CN102657630A - 含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型 - Google Patents
含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102657630A CN102657630A CN201210135209XA CN201210135209A CN102657630A CN 102657630 A CN102657630 A CN 102657630A CN 201210135209X A CN201210135209X A CN 201210135209XA CN 201210135209 A CN201210135209 A CN 201210135209A CN 102657630 A CN102657630 A CN 102657630A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dosage form
- tablet
- temperature
- crushed
- peo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 256
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 title claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 366
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 344
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 333
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 286
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 270
- 230000005070 ripening Effects 0.000 claims description 216
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 193
- BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-1,2-difluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(Cl)Cl BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 158
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 158
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 158
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 152
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 147
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 117
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 113
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 113
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 claims description 107
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 102
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 97
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 92
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 88
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 82
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 82
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 82
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 64
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 47
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 claims description 46
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 46
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 46
- 238000007373 indentation Methods 0.000 claims description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 43
- 238000005336 cracking Methods 0.000 claims description 38
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 32
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 claims description 27
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 24
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 22
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 14-hydroxycodeine ketone Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000002075 anti-alcohol Effects 0.000 claims description 16
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 12
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 11
- 229940105606 oxycontin Drugs 0.000 claims description 11
- 239000008896 Opium Substances 0.000 claims description 10
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001027 opium Drugs 0.000 claims description 10
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 9
- YPZPXTZKBNWUTF-UHFFFAOYSA-N 14beta-Hydroxy-codein Natural products O1C2C(O)C=CC3(O)C4CC5=CC=C(OC)C1=C5C23CCN4C YPZPXTZKBNWUTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 5
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010008 shearing Methods 0.000 claims description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 70
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 664
- 102100027193 Twinkle mtDNA helicase Human genes 0.000 description 235
- 238000007745 plasma electrolytic oxidation reaction Methods 0.000 description 235
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 228
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 91
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 90
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 43
- XHILEZUETWRSHC-NRGUFEMZSA-N hydromorphone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XHILEZUETWRSHC-NRGUFEMZSA-N 0.000 description 42
- 238000011160 research Methods 0.000 description 38
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 35
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 34
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 29
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 27
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 23
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 22
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 22
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 22
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 22
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 21
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 19
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 16
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 16
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 16
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 16
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 14
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 13
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 12
- BCGJBQBWUGVESK-KCTCKCTRSA-N Oxymorphone hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BCGJBQBWUGVESK-KCTCKCTRSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 11
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 11
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 11
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 description 11
- 229960005374 oxymorphone hydrochloride Drugs 0.000 description 11
- DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N Narceine Chemical compound OC(=O)C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)CC1=C(CCN(C)C)C=C(OCO2)C2=C1OC DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 10
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 10
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 10
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 9
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 9
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 9
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 9
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 9
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 9
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 9
- GXMDLXQESSRSFB-ZWKGOLINSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-methyl-3-oxido-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one Chemical compound C([C@@]1(O)[C@H]([N+](CC[C@@]112)(C)[O-])C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC GXMDLXQESSRSFB-ZWKGOLINSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 8
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 8
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 8
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 8
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 8
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 7
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 7
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 6
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 6
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 3-hydroxymorphinan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@H]3CC4=CC=C(O)C=C4[C@]21CCN3 IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 0.000 description 5
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 5
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 5
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 5
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 5
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 5
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 5
- 229950011519 norlevorphanol Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N (1,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidin-4-yl) propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CC(C)N(C)CC1C UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LGFMXOTUSSVQJV-NEYUFSEYSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;(4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol;1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6 Chemical compound Cl.Cl.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 LGFMXOTUSSVQJV-NEYUFSEYSA-N 0.000 description 4
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 4
- DTXPDSQEMZRBBG-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenyl-6-piperidin-1-ylheptan-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 DTXPDSQEMZRBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 4
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 4
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N Normorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N 0.000 description 4
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 4
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 4
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 4
- KGYFOSCXVAXULR-UHFFFAOYSA-N allylprodine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CCN(C)CC1CC=C KGYFOSCXVAXULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950004361 allylprodine Drugs 0.000 description 4
- 229960001349 alphaprodine Drugs 0.000 description 4
- UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N alphaprodine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(OC(=O)CC)CCN(C)C[C@@H]1C UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 4
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 4
- 230000003555 analeptic effect Effects 0.000 description 4
- LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N anileridine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002512 anileridine Drugs 0.000 description 4
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 4
- RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N benzylmorphine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N 0.000 description 4
- FLKWNFFCSSJANB-UHFFFAOYSA-N bezitramide Chemical compound O=C1N(C(=O)CC)C2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FLKWNFFCSSJANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004611 bezitramide Drugs 0.000 description 4
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 4
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 4
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 4
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- GPZLDQAEBHTMPG-UHFFFAOYSA-N clonitazene Chemical compound N=1C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N(CCN(CC)CC)C=1CC1=CC=C(Cl)C=C1 GPZLDQAEBHTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950001604 clonitazene Drugs 0.000 description 4
- 229950003851 desomorphine Drugs 0.000 description 4
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 description 4
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 description 4
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 4
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 description 4
- 229960003461 dezocine Drugs 0.000 description 4
- VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N dezocine Chemical compound C1CCCC[C@H]2CC3=CC=C(O)C=C3[C@]1(C)[C@H]2N VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N 0.000 description 4
- RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N diampromide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)CC(C)N(C)CCC1=CC=CC=C1 RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950001059 diampromide Drugs 0.000 description 4
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- RHUWRJWFHUKVED-UHFFFAOYSA-N dimenoxadol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(C)C)(OCC)C1=CC=CC=C1 RHUWRJWFHUKVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950011187 dimenoxadol Drugs 0.000 description 4
- QIRAYNIFEOXSPW-UHFFFAOYSA-N dimepheptanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(O)CC)C1=CC=CC=C1 QIRAYNIFEOXSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CANBGVXYBPOLRR-UHFFFAOYSA-N dimethylthiambutene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CC(C)N(C)C)C1=CC=CS1 CANBGVXYBPOLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQGIXNQCOXNCRP-UHFFFAOYSA-N dioxaphetyl butyrate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)OCC)CCN1CCOCC1 LQGIXNQCOXNCRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950008972 dioxaphetyl butyrate Drugs 0.000 description 4
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- ZOWQTJXNFTWSCS-IAQYHMDHSA-N eptazocine Chemical compound C1N(C)CC[C@@]2(C)C3=CC(O)=CC=C3C[C@@H]1C2 ZOWQTJXNFTWSCS-IAQYHMDHSA-N 0.000 description 4
- 229950010920 eptazocine Drugs 0.000 description 4
- WGJHHMKQBWSQIY-UHFFFAOYSA-N ethoheptazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCCN(C)CC1 WGJHHMKQBWSQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000569 ethoheptazine Drugs 0.000 description 4
- MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N ethylmethylthiambutene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CC(C)N(C)CC)C1=CC=CS1 MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950006111 ethylmethylthiambutene Drugs 0.000 description 4
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 4
- PXDBZSCGSQSKST-UHFFFAOYSA-N etonitazene Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=NC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N1CCN(CC)CC PXDBZSCGSQSKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950004538 etonitazene Drugs 0.000 description 4
- CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N etorphine Chemical compound O([C@H]1[C@@]2(OC)C=C[C@@]34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N 0.000 description 4
- 229950004155 etorphine Drugs 0.000 description 4
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 4
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTJBNMUWRKPFRS-UHFFFAOYSA-N hydroxypethidine Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 WTJBNMUWRKPFRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950008496 hydroxypethidine Drugs 0.000 description 4
- IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N isomethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)CN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950009272 isomethadone Drugs 0.000 description 4
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 4
- RCYBMSQOSGJZLO-BGWNEDDSSA-N levophenacylmorphan Chemical compound C([C@]12CCCC[C@H]1[C@H]1CC3=CC=C(C=C32)O)CN1CC(=O)C1=CC=CC=C1 RCYBMSQOSGJZLO-BGWNEDDSSA-N 0.000 description 4
- 229950007939 levophenacylmorphan Drugs 0.000 description 4
- 229950010274 lofentanil Drugs 0.000 description 4
- IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N lofentanil Chemical compound CCC(=O)N([C@@]1([C@@H](CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N 0.000 description 4
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 4
- 229950009131 metazocine Drugs 0.000 description 4
- YGSVZRIZCHZUHB-COLVAYQJSA-N metazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(C)CCN(C)[C@@]1([H])[C@@H]2C YGSVZRIZCHZUHB-COLVAYQJSA-N 0.000 description 4
- NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N metopon Chemical compound O([C@@]1(C)C(=O)CC[C@@H]23)C4=C5[C@@]13CCN(C)[C@@H]2CC5=CC=C4O NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 4
- 229950006080 metopon Drugs 0.000 description 4
- GODGZZGKTZQSAL-VXFFQEMOSA-N myrophine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]2C=C[C@@H]([C@@H]3OC4=C5[C@]23CCN1C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C5=CC=C4OCC1=CC=CC=C1 GODGZZGKTZQSAL-VXFFQEMOSA-N 0.000 description 4
- 229950007471 myrophine Drugs 0.000 description 4
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 4
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 4
- HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N nicomorphine Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)C(=O)C1=CC=CN=C1 HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N 0.000 description 4
- 229960004300 nicomorphine Drugs 0.000 description 4
- 229960004013 normethadone Drugs 0.000 description 4
- WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N normethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950006134 normorphine Drugs 0.000 description 4
- WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N norpipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CCN1CCCCC1 WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950007418 norpipanone Drugs 0.000 description 4
- 229960003294 papaveretum Drugs 0.000 description 4
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 4
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 4
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 4
- LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N phenadoxone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCOCC1 LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950004540 phenadoxone Drugs 0.000 description 4
- 229960000897 phenazocine Drugs 0.000 description 4
- ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N phenazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CCC1=CC=CC=C1 ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N 0.000 description 4
- CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N phenomorphan Chemical compound C([C@]12CCCC[C@H]1[C@H]1CC3=CC=C(C=C32)O)CN1CCC1=CC=CC=C1 CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N 0.000 description 4
- 229950011496 phenomorphan Drugs 0.000 description 4
- IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N phenoperidine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(O)C1=CC=CC=C1 IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004315 phenoperidine Drugs 0.000 description 4
- PXXKIYPSXYFATG-UHFFFAOYSA-N piminodine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCCNC1=CC=CC=C1 PXXKIYPSXYFATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950006445 piminodine Drugs 0.000 description 4
- 229940068170 pirinitramide Drugs 0.000 description 4
- IHEHEFLXQFOQJO-UHFFFAOYSA-N piritramide Chemical compound C1CC(C(=O)N)(N2CCCCC2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IHEHEFLXQFOQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- ZXWAUWBYASJEOE-UHFFFAOYSA-N proheptazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CCCN(C)CC1C ZXWAUWBYASJEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 4
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 4
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 4
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 4
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 4
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- BCKARVLFIJPHQU-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(=O)C=1C(C)=NNC=1C BCKARVLFIJPHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 3
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 3
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 3
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 3
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 3
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 3
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 3
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 3
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclopentyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002959 anti-hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UZVHFVZFNXBMQJ-UHFFFAOYSA-N butalbital Chemical compound CC(C)CC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O UZVHFVZFNXBMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002546 butalbital Drugs 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 2
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 2
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 2
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 2
- 229960000858 naltrexone hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 2
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 2
- KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N secobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- OBHRVMZSZIDDEK-UHFFFAOYSA-N urobilinogen Chemical compound CCC1=C(C)C(=O)NC1CC1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(CC3C(=C(CC)C(=O)N3)C)N2)CCC(O)=O)N1 OBHRVMZSZIDDEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N (-)-cotinine Chemical compound C1CC(=O)N(C)[C@@H]1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- JVLBPIPGETUEET-WIXLDOGYSA-O (3r,4r,4as,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one Chemical compound C([N@+]1(C)[C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]4([C@@]2(O)CCC3=O)CC1)C1CC1 JVLBPIPGETUEET-WIXLDOGYSA-O 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical class CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 206010006326 Breath odour Diseases 0.000 description 1
- VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N Bromazepam Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=N1 VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000879952 Campostoma Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N Cotinine Natural products C1CC(=O)N(C)C1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241001504664 Crossocheilus latius Species 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- WYCLKVQLVUQKNZ-UHFFFAOYSA-N Halazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 WYCLKVQLVUQKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N Metharbital Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N Metohexital Chemical compound CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N Prazepam Chemical compound O=C1CN=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N Quazepam Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC(=S)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C12 IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003186 Stachytarpheta cayennensis Species 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZALMZWWJQXBYQA-UHFFFAOYSA-N [N].[Cl] Chemical compound [N].[Cl] ZALMZWWJQXBYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDXARWSSOJYNLI-UHFFFAOYSA-N [P].[K] Chemical compound [P].[K] RDXARWSSOJYNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 229960002729 bromazepam Drugs 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229950006073 cotinine Drugs 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003945 dexbrompheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002336 estazolam Drugs 0.000 description 1
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 244000144992 flock Species 0.000 description 1
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960002158 halazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010000849 leukocyte esterase Proteins 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N mephobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002057 metharbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002683 methohexital Drugs 0.000 description 1
- 229960002921 methylnaltrexone Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N n'-benzylethane-1,2-diamine Chemical class NCCNCC1=CC=CC=C1 ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XARUIGXAXZIPQE-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2OC(CNCCC)COC2=C1 XARUIGXAXZIPQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004856 prazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N properidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OC(C)C)CCN(C)CC1 XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004345 properidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000002106 pulse oximetry Methods 0.000 description 1
- 229960001964 quazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 102220045258 rs587781957 Human genes 0.000 description 1
- 102220310434 rs764401457 Human genes 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009498 subcoating Methods 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/005—Coating of tablets or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/06—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of pills, lozenges or dragees
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2893—Tablet coating processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
- B29B7/00—Mixing; Kneading
- B29B7/02—Mixing; Kneading non-continuous, with mechanical mixing or kneading devices, i.e. batch type
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
- B29B7/00—Mixing; Kneading
- B29B7/80—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
- B29B7/88—Adding charges, i.e. additives
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
- B29C35/02—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould
- B29C35/04—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam
- B29C35/045—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam using gas or flames
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
- B29C35/16—Cooling
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C37/00—Component parts, details, accessories or auxiliary operations, not covered by group B29C33/00 or B29C35/00
