)的章节<701>中所述的崩解装置进行分析，其中该装置配有10目筛网。使用了具有多个水平的聚环氧乙烷水胶体的来自实例2的片剂制剂，以便观察该水胶体对崩解时间的影响。在实例2F中，将泡腾对柠檬酸和碳酸氢钠的存在物加至共混物，以便评价其对崩解的影响。还测试了市售的快速崩解片剂NurofenMeltlets和Risperdal M-Tab。结果在表4中示出。结果表明，虽然它们在水中分解成半固体物质，但是具有更高水平的水胶体的样品在60秒后仍然为半固体物质并且没有完全很好地通过筛网。
表4：具有不同水平的水胶体的片剂的崩解时间
  样品   水胶体的重量％   以秒为单位的崩解结果
  实例2A   0.0   12秒内崩解
  实例2B   1.0   20秒内崩解
  实例2C   4.8   300秒内崩解
  实例2D   7.1   300秒时是完整的
  实例2E   9.2   300秒时是完整的
  实例2F   6.2   65秒内崩解
  Nurofen Meltletsa   NA   75秒内崩解
  Risperdal M-Tabb   NA   2秒内崩解
  Children’s Tylenol Meltawaysc   NA   180秒内崩解
a：Nurofen Meltlets(可从Crookes Healthcare(Nottingham，UK)商购获得)
b：Risperdal M-Tab口腔崩解片(可从Janssen Corporation(New Brunswick，NJ)商购获得)
c：Children’s Tylenol Meltaways(可从McNeil Consumer Healthcare(FortWashington，PA)商购获得)
实例6：含有对乙酰氨基酚和水合盐的片剂坯和所得片剂的制备
如下制备表5的片剂坯。将三氯蔗糖、胡椒薄荷风味剂和木薯麦芽糖糊精手动通过50目筛网。将对乙酰氨基酚(APAP)颗粒、磷酸氢二钠水合物加入至塑料瓶中的上述混合物中，颠倒混合大约三分钟，然后倒出。随后将该共混物单独地定量加入模拟胶囊状药物(“胶囊型片剂”)冲模中，每片使用624mg共混物。冲模由非导电塑料构成，成形工具可操作地关联Rf装置内的电极。然后用Rf能量将片剂坯加热并活化2至5秒钟以使粉末共混物烧结成统一标准的片剂。然后将片剂从冲模台板弹出。
表5：含500mg APAP的片剂坯配方
  材料   克/批   mg/片   重量％
  三氯蔗糖   0.66   4.0   0.66
  胡椒薄荷风味剂1   1.66   10.0   1.66
  APAP颗粒2(未包衣颗粒)   82.78   500.0   82.78
 木薯麦芽糖糊精(N-Zorbit M3)   4.97   30.0   4.97
  磷酸氢二钠水合物4   9.93   60.0   9.93
  总计   100.0   604.0   100.0
1：可从Virginia Dare(Brooklyn，NY)商购获得
2：可从Mallinckrodt Corporation(Hazelwood，MO)商购获得
3：可从Clariant PF(Rothausstr，Switzerland)商购获得
4：可从Arose Corporation(Bellmawr，NJ)商购获得
3：可从National Starch(Bridgewater，NJ)商购获得
实例7：含对乙酰氨基酚和可熔性粘合剂的片剂坯和所得片剂的制备
表6中的片剂坯和所得片剂如上面实例6中制备。
表6：含500mg APAP的片剂坯的配方
  材料   克/批   mg/片   重量％
  三氯蔗糖   0.68   4.0   0.68
  胡椒薄荷风味剂   1.71   10.0   1.71
  APAP颗粒(未包衣颗粒)   85.6   500.0   85.6
  木薯麦芽糖糊精(N-Zorbit M)   5.14   30.0   5.14
  聚环氧乙烷NF2   2.57   15.0   2.57
  卡洛巴蜡1   4.28   25.0   4.28
  总计   100.0   584.0   100.0
1从Micro Powders Inc.(Tarrytown，NY)商购获得的Microcare 350
2从Dow Corporation(Midland，MI)商购获得的Polyox WSR 303。
应当了解，虽然已结合本发明的具体实施方式描述了本发明，但是前述描述旨在说明而非限制由随附权利要求书所限定的本发明的范围。其他方面、优点和修改均在权利要求书内。

Claims (22)

1.一种片剂，所述片剂包含一种或多种药物活性剂、一种或多种增稠剂和一种或多种粘合剂，其中所述片剂包含至少200mg所述药物活性剂，并且所述片剂已与所述粘合剂融合，使得所述片剂(i)具有小于60秒的水渗透时间且(ii)具有大于60秒的体外崩解时间。
2.根据权利要求1所述的片剂，其中所述片剂具有小于30秒的水渗透时间。
3.根据权利要求1所述的片剂，其中所述片剂具有大于180秒的体外崩解时间。
4.根据权利要求1所述的片剂，其中所述片剂包含至少5重量％的所述粘合剂。
5.根据权利要求1所述的片剂，其中所述粘合剂是熔点为约40℃至约140℃的射频可熔性粘合剂。
6.根据权利要求1所述的片剂，其中所述片剂包含所述粘合剂聚乙二醇。
7.根据权利要求1所述的片剂，其中所述粘合剂是水活化性粘合材料。
8.根据权利要求1所述的片剂，其中所述片剂包含至少50重量％的所述药物活性剂。
9.根据权利要求1所述的片剂，其中所述片剂包含选自如下的药物活性剂：布洛芬、对乙酰氨基酚、抗酸剂、维生素、二甲双胍以及它们的可药用盐。
10.根据权利要求1所述的片剂，其中所述片剂包含所述增稠剂聚环氧乙烷。
11.根据权利要求1所述的片剂，其中所述片剂包含小于10重量％的碳水化合物。
12.一种施用一种或多种药物活性剂的方法，所述方法包括将包含所述药物活性剂的固体片剂置于口中，然后吞咽液体，其中所述片剂包含至少200mg所述药物活性剂并且所述片剂(i)具有小于60秒的水渗透时间且(ii)具有大于60秒的体外崩解时间。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述片剂包含至少50重量％的所述药物活性剂。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述片剂包含至少325mg的所述药物活性剂对乙酰氨基酚。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述片剂还包含增稠剂。
16.一种制备片剂的方法，所述片剂包含一种或多种药物活性剂、一种或多种增稠剂和一种或多种粘合剂，所述方法包括如下步骤：
(a)形成片剂坯粉末共混物，其包含所述药物活性剂和粘合剂；以及
(b)施加能量至所述片剂坯持续足以活化所述片剂坯内的所述粘合剂的一段时间以使所述片剂坯融合成所述片剂，使得所述片剂
(i)具有小于60秒的水渗透时间且(ii)具有大于60秒的体外崩解时间。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述粘合剂是熔点为约40℃至约140℃的可熔性材料，并且使所述片剂坯暴露于所述能量持续足以熔融或软化所述可熔性材料的一段时间。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述粘合剂是射频可熔性粘合剂并且使所述片剂坯暴露于射频能量持续足以熔融或软化所述可熔性材料的一段时间。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述粘合剂是水活化性粘合材料，所述粉末共混物还包含含水材料，并且使所述片剂坯暴露于所述能量持续足以使所述含水材料加热至高于其脱水温度的一段时间。
20.根据权利要求16所述的方法，其中将所述粉末共混物在冲模台板中压制并且将所述能量施加至所述冲模台板内的所述片剂坯。
21.根据权利要求16所述的方法，其中所述粉末共混物包含含有所述药物活性剂的粒子，其中所述粒子包覆有所述粘合剂。
22.根据权利要求1所述的方法，其中使所述片剂的表面进一步暴露于红外线能量，其中所述红外线能量的波长的大部分为约0.5至约5微米。
CN201080053917.8A 2009-09-24 2010-09-23 可口腔转化的片剂 Expired - Fee Related CN102639121B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510464891.0A CN105055349A (zh) 2009-09-24 2010-09-23 可口腔转化的片剂