- B29C37/0025—Applying surface layers, e.g. coatings, decorative layers, printed layers, to articles during shaping, e.g. in-mould printing
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
- B29C43/003—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor characterised by the choice of material
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
- B29C43/02—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
- B29C43/32—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
- B29C43/52—Heating or cooling
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C71/00—After-treatment of articles without altering their shape; Apparatus therefor
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C71/00—After-treatment of articles without altering their shape; Apparatus therefor
- B29C71/009—After-treatment of articles without altering their shape; Apparatus therefor using gases without chemical reaction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
- B29C35/02—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould
- B29C35/04—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam
- B29C35/045—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam using gas or flames
- B29C2035/046—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam using gas or flames dried air
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
- B29C35/16—Cooling
- B29C2035/1658—Cooling using gas
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
- B29K2071/00—Use of polyethers, e.g. PEEK, i.e. polyether-etherketone or PEK, i.e. polyetherketone or derivatives thereof, as moulding material
- B29K2071/02—Polyalkylene oxides, e.g. PEO, i.e. polyethylene oxide, or derivatives thereof
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
- B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
- B29K2105/0005—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped containing compounding ingredients
- B29K2105/0035—Medical or pharmaceutical agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
- B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
- B29K2105/25—Solid
- B29K2105/251—Particles, powder or granules
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
- B29K2995/00—Properties of moulding materials, reinforcements, fillers, preformed parts or moulds
- B29K2995/0037—Other properties
- B29K2995/0088—Molecular weight
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29L—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS B29C, RELATING TO PARTICULAR ARTICLES
- B29L2031/00—Other particular articles
- B29L2031/753—Medical equipment; Accessories therefor
Abstract
本发明涉及包含阿片类镇痛剂的药物剂型(例如抗篡改剂型)以及其制备方法、用途和治疗方法。
Description
本申请是申请日为2007年8月24日,申请号为“200780031610.6”,发明名称为“含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型”的中国专利申请的分案申请。
本申请要求2006年8月25日提交的美国临时申请No.60/840,244的优先权,其公开内容在此通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及药物剂型例如包含阿片类(opioid)镇痛剂的抗篡改(tamper resistant)剂型以及其制备方法、用途和治疗方法。
背景技术
药品有时是滥用的对象。例如,与口服施用相同剂量相比,当胃肠外施用时特定剂量的阿片类激动剂的效力可以更强。一些制剂可以被篡改以使其中包含的阿片类激动剂用于违法用途。控释阿片类激动剂制剂有时被药物滥用者压碎,或采用溶剂(例如乙醇)进行提取以提供其中包含的阿片类物质用于在口服或胃肠外施用时快立即释放放。
控释阿片类激动剂剂型可在暴露于乙醇时释放部分阿片类物质,如果患者无视使用说明书并同时使用乙醇和所述剂型,则还会导致患者以快于所预期的速度获得剂量。
本领域仍需要当与醇相接触时不显著改变阿片类物质释放特性和/或具有抗压碎性的包含阿片类激动剂的口服药物剂型。
发明内容
本发明某些实施方案的一个目的是提供抗篡改的包含活性剂如阿片类镇痛剂的口服延长释放剂型。
本发明某些实施方案的一个目的是提供抗压碎的包含活性剂如阿片类镇痛剂的口服延长释放剂型。
本发明某些实施方案的一个目的是提供包含活性剂如阿片类镇痛剂的口服延长释放剂型,当与醇同时使用或与醇相接触时,所述剂型是抗醇提取的和抗剂量倾卸(dose dumping)的。
在某些实施方案中,本发明涉及包含片剂或多颗粒形式的延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与相应的未被压扁的参比片剂或参比多颗粒的体外溶出速率相比偏差不超过约20%。
在某些实施方案中,本发明涉及包含片剂或多颗粒形式的延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml含有40%乙醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述被压扁或未被压扁的片剂或者被压扁或未被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与分别利用被压扁和未被压扁的参比片剂或者被压扁和未被压扁的参比多颗粒并且采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中所测量的体外溶出速率相比偏差不超过约20%。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)至少一种活性剂,并且
其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧乙烷。
根据某些这样的实施方案,所述活性剂是盐酸羟考酮,所述组合物包含超过约5wt%的盐酸羟考酮。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)至少一种活性剂,
(2)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(3)分子量小于1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷。
在某些实施方案中,本发明涉及固体口服延长释放药物剂型的制备方法,其至少包括以下步骤:
(a)合并至少下述成分以形成组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)至少一种活性剂;
(b)使所述组合物成型以形成延长释放基质制剂;以及
(c)熟化(热处理,curing)所述延长释放基质制剂,其至少包括以下的熟化步骤:使所述延长释放基质制剂处于至少是所述聚环氧乙烷软化温度的温度下至少约1分钟的一段时间。
在某些实施方案中,本发明涉及固体口服延长释放药物剂型的制备方法,其至少包括以下步骤:
(a)合并至少下述成分以形成组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)至少一种活性剂;
(b)使所述组合物成型以形成延长释放基质制剂;以及
(c)熟化所述延长释放基质制剂,其至少至少包括其中所述聚环氧乙烷至少部分熔化的熟化步骤。
在某些实施方案中,本发明涉及包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与相应的未被压扁的参比片剂或参比多颗粒的体外溶出速率相比偏差不超过约20%。
在某些实施方案中,本发明涉及包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%,并且当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时时所释放活性剂的百分量为特征,其中所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒以及被压扁的参比片剂或被压扁的参比多颗粒提供的体外溶出速率是0.5小时后释放约5wt%至约40wt%的活性剂。
在某些实施方案中,本发明涉及包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml含有40%乙醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述被压扁或未被压扁的片剂或者被压扁或被压扁的多颗粒所提供的体外溶出速率与分别利用被压扁和未被压扁的参比片剂或者被压扁和未被压扁的参比多颗粒并且采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中所测量的体外溶出速率相比偏差不超过约20%。
在某些实施方案中,本发明涉及包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述被压扁或未被压扁的片剂或者被压扁或未被压扁的参比多颗粒提供的体外溶出速率是0.5小时后释放约5wt%至约40wt%的活性剂。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)选自阿片类镇痛剂的至少一种活性剂,并且其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧乙烷。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)10mg盐酸羟考酮,并且
其中所述组合物包含至少约85wt%的聚环氧乙烷。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)15mg或20mg盐酸羟考酮,并且
其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧乙烷。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)40mg盐酸羟考酮,并且
其中所述组合物包含至少约65wt%的聚环氧乙烷。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)60mg或80mg盐酸羟考酮,并且
其中所述组合物包含至少约60wt%的聚环氧乙烷。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)8mg盐酸氢吗啡酮,并且
其中所述组合物包含至少约94wt%的聚环氧乙烷。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)12mg盐酸氢吗啡酮,并且
其中所述组合物包含至少约92wt%的聚环氧乙烷。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)32mg盐酸氢吗啡酮,并且
其中所述组合物包含至少约90wt%的聚环氧乙烷。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)选自阿片类镇痛剂的至少一种活性剂,
(2)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(3)近似分子量小于1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)分子量至少800,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)选自阿片类镇痛剂的至少一种活性剂;并且
其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧乙烷。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)至少一种活性剂;并且
其中当所述延长释放基质制剂进行压痕试验时其开裂力(crackingforce)至少为约110N。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)至少一种活性剂;并且
其中当所述延长释放基质制剂进行压痕试验时其“开裂时刺入深度距离(penetration depth to crack distance)”至少为约1.0mm。
在某些实施方案中,本发明涉及一种治疗方法,其中将含有阿片类镇痛剂的本发明剂型施用给有此需求的患者用于治疗疼痛。
在某些实施方案中,本发明涉及含有阿片类镇痛剂的本发明剂型在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
在某些实施方案中,本发明涉及近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的高分子量聚环氧乙烷作为基质形成材料在制备含有选自阿片类物质之活性剂的固体延长释放口服剂型以用于抗醇提取赋予所述固体延长释放口服剂型抗醇提取性的用途。
在某些实施方案中,本发明涉及固体口服延长释放药物剂型的制备方法,其至少包括以下步骤:
(a)合并至少下述成分以形成组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)至少一种活性剂;
(b)使所述组合物成型以形成延长释放基质制剂;以及
(c)熟化所述延长释放基质制剂,其至少包括以下的熟化步骤:使所述延长释放基质制剂处于至少是所述聚环氧乙烷软化温度的温度下至少5分钟的一段时间。
根据本发明的某些实施方案,所述固体延长释放药物剂型用作栓剂。
本发明还涉及以下方面:
1.一种固体口服延长释放药物剂型的制备方法,其至少包括下述步骤:
(a)合并至少下述成分以形成组合物:
(1)基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)至少一种活性剂;
(b)使所述组合物成型以形成延长释放基质制剂;以及
(c)熟化所述延长释放基质制剂,其至少包括以下的熟化步骤:使所述延长释放基质制剂处于至少是所述聚环氧乙烷软化温度的温度下至少约1分钟的一段时间。
2.项目1的方法,其中在步骤c)中使所述延长释放基质制剂处于至少是所述聚环氧乙烷软化温度的温度下至少约5分钟的一段时间。
3.项目1的方法,其中在步骤c)中使所述延长释放基质制剂处于至少是所述聚环氧乙烷软化温度的温度下至少约15分钟的一段时间。
4.项目1、2或3的方法,其中在步骤b)中使所述组合物成型以形成片剂形式的延长释放基质制剂。
5.项目4的方法,其中在步骤b)中通过将所述组合物直接压制而使其成型。
6.项目1至5中任一项的方法,其中在步骤c)中使所述延长释放基质制剂处于以下温度:至少约60℃或至少约62℃,优选至少约68℃、至少约70℃、至少约72℃或至少约75℃。
7.项目6的方法,其中使所述延长释放基质制剂处于以下温度:约62℃至约90℃、约65℃至约90℃或约68℃至约90℃。
8.项目6的方法,其中所述延长释放基质制剂处于至少约62℃或至少约68℃的温度下约1分钟至约5小时或约5分钟至约3小时的一段时间。
9.项目6的方法,其中所述延长释放基质制剂处于至少约62℃或至少约68℃的温度下至少约15分钟的一段时间。
10.项目6的方法,其中使所述剂型处于至少约60℃或至少约62℃,优选至少约68℃、至少约70℃、至少约72℃或至少约75℃或从约62℃至约85℃的温度下至少约15分钟、至少约30分钟、至少约60分钟或至少约90分钟的一段时间。
11.项目1至10中任一项的方法,其中在步骤c)中所述延长释放基质制剂所处的温度使至少约60℃或至少约62℃,但是小于约90℃或小于约80℃。
12.项目1至11中任一项的方法,其中所述熟化步骤c)在具有内部温度的烘箱内进行。
13.项目12的方法,其中步骤c)的温度是所述烘箱的目标内部温度,并且其中当烘箱的内部温度达到所述温度时开始所述熟化步骤,以及当出现以下情况时结束所述熟化步骤:停止加热或至少减少加热并且随后烘箱的内部温度以平台样温度曲线降低至比所述温度低超过约10℃或低于约62℃,或者烘箱的内部温度以抛物线或三角形温度曲线降低至低于所述温度。
14.项目13的方法,其中在所述熟化期间所述温度曲线显示平台样形式并且其中所述温度优选为至少约68℃,熟化时间优选为约30分钟至约20小时。
15.项目1至11中任一项的方法,其中所述熟化步骤c)发生在包含进气温度、排气温度和/或温度探针的对流式熟化设备中。
16.项目15的方法,其中步骤c)的温度定义为目标进气温度,其中当进气温度达到所述温度时开始所述熟化步骤,当出现以下情况时结束所述熟化步骤:停止加热或至少减少加热并且随后进气温度以平台样温度曲线降低至比所述温度低超过约10℃或低于约62℃者,或者进气温度以抛物线或三角形温度曲线降低至低于所述温度。
17.项目16的方法,其中在所述熟化步骤期间的温度曲线显示平台样形式并且其中所述温度优选为至少约72℃,熟化时间优选为约15分钟至约2小时。
18.项目15的方法,其中步骤c)的温度是目标排气温度,其中当排气温度达到所述温度时开始所述熟化步骤,以及当出现以下情况时结束所述熟化步骤:停止加热或至少减少加热并且随后排气温度以平台样温度曲线降低至比所述温度低超过约10℃或低于约62℃,或者排气温度以抛物线或三角形温度曲线降低至低于所述温度。
19.项目18的方法,其中在所述熟化步骤期间所述温度曲线显示平台样形式并且其中所述温度优选为至少约68℃,熟化时间优选为约1分钟至约2小时。
20.项目15的方法,其中步骤c)的温度是延长释放基质制剂的目标温度,并且其中当延长释放基质制剂的温度达到所述温度时开始所述熟化步骤,以及当出现以下情况时结束所述熟化步骤:停止加热或至少减少加热并且随后延长释放基质制剂的温度以平台样温度曲线降低至比所述温度低超过约10℃或低于约62℃,或者延长释放基质制剂的温度以抛物线或三角形温度曲线降低至低于所述温度。
21.项目15的方法,其中步骤c)的温度是利用温度探针测量的目标温度,并且其中当利用温度探针测量的温度达到所述温度时开始所述熟化步骤,以及当出现以下情况时结束所述熟化步骤:停止加热或至少降低加热并且随后利用温度探针测量的温度以平台样温度曲线降低至比所述温度低超过约10℃或低于约62℃,或者利用温度探针测量的温度以抛物线或三角形温度曲线降低至低于所述温度。
22.项目21的方法,其中在所述熟化步骤期间的温度曲线显示平台样形式并且其中所述温度优选为至少约68℃,熟化时间优选为约15分钟至约2小时。
23.项目1至11和15至22中任一项的方法,其中所述熟化步骤c)在自由流动的延长释放基质制剂床中进行。
24.项目23的方法,其中所述熟化在包衣锅中进行。
25.项目1至24中任一项的方法,其还包括对熟化的延长释放基质制剂进行包衣的步骤。
26.项目25的方法,其包括以下步骤:
(a)合并至少下述成分以形成组合物:
(1)基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)至少一种活性剂;
(b)通过直接压制使所述组合物成型以形成片剂形式的延长释放基质制剂;
(c)通过下述步骤对所述片剂进行熟化:
-在包衣锅中将自由流动的延长释放片剂的床在约62℃至约90℃的温度下处理至少约1分钟的一段时间,以及
-随后将所述自由流动的片床冷却至低于约50℃的温度;以及随后
(d)在所述包衣锅中对所述剂型进行包衣。
27.一种固体口服延长释放药物剂型的制备方法,其至少包括下述步骤:
(a)合并至少下述成分以形成组合物:
(1)基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)至少一种活性剂;
(b)使所述组合物成型以形成延长释放基质制剂;以及
(c)熟化所述延长释放基质制剂,其至少包括其中所述聚环氧乙烷至少部分熔化的熟化步骤。
28.项目27的方法,其中在步骤b)中使所述组合物成型以形成片剂形式的延长释放基质制剂。
29.项目28的方法,其中在步骤b)中通过将所述组合物直接压制而使其成型。
30.项目29的方法,其中至少约20%、至少约40%或至少约75%的高分子量聚环氧乙烷熔化。
31.项目30的方法,其中约100%的高分子量聚环氧乙烷熔化。
32.项目27至31中任一项的方法,其中所述熟化步骤c)在烘箱中进行。
33.项目27至31中任一项的方法,其中所述熟化步骤c)在对流式熟化设备中进行。
34.项目27至31中任一项的方法,其中所述熟化步骤c)在自由流动的延长释放基质制剂床中进行。
35.项目34的方法,其中所述熟化在包衣锅中进行。
36.项目27至35中任一项的方法,其还包括对熟化的延长释放基质制剂进行包衣的步骤。
37.项目1至36中任一项的方法,其中所述活性剂是阿片类镇痛剂。
38.项目37的方法,其中所述阿片类镇痛剂选自阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、去氧吗啡、右吗拉米、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、吗苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、乙氧硝唑、埃托啡、双氢埃托啡、芬太尼及衍生物、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、羟苯乙吗喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、propheptazine、普鲁米多、丙哌利啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、其药学可接受盐、水合物和溶剂化物、任何前述物质的混合物。
39.项目37的方法,其中所述阿片类镇痛剂选自可待因、吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮或羟吗啡酮或其药学可接受盐、水合物和溶剂化物、任何前述物质的混合物。
40.项目39的方法,其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟考酮,所述剂型包含约5mg至约500mg盐酸羟考酮。
41.项目40的方法,其中所述剂型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg盐酸羟考酮。
42.项目39至41中任一项的方法,其中所述活性剂是盐酸羟考酮,并且所述盐酸羟考酮所具有的14-羟基可待因酮水平小于约25ppm,优选小于约15ppm、小于约10ppm或小于约5ppm。
43.项目37的方法,其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟吗啡酮,并且所述剂型包含约1mg至约500mg的盐酸羟吗啡酮。
44.项目43的方法,其中所述剂型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg盐酸羟吗啡酮。
45.项目37的方法,其中所述阿片类镇痛剂是盐酸氢吗啡酮,所述剂型包含约1mg至约100mg盐酸氢吗啡酮。
46.项目45的方法,其中所述剂型包含2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg或64mg盐酸氢吗啡酮。
47.项目1至46中任一项的方法,其中所述至少一种聚环氧乙烷的基于流变学测量的近似分子量为2,000,000至8,000,000。
48.项目47的方法,其中所述至少一种聚环氧乙烷的基于流变学测量的近似分子量为2,000,000、4,000,000、7,000,000或8,000,000。
49.项目1至48中任一项的方法,其中所述组合物还包含基于流变学测量的近似分子量小于1,000,000的至少一种聚环氧乙烷。
50.项目49的方法,其中所述组合物还包含基于流变学测量的近似分子量为100,000至900,000的至少一种聚环氧乙烷。
51.项目50的方法,其中所述组合物还包含基于流变学测量的近似分子量为100,000的至少一种聚环氧乙烷。
52.项目1至51中任一项的方法,其中所述组合物中聚环氧乙烷的总含量是至少约80wt%。
53.项目1至52中任一项的方法,其中所述活性剂是盐酸羟考酮,并且所述组合物中盐酸羟考酮的总含量超过约5wt%。
54.项目1至53中任一项的方法,其中在所述组合物中至少一种基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的聚环氧乙烷的含量为至少约80wt%。
55.项目1至54中任一项的方法,其中所述组合物包含至少一种基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的聚环氧乙烷和至少一种基于流变学测量的近似分子量小于1,000,000的聚环氧乙烷,其中所述组合物包含至少约10wt%或至少约20wt%的基于流变学测量的近似分子量小于1,000,000的聚环氧乙烷。
56.项目55的方法,其中使所述剂型经受小于约80℃或小于约77℃的温度。
57.项目1至56中任一项的方法,其中所述熟化步骤c)导致所述延长释放基质制剂的密度降低。
58.项目57的方法,其中所述熟化的延长释放基质制剂的密度与未熟化的延长释放基质制剂的密度相比较而言降低了至少约0.5%,优选至少约0.7%。
59.一种可根据项目1至58中任一项的方法得到的固体口服延长释放药物剂型。
60.一种固体口服延长释放药物剂型,其包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂,其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与相应的未被压扁的参比片剂或参比多颗粒的体外溶出速率相比偏差不超过约20%。
61.项目60的固体口服延长释放药物剂型,其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约50%、或不超过约40%、或不超过约30%、或不超过约20%、或不超过约16%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与相应的未被压扁的参比片剂或参比多颗粒的体外溶出速率相比偏差不超过约20%或不超过约15%。
62.一种固体口服延长释放药物剂型,其包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂,其中所述片剂或独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒以及未被压扁的参比片剂或参比多颗粒提供的体外溶出速率是0.5小时后释放5wt%至40wt%的活性剂。
63.项目62的固体口服延长释放药物剂型,其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约50%、或不超过约40%、或不超过约30%、或不超过约20%、或不超过约16%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒以及未被压扁的参比片剂或参比多颗粒提供的体外溶出速率是0.5小时后释放5wt%至40wt%的活性剂、或0.5小时后释放5wt%至30wt%的活性剂、或0.5小时后释放5wt%至20wt%的活性剂、或0.5小时后释放10wt%至18wt%的活性剂。
64.一种固体口服延长释放药物剂型,其包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂,其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml含40%乙醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述被压扁或未被压扁的片剂或者被压扁或未被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率,与在采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中分别利用被压扁和未被压扁的参比片剂或被压扁和未被压扁的参比多颗粒所测量的相应体外溶出速率相比,偏差不超过约20%。
65.项目64的固体口服延长释放药物剂型,其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%、或不超过约50%、或不超过约40%、或不超过约30%、或不超过约20%、或不超过约16%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml含40%乙醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述被压扁或未被压扁的片剂或独立多颗粒提供的体外溶出速率,与在采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中分别利用被压扁和未被压扁的参比片剂或参比多颗粒所测量的相应体外溶出速率相比,偏差不超过约20%或不超过约15%。
66.一种固体口服延长释放药物剂型,其包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂,其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,所述被压扁或未被压扁的片剂或者被压扁或未被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率是0.5小时后释放5wt%至40wt%的活性剂。
67.项目66的固体口服延长释放药物剂型,其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约50%、或不超过约40%、或不超过约30%、或不超过约20%、或不超过约16%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,所述被压扁或未被压扁的片剂或独立多颗粒提供的体外溶出速率是0.5小时后释放5wt%至40wt%的活性剂,或0.5小时后释放5wt%至30wt%的活性剂,或0.5小时后释放5wt%至20wt%的活性剂,或0.5小时后释放10wt%至18wt%的活性剂。
68.一种包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)选自阿片类镇痛剂的至少一种活性剂,并且
其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧乙烷。
69.项目68的固体口服延长释放药物剂型,其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟考酮或盐酸氢吗啡酮,并且所述组合物包含超过5wt%的盐酸羟考酮或盐酸氢吗啡酮。
70.项目68的固体口服延长释放药物剂型,其中所述组合物包含至少约80wt%的基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的聚环氧乙烷。
71.一种包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)10mg盐酸羟考酮,并且
其中所述组合物包含至少约85wt%的聚环氧乙烷。
72.一种包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)15mg或20mg盐酸羟考酮,并且
其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧乙烷。
73.一种包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)40mg盐酸羟考酮,并且
其中所述组合物包含至少约65wt%的聚环氧乙烷。
74.一种包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)60mg或80mg盐酸羟考酮,并且
其中所述组合物包含至少约60wt%的聚环氧乙烷。
75.一种包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)8mg盐酸氢吗啡酮,并且
其中所述组合物包含至少约94wt%的聚环氧乙烷。
76.一种包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)12mg盐酸氢吗啡酮,并且
其中所述组合物包含至少约92wt%的聚环氧乙烷。
77.一种包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)32mg盐酸氢吗啡酮,并且
其中所述组合物包含至少约90wt%的聚环氧乙烷。
78.一种包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)选自阿片类镇痛剂的至少一种活性剂,
(2)基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的至少一种聚环氧乙烷;以及
(3)基于流变学测量的近似分子量小于1,000,000的至少一种聚环氧乙烷。
79.项目78的固体口服延长释放药物剂型,其中所述组合物至少包含约80wt%的聚环氧乙烷。
80.项目78的固体口服延长释放药物剂型,其中所述组合物包含至少以下成分:
(1)15wt%至30wt%的基于流变学测量的分子量为至少1,000,000的聚环氧乙烷,以及65wt%至80wt%的基于流变学测量的分子量小于1,000,000的聚环氧乙烷,或者
(2)至少约20wt%或至少约30wt%或至少约50wt%的基于流变学测量的分子量为至少1,000,000的聚环氧乙烷。
81.一种包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)基于流变学测量的分子量为至少800,000的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)选自阿片类镇痛剂的至少一种活性剂;并且
其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧乙烷。
82.项目81的固体口服延长释放药物剂型,其中所述组合物包含基于流变学测量的分子量为至少900,000的至少一种聚环氧乙烷。
83.项目59至82中任一项的固体口服延长释放药物剂型,其中所述延长释放基质制剂的密度等于或小于约1.20g/cm3,优选等于或小于约1.19g/cm3。
84.一种包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)至少一种活性剂;并且
其中当所述延长释放基质制剂进行压痕试验时其开裂力为至少约110N。
85.一种包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)至少一种活性剂;并且
其中当所述延长释放基质制剂进行压痕试验时其“开裂时刺入深度距离”为至少约1.0mm。
86.项目84和85中任一项的固体口服延长释放药物剂型,其中所述延长释放基质制剂的开裂力为至少约120N、至少约130N或至少约140N,和/或其“破碎时刺入深度”距离为至少约1.2mm、优选至少约1.4mm、至少约1.5mm或至少约1.6mm。
87.项目84和85中任一项的固体口服延长释放药物剂型,其中所述延长释放基质制剂抵抗至少约0.06J的功而不开裂。
88.项目60、62、64、66、68、71~78、81、84和85中任一项的固体口服延长释放药物剂型,其中于25℃和60%相对湿度(RH)下贮存至少1个月之后,当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出1、4和12小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述延长释放基质制剂提供的溶出速率与贮存前参比制剂的相应体外溶出速率相比偏差不超过约15%。
89.项目88的固体口服延长释放药物剂型,其中所述延长释放基质制剂贮存于40℃和75%相对湿度(RH)下。
90.项目60、62、64、66、68、71~78、81、84和85中任一项的固体口服延长释放药物剂型,其中在25℃和60%相对湿度(RH)下贮存至少1个月后,所述延长释放基质制剂含有的所述至少一种活性剂的相对于所述延长释放基质制剂中活性剂标示量的wt%量与相应的活性剂相对于贮存之前参比制剂的延长释放基质制剂中活性剂标示量的wt%量相比偏差不超过约10%。
91.项目90的固体口服延长释放药物剂型,其中所述延长释放基质制剂贮存于40℃和75%相对湿度(RH)下。
92.项目60、62、64、66、68、71~78、81、84和85中任一项的固体口服延长释放药物剂型,其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,所述剂型提供的溶出速率是1小时后释放12.5wt%至55wt%的活性剂,2小时后释放25wt%至65wt%的活性剂,4小时后释放45wt%至85wt%的活性剂,以及6小时后释放55wt%至95wt%的活性剂。
93.项目60、62、64、66、68、71~78、81、84和85中任一项的固体口服延长释放药物剂型,其中所述活性剂是盐酸羟考酮,并且其中在临床对比研究中测试时所述剂型与商业产品OxyContinTM是生物等效的。
94.项目60、62、64、66、68、71~78、81、84和85中任一项的固体口服延长释放药物剂型,其中所述活性剂是盐酸羟考酮,并且其中在临床对比研究中测试时含有10mg盐酸羟考酮的剂型与基质制剂中含有10mg盐酸羟考酮的参比片剂是生物等效的,所述基质制剂包含下述成分:
a)盐酸羟考酮:10.0mg/片
b)乳糖(喷雾干燥):69.25mg/片
c)聚维酮:5.0mg/片
f)硬脂醇:25.0mg/片
g)滑石:2.5mg/片
h)硬脂酸镁:1.25mg/片;
并且其中通过下述步骤制备所述参比片剂:
(2)将盐酸羟考酮、乳糖和聚维酮置于流化床制粒机/干燥机(FBD)的碗中,并且将所述混悬液喷雾到所述流化床中的粉末上,
(3)喷雾后,必要时将颗粒通过12#筛以减少结块,
(4)将干燥的颗粒置于混合器中,
(5)同时,在约70℃的温度下熔化所需量的硬脂醇,
(6)将熔化的硬脂醇掺入到所述颗粒中同时混合,
(7)将蜡状的颗粒转移到流化床制粒机/干燥机或盘中并使之冷却至室温或室温以下,
(8)然后使冷却的颗粒通过12#筛,
(9)将蜡状的颗粒置于混合器/搅拌器中并用所需量的滑石和硬脂酸镁润滑约3分钟,
(10)在合适的压片机器上将颗粒压制成125mg片剂。
95.项目84至94中任一项的延长释放剂型,其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧乙烷。
96.项目95的延长释放剂型,其中所述组合物包含至少约80wt%的基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的聚环氧乙烷。
97.项目60至96中任一项的延长释放剂型,其中所述活性剂是阿片类镇痛剂。
98.项目97的延长释放剂型,其中所述阿片类镇痛剂选自阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、去氧吗啡、右吗拉米、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、吗苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、乙氧硝唑、埃托啡、双氢埃托啡、芬太尼及衍生物、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、羟苯乙吗喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、propheptazine、普鲁米多、丙哌利啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、其药学可接受盐、水合物和溶剂化物、任何前述物质的混合物。
99.项目97的延长释放剂型,其中所述阿片类镇痛剂选自可待因、吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮或羟吗啡酮或其药学可接受盐、水合物和溶剂化物、任何前述物质的混合物。
100.项目98的延长释放剂型,其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟考酮,所述剂型包含约5mg至约500mg盐酸羟考酮。
101.项目100的延长释放剂型,其中所述剂型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg盐酸羟考酮。
102.项目97的延长释放剂型,其中所述活性剂是盐酸羟考酮,并且所述盐酸羟考酮所具有的14-羟基可待因酮水平小于约25ppm,优选小于约15ppm、小于约10ppm或小于约5ppm。
103.项目97的延长释放剂型,其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟吗啡酮,并且所述剂型包含约1mg至约500mg的盐酸羟吗啡酮。
104.项目103的延长释放剂型,其中所述剂型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg盐酸羟吗啡酮。
105.项目97的延长释放剂型,其中所述阿片类镇痛剂是盐酸氢吗啡酮,并且所述剂型包含约1mg至约100mg的盐酸氢吗啡酮。
106.项目105的延长释放剂型,其中所述剂型包含2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg或64mg盐酸氢吗啡酮。
107.项目60至106中任一项的延长释放剂型,其是片剂形式,所述片剂通过将组合物直接压制而形成,并通过至少将所述片剂于至少约60℃或至少约62℃的温度下熟化至少约1分钟、优选至少约5分钟或至少约15分钟的一段时间。
108.项目60至107中任一项的延长释放剂型,其是片剂形式并且其利用聚环氧乙烷粉末层包覆包衣而形成具有核心片和围绕所述核心片的聚环氧乙烷层。
109.项目60至107中任一项的延长释放剂型,其是层叠的双层或多层片的形式,其中所述层之一包含延长释放制剂并且其它层之一包含立即释放制剂。
110.项目109的延长释放剂型,其中所述延长释放制剂和所述立即释放制剂包含相同或不同的活性剂。
111.项目109的延长释放剂型,其中所述延长释放制剂包含阿片类镇痛剂,所述立即释放制剂包含非阿片类镇痛剂。
112.一种治疗方法,其中将根据项目60至111中任一项的剂型施用给有此需求的患者用于治疗疼痛,其中所述剂型包含阿片类镇痛剂。
113.根据项目60至111中任一项的剂型在制备用于治疗疼痛的药物中的用途,其中所述剂型包含阿片类镇痛剂。
114.基于流变学测量的分子量为至少1,000,000的高分子量聚环氧乙烷作为基质形成材料在制备包含选自阿片类物质的活性剂的固体延长释放口服剂型以用于将抗醇提取性赋予所述固体延长释放口服剂型的用途。
115.一种固体口服延长释放药物剂型的制备方法,其至少包括以下步骤:
(a)合并至少下述成分以形成组合物:
(1)基于流变学测量的分子量为至少1,000,000的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)至少一种活性剂;
(b)使所述组合物成型以形成延长释放基质制剂;以及
(c)熟化所述延长释放基质制剂,其至少包括以下的熟化步骤:使所述延长释放基质制剂处于至少是所述聚环氧乙烷软化温度的温度下至少5分钟的一段时间。
116.项目115的方法,其中使所述组合物成型以形成片剂形式的延长释放基质制剂。
117.项目116的方法,其中通过将所述组合物直接压制而使其成型。
118.项目115至117中任一项的方法,其中在步骤c)中使所述延长释放基质制剂经受至少60℃的温度。
119.项目118的方法,其中使所述延长释放基质制剂经受65℃至90℃的温度。
120.项目118的方法,其中使所述延长释放基质制剂在至少60℃或从65℃至90℃的温度下处理至少15分钟或至少30分钟的一段时间。
121.项目118的方法,其中使所述剂型在至少60℃或从65℃至85℃的温度下处理至少60分钟、至少75分钟、至少90分钟或120分钟的一段时间。
122.项目115至121中任一项的方法,其中在步骤c)中使所述延长释放基质制剂经受至少60℃、但小于90℃或小于80℃的温度。
123.项目115至122中任一项的方法,其中所述熟化步骤c)在烘箱中进行。
124.项目115至122中任一项的方法,其中所述熟化步骤c)在自由流动的延长释放基质制剂床中进行。
125.项目124的方法,其中所述熟化步骤在包衣锅中进行。
126.项目115至125中任一项的方法,其还包括对熟化的延长释放基质制剂进行包衣的步骤。
127.项目126的方法,其包括以下步骤:
(a)合并至少下述成分以形成组合物:
(1)基于流变学测量的分子量为至少1,000,000的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)至少一种活性剂;
(b)通过直接压制使所述组合物成型以形成片剂形式的延长释放基质制剂;
(c)通过下述步骤对所述片剂进行熟化:
-将自由流动的片床在包衣锅中在70℃至90℃的温度下处理至少30分钟的一段时间,以及
-随后使自由流动的片床冷却至50℃以下的温度;以及随后
(d)在所述包衣锅中对所述剂型进行包衣。
128.项目115至127中任一项的方法,其中所述活性剂是阿片类镇痛剂。
129.项目128的方法,其中所述阿片类镇痛剂选自阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、去氧吗啡、右吗拉米、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、吗苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、乙氧硝唑、埃托啡、双氢埃托啡、芬太尼及衍生物、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、羟苯乙吗喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、propheptazine、普鲁米多、丙哌利啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、其药学可接受盐、水合物和溶剂化物、任何前述物质的混合物。
130.项目128的方法,其中所述阿片类镇痛剂选自可待因、吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮或羟吗啡酮或其药学可接受盐、水合物和溶剂化物、任何前述物质的混合物。
131.项目128的方法,其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟考酮,并且所述剂型包含5mg至500mg的盐酸羟考酮。
132.项目131的方法,其中所述剂型包含5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg盐酸羟考酮。
133.项目128的方法,其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟吗啡酮,并且所述剂型包含1mg至500mg的盐酸羟吗啡酮。
134.项目133的方法,其中所述剂型包含5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg盐酸羟吗啡酮。
135.项目128的方法,其中所述阿片类镇痛剂是盐酸氢吗啡酮,并且所述剂型包含1mg至100mg的盐酸氢吗啡酮。
136.项目135的方法,其中所述剂型包含2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg或64mg盐酸氢吗啡酮。
137.项目115至136中任一项的方法,其中所述至少一种聚环氧乙烷的基于流变学测量的近似分子量为2,000,000至8,000,000。
138.项目136的方法,其中所述至少一种聚环氧乙烷的基于流变学测量的近似分子量为2,000,000、4,000,000、7,000,000或8,000,000。
139.项目115至138中任一项的方法,其中所述组合物还包含至少一种基于流变学测量的近似分子量小于1,000,000的聚环氧乙烷。
140.项目139的方法,其中所述组合物还包含至少一种基于流变学测量的近似分子量为100,000至900,000的聚环氧乙烷。
141.项目139的方法,其中所述组合物还包含至少一种基于流变学测量的近似分子量为100,000的聚环氧乙烷。
142.项目115至141中任一项的方法,其中所述组合物中聚环氧乙烷的总含量是至少80wt%。
143.项目115至142中任一项的方法,其中所述组合物中所述至少一种基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的聚环氧乙烷的含量是至少80wt%。
144.项目115至143中任一项的方法,其中所述组合物包含至少一种基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的聚环氧乙烷和至少一种基于流变学测量的近似分子量小于1,000,000的聚环氧乙烷,其中所述组合物包含至少10wt%或至少20wt%的基于流变学测量的近似分子量小于1,000,000的聚环氧乙烷。
145.项目144的方法,其中使所述剂型经受小于80℃或小于77℃的温度。
146.可通过项目115至145中任一项的方法得到的固体口服延长释放药物剂型。
147.一种固体口服延长释放药物剂型,其包含片剂或多颗粒形式的延长释放基质制剂,其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过60%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与相应的未被压扁的参比片剂或参比多颗粒的体外溶出速率相比偏差不超过20%。
148.项目147的固体口服延长释放药物剂型,其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过50%、或不超过40%、或不超过30%、或不超过20%、或不超过16%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述被压扁的片剂或多颗粒提供的体外溶出速率与相应的未被压扁的参比片剂或参比多颗粒的体外溶出速率相比偏差不超过20%或不超过15%。
149.一种固体口服延长释放药物剂型,其包含片剂或多颗粒形式的延长释放基质制剂,其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过60%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml含有40%乙醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述被压扁或未被压扁的片剂或者被压扁或未被压扁的多颗粒与采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中分别利用被压扁和未被压扁的参比片剂或者被压扁和未被压扁的参比多颗粒所测量的相应体外溶出速率相比偏差不超过20%。
150.项目149的固体口服延长释放药物剂型,其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过60%、或不超过50%、或不超过40%、或不超过30%、或不超过20%、或不超过16%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml含有40%乙醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述被压扁或未被压扁的片剂或独立多颗粒提供的体外溶出速率与采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中分别利用被压扁和未被压扁的参比片剂或参比多颗粒所测量的相应体外溶出速率相比偏差不超过20%或不超过15%。
151.一种包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)至少一种活性剂,并且
其中所述组合物包含至少80wt%的聚环氧乙烷。
152.项目151的固体口服延长释放药物剂型,其中所述组合物包含至少80wt%的基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的聚环氧乙烷。
153.一种包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)至少一种活性剂,
(2)基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的至少一种聚环氧乙烷;以及
(3)基于流变学测量的分子量小于1,000,000的至少一种聚环氧乙烷。
154.项目153的延长释放剂型,其中所述组合物包含至少80wt%的聚环氧乙烷。
155.项目151至154中任一项的延长释放剂型,其是片剂形式,所述片剂是通过将所述组合物直接压制而形成并通过至少将所述片剂在至少60℃的温度下熟化至少15分钟的一段时间而进行熟化。
156.项目146至155中任一项的延长释放剂型,其是片剂形式并且其利用聚环氧乙烷粉末层包覆包衣而形成具有核心片和围绕所述核心片的聚环氧乙烷层的片剂。
157.项目146至155中任一项的延长释放剂型,其是层叠的双层或多层片的形式,其中所述层之一包含延长释放制剂并且其它层之一包含立即释放制剂。
158.项目157的延长释放剂型,其中所述延长释放制剂和所述立即释放制剂包含相同或不同的活性剂。
159.项目157的延长释放剂型,其中所述延长释放制剂包含阿片类镇痛剂,所述立即释放制剂包含非阿片类镇痛剂。
160.一种治疗方法,其中将根据项目146至155中任一项的剂型施用给有此需求的患者用于治疗疼痛,其中所述剂型包含阿片类镇痛剂。