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24531509P 2009-09-24 2009-09-24
US61/245,315 2009-09-24
US25558209P 2009-10-28 2009-10-28
US61/255,582 2009-10-28
US31462910P 2010-03-17 2010-03-17
US61/314,629 2010-03-17
US35816710P 2010-06-24 2010-06-24
US61/358,167 2010-06-24
US12/887,564 2010-09-22
US12/887,564 US20110070301A1 (en) 2009-09-24 2010-09-22 Orally transformable tablets
PCT/US2010/049931 WO2011049706A1 (en) 2009-09-24 2010-09-23 Orally transformable tablets

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510464891.0A Division CN105055349A (zh) 2009-09-24 2010-09-23 可口腔转化的片剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102639121A true CN102639121A (zh) 2012-08-15
CN102639121B CN102639121B (zh) 2015-08-19

Family

ID=43755944

Family Applications (8)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080053915.9A Expired - Fee Related CN102639120B (zh) 2009-09-24 2010-09-23 用射频制造锭剂产品
CN201080051583.0A Expired - Fee Related CN102639110B (zh) 2009-09-24 2010-09-23 利用含有含水材料的粉末共混物在冲模中制造片剂
CN201080051588.3A Expired - Fee Related CN102665692B (zh) 2009-09-24 2010-09-23 利用射频能量和可熔性粘合剂在冲模中制造片剂
CN201080053914.4A Expired - Fee Related CN102639316B (zh) 2009-09-24 2010-09-23 利用射频能量制造剂型的机器
CN201080053911.0A Expired - Fee Related CN102762197B (zh) 2009-09-24 2010-09-23 利用射频制造口香糖产品
CN201080053917.8A Expired - Fee Related CN102639121B (zh) 2009-09-24 2010-09-23 可口腔转化的片剂
CN201510464891.0A Pending CN105055349A (zh) 2009-09-24 2010-09-23 可口腔转化的片剂
CN2010800539125A Pending CN102639119A (zh) 2009-09-24 2010-09-23 具有即释区和缓释区的片剂的制备

Family Applications Before (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080053915.9A Expired - Fee Related CN102639120B (zh) 2009-09-24 2010-09-23 用射频制造锭剂产品
CN201080051583.0A Expired - Fee Related CN102639110B (zh) 2009-09-24 2010-09-23 利用含有含水材料的粉末共混物在冲模中制造片剂
CN201080051588.3A Expired - Fee Related CN102665692B (zh) 2009-09-24 2010-09-23 利用射频能量和可熔性粘合剂在冲模中制造片剂
CN201080053914.4A Expired - Fee Related CN102639316B (zh) 2009-09-24 2010-09-23 利用射频能量制造剂型的机器
CN201080053911.0A Expired - Fee Related CN102762197B (zh) 2009-09-24 2010-09-23 利用射频制造口香糖产品

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510464891.0A Pending CN105055349A (zh) 2009-09-24 2010-09-23 可口腔转化的片剂
CN2010800539125A Pending CN102639119A (zh) 2009-09-24 2010-09-23 具有即释区和缓释区的片剂的制备

Country Status (13)

Country Link
US (10) US9610224B2 (zh)
EP (7) EP2480201B1 (zh)
KR (4) KR101739786B1 (zh)
CN (8) CN102639120B (zh)
AU (5) AU2010298259B2 (zh)
BR (5) BR112012007400A2 (zh)
CA (7) CA2775054C (zh)
ES (5) ES2642106T3 (zh)
HK (6) HK1171986A1 (zh)
MX (4) MX2012003551A (zh)
NO (2) NO2480215T3 (zh)
RU (4) RU2012116335A (zh)
WO (7) WO2011038094A1 (zh)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005123407A2 (en) 2004-06-14 2005-12-29 Ackley Machine Corporation Methods and systems for inspection and/or identification of pellet-shaped articles
US9149472B2 (en) 2004-08-31 2015-10-06 Jack William Schultz Controlled release compositions for treatment of cognitive, emotional and mental ailments and disorders
US20090060983A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Bunick Frank J Method And Composition For Making An Orally Disintegrating Dosage Form
WO2009058798A2 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Mcneil-Ppc, Inc. Orally disintegrated dosage form
AR071420A1 (es) 2008-05-01 2010-06-16 Smithkline Beecham Corp Composicion de pastilla para chupar oral que comprende un principio activo de nicotina y procedimiento para fabricarla
JP5294742B2 (ja) 2008-07-14 2013-09-18 インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション 機器の間のアクセスを管理する装置及び方法
US9610224B2 (en) * 2009-09-24 2017-04-04 Johnson & Johnson Consumer Inc. Manufacture of tablet in a die utilizing powder blend containing water-containing material
US20110070286A1 (en) * 2009-09-24 2011-03-24 Andreas Hugerth Process for the manufacture of nicotine-comprising chewing gum and nicotine-comprising chewing gum manufactured according to said process
US8858210B2 (en) 2009-09-24 2014-10-14 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of variable density dosage forms utilizing radiofrequency energy
WO2011062614A1 (en) 2009-11-20 2011-05-26 Tonix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating symptoms associated with post-traumatic stress disorder using cyclobenzaprine
US20110319389A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Tonix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating fatigue associated with disordered sleep using very low dose cyclobenzaprine
CN107296798A (zh) * 2011-10-28 2017-10-27 维塔利斯公司 抗发红组合物
EP2594732A1 (en) 2011-11-21 2013-05-22 Services Pétroliers Schlumberger Heat dissipation in downhole equipment
US9445971B2 (en) * 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
US9233491B2 (en) 2012-05-01 2016-01-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Machine for production of solid dosage forms
US20130295174A1 (en) 2012-05-01 2013-11-07 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet comprising a first and second region
SMP201200046B1 (it) * 2012-10-24 2015-07-09 Caffemotive Srl Un metodo per la produzione di una compressa di unprodotto macinato in polvere per l'estrazione di bevande nonchè compressa ottenibile con tale metodo
WO2014120839A1 (en) * 2013-01-30 2014-08-07 Joseph Company International, Inc. Compaction apparatus and method for heat exchange unit
CN103085313A (zh) * 2013-02-06 2013-05-08 海城市天亿康制药有限公司 一种用于压片机上的肾形片剂冲具及使用方法
WO2014145156A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Tonix Pharmaceuticals, Inc. Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride and amitriptyline hydrochloride
US10130120B2 (en) 2013-03-15 2018-11-20 Altria Client Services Llc Use of pectin or other anionic polymers in the stabilization and controlled release of nicotine in oral sensorial tobacco products or nicotine containing non-tobacco oral sensorial products
US20140294990A1 (en) * 2013-03-27 2014-10-02 Timothy P. O'Connor Throat gargle tablet and method of use thereof
DE102013211305A1 (de) 2013-06-17 2014-12-18 Horst Zerhoch Tablettenpresse und Verfahren zum Herstellen einer Tablette
WO2015065497A1 (en) * 2013-11-04 2015-05-07 Schultz Jack William Treatment of cognitive, emotional and mental ailments and disorders
CN104309154B (zh) * 2013-12-17 2017-06-16 深圳市华创精科生物技术有限公司 一种双冲回转式压片机
RU2559544C2 (ru) * 2013-12-30 2015-08-10 Государственное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский институт молочной промышленности Российской академии сельскохозяйственных наук (ГНУ ВНИМИ Россельхозакадемии) Способ производства сухих таблетированных продуктов на молочной основе общего и функционального назначения
BR112016015944A8 (pt) 2014-01-10 2020-06-09 Johnson & Johnson Consumer Inc processo para produzir comprimido, que usa radiofrequência e partículas revestidas dissipadoras de energia
DE102014108502A1 (de) * 2014-06-17 2015-12-17 Gelita Ag Zusammensetzung in Form von kompaktierten Partikeln und deren Verwendung
BR112017005231A2 (pt) 2014-09-18 2018-03-13 Tonix Pharma Holdings Ltd formulações eutéticas de cloridrato de ciclobenzaprina
GR1008733B (el) * 2014-11-19 2016-04-05 ΑΜΕΝ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΕΣ ΙΚΕ με δ.τ. "AMEN TECHNOLOGIES" Μια επιτραπεζια συσκευη για συνθεση και πυροσυσσωματωση κονεων ως μεσο για την μελετη και παραγωγη νεων ενεργειακων υλικων
US10022329B2 (en) 2015-03-18 2018-07-17 Frederick Marius Carbohydrate tablet and method of fabrication
US9801825B2 (en) 2015-03-18 2017-10-31 Frederick S. Marius Carbohydrate tablet and method of fabrication
US9440381B1 (en) * 2015-06-12 2016-09-13 Kamal Shaham Manually operated tablet press
KR102570502B1 (ko) * 2015-08-21 2023-08-25 아프레시아 파마슈티칼즈 엘엘씨 3차원 인쇄 시스템 및 장비 어셈블리
EP3389628A4 (en) 2015-12-19 2019-08-07 Dixit, Manesh A. PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF MOUSE CHEESE TABLETS
US20190022013A1 (en) 2015-12-19 2019-01-24 First Time Us Generics Llc Soft-chew tablet pharmaceutical formulations
DE102016100690A1 (de) * 2016-01-18 2017-07-20 Kurtz Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines Partikelschaumstoffteils
CN105599341B (zh) * 2016-04-10 2017-11-24 鲍菊芳 一种粉料成型机
US20180147153A1 (en) * 2016-11-28 2018-05-31 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making a coated dosage form
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
CA3062146A1 (en) 2017-05-22 2018-11-29 Johnson & Johnson Consumer Inc. Lozenge dosage form
CN107740330B (zh) * 2017-11-08 2018-08-28 苏州交通工程集团有限公司 一种城市道路便携式夯实装置
IL275289B2 (en) 2017-12-11 2024-01-01 Tonix Pharma Holdings Ltd Cyclobenzaprine for the treatment of restlessness, psychosis and cognitive decline in dementia and neurodegenerative diseases
EP3862279B1 (en) * 2018-01-05 2024-03-06 Intercontinental Great Brands LLC Packaging a comestible without conditioning
US11096896B2 (en) * 2018-05-17 2021-08-24 Fertin Pharma A/S Tablet dosage form for buccal absorption of active ingredients
CN109010049B (zh) * 2018-06-22 2021-03-02 苏州黄河制药有限公司 柳氮磺吡啶制片方法
IT201800006618A1 (it) 2018-06-25 2019-12-25 Apparato per la produzione automatizzata di compresse di prodotti alimentari per l'estrazione a caldo di bevande
KR102086994B1 (ko) * 2018-07-18 2020-04-23 비타민하우스(주) 천연 활택제와 천연 결합제를 포함하는 정제 타정용 첨가제 조성물 및 이를 이용하여 타정된 정제
JP7165025B2 (ja) * 2018-10-23 2022-11-02 株式会社明治 フラクトオリゴ糖配合油脂およびその製造方法ならびにフラクトオリゴ糖配合油性菓子およびその製造方法
EP3650212B1 (de) * 2018-11-12 2024-04-03 PrivMed X AB Verfahren zum automatisierten herstellen von individualisierten tabletten und tablettenpresse zur automatisierten herstellung von individualisierten tabletten
CN109676996B (zh) * 2018-12-28 2023-12-15 洛阳维尔健生物工程有限公司 一种生产咀嚼片用的压片干燥一体机
RU2732291C1 (ru) * 2020-02-13 2020-09-15 Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства") Лекарственный препарат на основе травы алтея лекарственного для лечения простудных и острых респираторных заболеваний
USD941457S1 (en) 2020-04-07 2022-01-18 Nutramax Laboratories, Inc. Dietary supplement
USD941985S1 (en) 2020-04-07 2022-01-25 Nutramax Laboratories, Inc. Dietary supplement
IT202000012685A1 (it) * 2020-05-28 2021-11-28 Perfetti Van Melle Spa Metodo per la realizzazione di un prodotto compresso
CN111840077A (zh) * 2020-06-22 2020-10-30 湖南康易达绿茵科技有限公司 一种有机酸片剂制备方法及生产设备
CN111840078A (zh) * 2020-06-22 2020-10-30 湖南康易达绿茵科技有限公司 一种解毒抗应激补钙片的制备方法及设备
USD941458S1 (en) 2020-08-11 2022-01-18 Nutramax Laboratories, Inc. Dietary supplement
USD942609S1 (en) 2020-08-11 2022-02-01 Nutramax Laboratories, Inc. Dietary supplement
CN112973573A (zh) * 2021-03-16 2021-06-18 江西诺邦生物科技有限公司 一种消毒剂生产用脱水制粒装置
CN113509389B (zh) * 2021-04-14 2023-11-24 广州市雅博生物科技有限公司 一种用于生物工程的药片压制成形设备
US20220354785A1 (en) * 2021-04-22 2022-11-10 Nicoventures Trading Limited Oral lozenge products
CN113244181B (zh) * 2021-04-28 2023-05-26 浙江工业大学 一种采用大光斑加热熔融配方粉末快速制备片剂的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997038679A2 (en) * 1996-04-16 1997-10-23 Novartis Consumer Health S.A. Fast disintegrating oral dosage form
WO2004047810A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-10 Purdue Research Foundation Mannose-based fast dissolving tablets
WO2009032655A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-12 Mcneil-Ppc, Inc. Method and composition for making an orally disintegrating dosage form
WO2009058798A2 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Mcneil-Ppc, Inc. Orally disintegrated dosage form