161.根据项目146至155中任一项的剂型在制备用于治疗疼痛的药物中的用途,其中所述剂型包含阿片类镇痛剂。
162.基于流变学测量的分子量为至少1,000,000的高分子量聚环氧乙烷作为基质形成材料在制备包含选自阿片类物质的活性剂的固体延长释放口服剂型以用于将抗醇提取性赋予所述固体延长释放口服剂型的用途。
163.项目1~58和115~145中任一项的方法,其中所述熟化在大气压下进行。
164.项目23、24、124和125中任一项的方法,其中在所述熟化步骤期间或之后添加硬脂酸镁。
为了本发明目的术语“延长释放”被定义为是指被配制成使得药物可在摄取后于较长时间内利用从而使得与作为传统剂型(例如溶液或立即释放剂型)体现的药物相比较而言给药频率降低的产品。
为了本发明目的术语“立即释放”被定义为是指被配制成不旨在延迟或延长药物溶出或吸收而使药物溶解在胃肠道内容物中的产品。
术语“固体口服延长释放药物剂型”指含有以下成分的施用形式:延长释放形式(例如“延长释放基质制剂”)的单位剂量活性剂、任选地本领域中其它辅料和添加剂(例如保护性包衣或胶囊等)以及任选地剂型中所用的其它附加的要素或成分。除非具体指明,术语“固体口服延长释放药物剂型”指完整形式(即任何篡改之前)的所述剂型。所述延长释放药物剂型可以是例如含有延长释放基质制剂的片剂或含有多颗粒形式的延长释放基质制剂的胶囊。所述“延长释放药物剂型”可包含一部分延长释放形式的活性剂和另一部分立即释放形式的活性剂(例如围绕所述剂型的活性剂的立即释放层或包含在所述剂型内的立即释放成分)。
为了本发明目的术语“延长释放基质制剂”被定义为组合物的成形的固体形式,其包含至少一种活性剂和至少一种延长释放要素(例如延长释放基质材料,比如高分子量聚环氧乙烷)。所述组合物可任选地包含这两种以外的化合物,即包含另外的活性剂和另外的延迟剂和/或其它材料,包括但不限于低分子量聚环氧乙烷和本领域中常用的其它辅料和添加剂。
为了本发明目的术语“生物等效/生物等效性”被定义为指提供活性剂的Cmax、AUCt和AUCinf的几何平均值的剂型,其中针对所述比例(试验/参比)所估计的90%置信区间落在80.00%至125.00%的范围内。优选地,在进食和禁食状态下所测的Cmax、AUCt和AUCinf的平均值均落在80.00%至125.00%的范围内。
为了本发明目的术语“聚环氧乙烷”被定义为所具有的分子量为至少25,000(根据本领域常规方法测量的),并且优选分子量为至少100,000。具有较低分子量的成分通常称为聚乙二醇。
为了本发明目的术语“高分子量聚环氧乙烷”被定义为所具有的近似分子量为至少1,000,000。为了本发明目的,所述近似分子量是基于流变学测量的。当利用RVF型Brookfield粘度计和主轴No.1于10rpm和25℃下测量的聚环氧乙烷的2wt%水溶液的粘度范围为400至800mPa s(cP)时,认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为1,000,000。当利用RVF型Brookfield粘度计和主轴No.3于10rpm和25℃下测量的聚环氧乙烷的2wt%水溶液的粘度范围为2000至4000mPa s(cP)时,认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为2,000,000。当RVF型Brookfield粘度计和主轴No.2于2rpm和25℃下测量的聚环氧乙烷的1wt%水溶液的粘度范围为1650至5500mPa s(cP)时,认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为4,000,000。当RVF型Brookfield粘度计和主轴No.2于2rDm和25℃下测量的聚环氧乙烷的1wt%水溶液的粘度范围为5500至7500mPa s(cP)时,认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为5,000,000。当利用RVF型Brookfield粘度计和主轴No.2于2rpm和25℃下测量的聚环氧乙烷的1wt%水溶液的粘度范围为7500至10,000mPa s(cP)时,认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为7,000,000。当利用RVF型Brookfield粘度计和主轴No.2于2rpm和25℃下测量的聚环氧乙烷的1wt%水溶液的粘度范围为10,000至15,000mPa s(cP)时,认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为8,000,000。对于所述较低分子量的聚环氧乙烷;当利用RVF型Brookfield粘度计和主轴No.1于50rpm和25℃下测量的所述聚环氧乙烷的5wt%水溶液的粘度范围为30至50mPa(cP)时,认为聚环氧乙烷的近似分子量为100,000。当利用RVF型Brookfield粘度计和主轴No.2于2rpm和25℃下测量的所述聚环氧乙烷的5wt%水溶液的粘度范围为8800至17,600mPa s(cP)时,认为聚环氧乙烷的近似分子量为900,000。
为了本发明目的术语“低分子量聚环氧乙烷”被定义为所具有的基于上述流变学测量的近似分子量小于1,000,000。
为了本发明目的术语“直接压制”被定义为指其中通过包括干混合化合物和压制所述干混合物的步骤而形成剂型之步骤的方法(例如利用扩散混合和/或对流混合法)来制备片剂或任何其它压制剂型的片剂制法(例如Guidance for Industry,SUPAC-IR/MR:Immediate Release andModified Release Solid Oral Dosage Forms,Manufacturing EquipmentAddendum)。
为了本发明目的术语“自由流动的片剂的床”被定义为指例如在适当转速的包衣锅情形中或片剂流化床中保持彼此相对运动的一批片剂。自由流动的片剂的床优选降低或防止片剂的彼此粘连。
根据本发明在压扁片剂或其它剂型的情形中所用的术语“压扁”和相关术语意指例如使片剂受到从与片剂直径基本上垂直和与其厚度基本上成一线的方向上所施加的力。可利用Carver型台式压机(除非另外指明)来施加实现目标压扁度/降低厚度所需程度的力。根据本发明的某些实施方案,所述压扁不导致片剂破碎成碎块,但是可能出现边缘裂缝和开裂。基于未被压扁片剂的厚度,根据被压扁片的厚度与未被压扁片的厚度相比较来描述压扁度,以厚度%表示。除了片剂以外,所述压扁可施加于任何形状的剂型,其中,当所述形状不是球形时从与所述形状的最小直径(即厚度)基本上成一线的方向上施加力,当所述形状是球形时,从任何方向上施加力。然后扁度被描述为,基于未压扁形状的厚度/最小直径(当初始形状不是球形时)或基于未压扁直径的厚度%(当初始形状是球形时),将所述被压扁形状的厚度/最小直径与未被压扁形状的厚度/最小直径相比较,以厚度%表示。利用测厚仪(例如数字测厚仪或数字卡尺)测量厚度。图4至6中显示了利用Carver台式压机压扁的片剂之处。所述片剂的初始形状显示在图1至3中照片的左侧。
在本发明的某些实施方案中,除了利用台式压机以外,还可使用锤子将片剂/剂型压扁。在这种压扁方法中,从与例如片剂厚度基本上成一线的方向上手动地施加锤击。然后将扁度描述为,基于未压扁形状的厚度/最小直径(当初始形状不是球形时)或基于未压扁直径的厚度%(当初始形状是球形时),将所述被压扁片剂的厚度/最小直径与未被压扁形状的厚度/最小直径相比,以厚度%表示。利用测厚仪(例如数字测厚仪或数字卡尺)测量厚度。
相比较而言,当利用Schleuniger设备按照Remington′sPharmaceutical Sciences,第18版,1990年,第89章“Oral Solid DosageForms”第1633-1665页(在此通过引用并入本文)所述进行破碎强度(breaking strength)或片剂硬度测试时,将所述片剂/剂型置于平行放置的一对平板之间,利用所述平板挤压,使得从与所述片剂厚度基本上垂直并且与其直径基本上成一线的方向上施加力,从而减小该方向上的直径。根据基于进行破碎强度测试之前的片剂直径,以直径%描述该减小的直径。所述破碎强度或片剂硬度定义为使所测试的片剂/剂型破碎时的力。不破碎但由于所施加的力而变形的片剂/剂型被认为在此特定力下是抗破碎的。
定量片剂/剂型强度的另一种试验是利用质构仪(例如TA-XT2质构仪(Texture Technologies Corp.,18 Fairview Road,scarsdale,NY10583))的压痕试验(indentation test)。在该方法中,将所述片剂/剂型置于具有轻微凹面的不锈钢支架顶部,随后通过质构仪的下行探针刺入,例如TA-8A的直径1/8英寸的不锈钢球形探针。开始测量之前,使片剂恰好对准在探针下,使得下行探针中心性地刺入片剂中(即刺入片剂的中央),并且使得从与所述片剂的直径基本上垂直并且与其厚度基本上成一线的方向上施加下行探针的力。首先,开始以试验前速度使质构仪的探针移向片剂样品。当探针与片剂表面接触时,达到所设定的触发力,探针继续以试验速度移动并且刺入片剂。对于探针的每个刺入深度而言(下文将称为“距离”),测量对应的力并采集数据。当探针已经达到所期望的最大刺入深度时,其改变方向并且以试验后速度往回移动,同时可进一步采集数据。开裂力(cracking force)定义为在相应的力/距离图中达到的第一局部最大力,并且例如利用质构仪软件“TextureExpert Exceed,Version 2.64 English”进行计算开裂力。不希望被任何理论束缚,认为此时片剂/剂型出现了开裂形式的结构损坏。然而,根据本发明的某些实施方案,所述破裂的片剂/剂型仍保持粘连,这通过对下行探针的持续抵抗而证实。第一局部最大值时所对应的距离在下文中称为“开裂时刺入深度”距离。
为了本发明某些实施方案的目的,术语“破碎强度”指优选利用Schleuniger设备测量的片剂/剂型的硬度,而术语“开裂力”反映了优选在压痕试验中利用质构仪测量的片剂/剂型的强度。
可从上述压痕试验中得出的延长释放基质制剂的另一个参数是在上述压痕试验中对所述延长释放基质制剂所做的功。功值对应于力在距离上的积分。
为了本发明某些实施方案的目的术语“抗压碎”被定义为指可利用上述台式压机将其压扁为下述厚度而不破碎的剂型:不超过约60%、优选不超过约50%、更优选不超过约40%、甚至更优选不超过约30%、最优选不超过约20%、10%或5%。
为了本发明某些实施方案的目的,当各剂型提供以下的体外溶出速率时,所述剂型被认为是“抗醇提取的”:当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml含有40%乙醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以在溶出0.5小时,优选0.5和0.75小时,更优选0.5、0.75和1小时,甚至更优选0.5、0.75、1和1.5小时,最优选0.75、1、1.5和2小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述各剂型提供的体外溶出速率与采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中所测量的相应体外溶出速率相比在所述各个时间点的偏差不超过约20%或优选不超过约15%。
为了本发明的目的,术语“抗篡改”指至少提供上述的抗压碎或抗醇提取性质,优选提供抗醇提取这两种性质并且可进一步具有抗篡改性质的剂型。
为了本发明的目的,术语“活性剂”定义为包括但不限于阿片类镇痛剂的药物活性物质。
为了本发明的目的,术语“阿片类镇痛剂”包括选自阿片类物质并且提供镇痛作用的单一化合物和化合物的组合物,例如一种单一的阿片类激动剂或阿片类激动剂的组合,一种单一的混合阿片类激动-拮抗剂或混合阿片类激动-拮抗剂的组合,或者一种单一的部分阿片类激动剂或部分阿片类激动剂的组合,以及阿片类激动剂、混合阿片类激动-拮抗剂和部分阿片类激动剂与一种或多种阿片类拮抗剂的组合,其立体异构体、醚或酯、盐、水合物和溶剂化物,任何前述物质的组合物等。
本文公开的本发明明确意在包括其任何药学上可接受盐形式的所述阿片类镇痛剂的用途。
药学上可接受的盐包括但不限于无机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等;有机酸盐例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等;磺酸盐例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等;氨基酸盐例如精氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐等;金属盐例如钠盐、钾盐、铯盐等;碱土金属例如钙盐、镁盐等;有机胺盐例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N,N’-双苄基乙二胺盐等。
本发明所用的阿片类物质可包含一个或多个不对称中心,并且可产生对映体、非对映体或其它立体异构形式。本发明还旨在包含采用所有这些可能形式及它们的外消旋和拆分形式以及其组合物。当本文所述化合物包含烯基双键或其它几何不对称性中心时,其还旨在包括E和Z型的几何异构体。所有的互变异构体也旨在包括在本发明中。
本文所用的术语“立体异构体”是对仅原子空间取向不同的单个分子的所有异构体的通称。它包括具有一个手性中心的以上彼此不成镜像的化合物(非对映异构体)的对映体和异构体。
术语“手性中心”指与四个不同基团相连的碳原子。
术语“对映体”或“对映体的”指其镜像不可重叠并由此具有光学活性的分子,其中对映体使偏振光平面向一个方向偏转,而其镜像则使偏振光平面向相反的方向偏转。
术语“外消旋”指等份对映体的混合物,其是旋光性的。
术语“拆分”指分离或浓集或去除分子的两种对映体形式中的一种。
可用于本发明的阿片类激动剂包括但不限于:阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、去氧吗啡、右吗拉米、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、吗苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、乙氧硝唑、埃托啡、双氢埃托啡、芬太尼及衍生物、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺(levorphanol)、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因(narceine)、尼可吗啡、去甲左啡诺(norlevorphanol)、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、羟苯乙吗喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、propheptazine、普鲁米多、丙哌利定、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、其药学可接受盐、水合物和溶剂化物、任何前述物质的混合物等。
可与上述阿片类激动剂组合使用的阿片类拮抗剂是纳洛酮、纳曲酮和烯丙吗啡或其药学可接受盐、水合物和溶剂化物、任何前述物质的混合物等。
在某些实施方案中,使用例如盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮2∶1比例的组合。
在某些实施方案中,所述阿片类镇痛剂选自可待因、吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮或羟吗啡酮或其药学可接受盐、水合物和溶剂化物、任何前述物质的混合物等。
在某些实施方案中,所述阿片类镇痛剂是羟考酮、氢吗啡酮或羟吗啡酮或其盐例如盐酸盐。所述剂型包含约5mg至约500mg盐酸羟考酮、约1mg至约100mg盐酸氢吗啡酮或约5mg至约500mg盐酸羟吗啡酮。如果使用其它盐、衍生物或形式,可使用等摩尔量的任何其它药学上可接受盐或衍生物或形式,包括但不限于水合物和溶剂化物或游离碱。所述剂型包含例如5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg盐酸羟考酮或等摩尔量的任何其它药学上可接受盐、衍生物或形式,包括但不限于水合物和溶剂化物或游离碱。所述剂型包含例如5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg盐酸羟吗啡酮或等摩尔量的任何其它药学上可接受盐、衍生物或形式,包括但不限于水合物和溶剂化物或游离碱。所述剂型包含例如2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg或64mg盐酸氢吗啡酮或等摩尔量的任何其它药学上可接受盐、衍生物或形式,包括但不限于水合物和溶剂化物或游离碱。
WO 2005/097801 A1、US 7,129,248B2和US 2006/0173029A1(所有这些文献在此均通过引用并入本文)描述了盐酸羟考酮的制备方法,所述盐酸羟考酮含有的14-羟基可待因酮水平小于约25ppm,优选小于约15ppm,小于约10ppm,或小于约5ppm,更优选小于约2ppm,小于约1ppm,小于约0.5ppm,或小于约0.25ppm。
本文所用的术语“ppm”意指“百万分之一”。就14-羟基可待因酮而言,“ppm”意指特定样品产品中14-羟基可待因酮的百万分之几份。可利用本领域中任何公知方法,优选通过利用UV检测的HPLC分析测定14-羟基可待因酮水平。
在本发明的某些实施方案中,其中所述活性剂是盐酸羟考酮,使用所含14-羟基可待因酮水平小于约25ppm、优选小于约15ppm、小于约10ppm、或小于约5ppm、更优选小于约2ppm、小于约1ppm、小于约0.5ppm、或小于约0.25ppm的盐酸羟考酮。
根据本发明,在某些其它实施方案中,其它治疗活性剂可与阿片类物质组合使用,或代替阿片类物质使用。这些治疗活性剂的实例包括抗组胺药(例如茶苯海明、苯海拉明、氯苯那敏和马来酸右氯苯那敏),非甾体抗炎药(例如萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、舒林酸、Cox-2抑制剂)和对乙酰氨基酚,抗呕吐药(例如甲氧氯普胺、甲基纳曲酮),抗癫痫药(例如苯妥英、甲丙氨脂和硝西泮),血管扩张剂(例如硝苯地平、罂粟碱、地尔硫和尼卡地平),镇咳药和祛痰药(例如磷酸可待因),平喘药(例如茶碱),抗酸剂,抗痉挛药(例如阿托品、东莨菪碱),抗糖尿病药(例如胰岛素),利尿药(例如利尿酸、氟苄噻嗪(bendrofluthiazide)),抗低血压药(anti-hypotensive)(例如普萘洛尔、氯压定),抗高血压药(例如氯压定、甲基多巴),支气管扩张药(例如沙丁胺醇),类固醇(例如氢化可的松、曲安奈德、强的松),抗生素(例如四环素),抗痔疮药,催眠药,抗精神病药,止泻药,痰液溶解剂,镇静剂,解充血药(例如伪麻黄碱),泻药,维生素,兴奋剂(包括食欲抑制剂例如苯丙醇胺)和大麻素类化合物(cannabinoids)以及其药学可接受盐、水合物和溶剂化物。
在某些实施方案中,本发明涉及使用Cox-2抑制剂作为活性剂与阿片类镇痛剂相组合或代替阿片类镇痛剂,例如利用Cox-2抑制剂比如美国No.10/056,347和11/825,938(这两篇文献在此通过引用并入本文)中公开的美洛昔康(4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物)、美国No.10/056,348(在此通过引用并入本文)中公开的萘丁美酮(4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮)、美国No.11/698394(在此通过引用并入本文)中公开的塞来昔布(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)、美国No.10/057,630(在此通过引用并入本文)中公开的尼美舒利(N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺)以及美国No.10/057,632(在此通过引用并入本文)中公开的N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺(T-614)。
术语“苯并二氮类”指能抑制中枢神经系统的作为苯并二氮衍生物的苯并二氮类化合物和药物。苯并二氮类包括但不限于阿普唑仑、溴西泮、氯氮利眠宁、地西泮、艾司唑仑、氟西泮、哈拉西泮、凯他唑安、劳拉西泮、硝西泮、奥沂西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮、三唑仑、哌甲酯以及它们的药学可接受盐、水合物和溶剂化物及其混合物。可用于本发明的苯并二氮拮抗剂包括但不限于氟马尼以及药学可接受盐、水合物和溶剂化物。
巴比妥类指源于巴比妥酸(2,4,6-三氧代六氢嘧啶)的镇静-催眠药。巴比妥类包括但不限于异戊巴比妥、阿普比妥(aprobarbotal)、仲丁巴比妥、布他比妥(butalbital)、甲己炔巴比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥(secobarbital)以及它们的药学可接受盐、水合物和溶剂化物及其混合物。可用于本发明的巴比妥拮抗剂包括但不限于苯丙胺类以及药学可接受盐、水合物和溶剂化物。
附图说明
图1是描述实施例7.1的片剂在利用Schleuniger 6D型设备进行破碎强度测试之前(左侧)和之后(右侧)的俯视图(视图与片剂的厚度平行)的照片。
图2是描述实施例7.2的片剂在利用Schleuniger 6D型设备进行破碎强度测试之前(左侧)和之后(右侧)的俯视图(视图与片剂的厚度平行)的照片。
图3是描述实施例7.3的片剂在利用Schleuniger 6D型设备进行破碎强度测试之前(左侧)和之后(右侧)的俯视图(视图与片剂的厚度平行)的照片。
图4是描述实施例7.1的片剂在利用Carver手动台式压机(hydraulic unit model#3912)压扁后的俯视图(视图与片剂的厚度平行)的照片。
图5是描述实施例7.2的片剂在利用Carver手动台式压机(hydraulic unit model#3912)压扁后的俯视图(视图与片剂的厚度平行)的照片。
图6是描述实施例7.3的片剂在利用Carver手动台式压机(hydraulic unit model#3912)压扁后的俯视图(视图与片剂的厚度平行)的照片。
图7是描述实施例7.1的片剂在进行10次手动锤击之后的俯视图(视图与片剂的厚度平行)的照片。
图8是描述实施例7.2的片剂在进行10次手动锤击之后的俯视图(视图与片剂的厚度平行)的照片。
图9是描述实施例7.3的片剂在进行10次手动锤击之后的俯视图(视图与片剂的厚度平行)的照片。
图10是描述实施例13.1的熟化工艺的温度曲线图。
图11是描述实施例13.2的熟化工艺的温度曲线图。
图12是描述实施例13.3的熟化工艺的温度曲线图。
图13是描述实施例13.4的熟化工艺的温度曲线图。
图14是描述实施例13.5的熟化工艺的温度曲线图。
图15是描述实施例14.1的熟化工艺的温度曲线图。
图16是描述实施例14.2的熟化工艺的温度曲线图。
图17是描述实施例14.3的熟化工艺的温度曲线图。
图18是描述实施例14.4的熟化工艺的温度曲线图。
图19是描述实施例14.5的熟化工艺的温度曲线图。
图20是利用实施例13.1的片剂(熟化30分钟,未包衣)进行实施例20的压痕试验的图。
图21是利用实施例13.2的片剂(熟化30分钟,未包衣)进行实施例20的压痕试验的图。
图22是利用实施例13.3的片剂(熟化30分钟,未包衣)进行实施例20的压痕试验的图。
图23是利用实施例13.4的片剂(熟化30分钟,未包衣)进行实施例20的压痕试验的图。
图24是利用实施例13.5的片剂(熟化30分钟,未包衣)进行实施例20的压痕试验的图。
图25是利用实施例17.1的片剂(于72℃熟化15分钟,包衣)进行实施例20的压痕试验的图。
图26是利用实施例18.2的片剂(于72℃熟化15分钟,包衣)进行实施例20的压痕试验的图。
图27是利用实施例14.1的片剂(熟化1小时,包衣)进行实施例20的压痕试验的图。
图28是利用实施例14.2的片剂(熟化1小时,包衣)进行实施例20的压痕试验的图。
图29是利用实施例14.3的片剂(熟化1小时,包衣)进行实施例20的压痕试验的图。
图30是利用实施例14.4的片剂(熟化1小时,包衣)进行实施例20的压痕试验的图。
图31是利用实施例14.5的片剂(熟化1小时,包衣)进行实施例20的压痕试验的图。
图32是利用实施例16.1的片剂(熟化15分钟,包衣)进行实施例20的压痕试验的图。
图33是利用实施例16.2的片剂(熟化15分钟,包衣)进行实施例20的压痕试验的图。
图34是利用实施例16.1的片剂(熟化15分钟,包衣)和市售的OxycontinTM60mg片剂进行实施例21的压痕试验的图。
图35是利用实施例16.2的片剂(熟化15分钟,包衣)和市售的OxycontinTM80mg片剂进行实施例21的压痕试验的图。
图36显示根据实施例26的平均血浆羟考酮浓度对时间的线性比例曲线[群体:全分析(进食状态)]。
图37显示根据实施例26的平均血浆羟考酮浓度对时间的对数线性比例曲线[群体:全分析(进食状态)]。
图38显示根据实施例26的平均血浆羟考酮浓度对时间的线性比例曲线[群体:全分析(禁食状态)]。
图39显示根据实施例26的平均血浆羟考酮浓度对时间的对数线性比例曲线[群体:全分析(禁食状态)]。
图40显示根据实施例27被压碾后的OxycontinTM10mg片剂和被压碾后的实施例7.2的片剂的代表性图片。
图41显示根据实施例27溶出之前和溶出45分钟之后被研磨的实施例7.2的片剂和OxycontinTM 10mg片剂的代表性图片。
图42显示根据实施例27研磨的实施例7.2的片剂和压碾的OxycontinTM 10mg片剂的溶出曲线。
图43显示根据实施例27研磨的片剂(OxycontinTM10mg、实施例7.2和实施例14.5片剂)的粒径分布图。
具体实施方式
在某些实施方案中,本发明涉及固体口服延长释放药物剂型的制备方法,其至少包括以下步骤:
(a)合并至少下述成分以形成组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)至少一种活性剂;
(b)使所述组合物成型以形成延长释放基质制剂;以及
(c)熟化所述延长释放基质制剂,其至少包括以下的熟化步骤:使所述延长释放基质制剂处于至少是所述聚环氧乙烷软化温度的温度下至少约1分钟的一段时间。优选地,所述熟化在大气压下进行。
在某些实施方案中,本发明涉及固体口服延长释放药物剂型的制备方法,其至少包括以下步骤:
(a)合并至少下述成分以形成组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)至少一种活性剂;
(b)使所述组合物成型以形成延长释放基质制剂;以及
(c)熟化所述延长释放基质制剂,其至少包括以下的熟化步骤:使所述延长释放基质制剂处于至少是所述聚环氧乙烷软化温度的温度下至少5分钟的一段时间。
优选地,所述熟化在大气压下进行。
在某些实施方案中,本发明涉及固体口服延长释放药物剂型的制备方法,其至少包括以下步骤:
(a)合并至少下述成分以形成组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)至少一种活性剂;
(b)使所述组合物成型以形成延长释放基质制剂;以及
(c)熟化所述延长释放基质制剂,其至少至少包括其中所述聚环氧乙烷至少部分熔化的熟化步骤。
优选地,在大气压下进行熟化。
在某些实施方案中,在步骤b)中使所述组合物成型以形成片剂形式的延长释放基质制剂。为了使片剂形式的延长释放基质制剂成型,可使用直接压制法。直接压制是通过避免例如湿法制粒的处理步骤而制片的有效且简单的方法。然而,可使用本领域中公知的任何其它制备片剂的方法,例如湿法制粒以及随后将颗粒压制成片。
在一个实施方案中,在步骤c)中所述延长释放基质制剂的熟化至少至少包括以下的熟化步骤,其中所述延长释放基质制剂中的高分子量聚环氧乙烷至少部分熔化。例如,延长释放基质制剂中至少约20%或至少约30%的高分子量聚环氧乙烷熔化。优选地,延长释放基质制剂中至少约40%或至少约50%熔化、更优选至少约60%或至少约75%或至少约90%的高分子量聚环氧乙烷熔化。在一个优选实施方案中,约100%的高分子量聚环氧乙烷熔化。
在另一些实施方案中,在步骤c)中所述延长释放基质制剂的熟化至少至少包括以下的熟化步骤,其中使延长释放基质制剂处于升高的温度下一段时间。在这些实施方案中,步骤c)中所用的温度(即熟化温度)至少与高分子量聚环氧乙烷的软化温度一样高。不希望被任何理论束缚,认为在至少与高分子量聚环氧乙烷的软化温度一样高的温度下的熟化使得聚环氧乙烷颗粒至少彼此粘连或甚至熔融。根据一些实施方案,所述熟化温度是至少约60℃或至少约62℃或温度范围从约62℃至约90℃或从约62℃至约85℃或从约62℃至约80℃或从约65℃至约90℃或从约65℃至约85℃或从约65℃至约80℃。熟化温度的范围优选从约68℃至约90℃或从约68℃至约85℃或从约68℃至约80℃,更优选从约70℃至约90℃或从约70℃至约85℃或从约70℃至约80℃,最优选从约72℃至约90℃或从约72℃至约85℃或从约72℃至约80℃。熟化温度可以是至少约60℃或至少约62℃,但是小于约90℃或小于约80℃。优选地,其范围从约62℃至约72℃,尤其是从约68℃至约72℃。优选地,熟化温度至少与高分子量聚环氧乙烷的软化温度范围的下限一样高或至少约62℃或至少约68℃。更优选地,熟化温度在高分子量聚环氧乙烷的软化温度范围内或至少约70℃。甚至更优选地,熟化温度至少与高分子量聚环氧乙烷的软化温度范围的上限一样高或至少为约72℃。在一个替代实施方案中,所述熟化温度高于高分子量聚环氧乙烷的软化温度范围的上限,例如熟化温度是至少约75℃或至少约80℃。
在那些其中在步骤c)中延长释放基质制剂的熟化至少包括其中使延长释放基质制剂处于升高的温度下一定时间段的熟化步骤的实施方案中,该段时间在下文中称为熟化时间(curing time)。为了测量熟化时间,定义了熟化步骤的起始点和结束点。为了本发明的目的,熟化步骤的起始点定义为达到熟化温度时的时间点。
在某些实施方案中,熟化步骤过程中的温度曲线显示熟化起始点和结束点之间为平台样形式(plateau-like form)。在这些实施方案中,所述熟化步骤的结束点定义为当加热结束或至少减少(例如通过结束或减少加热和/或通过开始随后的冷却步骤)并且温度随后降至比熟化温度低超过约10℃和/或降至高分子量聚环氧乙烷的软化温度下限以下(例如低于约62℃)时的时间点。当达到熟化温度并由此开始熟化步骤时,在熟化步骤过程中可出现熟化温度的偏差。只要这些偏差值不超过约±10℃,优选不超过约±6℃,并且更优选不超过约±3℃,这些这些偏差值都是可以忍受的。例如,如果维持至少约75℃的熟化温度,则所测温度可以暂时升高至约85℃、优选至约81℃并且更优选至约78℃的值,所测温度也可以暂时降低至约65℃、优选至约69℃并且更优选至约72℃的值。在温度降低更大和/或在温度降低至高分子量聚环氧乙烷的软化温度范围的下限以下(例如约62℃以下)的情形下,熟化步骤可被中断,即达到结束点。可通过再次达到熟化温度而重新开始熟化。
在另一些实施方案中,熟化步骤过程中的温度曲线显示熟化起始点和结束点之间为抛物线形或三角形。这意味着起始点(即达到熟化温度的时间点)之后温度进一步升高至达到最大值,然后下降。在这些实施方案中,熟化步骤的结束点定义为温度降至熟化温度以下时的时间点。
在本文中,必须指出取决于熟化所用的设备(下文中称为熟化设备),可测量熟化设备内的不同种类的温度以表征熟化温度。
在某些实施方案中,可在烘箱中进行所述熟化步骤。在这些实施方案中,测量烘箱内的温度。基于此,当熟化步骤在烘箱中发生时,熟化温度定义为烘箱内部的目标温度,熟化步骤的起始点定义为烘箱内部温度达到熟化温度时的时间点。熟化步骤的结束点定义为(1)在平台样温度曲线中,当停止加热或至少减少加热并且随后烘箱内温度降至比熟化温度低超过约10℃和/或降至高分子量聚环氧乙烷的软化温度范围下限以下(例如约62℃以下)时的时间点或者(2)在抛物线形或三角形温度曲线中,当烘箱内温度降至熟化温度以下时的时间点。优选地,当烘箱内温度达到至少约62℃、至少约68℃或至少约70℃、更优选至少约72℃或至少约75℃的熟化温度时开始熟化步骤。在优选实施方案中,熟化步骤过程中的温度曲线显示平台样形式,其中熟化温度(即烘箱的内部温度)优选为至少约68℃,例如约70℃或约72℃或约73℃,或处于约70℃至约75℃的范围内,并且熟化时间优选为约30分钟至约20小时,更优选为约30分钟至约15小时,或约30分钟至约4小时或约30分钟至约2小时。最优选地,熟化时间为约30分钟至约90分钟。
在某些其它实施方案中,所述熟化发生在通过气流加热并且包含热空气源(入口)和出口的熟化设备中,例如包衣锅或流化床。下文中将这些熟化设备称为对流式熟化设备。在这些熟化设备中,可测量进气温度(即进入所述对流式熟化设备中的加热空气的温度)和/或出气温度(即离开所述对流式熟化设备的空气的温度)。还可在熟化步骤中测量或至少估计对流式熟化设备内部的制剂温度,例如通过利用红外测温仪(例如IR枪)或利用置于所述熟化设备内部的位于延长释放基质制剂附近的温度探针测量温度。基于此,当熟化步骤发生在对流式熟化设备中时,可如下定义熟化温度和测量熟化时间。
在一个其中根据方法1测量熟化时间的实施方案中,熟化温度定义为目标进气温度,熟化步骤的起始点定义为进气温度达到熟化温度时的时间点。熟化步骤的结束点定义为(1)在平台样温度曲线中,当停止加热或至少减少加热并且随后进气温度降至比熟化温度低超过约10℃和/或降至高分子量聚环氧乙烷的软化温度范围下限以下(例如约62℃以下)时的时间点或者(2)在抛物线形或三角形温度曲线中,当进气温度降至熟化温度以下时的时间点。优选地,当进气温度达到至少约62℃、至少约68℃或至少约70℃,更优选至少约72℃或至少约75℃的熟化温度时开始方法1的熟化步骤。在一个优选实施方案中,熟化步骤过程中的温度曲线显示平台样形式,其中熟化温度(即目标进气温度)优选至少约72℃,例如约75℃,并且根据方法1测量的熟化时间优选为约15分钟至约2小时,例如约30分钟或约1小时。
在另一个其中根据方法2测量熟化时间的实施方案中,熟化温度定义为目标出气温度,熟化步骤的起始点定义为出气温度达到熟化温度时的时间点。熟化步骤的结束点定义为(1)在平台样温度曲线中,当停止加热或至少减少加热并且随后出气温度降至比熟化温度低超过约10℃和/或降至高分子量聚环氧乙烷的软化温度下限以下(例如约62℃以下)时的时间点或者(2)在抛物线形或三角形温度曲线中,当出气温度降至熟化温度以下时的时间点。优选地,当出气温度达到至少约62℃、至少约68℃或至少约70℃,更优选至少约72℃或至少约75℃的熟化温度时开始方法2的熟化步骤。在优选实施方案中,熟化步骤过程中的温度曲线显示平台样形式,其中熟化温度(即目标出气温度)优选为至少约68℃、至少约70℃或至少约72℃,例如目标出气温度优选为约68℃、约70℃、约72℃、约75℃或约78℃,并且根据方法2测量的熟化时间优选为约1分钟至约2小时,优选为约5分钟至约90分钟,例如熟化时间为约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约60分钟、约70分钟、约75分钟或约90分钟。在一个更优选的实施方案中,根据方法2测量的熟化时间为约15分钟至约1小时。
在另一个其中根据方法3测量熟化时间的实施方案中,熟化温度定义为延长释放基质制剂目标温度,熟化步骤的起始点定义为延长释放基质制剂温度(可例如通过IR枪测量)达到熟化温度时的时间点。熟化步骤的结束点定义为(1)在平台样温度曲线中,当停止加热或至少减少加热并且随后延长释放基质制剂温度降至比熟化温度低超过约10℃和/或降至高分子量聚环氧乙烷的软化温度下限以下(例如约62℃以下)时的时间点或者(2)在抛物线形或三角形温度曲线中,当延长释放基质制剂的温度降至熟化温度以下时的时间点。优选地,当延长释放基质制剂的温度达到至少约62℃、至少约68℃或至少约70℃、更优选至少约72℃或至少约75℃的熟化温度时开始方法3的熟化步骤。
在另一个其中根据方法4测量熟化时间的实施方案中,熟化温度定义为利用置于熟化设备内部的位于延长释放基质制剂附近的温度探针(例如金属线热电偶)测量的目标温度,熟化步骤的起始点定义为利用置于熟化设备内部的位于延长释放基质制剂附近的温度探针测量的温度达到熟化温度时的时间点。熟化步骤的结束点定义为(1)在平台样温度曲线中,当停止加热或至少减少加热并且随后利用温度探针测量的温度降至比熟化温度低超过约10℃和/或降至高分子量聚环氧乙烷的软化温度下限以下(例如约62℃以下)时的时间点或者(2)在抛物线形或三角形温度曲线中,当利用温度探针测量的温度降至熟化温度以下时的时间点。优选地,当利用置于熟化设备内部的位于延长释放基质制剂附近的温度探针测量的温度达到至少约62℃、至少约68℃或至少约70℃、更优选至少约72℃或至少约75℃的熟化温度时开始方法4的熟化步骤。在一个优选实施方案中,熟化步骤过程中的温度曲线显示平台样形式,其中熟化温度(即利用置于熟化设备内部的位于延长释放基质制剂附近的温度探针测量的温度)优选为至少约68℃,例如约70℃,并且根据方法4测量的熟化时间优选为约15分钟至约2小时,例如熟化时间为约60分钟或约90分钟。
如果熟化发生在对流式熟化设备中,则可利用方法1、2、3或4中的任何一种测量熟化时间。在一个优选实施方案中,根据方法2测量熟化时间。
在某些实施方案中,熟化温度定义为目标温度范围,例如熟化温度定义为目标进气温度范围或目标出气温度范围。在这些实施方案中,熟化步骤的起始点定义为达到目标温度范围下限时的时间点,熟化步骤的结束点定义为当停止加热或至少减少加热并且随后温度降至比目标温度范围下限低超过约10℃和/或降至高分子量聚环氧乙烷的软化温度范围下限以下(例如约62℃以下)时的时间点。
可例如根据上述方法1、2、3和4测量的熟化时间(即延长释放基质制剂经受熟化温度的时间段)为至少约1分钟或至少约5分钟。取决于具体的组合物和制剂以及熟化温度,熟化时间可为约1分钟至约24小时或约5分钟至约20小时或约10分钟至约15小时或约15分钟至约10小时或约30分钟至约5小时。选择组合物、熟化时间和熟化温度参数以实现本文所述的抗篡改。根据某些实施方案,熟化时间为约15分钟至约30分钟。根据其中熟化温度是至少约60℃或至少约62℃、优选至少约68℃、至少约70℃、至少约72℃或至少约75℃或从约62℃至约85℃或从约65℃至约85℃变化的另外的实施方案中,熟化时间优选为至少约15分钟、至少约30分钟、至少约60分钟、至少约75分钟、至少约90分钟或约120分钟。在其中熟化温度为例如至少约62℃、至少约68℃或至少约70℃、优选至少约72℃或至少约75℃或温度范围为约62℃至约80℃、约65℃至约80℃、约68℃至约80℃、约70℃至约80℃或约72℃至约80℃的优选实施方案中,熟化时间优选为至少约1分钟或至少约5分钟。更优选地,熟化时间为至少约10分钟、至少约15分钟或至少约30分钟。在某些这样的实施方案中,可选择熟化时间使得其尽可能短同时还实现所期望的抗篡改。例如,熟化时间优选不超过约5小时,更优选不超过约3小时,最优选不超过约2小时。优选地,熟化时间范围为约1分钟至约5小时、约5分钟至约3小时、约15分钟至约2小时或约15分钟至约1小时。本文所公开的熟化温度和熟化时间的任何组合均落在本发明的范围内。
在某些实施方案中,组合物仅在延长释放基质制剂中存在的高分子量聚环氧乙烷已经达到其软化温度和/或至少部分熔化时才经受熟化温度。在某些这样的实施方案中,熟化时间可小于约5分钟,例如熟化时间可为约0分钟至约3小时或约1分钟至约2小时或约2分钟至约1小时。通过选择能将延长释放基质制剂中的高分子量聚环氧乙烷立即加热到至少其软化温度使得所述高分子量聚环氧乙烷至少部分熔化的熟化设备,可进行即时熟化。这样的熟化设备是例如微波炉、超声设备、光辐射装置(例如紫外辐射装置)、超高频(UHF)电场或本领域技术人员公知的任何方法。
技术人员应当明了延长释放制剂制剂的尺寸可决定实现所期望的抗篡改所需的熟化时间和熟化温度。不希望被任何理论束缚,认为在大的延长释放基质制剂(例如大的片剂)的情形下(与相应的尺寸较小的制剂的情形相比较而言)需要较长的熟化时间将热量传到制剂内部。较高的温度提高了热传导速度,从而降低了所需的熟化时间。
熟化步骤c)可发生在烘箱中。有利地,熟化步骤c)发生在自由流动的延长释放基质制剂床(例如包衣锅)中。所述包衣锅能进行有效的分批次熟化步骤,随后可进行包衣步骤而不需要转移剂型(例如片剂)。这种方法可包括以下步骤:
(a)合并至少下述成分以形成组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)至少一种活性剂;
(b)通过直接压制法使所述组合物成型以形成片剂形式的延长释放基质制剂;以及
(c)通过下述步骤熟化所述片剂:
-在包衣锅中使自由流动的延长释放片剂的床经受约62℃至约90℃、优选约70℃至约90℃的温度至少约1分钟或至少约5分钟、优选至少约30分钟的一段时间,以及
-随后使自由流动的延长释放片剂的床冷却至低于约50℃的温度;以及随后
(d)在所述包衣锅中对所述剂型进行包衣。
在某些实施方案中,可在对剂型进行包衣的步骤d)之后进行额外的熟化步骤。可按照熟化步骤c)所述进行额外的熟化步骤。在某些这样的实施方案中,所述额外的熟化步骤的熟化温度优选为至少约70℃、至少约72℃或至少约75℃,并且熟化时间范围优选为约15分钟至约1小时,例如约30分钟。
在某些实施方案中,将抗氧化剂例如BHT(丁基化羟基甲苯)加入到所述组合物中。
在某些实施方案中,熟化步骤c)导致延长释放基质制剂的密度降低,使得熟化的延长释放基质制剂的密度低于进行熟化步骤c)之前的延长释放基质制剂的密度。优选地,熟化的延长释放基质制剂的密度与未熟化的延长释放基质制剂的密度相比较而言降低至少约0.5%。更优选地,熟化的延长释放基质制剂的密度与未熟化的延长释放基质制剂的密度相比较而言降低至少约0.7%、至少约0.8%、至少约1.0%、至少约2.0%或至少约2.5%。不希望被任何理论束缚,认为延长释放基质制剂在熟化步骤c)过程中由于不存在升高的压力而膨胀,导致密度降低。
根据本发明的另一方面,固体口服延长释放药物剂型(优选含有盐酸羟考酮作为活性剂的剂型)中的延长释放基质制剂的密度等于或小于约1.20g/cm3。优选地,其等于或小于约1.19g/cm3,等于或小于约1.18g/cm3,或者等于或小于约1.17g/cm3。例如,延长释放基质制剂的密度范围为约1.10g/cm3至约1.20g/cm3,约1.11g/cm3至约1.20g/cm3,或约1.11g/cm3至约1.19g/cm3。优选地,其范围为约1.12g/cm3至约1.19g/cm3或约1.13g/cm3至约1.19g/cm3,更优选地,其范围为约1.13g/cm3至约1.18g/cm3。
优选利用已知密度(ρ0)的液体通过阿基米德原理测定延长释放基质制剂的密度。首先称量延长释放基质制剂在空气中的重量,然后将其浸没在液体中并称重。根据这两个重量,可通过下述方程测定延长释放基质制剂的密度ρ:
其中ρ是延长释放基质制剂的密度,A是延长释放基质制剂在空气中的重量,B是当浸没在液体中时延长释放基质制剂的重量,ρ0是所述液体在给定温度下的密度。已知密度ρ0的合适液体例如是己烷。
优选地,利用顶部加样的AB 135-S/FACT型Mettler Toledo天平(序号1127430072)和密度测定试剂盒33360来测定延长释放基质制剂的密度。优选地,己烷用作已知密度ρ0的液体。
本文通篇的密度值对应于室温下延长释放基质制剂的密度。
延长释放基质制剂的密度优选指未包衣制剂的密度,例如核心片的密度。在其中延长释放基质制剂被包衣(例如其中延长释放基质制剂在熟化步骤c)之后进行包衣步骤d))的那些实施方案中,优选在进行包衣步骤之前测量延长释放基质制剂的密度,或者通过除去包衣延长释放基质制剂的包衣并随后测量未包衣延长释放基质制剂的密度而测量延长释放基质制剂的密度。
在上述实施方案中,可使用基于流变学测量的近似分子量为2,000,000至15,000,000或2,000,000至8,000,000的高分子量聚环氧乙烷。尤其是可使用基于流变学测量的近似分子量为2,000,000、4,000,000、7,000,000或8,000,000的聚环氧乙烷。尤其是可使用基于流变学测量的近似分子量为4,000,000的聚环氧乙烷。
在其中所述组合物还进一步包含至少一种低分子量聚环氧乙烷的实施方案中,可使用基于流变学测量的近似分子量小于1,000,000的聚环氧乙烷,例如基于流变学测量的近似分子量为100,000至900,000的聚环氧乙烷。加入这些低分子量的聚环氧乙烷可特异性地用于调节释放速度,例如提高另外为特定目的而提供缓慢释放速度的制剂的释放速度。在这些实施方案中,可使用至少一种基于流变学测量的近似分子量为100,000的聚环氧乙烷。
在某些这样的实施方案中,所述组合物包含至少一种基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的聚环氧乙烷和至少一种基于流变学测量的近似分子量小于1,000,000的聚环氧乙烷,其中所述组合物包含至少约10wt%或至少约20wt%的基于流变学测量的近似分子量小于1,000,000的聚环氧乙烷。在某些这样的实施方案中,熟化温度小于约80℃或甚至小于约77℃。
在某些实施方案中,组合物中聚环氧乙烷的总含量是至少约80wt%。不希望被任何理论束缚,认为高含量的聚环氧乙烷提供本文所述的抗篡改,例如破碎强度和抗醇提取。根据某些这样的实施方案,所述活性剂是盐酸羟考酮,所述组合物包含约5wt%以上的盐酸羟考酮。
在某些这样的实施方案中,所述组合物中至少一种基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的聚环氧乙烷的含量是至少约80wt%。在某些实施方案中,所述组合物中至少一种基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的聚环氧乙烷的含量是至少约85wt%或至少约90wt%。在这些实施方案中,可使用基于流变学测量的近似分子量至少4,000,000或至少7,000,000的聚环氧乙烷。在某些这样的实施方案中,所述活性剂是盐酸羟考酮或盐酸氢吗啡酮,虽然根据本发明的该方面还可使用其它活性剂,但是所述组合物包含超过约5wt%的盐酸羟考酮或盐酸氢吗啡酮。
在其中所述组合物中药物量是至少约20wt%的某些实施方案中,聚环氧乙烷的含量可以低达约75wt%。在其中所述组合物中药物量是约25wt%至约35wt%的另一个实施方案中,聚环氧乙烷的含量可以为约65wt%至约75wt%。例如,在其中所述组合物中药物量是约32wt%的实施方案中,聚环氧乙烷的含量范围可以为约67wt%。
在本发明某些实施方案中,为了避免药片粘连在一起,在熟化工艺/熟化步骤的过程中或之后加入硬脂酸镁。在某些这样的实施方案中,于熟化工艺/熟化步骤结束时在冷却片剂之前或在冷却片剂的过程中加入硬脂酸镁。可使用的其它防粘剂(anti-tacking agent)是滑石、二氧化硅、煅制二氧化硅、胶体二氧化硅、硬脂酸钙、棕榈蜡、长链脂肪醇和蜡,如硬脂酸和硬脂醇、矿物油、石蜡、微晶纤维素、甘油、丙二醇和聚乙二醇。另外或者可替代地,可在高温下开始包衣。
在其中熟化步骤c)在包衣锅中进行的某些实施方案中,可在所述熟化步骤过程中或之后通过提高锅速而避免药片粘连或使粘连的药片分开,在后一种情形中是例如在冷却药片之前或过程中。将锅速提高至其中所有药片被分开或者不发生粘连的速度。
在本发明的某些实施方案中,在进行熟化步骤c)之前施加初始的膜衣或一部分膜衣。该膜衣为延长释放基质制剂或片剂提供“包覆包衣(overcoat)”以起到抗粘剂作用,即为了避免制剂或片剂粘连在一起。在某些这样的实施方案中,在熟化步骤之前施加的膜衣是欧巴代(Opadry)膜衣。在熟化步骤c)之后,还可进行另外的薄膜包衣步骤。
本发明还包含通过根据上述任何方法的工艺可得到的任何固体口服延长释放药物剂型。
独立地,本发明还涉及固体口服延长释放药物剂型。
在某些实施方案中,本发明涉及包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时或0.5和0.75小时或0.5、0.75和1小时或0.5、0.75、1和1.5小时或0.5、0.75、1、1.5和2小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与未被压扁的参比片剂或参比多颗粒于每个所述时间点的相应体外溶出速率相比偏差不超过约20%。
在某些这样的实施方案中,所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约50%,或不超过约40%,或不超过约30%,或不超过约20%,或不超过约16%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时或0.5和0.75小时或0.5、0.75和1小时或0.5、0.75、1和1.5小时或0.5、0.75、1、1.5和2小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与未被压扁的参比片剂或参比多颗粒于每个所述时间点的相应体外溶出速率相比偏差不超过约20%或不超过约15%。
在某些实施方案中,本发明涉及包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒以及未被压扁的参比片剂或参比多颗粒提供的体外溶出速率是0.5小时后释放约5wt%至约40wt%的活性剂。
在某些这样的实施方案中,所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约50%,或不超过约40%,或不超过约30%,或不超过约20%,或不超过约16%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒以及未被压扁的参比片剂或参比多颗粒提供的体外溶出速率是0.5小时后释放约5wt%至约40wt%的活性剂,或0.5小时后释放约5wt%至约30wt%的活性剂,或0.5小时后释放约5wt%至约20wt%的活性剂,或0.5小时后释放约10wt%至约18wt%的活性剂。
在某些实施方案中,本发明涉及包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒的厚度的不超过约60%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃于含有40%乙醇并且900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时或0.5和0.75小时或0.5、0.75和1小时或0.5、0.75、1和1.5小时或0.5、0.75、1、1.5和2小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述被压扁的或未被压扁的制剂或者被压扁或未被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与分别利用被压扁的和未被压扁的参比片剂或被压扁和未被压扁的参比多颗粒采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时于每个所述时间点的相应体外溶出速率相比偏差不超过约20%。
在某些这样的实施方案中,所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%,或不超过约50%,或不超过约40%,或不超过约30%,或不超过约20%,或不超过约16%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml含有40%乙醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时或0.5和0.75小时或0.5、0.75和1小时或0.5、0.75、1和1.5小时或0.5、0.75、1、1.5和2小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述被压扁或未被压扁的制剂或多颗粒提供的体外溶出速率与分别利用被压扁和未被压扁的参比片剂或参比多颗粒采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时于每个所述时间点的相应体外溶出速率相比偏差不超过约20%或不超过约15%。
在某些实施方案中,本发明涉及包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃于下900ml含有40%或0%乙醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述被压扁或未被压扁的片剂或者被压扁或未被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率是0.5小时后释放约5wt%至约40wt%的活性剂。
在某些这样的实施方案中,所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约50%,或不超过约40%,或不超过约30%,或不超过约20%,或不超过约16%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,所述被压扁或未被压扁的片剂或者被压扁或未被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率是0.5小时后释放约5wt%至约40wt%的活性剂,或0.5小时后释放约5wt%至约30wt%的活性剂,或0.5小时后释放约5wt%至约20wt%的活性剂,或0.5小时后释放约10wt%至约18wt%的活性剂。
可如上所述制备这些剂型。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)优选选自阿片类镇痛剂的至少一种活性剂,并且
其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧乙烷。所述组合物还可包含至少约85wt%或90wt%的聚环氧乙烷。根据某些这样的实施方案,其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧乙烷,所述活性剂是盐酸羟考酮或盐酸氢吗啡酮,并且所述组合物包含超过约5wt%的盐酸羟考酮或盐酸氢吗啡酮。
在某些这样的实施方案中,所述组合物包含至少约80wt%的基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的聚环氧乙烷。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)10mg盐酸羟考酮,并且
其中所述组合物包含至少约85wt%的聚环氧乙烷。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)15mg或20mg盐酸羟考酮,并且
其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧乙烷。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)40mg盐酸羟考酮,并且
其中所述组合物包含至少约65wt%的聚环氧乙烷。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)60mg或80mg盐酸羟考酮,并且
其中所述组合物包含至少约60wt%的聚环氧乙烷。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)8mg盐酸氢吗啡酮,并且
其中所述组合物包含至少约94wt%的聚环氧乙烷。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)12mg盐酸氢吗啡酮,并且
其中所述组合物包含至少约92wt%的聚环氧乙烷。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)32mg盐酸氢吗啡酮,并且
其中所述组合物包含至少约90wt%的聚环氧乙烷。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)优选选自阿片类镇痛剂的至少一种活性剂,阿片类
(2)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(3)近似分子量小于1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷。在某些这样的实施方案中,所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧乙烷。所述组合物还可包含至少约85wt%或90wt%的聚环氧乙烷。根据某些这样的实施方案,其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧乙烷,所述活性剂是盐酸羟考酮或盐酸氢吗啡酮,并且所述组合物包含超过约5wt%的盐酸羟考酮或盐酸氢吗啡酮。所述组合物还可包含15wt%至30wt%基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的聚环氧乙烷以及65wt%至80wt%的基于流变学测量的近似分子量小于1,000,000的聚环氧乙烷,或所述组合物还可包含至少约20wt%或至少约30wt%或至少约50wt%的基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的聚环氧乙烷。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)分子量至少800,000或至少900,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)选自阿片类镇痛剂的至少一种活性剂;并且其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧乙烷。