Family Cites Families (198)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2183053A (en) 1936-12-03 1939-12-12 Atlantic Coast Fisheries Co Vitamin preparation and method of making same
NL195886A (zh) 1954-03-25
US2887437A (en) * 1956-08-22 1959-05-19 Pfizer & Co C Palatable vitamin tablet containing an amino acid
US3071470A (en) * 1959-12-24 1963-01-01 Bishop Lee Porter Method for preparing soluble coffee wafers
GB1097207A (en) 1964-08-24 1967-12-29 Collett & Co As Process for the preparation of sustained action tablets
US3337116A (en) * 1965-06-09 1967-08-22 Container Corp Snap lock arrangement
SE335202B (zh) 1968-06-19 1971-05-17 Aco Laekemedel Ab
US3586066A (en) 1969-05-09 1971-06-22 Vogt Clarence W Method of filling flexible containers
DE2246013A1 (de) 1972-09-20 1974-03-28 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von poroesen tabletten
CA1063935A (en) 1975-04-21 1979-10-09 Frederick G. Wheeler Antacid tablets and processes for their preparation
US4230693A (en) 1975-04-21 1980-10-28 Armour-Dial, Inc. Antacid tablets and processes for their preparation
US4158411A (en) 1976-05-10 1979-06-19 Hall Douglas C Dispensing package
DE2742572B1 (de) 1977-09-22 1979-03-29 Fette Wilhelm Gmbh Verfahren zum Herstellen von Tabletten und Tablettenpresse
US4268465A (en) * 1978-01-27 1981-05-19 Massachusetts Institute Of Technology Method of accelerating the cooling of polymeric articles
US4268238A (en) * 1978-03-13 1981-05-19 Clint, Inc. Flow molding
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
US4260596A (en) * 1979-08-13 1981-04-07 Bristol-Myers Company Edible unit dosage form consisting of outer mannitol shell and inner liquid or gel center and method for manufacturing the same
SU925673A2 (ru) 1980-09-02 1982-05-07 Ереванский политехнический институт им.К.Маркса Роторный таблеточный пресс
US4327076A (en) * 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
EP0070127A3 (en) 1981-07-10 1983-08-17 Beecham Group Plc Tablets
US4398634A (en) * 1981-11-12 1983-08-16 Wrapade Machine Company, Inc. Child-proof package system
SU1021637A1 (ru) * 1982-01-21 1983-06-07 Ленинградский Опытный Машиностроительный Завод "Металлист" Роторна таблеточна машина
US4994260A (en) 1982-05-28 1991-02-19 Astra Lakemedel Aktiebolag Pharmaceutical mixture
JPS5967006A (ja) 1982-10-08 1984-04-16 Hitachi Ltd タブレツト成形機
GB2137470B (en) * 1983-04-08 1986-11-26 Meiji Seika Kaisha Fleecy confectionery producing machine
US4508740A (en) 1983-07-11 1985-04-02 General Foods Corporation Tabletted beverage composition containing dipeptide sweetener and process therefore
DE3331589A1 (de) * 1983-09-01 1985-03-21 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Herstellung von granulaten durch anwendung einer tablettiermaschine
US4609543A (en) 1983-11-14 1986-09-02 Nabisco Brands, Inc. Soft homogeneous antacid tablet
US4758439A (en) 1984-06-11 1988-07-19 Godfrey Science & Design, Inc. Flavor of zinc supplements for oral use
US4590075A (en) 1984-08-27 1986-05-20 Warner-Lambert Company Elastomer encapsulation of flavors and sweeteners, long lasting flavored chewing gum compositions based thereon and process of preparation
US4684534A (en) 1985-02-19 1987-08-04 Dynagram Corporation Of America Quick-liquifying, chewable tablet
US4642903A (en) 1985-03-26 1987-02-17 R. P. Scherer Corporation Freeze-dried foam dosage form
JPH0830005B2 (ja) * 1985-09-25 1996-03-27 ゲルゲリイ、ゲルハルト 崩壊性錠剤とその製造方法
JPH0649482B2 (ja) 1985-12-12 1994-06-29 ポ−ラ化成工業株式会社 粉末充▲填▼方法及び装置
JPS62205009A (ja) 1986-03-05 1987-09-09 Kanebo Ltd 受皿入り多色固形化粧料の製造方法
IE58401B1 (en) * 1986-06-20 1993-09-08 Elan Corp Plc Controlled absorption pharmaceutical composition
US4762719A (en) 1986-08-07 1988-08-09 Mark Forester Powder filled cough product
US4828845A (en) 1986-12-16 1989-05-09 Warner-Lambert Company Xylitol coated comestible and method of preparation
US4824681A (en) * 1986-12-19 1989-04-25 Warner-Lambert Company Encapsulated sweetener composition for use with chewing gum and edible products
US4777050A (en) * 1987-03-23 1988-10-11 Schering Corporation Controlled-release dosage form comprising acetaminophen, pseudoephedrine and dexbrompheniramine
US4851226A (en) * 1987-11-16 1989-07-25 Mcneil Consumer Products Company Chewable medicament tablet containing means for taste masking
US4979720A (en) * 1987-11-30 1990-12-25 Jeffrey Robinson Injection mold having interchangeable inscription plates
US4857331A (en) 1988-03-31 1989-08-15 Warner-Lambert Company Sugarless pectin delivery system
SU1632629A1 (ru) 1988-06-03 1991-03-07 Ереванский политехнический институт им.К.Маркса Пресс-форма дл прессовани заготовок из порошка
DE3822095A1 (de) * 1988-06-30 1990-01-04 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arzneimittelformulierung sowie verfahren zu deren herstellung
US4981240A (en) * 1988-07-21 1991-01-01 Missalla Manfred F Nut dispenser
US5112616A (en) 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US5073374A (en) 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US4906478A (en) * 1988-12-12 1990-03-06 Valentine Enterprises, Inc. Simethicone/calcium silicate composition
US4984240A (en) * 1988-12-22 1991-01-08 Codex Corporation Distributed switching architecture for communication module redundancy
US5082436A (en) 1989-07-14 1992-01-21 General Electric Company Apparatus for deforming thermoplastic material using RF heating
NZ234587A (en) * 1989-08-04 1991-11-26 Mcneil Ppc Inc A chewable pharmaceutical tablet of compressed coated granules
US5139407A (en) * 1989-09-01 1992-08-18 General Electric Company Apparatus for reducing thermoplastic material compression mold cycle time
EP0416791A2 (en) 1989-09-08 1991-03-13 General Motors Corporation Method and apparatus for compression moulding with dielectric heating
CA2024304C (en) 1989-09-15 1996-12-10 Norwin Ced Derby Vacuum fill system
US5223264A (en) 1989-10-02 1993-06-29 Cima Labs, Inc. Pediatric effervescent dosage form
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
US5013557A (en) 1989-10-03 1991-05-07 Warner-Lambert Company Taste masking compositions comprising spray dried microcapsules containing sucralfate and methods for preparing same
US5106594A (en) 1990-03-30 1992-04-21 Stericycle, Inc. Apparatus for processing medical waste
US5275822A (en) 1989-10-19 1994-01-04 Valentine Enterprises, Inc. Defoaming composition
US5064656A (en) * 1989-11-14 1991-11-12 Dr. Gergely & Co. Uncoated pharmaceutical reaction tablet
US5215756A (en) * 1989-12-22 1993-06-01 Gole Dilip J Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by solid-state dissolution
US5558880A (en) 1989-12-22 1996-09-24 Janssen Pharmaceutica Inc. Pharmaceutical and other dosage forms
JP2519112B2 (ja) * 1990-01-06 1996-07-31 富士ゼロックス株式会社 離型性に優れた定着用弾性ロ―ル
DE4005328A1 (de) 1990-02-20 1991-08-22 Technics Plasma Gmbh Verfahren zur konditionierung eines pulvers und vorrichtung dafuer
US5075114A (en) 1990-05-23 1991-12-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals
US5134260A (en) 1990-06-27 1992-07-28 Carnegie-Mellon University Method and apparatus for inductively heating powders or powder compacts for consolidation
SE9003296L (sv) * 1990-10-16 1992-04-17 Kabi Pharmacia Ab Foerfarande foer att formulera laekemedel
US5046618A (en) * 1990-11-19 1991-09-10 R. P. Scherer Corporation Child-resistant blister pack
US5126151A (en) 1991-01-24 1992-06-30 Warner-Lambert Company Encapsulation matrix
US5286497A (en) * 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
DK0587744T3 (da) 1991-05-28 2003-10-20 Mcneil Ppc Inc Tygbar sammensætning til frigørelse af et lægemiddel
CA2068402C (en) 1991-06-14 1998-09-22 Michael R. Hoy Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
US5464632C1 (en) * 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
US5326570A (en) * 1991-07-23 1994-07-05 Pharmavene, Inc. Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine
US5236636A (en) * 1991-10-07 1993-08-17 Ford Motor Company In-mold plasma treatment
US5262171A (en) * 1991-11-25 1993-11-16 Isp Investments Inc. Pharmaceutical tablet with PVP having enhanced drug dissolution rate
US5304055A (en) * 1991-11-27 1994-04-19 Nabisco, Inc. Apparatus and methods for the production of three-dimensional food products
DE69216642T2 (de) 1992-01-13 1997-05-07 Pfizer Verfahren zur herstellung von tabletten mit hoher festigkeit
MX9300110A (es) 1992-01-13 1994-07-29 Gerhard Gergely Preparacion farmaceutica en la forma de una tableta de efervescencia o de desintegracion o de un granulado de tipo instanteneo y procedimiento para su preparacion.
JP3069458B2 (ja) 1992-01-29 2000-07-24 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊型錠剤およびその製造法
US5654003A (en) 1992-03-05 1997-08-05 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for making tablets and tablets made therefrom
CA2095776C (en) 1992-05-12 2007-07-10 Richard C. Fuisz Rapidly dispersable compositions containing polydextrose
IT1255522B (it) * 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
US5503846A (en) * 1993-03-17 1996-04-02 Cima Labs, Inc. Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same
US5720874A (en) * 1993-05-14 1998-02-24 Infinitex Corporation Ultrafiltration assembly having centrifugal pump and eductor
WO1995001782A2 (en) 1993-07-09 1995-01-19 R.P. Scherer Corporation Method for making freeze dried drug dosage forms
ZA945944B (en) * 1993-08-13 1996-02-08 Eurand America Inc Procedure for encapsulating nsaids
US5662849A (en) * 1993-09-10 1997-09-02 Fulsz Technologies Ltd. Method and apparatus for forming compression dosage units within the product package
US5622719A (en) * 1993-09-10 1997-04-22 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom
US5895664A (en) 1993-09-10 1999-04-20 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom
US6183778B1 (en) * 1993-09-21 2001-02-06 Jagotec Ag Pharmaceutical tablet capable of liberating one or more drugs at different release rates
WO1995009044A1 (en) 1993-09-29 1995-04-06 E.I. Du Pont De Nemours And Company Melt granulation with dielectric heating
NL9400040A (nl) * 1994-01-10 1995-08-01 Suiker Unie Werkwijze voor het bereiden van polysaccharidederivaten.
US5635210A (en) * 1994-02-03 1997-06-03 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method of making a rapidly dissolving tablet
JPH1133084A (ja) 1994-02-10 1999-02-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 口腔内溶解型錠剤およびその製造方法
TW466119B (en) * 1994-02-28 2001-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv Film coated tablet of paracetamol and domperidone
US5672364A (en) * 1994-07-07 1997-09-30 Sankyo Seisakusho Co. & Eisai Co., Ltd. Apparatus for manufacturing tablets
US5607697A (en) 1995-06-07 1997-03-04 Cima Labs, Incorporated Taste masking microparticles for oral dosage forms
US5636210A (en) * 1995-08-02 1997-06-03 Agrawal; Jagannath P. Asynchronous transfer mode packet switch