在本发明的某些实施方案中,所述延长释放基质的密度等于或小于约1.20g/cm3。在某些实施方案中,所述延长释放基质制剂的密度等于或小于约1.19g/cm3,优选等于或小于约1.18g/cm3,或等于或小于约1.17g/cm3。例如,所述延长释放基质制剂的密度范围为约1.10g/cm3至约1.20g/cm3,约1.11g/cm3至约1.20g/cm3,或约1.11g/cm3至约1.19g/cm3。优选地,其范围为约1.12g/cm3至约1.19g/cm3或约1.13g/cm3至约1.19g/cm3,更优选地,其范围为约1.13g/cm3至约1.18g/cm3。优选地,通过如上所述的阿基米德原理测定密度。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)至少一种活性剂;并且
其中当所述延长释放基质制剂进行压痕试验时其开裂力为至少约110N。
在本发明的某些实施方案中,所述延长释放基质制剂的开裂力至少约110N,优选至少约120N,至少约130N或至少约140N,更优选至少约150N,至少约160N或至少约170N,最优选至少约180N,至少约190N或至少约200N。
在某些实施方案中,本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)近似分子量至少1,000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)至少一种活性剂;并且
其中当所述延长释放基质制剂进行压痕试验时其“开裂时刺入深度距离”为至少约1.0mm。
在本发明的某些实施方案中,所述延长释放基质制剂的“开裂时刺入深度距离”为至少约1.0mm或至少约1.2mm,优选至少约1.4mm,至少约1.5mm或至少约1.6mm,更优选至少约1.8mm,至少约1.9mm或至少约2.0mm,最优选至少约2.2mm,至少约2.4mm或至少约2.6mm。
在本发明的某些这样的实施方案中,所述延长释放基质制剂的开裂力为至少约110N,优选至少约120N,至少约130N或至少约140N,更优选至少约150N,至少约160N或至少约170N,最优选至少约180N,至少约190N或至少约200N,和/或其“开裂时刺入深度距离”为至少约1.0mm或至少约1.2mm,优选至少约1.4mm,至少约1.5mm或至少约1.6mm,更优选至少约1.8mm,至少约1.9mm或至少约2.0mm,最优选至少约2.2mm,至少约2.4mm或至少约2.6mm。上述开裂力和“开裂时刺入深度距离”的任何值的组合也包括在本发明的范围内。
在某些这样的实施方案中,当进行压痕试验时,所述延长释放基质制剂耐受至少以下的功而不开裂:约0.06J或约0.08J、优选约0.09J、约0.11J或约0.13J、更优选约0.15J、约0.17J或约0.19J、最优选约0.21J、约0.23J或约0.25J。
在上述压痕试验中利用质构仪(例如TA-XT2质构仪(TextureTechnologies Corp.,18Fairview Road,Scarsdale,NY 10583))测定了参数“开裂力”、“开裂时刺入深度距离”和“功”。可利用未包衣的或包衣的延长释放基质制剂测量开裂力和/或“开裂时刺入深度”距离。优选地,所述开裂力和/或“开裂时刺入深度”距离是在未包衣的延长释放基质制剂上测定的。不希望被任何理论束缚,认为包衣(例如如上所述的固体口服延长释放药物剂型的制备方法的步骤d中进行的包衣)不会对所观察的开裂力和/或“破碎时刺入深度”距离做出显著贡献。因此,预计所测的具体包衣延长释放基质制剂的开裂力和/或“开裂时刺入深度”距离相比于针对相应的未包衣延长释放基质制剂的所测值不会有显著变化。
在某些实施方案中,所述延长释放基质制剂是片剂或多颗粒形式,并且所述片剂或独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%。优选地,所述片剂或独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约50%,或不超过约40%,或不超过约30%,或不超过约20%,或不超过约16%。
优选地,对所述片剂或独立多颗粒的压扁是利用台式压机例如上述的Carver式台式压机或利用锤子进行的。
在某些这样的实施方案中,所述延长释放基质制剂是片剂或多颗粒形式,并且所述片剂或独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时或0.5和0.75小时或0.5、0.75和1小时或0.5、0.75、1和1.5小时或0.5、0.75、1、1.5和2小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与未被压扁的参比片剂或参比多颗粒于每个所述时间点的相应体外溶出速率相比偏差不超过约20%。优选地,所述片剂或独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约50%,或不超过约40%,或不超过约30%,或不超过约20%,或不超过约16%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml含有40%乙醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时或0.5和0.75小时或0.5、0.75和1小时或0.5、0.75、1和1.5小时或0.5、0.75、1、1.5和2小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与未被压扁的参比片剂或参比多颗粒于每个所述时间点的相应体外溶出速率相比,偏差不超过约20%,或不超过约15%。
在某些实施方案中,本发明涉及含有延长释放基质制剂的固体口服延长释放药剂剂型,其中所述延长释放基质制剂是片剂或多颗粒形式,并且所述片剂或独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml含有40%乙醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时或0.5和0.75小时或0.5、0.75和1小时或0.5、0.75、1和1.5小时或0.5、0.75、1、1.5和2小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述被压扁或未被压扁的片剂或者被压扁或未被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中于每个所述时间点分别测量的被压扁或未被压扁的参比片剂以及被压扁或未被压扃的参比多颗粒的相应体外溶出速率相比偏差不超过约20%。优选地,所述片剂或独立多颗粒可至少被压扁而不破碎,其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%、不超过约50%,或不超过约40%,或不超过约30%,或不超过约20%,或不超过约16%,并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出0.5小时或0.5和0.75小时或0.5、0.75和1小时或0.5、0.75、1和1.5小时或0.5、0.75、1、1.5和2小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述被压扁或未被压扁的片剂或独立多颗粒提供的体外溶出速率与采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中于每个所述时间点分别测量的被压扁的和未被压扁的参比片剂或参比多颗粒的相应体外溶出速率相比,偏差不超过约20%或不超过约15%。
在某些这样的实施方案中,当在片剂硬度测试中受到约196N或约439N的最大力时,所述延长释放基质制剂不破碎。
优选地,在上述Schleuniger设备中进行用于测定延长释放基质制剂的破碎强度的片剂硬度测试。例如,利用Schleuniger 2E/106设备并施加约196N的最大力或利用Schleuniger 6D型设备并施加约439N的最大力来测定破碎强度。
还发现本发明的制剂是贮存稳定的,其中于25℃和60%相对湿度(RH)下或者于40℃和75%相对湿度(RH)下贮存至少1个月、更优选至少2个月、至少3个月或至少6个月之后,当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出1小时、或1和2小时、或1和4小时、或1、2和4小时、或1、4和12小时、或1、2、4和8小时或1、2、4、8和12小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述延长释放基质制剂提供的体外溶出速率与贮存前参比制剂于每个所述时间点的相应体外溶出相比偏差不超过约15%,优选不超过约12%或不超过约10%,更优选不超过约8%或不超过约6%,最优选不超过约5%。优选地,所述延长释放基质制剂贮存在计数瓶(count bottle)中,例如100计数瓶(100count bottle)中。前述贮存时间、溶出时间点和偏差限的任意组合均落在本发明的范围内。
根据贮存稳定性的另一个方面,于25℃和60%相对湿度(RH)下或者于40℃和75%相对湿度(RH)下贮存至少1个月、更优选至少2个月、至少3个月或至少6个月之后,所述延长释放基质制剂含有的所述至少一种活性剂相对于延长释放基质制剂中活性剂标示量的量(wt%)与贮存之前延长释放基质制剂参比制剂的活性剂标示量的量(wt%)相比偏差不超过约10%,优选不超过约8%或不超过约6%,更优选不超过约5%或不超过约4%或优选不超过约3%。优选地,所述延长释放基质制剂贮存在计数瓶中,例如100计数瓶中。前述贮存时间和偏差限度的任意组合均落在本发明的范围内。
根据某些这样的实施方案,所述活性剂是盐酸羟考酮。
优选地,所述至少一种活性剂相对于延长释放基质制剂活性剂标示量的量(wt%)是通过以下步骤测定的:从所述延长释放基质制剂中提取所述至少一种活性剂,随后利用高效液相色谱法进行分析。在其中所述至少一种活性剂是盐酸羟考酮的某些实施方案中,优选地,盐酸羟考酮相对于所述延长释放基质制剂中盐酸羟考酮标示量的量(wt%)是通过以下步骤测定的:在恒定磁力搅拌下利用乙腈和不含酶的模拟胃液(SGF)的1∶2混合物提取所述延长释放基质制剂中的盐酸羟考酮,直到所述延长释放基质制剂完全分散或过夜延长释放,随后利用高效液相色谱法(优选反相高效液相色谱法)进行分析。在某些这样的实施方案中,其中所述延长释放基质制剂是片剂形式,优选地,盐酸羟考酮相对于片剂中盐酸羟考酮标示量的量(wt%)是通过以下步骤测定的:在恒定磁力搅拌下利用900mL乙腈和不含酶的模拟胃液(SGF)的1∶2混合物从两组(每组10片)中提取盐酸羟考酮直到所述延长释放基质制剂完全分散或过夜,随后利用高效液相色谱法(优选反相高效液相色谱法)进行分析。优选地,分析结果是两次测量值的平均值。
在某些实施方案中,本发明涉及固体口服延长释放药剂剂型,其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,所述剂型提供的溶出速率是1小时后释放12.5wt%至55wt%的活性剂,2小时后释放25wt%至65wt%的活性剂,4小时后释放45wt%至85wt%的活性剂,6小时后释放55wt%至95wt%的活性剂,以及任选地8小时后释放75wt%至100wt%的活性剂。优选地,当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,所述剂型提供的溶出速率是1小时后释放15wt%至45wt%的活性剂,2小时后释放30wt%至60wt%的活性剂,4小时后释放50wt%至80wt%的活性剂,6小时后释放60wt%至90wt%的活性剂,以及任选地8小时后释放80wt%至100wt%的活性剂。更优选地,当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,所述剂型提供的溶出速率是1小时后释放17.5wt%至35wt%的活性剂,2小时后释放35wt%至55wt%的活性剂,4小时后释放55wt%至75wt%的活性剂,6小时后释放65wt%至85wt%的活性剂,以及任选地8小时后释放85wt%至100wt%的活性剂。
在某些这样的实施方案中,所述活性剂是盐酸羟考酮或盐酸氢吗啡酮。
这样的剂型可通过本文所述的方法进行制备。
在上述的实施方案中,所述片剂可通过将组合物直接压制而制成并通过使所述药片在至少约60℃、至少约62℃、至少约68℃、至少约70℃、至少约72℃或至少约75℃的温度下熟化至少约1分钟、至少约5分钟或至少约15分钟的一段时间。
在本发明的某些实施方案中,可利用聚环氧乙烷粉末层通过将围绕片芯的聚环氧乙烷粉末层施加到熟化或未熟化的片剂上而对所述片剂进行包覆包衣。并如上所述对所述粉末层包衣的片剂进行熟化。这种聚环氧乙烷外层提供了活性剂开始释放前的滞后时间(lag time)和/或延缓了总体释放速率。
在本发明的某些实施方案中,制备了层叠的双层或多层片剂,其中所述层中的至少一层含有上述延长释放制剂并且所述其它层中的至少一层含有包含在所述延长释放制剂中的活性剂的立即释放制剂或者其它不同活性剂的立即释放制剂。在某些这样的实施方案中,所述片剂是含有本文所述的延长释放制剂层和立即释放制剂层的双层片剂。在某些这样的实施方案中,尤其是所述双层片剂中,所述延长释放层包含阿片类镇痛剂,所述立即释放层包含另外的非阿片类镇痛剂。非阿片类镇痛剂可以是非甾体抗炎剂以及非阿片类镇痛剂例如对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚可例如与用作阿片类镇痛剂的二氢可待因酮相组合。这样的片剂可通过特定的压片技术进行制备,所述压片技术能对至少两种组合物进行压片形成含有至少两种不同叠层的片剂,每个叠层含有所述至少两种组合物中的一种。例如,可在压片机中通过下述步骤制备该片剂:将第一种组合物填充进压片工具中并对所述第一种组合物压片,随后将第二种组合物填充到已压片的第一种组合物上面并随后对第二种组合物压片以形成最终的分层片剂。立即释放组合物可以是本领域中公知的任何组合物。
本发明还包括近似分子量为至少1,000,000(基于流变学测量)的高分子量聚环氧乙烷作为基质形成材料在制备含有选自阿片类物质的活性剂的固体延长释放口服剂型以赋予所述固体延长释放口服剂型抗醇提取性的用途。如本文所述,可利用所述方法或所述制剂或本领域中常用的任何其它方法实现所述用途。
还发现含有高分子量聚环氧乙烷的本发明制剂可被压扁至厚度为未被压扁的厚度的约15%至约18%;不考虑在溶出过程中也发生的溶胀,所述被压扁的片剂在溶出过程中部分恢复或基本上恢复其初始的未被压扁的形状,即在溶出过程中片剂的厚度增加并且直径显著降低。不希望被任何理论束缚,认为高分子量聚环氧乙烷具有形状记忆并且能在变形之后恢复初始形状,例如在被压扁后允许恢复的环境中(如溶出试验中所用的水性环境中)。认为该能力有助于本发明剂型的抗篡改性,尤其是抗醇性。
本发明还包括其中施用剂型用于治疗需要治疗之患者的疾病或某些病症(尤其是疼痛)的治疗方法以及本发明剂型在制备用于治疗需要治疗之患者的疾病或某些病症(尤其是疼痛)的药物中的用途。
在本发明的一个方面,提供了一日两次的固体口服延长释放药物剂型,其在以稳态或单次剂量施用给人受试者之后约2至约6小时、或约2.5至约5.5小时、或约2.5至约5小时提供平均tmax。所述剂型可包含羟考酮或其盐或者氢吗啡酮或其盐。
在本发明的一个方面,提供了一日一次的固体口服延长释放药物剂型,其在以稳态或单次施用给人受试者之后提供约3至约10小时、或约4至约9小时、或约5至约8小时的平均tmax。所述剂型可包含羟考酮或其盐或者氢吗啡酮或其盐。
在本发明的另一个方面,提供了一日两次的固体口服延长释放药物剂型,其中所述剂型包含约10mg至约160mg量的羟考酮或其盐,并且其中所述剂型在以稳态或单次施用给人受试者之后提供高达约240ng/mL或从约6ng/mL至约240ng/mL的羟考酮平均最大血浆浓度(Cmax)。
在本发明的另一个方面,提供了固体口服延长释放药物剂型,其中所述剂型包含约10mg至约40mg量的羟考酮或其盐,并且其中所述剂型在以稳态或单次施用给人受试者之后提供的羟考酮平均最大血浆浓度(Cmax)为约6ng/mL至约60ng/mL。
在本发明的另一个方面,提供了与商业产品OxyContinTM生物等效的固体口服延长释放药物剂型。
在本发明的另一个方面,提供了与2005年在美国所售的商业产品PalladoneTM生物等效的固体口服延长释放药物剂型。
在本发明的另一个方面,提供了固体口服延长释放药物剂型,其中所述活性剂是盐酸羟考酮,并且其中含有10mg盐酸羟考酮的剂型当在临床比较研究中测试时与基质制剂中含有10mg盐酸羟考酮的参比片剂是生物等效的,所述基质制剂含有以下成分:
a)盐酸羟考酮:10.0mg/片
b)乳糖(喷雾干燥):69.25mg/片
c)聚维酮:5.0mg/片
d)RS 30D(固体):10.0mg/片
f)硬脂醇:25.0mg/片
g)滑石:2.5mg/片
h)硬脂酸镁:1.25mg/片;
并且其中所述参比片剂是通过下述步骤制备的:
2.将盐酸羟考酮、乳糖和聚维酮置于流化床制粒机/干燥器(FBD)的碗中,并且将所述混悬液喷雾到所述流化床中的粉末上。
3.喷雾后,必要时将颗粒过12#筛以减少结块。
4.将干颗粒置于混合器中。
5.同时,在约70℃的温度下熔化所需量的硬脂醇。
6.将熔化的硬脂醇掺入到所述颗粒中同时混合。
7.将蜡化的颗粒转移到流化床制粒机/干燥机或盘中并使之冷却至室温或室温以下。
8.然后使冷却的颗粒过12#筛。
9.将蜡化的颗粒置于混合器/搅拌器中并用所需量的滑石和硬脂酸镁润滑约3分钟。
10.在合适的压片机器上将颗粒压制成125mg片剂。
描述血浆曲线的药代动力学参数例如Cmax和tmax、AUCt、AUCinf等可在临床试验中得到,首先将活性剂例如羟考酮以单次剂量施用给多名试验人例如健康人受试者。然后将每名试验人的血浆值平均,得到例如平均AUC、Cmax和tmax。在本发明情形中,药代动力学参数例如AUC、Cmax和tmax指平均值。此外,在本发明情形中,体内参数例如AUC、Cmax和tmax值或镇痛功效指以稳态或单次剂量施用给人患者之后所得到的参数或值。
所述Cmax值表示活性剂的最大血浆浓度。所述tmax值表示达到Cmax值时的时间点。换句话说,tmax是所观察到的最大血浆浓度的时间点。
所述AUC(曲线下面积)值对应于浓度曲线的面积。所述AUC值与吸收到血液循环中的活性剂的总量成比例,因此是对生物利用度的量度。
所述AUCt值对应于从施用时间至最后的可检测血浆浓度之间的血浆浓度-时间曲线下的面积并通过线性/对数梯形法(linear up/logdown trapezoidal rule)进行计算。
AUCinf是外推至无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积并且利用下述方程进行计算:
其中Ct是最后可检测血浆浓度,λz是表观末期速率常数。
λz是表观末期速率常数,其中λz是末期过程中对数浓度对时间曲线的线性回归的斜率的大小。
t1/2z是表观血浆末期半衰期并且通常以t1/2z=(ln2)/λz进行测定。
滞后时间tlag被估计为在首次可检测的血浆浓度值之前即刻的时间点。
术语“健康”人受试者指具有有关身高、体重和生理参数例如血压等的平均值的男性或女性。为了本发明的目的,根据基于并符合临床试验国际协调会议(International Conference for Harmonization ofClinical Trials)(ICH)建议的纳入和排除标准选择健康人受试者。
因此,纳入标准包括年龄在18至50岁(包括端值)的男性和女性、体重在50至100kg(110至220lbs)和身体质量指数(BMI)≥18并且≤34(kg/m2),通过病史、体检、生命体征和心电图确定为健康并且无显著异常征象的受试者,育龄女性必须采用合适且可靠的避孕法(例如含有另外杀精剂泡沫或胶冻的屏障、宫内避孕器、激素避孕(单独的激素避孕是不接受的)),绝经后女性必须已绝经≥1年并且血清促卵泡刺激激素(FSH)升高,以及受试者愿意食用在研究期间所提供的所有食物。
其它纳入标准可以是在整个研究期间将限制剧烈运动以及将不开始新的运动计划也不参加任何显著剧烈体力运动的受试者。
排除标准包括:处于孕期(β人绒毛膜促性腺激素检测为阳性)或哺乳期的女性,任何药物或酒精滥用史或者当前药物或酒精滥用5年,可干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的病史或任何当前病症,在过去的30天内使用含有阿片类物质的药物,已知对羟考酮、纳曲酮或相关化合物的过敏史,任何频繁恶心或呕吐(不管病因如何)的历史,任何伴有当前后遗症的癫痫(seizure)或头外伤史,在本研究的初始给药之前30天内参加了临床药物研究,在本研究的初始给药之前30天内的任何明显疾病,在初始给药之前7天内使用任何药物包括甲状腺激素替代治疗(激素避孕是允许的)、维生素、草药和/或矿物质补充剂,在施用研究药物之前10小时以及施用之后4小时或在施用之后4小时拒绝戒绝食物以及在每个限制期(confinement)期间彻底拒绝戒绝咖啡因或黄嘌呤,在开始施用研究药物(第1天)的48小时内或开始施用研究药物之后的任何时间消费酒精饮料,吸烟史或在施用研究药物的45天内使用烟碱产品或尿可铁宁(cotinine)测试为阳性,在施用研究药物之前30天内或研究期间的任何时间捐献血液或血液产品(除了临床研究方案所需的以外),每个阶段检查的尿药物筛查、酒精筛查以及乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎表面抗体HBsAb(除非是已进行免疫的)、丙型肝炎抗体(抗HCV)为阳性结果,盐酸纳洛酮刺激试验为阳性,存在吉尔伯特综合征(Gilbert’s syndrome)或任何已知的肝胆异常以及研究人员认为由于上述未具体列举的原因而不适合的受试者。
将满足所有纳入标准以及不符合任何排除标准的受试者随机分到研究中。
被招募的群体是提供知情同意的受试者的组。
随机化安全群体是被随机化的、接受研究药物并且具有至少一次给药后安全性评价的受试者的组。
药代动力学分析的全分析群体是被随机化的、接受研究药物并且具有至少一次有效的药代动力学分析的受试者的组。基于数据库锁定之前的PK曲线的目视检验,可包括给药后12小时内出现呕吐的受试者。排除在分析集之外的受试者和曲线/度量将记载在统计分析计划书中。
对于盐酸纳洛酮刺激试验而言,在进行盐酸纳洛酮刺激试验之前获得生命体征和脉搏血氧定量(SPO2)。可静脉内或皮下施用盐酸纳洛酮刺激。对于静脉内途径而言,在施用过程中针头或套管应当保留在臂中。通过静脉内注射施用0.2mg盐酸纳洛酮(0.5mL)。观察受试者戒断征兆或症状的证据30秒。然后通过静脉内注射施用0.6mg纳盐酸洛酮(1.5mL)。观察受试者戒断征兆和症状20分钟。对于皮下途径而言,施用0.8mg盐酸纳洛酮(2.0mL)并观察受试者戒断征兆和症状20分钟。观察20分钟后,获得盐酸纳洛酮刺激试验之后的生命体征和SPO2。
生命体征包括心脏收缩压、心脏舒张压、心率、呼吸速率和口腔温度。
对于“你感觉如何”的问卷而言,在每次生命体征测量时询问受试者非导引性的“你感觉如何”的问题,例如“自从筛查/自从你上次被询问以来你的健康状况是否有任何变化?”。评价受试者的反应以确定是否要报告不良事件。还鼓励受试者主动报告在研究期间中的任何其它时间出现的不良事件。
根据“Guidance for Industry:Food-Effect Bioavailability and FedBioequivalence Studies”(美国健康与人类服务部,食品药物管理局,药品评价和研究中心,2002年12月),接受食物治疗的每名受试者将消费标准的高脂肪膳食。所述膳食将在给药前30分钟时提供并在25分钟时间内以稳定速度进食使得在给药之前5分钟吃完。
在临床研究中进行的临床实验室评价包括生物化学(禁食至少10个小时)、血液学、血清学、尿分析、药物滥用筛查以及其它试验。
生物化学评价(禁食至少10个小时)包括测定白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶(丙氨酸转氨酶,ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(天冬氨酸转氨酶,AST)、钙、氯、肌酐、葡萄糖、无机磷酸盐、钾、钠、总胆红素、总蛋白质、尿素、乳酸脱氢酶(LDH)、直接胆红素和CO2。
血液学评价包括测定血细胞比容、血红蛋白、血小板计数、红细胞计数、白细胞计数、白细胞分类计数(百分数和绝对值):嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞。
血清学评价包括测定乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎表面抗体(HBsAb)和丙型肝炎抗体(抗HCV)。
尿分析评价包括测定颜色、外观、pH、葡萄糖、酮、尿胆素原、亚硝酸盐、浅隐血、蛋白质、白细胞酯酶、显微评价和肉眼评价、比重。
药物滥用的筛查包括对有关阿片制剂、安非他明、大麻素类化合物、苯二氮类、可卡因、可铁宁、巴比妥类、苯环利定、美沙酮和丙氧芬的尿筛查以及酒精检查,例如血酒精和呼吸酒精分析仪(breathalyzer)检查。
对于女性而言的其它测试仅包括血清妊娠检查、尿妊娠检查以及血清促卵泡刺激素(FSH)测试(仅对于自己报告的绝经后女性而言)。优选实施方案详述
现在参照所附的实施例更全面地描述本发明。然而,应当理解,下述说明仅仅是举例说明的,而不应当以任何方式视为对本发明的限制。
实施例1
在实施例1中,利用高分子量聚环氧乙烷以及羟丙基纤维素制备含有10mg盐酸羟考酮的200mg片。
组成:
制备方法:
制备片剂的加工步骤如下:
1.将盐酸羟考酮、聚环氧乙烷和羟丙基纤维素在1.5杯容量的低/高剪切Black&DeckerHandy Chopper的双浆混合器中进行干混。
2.在Manesty F3型单冲压片机(single station tablet Manesty Type F3press)上将步骤1的混合物压成目标重量。
3.将步骤2的片剂铺展在托盘上并置于70℃的Hotpack 435304型烘箱中约14.5小时以熟化片剂。
如下进行体外测试,包括测试抗篡改性(锤击和破碎强度试验)和抗醇提取性。
采用USP装置2(桨法)在50rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中,利用Perkin Elmer的Lambda 20型紫外/可见分光光度计于UV 230nm处体外测试片剂。结果如表1.1所示。
测试了未熟化的片剂、熟化的片剂和篡改的(即被压扁的)熟化的片剂。利用锤子通过手动锤击7次将所述熟化的片剂压扁以进行物理性篡改。评价每个样品在被压扁之前和之后的片剂尺寸和溶出特性。结果如表1.1所示。
作为另一个抗篡改试验,利用Schleuniger 2E/106设备施加最大196牛顿的力对熟化的片剂进行破碎强度试验以评价抗破碎性。结果也显示在表1.1中。
此外,利用乙醇浓度为0%、20%和40%的乙醇/SGF介质体外测试熟化的片剂以评价醇提取性。采用USP装置2(桨法)在50rpm和37℃下于500ml介质中利用Perkin Elmer的Lambda 20型紫外/可见分光光度计于UV 220nm处进行测试。取样时间点包括0.5小时和1小时。结果也如表1.2所示。
表1.1
1n=3次测量的中值 2n=5次测量的中值
3196+表示受到最大196牛顿的力时片剂不破碎,n=3次测量的中值
表1.2
实施例2
在实施例2中,利用高分子量聚环氧乙烷和任选的羟丙基纤维素制备含有10mg和20mg盐酸羟考酮的3种不同的100mg片。
组成:
制备方法:
制备片剂的加工步骤如下:
1.将盐酸羟考酮、聚环氧乙烷和羟丙基纤维素在1.5杯容量的低/高剪切Black&Decker Handy Chopper的双桨混合器中进行干混。
2.在Manesty F3型单冲压片机上将步骤1的混合物压成目标重量。
3.将步骤2的片剂分散在托盘上并置于70~75℃的Hotpack 435304型烘箱中约6至9小时以熟化片剂。
如下进行体外测试,包括测试抗篡改性(台式压机和破碎强度试验)抗醇提取。
采用USP装置2(桨法)在50rpm和37℃下于500ml不含酶的模拟胃液(SGF)中利用Perkin Elmer的Lambda 20型紫外/可见分光光度计于UV 220nm处体外测试熟化的片剂。测试熟化的片剂和被压扁的熟化片剂。利用Carver式台式压机使用2500psi将片剂压扁以进行物理性篡改。结果如表2所示。
作为另一个抗篡改试验,利用Schleuniger 2E/106设备施加最大196牛顿的力对熟化的片剂进行破碎强度测试以评价抗破碎性。结果如表2所示。
表2
1196+表示受到196牛顿的最大力时片剂不破碎
实施例3
在实施例3中,制备含有10mg盐酸羟考酮和高分子量聚环氧乙烷的200mg片。
组成:
制备方法:
制备片剂的加工步骤如下:
1.将盐酸羟考酮、聚环氧乙烷和羟丙基纤维素在1.5杯容量的低/高剪切Black&Decker Handy Chopper的双桨混合器中进行干混。
2.在Manesty F3型单冲压片机上将步骤1的混合物压成目标重量。
3.将步骤2的片剂分散在托盘上并置于70℃的Hotpack 435304型烘箱中约1至14小时以熟化片剂。
如下进行体外测试,包括测试抗篡改性(破碎强度测试):
熟化2、3、4、8和14小时后,采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中利用Perkin Elmer的Lambda 20型紫外/可见分光光度计(USP装置)于UV 220nm处体外测试片剂。未熟化片剂和熟化片剂的片剂尺寸和溶出结果如表3所示。
作为另一个抗篡改试验,利用Schleuniger 2E/106设备通过施加最大196牛顿的力对熟化的片剂和未熟化的片剂进行破碎强度测试以评价抗破碎性。结果如表3所示。
表3
1片剂尺寸n=4
2片剂尺寸n=10
3196+表示受到196牛顿的最大力时片剂不破碎。
实施例4
在实施例4中,改变所用的聚环氧乙烷的量和分子量而制备含有10mg盐酸羟考酮的6种不同的100mg片(实施例4.1至4.6)。
组成:
制备片剂的加工步骤如下:
1.将盐酸羟考酮和聚环氧乙烷(以及BHT,必要时)在低/高剪切Black&Decker Handy Chopper的双桨混合器中干混30秒。
2.将硬脂酸镁加入到步骤1的混合物中并再混合30秒。
3.利用标准圆(0.2656英寸)的凹面模具在Manesty F3型单冲压片机上将步骤2的混合物压成目标重量。
4.将步骤3的片剂加载到装配有一个挡板的38rpm的15英寸包衣锅(LCDS Vector Laboratory Development Coating System)中。将温度探针(金属线热电偶)置于所述包衣锅内的片床附近以监测床温。将所述片床加热至约70℃至约80℃的温度(对于每个实施例而言,可由表4.1至4.6得出温度)并保持最少30分钟和最多2小时。然后冷却片床并出料。
如下进行体外测试,包括测试抗篡改性(破碎强度和锤击试验):
采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中利用Perkin Elmer的Lambda 20型紫外/可见分光光度计于UV 220nm处体外测试未熟化的片剂和熟化0.5、1、1.5和2小时的熟化片剂。对应于每个熟化时间和温度的片剂尺寸和溶出结果如表4.1至4.6所示。
作为另一个抗篡改试验,利用Schleuniger 2E/106设备施加最大196牛顿的力对熟化的片剂和未熟化的片剂进行破碎强度试验以评价抗破碎性。结果如表4.1至4.6所示。
另外,采用锤子进行10次手动锤击将片剂压扁以进行物理性篡改(锤击试验)。
表4.1
1在破碎强度试验过程中压碎和粉碎的片剂
2196+表示受到196牛顿的最大力时片剂不破碎
3施加10次锤击,片剂被压扁但未裂开,锤击造成一些边缘裂缝。
表4.2
2在破碎强度试验过程中压碎和粉碎的片剂
3196+表示受到196牛顿的最大力时片剂不破碎。
表4.3
2在破碎强度试验过程中压碎和粉碎的片剂
3196+表示受到196牛顿的最大力时片剂不破碎。
表4.4
2在破碎强度试验过程中压碎和粉碎的片剂
3196+表示受到196牛顿的最大力时片剂不破碎。
表4.5
2在破碎强度试验过程中压碎和粉碎的片剂
3196+表示受到196牛顿的最大力时片剂不破碎。
表4.6
1在破碎强度试验过程中压碎和粉碎的片剂
2196+表示受到196牛顿的最大力时片剂不破碎
3片剂被压扁但未裂开,锤击造成一些边缘裂缝。
实施例5
在实施例5中,制备含有10wt%盐酸羟考酮的其它3种片剂。
组成:
制备片剂的加工步骤如下:
1.通过装配有20目筛的Sweco筛子将聚环氧乙烷过筛到单独的合适容器中。
2.以下列顺序将下述物质加入10立方英尺的Gemco“V”形混合器(具有杆I)-中:
约1/2的聚环氧乙烷WSR 301,
盐酸羟考酮,
聚环氧乙烷N10(仅实施例5.3),
剩余的聚环氧乙烷WSR 301。
3.在所述杆I打开时将步骤2的材料混合10分钟(实施例5.1)或20分钟(实施例5.2)以及15分钟(实施例5.3)。
4.将硬脂酸镁加入到所述Gemco“V”形混合器中。
5.在所述杆I关闭时将步骤4的材料混合3分钟。
6.将步骤5的混合物装入到干净、配衡的不锈钢容器中。
7.利用9/32标准圆的凹面(平纹)模具在40冲压片机(40station tabletpress)上以135,000tph的速度将步骤5的混合物压成目标重量。
8.将步骤7的片剂加载到7rpm的48英寸Accela-Coat包衣锅中,锅的加载量为98.6kg(实施例5.1)、92.2kg(实施例5.2)和96.9kg(实施例5.3),设定排气温度加热片床以实现入口温度为约80℃(实施例5.2和5.3)和75℃(实施例5.1)并在所述目标入口温度下熟化1小时。
9.将锅速维持在7至10rpm,利用排气温度冷却片床以实现入口温度为25℃直到床温达到30~34℃。
10.利用排气温度温热片床以实现55℃的入口温度。一旦出口温度达到39℃就开始膜包衣并且持续到实现目标重量增加3%。
11.包衣结束后,将锅速设定为1.5rpm,排气温度设定为27℃,气流维持在当前设定,将系统冷却至27~30℃的排气温度。
12.使药片出料。
如下进行体外测试,包括测试抗篡改性(破碎强度和锤击试验)和抗醇提取性:
采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中利用Agilent HP8453型紫外/可见分光光度计于UV220nM处体外测试熟化0.5小时的片剂和熟化1.0小时的片剂以及包衣片。对应于每个熟化时间和温度的片剂尺寸和溶出结果如表5.1至5.3所示。
利用含有40%乙醇浓度的乙醇/SGF介质体外测试熟化1.0小时的片剂和包衣片以评价醇提取性。采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中利用Agilent HP8453型紫外/可见分光光度计于UV 230nM处进行测试。片剂溶出结果如表5.3所示。
作为另一个抗篡改试验,利用Schleuniger 6D型设备施加最大439牛顿的力对未进行熟化的片剂和熟化的片剂进行破碎强度测试以评价抗破碎性。结果如表5.1至5.3所示。
另外,采用锤子进行10次手动锤击将片剂压扁以进行物理性篡改(锤击试验)。
表5.1
1取14种热处理中的样品(每种样品40片)并且对每种样品取平均值。
报告值是平均值的平均值。
2n=39
3n=130
4n=10;当受到438N/439N的最大力时片剂不破碎。
表5.2
1取9种热处理中的样品(每种样品40片)并且对每种样品取平均值。
报告值是平均值的平均值。
2n=27
3n=90
4n=10;当受到438N/439N的最大力时片剂不破碎。
表5.3
1取12种热处理中的样品(每种样品40片)并且对每种样品取平均值。
报告值是平均值的平均值。
2n=33
3n=130
4n=10;当受到438N/439N的最大力时片剂不破碎。
实施例6
在实施例6中,制备了含有盐酸纳曲酮的片。
组成:
如实施例5所述制备片剂,其中使用2立方英尺的Gemco“V”形混合器(具有杆I)、速度设定为24,000tph的带有9/32标准圆的凹面(上部压纹/下部平纹)模具和24英寸Compu-Lab包衣机的8冲旋转式压片机。步骤2中的混合时间是8分钟,锅的负载量为9.2kg,熟化时间为2小时。
实施例7
制备并测试了各自含有10mg盐酸羟考酮的另外3个实施例。
组成:
制备片剂的加工步骤如下:
1.通过装配有20目筛的Sweco筛子将硬脂酸镁过筛到单独的合适容器中。
2.以下列顺序将下述物质加入10立方英尺的Gemco“V”形混合器(具有杆I)中:
约1/2的聚环氧乙烷WSR 301,
盐酸羟考酮,
聚环氧乙烷N10(仅实施例7.3),
剩余的聚环氧乙烷WSR 301。
3.在所述杆I打开时将步骤2的材料混合10分钟。
4.将硬脂酸镁加入到所述Gemco“V”形混合器中。
5.在所述杆I关闭时将步骤4的材料混合3分钟。
6.将步骤5的混合物加入到干净、配衡的不锈钢容器中。
7.利用9/32英寸的标准圆的凹面(平纹)模具(实施例7.1和7.2)以及利用1/4英寸的标准圆的凹面(平纹)模具(实施例7.3)在40冲压片机上以135,000tph的速度将步骤5的混合物压成目标重量。
8.将步骤7的片剂加载到48英寸Accela-Coat包衣锅中,锅的负载量为97.388kg(实施例7.1)、91.051kg(实施例7.2)和89.527kg(实施例7.3)。
9.将锅速设定为7rpm,通过设定排气温度加热片床以实现入口温度为约75℃。将片剂在目标入口温度下熟化1小时(实施例7.1和7.2)和30分钟(实施例7.3)。
10.将锅速维持在6至8rpm,利用排气温度冷却片床以实现入口温度为25℃直到床温达到30~34℃。
11.利用排气温度温热片床以实现55℃的入口温度。一旦出口温度达到39℃就开始膜包衣并且持续到实现目标重量增加3%。
12.包衣结束后,将锅速设定为1.5rpm,排气温度设定为27℃,气流维持在当前设定,将系统冷却至27~30℃的排气温度。
13.使药片出料。
如下进行体外测试,包括测试抗篡改性(破碎强度、锤击试验和被压扁的片剂)和抗醇提取性以及稳定性试验:
采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中体外测试熟化的包衣片(整片和被压扁的片)。通过反相高效液相色谱(HPLC)利用由乙腈和非碱性的磷酸钾缓冲液(pH3.0)组成的流动相在Waters Atlantis dC18柱(3.0×150mm,3μm)上于UV 230nm下检测来分析样品。取样时间点包括0.5、0.75、1.0、1.5和2.0小时。另外的取样时间点包括1.0、4.0和12小时。
利用浓度为0%和40%的乙醇/SGF介质体外测试熟化的包衣片(整片和被压扁的片)以评价醇提取性。采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中进行测试。通过反相高效液相色谱(HPLC)利用由乙腈和非碱性的磷酸钾缓冲液(pH3.0)组成的流动相在Waters Atlantis dC18柱(3.0×150mm,3μm)上于UV 230nm下检测来分析样品。取样时间点包括0.5、0.75、1.0、1.5和2.0小时。
利用Schleuniger 6D型设备施加约439N的最大力测定熟化的片剂的破碎强度以评价片剂的抗破碎性。
利用Carver手动台式压机(#3912型液压单元)对熟化的片剂施加高压以通过将片剂压扁而进行物理性篡改。
通过手动施加10次锤击对熟化的片剂进行进一步的破碎强度测试以进行物理性篡改。
通过在不同贮存条件(25℃/60%相对湿度或40℃/75%相对湿度)下将熟化的包衣片于100计数瓶中贮存一段时间并随后如上所述体外测试片剂而进行稳定性试验。关于贮存的取样时间点包括初始取样(即贮存之前)、贮存1个月、2个月、3个月和6个月,关于溶出试验的取样时间点包括1.0、4.0和12.0小时。
通过在不同贮存条件(25℃/60%相对湿度或40℃/75%相对湿度)下将熟化的包衣片于100计数瓶中贮存一段时间并随后对片剂进行含量测试以测定片剂样品中盐酸羟考酮的含量(以相对于标示量的百分数表示)而进行进一步的稳定性试验。关于贮存的取样时间点包括初始取样(即贮存之前)、贮存1个月、2个月、3个月和6个月。在含量测试中,于1000mL容量瓶中和恒定磁力搅拌下,分别利用900ml乙腈和不含酶的模拟胃液(SGF)的1∶2混合物从两组药片(每组10片)中提取盐酸羟考酮直到所延长释放有药片都完全分散或提取过夜。将样品溶液稀释,通过反相高效液相色谱法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氢钾缓冲液(pH3.0)组成的流动相在Waters Atlantis dC18柱(3.0×250mm,5μm,维持在60℃)上于UV 280nm下检测以分析样品溶液。
通过在不同贮存条件(25℃/60%相对湿度或40℃/75%相对湿度)下将熟化的包衣片于100计数瓶中贮存一段时间并随后对所述片剂进行羟考酮-N-氧化物(ONO)试验以测定降解产物羟考酮-N-氧化物的含量(以相对于盐酸羟考酮标示量的百分数表示)而进行进一步的稳定性试验。关于贮存的取样时间点包括初始取样(即贮存之前)、贮存1个月、2个月、3个月和6个月。在ONO试验中,于1000mL容量瓶中和恒定磁力搅拌下,利用900ml乙腈和不含酶的模拟胃液(SGF)的1∶2混合物从一组10片药片中提取盐酸羟考酮及其降解产物直到所有药片都延长释放完全分散或提取过夜。将样品溶液稀释,通过反相高效液相色谱法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氢钾缓冲液(pH3.0)组成的流动相在Waters Atlantis dC18柱(3.0×250mm,5μm,维持在60℃)上于UV206nm下检测以分析样品溶液。
结果如表7.1至7.3所示。
表7.1.1
1每片测量3次
2每片测量2次
3当受到438牛顿的最大力时片剂不破碎。
表7.1.2
1[Mo=月];2相对于盐酸羟考酮的标示量
表7.2.1
1每片测量3次
2每片测量2次
3当受到438牛顿的最大力时片剂不破碎
表7.2.2
1[Mo=月];2相对于盐酸羟考酮的标示量
表7.3.1
1每片测量3次
2每片测量2次
3当受到439牛顿的最大力时片剂不破碎。
表7.3.2
1[Mo=月];2相对于盐酸羟考酮的标示量
实施例8
制备了另外两种160mg盐酸羟考酮片(实施例8.1和8.2)。
组成:
制备片剂的加工步骤如下:
1.将盐酸羟考酮和聚环氧乙烷在1.5杯容量的低/高剪切Black&Decker Handy Chopper的双桨混合器中进行干混30秒钟。
2.加入硬脂酸镁并与步骤1的混合物一起再混合30秒。
3.利用胶囊成形模具(7.937×14.290mm)在Manesty F3型单冲压片机上将步骤2的混合物压成目标重量。
4.将步骤2的片剂在托盘上并置于73℃的Hotpack 435304型烘箱中约3小时以熟化片剂。
如下进行体外测试,包括测试抗篡改性(破碎强度试验):
熟化3小时之后,采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中利用Agilent HP8453型紫外/可见分光光度计于280nM的UV波长处体外测试片剂。未熟化的片剂和熟化的片剂的片剂尺寸和溶出结果如表8所示。
作为另一个抗篡改试验,利用Schleuniger 2E/106型设备施加最大196牛顿的力对未熟化的片剂和熟化的片剂进行破碎强度测试以评价抗破碎性。结果如表8所示。
另外,采用锤子进行10次手动锤击将片剂压扁以进行物理性篡改(锤击试验)。结果如表8所示。
表8
1硬度计最大将在20+Kp,等于196+牛顿(1Kp=9.807牛顿),当受到196牛顿的最大力时片剂不破碎。
实施例9
制备并测试了各自含有12mg盐酸氢吗啡酮的3个实施例。
组成:
制备片剂的加工步骤如下:
1.通过装配有20目筛的Sweco筛子将盐酸氢吗啡酮和硬脂酸镁过筛到单独的合适容器中。
2.以下列顺序将下述物质加入10立方英尺的Gemco“V”形混合器(具有杆I)中:
约25kg的聚环氧乙烷WSR 303,
盐酸氢吗啡酮,
约25kg的聚环氧乙烷WSR 303。
3.在所述杆I打开时将步骤2的材料混合10分钟。
4.将剩余的聚环氧乙烷WSR 303加入到所述Gemco“V”形混合器中。
5.在所述杆I打开时将步骤4的材料混合10分钟。
6.将硬脂酸镁加入到所述Gemco“V”形混合器中。
7.在所述杆I关闭时将步骤6的材料混合3分钟。
8.将步骤7的混合物加入到干净、配衡的不锈钢容器中。
9.利用1/2英寸的标准圆的凹面(平纹)模具在40冲压片机上以133,000tph的速度将步骤8的混合物压成目标重量。
10.将步骤9的片剂加载到48英寸Accela-Coat包衣锅中,锅的负载量为80kg(实施例9.1和9.3)和79kg(实施例9.2)。
11.将锅速设定为2rpm,通过设定排气温度加热片床以实现目标入口温度为约75℃。将片剂在下述入口温度范围内熟化1小时和15分钟:75~87℃(实施例9.1)、75~89℃(实施例9.2)和75~86℃(实施例9.3)。
12.在冷却开始时,将锅速升高至7rpm,利用排气温度冷却片床以实现入口温度为25℃直到排气温度达到30~34℃。在冷却过程中,将硬脂酸镁加入到片床中以降低药片粘连。
13.利用排气温度温热片床以实现55℃的入口温度。一旦出口温度达到39℃就开始膜包衣并且持续到实现目标重量增加3%。
14.包衣结束后,将锅速设定为1.5rpm,排气温度设定为27℃,气流维持在当前设定,将系统冷却至27~30℃的排气温度。
15.使药片出料。
实施例10
制备了含有12mg盐酸氢吗啡酮的另外的片。
组成:
制备片剂的加工步骤如下:
1.通过装配有20目筛的Sweco筛子将盐酸氢吗啡酮和硬脂酸镁过筛到单独的合适容器中。
2.以下列顺序将下述物质加入10立方英尺的Gemco“V”形混合器(具有杆I)中:
约60kg的聚环氧乙烷WSR 303,
盐酸氢吗啡酮。
3.在所述杆I打开时将步骤2的材料混合10分钟。
4.将剩余的聚环氧乙烷WSR 303加入到所述Gemco“V”形混合器中。
5.在所述杆I打开时将步骤4的材料混合10分钟。
6.将硬脂酸镁加入到所述Gemco“V”形混合器中。
7.在所述杆I关闭时将步骤6的材料混合3分钟。
8.将步骤7的混合物加入到干净、配衡的不锈钢容器中。
9.利用1/2英寸的标准圆的凹面(平纹)模具在40冲压片机上以150,000tph的速度将步骤8的混合物压成目标重量。10.将步骤9的片剂加载到48英寸Accela-Coat包衣锅中,锅的负载量为92.887kg。
11.将锅速设定为1.9rpm,通过设定排气温度加热片床以实现目标入口温度约80℃。将片剂在下述入口温度范围内熟化2小时:80~85℃。
12.在熟化结束和冷却开始时,片床开始聚集(片剂粘连在一起)。将锅速升高至2.8rpm,但是片床完全聚集在一起并且包衣也不可恢复。
假设可例如通过降低熟化温度、提高锅速、使用硬脂酸镁作为抗粘剂、或在熟化之前施加底衣(subcoating)来避免片剂聚集。
然而,对某些药片在冷却之前取样用于如下进行的体外测试:
采用USP装置2(桨法)在75rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中利用由乙腈、SDS和磷酸二氢钾缓冲液(pH2.9)组成的流动相在装有Waters Novapak C18柱(3.9mm×150mm)的WatersAlliance系统上体外测试熟化的片剂。利用PDA检测器进行检测。取样时间点包括1、2、4、8、12、18和22小时。
表10
实施例11
制备了含有12mg盐酸氢吗啡酮的另外的片。
组成:
制备片剂的加工步骤如下:
1.通过装配有20目筛的Sweco筛子将盐酸氢吗啡酮和硬脂酸镁过筛到单独的合适容器中。
2.以下列顺序将下述物质加入10立方英尺的Gemco“V”形混合器(具有杆I)中:
约60kg的聚环氧乙烷WSR 303
盐酸氢吗啡酮
3.将剩余的聚环氧乙烷WSR 303加入到所述Gemco“V”形混合器中。
4.在所述杆I打开时将步骤4的材料混合10分钟。
5.将硬脂酸镁加入到所述Gemco“V”形混合器中。
6.在所述杆I关闭时将步骤5的材料混合3分钟。
7.将步骤6的混合物加入到干净、配衡的不锈钢容器中。
8.利用1/2英寸的标准圆的凹面(平纹)模具在40冲压片机上以150,000tph的速度将步骤7的混合物压成目标重量。
9.将步骤8的片剂加载到48英寸Accela-Coat包衣锅中,锅的负载量为80.000kg。
10.将锅速设定为1.8rpm,通过设定排气温度加热片床以实现目标入口温度约80℃。将片剂在下述入口温度范围内熟化1.25小时:75~85℃。
11.在熟化结束和冷却开始时,片床开始聚集(片剂粘连在一起)。将锅速提高至10rpm,片剂分开。
12.将锅速维持在大约10rpm,利用排气温度冷却片床以实现入口温度为25℃直到床温达到30~34℃。
13.利用排气温度温热片床以实现55℃的入口温度。一旦出口温度趋近39℃就开始膜包衣并且持续到实现目标重量增加3%。
14.包衣完成后,将锅速设定为1.5rpm,排气温度设定为27℃,气流维持在当前设定,将系统冷却至27~30℃的排气温度。
15.使片剂出料。
如下进行体外测试:
采用USP装置2(桨法)在75rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中利用由乙腈、SDS和磷酸二氢钾缓冲液(pH2.9)的混合物组成的流动相在装有Waters Novapak C18柱(3.9mm×150mm)的Waters Alliance系统上体外测试包衣片。利用PDA检测器进行检测。取样时间点包括1、2、4、8、12、18、22和24小时。结果如表11所示。
表11
实施例12
制备了包含实施例2.3所示的核心片的含有10mg盐酸羟考酮的另外两个实施,利用聚环氧乙烷包衣料对所述实施例进行包衣以提供延迟释放。
组成:核心片
组成:核心片上的压制包衣
制备方法:
制备片剂的加工步骤如下:
1.将实施例2.3的片剂用作核心片。
2.将0.3125英寸的圆形标准凹面平纹模具装在Manesty F3型单冲压片机上。
3.对于实施例12.1而言,将约100mg聚环氧乙烷置于冲模中,将核心片手工集中在冲模中(粉末床的顶部),将另外的100mg聚环氧乙烷置于所述冲模中片剂的顶部。
4.通过旋转压轮手工将所述材料压片。
5.对于实施例12.2而言,将约50mg聚环氧乙烷置于冲模中,将核心片手工集中在冲模中(粉末床的顶部),将另外的50mg聚环氧乙烷置于所述冲模中片剂的顶部。
6.通过旋转压轮手工将所述材料压片。
7.将步骤4和步骤6的片剂于放置在目标温度为75℃的Hotpack435304型烘箱中的托盘上3小时以将所述压制包衣片进行熟化。如下进行体外测试:
采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中利用Perkin Elmer的Lambda 20型紫外/可见分光光度计(USP装置)于UV 220nm处体外测试片剂。结果如表12所示。
表12
实施例13
在实施例13中,利用高分子量聚环氧乙烷制备了含有10、15、20、30和40mg盐酸羟考酮的5种不同的156mg片(实施例13.1至13.5)。
组成:
制备片剂的加工步骤如下:
1.以下列顺序将下述物质加入16夸脱的Patterson Kelly“V”形混合器(具有杆I)中:
约1/2的聚环氧乙烷WSR 301,
盐酸羟考酮,
剩余的聚环氧乙烷WSR 301。
2.在所述杆I打开时将步骤1的材料混合5分钟。
3.将硬脂酸镁加入到所述“V”形混合器中。
4.在所述杆I关闭时将步骤3的材料混合1分钟。
5.将步骤4的混合物装入到塑料袋中。
6.利用9/32英寸的标准圆的凹面(压纹)模具在8冲压片机上以35,000tph的速度将步骤5的混合物压成目标重量。
7.将步骤6的片剂加载到24英寸Compu-Lab包衣锅中,锅的负载量为8.754kg(实施例13.1)、9.447kg(实施例13.2)和9.403kg(实施例13.3)、8.717kg(实施例13.4)、8.902kg(实施例13.5)。
8.将温度探针(金属线热电偶)直接置于锅中的片床上面,使得探针针头接近移动的片床。
9.将锅速设定在7rpm,通过设定入口温度加热片床以实现探针目标温度为75℃。一旦温度探针显示约70℃(实施例13.1为68.3℃,实施例13.2为69.9℃,实施例13.3和13.4为70.0℃,实施例13.5为71.0℃)便启动熟化起点(如方法4所示)。一旦达到目标探针温度,便根据需要调节入口温度以维持该目标探针温度。将片剂熟化90分钟。熟化约60分钟时将锅速提高到12rpm(实施例13.5除外,在整个熟化过程中其锅速维持在7rpm)。熟化30分钟、60分钟和90分钟后取样。实施例13.1至13.5的熟化过程的温度曲线如表13.1.1至13.5.1和图10至14所示。
10.熟化结束时,将硬脂酸镁加入到移动的片剂中用作抗粘剂。所加的硬脂酸镁的量为8.75g(实施例13.1)、1.8887g(实施例13.2)、1.8808g(实施例13.3)、1.7400g(实施例13.4)和1.784g(实施例13.5)。在称量皿中称量硬脂酸镁,并通过沿移动的片床手工铺展粉末(撒粉)而施加硬脂酸镁。将锅速维持在12rpm(实施例13.5为7rpm),通过将入口温度设定在21℃而冷却片床。冷却片床至排气温度<41℃。
11.将入口温度设定在55℃温热片床。一旦排气温度达到约43℃就开始膜包衣并且持续到实现目标重量增加4%。
12.膜包衣完成后,降低锅速(3至6rpm),将入口温度设定为21~25℃以冷却系统,将气流维持在当前设定。
13.使片剂出料。
如下进行体外测试,包括破碎强度试验和密度测量:
采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中对熟化30分钟和60分钟的片剂以及熟化90分钟并包衣的片剂进行体外测试。通过反相高效液相色谱法(HPLC)利用由乙腈和非碱性的磷酸钾缓冲液(pH3.0)的混合物组成的流动相在Waters Atlantis dC18柱(3.0×150mm,3μm)上于UV 230nm下检测来分析样品。取样时间点包括1.0、2.0、4.0、8.0和12.0小时。对应于每个熟化时间和温度的片剂尺寸和溶出结果如表13.1.2至13.5.2所示。
利用Schleuniger 6D型设备通过施加439牛顿的最大力将未熟化的片剂、熟化的片剂和熟化的包衣片进行破碎强度试验以评价片剂的抗破碎性,或者利用Schleuniger 2E/106设备通过施加约196牛顿的最大力将未熟化的片剂、熟化的片剂和熟化的包衣片进行破碎强度试验以评价抗破碎性。
通过阿基米德原理,利用顶部加样的#AB 135-S/FACT型MettlerToledo天平(序号#1127430072)和密度测定组件33360根据下述步骤测定未熟化的片剂、熟化不同时间段的片剂(30、60和90分钟的样品)的密度:
1.利用密度测定组件装配Mettler Toledo天平。
2.利用己烷填充适当容积的烧杯(200ml)。
3.称量片剂在空气中的重量并将该重量记作重量A。
4.将同一片剂转移到填充了己烷的烧杯内的底圈上。
5.测量片剂在己烷中的重量并将该重量记作重量B。
6.根据下述方程计算密度:
其中
ρ:片剂的密度
A:片剂在空气中的重量
B:当浸没在液体中时片剂的重量
ρ0:所述液体在给定温度下的密度(20℃时己烷的密度=0.660g/ml(默克索引(Merck Index))。
7.记录密度。
所报告的密度值是3片药片的平均值并且均指未包衣片。
结果如下表所示。
表13.1.1:实施例13.1的熟化过程的温度特性
1根据方法4测定,2入口处测量的温度;3利用温度探针(金属线热电偶)测量的温度,4排气口处测量的温度。
表13.1.2
1硬度计的最大力,当受到196牛顿的最大力时片剂不破碎。
2硬度计的最大力,当受到438牛顿的最大力时片剂不破碎。
表13.2.1:实施例13.2的熟化过程的温度特性
1根据方法4测定,2入口处测量的温度3利用温度探针(金属线热电偶)测量的温度,4排气口处测量的温度。
表13.2.2
1硬度计的最大力,当受到196牛顿的最大力时片剂不破碎。
表13.3.1:实施例13.3的熟化过程的温度特性
1根据方法4测定,2入口处测量的温度;3利用温度探针(金属线热电偶)测量的温度,4排气口处测量的温度。
表13.3.2
1硬度计的最大力,当受到196牛顿的最大力时片剂不破碎。
表13.4.1:实施例13.4的熟化过程的温度特性
1根据方法4测定,2入口处测量的温度;3利用温度探针(金属线热电偶)测量的温度,4排气口处测量的温度。
表13.4.2
1硬度计的最大力,当受到196牛顿的最大力时片剂不破碎。
表13.5.1:实施例13.5的熟化过程的温度特性
1根据方法4测定,2入口处测量的温度;3利用温度探针(金属线热电偶)测量的温度,4排气口处测量的温度.