RU2233854C2 (ru) 1996-01-25 2004-08-10 Хенкель Коммандитгезелльшафт ауф Акциен Способ получения пористого формованного изделия с пористыми краями для получения водной связующей системы
DE69710460T2 (de) * 1996-06-17 2002-10-02 Janssen Pharmaceutica Nv Bikonvexe, rasch desintegrierende verabreichungsformen
KR20050071718A (ko) 1996-07-12 2005-07-07 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 속붕괴성 압축성형물 및 그의 제조법
US6491900B2 (en) 1996-08-20 2002-12-10 American Dental Association Health Foundation Anti-carious candies and confections
IT1286212B1 (it) 1996-09-11 1998-07-08 Mg 2 Spa Metodo e macchina per la produzione di pastiglie di polvere medicinale
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6024981A (en) * 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
US5939091A (en) 1997-05-20 1999-08-17 Warner Lambert Company Method for making fast-melt tablets
EP0890358B1 (de) 1997-07-10 2005-02-09 Dr. Gergely &amp; Co. Lösliche, gummihaltige, dragierte Kautablette
US6103260A (en) 1997-07-17 2000-08-15 Mcneil-Ppc, Inc. Simethicone/anhydrous calcium phosphate compositions
US5886081A (en) * 1997-08-05 1999-03-23 Rockwell Science Center, Inc. Efficient dielectrically heatable compound and method
EP1017386A1 (en) 1997-10-02 2000-07-12 H. Lundbeck A/S GRANULAR PREPARATIONS OF 5-(2-ETHYL- 2$i(H)-TETRAZOL- 5-YL)-1-METHYL-1, 2,3,6-TETRAHYDROPYRIDINE
US6612826B1 (en) 1997-10-15 2003-09-02 Iap Research, Inc. System for consolidating powders
JP2002505269A (ja) * 1998-03-06 2002-02-19 エウランド インターナショナル ソシエタ ペル アチオニ 急速崩壊錠剤
RU2204996C2 (ru) 1998-03-16 2003-05-27 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. Таблетка, быстро распадающаяся в щечном кармане, и способ ее изготовления
KR101032289B1 (ko) 1998-05-18 2011-05-06 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 미세과립
DE19831520A1 (de) * 1998-07-14 2000-01-20 Schaeffler Waelzlager Ohg Elektromagnetischer Ventiltrieb
ID27549A (id) * 1998-07-17 2001-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Pelet-pelet yang mempunyai inti yang dilapisi dengan anti jamur dan suatu polimer
US6358060B2 (en) 1998-09-03 2002-03-19 Jsr Llc Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief
US5997905A (en) 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
JP2000095674A (ja) 1998-09-22 2000-04-04 Sato Pharmaceutical Co Ltd 口腔内崩壊時間短縮化錠剤の製造方法及び装置
US6060078A (en) 1998-09-28 2000-05-09 Sae Han Pharm Co., Ltd. Chewable tablet and process for preparation thereof
US6322819B1 (en) 1998-10-21 2001-11-27 Shire Laboratories, Inc. Oral pulsed dose drug delivery system
US7815937B2 (en) * 1998-10-27 2010-10-19 Biovail Laboratories International Srl Quick dissolve compositions and tablets based thereon
CN100444830C (zh) * 1998-11-02 2008-12-24 伊兰公司，Plc 多颗粒改进释放组合物
US6270805B1 (en) 1998-11-06 2001-08-07 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Two pellet controlled release formulation for water soluble drugs which contains an alkaline metal stearate
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030161879A1 (en) * 1999-06-29 2003-08-28 Shinji Ohmori Tablets quickly disintegrating in mouth
US6284270B1 (en) * 1999-08-04 2001-09-04 Drugtech Corporation Means for creating a mass having structural integrity
US6649888B2 (en) * 1999-09-23 2003-11-18 Codaco, Inc. Radio frequency (RF) heating system
US6258391B1 (en) * 1999-10-27 2001-07-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Application of high pressure carbon dioxide for accelerated manufacture of hard cheese
US6277409B1 (en) 2000-02-11 2001-08-21 Mcneil-Ppc, Inc. Protective coating for tablet
US6258381B1 (en) 2000-02-11 2001-07-10 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet and process for making the same
US6499984B1 (en) 2000-05-22 2002-12-31 Warner-Lambert Company Continuous production of pharmaceutical granulation
DE10029201A1 (de) * 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
CA2423336C (en) 2000-09-20 2011-03-08 Rtp Pharma Inc. Stabilised fibrate microparticles
JP4868695B2 (ja) 2000-09-22 2012-02-01 大日本住友製薬株式会社 崩壊性が良好な経口製剤
IN192750B (zh) 2000-12-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
US6814978B2 (en) 2000-12-29 2004-11-09 Mcneil-Ppc, Inc. Process for preparing a soft tablet
US20040115305A1 (en) 2001-03-23 2004-06-17 Lone Andersen One-step process for preparing chewing gum
GB0110846D0 (en) 2001-05-02 2001-06-27 Phoqus Ltd Tablets with coloured patterns
US6483978B1 (en) * 2001-06-08 2002-11-19 Photon-X, Inc. Compact optical amplifier module
CN100441161C (zh) * 2001-09-26 2008-12-10 株式会社三和化学研究所 多核有核成型品及其制作方法和制作装置
US6837696B2 (en) 2001-09-28 2005-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for manufacturing dosage forms
US20030228368A1 (en) 2001-09-28 2003-12-11 David Wynn Edible solid composition and dosage form
US6767200B2 (en) 2001-09-28 2004-07-27 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
MXPA04002979A (es) 2001-09-28 2005-06-20 Johnson & Johnson Formas de dosificacion de liberacion modificada.
US7323192B2 (en) * 2001-09-28 2008-01-29 Mcneil-Ppc, Inc. Immediate release tablet
DK1854454T3 (da) 2002-01-16 2014-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af amorf telmisartan
WO2003061399A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 De Abhijit Chewing gum composition and a process for preparing the same
US20040247746A1 (en) * 2002-02-11 2004-12-09 Edizone, Lc Delivery units of thick orally soluble polymer