表13.5.2
1硬度计的最大力,当受到438牛顿的最大力时片剂不破碎。
表13.6
1密度值是所测的3片的平均值;2热处理后的密度变化对应于所观察的热处理90分钟的片剂相对于未热处理的片剂的密度变化%。
实施例14
在实施例14中,利用高分子量聚环氧乙烷制备了含有10、15、20、30和40mg盐酸羟考酮的5种不同的156mg片(实施例14.1至14.5),与实施例13相比较,其批量较大。
组成:
制备片剂的加工步骤如下:
1.通过装配有20目筛的Sweco筛子将硬脂酸镁过筛到单独的合适容器中。
2.以下列顺序将下述物质装入10立方英尺的Gemco“V”形混合器(具有杆I)中:
约1/2的聚环氧乙烷WSR 301,
盐酸羟考酮,
剩余的聚环氧乙烷WSR 301。
3.在所述杆I打开时将步骤2的材料混合10分钟。
4.将硬脂酸镁加入到所述Gemco“V”形混合器中。
5.在所述杆I关闭时将步骤4的材料混合3分钟。
6.将步骤5的混合物加入到干净、配衡的不锈钢容器中。
7.利用9/32英寸的标准圆的凹面(压纹)模具在40冲压片机上以135,000tph的速度将步骤6的混合物压成目标重量。
8.将步骤7的片剂加载到48英寸Accela-Coat包衣锅中,锅的负载量为97.480kg(实施例14.1)、98.808kg(实施例14.2)和97.864kg(实施例14.3)、99.511kg(实施例14.4)和98.788kg(实施例14.5)。
9.将锅速设定在7rpm,通过设定排气温度加热片床以实现进气温度为75℃。在目标入口温度下熟化所述片剂1小时(实施例14.1至14.5)。根据方法1用于测定熟化时间的起始点是当入口温度达到目标温度75℃时的点。实施例14.1至14.5的熟化过程的温度特性如表14.1.1至14.5.1和图15至19所示。
10.实施例14.2、14.4和14.5的锅速维持在7rpm。实施例14.1的锅速提高到10rpm,实施例14.3的锅速提高到8rpm。对于实施例14.2至14.5而言,加入20g硬脂酸镁作为抗粘剂。通过缓慢降低排气温度设定(实施例14.1)或立即将排气温度设定到25℃(实施例14.2)或30℃(实施例14.3至14.5)使冷却片床直到达到30~34℃的特定排气温度。
11.利用排气温度将片床温热至目标入口温度为55℃。一旦排气温度达到39℃就开始膜包衣并且持续到实现目标重量增加4%。
12.包衣完成后,将锅速设定为1.5rpm,排气温度设定为27℃,气流维持在当前设定,将系统冷却至27~30℃的排气温度。
13.使片剂出料。
如下进行体外测试,包括破碎强度试验和稳定性试验:
采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中体外测试熟化1小时且包衣的片剂。通过反相高效液相色谱法(HPLC)利用由乙腈和非碱性的磷酸钾缓冲液(pH3.0)的混合物组成的流动相在Waters Atlantis dC18柱(3.0×150mm,3μm)上于UV 230nm下检测来分析样品。取样时间点包括1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和12.0小时。对应于每个熟化时间和温度的片剂尺寸和溶出结果如表14.1.2至14.5.2所示。
利用Schleuniger 2E/106设备通过施加约196牛顿的最大力进行未熟化的片剂的破碎强度试验以评价片剂的抗破碎性。
通过将熟化的包衣片在不同贮存条件(25℃/60%相对湿度或40℃/75%相对湿度)下于100计数瓶中贮存一段时间并随后如上所述测试片剂而进行稳定性试验。关于贮存的取样时间点包括初始取样(即贮存之前)、贮存1个月、2个月、3个月和6个月,关于溶出试验的取样时间点包括1.0、2.0、4.0、8.0和12.0小时。
通过将熟化的包衣片在不同贮存条件(25℃/60%相对湿度或40℃/75%相对湿度)下于100计数瓶中贮存一段时间并随后将片剂进行含量测试以测定片剂样品中盐酸羟考酮的含量而进行进一步的稳定性试验。关于贮存的取样时间点包括初始取样(即贮存之前)、贮存1个月、2个月、3个月和6个月。在含量测试中,于1000mL容量瓶中和恒定磁力搅拌下,利用900ml乙腈和不含酶的模拟胃液(SGF)的1∶2混合物分别从两组(每组10片药片)中提取盐酸羟考酮直到延长释放所有药片完全分散或提取过夜。稀释样品溶液,通过反相高效液相色谱法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氢钾缓冲液(pH3.0)组成的流动相在Waters Atlantis dC18柱(3.0×250mm,5μm,维持在60℃)上于UV 280nm下检测以分析样品溶液。
通过在不同贮存条件(25℃/60%相对湿度或40℃/75%相对湿度)下将熟化的包衣片于100计数瓶中贮存一段时间并随后对片剂进行羟考酮-N-氧化物(ONO)试验以测定降解产物羟考酮-N-氧化物和位置降解产物的含量(以相对于盐酸羟考酮标示量的百分数表示)进行熟化的包衣片的进一步稳定性试验。关于贮存的取样时间点包括初始取样(即贮存之前)、贮存1个月、2个月、3个月和6个月。在ONO试验中,于1000mL容量瓶中和恒定磁力搅拌下,利用900ml乙腈和不含酶的模拟胃液(SGF)的1∶2混合物分别从一组10片药片中提取盐酸羟考酮及其降解产物直到所延长释放有药片均完全分散或者提取过夜。稀释样品溶液,通过反相高效液相色谱法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氢钾缓冲液(pH3.0)组成的流动相在Waters Atlantis dC18柱(3.0×250mm,5μm,维持在60℃)上于UV 206nm下检测而分析样品溶液。
如实施例13所述测定未熟化的片剂、熟化的片剂和熟化/包衣的片剂的密度。
结果如下表所示。
表14.1.1:实施例14.1的熟化过程的温度特性
1根据方法1测定,2入口处测量的温度;3排气口处测量的温度.
表14.1.2
1硬度计的最大力,当受到196牛顿的最大力时片剂不破碎。
表14.1.3
1相对于盐酸羟考酮的标示量。
表14.1.4
1相对于盐酸羟考酮的标示量。
表14.2.1:实施例14.2的熟化过程的温度特性
1根据方法1测定,2入口处测量的温度,3排气口处测量的温度.
表14.2.2
1硬度计的最大力,当受到196牛顿的最大力时片剂不破碎。
表14.2.3
1相对于盐酸羟考酮的标示量。
表14.2.4
1相对于盐酸羟考酮的标示量。
表14.3.1:实施例14.3的熟化过程的温度特性
1根据方法1测定,2入口处测量的温度;3排气口处测量的温度.
表14.3.2
1硬度计的最大力,当受到196牛顿的最大力时片剂不破碎。
表14.3.3
1相对于盐酸羟考酮的标示量。
表14.3.4
1相对于盐酸羟考酮的标示量。
表14.4.1:实施例14.4的熟化过程的温度特性
1根据方法1测定,2入口处测量的温度;3片床温度,即利用红外枪测量的缓释基质制剂的温度,4排气口处测量的温度,5整个热处理过程中锅的速度为7rpm。
表14.4.2
1硬度计的最大力,当受到196牛顿的最大力时片剂不破碎。
表14.4.3
1相对于盐酸羟考酮的标示量。
表14.4.4
1相对于盐酸羟考酮的标示量。
表14.5.1:实施例14.5的熟化过程的温度特性
1根据方法1测定,2入口处测量的温度;3片床温度,即利用红外枪测量的缓释基质制剂的温度,4排气口处测量的温度,5整个热处理过程中锅的速度为7rpm。
表14.5.2
1硬度计的最大力,当受到196牛顿的最大力时片剂不破碎。
表14.5.3
1相对于盐酸羟考酮的标示量。
表14.5.4
1相对于盐酸羟考酮的标示量。
表14.6
实施例15
在实施例15中,利用高分子量聚环氧乙烷制备了两种不同的盐酸羟考酮片剂。一种制剂含有60mg盐酸羟考酮,片重234mg(实施例15.1),另一种制剂含有80mg盐酸羟考酮,片重260mg(实施例15.2)。
组成:
制备片剂的加工步骤如下:
1.以下列顺序将下述物质装入16夸脱的Patterson Kelly“V”形混合器(具有杆I)中:
约1/2的聚环氧乙烷WSR 301,
盐酸羟考酮(通过20目筛过筛),
剩余的聚环氧乙烷WSR 301。
2.在所述杆I打开时将步骤1的材料混合5分钟。
3.将硬脂酸镁加入到所述“V”形混合器中(通过20目筛过筛)。
4.在所述杆I关闭时将步骤3的材料混合1分钟。
5.将步骤4的混合物装入到塑料袋中(注:制备两组5kg的混合物以提供10kg用于压片的片剂混合物)。
6.利用3/8英寸的标准圆的凹面(压纹)模具在8冲压片机上以35,000tph的速度将步骤5的混合物压成目标重量。取核心片样品。
7.将步骤6的片剂加载到24英寸Compu-Lab包衣锅中,锅的负载量为8.367kg(实施例15.1)和8.205kg(实施例15.2)。
8.将温度探针(金属线热电偶)直接置于锅中的片床上面,使得探针针头接近层叠的片床。
9.将锅速设定在10rpm,通过设定入口温度加热片床以实现目标排气温度为72℃。一旦排气温度达到72℃便启动熟化起点(如方法2所述)。根据需要调节入口温度以维持该目标排气温度。熟化片剂15分钟。锅速维持在10rpm。实施例15.1和15.2的熟化过程的温度特性如表15.1.1和15.2.1所示。
10.锅速维持在10rpm。入口温度设定在22℃,冷却片床直到排气温度达到30.0℃。在冷却结束时取熟化片剂的样品。
11.利用53℃的入口设定温热片床。一旦排气温度达到约41℃就开始膜包衣并且持续到实现目标重量增加4%。在膜包衣过程中将锅速提高到20rpm。
12.膜包衣完成后,降低锅速,将入口温度设定为22℃,气流维持在当前设定,冷却系统至排气温度<30℃。取熟化/包衣的片剂的样品。
13.使片剂出料。
如下进行体外测试,包括破碎强度试验:
采用USP装置1(篮法,带有置于篮的顶部以降低片剂粘连在轴底部倾向性的回位弹簧)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中体外测试包衣片(未熟化的)、熟化15分钟的片剂和熟化/包衣的片剂。通过反相高效液相色谱法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氢钾缓冲液(pH3.0)的混合物组成的流动相在Waters Atlantis dC18柱(3.0×250mm,5μm)上于UV 230nm下检测来分析样品。取样时间点包括1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0和16.0小时。
利用Schleuniger 2E/106设备施加约196牛顿的最大力测定包衣片(未熟化的)、熟化15分钟的片剂和熟化/包衣的片剂的破碎强度以评价片剂的抗破碎性。片剂尺寸和溶出结果如表15.1.2至15.2.2所示。
表15.1.1:实施例15.1的熟化过程的温度特性
1根据方法2测定,2入口处测量的温度;3利用温度探针(金属线热电偶)测量的温度,4排气口处测量的温度.
表15.1.2
表15.2.1:实施例15.2的熟化过程的温度特性
1根据方法2测定,2入口处测量的温度;3利用温度探针(金属线热电偶)测量的温度,4排气口处测量的温度.
表15.2.2
1硬度计的最大力,当受到196牛顿的最大力时片剂不破碎。
2当受到196牛顿的最大方时4片药片不破碎,1片药片的破碎强度为185牛顿(样品的平均值,n=5,194牛顿)。
实施例16
在实施例16中,利用高分子量聚环氧乙烷制备了两种不同的盐酸羟考酮片剂。一种制剂含有60mg盐酸羟考酮,片重234mg(实施例16.1),另一种制剂含有80mg盐酸羟考酮,片重260mg(实施例16.2)。
与实施例15相比较而言,所制备的这两批制剂的批量较大。
组成:
制备片剂的加工步骤如下:
1.通过装配有20目筛的Sweco筛子将盐酸羟考酮和硬脂酸镁过筛到单独的合适容器中。
2.以下列顺序将下述物质加入10立方英尺的Gemco“V”形混合器(具有杆I)中:
约1/2的聚环氧乙烷WSR 301,
盐酸羟考酮,
剩余的聚环氧乙烷WSR 301。
3.在所述杆I打开时将步骤2的材料混合10分钟。
4.将硬脂酸镁加入到所述Gemco“V”形混合器中。
5.在所述杆I关闭时将步骤4的材料混合2分钟。
6.将步骤5的混合物加入到干净、配衡的不锈钢容器中。
7.利用3/8英寸的标准圆的凹面(压纹)模具以及16.5kN的压片力(实施例16.1)和16.0kN的压片力(实施例16.2)在40冲压片机上以135,000tph的速度将步骤6的混合物压成目标重量。取核心片样品。
8.将步骤7的片剂加载到48英寸Accela-Coat包衣锅中,锅的负载量为94.122kg(实施例16.1)和93.530kg(实施例16.2)。
9.将锅速设定在7rpm,通过设定排气温度加热片床以实现排气温度为72℃。一旦排气温度达到72℃便启动熟化起点(如方法2所述)。将片剂在目标排气温度下熟化15分钟。实施例16.1和16.2的熟化过程的温度特性如表16.1.1和16.2.1所示。
10.锅速维持在7rpm。排气温度设定在25℃,冷却片床直到排气温度达到30℃。
11.利用30至38℃的排气设定温热片床。一旦排气温度达到40℃就开始膜包衣并且持续到实现目标重量增加4%。在膜包衣过程中锅速维持在7rpm。
12.膜包衣完成后,将锅速降低至1.5rpm,排气温度设定为27℃,气流维持在当前设定,冷却片床至排气温度<30℃。
13.使片剂出料。
如下进行体外测试,包括破碎强度试验:
采用USP装置1(篮法,带有置于篮的顶部以降低片剂粘连在轴底部倾向性的回位弹簧)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中体外测试包衣片。通过反相高效液相色谱法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氢钾缓冲液(pH3.0)的混合物组成的流动相在WatersAtlantis dC18柱(3.0×250mm,5μm)上于UV 230nm下检测来分析样品。取样时间点包括1.0、2.0、4.0、8.0和12.0小时。
通过Kev校重秤对未熟化的片剂的重量、厚度和硬度进行在线检测。
片剂尺寸和溶出结果如表16.1.2至16.2.2所示。
表16.1.1:实施例16.1的熟化过程的温度特性
1根据方法2测定,2入口处测量的温度;3利用红外轮测量的温度,4排气口处测量的温度.
表16.1.2
表16.2.1:实施例16.2的熟化过程的温度特性
1根据方法2测定,2入口处测量的温度;3利用红外枪测量的温度,4排气口处测量的温度.
表16.2.2
实施例17
在实施例17中,利用高分子量聚环氧乙烷制备了两种含有60mg盐酸羟考酮的盐酸羟考酮片剂。实施例17.1与实施例15.1中所示片剂相同。第二种制剂(实施例17.2)含有0.1%的丁基化羟基甲苯。将每种片剂分别在72℃和75℃的目标排气温度下熟化15分钟,然后膜包衣,然后在所述目标排气温度下再熟化30分钟。
组成:
制备片剂的加工步骤如下:
1.以下列顺序将下述物质加入16夸脱的Patterson Kelly“V”形混合器(具有杆I)中:
约1/2的聚环氧乙烷WSR 301,
盐酸羟考酮(通过20目筛过筛),
剩余的聚环氧乙烷WSR 301。
2.在所述杆I打开时将步骤1的材料混合5分钟。
3.将硬脂酸镁加入到所述“V”形混合器中。
4.在所述杆I关闭时将步骤3的材料混合1分钟。
5.将步骤4的混合物装入到塑料袋中(注:实施例17.2制备两组5kg的混合物以提供10kg用于压片的片剂混合物)。
6.利用3/8英寸的标准圆的凹面(压纹)模具在8冲压片机上以30,000tph的速度将步骤5的混合物压成目标重量。在12kN的压片力下对实施例17.1进行压片,在6kN、12kN和18kN的压片力下对实施例17.2进行压片。
7.将步骤6的片剂加载到15英寸(批量大小为2kg)或24英寸(批量大小为6kg)的Accela-Coat包衣锅中。
8.将温度探针(金属线热电偶)直接置于锅中的片床上面,使得探针针头接近层叠的片床。
9.将锅速设定在7或10rpm,通过设定入口温度加热片床以实现目标排气温度为72℃或75℃。一旦达到目标排气温度便启动熟化起点(如方法2所述)。根据需要调节入口温度以维持该目标排气温度。熟化片剂15分钟。锅速维持在当前值(rpm)。实施例17.1和17.2的熟化过程的温度特性如表17.1.1和17.2.1所示。
10.锅速维持在当前值(rpm)。入口温度设定在20或22℃,冷却片床直到排气温度达到约30℃。注:未使用硬脂酸镁。
11.利用52~54℃的入口设定温热片床。一旦排气温度达到约39至42℃就开始膜包衣并且持续到实现目标重量增加4%。在膜包衣过程中将锅速提高到15或20rpm。
12.膜包衣完成后,将锅速降低至熟化期间所用的水平。通过设定入口温度加热片床以实现排气目标温度为72℃或75℃。一旦达到目标排气温度便启动熟化起点(如方法2所述)。根据需要调节入口温度以维持该目标排气温度。将包衣片再进行熟化30分钟。锅速维持在当前值(rpm)。实施例17.1和17.2的另外的熟化过程的温度特性如表17.1.1和17.2.1所示。
13.使片剂出料。
如下进行体外测试,包括破碎强度试验:
采用USP装置1(篮法,带有置于篮的顶部以降低片剂粘连在轴底部的倾向性的回位弹簧)在100rpm和37.0℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中体外测试核心片(未熟化的)、熟化的片剂和熟化/包衣的片剂。通过反相高效液相色谱(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氢钾缓冲液(pH3.0)的混合物组成的流动相在Waters Atlantis dC18柱(3.0×250mm,5μm)上于UV 230nm下检测来分析样品。取样时间点包括1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0和16.0小时。
利用Schleuniger 2E/106设备施加约196牛顿的最大力测定未熟化的片剂的破碎强度以评价抗破碎性。
片剂尺寸和溶出结果如表17.1.2至17.2.2所示。
表17.1.1
1根据方法2测定,2入口处测量的温度;3利用温度探针(金属线热电偶)测量的温度,4排气口处测量的温度.
表17.1.2
表17.2.1
1根据方法2测定,2入口处测量的温度;3利用温度探针(金属线热电偶)测量的温度,4排气口处测量的温度
表17.2.2
实施例18
在实施例18中,利用高分子量聚环氧乙烷制备含有80mg盐酸羟考酮的片重为250mg的4种不同的盐酸羟考酮片剂。两种制剂(实施例18.2和18.3)含有0.1%的丁基化羟基甲苯。一种制剂(实施例18.4)含有0.5%的丁基化羟基甲苯。3种制剂(实施例18.1、18.2和18.4)含有1%的硬脂酸镁。一种制剂(实施例18.3)含有0.5%的硬脂酸镁。
组成:
制备片剂的加工步骤如下:
1.以下列顺序将下述物质装入16夸脱的Patterson Kelly“V”形混合器(具有杆I)中:
约1/2的聚环氧乙烷WSR 301,
盐酸羟考酮,
BHT(必要时),
剩余的聚环氧乙烷WSR 301。
2.在所述杆I打开时将步骤1的材料混合10分钟(实施例18.1,批量大小6.3kg)、6分钟(实施例18.2)或5分钟(实施例18.1,批量大小5kg;实施例18.3和18.4)。
3.将硬脂酸镁加入到所述“V”形混合器中。
4.在所述杆I关闭时将步骤3的材料混合1分钟。
5.将步骤4的混合物装入到塑料袋中。
6.在8冲压片机上将步骤5的混合物压成目标重量。压片参数如表18.1至18.4所示。
7.将步骤6的片剂加载到18英寸Compu-Lab包衣锅中,锅的负载量为1.5kg(实施例18.1,于72℃熟化)、2.0kg(实施例18.1,于75℃和78℃熟化)、1.975kg(实施例18.2,于72℃和75℃熟化)、2.0kg(实施例18.3)、2.0kg(实施例18.4,于72℃和75℃熟化)。
8.将温度探针(金属线热电偶)直接置于锅中的片床上面,使得探针针头接近移动的片床。
9.对于实施例18.1至18.4,通过设定入口温度加热片床以实现目标排气温度为72℃、75℃或78℃。一旦排气温度达到目标排气温度便启动熟化起点(如方法2所述)。一旦达到目标排气温度,便根据需要调节入口温度以维持该目标排气温度。熟化片剂15分钟,最高达90分钟。熟化后,冷却片床。实施例18.1至18.4的熟化过程的温度特性如表18.1.1至18.4.1所示。
10.冷却后,利用53℃的入口设定温热片床(实施例18.2和18.3,实施例18.1和18.4未进行膜包衣)。一旦排气温度达到约40℃就开始膜包衣并且持续到实现目标重量增加3%(实施例18.2)和4%(实施例18.3)。
11.膜包衣完成后(实施例18.2),通过设定入口温度加热片床以实现目标排气温度(一批为72℃,另一批为75℃)。一旦排气温度达到目标排气温度便启动熟化起点(如方法2所示)。一旦达到目标排气温度,便根据需要调节入口温度以维持该目标排气温度。将膜衣片再进行熟化30分钟。在又进行的熟化后,冷却片床。实施例18.2的熟化过程的温度特性如表18.2.1所示。
12.降低锅速,将入口温度设定到22℃。将系统冷却至排气温度为30℃。
13.使片剂出料。
如下进行体外测试,包括破碎强度试验和稳定性试验:
采用USP装置1(某些测试包括带有回位弹簧的篮,所述回位弹簧置于所述篮的顶部以降低片剂粘连在轴底部的倾向性)在100rpm和37.0℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中体外测试核心片(未熟化的)、熟化的片剂和熟化/包衣的片剂。通过反相高效液相色谱(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氢钾缓冲液(pH3.0)的混合物组成的流动相在Waters Atlantis dC18柱(3.0×250mm,5μm)上于UV 230nm下检测来分析样品。取样时间点包括1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、和12.0小时。
利用Schleuniger 2E/106设备施加约196牛顿的最大力测定未熟化的片剂的破碎强度以评价片剂的抗破碎性。
通过在不同贮存条件(25℃/60%相对湿度或40℃/75%相对湿度或50℃)下将实施例18.4的片剂(分别于72℃和75℃下熟化)于6数粒瓶中贮存一段时间并随后如上所述测试片剂进行稳定性试验。关于贮存的取样时间点包括初始取样(即贮存之前)、贮存两周和1个月,关于溶出试验的取样时间点包括1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和12.0小时。
片剂尺寸和溶出结果如表18.2.2至18.4.2所示。
表18.1.1
1根据方法2测定,2入口处测量的温度;3利用温度探针(金属线热电偶)测量的温度,4排气口处测量的温度.
表18.1.2
表18.2.1
1根据方法2测定,2入口处测量的温度;3利用温度探针(金属线热电偶)测量的温度,4排气口处测量的温度.
表18.2.2
*一些测试包括利用置于篮顶部的回位弹簧来降低片剂粘连在轴底部的倾向;
1括号内的值表示相对标准偏差。
表18.3.1
1根据方法2测定,2入口处测量的温度;3利用温度探针(金属线热电偶)测量的温度,4排气口处测量的温度.
表18.3.2
*一些测试包括利用置于蓝顶部的回位弹簧来降低片剂粘连在轴底部的倾向;
1括号内的值表示相对标准偏差。
表18.4.1
1根据方法2测定,2入口处测量的温度;3利用温度探针(金属线热电偶)测量的温度,4排气口处测量的温度.
表18.4.2
1贮存条件,即25℃/60%RH或40℃/75%RH
实施例19
在实施例19中,利用高分子量聚环氧乙烷制备含有80mg盐酸羟考酮的片重为250mg的两种不同的盐酸羟考酮片剂。一种制剂(实施例19.1)含有聚环氧乙烷N60K,另一种制剂(实施例19.2)含有聚环氧乙烷N12K。
组成:
制备片剂的加工步骤如下:
1.以下列顺序将下述物质加入8夸脱的Patterson Kelly“V”形混合器(具有杆I)-中:
约1/2的聚环氧乙烷,
盐酸羟考酮,
剩余的聚环氧乙烷。
注:聚环氧乙烷通过20目筛过筛,其它材料未过筛。
2.在所述杆I打开时将步骤1的材料混合5分钟。
3.将硬脂酸镁加入到所述“V”形混合器中。
4.在所述杆I关闭时将步骤3的材料混合1分钟。
5.将步骤4的混合物装入到塑料袋中。
6.利用3/8英寸的标准圆的凹面(压纹)模具在8冲压片机上以30,000tph的速度将步骤5的混合物压成目标重量。压片参数如表19.1和19.2所示。
7.将步骤6的片剂加载到18英寸的Compu-Lab包衣锅中。
8.将温度探针(金属线热电偶)直接置于锅中的片床上面,使得探针针头接近移动的片床。
9.通过设定入口温度加热片床以实现72℃的目标排气温度。一旦排气温度达到目标温度便启动熟化起点(如方法2所述)。一旦达到目标排气温度,便根据需要调节入口温度以维持该目标排气温度。熟化片剂15分钟。熟化后,将入口温度设定到22℃,冷却片床。实施例19.1和19.2的熟化过程的温度特性如表19.1.1和19.2.1所示。
10.冷却后,利用53℃的入口设定温热片床。一旦排气温度达到约41℃就开始膜包衣并且持续到实现目标重量增加4%。
11.膜包衣完成后,通过设定入口温度为22℃加热片床。冷却片床至排气温度为30℃或更低。
12.使片剂出料。
如下进行体外测试,包括破碎强度试验:
采用USP装置1(篮法,带有置于篮的顶部以降低片剂粘连在轴底部的倾向性的回位弹簧)在100rpm和37.0℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中体外测试核心片(未熟化的)、熟化的片剂和熟化/包衣的片剂。通过反相高效液相色谱法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氢钾缓冲液(pH3.0)的混合物组成的流动相在Waters Atlantis dC18柱(3.0×250mm,5μm)上于UV 230nm下检测来分析样品。取样时间点包括1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0和16.0小时。
利用Schleuniger 2E/106设备施加约196牛顿的最大力测定未熟化片剂的破碎强度以评价抗破碎性。
片剂尺寸和溶出结果如表19.1.2至19.2.2所示。
表19.1.1
1根据方法2测定,2入口处测量的温度;3利用温度探针(金属线热电偶)测量的温度,4排气口处测量的温度;*与出口温度相比较而言的低温度值。在进行实施例19.2之前更换电池。
表19.1.2
表19.2.1
1根据方法2测定,2入口处测量的温度;3利用温度探针(金属线热电偶)测量的温度,4排气口处测量的温度.
表19.2.2
实施例20:压痕试验
在实施例20中,利用质构仪对对应于实施例13.1至13.5、14.1至14.5、16.1、16.2、17.1和18.2的片剂进行压痕试验以定量片剂强度。
利用配有直径1/8英寸的TA-8A不锈钢球形探针的TA-XT2质构仪(Texture Technologies Corp.,18Fairview R0ad,Scarsdale,NY10583))进行压痕试验。将探针高度校准到具有轻微凹面的不锈钢支架以上6mm处。将片剂置于所述不锈钢支架的顶部并且正好对准在探针的下面。测试每种类型的片剂至少1次。记录每次的测量值。在相同类型的片剂上进行的测试得到相似的结果,除非片剂和探针未对准。在这种情形下,当通过对测试片剂进行肉眼检查得到确认时排除数据。
利用下述参数进行压痕试验:
结果如表20.1至20.3和图20至33所示。
表20.1:
开裂力,“开裂时的刺入深度”距离和功值
1利用熟化30分钟且未包衣的片剂(根据方法4确定熟化时间,当探针温度达到70℃时开始熟化,见实施例13)进行的压痕试验,
2利用于72℃熟化15分钟且包衣的片剂(根据方法2确定熟化时间,当排气温度达到72℃时开始熟化,见实施例17和18)进行的压痕试验,
3利用熟化1小时且包衣的片剂(根据方法1确定熟化时间,当进气温度达到75℃时开始熟化,见实施例14)进行的压痕试验,
4利用熟化15分钟且包衣的片剂(根据方法2确定熟化时间,当排气温度达到72℃时开始熟化,见实施例16)进行的压痕试验,
5峰值力超出检测限,6在于上述试验条件下不出现开裂的片剂的压痕试验中,未给出开裂力,而是给出刺入深度为3.0mm时的最大力;
7“开裂时的刺入深度”距离,8是利用下述方程计算的近似值:
功≈1/2·力[N]×距离[m]。
表20.2:
以0.1mm的递增距离变化时所选的力值
1距离为2.0825nm时的力值
表20.3:
以0.1mm的递增距离变化时所选的力值
实施例21:压痕试验
在实施例21中,利用质构仪对对应于实施例16.1(60mg盐酸羟考酮)和实施例16.2(80mg盐酸羟考酮)以及商购的OxycontinTM60mg和OxycontinTM80mg片进行压痕试验以定量片剂强度。
如实施例20所述进行压痕试验。
结果如表21和图34与35所示。
表21:
以0.1mm的递增距离变化时所选的力值
对比实施例22
在对比实施例22中,利用实施例13中所述的组分并对实施例13的制备方法进行改动(即以制模步骤代替熟化步骤对片剂进行处理)而制备含有10、15、20、30和40mg盐酸羟考酮的5种不同的150mg片(实施例22.1至22.5)。
组成:
制备片剂的加工步骤如下:
1.以下列顺序将下述物质装入16夸脱的Patterson Kelly“V”形混合器(具有杆I)中:
约1/2的聚环氧乙烷WSR 301,
盐酸羟考酮,
剩余的聚环氧乙烷WSR 301。
2.在所述杆I打开时将步骤1的材料混合5分钟。
3.将硬脂酸镁加入到所述“V”形混合器中。
4.在所述杆I关闭时将步骤3的材料混合1分钟。
5.将步骤4的混合物装入到塑料袋中。
6.利用9/32英寸的标准圆的凹面(压纹)模具以35,000tph的速度在8冲压片机上将步骤5的混合物压成目标重量。
7.利用温度可控的Specac压片机对步骤6的片剂制模。将步骤6的压制片置于预先加热到120℃的两个热盘之间,然后在1000kg的压力设定下压制3分钟。在测量密度之前将熔化的片剂冷却至室温。
如下进行密度测量:
通过阿基米德原理,利用顶部加样的AB 135-S/FACT型MettlerToledo天平(序号1127430072)和密度测定组件33360根据下述步骤测定熔化步骤之前和之后的片剂的密度:
1.利用密度测定组件装配Mettler Toledo天平。
2.利用己烷填充适当容积的烧杯(200ml)。
3.称量片剂在空气中的重量并将该重量记作重量A。
4.将同一片剂转移到填充了己烷的烧杯内的底圈上。
5.测量片剂在己烷中的重量并将该重量记作重量B。
6.根据下述方程计算密度:
其中
ρ:片剂的密度
A:片剂在空气中的重量
B:当浸没在液体中时片剂的重量
ρ0:所述液体在给定温度下的密度(20℃时己烷的密度=0.660g/ml(默克索引))。
7.记录密度。
所记录的密度值是3片药片的平均值,并且这些药片均指未包衣片。
结果如表22.1所示。
表22.1
密度值为所测3片的平均值;2“非模制片”的密度对应于实施例13.1至13.5的“未熟化片”的密度;3模制后的密度变化对应于所观察到的模制片相比于非模制片的密度变化%。
实施例23
在实施例23中,利用高分子量聚环氧乙烷制备含有30mg盐酸氢吗啡酮的154.5mg片。
组成:
制备片剂的加工步骤如下:
1.以下列顺序将下述物质装入16夸脱的PK的V形混合器(具有杆I)中:
约一半的聚环氧乙烷301,
盐酸氢吗啡酮,
剩余的聚环氧乙烷301。
2.在增强杆(intensifier bar)打开时将步骤1的材料混合5分钟。
3.将硬脂酸镁加入到所述PK的V形混合器中。
4.在所述增强杆关闭时将步骤3的材料混合1分钟。
5.将步骤4的混合物装入到塑料袋中(注:制备两组5kg的混合物以提供10kg用于压片)。
6.利用9/32英寸的标准圆的凹面(压纹)模具以35,000tph至40,800tph的速度和5~8kN的压片力在8冲压片机上将步骤5的混合物压成目标重量。
7.将步骤6的片剂加载到24英寸Compu-Lab包衣锅中,锅的负载量为9.068kg。
8.将锅速设定在10rpm,通过设定进气温度加热片床以实现排气温度为约72℃。一旦排气温度达到72℃便启动熟化起点(如方法2所述)。在此目标排气排气温度下熟化片剂1小时。熟化30分钟后取片剂样品。
9.在72℃的目标排气温度下熟化1小时后,将入口温度设定为90℃以升高排气温度(床温度)。
10.提高加热10分钟后,排气温度达到82℃。片剂继续维持良好的流动性/床移动性。未观察到粘连。
11.将入口温度设定为22℃以启动冷却。在冷却期间(至排气温度为42℃),未观察到片剂的粘连或聚集。
12.将步骤11的片剂加载到24英寸Compu-Lab包衣锅中,锅的负载量为8.835kg。
13.通过将入口温度设定在55℃温热片床。一旦排气温度接近42℃就开始膜包衣并且持续到目标重量增加3%。
14.以40~45g/分钟的喷雾速度、350cfm的气流目标、初始为10rpm并且提高到15rpm的锅速来进行薄膜包衣。包衣完成后将锅速设定为3.5rpm并冷却片剂。
15.使片剂出料。
如下进行体外测试,包括溶出、含量测试和含量均匀度试验:
采用USP装置1(篮法)在100rpm和37.0℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中体外测试熟化30分钟的片剂(未包衣)。通过反相高效液相色谱法(HPLC)利用由乙腈和磷二氢钾缓冲液(pH3.0)的混合物组成的流动相在Waters Atlantis dC18柱(3.0×250mm,5μm)上于UV 220nm下检测来分析样品。取样时间点包括1.0、2.0、4.0、8.0和12.0小时。
对熟化30分钟的片剂(未包衣)进行含量测试。于1000mL容量瓶中和恒定磁力搅拌下,利用900ml乙腈和不含酶的模拟胃液(SGF)的1∶2混合物分别从两组片剂(每组10片)中提取盐酸羟考酮直到所延长释放有药片均完全铺展或者提取过夜。稀释样品溶液,通过反相高效液相色谱法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氢钾缓冲液(pH3.0)组成的流动相在Waters Atlantis dC18柱(3.0×250mm,5μm,维持在60℃)上于UV 280nm下检测来分析样品溶液。
对熟化30分钟(的片剂未包衣)进行含量均匀度试验。于100mL容量瓶中和恒定磁力搅拌下,利用90ml乙腈和不含酶的模拟胃液(SGF)的1∶2混合物分别从10片单独的药片中提取盐酸羟考酮直到延长释放药片完全铺展或者提取过夜。稀释样品溶液,通过反相高效液相色谱法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氢钾缓冲液(pH3.0)组成的流动相在Waters Atlantis dC18柱(3.0×250mm,5μm,维持在60℃)上于UV 280nm下检测来分析样品溶液。
结果如表23所示。
表23
1相对于盐酸羟考酮的标示量
实施例24
在实施例24中,利用高分子量聚环氧乙烷制备含有2mg盐酸氢吗啡酮的150mg片。
组成:
制备片剂的加工步骤如下:
1.以下列顺序将下述物质加入4夸脱的PK的V形混合器(具有杆I)中:
约600g聚环氧乙烷301,
盐酸氢吗啡酮,
约600g聚环氧乙烷301。
2.在所述杆I打开时将步骤1的材料混合2分钟然后出料。
3.以下列顺序将下述物质加入16夸脱的PK的V形混合器(具有杆I)中:
约一半的剩余的聚环氧乙烷301,
预混合材料(来自步骤2),
剩余的聚环氧乙烷301。
4.在所述增强杆打开时将步骤3的材料混合5分钟。
5.将硬脂酸镁加入到所述PK的V形混合器中。
6.在所述增强杆关闭时将步骤5的材料混合1分钟。
7.将步骤6的混合物装入到塑料袋中(注:制备两组5kg的混合物以提供10kg用于压片)。
8.利用9/32英寸的标准圆的凹面(压纹)模具以40,800tph的速度和2kN压片力在8冲旋转压片机上将步骤7的混合物压成目标重量。
9.将步骤8的片剂加载到24英寸Compu-Lab包衣锅中,锅的负载量为9.146kg。
10.将锅速设定在10rpm,通过设定进气温度加热片床以实现排气温度为约72℃。一旦排气温度达到72℃便启动熟化起点(如方法2所述)。在此目标排气温度下熟化片剂1小时。熟化30分钟后取片剂样品。
11.一旦排气温度达到72℃便将锅速提高到15rpm。
12.在此目标排气温度下熟化1小时后,将入口温度设定为22℃以启动冷却。冷却3分钟后,片床结块形成大的药片聚集体。包衣无法进行。
13.使片剂出料。
假设可例如通过提高锅速、使用硬脂酸镁作为抗粘剂、或在熟化之前施加底衣来避免片剂聚集。
如下进行体外测试,包括溶出、含量测试和含量均匀度试验:
采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中体外测试熟化30分钟的片剂(未包衣)。通过反相高效液相色谱法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氢钾缓冲液(pH3.0)的混合物组成的流动相在Waters Atlantis dC18柱(3.0×250mm,5μm)上于UV 220nm下检测来分析样品。取样时间点包括1.0、2.0、4.0、8.0和12.0小时。
对熟化30分钟的片剂(未包衣)进行含量测试。于1000mL容量瓶中和恒定磁力搅拌下,利用900ml乙腈和不含酶的模拟胃液(SGF)的1∶2混合物分别从两组药片(每组10片)中提取盐酸羟考酮直到所延长释放有药片均完全铺展或提取过夜。稀释样品溶液,通过反相高效液相色谱法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氢钾缓冲液(pH3.0)组成的流动相在Waters Atlantis dC18柱(3.0×250mm,5μm,维持在60℃)上于UV 280nm下检测来分析样品溶液。
对熟化30分钟的片剂(未包衣)进行含量均匀度试验。于100mL容量瓶中和恒定磁力搅拌下,利用90ml乙腈和不含酶的模拟胃液(SGF)的1∶2混合物分别从10片单独的药片中提取盐酸羟考酮直到所延长释放药片完全分散或者提取过夜。稀释样品溶液,通过反相高效液相色谱法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氢钾缓冲液(pH3.0)组成的流动相在Waters Atlantis dC18柱(3.0×250mm,5μm,维持在60℃)上于UV280nm下检测来分析样品溶液。
结果如表24所示。
表24
1相对于盐酸羟考酮的标示量
实施例25
在实施例25中,利用高分子量聚环氧乙烷和低分子量聚环氧乙烷制备含有60mg盐酸羟考酮(实施例25.1和25.2)和80mg盐酸羟考酮(实施例25.3和25.4)的两种不同的400mg片。每种制剂制备两个100kg的批量。
制备片剂的加工步骤如下:
1.通过装配有20目筛的Sweco筛子将硬脂酸镁过筛到单独的合适容器中。
2.以下列顺序将下述物质加入10立方英尺的Gemco“V”形混合器(具有杆I)中:
约1/2的聚环氧乙烷WSR 301,
盐酸羟考酮,
聚环氧乙烷WSR N10,
剩余的聚环氧乙烷WSR 301。
3.在所述杆I打开时将步骤2的材料混合10分钟。
4.将硬脂酸镁加入到所述Gemco“V”形混合器中。
5.在所述杆I关闭时将步骤4的材料混合2分钟。
6.将步骤5的混合物加入到干净、配衡的不锈钢容器中。
7.利用13/32英寸的标准圆的凹面(压纹)模具在40冲压片机上以124,000tph的速度将步骤6的混合物压成目标重量。
8.将步骤7的片剂加载到48英寸Accela-Coat包衣锅中,锅的负载量为91.440kg(实施例25.1)、96.307kg(实施例25.2)和95.568kg(实施例25.3)和98.924kg(实施例25.4)。
9.将锅速设定在6~10rpm,利用排气温度温热片床以实现55℃的入口温度。一旦排气温度达到40℃就开始膜包衣并且持续10、15或16分钟。进行该初始的膜包衣以便为片剂提供“包覆包衣”,从而在熟化过程中起到抗粘剂的作用。
10.“包覆包衣”完成后,通过设定排气温度加热片床以实现入口目标温度为75℃(实施例25.1和25.3)或实现78℃的目标排气温度(实施例25.2和25.4)。在目标温度下熟化片剂65分钟(实施例25.1)、52分钟(实施例25.2)、80分钟(实施例25.3)和55分钟(实施例25.4)。对于实施例25.1和25.3而言,一旦入口温度达到目标入口温度便启动熟化起点(如方法1所述)。对于实施例25.2和25.4而言,一旦排气温度达到目标排气温度便启动熟化起点(如方法2所述)。实施例25.1至25.4的熟化过程的温度特性如表25.1.1至25.4.1所示。
11.在熟化过程中,将锅速从7rpm提高到9rpm(实施例25.1和25.3)以及从10rpm提高到12rpm(实施例25.2和25.4)。对于实施例25.1至25.4而言,加入20g硬脂酸镁作为抗粘剂。通过将排气温度设定至30℃冷却片床。
12.冷却后,利用53℃的入口设定温热片床。一旦排气温度达到约39℃就开始膜包衣并且持续到实现目标重量增加4%。
13.膜包衣完成后,设定排气温度为27℃冷却片床。冷却片床至排气温度为30℃或更低。
14.使片剂出料。
如下进行体外测试,包括破碎强度试验:
采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中体外测试熟化的包衣片。通过反相高效液相色谱法(HPLC)利用由乙腈和非碱性的磷酸钾缓冲液(nonbasic potassiumphosphate)(pH3.0)的混合物组成的流动相在Waters Atlantis dC18柱(3.0×150mm,3μm)上于UV 230nm下检测来分析样品。取样时间点包括1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和12.0小时。
利用Schleuniger 2E/106设备施加最大196牛顿的力对未熟化的片剂进行破碎强度试验以评价抗破碎性。
结果如表25.1.2至25.4.2所示。
表25.1.1:实施例25.1的熟化方法的温度特征
1根据方法1测定,2入口处测量的温度;3排气口处测量的温度.
表25.1.2
表25.2.1:实施例25.2的熟化过程的温度特性
1根据方法2测定,2入口处测量的温度;3排气口处测量的温度.
表25.2.2
表25.3.1:实施例25.3的熟化过程的温度特性
1根据方法1测定,2入口处测量的温度;3排气口处测量的温度.
表25.3.2
表25.4.1:实施例25.4的熟化过程的温度特性
1根据方法2测定,2入口处测量的温度;3排气口处测量的温度.
表25.4.2
表25.5
1根据实施例13所述测定密度。所述密度值是所测3片的平均值;2熟化后的密度变化,对应于所观察到的熟化60分钟的片剂相对于未熟化片剂的密度变化%。
实施例26
在实施例26中,在健康人受试者中进行随机、开放、单剂量、四种治疗、四阶段、四交叉的研究以评价禁食和进食状态下3种羟考酮抗篡改制剂(实施例7.1至7.3的10mg盐酸羟考酮片)相对于商购的制剂(10mg)的药代动力学特征和相对生物利用度。
研究治疗如下:
试验治疗:
·治疗1A:1×实施例7.3的10mg盐酸羟考酮片
(制剂1A)在禁食或进食状态下施用。
·治疗1B:1×实施例7.2的10mg盐酸羟考酮片
(制剂1B)在禁食或进食状态下施用。
·治疗1C:1×实施例7.1的10mg盐酸羟考酮片
(制剂1C)在禁食或进食状态下施用。
参比治疗:
在禁食或进食状态下利用8盎斯(240mL)水分别单剂量口服施用上述治疗。
因为该研究是在健康人受试者中进行的,所用施用阿片类拮抗剂盐酸纳曲酮以将阿片类物质相关的不良事件降至最低。
受试者选择
筛选步骤
在施用首次剂量之前28天内进行的筛选访视时对所有可能的受试者进行下述筛选步骤:
-知情同意。
-体重、身高、身体质量指数(BMI)和人口统计学数据。
-纳入/排除标准的评价。
-病史和用药史,包括伴随用药。
-生命体征-血压、呼吸速率、口腔温度和心率(坐下约5分钟之后)以及站立约2分钟之后的血压和心率-以及脉搏血氧饱和度(SPO2),包括“你感觉如何”的问询。
-常规体检(或者可在阶段1筛查时进行)。
-临床实验室评价(包括生物化学、血液学和尿分析[UA])。
-12导联心电图(ECG)。
-肝炎(包括乙型肝炎表面抗原[HBsAg]、乙型肝炎表面抗体[HBsAb]、丙型肝炎抗体[抗HCV])以及所选的滥用药物筛查。
-血清妊娠试验(仅女性受试者)。
-血清促卵泡刺激激素(FSH)试验(仅绝经后女性)。
纳入标准
符合下述标准的受试者被纳入到本研究中。
-年龄在18至50岁(包括端值)的男性和女性。
-体重在50至100kg(110至220lb)和身体质量指数(BMI)≥18并且≤34(kg/m2)。
-病史、体检、生命体征和ECG确认为健康并且无显著异常发现。
-育龄女性必须采用充分且可靠的避孕法(例如含有另外的杀精子剂泡沫或果汁的屏障、宫内避孕器、激素避孕(单独的激素避孕是不接受的))。
-绝经后女性必须已经绝经≥1年并且血清促卵泡刺激激素(FSH)升高。
-在研究期间愿意食用提供的所有食物。
排除标准
下述标准将可能的受试者排除在本研究外。
-处于孕期(β人绒毛膜促性腺激素检测为阳性)或哺乳期的女性。
-任何药物或醇滥用史或者当前药物或醇滥用5年。
-可能干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的病史或任何当前病症。
-在过去30天内使用含有阿片类物质的药物。
-已知对羟考酮、纳曲酮或相关化合物的过敏史。
-任何频发的恶心或呕吐史,而不管病因如何。
-伴有当前后遗症的任何癫痫或头外伤历史。
-在本研究初始剂量之前30天内参加了临床药物研究。
-在本研究初始剂量之前30天内的任何重大疾病。
-在初始剂量之前7天内使用任何药物,包括甲状腺激素替代治疗(激素避孕是允许的)、维生素、草药和/或矿物质补充剂。
-在施用本研究药物之前10小时以及在施用本研究药物之后4小时拒绝戒绝食物以及在每个限制期内彻底戒绝咖啡因或黄嘌呤。
-在开始施用本研究药物的48小时内(第1天)或在开始施用本研究药物之后的任何时间消费酒精饮料。
-吸烟史或在施用研究药物的45天内使用烟碱产品或尿可铁宁测试为阳性。
-在施用本研究药物之前30天内或本研究期间的任何时间捐献血液或血液产品(除了本方案所需的除外)。
-每个阶段筛查时的尿药物筛查、醇筛查以及HBsAg、HBsAb(除非是已免疫的)、抗HCV为阳性结果。
-盐酸纳洛酮刺激试验为阳性.
-存在吉尔伯综合征或任何已知的肝胆异常。
-研究人员认为受试者由于本排除标准中未具体指出的原因而不适合。
将符合所有纳入标准以及无任何排除标准的受试者随机进行随机化进入到研究中。期望对大约34名受试者进行随机化,目标是其中30名受试者完成研究。任何中止研究的受试者可被替代。
通过随机分配方案(RAS)将受试者分配到2∶1比例的禁食或进食状态中,其中20名受试者随机分到禁食状态中,10名受试者随机分到进食状态中。
检入(check-in)步骤
在阶段1的第1天,接纳受试者到研究单位接受盐酸纳洛酮刺激试验。对于继续本研究的受试者而言,试验结果必须为阴性。在接受盐酸纳洛酮之前和之后测量生命体征和SPO2。
在每个阶段检入时还对所有受试者进行下述步骤:
-核实纳入/排除标准,包括核实遵从咖啡因或黄嘌呤限制标准的意愿。
-仅在阶段1检入时进行常规体检(如果在筛选时未进行)。
-生命体征-血压、呼吸速率、口腔温度和心率(坐下约5分钟之后)-以及SPO2,包括“你感觉如何”的问询。
-酒精(通过酒精检测仪检查)、咖啡因和所选的滥用药物筛查。
-尿妊娠试验(仅针对所有女性受试者)。
-核实用药史和病史。
-伴随用药的监测和记录。
-不良事件的监测和记录。
对于继续参加研究的受试者而言,在给药之前,药物筛选(包括酒精和咖啡因)的结果必须可得到并且是阴性的。此外,在检入时和整个研究中继续对伴随用药和其它限制的依从性进行核实并记录在合适的原始资料中。
在阶段1的首次剂量之前,将受试者随机分到不同治疗顺序中,其中以规定次序接受试验治疗和参比治疗。由不参加研究结果评价的生物统计师根据随机分配方案(RAS)制订治疗顺序。在本研究中利用随机化以提高治疗之间统计学比较的有效性。
本研究的治疗顺序如表26.1所示:
表26.1
研究步骤
本研究包括4个研究阶段,每个阶段施用单剂量。在每个研究阶段中施用剂量之间具有7天的洗脱期。在每个阶段中,在施用研究药物之前一天,受试者被限定在研究地点直到施用研究药物后48小时,受试者返回到研究地点进行第72小时的步骤。
在每个研究阶段,受试者在禁食过夜10小时之后(对于禁食治疗而言),利用240mL水施用试验羟考酮制剂(10mg)或10mg片(OC)中的一种。接受禁食治疗的受试者在给药后4小时继续禁食。接受进食治疗的受试者在施用药物之前30分钟开始食用标准餐(FDA高脂肪早餐)。开始进食之后30分钟对受试者给药,给药后至少4小时不允许进食。
受试者在站立或处于垂直式坐姿时接受研究药物剂量。受试者保持竖立状态最少4小时。
临床实验室取样之前禁食(不包括水)(即至少10小时)。非给药研究日不需要禁食。
研究期间,记录不良事件和伴随用药,监测生命体征(包括血压、体温、心率和呼吸速率)和SPO2。
对每个阶段而言,于给药前和给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、16、24、28、32、36、48和72小时从每个受试者得到用于测定羟考酮血浆浓度的血液样品。
研究完成步骤
在研究结束(研究完成)时或在中止研究时在临床上对所有受试者进行下述步骤:
-伴随用药评价。
-生命体征和SPO2,包括“你感觉如何”的问询。
-体检。
-12导联ECG。
-临床实验室评价(包括生物化学[禁食至少10小时]、血液学和尿分析)。
-不良事件评价。
-血清妊娠试验(仅对于女性受试者而言)。
本研究的结果如表26.2至26.5所示。
表26.2:平均血浆药代动力学度量数据
治疗1A、1B、1C和OC(进食状态)
NA=不适用
表26.3:平均血浆药代动力学度量数据
治疗1A、1B、1C和OC(禁食状态)
NA=不适用
表26.4:
羟考酮药代动力学度量的统计学结果:
进食状态下实施例7.1至7.3的片剂相对于10mg的生物利用度(群体:全分析)
a来自ANOVA的最小二乘法。通过将自然对数(ln)平均值转换为线性度量而计算ln的度量平均值,即几何平均值;度量平均值的比用于转换ln的度量(以百分数表示)。将自然对数转换的比转换为线性度量(试验=治疗1A、1B、1C;参比=治疗OC);b度量平均值的比(以百分数表示)的90%置信区间。将自然对数转换的置信限转换为线性度量。
表26.5:
羟考酮药代动力学度量的统计学结果:
a来自ANOVA的最小二乘法。通过将自然对数(ln)平均值转换为线性度量而计算ln的度量平均值,即几何平均值;度量平均值的比用于转换ln的度量(以百分数表示)。将自然对数转换的比转换为线性度量(试验=治疗1A、1B、1C;参比=治疗OC);b度量平均值的比(以百分数表示)的90%置信区间。将自然对数转换的置信限转换为线性度量。
实施例27
在实施例27中,利用机械力和化学提取分别对含有10、15、20、30和40mg盐酸羟考酮的实施例7.2和实施例14.2至14.5的盐酸羟考酮片进行各种抗篡改测试以评价其防物理性操作和防化学性操作的性质。
将试验结果与对照数据进行比较,对照数据定义为在不含酶的模拟胃液(SGF)中体外溶出45分钟后从整片中释放的活性药物成分(API)的百分数。当直接服用比较物(comparator)时,选择该比较物作为参照点估计存在于体内的API的量(45分钟后)。目前市售制剂OxyContin TM的可得结果也同样用作比较。
制备了5种不同规格的片剂(10、15、20、30和40mg盐酸羟考酮,对应于实施例7.2和实施例14.2至14.5)。所有片剂规格的大小和重量都大致相同,因此对具有最低API∶赋形剂比(10mg,实施例7.2)和最高API∶赋形剂比(40mg,实施例14.5)的括号中片剂规格进行了所有测试。此外,还对中间的片剂规格(15、20和30mg,实施例14.2、14.3和14.4)进行了水平1的测试以评价对物理性操作以及随后利用研钵和杵进行化学提取的抵抗性。未对这些片剂进行其它测试,因为较高水平的测试使用咖啡研磨机,这导致研磨的括号内片剂(实施例7.2和14.5)的粒径分布和提取的API的量相似。
设计了用于该测试的实验技术以提供用于模拟和评价普通滥用方法的步骤。广泛地定义了4种水平的抗篡改性以提供对抗篡改性相对水平的大致估计。考虑了几种篡改方法,这些方法包括机械力(施加以破坏药品)、提取溶剂的可利用性和毒性、提取时间长短和加热处理(thermal treatment)。每种较高水平的抗篡改性代表成功篡改药品所需手段的困难程度增加。抗篡改性水平的定义(包括设备和试剂的实例)如表27.1所示。
表27.1:定义和测试实例
测试结果
对照数据(“直接服用”)和质量标准限度
采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中体外测试实施例7.2和实施例14.2至14.5的整片的溶出。溶出45分钟时取样,通过反相高效液相色谱法(HPLC)分析。3次分析的平均结果报告在表27.2中并且与OxyContinTM10mg片的相当数据进行比较。
表27.2:对照结果-45分钟时释放的API%
1相对于标示量
此外,表27.3包含所研究的每种片剂的1小时溶出的质量标准限度。这举例说明了本研究中所有制剂在1小时时的可接受药物释放的范围。应当指出,OxyContinTM10mg片的盐酸羟考酮的1小时体外释放的可接受上限是49%。
表27.3:溶出(释放%)的质量标准限度
水平1测试
水平1测试包括利用研钵和杵进行的压碾以及简单的提取。
水平1结果-压碾
在研钵和杵中压碾后,如上面针对照数据所述采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中对每种产品进行体外溶出测试,一式三份。实施例7.2的片剂不能利用研钵和杵压碎,因此与对照结果相比其API的释放未显著增加。虽然困难,但仍可将实施例14.2至14.5的片剂(15、20、30和40mg片剂)破碎成大的块,产生很少粉末乃至无粉末。这种粒径减小导致API释放较高,然而,当溶解在SGF中时,片剂基质的膨胀使得不出现剂量倾卸(dosedumping),因为45分钟后不到一半的API释放。OxyContinTM片容易利用研钵和杵压成粉末,导致大部分API释放。图40是压碎的片剂的代表性图片。表27.4包含压碎后API释放百分数的平均结果。
表27.4:压碎结果-45分钟时释放的API%
1相对于标示量
另外,实施例14.5的片剂不能在两个匙之间压碎,表明将需要其它工具用来压碎该片剂。相反,OxyContinTM片容易在两个匙之间压碎。
水平1的结果-简单提取
利用研钵和杵将实施例7.2和实施例14.2至14.5的片剂压碾,于室温下在多种溶剂中在手动振荡器上倾斜10°强力振摇15分钟。如前所述,实施例7.2的片剂不受研钵和杵压碾的影响,因此提取量未增加。在提取之前利用研钵和杵将实施例14.2至14.5的片剂研碎。由于片剂基质在所测溶剂中膨胀,因此被压碎的片剂仍保持对全面的剂量倾卸的抵抗性,而OxyContinTM片则几乎释放出所有的API。表27.5包含每种溶剂中所释放API的平均量。
表27.5:简单提取结果-15分钟时释放的API%
1相对于标示量
水平2测试
水平2测试包括研磨、模拟静脉(IV)制备、加热处理和提取。
水平2的结果-研磨
将实施例7.2和实施例14.5的片剂在配有不锈钢刀片的咖啡研磨机(DCG-12BC型)中研磨1分钟。咖啡研磨机的能量输出(1分钟)测定为10.5kJ。取出相当于一个剂量单位的材料,并且如上面针对对照数据所述的采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中通过溶出测试来进行分析,一式三份。1分钟后,将实施例7.2和实施例14.5的片剂研磨成相似的粒径分布,使得所述两种片剂规格释放大约一半的API。将OxyContinTM片研磨成较大块和一些粉末的混合物,使得API几乎全部释放。表27.6包含研磨的片剂所释放的API的平均量。如前所述,磨碎的实施例7.2和14.5的片剂膨胀并且变成凝胶状。该现象可避免剂量倾卸。图41包含溶出之前和之后的研磨的片剂的代表性图片。
表27.6:研磨结果-45分钟时释放的API%
1相对于标示量
相对体外溶出速率
为评价API释放的相对速率,从t=0至t=40分钟期间每5分钟收集研磨的实施例7.2的片剂(咖啡研磨机)和压碎的OxyContinTM 10mg片(研钵和杵)的溶出样品。利用研钵和杵更容易和有效地压碎OxyContinTM片。虽然经过45分钟研磨的实施例7.2的片剂释放约一半的API,但是其逐步释放的,这是控制释放产品的特征。未观察到剂量倾卸。相反,研磨的OxyContinTM片的溶出在10分钟内导致了完全的剂量倾卸。这在图42中图示说明。
研磨的片剂的粒径分布
通过过筛分析研磨的实施例7.2和14.5的片剂(咖啡研磨机)和压碎的OxyContinTM10mg片(研钵和杵)以评价研磨的物质的粒径分布。通过振摇将片剂过筛12分钟。所用的筛和相应的筛目大小如表27.7所示。如图43中的粒径分布图所示,70-80%的研磨的实施例7.2和14.5的片剂大于600μm。大粒径的研磨物质很可能不适用于鼻吸。OxyContinTM 10mg的粒径分布小得多。
表27.7:筛子大小和相应的筛目大小
水平2的结果-模拟的静脉制备物
将实施例7.2和14.5的片剂在咖啡研磨机中研磨(如上所述)并置于匙上。在两个匙之间压碎OxyContinTM 10mg片。将2毫升水加入到每个匙中以提取或溶解药品。加水后,研磨的实施例7.2和14.5的片剂变粘稠,导致少量(<0.3ml)液体能被吸入到胰岛素注射器中用于分析API含量。回收非常少的API。对于压碎的OxyContin 10mg片而言,回收约1毫升,其含有一半的API。表27.8包含模拟的静脉内制备物的结果。
表27.8:模拟的IV的结果-释放的API%
1相对于标示量
水平2的结果-熟化
试图在微波炉中进行加热处理;然而,在小体积的水中进行测试是不成功的。研磨的实施例7.2和14.5的片剂物质不能包含在10-20ml沸水中,因此将水量增加到100ml。在800瓦的微波炉(GE的JE835型)中于高功率下处理3分钟后,分析剩余液体的API含量。此外,通过将10ml沸水加入到含有研磨的片剂的瓶中来评价在少量沸水中的提取。强力振摇所述瓶15分钟。如表27.9所示,进行熟化后,研磨的片剂保留了防止完全剂量倾卸的控释特征。未对压碎的OxyContin片进行所述微波实验;然而,给出了沸水实验的比较数据。
表27.9:加热处理的结果-释放的API%
1相对于标示量
水平2的结果-提取
将研磨实施例7.2和14.5的片剂在咖啡研磨机中研磨(按照上述方法)并且随后于室温下在多种溶剂中振摇15分钟。利用研钵和杵压碎OxyContinTM片。表27.10包含了在每种溶剂中释放的API的平均量。研磨的片剂在多种溶剂中保留了对全面剂量倾卸的抵抗性。
表27.10:提取结果-15分钟时释放的API%
1相对于标示量
水平3测试
水平3测试包括在室温(RT)和50℃下提取60分钟。
水平3的结果-复杂提取(RT,50℃)
将实施例7.2和14.5的片剂在咖啡研磨机中研磨(按照上述方法)并且随后于室温下在多种溶剂中振摇60分钟。另外,利用热水浴在维持在50℃的多种溶剂中提取研磨的片剂60分钟。搅拌棒置于每个瓶中用于搅拌液体。提取1小时后,磨碎的片剂保留了一些控释特性,使得保护免受完全剂量倾卸。由于在较高温度下片剂基质在所测的大多数溶剂中的溶解度增加,所以升高温度进行提取并非显著更有效。在表27.11中,将实施例7.2和14.5的片剂的释放量与压碎的OxyContinTM10mg片的15分钟提取量进行了比较。
表27.11:复杂提取的结果-60分钟时释放的API%
1相对于标示量;用于对比的15分钟时的压碎的OxyContin数据。
实施例28
在实施例28中,在健康人受试者中进行了随机、开放、单中心、单剂量、两种治疗、两阶段、双交叉的研究,以评价在进食状态下实施例14.1的盐酸羟考酮(10mg)制剂相对于商购的制剂(10mg))的生物等效性。
研究治疗如下:
试验治疗:1×实施例14.1的片(10mg盐酸羟考酮)
参比治疗:10mg片
在进食状态下通过8盎斯(240mL)水分别以单剂量口服施用上述治疗。
因为该研究是在健康人受试者中进行的,所以施用阿片类拮抗剂盐酸纳曲酮以将阿片类物质相关的不良事件降至最小。
受试者选择
如实施例26所述进行下述筛选步骤:
将符合实施例26中所述的纳入标准的受试者纳入到本研究中。除了本研究排除标准第11项指“在施用研究药物之后4小时拒绝戒绝食物以及在每个限制期期间彻底戒绝咖啡因或黄嘌呤”以外,根据实施例26所述的排除标准从本研究中排除可能的受试者。
将符合所有纳入标准以及无任何排除标准的受试者随机分到本研究中。预计对大约84名受试者进行随机分组,目标是其中76名受试者完成研究。
检入步骤
如实施例26所述,所述检入步骤在阶段1的第-1天以及在每个阶段的检入时进行。给药前(仅阶段1第-1天),于禁食过夜(10小时)后测量生命体征和SPO2,然后采集实验室样品(血液学、生物化学和尿分析)。
在阶段1的首次剂量之前,如实施例26所述,将受试者随机分到根据随机分配方案(RAS)制订的治疗顺序中。本研究的治疗顺序如表28.1所示。
表28.1
研究步骤
该研究包括两个研究阶段,每个阶段施用单剂量。在每个研究阶段的施用剂量之间具有至少6天的洗脱期。在每个阶段期间,从施用研究药物的前一天至施用研究药物后48小时,受试者被限制在研究地点,受试者返回到研究地点进行第72小时的步骤。
在每个研究阶段,在禁食过夜10小时之后,在利用240mL水施用实施例14.1的制剂或10mg片之前30分钟给受试者食用标准餐(FDA高脂肪早餐)。给药后至少4小时不允许进食。
受试者在站立或处于垂直式坐姿时接受实施例14.1的制剂或受试者保持竖立状态最少4小时。
非给药研究日不需要禁食。
研究期间记录不良事件和伴随用药,监测生命体征(包括血压、体温、心率和呼吸速率)和SPO2。
在每个阶段,于给药前和给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、10、12、16、24、28、32、36、48和72小时从每名受试者得到血液样品用于测定羟考酮血浆浓度。
对于每个样品而言,通过留置导管和/或直接静脉穿刺将6mL静脉血抽取到含有K2EDTA抗凝剂的管中。通过验证过的液相色谱-串联质谱法定量羟考酮血浆浓度。
如实施例26所述进行本研究的完成步骤。
本研究结果如表28.2所示。
表28.2:
a来自ANOVA的最小二乘法。通过将自然对数(ln)平均值转换为线性度量而计算ln度量平均值,即几何平均值。
c度量平均值的比用于转换ln的度量(以百分数表示)。将自然对数转换的比转换为线性度量。
d度量平均值的比(以百分数表示)的90%置信区间。将自然对数转换的置信限转换为线性度量。
结果显示,在进食状态下实施例14.1片剂与10mg片是生物等效的。
实施例29
研究治疗如下:
试验治疗:1×实施例14.1的片剂(10mg盐酸羟考酮)
在禁食状态下通过8盎斯(240mL)水分别以单剂量口服施用所述治疗。
因为本研究是在健康人受试者中进行的,所以施用阿片类拮抗剂盐酸纳曲酮以将阿片类物质相关的不良事件降至最小。
受试者选择
如实施例26所述进行下述筛选步骤:
将符合实施例26中所述的纳入标准的受试者纳入到本研究中。根据实施例26所述的排除标准从本研究中排除可能的受试者。
将符合所有纳入标准以及无任何排除标准的受试者随机分到本研究中。预计对大约84名受试者进行随机分组,目标是其中76名受试者完成研究。
检入步骤
如实施例26所述,所述检入步骤在阶段1的第-1天以及在每个阶段的检入时进行。给药前(仅阶段1第-1天),于禁食过夜(10小时)之后测量生命体征和SPO2,然后采集实验室样品(血液学、生物化学和尿分析)。
在阶段1的首次剂量之前,如实施例26所述,将受试者随机分到根据随机分配方案(RAS)制订的治疗顺序中。本研究的治疗顺序如表29.1所示。
表29.1
研究步骤
该研究包括两个研究阶段,每个阶段施用单剂量。在每个研究阶段的施用剂量之间具有至少6天的洗脱期。在每个阶段期间,从施用研究药物的前一天至施用研究药物后48小时,受试者被限制在研究地点,受试者返回到研究地点进行第72小时的步骤。
临床实验室取样(第-1天)之前禁食(不包括水)(即至少10小时)。非给药研究日不需要禁食。
研究期间记录不良事件和伴随用药,监测生命体征(包括血压、体温、心率和呼吸速率)和SPO2。
在每个阶段,于给药前和给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、10、12、16、24、28、32、36、48和72小时从每名受试者得到血液样品用于测定羟考酮血浆浓度。
对于每个样品而言,通过留置导管和/或直接静脉穿刺将6mL静脉血抽取到含有K2EDTA抗凝剂的管中。通过验证过的液相色谱-串联质谱法定量羟考酮血浆浓度。
如实施例26所述进行本研究的完成步骤。
本研究的结果如表29.2所示。
表29.2:
a来自ANOVA的最小二乘法。通过将自然对数(ln)平均值转换为线性度量而计算ln度量平均值,即几何平均值。
c度量平均值的比用于转换ln的度量(以百分数表示)。将自然对数转换的比转换为线性度量。
d度量平均值的比(以百分数表示)的90%置信区间。将自然对数转换的置信限转换为线性度量。
结果显示,在禁食状态下实施例14.1的片剂与10mg
片是生物等效的。
实施例30
研究治疗如下:
试验治疗:1×实施例14.5的片剂(40mg盐酸羟考酮)
在进食状态下通过8盎斯(240mL)水分别以单剂量口服施用上述治疗。
因为本研究是在健康人受试者中进行的,所以施用阿片类拮抗剂盐酸纳曲酮以将阿片类物质相关的不良事件降至最小。
受试者选择
如实施例26所述进行下述筛选步骤。
将符合实施例26中所述的纳入标准的受试者纳入到本研究中。除了本研究排除标准第11项指“在施用研究药物之后4小时拒绝戒绝食物以及在每个限制期期间彻底戒绝咖啡因或黄嘌呤”以外,根据实施例26所述的排除标准从本研究中排除可能的受试者。
将符合所有纳入标准以及无任何排除标准的受试者随机分到本研究中。预计对大约84名受试者进行随机分组,目标是其中76名受试者完成研究。
检入步骤
如实施例26所述,所述检入步骤在阶段1的第-1天以及在每个阶段的检入时进行。给药前(仅阶段1第-1天),于禁食最少4小时之后测量生命体征和SPO2,然后采集实验室样品(血液学、生物化学和尿分析)。
在阶段1的首次剂量之前,如实施例26所述,将受试者随机分到根据随机分配方案(RAS)制订的治疗顺序中。本研究的治疗顺序如表30.1所示。
表30.1
研究步骤
该研究包括两个研究阶段,每个阶段施用单剂量。在每个研究阶段的施用剂量之间具有至少6天的洗脱期。在每个阶段期间,从施用研究药物的前一天至施用研究药物后48小时,受试者被限制在研究地点,受试者返回到研究地点进行第72小时的步骤。
非给药研究日不需要禁食。
研究期间记录不良事件和伴随用药,监测生命体征(包括血压、体温、心率和呼吸速率)和SPO2。
在每个阶段,于给药前和给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、10、12、16、24、28、32、36、48和72小时从每名受试者得到血液样品用于测定羟考酮血浆浓度。
对于每个样品而言,通过留置导管和/或直接静脉穿刺将6mL静脉血抽取到含有K2EDTA抗凝剂的管中。通过验证过的液相色谱-串联质谱法定量羟考酮血浆浓度。
如实施例26所述进行本研究的完成步骤。
本研究的结果如表30.2所示。
表30.2:
羟考酮药代动力学度量的统计学结果:
a来自ANOVA的最小二乘法。通过将自然对数(ln)平均值转换为线性度量而计算ln度量平均值,即几何平均值。
c度量平均值的比用于转换ln的度量(以百分数表示)。将自然对数转换的比转换为线性度量。
d度量平均值的比(以百分数表示)的90%置信区间。将自然对数转换的置信限转换为线性度量。
结果显示,在进食状态下实施例14.5的片剂与40mg片是生物等效的。
实施例31
研究治疗如下:
试验治疗:1×实施例14.5的片剂(40mg盐酸羟考酮)
在禁食状态下通过8盎斯(240mL)水分别以单剂量口服施用所述治疗。
因为本研究是在健康人受试者中进行的,所以施用阿片类拮抗剂盐酸纳曲酮以将阿片类物质相关的不良事件降至最小。
受试者选择
如实施例26所述进行下述筛选步骤。
将符合实施例26中所述的纳入标准的受试者纳入到本研究中。根据实施例26所述的排除标准从本研究中排除可能的受试者。
将符合所有纳入标准以及无任何排除标准的受试者随机分到本研究中。预计对大约84名受试者进行随机分组,目标是其中76名受试者完成研究。
检入步骤
如实施例26所述,所述检入步骤在阶段1的第-1天以及在每个阶段的检入时进行。给药前(仅阶段1第-1天),于禁食最少4小时之后测量生命体征和SPO2,然后采集实验室样品(血液学、生物化学和尿分析)。
在阶段1的首次剂量之前,如实施例26所述,将受试者随机分到根据随机分配方案(RAS)制订的治疗顺序中。本研究的治疗顺序如表31.1所示。
表31.1
研究步骤
该研究包括两个研究阶段,每个阶段施用单剂量。在每个研究阶段的施用剂量之间具有至少6天的洗脱期。在每个阶段期间,从施用研究药物的前一天至施用研究药物后48小时,受试者被限制在研究地点,受试者返回到研究地点进行第72小时的步骤。
非给药研究日不需要禁食。
研究期间记录不良事件和伴随用药,监测生命体征(包括血压、体温、心率和呼吸速率)和SPO2。
在每个阶段,于给药前和给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、10、12、16、24、28、32、36、48和72小时从每名受试者得到血液样品用于测定羟考酮血浆浓度。
对于每个样品而言,通过留置导管和/或直接静脉穿刺将6mL静脉血抽取到含有K2EDTA抗凝剂的管中。通过验证过的液相色谱-串联质谱法定量羟考酮血浆浓度。
如实施例26所述进行本研究的完成步骤。
本研究的结果如表31.2所示。
表31.2:
羟考酮药代动力学度量的统计学结果:
a来自ANOVA的最小二乘法。通过将自然对数(ln)平均值转换为线性度量而计算ln度量平均值,即几何平均值。
c度量平均值的比用于转换ln的度量(以百分数表示)。将自然对数转换的比转换为线性度量。
d度量平均值的比(以百分数表示)的90%置信区间。将自然对数转换的置信限转换为线性度量。
实施例中公开的具体实施方案并不是限制本发明的范围,其旨在举例说明本发明的一些方面,功能上等价的任何实施方案均落在本发明的范围内。实际上,除了本文所示和所述的以外,对本发明的各种改动对于本领域技术人员而言是显而易见,并且意欲落在所附权利要求的范围内。
本文引用了多篇参考文献,为了所有目的,它们的全部公开内容通过引用并入本文。
Claims (26)
1.一种包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型,所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物:
(1)基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的至少一种聚环氧乙烷;以及
(2)选自阿片类镇痛剂的至少一种活性剂,其中所述阿片类镇痛剂为盐酸羟考酮,并且所述剂型包含5mg至500mg的盐酸羟考酮,和
其中所述组合物包含至少约80wt%的基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的聚环氧乙烷。
2.权利要求1的固体口服延长释放药物剂型,其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟考酮,并且所述组合物包含超过5wt%的盐酸羟考酮。
3.权利要求1的固体口服延长释放药物剂型,其中所述组合物包含10mg的盐酸羟考酮以及至少约85wt%的聚环氧乙烷。
4.权利要求1的固体口服延长释放药物剂型,其中所述组合物包含15mg或20mg的盐酸羟考酮。
5.权利要求1到4任一项的固体口服延长释放药物剂型,
其中所述延长释放基质制剂的密度等于或小于约1.20g/cm3,优选等于或小于约1.19g/cm3。
6.权利要求1到5任一项的固体口服延长释放药物剂型,
其中于25℃和60%相对湿度(RH)下贮存至少1个月之后,当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,以溶出1、4和12小时时所释放活性剂的百分量为特征,所述延长释放基质制剂提供的溶出速率与贮存前参比制剂的相应体外溶出速率相比偏差不超过约15%。
7.权利要求6的固体口服延长释放药物剂型,
其中所述延长释放基质制剂贮存于40℃和75%相对湿度(RH)下。
8.权利要求1到5中任一项的固体口服延长释放药物剂型,
其中在25℃和60%相对湿度(RH)下贮存至少1个月后,所述延长释放基质制剂含有的所述至少一种活性剂的相对于所述延长释放基质制剂中活性剂标示量的wt%量与相应的活性剂相对于贮存之前参比制剂的延长释放基质制剂中活性剂标示量的wt%量相比偏差不超过约10%。
9.权利要求8的固体口服延长释放药物剂型,其中所述延长释放基质制剂贮存于40℃和75%相对湿度(RH)下。
10.权利要求1到5中任一项的固体口服延长释放药物剂型,
其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时,所述剂型提供的溶出速率是1小时后释放12.5wt%至55wt%的活性剂,2小时后释放25wt%至65wt%的活性剂,4小时后释放45wt%至85wt%的活性剂,以及6小时后释放55wt%至95wt%的活性剂。
11.权利要求1到5中任一项的固体口服延长释放药物剂型,
其中所述活性剂是盐酸羟考酮,并且其中在临床对比研究中测试时所述剂型与商业产品OxyContinTM是生物等效的。
12.权利要求1到5中任一项的固体口服延长释放药物剂型,
其中所述活性剂是盐酸羟考酮,并且其中在临床对比研究中测试时含有10mg盐酸羟考酮的剂型与基质制剂中含有10mg盐酸羟考酮的参比片剂是生物等效的,所述基质制剂包含下述成分:
a)盐酸羟考酮:10.0mg/片
b)乳糖(喷雾干燥):69.25mg/片
c)聚维酮:5.0mg/片
f)硬脂醇:25.0mg/片
g)滑石:2.5mg/片
h)硬脂酸镁:1.25mg/片;
并且其中通过下述步骤制备所述参比片剂:
(2)将盐酸羟考酮、乳糖和聚维酮置于流化床制粒机/干燥机(FBD)的碗中,并且将所述混悬液喷雾到所述流化床中的粉末上,
(3)喷雾后,必要时将颗粒通过12#筛以减少结块,
(4)将干燥的颗粒置于混合器中,
(5)同时,在约70℃的温度下熔化所需量的硬脂醇,
(6)将熔化的硬脂醇掺入到所述颗粒中同时混合,
(7)将蜡状的颗粒转移到流化床制粒机/干燥机或盘中并使之冷却至室温或室温以下,
(8)然后使冷却的颗粒通过12#筛,
(9)将蜡状的颗粒置于混合器/搅拌器中并用所需量的滑石和硬脂酸镁润滑约3分钟,
(10)在合适的压片机器上将颗粒压制成125mg片剂。
13.权利要求1到12中任一项的固体口服延长释放药物剂型,
其中所述剂型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg、80mg、90mg、120mg或160mg的盐酸羟考酮。
14.权利要求1到13中任一项的延长释放剂型,
其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟考酮,并且所述盐酸羟考酮所具有的14-羟基可待因酮水平小于约25ppm,优选小于约15ppm、小于约10ppm或小于约5ppm。
15.权利要求1到14任一项的延长释放剂型,其是片剂形式,所述片剂通过将组合物直接压制而形成,并通过至少将所述片剂置于至少约60℃或至少约62℃的温度下来熟化至少约1分钟、优选至少约5分钟或至少约15分钟的一段时间。
16.权利要求1到15中任一项的延长释放剂型,其是片剂形式并且其利用聚环氧乙烷粉末层包覆包衣,以形成具有核心片和围绕所述核心片的聚环氧乙烷层的片剂。
17.权利要求1到15中任一项的延长释放剂型,其是层叠的双层或多层片的形式,
其中所述层之一包含延长释放制剂并且其它层之一包含立即释放制剂。
18.权利要求17的延长释放剂型,其中所述延长释放制剂和所述立即释放制剂包含相同或不同的活性剂。
19.权利要求17的延长释放剂型,其中所述延长释放制剂包含阿片类镇痛剂,所述立即释放制剂包含非阿片类镇痛剂。
20.根据权利要求1到19中任一项的剂型在制备用于治疗疼痛的药物中的用途,其中所述剂型包含盐酸羟考酮。
21.一种根据前述权利要求任一项的药物片剂,在进行压痕试验时,其开裂力为至少110N,优选至少120N,更优选至少130N,甚至更优选至少140N。
22.一种根据前述权利要求任一项的药物片剂,在进行压痕试验时,其开裂时刺入深度距离为至少1.0mm,优选至少1.2mm,更优选至少1.4mm,甚至更优选至少1.6mm。
23.一种根据前述权利要求任一项的药物片剂,其能够抵抗至少0.06J的功而不开裂。
24.一种根据前述权利要求任一项的药物片剂,(a)在进行压痕试验时,其开裂力为至少110N,优选至少120N,更优选至少130N,甚至更优选至少140N;(b)在进行压痕试验时,其开裂时刺入深度距离为至少1.0mm,优选至少1.2mm,更优选至少1.4mm,甚至更优选至少1.6mm;和(c)其能够抵抗至少0.06J的功而不开裂。
25.权利要求21到24任一项的药物片剂,其密度小于1.20g/cm3,优选小于1.19g/cm3。
26.基于流变学测量的分子量为至少1,000,000的高分子量聚环氧乙烷作为基质形成材料在制备包含选自阿片类物质的活性剂的固体延长释放口服剂型以用于将抗醇提取性赋予所述固体延长释放口服剂型的用途。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US84024406P | 2006-08-25 | 2006-08-25 | |
US60/840,244 | 2006-08-25 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200780031610.6A Division CN101583360B (zh) | 2006-08-25 | 2007-08-24 | 含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102657630A true CN102657630A (zh) | 2012-09-12 |
CN102657630B CN102657630B (zh) | 2014-10-01 |
Family
ID=38754532
Family Applications (9)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510599504.4A Active CN105213345B (zh) | 2006-08-25 | 2007-08-24 | 固体口服延长释放药物剂型 |
CN201210135209.XA Ceased CN102657630B (zh) | 2006-08-25 | 2007-08-24 | 含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型 |
CN201410024630.2A Active CN103861111B (zh) | 2006-08-25 | 2007-08-24 | 含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型 |
CN201210196551.0A Active CN102688241B (zh) | 2006-08-25 | 2007-08-24 | 含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型 |
CN200780031610.6A Active CN101583360B (zh) | 2006-08-25 | 2007-08-24 | 含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型 |
CN2012101965722A Pending CN102688213A (zh) | 2006-08-25 | 2007-08-24 | 含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型 |
CN201210196662.1A Active CN102743355B (zh) | 2006-08-25 | 2007-08-24 | 含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型 |
CN201710126802.0A Active CN107412179B (zh) | 2006-08-25 | 2007-08-24 | 含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型 |
CN201510599477.0A Ceased CN105267170B (zh) | 2006-08-25 | 2007-08-24 | 固体口服延长释放药物剂型 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510599504.4A Active CN105213345B (zh) | 2006-08-25 | 2007-08-24 | 固体口服延长释放药物剂型 |
Family Applications After (7)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410024630.2A Active CN103861111B (zh) | 2006-08-25 | 2007-08-24 | 含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型 |
CN201210196551.0A Active CN102688241B (zh) | 2006-08-25 | 2007-08-24 | 含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型 |
CN200780031610.6A Active CN101583360B (zh) | 2006-08-25 | 2007-08-24 | 含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型 |
CN2012101965722A Pending CN102688213A (zh) | 2006-08-25 | 2007-08-24 | 含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型 |
CN201210196662.1A Active CN102743355B (zh) | 2006-08-25 | 2007-08-24 | 含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型 |
CN201710126802.0A Active CN107412179B (zh) | 2006-08-25 | 2007-08-24 | 含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型 |
CN201510599477.0A Ceased CN105267170B (zh) | 2006-08-25 | 2007-08-24 | 固体口服延长释放药物剂型 |
Country Status (42)
Families Citing this family (149)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
US20040253310A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-12-16 | Gina Fischer | Morphine polymer release system |
WO2003024429A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-03-27 | Egalet A/S | Polymer release system |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
EP2218448B1 (en) | 2002-12-13 | 2015-09-23 | Durect Corporation | Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials |
EP1610767B1 (en) | 2003-03-26 | 2011-01-19 | Egalet A/S | Morphine controlled release system |
US8075872B2 (en) * | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
DE102004020220A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
DE10336400A1 (de) * | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
EP1765292B1 (en) | 2004-06-12 | 2017-10-04 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent drug formulations |
DE102004032103A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
ES2496765T3 (es) | 2004-09-17 | 2014-09-19 | Durect Corporation | Composición anestésica local prolongada que contiene SAIB |
DE102005005449A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
NZ563846A (en) * | 2005-06-03 | 2010-03-26 | Egalet As | A drug delivery system for delivering active substances dispersed in a dispersion medium |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
ES2388355T3 (es) | 2006-11-03 | 2012-10-11 | Durect Corporation | Sistemas de suministro transdémico que comprenden bupivacaína |
DE102007011485A1 (de) * | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
US8173666B2 (en) | 2007-03-12 | 2012-05-08 | Nektar Therapeutics | Oligomer-opioid agonist conjugates |
US10512644B2 (en) | 2007-03-12 | 2019-12-24 | Inheris Pharmaceuticals, Inc. | Oligomer-opioid agonist conjugates |
AU2008258596B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-02-14 | Egalet Ltd | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
US20080318994A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment |
PL2187873T3 (pl) | 2007-08-13 | 2019-01-31 | Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc | Leki odporne na nadużywanie, metoda stosowania i metoda wytwarzania |
US8415401B2 (en) | 2007-12-06 | 2013-04-09 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
AU2009207796B2 (en) * | 2008-01-25 | 2014-03-27 | Grunenthal Gmbh | Pharmaceutical dosage form |
US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
AU2009223061B2 (en) * | 2008-03-11 | 2014-10-09 | Depomed Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
BRPI0912014A2 (pt) | 2008-05-09 | 2019-03-06 | Grünenthal GmbH | processo para a preparação de uma formulação em pó intermediária e uma forma de dosagem sólida final sob uso de uma etapa de congelamento por atomização |
JP5539991B2 (ja) * | 2008-09-18 | 2014-07-02 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | ポリ(ε−カプロラクトン)を含む医薬剤形 |
US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
EP2379111B1 (en) | 2008-12-12 | 2013-03-20 | Paladin Labs Inc. | Narcotic drug formulations with decreased abuse potential |
EP2393484A1 (en) | 2009-02-06 | 2011-12-14 | Egalet Ltd. | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
ES2607209T3 (es) | 2009-02-06 | 2017-03-29 | Egalet Ltd. | Composiciones farmacéuticas resistentes al abuso |
JP2012525423A (ja) * | 2009-05-01 | 2012-10-22 | アトリー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗ヒスタミン剤と鎮咳剤と充血緩和剤とを徐放性製剤中に含む組成物 |
CA2760689A1 (en) * | 2009-05-01 | 2010-11-04 | Atley Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising an antihistamine, antitussive and decongestant in extended release formulations |
CA2766179A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Egalet Ltd. | Controlled release formulations |
CA2765971C (en) | 2009-07-22 | 2017-08-22 | Gruenenthal Gmbh | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
RU2015138422A (ru) | 2009-07-22 | 2018-12-25 | Грюненталь Гмбх | Стабильная при окислении, прочная на излом лекарственная форма |
BR112012004525A2 (pt) * | 2009-08-31 | 2016-03-22 | Depomed Inc | composição farmacêuticas gástrico-rententivas para liberação imediata ou prolongada de acetaminofeno |
EP3064064A1 (en) | 2009-09-30 | 2016-09-07 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
US9579285B2 (en) | 2010-02-03 | 2017-02-28 | Gruenenthal Gmbh | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder |
CH705273B1 (de) | 2010-05-10 | 2016-06-15 | Euro Celtique Sa | Pharmazeutische Zusammensetzung – umfassend Hydromorphon und Naloxon. |
CN103002881B (zh) | 2010-05-10 | 2015-09-02 | 欧洲凯尔特公司 | 载有活性剂的颗粒与额外活性剂的组合 |
AU2011252040C1 (en) | 2010-05-10 | 2015-04-02 | Euro-Celtique S.A. | Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same |
AU2011267474B2 (en) | 2010-06-15 | 2016-05-26 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical combination for the treatment of pain |
PL2611426T3 (pl) | 2010-09-02 | 2014-09-30 | Gruenenthal Gmbh | Postać dawkowania zawierająca nieorganiczne sole, odporna na zgniatanie |
WO2012028318A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer |
US9233076B2 (en) | 2010-12-13 | 2016-01-12 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release dosage forms |
CN104856967A (zh) * | 2010-12-22 | 2015-08-26 | 普渡制药公司 | 包覆的抗篡改控制释放剂型 |
CA2991217C (en) | 2010-12-22 | 2020-06-09 | Purdue Pharma L.P. | Encased tamper resistant controlled release dosage forms |
JP5638151B2 (ja) | 2010-12-23 | 2014-12-10 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | 不正加工抵抗性の(tamperresistant)固形経口剤形 |
US20140056979A1 (en) * | 2011-03-25 | 2014-02-27 | Purdue Pharma L.P. | Controlled Release Pharmaceutical Dosage Forms |
US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
US9050335B1 (en) | 2011-05-17 | 2015-06-09 | Mallinckrodt Llc | Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia |
AT511581A1 (de) | 2011-05-26 | 2012-12-15 | G L Pharma Gmbh | Orale retardierende formulierung |
EP2736497B1 (en) | 2011-07-29 | 2017-08-23 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
US10201502B2 (en) | 2011-07-29 | 2019-02-12 | Gruenenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
AU2012310250B2 (en) * | 2011-09-16 | 2016-03-03 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
MX347961B (es) * | 2011-09-16 | 2017-05-19 | Purdue Pharma Lp | Formulaciones de liberación inmediata resistentes a alteración. |
WO2013057570A2 (en) * | 2011-10-18 | 2013-04-25 | Purdue Pharma L.P. | Acrylic polymer formulations |
PE20141671A1 (es) | 2011-11-17 | 2014-11-22 | Gruenenthal Chemie | Forma de dosis farmaceutica oral a prueba de manipulacion que comprende un agente antagonista y/o repelente opioide, oxido de polialquileno y un polimero anionico |
US20150224097A1 (en) * | 2011-11-22 | 2015-08-13 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Immediate Release Abuse Deterrent Tablet |
WO2013084059A1 (en) * | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical dosage forms comprising poly (epsilon- caprolactone) and polyethylene oxide |
US20130225697A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-08-29 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
MX362357B (es) | 2012-04-18 | 2019-01-14 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion farmaceutica resistente a la adulteracion y resistente a la liberacion inmediata de la dosis. |
PL2838516T3 (pl) | 2012-04-18 | 2019-05-31 | SpecGx LLC | Zapobiegające nadużywaniu kompozycje farmaceutyczne o natychmiastowym uwalnianiu |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
EP2877161A1 (en) | 2012-07-06 | 2015-06-03 | Egalet Ltd. | Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release |
BR112015000320B1 (pt) * | 2012-07-12 | 2023-03-07 | SpecGx LLC | Composições farmacêuticas dissuasivas de abuso e seu processo de preparação |
CN107595793B (zh) | 2012-11-30 | 2020-11-13 | 阿库拉制药公司 | 活性药物成分的自调节释放 |
BR112015017451B1 (pt) | 2013-02-05 | 2023-01-10 | Purdue Pharma L.P. | Formulações farmacêuticas resistentes à violação |
US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
US11571390B2 (en) | 2013-03-15 | 2023-02-07 | Othemo Life Sciences, Inc. | Abuse deterrent compositions and methods of use |
US9572885B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-21 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
CA2901802C (en) | 2013-03-15 | 2021-03-02 | Mallinckrodt Llc | Abuse deterrent solid dosage form for immediate release with functional score |
AR096439A1 (es) | 2013-05-29 | 2015-12-30 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificación resistente al uso indebido que contiene una o más partículas |
WO2014191397A1 (en) * | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
EA032465B1 (ru) | 2013-07-12 | 2019-05-31 | Грюненталь Гмбх | Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления |
AU2014306759B2 (en) | 2013-08-12 | 2018-04-26 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
UA116405C2 (uk) | 2013-11-13 | 2018-03-12 | Євро-Селтік С.А. | Гідроморфон та налоксон для лікування болю та синдрому опіоїдної дисфункції кишечнику |
CN105934241B (zh) | 2013-11-26 | 2020-06-05 | 格吕伦塔尔有限公司 | 通过低温研磨制备粉末状药物组合物 |
WO2015095391A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
CA2938699A1 (en) | 2014-02-05 | 2015-08-13 | Kashiv Pharma Llc | Abuse-resistant drug formulations with built-in overdose protection |
EP3122337A4 (en) | 2014-03-26 | 2017-11-08 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd | Abuse deterrent immediate release coated reservoir solid dosage form |
JP2017518980A (ja) | 2014-05-12 | 2017-07-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | タペンタドールを含む、改変防止即時放出カプセル製剤 |
WO2015181059A1 (en) | 2014-05-26 | 2015-12-03 | Grünenthal GmbH | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping |
JP6850131B2 (ja) | 2014-07-03 | 2021-03-31 | スペックジーエックス エルエルシー | 非セルロース多糖を含む、乱用抑止性即時放出製剤 |
WO2016010771A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-21 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
US9132096B1 (en) | 2014-09-12 | 2015-09-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Abuse resistant pharmaceutical compositions |
US10729685B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-08-04 | Ohemo Life Sciences Inc. | Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration |
EP3209282A4 (en) | 2014-10-20 | 2018-05-23 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
JP5888387B1 (ja) * | 2014-10-22 | 2016-03-22 | ミツミ電機株式会社 | 電池保護回路及び電池保護装置、並びに電池パック |
EP3285745A1 (en) | 2015-04-24 | 2018-02-28 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
WO2016170094A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles |
AU2016251853A1 (en) | 2015-04-24 | 2017-11-23 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from different particles |
JP2018513864A (ja) | 2015-04-24 | 2018-05-31 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 粒子及びマトリックスから2種の薬物の急速放出をもたらすタンパレジスタントな固定用量組合せ |
WO2017040607A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-09 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
EP3346991A1 (en) | 2015-09-10 | 2018-07-18 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
US20190054031A1 (en) * | 2015-09-30 | 2019-02-21 | Kashiv Pharma Llc | Overdose protection and abuse deterrent immediate release drug formulation |
US9861629B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-01-09 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
US20180303757A1 (en) * | 2015-10-23 | 2018-10-25 | Kashiv Pharma Llc | Enhanced abuse-deterrent formulations of oxycodone |
CA3013321A1 (en) * | 2016-02-08 | 2017-08-17 | SpecGx LLC | Glucomannan containing pharmaceutical compositions with extended release and abuse deterrent properties |
JP6323846B2 (ja) * | 2016-04-07 | 2018-05-16 | 塩野義製薬株式会社 | オピオイドを含有する乱用防止製剤 |
US20170296476A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Grünenthal GmbH | Modified release abuse deterrent dosage forms |
US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
AU2017307235A1 (en) | 2016-08-01 | 2019-01-31 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form comprising an anionic polysaccharide |
JP2019524761A (ja) | 2016-08-12 | 2019-09-05 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | エフェドリン及びその誘導体の改変防止製剤 |
DE202016105585U1 (de) * | 2016-10-06 | 2017-01-23 | L.B. Bohle Maschinen + Verfahren Gmbh | Anlage zur Herstellung pharmazeutischer Tabletten |
USD857156S1 (en) * | 2016-11-02 | 2019-08-20 | Innovative Water Care, Llc | Chemical tablet for aquatic systems |
EP3554548A4 (en) | 2016-12-19 | 2020-08-19 | The Regents of The University of California | NON-CRUSHABLE PILL FORMULATIONS |
KR102051132B1 (ko) * | 2017-03-17 | 2019-12-02 | 주식회사 종근당 | 미라베그론 또는 이의 염을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물 |
US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
WO2019003062A1 (en) * | 2017-06-29 | 2019-01-03 | Zenvision Pharma Llp | INVIOLABLE GALENIC FORM COMPRISING A PHARMACEUTICALLY ACTIVE AGENT |
AU2018300075B2 (en) * | 2017-07-10 | 2024-02-29 | Gel Cap Technologies, LLC | Dual release dosage form capsule and methods, devices and systems for making same |
GB2571696B (en) | 2017-10-09 | 2020-05-27 | Compass Pathways Ltd | Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced |
AU2018349031A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-03-26 | Grünenthal GmbH | Modified release abuse deterrent dosage forms |
AU2018351502A1 (en) * | 2017-10-20 | 2020-03-26 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical dosage forms |
CN111465396A (zh) * | 2017-12-20 | 2020-07-28 | 普渡制药公司 | 防滥用硫酸吗啡剂型 |
US10624856B2 (en) | 2018-01-31 | 2020-04-21 | Dharma Laboratories LLC | Non-extractable oral solid dosage forms |
TW202002957A (zh) | 2018-02-09 | 2020-01-16 | 德商歌林達有限公司 | 包含轉化抑制劑之麻黃素及其衍生物之抗損壞調配物 |
MX2021002686A (es) * | 2018-09-06 | 2021-08-11 | Fachhochschule Nordwestschweiz | Formulacion controlada de liberacion de farmacos. |
EP3856160A4 (en) | 2018-09-25 | 2022-07-06 | SpecGx LLC | ANTI-ABUSE IMMEDIATE RELEASE CAPSULES DOSAGE FORMS |
US11865088B2 (en) | 2018-10-05 | 2024-01-09 | Clexio Biosciences Ltd. | Method of treating major depressive disorder |
WO2020070706A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-09 | Clexio Biosciences Ltd. | Dosage regime of esketamine for treating major depressive disorder |
WO2020070547A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-09 | Clexio Biosciences Ltd. | Dosage regime of esketamine for treating major depressive disorder |
WO2020075134A1 (en) | 2018-10-11 | 2020-04-16 | Clexio Biosciences Ltd. | Esketamine for use in treating major depressive disorder |
WO2020079699A1 (en) * | 2018-10-16 | 2020-04-23 | M.O Advanced Technologies (Moat) Ltd | Apparatus and method for prediction of tablet defects propensity |
CN111251521B (zh) * | 2018-12-03 | 2022-07-22 | 沈欣 | 液态珠丸的制造方法 |
EP3698776A1 (en) | 2019-02-19 | 2020-08-26 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
EP3955918A1 (en) | 2019-04-17 | 2022-02-23 | COMPASS Pathfinder Limited | Methods of treating neurocognitive disorders, chronic pain and reducing inflammation |
CN110946086B (zh) * | 2019-12-04 | 2023-05-12 | 北京猫猫狗狗科技有限公司 | 一种下料装置以及下料控制方法 |
US20230063459A1 (en) | 2019-12-30 | 2023-03-02 | Clexio Biosciences Ltd. | Dosage regime with esketamine for treating major depressive disorder |
WO2021137148A1 (en) | 2019-12-30 | 2021-07-08 | Clexio Biosciences Ltd. | Dosage regime with esketamine for treating neuropsychiatric or neurological conditions |
KR20220140711A (ko) | 2020-01-13 | 2022-10-18 | 듀렉트 코퍼레이션 | 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법 |
USD943706S1 (en) * | 2020-06-10 | 2022-02-15 | Emily Florence Johns | Shower steamer |
CN114659554B (zh) * | 2022-03-01 | 2023-04-25 | 安徽农业大学 | 一种生物质颗粒机故障诊断方法 |
Family Cites Families (297)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1479293A (en) | 1924-01-01 | Hiabtor fbettlid | ||
US1468805A (en) | 1923-09-25 | Htabtin ereund | ||
US1485673A (en) * | 1924-03-04 | Ministrator | ||
US636438A (en) | 1899-02-08 | 1899-11-07 | Charles H Lovejoy | Molder's chaplet. |
US2654756A (en) | 1949-10-20 | 1953-10-06 | Mallinckrodt Chemical Works | Process of preparing codeinone, dihydrocodeinone, and dihydromorphinone |
US2772270A (en) | 1954-10-21 | 1956-11-27 | M J Lewenstein | 14-hydroxymorphinone and 8, 14-dihydroxydihydromorphinone |
US3096248A (en) | 1959-04-06 | 1963-07-02 | Rexall Drug & Chemical Company | Method of making an encapsulated tablet |
US3097144A (en) | 1960-10-14 | 1963-07-09 | Upjohn Co | Heat-cured, polymeric, medicinal dosage film coatings containing a polyvinylpyrrolidone copolymer, polyethenoid acid, and polyethylene glycol |
US3806603A (en) * | 1969-10-13 | 1974-04-23 | W Gaunt | Pharmaceutical carriers of plasticized dried milled particles of hydrated cooked rice endosperm |
US3885027A (en) | 1971-04-12 | 1975-05-20 | West Laboratories Inc | Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction |
US3966747A (en) * | 1972-10-26 | 1976-06-29 | Bristol-Myers Company | 9-Hydroxy-6,7-benzomorphans |
US3888027A (en) | 1973-07-30 | 1975-06-10 | Kennametal Inc | Arrangement for enhancing blade life |
US3980766A (en) | 1973-08-13 | 1976-09-14 | West Laboratories, Inc. | Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction |
US3941865A (en) * | 1973-12-10 | 1976-03-02 | Union Carbide Corporation | Extrusion of ethylene oxide resins |
DE2530563C2 (de) * | 1975-07-09 | 1986-07-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential |
GB1598458A (en) | 1977-04-01 | 1981-09-23 | Hoechst Uk Ltd | Tableting of microcapsules |
US4175119A (en) | 1978-01-11 | 1979-11-20 | Porter Garry L | Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs |
US4211681A (en) | 1978-08-16 | 1980-07-08 | Union Carbide Corporation | Poly(ethylene oxide) compositions |
CA1146866A (en) | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
DE3002664C2 (de) | 1980-01-25 | 1989-05-18 | Titmus Eurocon Kontaktlinsen Gmbh & Co Kg, 8750 Aschaffenburg | Weiche Kontaktlinse |
IL70071A (en) | 1982-11-01 | 1987-12-31 | Merrell Dow Pharma | Multilayered sustained release pharmaceutical tablets having non-uniform distribution of active ingredient |
US4501828A (en) * | 1983-01-20 | 1985-02-26 | General Technology Applications,Inc. | Dissolving water soluble polymers |
US4765989A (en) * | 1983-05-11 | 1988-08-23 | Alza Corporation | Osmotic device for administering certain drugs |
US4612008A (en) | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
US4783337A (en) | 1983-05-11 | 1988-11-08 | Alza Corporation | Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug |
FR2557459B1 (fr) | 1984-01-02 | 1986-05-30 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Matrice inerte a base de polycaprolactone pour administration orale d'un medicament, et procede de preparation de la forme galenique comprenant cette matrice |
US4599342A (en) | 1984-01-16 | 1986-07-08 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical products providing enhanced analgesia |
US4629621A (en) | 1984-07-23 | 1986-12-16 | Zetachron, Inc. | Erodible matrix for sustained release bioactive composition |
AU592065B2 (en) | 1984-10-09 | 1990-01-04 | Dow Chemical Company, The | Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels |
GB8507779D0 (en) | 1985-03-26 | 1985-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Drug carrier |
US4616644A (en) | 1985-06-14 | 1986-10-14 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Hemostatic adhesive bandage |
EP0228417B1 (en) | 1985-06-24 | 1990-08-29 | Ici Australia Limited | Ingestible capsules |
US4619988A (en) | 1985-06-26 | 1986-10-28 | Allied Corporation | High strength and high tensile modulus fibers or poly(ethylene oxide) |
DE3665262D1 (en) | 1985-06-28 | 1989-10-05 | Carrington Lab Inc | Processes for preparation of aloe products, products produced thereby and compositions thereof |
US4851521A (en) | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
DE3689650T2 (de) | 1985-12-17 | 1994-05-26 | United States Surgical Corp | Bioresorbierbare Polymere von hohem Molekulargewicht und Implantate davon. |
US4764378A (en) * | 1986-02-10 | 1988-08-16 | Zetachron, Inc. | Buccal drug dosage form |
USRE33093E (en) | 1986-06-16 | 1989-10-17 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process |
US4713243A (en) | 1986-06-16 | 1987-12-15 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process |
US4970075A (en) | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US4861598A (en) * | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
EP0277289B8 (en) | 1986-11-10 | 2003-05-21 | Biopure Corporation | Extra pure semi-synthetic blood substitute |
US4892778A (en) | 1987-05-27 | 1990-01-09 | Alza Corporation | Juxtaposed laminated arrangement |
US5019397A (en) * | 1988-04-21 | 1991-05-28 | Alza Corporation | Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form |
US5160743A (en) | 1988-04-28 | 1992-11-03 | Alza Corporation | Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug |
US5162504A (en) | 1988-06-03 | 1992-11-10 | Cytogen Corporation | Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients |
US4960814A (en) | 1988-06-13 | 1990-10-02 | Eastman Kodak Company | Water-dispersible polymeric compositions |
US5350741A (en) | 1988-07-30 | 1994-09-27 | Kanji Takada | Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins |
US5139790A (en) * | 1988-10-14 | 1992-08-18 | Zetachron, Inc. | Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith |
US5004601A (en) | 1988-10-14 | 1991-04-02 | Zetachron, Inc. | Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith |
US5202128A (en) | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
US5330766A (en) | 1989-01-06 | 1994-07-19 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
US5051222A (en) | 1989-09-01 | 1991-09-24 | Air Products And Chemicals, Inc. | Method for making extrudable polyvinyl alcohol compositions |
EP0418596A3 (en) | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
US5169645A (en) | 1989-10-31 | 1992-12-08 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Directly compressible granules having improved flow properties |
US5200197A (en) * | 1989-11-16 | 1993-04-06 | Alza Corporation | Contraceptive pill |
GB8926612D0 (en) | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
FR2664851B1 (fr) * | 1990-07-20 | 1992-10-16 | Oreal | Procede de compactage d'un melange pulverulent permettant d'obtenir un produit compact absorbant ou partiellement delitable et produit obtenu par ce procede. |
SE9003904D0 (sv) | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Astra Ab | Method for the manufacture of a pharmaceutical dosage form |
US5273758A (en) * | 1991-03-18 | 1993-12-28 | Sandoz Ltd. | Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms |
WO1993006723A1 (en) | 1991-10-04 | 1993-04-15 | Olin Corporation | Fungicide tablet |
WO1993010163A2 (en) * | 1991-11-12 | 1993-05-27 | Nepera, Inc. | Adhesive hydrogels having extended use lives and process for the preparation of same |
US5656295A (en) * | 1991-11-27 | 1997-08-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
EP0615438B1 (en) | 1991-12-05 | 1996-07-24 | Mallinckrodt Veterinary, Inc. | A carbohydrate glass matrix for the sustained release of a therapeutic agent |
AU671811B2 (en) | 1991-12-18 | 1996-09-12 | Warner-Lambert Company | A process for the preparation of a solid dispersion |
US5273760A (en) | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5472712A (en) | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
US5968551A (en) | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5958459A (en) | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
DE69216642T2 (de) | 1992-01-13 | 1997-05-07 | Pfizer | Verfahren zur herstellung von tabletten mit hoher festigkeit |
US5393528A (en) * | 1992-05-07 | 1995-02-28 | Staab; Robert J. | Dissolvable device for contraception or delivery of medication |
US5324351A (en) | 1992-08-13 | 1994-06-28 | Euroceltique | Aqueous dispersions of zein and preparation thereof |
DE4227385A1 (de) | 1992-08-19 | 1994-02-24 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Pankreatinmikropellets |
CA2144077C (en) | 1992-09-18 | 2005-05-24 | Kazuhiro Sako | Hydrogel-type sustained-release preparation |
FI101039B (fi) | 1992-10-09 | 1998-04-15 | Eeva Kristoffersson | Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi |
AU679937B2 (en) | 1992-11-18 | 1997-07-17 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery |
FR2701152B1 (fr) | 1993-02-03 | 1995-03-10 | Digipress Sa | Procédé de fabrication d'un disque maître pour la réalisation d'une matrice de pressage notamment de disques optiques, matrice de pressage obtenue par ce procédé et disque optique obtenu à partir de cette matrice de pressage. |
DE4309528C2 (de) | 1993-03-24 | 1998-05-20 | Doxa Gmbh | Folie oder Folienschlauch aus Casein, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
IL119660A (en) | 1993-05-10 | 2002-09-12 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
EP1442745A1 (en) | 1993-10-07 | 2004-08-04 | Euro-Celtique | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
EP0654263B1 (en) | 1993-11-23 | 2002-01-23 | Euro-Celtique S.A. | Method for preparing a sustained release composition |
US5500227A (en) | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
GB9401894D0 (en) | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
DE69530973T2 (de) | 1994-02-16 | 2004-05-19 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Verfahren zur herstellung feinteiliger pharmazeutischer formulierungen |
AU1702395A (en) | 1994-02-17 | 1995-09-04 | Pankaj Modi | Drugs, vaccines and hormones in polylactide coated microspheres |
US5458887A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release tablet formulation |
AU680356B2 (en) | 1994-05-06 | 1997-07-24 | Pfizer Inc. | Controlled-release dosage forms of azithromycin |
AT403988B (de) | 1994-05-18 | 1998-07-27 | Lannacher Heilmittel | Festes orales retardpräparat |
US5460826A (en) | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
US5914131A (en) * | 1994-07-07 | 1999-06-22 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
DE4426245A1 (de) | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
CA2130410C (en) | 1994-08-18 | 2001-12-04 | Albert John Kerklaan | Retractable expandable jack |
US6491945B1 (en) | 1994-09-16 | 2002-12-10 | Alza Corporation | Hydrocodone therapy |
US5516808A (en) | 1994-10-27 | 1996-05-14 | Sawaya; Assad S. | Topical cellulose pharmaceutical formulation |
US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
DE4446470A1 (de) * | 1994-12-23 | 1996-06-27 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten |
US5585115A (en) | 1995-01-09 | 1996-12-17 | Edward H. Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressability |
US5945125A (en) * | 1995-02-28 | 1999-08-31 | Temple University | Controlled release tablet |
US5695781A (en) | 1995-03-01 | 1997-12-09 | Hallmark Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation containing three different types of polymers |
CA2218054C (en) | 1995-04-14 | 2005-10-18 | Pharma Pass | Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient |
US6348469B1 (en) | 1995-04-14 | 2002-02-19 | Pharma Pass Llc | Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide |
US6117453A (en) | 1995-04-14 | 2000-09-12 | Pharma Pass | Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient |
US5654005A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation having a preformed passageway |
US5634702A (en) | 1995-09-27 | 1997-06-03 | Fistonich; Juraj | Hands free waste container having a closed cover that automatically opens when the container is moved outside its cabinet enclosure |
GB9523752D0 (en) * | 1995-11-21 | 1996-01-24 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
DE19547766A1 (de) | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
US5783212A (en) | 1996-02-02 | 1998-07-21 | Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education | Controlled release drug delivery system |
PT914097E (pt) | 1996-03-12 | 2002-06-28 | Alza Corp | Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide |
US6461644B1 (en) | 1996-03-25 | 2002-10-08 | Richard R. Jackson | Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods |
US6096339A (en) * | 1997-04-04 | 2000-08-01 | Alza Corporation | Dosage form, process of making and using same |
US20020114838A1 (en) * | 1996-04-05 | 2002-08-22 | Ayer Atul D. | Uniform drug delivery therapy |
DE69723248T2 (de) | 1996-04-10 | 2004-05-27 | Warner-Lambert Co. Llc | Vergällungsstoffe für sympathomimetische aminsalze |
US5886164A (en) * | 1996-04-15 | 1999-03-23 | Zeneca Limited | DNA encoding enzymes related to ethylene biosynthesis and ripening from banana |
US20040024006A1 (en) * | 1996-05-06 | 2004-02-05 | Simon David Lew | Opioid pharmaceutical compositions |
WO1997045091A2 (en) | 1996-05-31 | 1997-12-04 | Euro-Celtique, S.A. | Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect |
GB9611328D0 (en) | 1996-05-31 | 1996-08-07 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
US5955096A (en) | 1996-06-25 | 1999-09-21 | Brown University Research Foundation | Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients |
DE69739343D1 (de) | 1996-06-26 | 2009-05-14 | Univ Texas | Heiss-geschmolzene extrudierbare pharmazeutische formulierung |
US5730564A (en) | 1996-07-24 | 1998-03-24 | Illinois Tool Works Inc. | Cargo load supporting air bag having inflation indicating means, and method of determining proper inflation for spaced loads |
US5869669A (en) | 1996-07-26 | 1999-02-09 | Penick Corporation | Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates |
DE19630236A1 (de) | 1996-07-26 | 1998-01-29 | Wolff Walsrode Ag | Biaxial gereckte, biologisch abbaubare und kompostierbare Wursthülle |
BE1010353A5 (fr) | 1996-08-14 | 1998-06-02 | Boss Pharmaceuticals Ag | Procede pour la fabrication de produits pharmaceutiques, dispositif pour un tel procede et produits pharmaceutiques ainsi obtenus. |
DE69730852T2 (de) | 1996-11-05 | 2005-09-22 | Novamont S.P.A. | Biologisch abbaubare polymerzusammensetzungen, die stärke und ein thermoplastisches polymer enthalten |
US6919373B1 (en) * | 1996-11-12 | 2005-07-19 | Alza Corporation | Methods and devices for providing prolonged drug therapy |
US5948787A (en) | 1997-02-28 | 1999-09-07 | Alza Corporation | Compositions containing opiate analgesics |
FR2761605B1 (fr) | 1997-04-07 | 2001-02-23 | Prographarm Lab | Forme pharmaceutique multiparticulaire, ses particules constitutives, procede et installation pour leur fabrication |
DE69831335T3 (de) | 1997-06-06 | 2015-01-15 | Depomed, Inc. | Im magen verweilende orale dosierungsformen von wasserlöslichen arzneistoffen mit kontrollierter freisetzung |
US6635280B2 (en) | 1997-06-06 | 2003-10-21 | Depomed, Inc. | Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode |
DE19724181A1 (de) | 1997-06-09 | 1998-12-10 | Bayer Ag | Multiple-unit-retard-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
IL121038A0 (en) | 1997-06-09 | 1997-11-20 | Technion Res & Dev Foundation | A pharmaceutical composition for lowering glucose level in blood |
WO1998056359A2 (de) | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Roland Bodmeier | Zusammensetzungen, die die wirkstofffreisetzung verzögern |
GB9713703D0 (en) | 1997-06-30 | 1997-09-03 | Johnson Matthey Plc | Preparation of opiates |
WO1999001111A1 (en) | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized sustained release tramadol formulations |
BR9812828A (pt) * | 1997-09-26 | 2000-08-08 | Magna Interior Sys Inc | Conjunto fixador para prender e alinhar dois painéis, e, processo para instalar um painel suportado a um painel suporte |
US6066339A (en) | 1997-10-17 | 2000-05-23 | Elan Corporation, Plc | Oral morphine multiparticulate formulation |
DE19749724A1 (de) | 1997-11-11 | 1999-06-10 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung einer Kombination aus Opioid und alpha-adrenergem Agonisten in Schmerzmitteln |
ATE214595T1 (de) * | 1997-11-28 | 2002-04-15 | Knoll Ag | Verfahren zur herstellung von lösungsmittelfreien nicht-kristallinen biologisch aktiven substanzen |
DE19753534A1 (de) | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Bayer Ag | Schnell kristallisierende, biologisch abbaubare Polyesteramide |
GB9726365D0 (en) | 1997-12-13 | 1998-02-11 | Ciba Sc Holding Ag | Compounds |
ATE260105T1 (de) | 1997-12-22 | 2004-03-15 | Schering Corp | Zubereitung enthaltend eine molekulardispersion mit erhöhter bioverfügbarkeit |
US6375957B1 (en) * | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
DK1041987T3 (da) | 1997-12-22 | 2006-08-21 | Euro Celtique Sa | Oral farmaceutisk doseringsform omfattende en kombination af en opioid-agonist og naltrexon |
HUP0100310A3 (en) * | 1997-12-22 | 2002-11-28 | Euro Celtique Sa | A method of preventing abuse of opioid dosage forms |
DE19800698A1 (de) | 1998-01-10 | 1999-07-15 | Bayer Ag | Biologisch abbaubare Polyesteramide mit blockartig aufgebauten Polyester- und Polyamid-Segmenten |
US6251430B1 (en) * | 1998-02-04 | 2001-06-26 | Guohua Zhang | Water insoluble polymer based sustained release formulation |
JP3753254B2 (ja) | 1998-03-05 | 2006-03-08 | 三井化学株式会社 | ポリ乳酸樹脂組成物及びそれからなるフィルム |
US6245357B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
DE19822979A1 (de) | 1998-05-25 | 1999-12-02 | Kalle Nalo Gmbh & Co Kg | Folie mit Stärke oder Stärkederivaten und Polyesterurethanen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP0974343B1 (en) | 1998-07-22 | 2004-09-29 | Pharma Pass II LLC | Process for manufacturing a solid metoprolol composition |
US6117452A (en) | 1998-08-12 | 2000-09-12 | Fuisz Technologies Ltd. | Fatty ester combinations |
DE19855440A1 (de) | 1998-12-01 | 2000-06-08 | Basf Ag | Verfahren zum Herstellen fester Darreichungsformen mittels Schmelzextrusion |
IE981008A1 (en) | 1998-12-02 | 2000-06-14 | Fuisz Internat Ltd | Microparticles Containing Water Insoluble Active Agents |
EP1005863A1 (en) | 1998-12-04 | 2000-06-07 | Synthelabo | Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
US6238697B1 (en) * | 1998-12-21 | 2001-05-29 | Pharmalogix, Inc. | Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression |
DE19901683B4 (de) | 1999-01-18 | 2005-07-21 | Grünenthal GmbH | Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
US20030118641A1 (en) * | 2000-07-27 | 2003-06-26 | Roxane Laboratories, Inc. | Abuse-resistant sustained-release opioid formulation |
BR0013825A (pt) | 1999-08-31 | 2002-07-23 | Gruenenthal Chemie | Formas de apresentação de tramadol |
DE19940944B4 (de) * | 1999-08-31 | 2006-10-12 | Grünenthal GmbH | Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen |
US7807211B2 (en) | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
US6491683B1 (en) | 1999-09-07 | 2002-12-10 | Alza Corporation | Osmotic dosage form composed of an extruded polymer tube form |
US6177567B1 (en) | 1999-10-15 | 2001-01-23 | Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. | Method for preparing oxycodone |
DE19960494A1 (de) * | 1999-12-15 | 2001-06-21 | Knoll Ag | Vorrichtung und Verfahren zum Herstellen von festen wirkstoffhaltigen Formen |
WO2001045644A2 (en) | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Combe International Ltd. | Dental adhesive device and method for producing same |
ECSP003314A (es) | 2000-01-11 | 2000-03-22 | Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide y un - agonista | |
US6680070B1 (en) | 2000-01-18 | 2004-01-20 | Albemarle Corporation | Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof |
RS50407B (sr) | 2000-02-08 | 2009-12-31 | Euro-Celtique S.A., | Oralne formulacije opijatnog agonista otporne na mehaničke,termičke i/ili hemijske promene fizičkih osobina doznog oblika |
US6277409B1 (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-21 | Mcneil-Ppc, Inc. | Protective coating for tablet |
DE10015479A1 (de) | 2000-03-29 | 2001-10-11 | Basf Ag | Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität |
US20010036943A1 (en) | 2000-04-07 | 2001-11-01 | Coe Jotham W. | Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines |
DE10025948A1 (de) | 2000-05-26 | 2001-11-29 | Gruenenthal Gmbh | Wirkstoffkombination |
DE10025947A1 (de) | 2000-05-26 | 2001-11-29 | Gruenenthal Gmbh | Wirkstoffkombination enthaltend Montirelin und eine Verbindung mit opioider Wirksamkeit |
AU2001258825A1 (en) | 2000-05-29 | 2001-12-11 | Shionogi And Co., Ltd. | Method for labeling with tritium |
US6488962B1 (en) | 2000-06-20 | 2002-12-03 | Depomed, Inc. | Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms |
DE10036400A1 (de) | 2000-07-26 | 2002-06-06 | Mitsubishi Polyester Film Gmbh | Weiße, biaxial orientierte Polyesterfolie |
WO2002026928A1 (en) | 2000-09-28 | 2002-04-04 | The Dow Chemical Company | Polymer composite structures useful for controlled release systems |
AU2002227383B2 (en) | 2000-10-30 | 2004-07-08 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
US20020187192A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-12-12 | Yatindra Joshi | Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential |
UA81224C2 (uk) | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
DE60216078T2 (de) * | 2001-05-11 | 2007-07-05 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch |
ES2361148T3 (es) * | 2001-05-11 | 2011-06-14 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Forma de dosificación de opioides de liberación controlada resistente al abuso. |
US20030064122A1 (en) | 2001-05-23 | 2003-04-03 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin |
JP2004534056A (ja) | 2001-06-08 | 2004-11-11 | エンドー ファーマシューティカルズ, インコーポレイティド | アクリルポリマーを使用する制御放出投薬形態、およびそれを作製するためのプロセス |
WO2003002100A1 (en) | 2001-06-26 | 2003-01-09 | Farrell John J | Tamper-proof narcotic delivery system |
ATE376832T1 (de) * | 2001-07-06 | 2007-11-15 | Penwest Pharmaceuticals Co | Verzögert freisetzende formulierungen von oxymorphon |
US7332182B2 (en) * | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
US7157103B2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-01-02 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing irritant |
WO2003015531A2 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-27 | Thomas Gruber | Pharmaceutical formulation containing dye |
US20030068375A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
US7144587B2 (en) * | 2001-08-06 | 2006-12-05 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent |
DE20220917U1 (de) | 2001-08-06 | 2004-08-19 | Euro-Celtique S.A. | Zusammensetzungen zur Verhinderung des Missbrauchs von Opioiden |
US7141250B2 (en) * | 2001-08-06 | 2006-11-28 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing bittering agent |
DE20220910U1 (de) | 2001-08-06 | 2004-08-05 | Euro-Celtique S.A. | Zusammensetzungen zur Verhinderung des Missbrauchs von Opioiden |
US7842307B2 (en) | 2001-08-06 | 2010-11-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent |
US20030069318A1 (en) * | 2001-08-21 | 2003-04-10 | Wenbin Dang | Salts of analgesic substances in oil, and methods of making and using the same |
US6691698B2 (en) | 2001-09-14 | 2004-02-17 | Fmc Technologies Inc. | Cooking oven having curved heat exchanger |
US20030068276A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-04-10 | Lyn Hughes | Dosage forms |
US20030092724A1 (en) | 2001-09-18 | 2003-05-15 | Huaihung Kao | Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic |
US20040253310A1 (en) * | 2001-09-21 | 2004-12-16 | Gina Fischer | Morphine polymer release system |
WO2003024429A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-03-27 | Egalet A/S | Polymer release system |
EP1429735A2 (de) | 2001-09-26 | 2004-06-23 | Klaus-Jürgen Steffens | Verfahren und vorrichtung zur herstellung von granulaten umfassend mindestens einen pharmazeutischen wirkstoff |
US20030229158A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-12-11 | Chen Jen Chi | Polymer composition and dosage forms comprising the same |
MXPA04002979A (es) | 2001-09-28 | 2005-06-20 | Johnson & Johnson | Formas de dosificacion de liberacion modificada. |
US6982094B2 (en) | 2001-09-28 | 2006-01-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms |
PE20030527A1 (es) | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen |
US20030104052A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-06-05 | Bret Berner | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
US6723340B2 (en) * | 2001-10-25 | 2004-04-20 | Depomed, Inc. | Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets |
CA2409552A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-04-25 | Depomed, Inc. | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
US20030152622A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-08-14 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic |
US20030091630A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-15 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data |
US20040126428A1 (en) * | 2001-11-02 | 2004-07-01 | Lyn Hughes | Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent |
FR2833838B1 (fr) | 2001-12-21 | 2005-09-16 | Ellipse Pharmaceuticals | Procede de fabrication d'un comprime incluant un analgesique de type morphinique et comprime obtenu |
US20030161882A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-28 | Waterman Kenneth C. | Osmotic delivery system |
JP5069395B2 (ja) | 2002-02-21 | 2012-11-07 | ヴァレアント インターナショナル (バルバドス) エスアールエル | トラマドールの少なくとも1つの形の放出が改良された医薬組成物 |
GB0204772D0 (en) | 2002-02-28 | 2002-04-17 | Phoqus Ltd | Pharmaceutical dosage forms |
DE10217232B4 (de) * | 2002-04-18 | 2004-08-19 | Ticona Gmbh | Verfahren zur Herstellung gefüllter Granulate aus Polyethylenen hohen bzw. ultrahohen Molekulargewichts |
ES2320435T3 (es) * | 2002-04-29 | 2009-05-22 | Alza Corporation | Metodo y formas de dosificacion para la administracion controlada de oxicodona. |
US20050106249A1 (en) * | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
CA2486075A1 (en) | 2002-05-13 | 2003-11-20 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant opioid solid dosage form |
MXPA04011327A (es) * | 2002-05-17 | 2005-08-15 | Jenken Biosciences Inc | Opioides y compuestos similares a opioides y usos de los mismos. |
MXPA04012021A (es) | 2002-05-31 | 2005-08-16 | Johnson & Johnson | Formas de dosis y composiciones para la administracion osmotica de dosis variables de oxicodona. |
DE10250083A1 (de) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Gruenenthal Gmbh | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
US7776314B2 (en) * | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
EP1594467A4 (en) * | 2002-07-05 | 2008-10-22 | Collegium Pharmaceutical Inc | MISUSE OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF OPIOIDES AND OTHER MEDICAMENTS |
US20040011806A1 (en) * | 2002-07-17 | 2004-01-22 | Luciano Packaging Technologies, Inc. | Tablet filler device with star wheel |
EP1526843A1 (en) | 2002-07-25 | 2005-05-04 | Pharmacia Corporation | Method of preparing solid dosage forms coated in two layers comprising a water-insoluble polymer and a water-soluble pore former |
EP1537118A1 (en) | 2002-08-15 | 2005-06-08 | Noramco, Inc. | Oxycodone-hydrochloride polymorhs |
ATE519474T1 (de) | 2002-09-20 | 2011-08-15 | Fmc Corp | Kosmetische zusammensetzung mit mikrokristalliner cellulose |
JP5189242B2 (ja) | 2002-09-23 | 2013-04-24 | アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド | 乱用抵抗性の医薬組成物 |
CN1684671A (zh) * | 2002-09-28 | 2005-10-19 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 包含有开口的壳的即释剂型 |
DE10250084A1 (de) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
US8487002B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Controlled-release compositions |
DE10250087A1 (de) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE10250088A1 (de) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
US20040110781A1 (en) | 2002-12-05 | 2004-06-10 | Harmon Troy M. | Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components |
US20040185097A1 (en) | 2003-01-31 | 2004-09-23 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof |
EP1615625A4 (en) | 2003-04-21 | 2010-12-15 | Euro Celtique Sa | INVIOLABLE DOSAGE FORM CONTAINING CO-EXTRUDED PARTICLES OF REPELLENT AGENT AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME |
ME00276B (me) | 2003-04-30 | 2011-05-10 | Purdue Pharma Lp | Transdermalni dozni oblik otporan na promjene koje sadrže komponentu aktivnog sredstva i komponentu suprotnog sredstva na mjestu koji je ispod sloja aktivnog sredstva |
WO2004100883A2 (en) | 2003-05-06 | 2004-11-25 | Bpsi Holdings, Inc. | Method for preparing thermoformed compositions containing acrylic polymer binders, pharmaceutual dosage forms and methods of preparing the same |
US20040241234A1 (en) | 2003-06-02 | 2004-12-02 | Alpharma, Inc. | Controlled release press-coated formulations of water-soluble active agents |
US6864370B1 (en) * | 2003-06-05 | 2005-03-08 | Zhaiwei Lin | Process for manufacturing oxycodone |
TWI357815B (en) | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
US20050031655A1 (en) | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Schering Plough Healthcare Products, Inc. | Emulsion composition |
DE102004020220A1 (de) | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
DE102004032051A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
ES2289542T3 (es) * | 2003-08-06 | 2008-02-01 | Grunenthal Gmbh | Forma farmaceutica protegida contra un posible abuso. |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE102005005446A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
US20070048228A1 (en) * | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
DE10361596A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
KR20060115860A (ko) | 2003-09-26 | 2006-11-10 | 알자 코포레이션 | 활성 제제의 서방성 전달을 위한 oros 푸시-스틱 |
CA2541371C (en) | 2003-10-03 | 2014-12-16 | Atul M. Mehta | Extended release formulations of opioids and method of use thereof |
RU2006118323A (ru) | 2003-10-29 | 2007-12-10 | Алза Корпорейшн (Us) | Лекарственные формы оксикодона с контролируемым высвобождением для одноразового перорального применения |
US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
AU2004314224A1 (en) | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Antoine Sakellarides | Shock absorbing system for rowing boat oarlock |
WO2005079752A2 (en) | 2004-02-11 | 2005-09-01 | Rubicon Research Private Limited | Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability |
TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
TW201509943A (zh) | 2004-03-30 | 2015-03-16 | Euro Celtique Sa | 含有小於25ppm14-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝 |
EP1740156B8 (de) * | 2004-04-22 | 2012-07-11 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreinchungsform |
JP2006002884A (ja) * | 2004-06-18 | 2006-01-05 | Mitsubishi Plastics Ind Ltd | 連結具 |
JP2006002886A (ja) * | 2004-06-18 | 2006-01-05 | Noriatsu Kojima | 排水管 |
CA2571010A1 (en) * | 2004-06-22 | 2006-01-05 | Magna International Inc. | Sealing molding for a motor vehicle |
AR049562A1 (es) | 2004-07-01 | 2006-08-16 | Gruenenthal Gmbh | Formas farmaceuticas orales, con liberacion controlada de opioides, protegidas frente al abuso y procedimiento para su preparacion |
PL1786403T3 (pl) | 2004-07-01 | 2013-10-31 | Gruenenthal Gmbh | Doustna postać dawki zabezpieczona przed nadużywaniem zawierająca (1R, 2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo0-2-metylo-propylo)fenol |
WO2006002883A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-12 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreichungsform unter verwendung eines planetwalzenextruders |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
GB0421149D0 (en) | 2004-09-23 | 2004-10-27 | Johnson Matthey Plc | Preparation of oxycodone |
MX2007009162A (es) | 2005-01-28 | 2007-10-23 | Euro Celtique Sa | Formas de dosis rsistente al alcohol. |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
US20080274183A1 (en) | 2005-02-04 | 2008-11-06 | Phillip Michael Cook | Thermoplastic articles containing a medicament |
US7732427B2 (en) | 2005-03-31 | 2010-06-08 | University Of Delaware | Multifunctional and biologically active matrices from multicomponent polymeric solutions |
CA2615802C (en) * | 2005-07-07 | 2015-10-06 | Farnam Companies, Inc. | Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs |
US20070092573A1 (en) * | 2005-10-24 | 2007-04-26 | Laxminarayan Joshi | Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist |
PL116330U1 (en) | 2005-10-31 | 2007-04-02 | Alza Corp | Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation |
US20070117826A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-24 | Forest Laboratories, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising ibuprofen, oxycodone, and 14-hydroxycodeinone |
US20090022798A1 (en) | 2007-07-20 | 2009-01-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics |
US20070212414A1 (en) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
US7778314B2 (en) | 2006-05-04 | 2010-08-17 | Texas Instruments Incorporated | Apparatus for and method of far-end crosstalk (FEXT) detection and estimation |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
WO2008070658A1 (en) | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Noramco, Inc. | Process for preparing oxycodone having reduced levels of 14-hydroxycodeinone |
CN101631536A (zh) | 2007-01-12 | 2010-01-20 | 惠氏公司 | 片中片组合物 |
CA2674536C (en) | 2007-01-16 | 2016-07-26 | Egalet A/S | Use of i) a polyglycol and ii) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse |
GB2450691A (en) | 2007-07-02 | 2009-01-07 | Alpharma Aps | One-pot preparation of oxycodone from thebaine |
AU2009223061B2 (en) | 2008-03-11 | 2014-10-09 | Depomed Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
US8671872B2 (en) | 2009-02-16 | 2014-03-18 | Thomas Engineering Inc. | Production coater with exchangeable drums |
CA2765971C (en) * | 2009-07-22 | 2017-08-22 | Gruenenthal Gmbh | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
US9492492B2 (en) * | 2010-12-17 | 2016-11-15 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Compositions comprising Lilium martagon extracts and uses thereof |
CA2991217C (en) * | 2010-12-22 | 2020-06-09 | Purdue Pharma L.P. | Encased tamper resistant controlled release dosage forms |
US9846413B2 (en) * | 2011-09-08 | 2017-12-19 | Fire Avert, Llc. | Safety shut-off device and method of use |
US10764498B2 (en) * | 2017-03-22 | 2020-09-01 | Canon Kabushiki Kaisha | Image processing apparatus, method of controlling the same, and storage medium |
US10764499B2 (en) * | 2017-06-16 | 2020-09-01 | Microsoft Technology Licensing, Llc | Motion blur detection |
-
2007
- 2007-08-22 SA SA7280459A patent/SA07280459B1/ar unknown
- 2007-08-23 JO JO2007345A patent/JO2858B1/en active
- 2007-08-24 NZ NZ574447A patent/NZ574447A/en unknown
- 2007-08-24 CN CN201510599504.4A patent/CN105213345B/zh active Active
- 2007-08-24 SI SI200730120T patent/SI1897545T1/sl unknown
- 2007-08-24 ME MEP-2011-79A patent/ME01187B/me unknown
- 2007-08-24 MX MX2009002023A patent/MX2009002023A/es active IP Right Grant
- 2007-08-24 NZ NZ608651A patent/NZ608651A/en unknown
- 2007-08-24 PL PL10192644T patent/PL2292230T3/pl unknown
- 2007-08-24 DK DK07114982.7T patent/DK1897545T3/da active
- 2007-08-24 ME MEP-2011-26A patent/ME01255B/me unknown
- 2007-08-24 PT PT09156832T patent/PT2070538E/pt unknown
- 2007-08-24 DK DK10192627.7T patent/DK2311459T3/da active
- 2007-08-24 CN CN201210135209.XA patent/CN102657630B/zh not_active Ceased
- 2007-08-24 MY MYPI2012004970A patent/MY161079A/en unknown
- 2007-08-24 EP EP10192644A patent/EP2292230B1/en active Active
- 2007-08-24 PL PL11157003T patent/PL2384754T3/pl unknown
- 2007-08-24 PL PL09156843T patent/PL2082742T3/pl unknown
- 2007-08-24 AR ARP070103759A patent/AR062511A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-08-24 CL CL2007002485A patent/CL2007002485A1/es unknown
- 2007-08-24 MY MYPI20124957 patent/MY153092A/en unknown
- 2007-08-24 SI SI200730989T patent/SI2292230T1/sl unknown
- 2007-08-24 CN CN201410024630.2A patent/CN103861111B/zh active Active
- 2007-08-24 EP EP10192641A patent/EP2292229B1/en active Active
- 2007-08-24 DK DK09156843.6T patent/DK2082742T3/da active
- 2007-08-24 PL PL09156838T patent/PL2080514T3/pl unknown
- 2007-08-24 SI SI200731241T patent/SI2399580T1/sl unknown
- 2007-08-24 EA EA201171403A patent/EA023807B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-08-24 RS RS20110056A patent/RS51678B/en unknown
- 2007-08-24 ES ES11157013T patent/ES2417335T3/es active Active
- 2007-08-24 EP EP09156838A patent/EP2080514B1/en active Active
- 2007-08-24 DE DE202007011825U patent/DE202007011825U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2007-08-24 PL PL11157013T patent/PL2399580T3/pl unknown
- 2007-08-24 RS RS20130223A patent/RS52793B/en unknown
- 2007-08-24 EP EP07114982A patent/EP1897545B1/en active Active
- 2007-08-24 RS RS20110171A patent/RS51664B/en unknown
- 2007-08-24 KR KR1020157017047A patent/KR101649838B1/ko active Application Filing
- 2007-08-24 ES ES11157003T patent/ES2411696T3/es active Active
- 2007-08-24 ES ES11157006T patent/ES2417334T3/es active Active
- 2007-08-24 PL PL09156832T patent/PL2070538T3/pl unknown
- 2007-08-24 KR KR1020127021463A patent/KR101455914B1/ko active IP Right Grant
- 2007-08-24 EP EP09156843A patent/EP2082742B1/en active Active
- 2007-08-24 CN CN201210196551.0A patent/CN102688241B/zh active Active
- 2007-08-24 PE PE2015000012A patent/PE20150340A1/es active IP Right Grant
- 2007-08-24 RS RS20120320A patent/RS52401B/en unknown
- 2007-08-24 SI SI200731242T patent/SI2399579T1/sl unknown
- 2007-08-24 ES ES10192627T patent/ES2390419T3/es active Active
- 2007-08-24 CN CN200780031610.6A patent/CN101583360B/zh active Active
- 2007-08-24 EP EP11157006.5A patent/EP2399579B9/en active Active
- 2007-08-24 DE DE602007002596T patent/DE602007002596D1/de active Active
- 2007-08-24 SI SI200731243T patent/SI2343071T1/sl unknown
- 2007-08-24 DK DK09156838.6T patent/DK2080514T3/da active
- 2007-08-24 PT PT10192644T patent/PT2292230E/pt unknown
- 2007-08-24 RS RS20130265A patent/RS52813B/en unknown
- 2007-08-24 ME MEP-2009-348A patent/ME01064B/me unknown
- 2007-08-24 ES ES10192644T patent/ES2388615T3/es active Active
- 2007-08-24 ES ES09156838T patent/ES2361721T3/es active Active
- 2007-08-24 SI SI200731244T patent/SI2384754T1/sl unknown
- 2007-08-24 ME MEP-2012-105A patent/ME01482B/me unknown
- 2007-08-24 EP EP10192627A patent/EP2311459B1/en active Active
- 2007-08-24 PT PT111570131T patent/PT2399580E/pt unknown
- 2007-08-24 PL PL11156997T patent/PL2343071T3/pl unknown
- 2007-08-24 AP AP2009004770A patent/AP2009004770A0/xx unknown
- 2007-08-24 PE PE2014000147A patent/PE20140854A1/es active IP Right Grant
- 2007-08-24 ME MEP-2011-27A patent/ME01339B/me unknown
- 2007-08-24 MY MYPI20090749A patent/MY146650A/en unknown
- 2007-08-24 DK DK10192641.8T patent/DK2292229T3/da active
- 2007-08-24 DK DK10192644.2T patent/DK2292230T3/da active
- 2007-08-24 KR KR1020167022072A patent/KR101787605B1/ko active IP Right Grant
- 2007-08-24 PL PL10192641T patent/PL2292229T3/pl unknown
- 2007-08-24 JP JP2009525126A patent/JP5069300B2/ja active Active
- 2007-08-24 IN IN1813DEN2015 patent/IN2015DN01813A/en unknown
- 2007-08-24 SI SI200730512T patent/SI2082742T1/sl unknown
- 2007-08-24 PL PL11157006T patent/PL2399579T3/pl unknown
- 2007-08-24 TW TW096131511A patent/TWI341213B/zh active
- 2007-08-24 UA UAA200902798A patent/UA96306C2/ru unknown
- 2007-08-24 SI SI200730563T patent/SI2080514T1/sl unknown
- 2007-08-24 SI SI200730982T patent/SI2292229T1/sl unknown
- 2007-08-24 CN CN2012101965722A patent/CN102688213A/zh active Pending
- 2007-08-24 KR KR1020127021462A patent/KR101514388B1/ko active IP Right Grant
- 2007-08-24 ES ES07114982T patent/ES2334466T3/es active Active
- 2007-08-24 BR BRPI0714539A patent/BRPI0714539B8/pt active IP Right Grant
- 2007-08-24 BR BR122016004010A patent/BR122016004010B8/pt active IP Right Grant
- 2007-08-24 CN CN201210196662.1A patent/CN102743355B/zh active Active
- 2007-08-24 RS RS20130244A patent/RS52798B/en unknown
- 2007-08-24 PT PT111570065T patent/PT2399579E/pt unknown
- 2007-08-24 NZ NZ597760A patent/NZ597760A/xx unknown
- 2007-08-24 AT AT09156832T patent/ATE489953T1/de active
- 2007-08-24 DK DK09156832.9T patent/DK2070538T3/da active
- 2007-08-24 ME MEP-2013-58A patent/ME01550B/me unknown
- 2007-08-24 EA EA200900343A patent/EA018311B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-08-24 KR KR1020117024787A patent/KR101496510B1/ko active IP Right Grant
- 2007-08-24 EP EP11157013A patent/EP2399580B1/en active Active
- 2007-08-24 SI SI200730513T patent/SI2070538T1/sl unknown
- 2007-08-24 RS RS20110058A patent/RS51591B/en unknown
- 2007-08-24 AT AT09156838T patent/ATE499101T1/de active
- 2007-08-24 RS RSP-2009/0536A patent/RS51162B/sr unknown
- 2007-08-24 KR KR1020177029318A patent/KR20170118249A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-08-24 WO PCT/IB2007/002515 patent/WO2008023261A1/en active Application Filing
- 2007-08-24 RS RS20120394A patent/RS52463B/en unknown
- 2007-08-24 ES ES09156843T patent/ES2358066T3/es active Active
- 2007-08-24 PT PT10192627T patent/PT2311459E/pt unknown
- 2007-08-24 EP EP09156832A patent/EP2070538B1/en active Active
- 2007-08-24 CA CA2707204A patent/CA2707204C/en active Active
- 2007-08-24 PT PT09156838T patent/PT2080514E/pt unknown
- 2007-08-24 SI SI200731010T patent/SI2311459T1/sl unknown
- 2007-08-24 ES ES09156832T patent/ES2357376T3/es active Active
- 2007-08-24 CN CN201710126802.0A patent/CN107412179B/zh active Active
- 2007-08-24 ME MEP-2013-67A patent/ME01580B/me unknown
- 2007-08-24 UA UAA201107825A patent/UA104745C2/ru unknown
- 2007-08-24 CA CA2661573A patent/CA2661573C/en active Active
- 2007-08-24 DK DK11157006.5T patent/DK2399579T3/da active
- 2007-08-24 ES ES10192641T patent/ES2388591T3/es active Active
- 2007-08-24 EP EP11157003A patent/EP2384754B1/en active Active
- 2007-08-24 PT PT10192641T patent/PT2292229E/pt unknown
- 2007-08-24 DE DE602007010974T patent/DE602007010974D1/de active Active
- 2007-08-24 PT PT111569976T patent/PT2343071E/pt unknown
- 2007-08-24 DK DK11157003.2T patent/DK2384754T3/da active
- 2007-08-24 KR KR1020147008575A patent/KR101568100B1/ko active IP Right Grant
- 2007-08-24 CN CN201510599477.0A patent/CN105267170B/zh not_active Ceased
- 2007-08-24 AT AT07114982T patent/ATE444070T1/de active
- 2007-08-24 PE PE2019000935A patent/PE20191048A1/es unknown
- 2007-08-24 PE PE2007001153A patent/PE20080765A1/es active IP Right Grant
- 2007-08-24 US US11/844,872 patent/US8894987B2/en active Active
- 2007-08-24 RS RS20130200A patent/RS52779B/en unknown
- 2007-08-24 ES ES11156997T patent/ES2411695T3/es active Active
- 2007-08-24 PT PT09156843T patent/PT2082742E/pt unknown
- 2007-08-24 EP EP11156997A patent/EP2343071B1/en active Active
- 2007-08-24 DE DE602007012747T patent/DE602007012747D1/de active Active
- 2007-08-24 DK DK11157013.1T patent/DK2399580T3/da active
- 2007-08-24 EA EA201300465A patent/EA031873B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-08-24 PT PT07114982T patent/PT1897545E/pt unknown
- 2007-08-24 AT AT09156843T patent/ATE489954T1/de active
- 2007-08-24 PE PE2009000362A patent/PE20091184A1/es active IP Right Grant
- 2007-08-24 PL PL10192627T patent/PL2311459T3/pl unknown
- 2007-08-24 PT PT111570032T patent/PT2384754E/pt unknown
- 2007-08-24 KR KR1020097006064A patent/KR101205579B1/ko active IP Right Grant
- 2007-08-24 PL PL07114982T patent/PL1897545T3/pl unknown
- 2007-08-24 MX MX2013014243A patent/MX360849B/es unknown
- 2007-08-24 DE DE602007010963T patent/DE602007010963D1/de active Active
- 2007-08-24 AU AU2007287341A patent/AU2007287341B2/en active Active
- 2007-08-24 RS RS20120328A patent/RS52402B/en unknown
- 2007-08-24 DK DK11156997.6T patent/DK2343071T3/da active
-
2008
- 2008-09-03 HK HK09112030.8A patent/HK1132189A1/xx unknown
- 2008-09-03 HK HK08109790.5A patent/HK1118225A1/xx unknown
- 2008-09-03 HK HK09112034.4A patent/HK1138498A1/xx unknown
- 2008-09-03 HK HK09111397.7A patent/HK1133192A1/xx unknown
-
2009
- 2009-02-02 ZA ZA200900755A patent/ZA200900755B/xx unknown
- 2009-02-05 GT GT200900023BA patent/GT200900023BA/es unknown
- 2009-02-05 GT GT200900023A patent/GT200900023A/es unknown
- 2009-02-24 DO DO2009000026A patent/DOP2009000026A/es unknown
- 2009-02-24 IL IL197214A patent/IL197214A/en active IP Right Grant
- 2009-02-25 TN TN2009000059A patent/TN2009000059A1/fr unknown
- 2009-03-19 CO CO09028553A patent/CO6160317A2/es unknown
- 2009-03-24 MA MA31733A patent/MA30766B1/fr unknown
- 2009-03-25 CR CR10691A patent/CR10691A/es unknown
- 2009-08-14 AT AT0050909U patent/AT11571U1/de not_active IP Right Cessation
- 2009-12-11 CY CY20091101293T patent/CY1110573T1/el unknown
- 2009-12-28 HR HR20090688T patent/HRP20090688T1/hr unknown
-
2011
- 2011-02-23 CY CY20111100217T patent/CY1111887T1/el unknown
- 2011-02-23 HR HR20110130T patent/HRP20110130T1/hr unknown
- 2011-02-23 CY CY20111100220T patent/CY1111897T1/el unknown
- 2011-02-28 HR HR20110147T patent/HRP20110147T1/hr unknown
- 2011-05-17 CY CY20111100472T patent/CY1111896T1/el unknown
- 2011-05-20 HR HR20110375T patent/HRP20110375T1/hr unknown
- 2011-08-05 DO DO2011000255A patent/DOP2011000255A/es unknown
- 2011-08-16 HK HK11108648.6A patent/HK1154491A1/xx unknown
- 2011-08-26 HK HK11109019.5A patent/HK1154788A1/xx unknown
- 2011-08-26 HK HK11109020.2A patent/HK1154789A1/xx unknown
- 2011-10-18 HK HK12106232.1A patent/HK1165316A1/xx unknown
- 2011-10-18 HK HK12106233.0A patent/HK1165317A1/xx unknown
- 2011-10-18 HK HK12106234.9A patent/HK1165318A1/xx unknown
- 2011-10-18 HK HK11111131.4A patent/HK1156845A1/xx unknown
-
2012
- 2012-01-26 IL IL217791A patent/IL217791A/en active IP Right Grant
- 2012-01-26 IL IL217794A patent/IL217794A/en active IP Right Grant
- 2012-01-26 IL IL217787A patent/IL217787A0/en active IP Right Grant
- 2012-01-26 IL IL217790A patent/IL217790A0/en active IP Right Grant
- 2012-01-26 IL IL217789A patent/IL217789A0/en active IP Right Grant
- 2012-01-26 IL IL217788A patent/IL217788A0/en active IP Right Grant
- 2012-01-26 IL IL217792A patent/IL217792A/en active IP Right Grant
- 2012-03-01 JP JP2012045261A patent/JP5373133B2/ja active Active
- 2012-04-19 JP JP2012096011A patent/JP2012167102A/ja not_active Withdrawn
- 2012-07-13 JP JP2012157158A patent/JP2012229249A/ja not_active Withdrawn
- 2012-07-13 JP JP2012157159A patent/JP2012229250A/ja not_active Withdrawn
- 2012-07-13 JP JP2012157157A patent/JP5642736B2/ja active Active
- 2012-07-25 HR HRP20120613TT patent/HRP20120613T1/hr unknown
- 2012-08-07 HR HRP20120641TT patent/HRP20120641T1/hr unknown
- 2012-08-20 HR HRP20120670TT patent/HRP20120670T1/hr unknown
- 2012-08-22 CY CY20121100749T patent/CY1113220T1/el unknown
- 2012-08-22 CY CY20121100750T patent/CY1113231T1/el unknown
- 2012-09-25 CY CY20121100874T patent/CY1113141T1/el unknown
-
2013
- 2013-03-14 US US13/803,132 patent/US20140030327A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-17 HR HRP20130433TT patent/HRP20130433T1/hr unknown
- 2013-05-17 HR HRP20130434TT patent/HRP20130434T1/hr unknown
- 2013-05-22 HR HRP20130444TT patent/HRP20130444T1/hr unknown
- 2013-05-23 US US13/901,122 patent/US8834925B2/en active Active
- 2013-05-23 US US13/901,142 patent/US20130251800A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-23 US US13/901,078 patent/US8815289B2/en active Active
- 2013-05-23 US US13/901,199 patent/US20130251801A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-23 US US13/901,047 patent/US8846086B2/en active Active
- 2013-05-23 US US13/900,873 patent/US8821929B2/en active Active
- 2013-05-23 US US13/900,933 patent/US20130259938A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-23 US US13/901,174 patent/US20130251797A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-23 US US13/901,218 patent/US8911719B2/en active Active
- 2013-05-23 US US13/901,027 patent/US20130251796A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-23 US US13/900,963 patent/US8894988B2/en active Active
- 2013-06-13 HR HRP20130539TT patent/HRP20130539T1/hr unknown
- 2013-09-26 US US14/038,209 patent/US20140024669A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-27 US US14/040,535 patent/US8808741B2/en active Active
-
2014
- 2014-04-22 CL CL2014001029A patent/CL2014001029A1/es unknown
- 2014-07-16 CR CR20140340A patent/CR20140340A/es unknown
- 2014-10-16 US US14/515,855 patent/US9095614B2/en active Active
- 2014-10-16 US US14/515,857 patent/US9101661B2/en active Active
- 2014-10-16 US US14/515,921 patent/US9095615B2/en active Active
- 2014-10-16 US US14/515,924 patent/US9084816B2/en active Active
- 2014-10-23 JO JOP/2014/0306A patent/JO3323B1/ar active
- 2014-10-29 JP JP2014220816A patent/JP5980881B2/ja active Active
-
2015
- 2015-06-03 US US14/729,593 patent/US9486412B2/en active Active
- 2015-06-03 US US14/729,675 patent/US9486413B2/en active Active
- 2015-06-03 US US14/729,660 patent/US9492393B2/en active Active
- 2015-06-03 US US14/729,634 patent/US9492392B2/en active Active
- 2015-06-03 US US14/729,565 patent/US9492389B2/en active Active
- 2015-06-03 US US14/729,688 patent/US9545380B2/en active Active
- 2015-06-03 US US14/729,626 patent/US9492391B2/en active Active
- 2015-06-03 US US14/729,601 patent/US9492390B2/en active Active
- 2015-09-03 IL IL241121A patent/IL241121A/en active IP Right Grant
- 2015-09-03 IL IL241122A patent/IL241122B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-01-21 AR ARP160100147A patent/AR103463A2/es not_active Application Discontinuation
- 2016-07-27 JP JP2016146843A patent/JP6286491B2/ja active Active
- 2016-09-13 US US15/263,932 patent/US9775812B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-24 US US15/413,554 patent/US9775811B2/en active Active
- 2017-01-24 US US15/413,530 patent/US9775810B2/en active Active
- 2017-01-24 US US15/413,614 patent/US9763933B2/en active Active
- 2017-01-24 US US15/413,505 patent/US9763886B2/en active Active
- 2017-01-24 US US15/413,580 patent/US9770417B2/en active Active
- 2017-01-24 US US15/413,678 patent/US9770416B2/en active Active
- 2017-01-24 US US15/413,635 patent/US9775808B2/en active Active
- 2017-01-24 US US15/413,656 patent/US9775809B2/en active Active
- 2017-03-20 CL CL2017000669A patent/CL2017000669A1/es unknown
- 2017-05-17 US US15/597,885 patent/US20170246116A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-24 US US15/657,793 patent/US20170319494A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-24 US US15/657,424 patent/US20170319488A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-24 US US15/657,818 patent/US20170319495A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-24 US US15/657,895 patent/US20170319497A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-24 US US15/657,717 patent/US20170319492A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-24 US US15/657,852 patent/US20170319496A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-24 US US15/657,643 patent/US20170319491A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-24 US US15/657,599 patent/US20170354607A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-24 US US15/657,761 patent/US20170319493A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-24 US US15/657,916 patent/US20170319498A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-24 US US15/657,491 patent/US20170319489A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-24 US US15/657,521 patent/US20170319490A1/en not_active Abandoned
- 2017-08-22 US US15/683,472 patent/US20170348241A1/en not_active Abandoned
- 2017-08-22 US US15/683,436 patent/US20170348240A1/en not_active Abandoned
- 2017-10-04 AR ARP170102762A patent/AR109796A2/es not_active Application Discontinuation
- 2017-10-04 AR ARP170102763A patent/AR109797A2/es not_active Application Discontinuation
-
2018
- 2018-01-31 US US15/885,413 patent/US10076499B2/en active Active
- 2018-01-31 US US15/885,074 patent/US20180369150A1/en not_active Abandoned
- 2018-01-31 US US15/885,254 patent/US10076498B2/en active Active
- 2018-05-03 HK HK18105698.4A patent/HK1246175A1/zh unknown
- 2018-08-28 US US16/115,024 patent/US20190000767A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-07-17 US US16/931,803 patent/US20210169810A1/en not_active Abandoned
- 2020-09-21 US US17/027,088 patent/US11298322B2/en active Active
- 2020-09-21 US US17/027,222 patent/US11304908B2/en active Active
- 2020-09-21 US US17/027,307 patent/US11304909B2/en active Active
-
2022
- 2022-08-22 US US17/892,553 patent/US11904055B2/en active Active
-
2023
- 2023-05-05 US US18/143,927 patent/US11826472B2/en active Active
- 2023-06-05 US US18/205,786 patent/US11938225B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101583360B (zh) | 含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型 | |
CN103547259A (zh) | 控制释放药物剂型 | |
AU2017208264B2 (en) | Tamper resistant oral pharmaceutical dosage forms comprising an opioid analgesic |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
IW01 | Full invalidation of patent right |
Decision date of declaring invalidation: 20220531 Decision number of declaring invalidation: 56133 Granted publication date: 20141001 |