US7993674B2 (en) 2002-02-13 2011-08-09 Weibel Michael K Drug dose-form and method of manufacture
US6753009B2 (en) * 2002-03-13 2004-06-22 Mcneil-Ppc, Inc. Soft tablet containing high molecular weight polyethylene oxide
GB0208587D0 (en) 2002-04-13 2002-05-22 Stanelco Fibre Optics Ltd Capsules
WO2003101431A1 (en) 2002-06-04 2003-12-11 J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition for controlled drug delivery system
US7070825B2 (en) 2002-09-10 2006-07-04 Abbott Laboratories Infant formula
US7807197B2 (en) 2002-09-28 2010-10-05 Mcneil-Ppc, Inc. Composite dosage forms having an inlaid portion
DE10253479A1 (de) * 2002-11-16 2004-06-03 Henkel Kgaa Befüllte Muldentabletten und Verfahren zu ihrer Herstellung II
ES2414084T3 (es) 2003-02-24 2013-07-18 Pharmaceutical Productions Inc. Sistema de administración de fármacos por vía transmucosa
CA2524806C (en) 2003-05-07 2011-07-12 Akina, Inc. Highly plastic granules for making fast melting tablets
KR100473422B1 (ko) 2003-06-12 2005-03-14 박원봉 렉틴 함유 천연물의 장용성 코팅용 조성물
GB0322358D0 (en) 2003-09-24 2003-10-22 Bioprogress Technology Ltd Improvements in powder compaction and enrobing
US20090220642A1 (en) * 2003-11-21 2009-09-03 Cadbury Adams Usa Llc Compressible gum based delivery systems for the release of ingredients
WO2006127618A2 (en) 2005-05-23 2006-11-30 Cadbury Adams Usa Llc Compressible gum based delivery systems for the release of ingredients
DE102004008804A1 (de) 2004-02-20 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Mehrschichttablette
JP4582497B2 (ja) * 2004-02-27 2010-11-17 株式会社ダイヤメット 粉末成形体の成形方法
US20070196477A1 (en) 2004-04-30 2007-08-23 Withiam Michael C Rapidly dissolving tablets comprising low surface area calcium phosphates
WO2006017537A1 (en) 2004-08-04 2006-02-16 Alza Corporation Sustained drug release composition demonstrating an ascending zero order release pattern, methods of manufacturing such a composition
EP1632135A1 (en) 2004-08-18 2006-03-08 Nestec S.A. Inert, glassy matrices for the stabilization of aroma in soluble coffee
DE102004052308B4 (de) 2004-10-12 2013-04-04 Divapharma-Knufinke Arzneimittelwerk Gmbh Octenidinhaltige Lutschtabletten gegen entzündliche Erkrankungen des Mund- und Rachenraums
TWI354559B (en) 2004-12-27 2011-12-21 Yaizu Suisankagaku Ind Co Ltd Oral disintegrative n-acetylglucosamine tablet and
WO2007042153A1 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Bayer Consumer Care Ag Mixture of iron and copper salts masking mettalic taste
US20070184111A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Pharmavite Llc Hybrid tablet
JP2009529561A (ja) 2006-03-16 2009-08-20 ニコノヴァム エービー ニコチンの速やかな放出をもたらす安定なロゼンジ組成物
JP2009535397A (ja) 2006-05-02 2009-10-01 パナセア バイオテック リミテッド 経粘膜的組成物
US20070286900A1 (en) 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
US20080008742A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-10 Capricorn Pharma, Inc. Chewy products and methods for making the same
DE602007005653D1 (de) 2006-08-04 2010-05-12 Ethypharm Sa Mehrschichtige im mund zerfallende tablette
MX2009003376A (es) * 2006-09-28 2009-04-08 Bayer Consumer Care Ag Mezcla de sales de hierro y cobre que enmascaran el sabor metalico.
RU2336171C2 (ru) * 2006-11-24 2008-10-20 Сергей Евгеньевич Варламов Установка для изготовления таблеток
US20080286340A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Sven-Borje Andersson Buffered nicotine containing products
JP5269894B2 (ja) 2007-06-27 2013-08-21 ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． 経口投与用速溶性製剤の製造方法及びその製造、並びに包装装置
TWI547282B (zh) 2007-07-02 2016-09-01 愛戴爾製藥股份有限公司 樂命達之口服分解錠劑組合物
WO2009022670A1 (ja) 2007-08-10 2009-02-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited 速崩壊性錠剤
CA2699806A1 (en) 2007-09-18 2009-03-26 Niconovum Ab Stable chewing gum compositions comprising maltitol and providing rapid release of nicotine
DK2229158T3 (en) 2007-12-20 2016-12-12 Fertin Pharma As Compressed chewing gum tablet
KR101618388B1 (ko) 2008-06-13 2016-05-04 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 구강 내 급속 붕해 정제 및 이의 제조 방법
GB0821186D0 (en) 2008-11-19 2008-12-24 Intrinsiq Materials Global Ltd Gum compositions
US8313768B2 (en) * 2009-09-24 2012-11-20 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of tablet having immediate release region and sustained release region
US8858210B2 (en) 2009-09-24 2014-10-14 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of variable density dosage forms utilizing radiofrequency energy
US20110070286A1 (en) 2009-09-24 2011-03-24 Andreas Hugerth Process for the manufacture of nicotine-comprising chewing gum and nicotine-comprising chewing gum manufactured according to said process
US9610224B2 (en) 2009-09-24 2017-04-04 Johnson & Johnson Consumer Inc. Manufacture of tablet in a die utilizing powder blend containing water-containing material
US20110319492A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Manufacture of tablets from energy-applied powder blend
WO2012039789A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of variable density dosage forms utilizing radiofrequency energy
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
US9233491B2 (en) 2012-05-01 2016-01-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Machine for production of solid dosage forms
US20130295174A1 (en) 2012-05-01 2013-11-07 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet comprising a first and second region

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997038679A2 (en) * 1996-04-16 1997-10-23 Novartis Consumer Health S.A. Fast disintegrating oral dosage form
WO2004047810A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-10 Purdue Research Foundation Mannose-based fast dissolving tablets
WO2009032655A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-12 Mcneil-Ppc, Inc. Method and composition for making an orally disintegrating dosage form
WO2009058798A2 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Mcneil-Ppc, Inc. Orally disintegrated dosage form

Also Published As

Publication number Publication date
ES2643122T3 (es) 2017-11-21
BR112012007423A2 (pt) 2016-12-06
RU2012116242A (ru) 2013-10-27
CN102639120A (zh) 2012-08-15
CA2774968A1 (en) 2011-03-31
MX2012003550A (es) 2012-09-07
EP2480215B1 (en) 2018-03-14
HK1171964A1 (zh) 2013-04-12
EP2480214B1 (en) 2017-08-23
CA2775293C (en) 2017-04-04
EP2480213A1 (en) 2012-08-01
NO2480215T3 (zh) 2018-08-11
US8807979B2 (en) 2014-08-19
CA2775110A1 (en) 2011-04-28
US9610224B2 (en) 2017-04-04
AU2010298289A1 (en) 2012-04-19
HK1171955A1 (zh) 2013-04-12
CA2775054A1 (en) 2011-03-31
CA2775113A1 (en) 2011-03-31
RU2012116358A (ru) 2013-10-27
CN102762197B (zh) 2015-09-09
US9107807B2 (en) 2015-08-18
EP2480216A1 (en) 2012-08-01
MX2012003549A (es) 2012-09-07
US20110070301A1 (en) 2011-03-24
US20110071185A1 (en) 2011-03-24
US20110070170A1 (en) 2011-03-24
CA2775047C (en) 2017-01-24
BR112012007424A2 (pt) 2016-12-06
BR112012007400A2 (pt) 2016-12-06
CA2775047A1 (en) 2011-03-31
EP2480201A2 (en) 2012-08-01
AU2010298289B2 (en) 2015-02-12
EP2480217A1 (en) 2012-08-01
EP2480216B1 (en) 2017-08-23
EP2480215A1 (en) 2012-08-01
WO2011038064A2 (en) 2011-03-31
CN102639316B (zh) 2015-05-13
WO2011038058A1 (en) 2011-03-31
AU2010298253B2 (en) 2014-07-17
US20120022170A1 (en) 2012-01-26
EP2480217B1 (en) 2017-08-02
RU2012116360A (ru) 2013-10-27
US8865204B2 (en) 2014-10-21
CA2775293A1 (en) 2011-03-31
US8871263B2 (en) 2014-10-28
RU2012116335A (ru) 2013-10-27
CN102639110A (zh) 2012-08-15
WO2011049706A8 (en) 2012-07-12
CN102762197A (zh) 2012-10-31
CN102665692A (zh) 2012-09-12
CA2775054C (en) 2017-06-13
WO2011038077A1 (en) 2011-03-31
KR20120079835A (ko) 2012-07-13
ES2642106T3 (es) 2017-11-15
WO2011049706A1 (en) 2011-04-28
BR112012007412A2 (pt) 2016-12-06
CA2775126C (en) 2017-11-14
US20150224057A1 (en) 2015-08-13
AU2010308458A8 (en) 2012-08-09
HK1174262A1 (zh) 2013-06-07
MX2012003551A (es) 2012-08-03
CN102639120B (zh) 2014-09-10
CN102639316A (zh) 2012-08-15
WO2011038070A1 (en) 2011-03-31
US8343533B2 (en) 2013-01-01
NO2480201T3 (zh) 2018-01-20
US20130178501A1 (en) 2013-07-11
CN102639110B (zh) 2014-07-23
AU2010298272A1 (en) 2012-04-19
AU2010298259B2 (en) 2014-07-31
CN102639119A (zh) 2012-08-15
EP2480201B1 (en) 2017-08-23
US20110071184A1 (en) 2011-03-24
RU2552941C2 (ru) 2015-06-10
US20150001767A1 (en) 2015-01-01
US20110068511A1 (en) 2011-03-24
RU2532752C2 (ru) 2014-11-10
CN102665692B (zh) 2015-05-20
AU2010298253A1 (en) 2012-04-19
BR112012007408A2 (pt) 2016-12-06
EP2480404A1 (en) 2012-08-01
US8784781B2 (en) 2014-07-22
AU2010308458B2 (en) 2015-07-16
CN105055349A (zh) 2015-11-18
US20110071183A1 (en) 2011-03-24
WO2011049706A9 (en) 2011-07-28
CA2775113C (en) 2017-03-21
EP2480214A1 (en) 2012-08-01
MX2012003552A (es) 2012-09-07
KR101742013B1 (ko) 2017-05-31
KR101746487B1 (ko) 2017-06-13
KR20120079837A (ko) 2012-07-13
CA2774968C (en) 2017-11-21
CN102639121B (zh) 2015-08-19
EP2480404B1 (en) 2021-07-21
AU2010308458A1 (en) 2012-04-19
ES2642626T3 (es) 2017-11-17
HK1176862A1 (zh) 2013-08-09
ES2667845T3 (es) 2018-05-14
ES2699195T3 (es) 2019-02-07
AU2010298259A1 (en) 2012-04-19
AU2010298272B2 (en) 2014-07-10
KR101739786B1 (ko) 2017-05-25
WO2011038101A1 (en) 2011-03-31
RU2545989C2 (ru) 2015-04-10
CA2775126A1 (en) 2011-03-31
KR20120087137A (ko) 2012-08-06
HK1171965A1 (zh) 2013-04-12
WO2011038094A1 (en) 2011-03-31
EP2480213B1 (en) 2017-08-23
HK1171986A1 (zh) 2013-04-12
WO2011038064A3 (en) 2011-05-19
KR20120104187A (ko) 2012-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102639121B (zh) 可口腔转化的片剂
CN103140346B (zh) 利用射频能量制造可变密度剂型
CN104271339B (zh) 制造固体剂型的方法
AU2011306065B2 (en) Manufacture of tablets from energy-applied powder blend
AU2015203155B2 (en) Orally transformable tablets

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1171955

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1171955

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150819

Termination date: 20170923

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee