CN102770123A - 用于治疗甲癣的高渗透性特比萘芬制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供治疗甲癣的局部组合物，其制备方法和治疗方法。在某些具体实施方式中，本发明提供局部应用的抗-真菌药物组合物，其包含抗-真菌药物、两性离子表面活性剂或其带电荷衍生物、羧酸、低级醇和水。所述酸选自短链羟基酸、短链脂肪酸和它们的混合物。在某些其他具体实施方式中，本发明提供局部应用的抗-真菌药物组合物，其包含治疗抗-真菌药物、季铵氨基酸、角质软化剂、低级醇和水。在某些实施方式中，角质软化剂是尿素、巯基乙酸铵或它们的混合物。

Description

用于治疗甲癣的高渗透性特比萘芬制剂

相关专利申请的交互参考引用

本申请要求2009年12月23日提交的美国临时专利申请61/289,962和61/289,967二专利申请的优先权，为所有目的其内容通过引用纳入本文作参考。

发明背景

甲癣是一种影响脚趾甲(占病例的约80%)和手指甲（占病例的约20%）的真菌感染。甲癣的最常见病原菌是皮肤真菌：红色发癣菌和趾间毛癣菌，也称为须毛癣菌（Trichophyton mentagrophytes)。这些病原菌分别代表了甲癣病例病因的大约70%和20%。其他致病菌包括皮肤真菌，如絮状表皮癣菌、堇色发癣菌、石膏样小孢子菌、断发毛癣菌、苏丹奈斯发癣菌、疣状发癣菌；非皮肤真菌，如新小柱霉菌（也称为小柱霉菌)、帚霉菌、曲霉菌、镰孢菌、支顶孢菌和酵母菌如念珠菌。这种感染可累及指（趾）甲的任何组分，包括指甲基质、甲床或甲板。可访问2008年7月7日Blumberg,M“甲癣”一文http://www.emedicine.com/derm/topic300.htm。

远端指（趾）甲下面的甲癣是最常见的感染形式。在此种病变中，感染始于指（趾）甲边缘周围，引起这些区域炎症同时向指（趾）甲底面传播。导致指（趾）甲损坏可能有一些疼痛不适，并且感染传播到其他指（趾）甲。如果不作治疗，甲癣可导致指（趾）甲持久损毁。

甲癣很难治愈。目前通常采用抗真菌药物全身循环输液治疗，尽管甲癣感染只位于指（趾）甲结构处。这可能导致严重的不良副作用，包括胃肠道症状、肝功能异常、发疹、味觉破坏、高血压和药物-药物之间和与范围广泛的其他药物之间的相互反应。

目前已可购得局部治疗甲癣的药物但治疗该病的效果不是很好。例如，

(环吡酮8%溶液)是一种经美国政府批准的用于局部治疗有免疫力患者指甲和脚趾甲轻度至中等无甲弧影红色毛癣菌感染甲癣的药物。然而，此药治疗甲癣不是很有效，在获得美国政府批准的III期临床治疗的人群中提供的完全治愈率(定义为指甲碧清、真菌检查阴性)不到10%。此外，此药治疗后的复发率看来十分显著。参见Casciano J.等.Manag.Care 2003,12(3),47-54;Tosti,A等.Dermatology 1998,197(2),162-166;Sigurgeirsson,B.等.Arch.Dermatol.2002,138(3),353-7；和访问2008年5月19日的

处方信息,http://products.sanofi-aventis.us/penlac/penlac.html。

口服治疗甲癣的一种最主要抗真菌剂是药物特比萘芬。已获美国食品药品管理署批准可用于局部治疗真菌感染的有特比萘芬乳膏、凝胶、溶液和喷雾剂型。然而，这些产品尚未批准治疗甲癣。例如，可购得的非处方产品1%特比萘芬盐酸盐乳膏（商品名兰美抒

）其标签特地注明该产品不应用于指甲（其包装上的信息可访问2010年7月30日的http:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda,docs/label/2007/020980s0051bl.pdf)。

强烈需要能提供优良的甲癣治疗效果同时避免口服治疗时的全身副作用的新型局部药物组合物。本发明满足了这些需要和其他需要。

发明概述

本发明提供能有效治疗甲癣同时避免全身副作用的局部药物组合物。因此，在一实施方式中，本发明提供治疗甲癣的局部制剂，该制剂包含以下物质或基本上由其组成或仅由其组成：

特比萘芬或其盐；

两性离子表面活性剂或其带电荷衍生物；

一种选自以下的酸：短链羟基酸、短链脂肪酸和它们的混合物；

低级醇；和

水。

在某些方面，包含角质软化剂（如尿素）特别有益，因为它能增强抗真菌药渗透入指(趾)甲中。

在某些方面，包含萜特别有益，因为它能增强抗真菌药渗透入指(趾)甲中。

在某些方面，包含第二种低级醇（如多元醇，二醇或三醇，如己三醇）特别有益，因为它能增强抗真菌药渗透入指(趾)甲中。

在某些方面，包含泛醇特别有益，因为它能增强抗真菌药渗透入指(趾)甲中。

在另一实施方式中，本发明提供治疗甲癣的局部制剂，该制剂包含以下物质或由基本上由其组成或仅由其组成：

特比萘芬或其盐；

两性离子表面活性剂或其带电荷衍生物；

一种选自以下的酸：短链羟基酸、短链脂肪酸和它们的混合物；

角质软化剂；

萜；

泛醇，任选D-泛醇；

低级醇；和

水。

在某些方面，可将该制剂施加到指(趾)甲外部，通过透甲递送抗真菌药物并维持药物渗透与留滞之间的优异平衡。

在另一实施方式中，本发明提供治疗甲癣的局部制剂，该制剂包含以下物质或基本上由其组成或仅由其组成：

抗真菌药物，如特比萘芬或其盐；

季铵氨基酸

角质软化剂；

低级醇；和

水。

在某些方面，联用抗真菌药物与角质软化剂特别有益，因为能增强抗真菌药渗透入指(趾)甲中。

在还有一种实施方式中，本发明提供治疗甲癣的局部制剂，该制剂包含以下物质或基本上由其组成或仅由其组成：

抗真菌药物，如特比萘芬或其盐；

角质软化剂；

短链洗涤剂；

低级醇；和

水。

在某些方面，可将该制剂施加到指(趾)甲外部，通过透甲递送抗真菌药物并维持药物渗透与留滞之间的优异平衡。

在另一实施方式中，本发明通过给予本文所述的组合物，提供治疗甲癣的方法。

在还有另一种实施方式中，本发明提供本文所述组合物在制造甲癣治疗药物中的应用。

在阅读了以下的详细描述和附图说明后将更加明白本发明的这些方面和其他方面内容、目的和优点。

附图的简要说明

现在通过参见以下附图更详细地描述本申请书的实施方式。

图1A和1B说明表1制剂渗透入剥脱蛇皮的研究结果。图1A显示经4、24和48小时后渗入剥脱蛇皮的活性成分（保留量）。

图2A和2B说明表2制剂渗透入剥脱蛇皮的研究结果。图1A显示经4、24和48小时后渗入剥脱蛇皮的活性成分（保留量）。图2B显示剥脱蛇皮中保留的活性成分总量。

图3A和3B说明表3制剂渗透入剥脱蛇皮的研究结果。图3A显示经4、24和48小时后渗入剥脱蛇皮的活性成分（保留量）。图3B显示剥脱蛇皮中保留的活性成分总量。

图4A和4B说明表4制剂渗透入剥脱蛇皮的研究结果。图4A显示经3.5、24和48小时后渗入剥脱蛇皮的活性成分（保留量）。图4B显示剥脱蛇皮中保留的活性成分总量。

图5说明表5制剂的牛蹄研究结果。图5显示44、92和144小时后活性成分渗入牛蹄的(含量)。

图6A和6B说明表6制剂渗透入剥脱蛇皮的研究结果。图6A显示经4、21和26小时后渗入剥脱蛇皮的活性成分（保留量）。图6B显示剥脱蛇皮中保留的活性成分总量。

图7A和7B说明表7制剂渗透入剥脱蛇皮的研究结果。图7A显示经4、20和24小时后渗入剥脱蛇皮中保留的活性成分总量。图7B显示剥脱蛇皮中保留的活性成分总量。

图8A和8B说明表8制剂渗透入剥脱蛇皮的研究结果。图8A显示经4和21小时后渗入剥脱蛇皮中的活性成分（保留量）。图8B显示剥脱蛇皮中保留的活性成分总量。

图9说明表9制剂渗透入剥脱蛇皮的研究结果。图9显示经4、20和24小时后渗入剥脱蛇皮中的活性成分（保留量）。

图10A和10B说明表10制剂渗透入剥脱蛇皮的研究结果。图10A显示经4、21和24小时后渗入剥脱蛇皮中保留的活性成分总量。图10B显示剥脱蛇皮中保留的活性成分总量。

图11说明表11制剂在人指(趾)甲中的保留研究结果。

图12说明表12制剂渗入牛蹄的研究结果。图12显示44、92和144小时后活性成分渗入牛蹄的(保留量)。

图13A和13B说明表13制剂渗入牛蹄的研究结果。图13A显示66、114、162、234、282或330小时后活性成分渗入牛蹄的(保留量)。图13B显示牛蹄中滞留的活性成分总量。

图14A和14B说明表14制剂渗入牛蹄的研究结果。图14A显示67、115、163、235或307小时后活性成分渗入牛蹄的(保留量)。图14B显示牛蹄中保留的活性成分总量。

图15A和15B说明表15制剂的牛蹄研究结果。图15A显示95、143、215、263、311和383小时后活性成分渗入牛蹄的(保留量)。图15B显示牛蹄中保留的活性成分总量。

图16A-B说明F131的渗入研究结果（表18、19和20)。

图17A-B说明F132、F133和F141的渗入研究结果。图17A显示F132和F133的（表21)结果。图17B显示F141的（表23)结果。

图18A-B说明F131和F141的渗入研究结果。图18A显示每日两次(BID)应用F141的渗入结果(表24)。图18B显示F131与F141的比较（表25)。

图19A-B说明F141和F143的渗入研究结果。图19A显示F143渗入死尸指(趾)甲的结果（表26）。图19B显示F141和F143与F40（对照2）的比较（表27)。

图20说明25°C三个月后F131的pH稳定性概况（表29）。

图21说明25°C三个月后F142的pH稳定性概况（表30）。

图22A-B说明F141、F142和F143的渗入研究结果。图22A显示F141和F143的渗入结果（表33）。图22B显示F141、F142和F143渗入剥脱蛇皮的结果（表34）。

图23A-B说明F131-F133和F141-F143的渗入研究结果。图23A显示F131、F132和F133渗入剥脱蛇皮的结果（表35）。图23B显示F141、F142和F143渗入死尸指(趾)甲的结果（表36）。

图24A-B说明稳定性试验后F131和F141的渗入研究结果。图24说明F131的结果(表37、39和40)；图24B为F141的结果(表38、41和42)。

图25说明随时间推移F142测得的特比萘芬含量（表47和48)。

图26A-B说明制剂I-B渗入剥脱蛇皮的研究结果（表51）。图26A显示活性成分随时间的渗透。图26B显示作为蛇皮保留值的活性成分总量。

图27A-B说明制剂II-B渗入剥脱蛇皮的研究结果（表52）。图27A显示活性成分随时间的渗透。图27B显示作为蛇皮保留值的活性成分总量。

图28A-B说明制剂III-B渗入剥脱蛇皮的研究结果（表53）。图28A显示活性成分随时间的渗透。图28B显示作为蛇皮保留值的活性成分总量。

图29说明制剂IV-B渗入剥脱蛇皮的研究结果（表54）。图29显示活性成分随时间的渗透。

图30A-B说明制剂V-B渗入牛蹄的研究结果（表55）。图30A显示活性成分随时间的渗透。图30B显示作为牛蹄保留值的活性成分总量。

图31A-B说明制剂VI-B渗入牛蹄的研究结果（表56）。图31A显示作为牛蹄保留值的活性成分总量。图31B显示活性成分随时间的渗透。

图32A-B说明制剂VII-B渗入剥脱蛇皮的研究结果（表57）。图32A显示作为蛇皮保留值的活性成分总量。图32B显示活性成分随时间的渗透。

图33A-B说明制剂VIII-B渗入牛蹄的研究结果（表58）。图33A显示作为牛蹄保留值的活性成分总量。图33B显示活性成分随时间的渗透。

图34说明制剂IX-BB渗入剥脱蛇皮的研究结果（表59）。图34显示活性成分随时间的渗透。

图35A-B说明制剂I-C渗入剥脱蛇皮的研究结果（表60）。图35A显示作为蛇皮保留值的活性成分总量。图35B显示活性成分随时间的渗透。

图36A-B说明制剂II-C渗入剥脱蛇皮的研究结果（表61）。图36A显示活性成分随时间的渗透。图36B显示作为蛇皮保留值的活性成分总量。

图37A-B说明制剂III-C渗入剥脱蛇皮的研究结果（表62）。图37A显示活性成分随时间的渗透。图37B显示作为蛇皮保留值的活性成分总量。

图38A-B说明制剂IV-C渗入剥脱蛇皮的研究结果（表63）。图38A显示活性成分随时间的渗透。图38B显示作为蛇皮保留值的活性成分总量。

图39A-B说明制剂V-C渗入剥脱蛇皮的研究结果（表64）。图39A显示活性成分随时间的渗透。图39B显示作为蛇皮保留值的活性成分总量。

图40A-B说明制剂VI-C渗入剥脱蛇皮的研究结果（表65）。图40A显示活性成分随时间的渗透。图40B显示作为蛇皮保留值的活性成分总量

图41A-B说明制剂VII-C渗入剥脱蛇皮的研究结果（表66）。图41A显示活性成分随时间的渗透。图41B显示作为蛇皮保留值的活性成分总量。

图42A-B说明制剂VIII-C渗入剥脱蛇皮的研究结果（表67）。图42A显示活性成分随时间的渗透。图42B显示作为蛇皮保留值的活性成分总量。

图43说明制剂IX-C渗入剥脱蛇皮的研究结果（表68）。图43显示活性成分随时间的渗透。

图44A-B说明制剂X-C渗入剥脱蛇皮的研究结果（表69）。图44A显示作为蛇皮保留值的活性成分总量。图44B显示活性成分随时间的渗透。

图45说明制剂XI-C渗入剥脱蛇皮的研究结果（表70）。图45A显示活性成分随时间的渗透

图46A-B说明制剂XII-C渗入剥脱蛇皮的研究结果（表71）。图46A-B显示活性成分随时间的渗透与现有技术制剂（对照1）的比较。

图47A-D说明制剂XIII-C渗入人死尸指(趾)甲的研究结果（表72）。图47A显示有限剂量活性成分随时间的渗透。图47C显示作为人死尸指(趾)甲保留值的活性成分总量。图47B显示无限剂量活性成分随时间的渗透。图47D显示作为人死尸指(趾)甲保留值的活性成分总量。

图48A-B说明制剂XIV-C渗入人死尸指(趾)甲的研究结果（表73）。图48A显示作为人死尸指(趾)甲保留值的活性成分总量。图48B显示活性成分随时间的渗透与现有技术制剂（对照2）的比较。

图49A-B说明与现有技术制剂（对照2）相比，制剂XV-C渗入剥脱蛇皮的研究结果（表74）。图49A显示作为蛇皮保留值的活性成分总量。图49B显示活性成分随时间的渗透。

发明详述

I.定义

本文所用的术语“一”，“一个”或“这个”不仅包括含一个成员的诸方面含意，而且包括含一个以上成员的诸方面含意。例如，包括“一种抗真菌药物和一种两性离子表面活性剂”的一实施方式应理解为代表某些方面含二个或多个抗真菌药物，二个或多个两性离子表面活性剂，或二者的含意。

本文所用的“约”适用于围绕某数值的明确范围。当“X”为一数值时，“约X”通常表示0.95X-1.05X之间的值。任何参见“约X”具体表示至少是值X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X和1.05X。因此，“约X”意味暗示和用书写文字提供所声称的限度，如“0.98X”。然而当测定“X”的量时只包括整数值（如“X个碳”），“约X”表示从(X-1)到(X+1)。在此例中，本文所用的“约X”具体表示至少是值X、X-1和X+1。当“约”用于一数值范围的始端时指该范围的两端值。因此，“约5-20%”等于“约5%-约20%”（反之也然）。当“约”指一系列数值的第一个数值时，意指该系列中的所有值。因此，“约7、9或11%”等于“约7%、约9%或约11%”。

本文所用的“抗真菌药物”包括能在体外或体内杀死真菌、停止其生长或减慢其生长的化合物，以及能在体外或体内预防或减轻真菌感染的化合物。代表性的抗真菌药物包括烯丙胺抗真菌药物，如特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、布替萘芬等，它们的药学上可接受的盐，和这些化合物或其盐的混合物。

本文所用的“纤维质增稠剂”包括1)天然或合成的多聚碳水化合物（如纤维素、药学上可接受的糊精）；2)该多聚碳水化合物经化学修饰产生的多聚或寡聚衍生物（如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素）；或3)它们的混合物。代表性的纤维质增稠剂包括：纤维素、羟丙基纤维素（“HPC”）、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素等。

通常“洗涤剂”与“表面活性剂”可互换使用。本文所用的“短链洗涤剂”包括含1-10个碳原子且功能为表面活性剂的分子。

本文描述的实施方式通常包括的手性化合物（如乳酸）的实施方式可以是外消旋形式，或是富含其D-或L-对映异构体（直到包含基本纯的D-乳酸或L-乳酸）的实施方式。

本文所用“成膜剂”通常包括有助于形成覆盖表面的连续层的制剂或制剂组合。成膜剂可以是纯物质，或可包含不同化学物质的混合物或基本上由其组成或仅由其组成。示范性的成膜剂包括：聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆聚合物(如含聚(甲基丙烯酸甲酯)的聚合物）、卡波姆衍生物（如含聚(甲基丙烯酸甲酯)的酰胺或酯衍生物的聚合物）等，以及它们的混合物。

本文所用术语“有限剂量”通常包括施加有限储量的活性剂。活性剂储量随时间消耗，使得在达到最大吸收速率后活性剂吸收速率逐渐降低。

本文所用术语“无限剂量”通常包括施加较大储量的活性剂。储量不会随时间推移发生明显消耗，从而提供在长时间持续稳态的活性剂吸收。

本文所用“低级烷醇”通常包括由1-6个碳原子组成的直链或支链烷醇。代表性的低级烷醇包括：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、正戊醇、异戊醇、3-戊醇等。

“渗透促进剂”，“分子渗透促进剂”或“MPE^TM”在本文中可互换使用，包括能促进分子，如药物或美容活性制剂转运渗入或通过天然膜（如皮肤或指(趾)甲）的制剂或制剂组合。在机体的不同部位，如皮肤内或皮肤下面可能发生各种病情，从而需要靶向递送化合物。例如，治疗甲癣需要将活性药物递送到指(趾)甲下面或周围才能获得疗效。可利用MPE^TM的帮助将活性药物i)直接递送给皮肤或指(趾)甲；ii)局部或区域性递送给皮肤或指(趾)甲下面或附近的组织；或iii)通过全身分布间接递送给患病部位。如果活性药物（如特比萘芬）全身分布很可能产生副作用，优选利用MPE^TM作最大程度直接局部递送而全身分布程度最少。MPE^TM可以是纯物质或可包含不同的化学物质的混合物或基本上由其组成或仅由其组成。

当采用百分率范围时，通常包括该范围之间（即该范围二边界内）所有的全部百分率或部分百分率。例如，百分率15-25%范围中就包括具体数值17.36%和21%。百分率约13-17%中也包括具体数值12.97%、16%和17.1%。

当某制剂不是水性制剂时，本文所用的术语“pH”指用该领域标准方法测定的该制剂的表观pH。

本文所用的“短链酸”包括含1-10个碳原子且至少含一个羧酸功能基团的分子。例子包括乳酸、羟乙酸、柠檬酸、苹果酸、己酸和辛酸。

本文所用的“增稠剂”包括能增加组合物粘稠度的制剂或制剂组合。增稠剂可以是纯物质，或可以包含不同化学物质的混合物或基本上由其组成或仅由其组成。示范性的增稠剂包括：纤维素聚合物、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、纤维素衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖等，以及它们的混合物。

本文所用的“局部应用”包括将组合物（如含药物或美容活性剂的制剂）给予皮肤、指(趾)甲、粘膜或机体的其他局部区域。局部应用的结果是将活性制剂递送到皮肤、指（趾）甲板、指（趾）甲床、机体的局部区域、机体的局部面积或全身血液循环。

本文所用的“局部制剂”包括适合于局部应用于皮肤，指(趾)甲或粘膜的制剂。例如，可利用局部制剂赋于使用者治疗或美容效益。可利用局部制剂作局部、区域性、经皮肤或经指（趾）甲施加药物。

本文所用的“经皮”包括透过皮肤时发生的过程。术语“经皮”，“透皮”和“透入皮肤”可互换使用。在某些实施方式中，“经皮”也包括经表皮。

本文所用的“经皮应用”包括通过皮肤给药。可利用经皮应用全身递送活性药物，然而，也可利用其将活性药物递送到皮下组织同时全身吸收程度最少。在某些实施方式中，“经皮应用”也包括经表皮应用。

本文所用的“经指甲/趾甲”包括透入指(趾)甲时所发生的过程。

本文所用的“经指甲/趾甲应用”包括给予指(趾)甲或透入指(趾)甲。可利用经指（趾）甲应用作活性药物的全身递送。然而，优选采用将活性药物递送到指(趾)甲或指(趾)甲下面或周围的组织而全身吸收程度最少。

本文所用的“治疗”包括治愈、减轻或预防哺乳动物，尤其是人的疾病。治疗可防止疾病发生、抑制疾病传播、减轻疾病症状、完全或部分消除疾病的病因（如消灭或减少真菌感染）、缩短疾病病程或它们的综合效果。

本文所用的“两性离子表面活性剂”包括含（除零外）有携带有效电荷原子的表面活性制剂，但该制剂的净电荷为零。例子包括：椰油酰氨基丙基甜菜碱（cocoamidopropyl betaine）、椰油两性醋酸盐（即椰油两性甘氨酸盐)、椰油酰氨基丙基羟基磺基甜菜碱、十二烷基甜菜碱、磷脂（如卵磷脂）、烷基或酰基两性丙酸盐或磺基甜菜碱（即羧酸甜菜碱的磺酸同类物）等，以及它们的混合物和聚乙二醇衍生物。

本文所用的“两性离子表面活性剂的带电衍生物”或“其带电衍生物”表示通过质子化或去质子化（例如使椰油两性二乙酸盐与氢化钠或氢氧化钠反应产生椰油酰两性基二乙酸二钠）产生的两性离子表面活性剂，包括阳离子和阴离子表面活性剂。例子包括椰油两性醋酸钠、月桂基两性醋酸钠、双椰油酰两性基二乙酸二钠、椰油两性双醋酸钾、椰油两性双醋酸二钾、双椰油两性双丙酸二钠等（如烷基或酰基两性丙酸或磺基甜菜碱的金属盐）以及它们的混合物和聚乙二醇衍生物。

本文所用的单位前缀“u”等价于“μ”或“微”。例如，“ul”等于“μl”或“微升”。

术语“w/w”或“wt/wt”表示该组分或药物的重量占组合物总重量的百分比乘100。

II.实施方式

在一实施方式中，本发明提供治疗甲癣的局部制剂，其包含：

抗真菌药物，如特比萘芬或其盐；

两性离子表面活性剂或其带电荷衍生物；

选自以下的羧酸：短链羟基酸、短链脂肪酸和它们的混合物；

低级醇；和

水。

在另一实施方式中，本发明提供治疗甲癣的局部制剂，其包含：

抗真菌药物，如特比萘芬或其盐；

两性离子表面活性剂或其带电荷衍生物；

选自以下的羧酸：短链羟基酸、短链脂肪酸和它们的混合物；

角质软化剂；

萜，如薄荷醇；

泛醇；

低级醇；和

水。

在另一实施方式中，本发明提供治疗甲癣的局部制剂，其包含：

抗真菌药物，如特比萘芬或其盐；

两性离子表面活性剂或其带电荷衍生物；

选自以下的羧酸：短链羟基酸、短链脂肪酸和它们的混合物；

角质软化剂，如尿素；

三醇，如己三醇；

低级醇；和

水。

在还有另一实施方式中，本发明提供治疗甲癣的局部制剂，其包含：

抗真菌药物，如特比萘芬或其盐；

季铵氨基酸；

角质软化剂；

低级醇；和

水。

在还有另一实施方式中，本发明提供治疗甲癣的局部制剂，其包含：

抗真菌药物，如特比萘芬或其盐；

角质软化剂；

短链洗涤剂；

低级醇；和

水。

本发明的制剂尤其有利于将一定量的抗真菌药物递送到真菌感染部位。在某些方面，设计的本发明制剂i)渗入皮肤或指(趾)甲的程度高；在皮肤或指(趾)甲中保留量高；或iii)渗入和保留程度均高。设计的本发明制剂渗入与保留相平衡，因而能使有效量的活性成分透入皮肤或指(趾)甲中，并保留在靶区域中足够长时间完成对真菌的期望作用。

A.抗真菌药物

在某些方面，本发明的药物组合物掺入有抗-真菌药物。在一优选方面，该抗-真菌药物是丙烯胺类成员，如特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬和布替萘芬；唑类药物（包括咪唑和三唑），如咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、白肤唑、氯苯硫丁唑、芬替康唑、双二氯苯唑、奥昔康唑、丝他康唑、硫康唑、噻康唑、依曲康唑、氟康唑、氟利康唑(voriconzole)、特康唑、伊萨氟康唑(isavuconazole)、雷夫康唑和泊沙康唑；多烯类化合物，如游霉素、龟裂霉素、菲律平、制霉菌素、杀念珠菌素和两性霉素B；噻唑类，如阿巴真菌素(abafungin)；棘球白素；硫代氨基甲酸酯，如杀癣灵；酚类化合物，如卤苯炔醚；吡啶酮类，如环吡酮胺和各种各样的抗真菌药物，如粪壳菌素和十一烯酸。参见Brunton,L.L.等，哥德曼和基尔曼药物和治疗手册”McGraw-Hill出版社，纽约,2007。本发明也考虑抗-真菌药物的各种药学上可接受的盐、混合物和组合。

在一更优选方面，所述抗-真菌药物是丙烯胺抗-真菌药。在一更优选方面，所述丙烯胺抗-真菌药物选自：阿莫罗芬、布替萘芬、特比萘芬、萘替芬、特比萘芬和它们的药学上可接受的盐。在一甚至更优选方面，所述丙烯胺抗-真菌药物是特比萘芬或其药学上可接受的盐(如特比萘芬盐酸盐)。

在本发明另一优选方面，抗-真菌药物的作用机制是抑制真菌的麦角固醇合成通路。在一更优选方面，抗-真菌药物的作用机制是抑制角鲨烯环氧酶。

在还有另一优选方面，采用抗-真菌药物治疗哺乳动物，包括人、或驯养或农牧动物，如狗、马、猫、绵羊、猪或奶牛。更优选但非限制的哺乳动物是人。

在还有另一优选方面，本发明的制剂包含至少约1%-15%或1-20%(w/w)的特比萘芬或其药学上可接受的盐（如盐酸盐）。例如，抗-真菌药物存在的量占重量的约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20%，例如约10%或17%(w/w)。或者，本发明的制剂包含最多约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20%(w/w)的抗-真菌药物。

更优选，本发明的制剂包约5-25%的抗-真菌药物，优选约10%-17%(w/w)。例如，抗-真菌药物存在的量占重量的约10、11、12、13、14、15、16或17%，例如约10%或17%(w/w)。或者，本发明的制剂包含最多约7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17%(w/w)的抗-真菌药。

在某些可替代实施方式中，抗-真菌药物占重量的约10%、15%、20%、25%或甚至30%(w/w)。

在某些优选方面，本发明制剂的优点是含有高度浓缩的低-溶性或难以配制的药物，如特比萘芬或布替萘芬。这种浓缩制剂在治疗指(趾)甲或其他难以治疗的机体部位的慢性疾病（如甲癣）时可能特别有益，因为高度浓缩可以1)提高药物在受影响区域中的有效浓度，和2)改善药物在受影响区域或附近的保留度。

B．两性离子表面活性剂

一方面，本发明组合物包含两性离子表面活性剂或其带电荷衍生物。一方面，所述两性离子表面活性剂选自椰油酰两性基二乙酸二钠、椰油两性双醋酸钠、椰油两性丙酸甜菜碱和它们的混合物。

其他两性离子表面活性剂或其带电荷衍生物包括但不限于：氨基酸，如β-N-烷基酰氨基丙酸、氨基丙基烷基谷酰胺、烷基酰氨基丙酸、烷基亚胺基二丙酸钠、二羟基乙基烷基甘氨酸盐和月桂基两性羧基甘氨酸盐；亚氨基酸，如N-烷基-β-亚氨基二丙酸；不是N,N’-二烷基化的咪唑啉衍生物；季铵氨基酸的磺基甜菜碱，如烷基酰氨基丙基羟基磺基甜菜碱、椰油酰氨基丙基羟基磺基甜菜碱、椰油两性羟基丙基磺酸钠、或辛基两性羟基丙基磺酸钠；季铵氨基酸甜菜碱，如十二烷基甜菜碱；烷基酰氨基丙基甜菜碱，如椰油酰氨基丙基甜菜碱、烷基二甲基甜菜碱；磷脂，如卵磷脂；酰基二烷基氨茶碱，如酰基两性醋酸钠、酰基两性二丙酸钠、酰基两性双醋酸二钠、酰基两性羟基丙基磺酸钠、酰基两性双醋酸二钠和酰基两性丙酸钠等。

在一优选方面，两性离子表面活性剂或其带电荷衍生物是椰油两性双醋酸的盐。更优选该椰油两性双醋酸的盐是椰油酰两性基二乙酸二钠。

优选的含四元氮（原子）的两性离子表面活性剂，包括烷基甜菜碱、烷基酰氨基丙基甜菜碱和烷基酰氨基丙基-羟基磺基甜菜碱（sulfaines）。

在优选方面，本发明组合物包含约5%-25%(w/w)的两性离子表面活性剂或其带电荷的衍生物（如占重量约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25%）。在更优选方面，本发明组合物包含约10%-20%(w/w)的两性离子表面活性剂或其带电荷的衍生物（如占重量约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20%）。还更优选，本发明组合物包含约10%(w/w)的两性离子表面活性剂或其带电荷的衍生物。或者，本发明组合物包含约15%、17%或20%(w/w)的两性离子表面活性剂或其带电荷的衍生物。

在某些可替代的优选方面，本发明组合物包含约10%-20%(w/w)的两性离子表面活性剂，例如约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20%(w/w)。在其他方面，本发明组合物包含约0.5%-20%(w/w)的两性离子表面活性剂。更优选本发明组合物包含5%(w/w)的两性离子表面活性剂。

C.短链羧酸

在某些方面，本发明的局部制剂还包含羧酸，优选短链羧酸，如乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、羟乙酸、柠檬酸、辛酸、己酸等，以及它们的混合物。更优选所述羧酸是短链羟基酸，如乳酸。或者，所述羧酸是短链脂肪酸，如辛酸。

在还有其他方面，本发明组合物包含的羧酸重量占约3%-10%，例如约3、4、5、6、7、8、9或10%(w/w)。或者，本发明组合物包含约5%、7.5%或8.3%(w/w)的羧酸。

在某些可选择方面，本发明的局部制剂还包含短链羧酸，如乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸或它们的混合物。所述短链羧酸存在的量通常为约3%-7%(w/w)，如3、4、5、6或7%(w/w)。或者，本发明组合物包含约0.5％-12%(w/w)的短链羧酸，更优选约5%(w/w)。或者，本发明组合物包含约0.5%-10%(w/w)，还要优选约4、5或6%(w/w)的短链羧酸。

在还有其他可选择方面，本发明组合物包含的短链羧酸约为5%-15%(w/w)，例如约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15%(如约10%(w/w)。

D.低级醇

在一优选方面，本发明组合物和制剂包含低级醇。更优选所述低级醇是含一个羟基的低级醇，还要更优选所述低级醇选自：C₁-C₆烷基醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇等，以及它们的混合物。特别优选乙醇。

在某些优选方面，本发明组合物包含约10%-60%(w/w)的低级醇。在其他方面，本发明制剂包含约10、15、20、22、23、25、30、32、33、35、36、40、41、42、45、50、55或60%(w/w)的低级醇。更优选本发明组合物包含的低级醇约为20%-50%(w/w)，例如约20、22、23、25、30、32、33、35、36、39、40、41、42、45或50%。还要优选，本发明组合物包含约20-25%、约22.5-30%、约20-36%、约30-40%、约32.5-39.5%、约35-50%、约39-50%、约39-45%或约41.7-50%的低级醇。还要更优选本发明组合物包含约22、22.5、23、25、30、32、32.5、33、35、35.5、36、39、39.5、40、41、41.7、42或50%(w/w)的低级醇。

在某些可选择方面，本发明组合物包含约35%-65%(w/w)的低级醇（如乙醇）。在某些方面，本发明制剂包含的低级醇至少约为3、5、7、9.5、10、10.5、11、11.5、12、14、15、20、25、30、31、31.5、32、32.5、33、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、44.5、45、46、46.5、47、47.5、48、48.5、49、49.5、50、50.5、51、51.5、52、52.5、53、53.5、54、54.5、55、55.5、56、56.5、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74或75%(w/w)。更优选本发明制剂包含的低级醇至少约为35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、44.5、45、46、46.5、47、47.5、48、48.5、49、49.5、50、50.5、51、51.5、52、52.5、53、53.5、54、54.5、55、55.5、56、56.5、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74或75%(w/w)。还要优选本发明组合物包含的低级醇至少约为38、39、40、41、42、43、44、44.5、45、46、46.5、47、47.5、48、48.5、49、49.5、50、50.5、51、51.5、52、52.5、53、53.5、54、54.5、55、55.5、56、56.5、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74或75%(w/w)。

在另一方面，所述低级醇是二醇或三醇。在一可选择的优选方面，本发明制剂可选择或再包含二醇或三醇。合适的二醇和三醇包括但不限于：丙二醇、丁二醇、丁炔二醇、戊二醇、己二醇、辛二醇、2,2-二甲基丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、二丙二醇、二丁二醇、丙二醇、丁三醇、戊三醇、己三醇、丙三醇等，以及它们的混合物。在一方面，本发明制剂包含约0%-15%(w/w)的丙二醇，优选约0-5%。在某些优选方面，所述二醇是甘醇，如乙二醇、丙二醇及其混合物。在其他优选方面，所述三醇是己三醇。在一方面，本发明制剂包含约1%-15%(w/w)的三醇(优选己三醇)，优选约1-5%或约3%(w/w)。

E.水

在某些方面，本发明组合物包含水。优选存在的水重量占约5%-25%(w/w)，如约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、16.6、17、17.5、18、19、20、21、22、23、24或25%。更优选本发明组合物包含约5-10%、约10-20%、约10-15%或约15-20%的水。或者，所述混合物包含约8、10、12、12.5、13、16、16.6或17%(w/w)的水。

在某些可选择方面，存在的水约为2%(w/w)-35%(w/w)。优选存在约5%-25%(w/w)的水，例如约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30%（w/w)(如约10%、20%、25%或30%(w/w))的水。

F.角质软化剂

在某些方面，本发明制剂包含角质软化剂。合适的角质软化剂包括但不限于：尿素、巯基乙酸铵、巯基乙酸钙、巯基乙酸钾等，以及它们的混合物。在一优选实施方式中，角质软化剂是尿素。在另一优选实施方式中，角质软化剂是巯基乙酸铵。

在一方面，角质软化剂存在的量约为5%-20%(w/w)，例如占重量约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20%。更优选本发明组合物包含约10-15%(w/w)的角质软化剂。在还要更优选方面，本发明组合物包含10%或15%(w/w)的角质软化剂。

在一可选择方面，存在的角质软化剂约为1%-25%、约3%-18%(w/w)或约6%-30%(w/w)。例如，存在的角质软化剂约为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30%(w/w)。在一优选方面，存在约6%(w/w)的角质软化剂(10%的60%巯基乙酸铵水溶液)。

通常角质软化剂即脱皮剂，有助于疏松指(趾)甲中的角蛋白，因此i)可提高指(趾)甲的渗透率；ii)协助脱皮过程或去除受损或患病指(趾)甲的外表层；或iii)提高渗透度和协助去除外表层二者。角质软化剂的示范例包括但不限于：尿素、过氧化苯甲酰、水杨酸、间苯二酚和维甲酸。其他药物可参见“雷明顿：药物科学与实践”，第19版878-879页。优选的角质软化剂是本领域已知的可用于甲癣治疗药物的那些。例如，包括巯基乙酸铵、尿素、硫化钠加巯基乙酸铵。

在另一方面，角质软化剂存在的量约为0.01%-25%(w/w)；优选约0.5%-20%；更优选约1%-20%。

在某些方面，角质软化剂是尿素与巯基乙酸铵的混合物。例如，尿素存在的量占该角质软化剂总量的约10%-20%(w/w)。虽然当本发明组合物中的角质软化剂含量甚至更高(即约25%、30%或35%(w/w))时，而存在的尿素量仍占该组合物约10%-20%(w/w)。或者，存在的尿素占角质软化剂混合物的约15%(w/w)。

在某些方面，该角质软化剂混合物中存在约5%-15%(w/w)，或约5%-11%(w/w)的巯基乙酸铵。

在某些可选择方面，该角质软化剂混合物中存在约3%-9%(w/w)，或约3%-7%(w/w)的巯基乙酸铵。在一方面，该角质软化剂是约10%(w/w)尿素与约6%(w/w)巯基乙酸铵的混合物。在另一方面，存在的角质软化剂含量占本发明组合物的约0.01%-25%(w/w)，优选约0.5%-20%；更优选约1%-20%。

G.萜

在其他方面，本发明组合物包含萜。例子包括但不限于：薄荷醇、d-柠檬烯、氧化柠檬烯、香叶醇、α-蒎烯、α-氧化蒎烯、麝香草酚、薄荷酮、新薄荷醇、3-蒈烯、l-香芹醇(carvol)、香芹酮、负蒿萜醇、1,8-桉油素(按叶素)、柠檬醛、二氢黄蒿萜醇、二氢黄蒿萜酮、4-萜品烯醇、芬酮(fenthone)、长叶薄荷酮、长叶薄荷醇、异蕃薄荷醇、胡椒酮、樟脑、a-萜品醇、松油-4-醇、芳樟醇、香芹酚、茴脑（trans-anethole）、土荆艾油素、黄樟素，它们的外消旋混合物、它们药学上可接受的异构体以及它们的混合物。

在一优选实施方式中，本发明组合物包含薄荷醇。在某些优选方面，存在第二渗透促进剂（如角质软化剂和萜）。

一方面，本发明组合物包含约2%-10%(w/w)的萜，例如约2、3、4、5、6、7、8、9或10%的萜。优选本发明组合物包含约2%-5%(w/w)的萜，例如2、3、4或5%的萜。更优选本发明组合物包含约3%的萜；或者，本发明组合物包含约5%的萜。还要优选所述萜是薄荷醇。

在某些方面，所述萜渗透促进剂可包含在精油中。包含显著比例的至少一种萜渗透促进剂的精油可包含薄荷油、桉树油、藜油、茴香和伊林伊林(yling-yling)。

在其他可选择性方面，本发明组合物包含萜类，如薄荷醇。本发明制剂通常含约3%-7%(w/w)，如3、4、5、6或7%的这种萜类。在其他方面，存在的萜类约为1-10%，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10%(例如，5%(w/w))。

在一可选择的具体实施方式中，本发明组合物包含柠檬烯或香叶醇。一方面，本发明组合物包含约0.1%-5%(w/w)的柠檬烯或香叶醇。

H.泛醇

在另一方面，本发明组合物还包含泛醇。一方面，泛醇存在的量约5%-15%(w/w)，例如约5、6、7、7.5、8、9、10、11、12、12、13、14或15%。优选本发明组合物包含约7.5%(w/w)的泛醇。

另一方面，所述泛醇可以是富含L-或D-泛醇的外消旋对映体混合物，或是基本纯的L-或D-泛醇。优选所述泛醇是基本纯的D-泛醇。

I.增稠剂

在另一方面，本发明组合物和制剂可包含至少一种增稠剂，如纤维素聚合物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆、黄原胶、刺槐豆胶、瓜尔胶和它们的混合物。优选本发明制剂包含纤维质增稠剂。合适的纤维质增稠剂包括但不限于：各种等级的羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、葡聚糖、瓜尔胶、果胶、淀粉、纤维素等。更优选的纤维质增稠剂是HPC。

在一优选方面，本发明组合物包含约0.5%-5%(w/w)的增稠剂，例如约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4或5%。更优选本发明组合物包含约0.5%-1%的增稠剂或约0.5-2%的增稠剂。还要优选本发明组合物包含约2%的增稠剂。或者，本发明组合物包含约1%的增稠剂。

在一可选择性方面，本发明组合物和制剂包含至少一种增稠剂，例如聚丙烯酸或其盐或酯，或这种聚合物的混合物。优选的聚丙烯酸酯是优特奇聚合物(Eudragit)，如优特奇L-100(Eudragit L-100，一种含聚甲基丙烯酸酯或其盐的共聚物)。其他优特奇聚合物包括：聚甲基丙烯酸酯的三甲基铵乙酯或二甲基铵乙酯，和含聚丙烯酸酯的共聚物，优选包含聚甲基丙烯酸酯的共聚物。

在一可选择的优选方面，本发明组合物包含约0.5%-7%(w/w)，例如约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6或7%如1%-5%(w/w))的增稠剂。还要更优选本发明组合物包含约1%的增稠剂。或者，本发明组合物包含约2%的增稠剂。

J.成膜剂

在另一方面，本发明组合物和制剂包含至少一种增稠剂，例如聚丙烯酸、其盐或酯，或这种聚合物的混合物。优选的聚丙烯酸酯是优特奇聚合物，如优特奇L-100（一种含聚甲基丙烯酸酯或其盐的共聚物)。其他优特奇聚合物包括：聚甲基丙烯酸酯的三甲基铵乙酯或二甲基铵乙酯，或含聚丙烯酸酯，优选包含聚甲基丙烯酸酯的共聚物。

在一优选方面，本发明组合物包含约0.5%-5%(w/w)的成膜剂，例如0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4或5%。更优选本发明组合物包含约0.5%-1%的成膜剂。还要优选本发明组合物包含约2%的成膜剂。或者，本发明组合物包含约1%的成膜剂。

在一可选择的优选方面，本发明组合物包含约0.1%-5％的成膜剂，例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4或5%(w/w)。更优选本发明组合物包含约0.5%-1%的成膜剂或约0.5-2%的成膜剂，还要优选本发明组合物包含约2%的成膜剂。或者，本发明组合物包含约1%的成膜剂。

K.酯溶剂

另一方面，本发明制剂任选包含低级醇和短链羧酸酯的溶剂。例子包括乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酸乙酯等。优选本发明制剂包含乙酸乙酯。

在还有一方面，本发明制剂包含约5%-20%(w/w)的酯。更优选本发明制剂包含约5%-10%、约7.5%-15%、约10%-20%或约15%-20%的酯。还要优选，所述酯包含约15%或20%的酯。更优选所述酯是乙酸乙酯。

L.其他表面活性剂

1.非离子表面活性剂

在另一方面，本发明组合物包含至少一种药学上可接受的表面活性剂。优选所述表面活性剂是非离子表面活性剂。更优选所述表面活性剂是聚山梨醇酯表面活性剂。还要优选所述表面活性剂是聚山梨醇酯20。其他表面活性剂包括但不限于：吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、甘油单月桂酸酯和它们的混合物。

其他非离子表面活性剂包括但不限于：聚乙二醇1000单十六烷基醚、十八醇十六醇混合物、十六醇、椰油基酰胺二乙醇胺、椰油基酰胺乙醇胺、癸基葡糖苷、月桂酰甘油酯、月桂酰葡糖苷、脂肪酸如十六醇或十八醇的聚氧乙烯酯、范围狭窄的乙氧基化物、辛基葡糖苷、油醇、泊洛沙姆、聚乙二醇、脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇二油酸酯、脱水山梨醇三月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、十八醇、蔗糖椰子脂肪酯混合物和蔗糖单月桂酸酯。

非离子表面活性剂的非限制性例子包括：聚山梨醇酯；聚氧乙烯(POE)脂肪酸酯，如卖泽45(Myrj 45)、卖泽49、卖泽52和卖泽59；聚氧乙烯烷基酯，如聚氧乙烯十六烷基酯、聚氧乙烯棕榈酰枉费、聚氧化乙烯十六烷基酯、聚乙二醇十六烷基酯、苄泽38（Brj 38）、苄泽52、苄泽56和苄泽W1；蔗糖酯；山梨糖醇及其酐的不完全酯，如脱水山梨醇单月桂酸酯、单甘油酯或二甘油酯及异十六烷基聚氧乙烯醚。

其他非离子表面活性剂包括但不限于：聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油转酯产物、聚甘油化脂肪酸、固醇及固醇衍生物、聚乙二醇烷基酯、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、山梨糖醇脂肪酸酯和低级醇脂肪酸酯。

2.阳离子表面活性剂

在另一方面，本发明组合物包含阳离子洗涤剂或表面活性剂。合适的表面活性剂包括：辛基三甲基铵盐、辛基三乙基铵盐和它们的混合物。阳离子洗涤剂存在的量约为1%-10%w/w，例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10%w/w。优选所述阳离子洗涤剂的存在量为约5%w/w。阳离子表面活性剂还包括，例如硬脂酰三甲基氯化铵和苄基三甲基氯化铵。

其他阳离子表面活性剂包括。例如烷基胺、烷基咪唑、乙氧基化胺、季胺表面活性剂（如非两性季胺表面活性剂）和Esterquat。季铵表面活性剂包含共价结合四个烷基或芳基的至少一个氮原子。本发明所用的阳离子表面活性剂也可选自非两性季铵化合物，具体是苄基三烷基氯化或溴化铵（如苄基二甲基硬脂酰氯化铵）；烷基三烷基铵盐（如十八烷基三甲基氯化或溴化铵、烷基二甲基羟基乙基氯化或溴化铵、二烷基二甲基氯化或溴化铵，和烷基酰胺乙基三甲基硫酸铵醚）；烷基吡啶盐（如月桂基或十六烷基氯化吡啶）；咪唑啉衍生物（如N,N’-二烷基咪唑啉衍生物)；具有阳离子特征的化合物如氧化胺（如氧化的烷基二甲胺或氧化的烷基酰氨基乙基二甲胺）等。优选采用十六烷基三甲基铵盐。

3.阴离子表面活性剂

在另一方面，本发明组合物包含阴离子表面活性剂，例如烷基硫酸，如月桂基硫酸钠、铵或三乙铵(TEA)。其他阴离子表面活性剂包括酰基氨基酸（和它们的盐），例如酰基谷氨酸（如酰基谷氨酸钠、二-TEA棕榈酰天冬氨酸和辛酸/葵酸谷氨酸钠）；酰基肽（如棕榈酰基-被水解的奶蛋白、椰油基-被水解的大豆蛋白钠盐和椰油基-被水解的胶原蛋白钠盐/钾盐）；肌氨酸盐(如肉豆蔻酰肌氨酸、TEA月桂酰肌氨酸盐、月桂酰肌氨酸钠和椰油基肌氨酸钠)；牛磺酸盐（如月桂酰牛磺酸钠和甲基椰油基牛磺酸钠）；酰基乳酸盐(如月桂酰乳酸盐或己酰乳酸盐)；丙氨酸盐等。

其他阴离子表面活性剂包括羧酸及其衍生物。例如月桂酸、硬脂酸铝、链烯酸镁和十一烯酸锌；羧酸酯，如硬脂酰乳酸钙与钠、月桂醇聚醚-6柠檬酸盐（laureth-6 citrate）和PEG-4月桂酰胺羧酸钠；羧酸醚，如月桂醇聚醚-13羧酸钠和PEG-6椰油基酰胺羧酸钠等。

其他阴离子表面活性剂包括磷酸酯和盐，如二月桂醇聚醚-4磷酸盐。

其他阴离子表面活性剂包括磺酸及其盐，例如酰基羟乙基磺酸盐，如椰油基羟乙基磺酸钠-铵；烷基化磺酸盐；烷基磺酸盐，如椰油基甘油一酯硫酸钠、C_12-14链烯-磺酸钠、磺基醋酸十二酯钠和PEG-3椰油基酰胺硫酸镁；磺基丁二酸盐，如丁二酸二辛酯磺酸钠、月桂醇聚醚磺基丁二酸二钠、月桂基磺基丁二酸二钠、十一烯酸酯-MEA-磺基丁二酸二钠和PEG-5月桂基柠檬酸磺基丁二酸盐；硫酸酯，如硫酸烷基醚，如月桂醇聚醚硫酸钠、铵、镁，月桂醇聚醚硫酸酯MIPA盐、月桂醇聚醚硫酸酯TIPA盐，月桂醇聚醚硫酸盐，肉豆蔻醇聚醚硫酸钠和C_12-13链烷醇聚醚硫酸钠等。

在另一可选择方面，本发明组合物包含阴离子表面活性剂，例如烷基硫酸盐(如TEA月桂基硫酸钠、铵或TEA)。在一优选实施方式中，所述阴离子表面活性剂是月桂基硫酸钠。其他阴离子表面活性剂包括：酰基氨基酸（及其盐），例如酰基谷氨酸（如酰基谷氨酸钠、二-TEA-棕榈酰天冬氨酸和己基或葵基谷氨酸钠）；酰基肽（如棕榈酰基被水解的奶蛋白、椰油基-被水解的大豆蛋白钠盐和椰油基-被水解的胶原蛋白钠盐/钾盐）；肌氨酸盐(如肉豆蔻酰肌氨酸、TEA-月桂酰肌氨酸盐、月桂酰肌氨酸钠和椰油基肌氨酸钠)；牛磺酸盐（如月桂酰牛磺酸钠和甲基椰油基牛磺酸钠）；酰基乳酸盐(如月桂酰乳酸盐或己酰基乳酸盐)；和丙氨酸盐。

其他阴离子表面活性剂包括：羧酸及其衍生物。例如羧酸（如月桂酸、硬脂酸铝、链烯酸镁和十一烯酸锌）；羧酸酯（如硬脂酰乳酸钙与钠、月桂醇聚醚-6柠檬酸盐和PEG-4月桂酰胺羧酸钠）和羧酸醚（如月桂醇聚醚-13羧酸钠和PEG-6椰油基酰胺羧酸钠）。

其他阴离子表面活性剂包括磷酸酯和盐，例如二月桂醇聚醚-4磷酸盐。

其他阴离子表面活性剂包括磺酸及其盐，例如酰基羟乙基磺酸盐（如椰油基羟乙基磺酸钠-铵）；烷基化磺酸盐；烷基磺酸盐（如椰油基甘油一酯硫酸钠、C_12-14链烯-磺酸钠、磺基醋酸十二酯钠和PEG-3椰油基酰胺硫酸镁）；磺基丁二酸盐（如丁二酸二辛酯磺酸钠、月桂醇聚醚磺基丁二酸二钠、月桂基磺基丁二酸二钠、十一烯酸酯-MEA-磺基丁二酸二钠和PEG-5月桂基柠檬酸磺基丁二酸盐）；和硫酸酯，如硫酸烷基醚，如月桂醇聚醚硫酸钠、铵、镁，月桂醇聚醚硫酸酯MIPA盐，月桂醇聚醚硫酸酯TIPA盐，月桂醇聚醚硫酸盐，肉豆蔻醇聚醚硫酸钠和C_12-13链烷醇聚醚硫酸钠等。

M.两性离子酸

在某些方面，本发明制剂包含两性离子酸，更优选这种两性离子酸是季铵氨基酸。合适的季铵氨基酸包括但不限于：肉碱、乙酰肉碱、季胺甜菜碱（如季胺羧基甜菜碱或磺基甜菜碱）和它们的混合物。在某些优选方面，季铵氨基酸是肉碱和乙酰肉碱的混合物。在一优选方面，本发明所用的特定甜菜碱是甘氨酸甜菜碱（即N,N,N-三甲基甘氨酸）。

通常两性离子酸或季铵氨基酸存在的量约为5%-20%(w/w)。例如，存在的季铵氨基酸占重量约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20%。其他情况下，存在的季铵氨基酸约12%-17%(w/w)。

术语“磺基甜菜碱”包括含有带电硫原子的两性离子酸分子(如S,S-二甲基磺基醋酸盐)以及带电氮原子(如3-(N,N-二甲基辛基铵)丙烷磺酸内盐或辛基磺基甜菜碱)。然而，在一优选方面，本发明制剂采用含带电氮原子的分子。

在某些可选择方面，本发明制剂包含季铵氨基酸。合适的季铵氨基酸包括但不限于：肉碱、乙酰肉碱、甜菜碱、磺基甜菜碱和它们的混合物。在某些优选例子中，季铵氨基酸是肉碱和乙酰肉碱的混合物。季铵氨基酸存在的量通常为5%至约20%(w/w)。例如，存在约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20%(w/w)的季铵氨基酸。在其他情况下，存在约12%-17%(w/w)的季铵氨基酸。

N.其他组分

在某些其他方面，本发明局部制剂还包含短链洗涤剂(即表面活性剂)。在一优选实施方式中，所述短链洗涤剂是羟乙基磺酸钠。所述短链洗涤剂存在的量约为10%-20%w/w，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20%w/w。

在其他方面，本发明局部制剂还包含酚和相关的芳基醇。

在一方面，本发明组合物还包含抗-氧化剂。本发明所用的优选抗-氧化剂包括：丁羟甲苯、丁羟基茴香醚、抗坏血酸亚油酸酯、抗坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸生育酚马来酸酯、抗坏血酸钙、类胡萝卜素、曲酸及其药学上可接受的盐、巯基乙酸及其药学上可接受的盐（如铵盐）、生育酚、乙酸生育酚、生育酚-5、生育酚-12、生育酚-18或生育酚-80。在某些方面，所述抗-氧化剂也可以是易熔剂。

在其他方面，本发明组合物还包含至少一种药学上可接受的表面活性剂、乳化剂、增稠剂或胶形成剂。在一优先方面，本发明组合物还包含至少一种表面活性剂、乳化剂、增稠剂或胶形成剂。

在一可选择的优选方面，本发明制剂包含渗透促进剂。在某些方面，所述渗透促进剂选自萜、脂肪酸酯和脂肪酸醇。更优选所述渗透促进剂是萜，优选的萜如前文所述。

在另一可选择的优选方面，本发明组合物中采用脂肪酸酯。优选的渗透促进剂的一个例子是甘油一酯。更优选所述渗透促进剂是甘油单月桂酸酯。

在还有另一方面，本发明制剂是选自乳膏、乳液、微乳液、凝胶（如水凝胶、有机凝胶或无机凝胶或硅胶）、胶水、洗剂、软膏、溶液（如中等或高度粘性溶液）和透皮贴片的组合物。

在另一方面，本发明制剂为酸性。在某些其他方面，本发明制剂的pH在约7.5以下、约6.5以下、约5.5以下、约4.5以下、约3.5以下或约2.5以下。在某些其他方面，本发明制剂的pH范围为约1.5-7、约2-7、约3-7、约4-7或约52-7。在其他方面，本发明制剂的pH范围约1.5-5.5、约2.5-5.5、约3.5-5.5或约4.5-5.5。本发明制剂可包含缓冲剂以维持其酸性pH。优选本发明制剂的pH值在约4-7之间。

在还有一方面，本发明制剂为碱性。在某些方面，本发明制剂的pH在约7以上、约8以上、约9以上、约10以上、约11以上，或约12以上。在某些其他方面，本发明制剂的pH范围为约7-12.5、约7-11.5、约7-10.5、约7-9.5、约7-8.5。在还有其他方面，本发明制剂的pH范围为约9-12.5、约9-11.5、约9-10.5或约8.5-10。本发明制剂可包含缓冲剂以维持其碱性pH。优选本发明制剂的pH值在约7-10之间。

在还有一方面，本发明制剂为中性。在某些方面，本发明制剂的pH约为7。在某些其他方面，本发明制剂的pH为约6-8.5、约5.5-8、约6.5-8.5或约6.5-7.5。本发明制剂可包含缓冲剂以维持中性pH。优选本发明制剂的pH值在约6-8.5之间。

在一实施方式中，本发明组合物应用时包含pH调节剂。在一优选实施方式中，存在有效量的所述pH调节剂。

在一实施方式中，所述pH调节剂是碱。合适的pH调节碱包括碳酸氢盐、氢氧化物（如碱金属或碱土金属氢氧化物以及过渡金属氢氧化物）等。在一可选择方面，合适的pH调节碱包括胺，如二乙醇胺、三乙醇胺和氨基丙醇；碳酸氢盐、碳酸盐和氢氧化物，如氢氧化铵、碱金属或碱土金属氢氧化物和过渡金属氢氧化物。另外或或者，所述pH调节剂可以是酸、酸盐或它们的混合物。更具体说，所述pH调节剂包括两种制剂（如氢氧化钠和盐酸）需要时可将本发明组合物的最终调节到理想的pH。

也可采用其他pH调节剂，包括其他酸、酸盐或它们的混合物。此外，可加入pH调节剂或用缓冲剂代替。合适的缓冲剂包括：柠檬酸盐/柠檬酸缓冲剂、甲酸盐/甲酸缓冲剂、丙酸盐/丙酸缓冲剂、乳酸盐/乳酸缓冲剂、碳酸盐/碳酸缓冲剂、铵盐/铵缓冲剂等。

在一具体实施方式中，本发明制剂包含缓冲剂和第二pH调节剂（如氢氧化钠和盐酸）以将本发明组合物的pH调节到理想的pH。更优选该第二pH调节剂包括两种制剂（如氢氧化钠和盐酸）需要时可将含水酒精和/或最终组合物的pH调节到理想的pH。

在一优选方面，本发明的局部制剂包含pH调节剂。在一实施方式中，所述pH调节剂是碱。适合的pH调节碱包括胺（如二乙醇胺、三乙醇胺）；碳酸氢盐、碳酸盐和氢氧化物（如碱金属或碱土金属氢氧化物和过渡金属氢氧化物）。所述pH调节剂优选氢氧化钠，其存在量足以将本发明组合物的pH调节至约pH4.0-8.5之间；更优选约pH5.5-7.0之间(如pH6.0或6.5)。或者，所述pH调节剂也可以是酸、酸盐或它们的混合物。在一优选实施方式中，所述pH调节剂是酸。

II.局部制剂的特征

溶解度

在某些优选方面，本发明制剂实施方式的优点是含有高度浓缩的低-溶性或难以配制的药物，如特比萘芬或布替萘芬。这种浓缩制剂在治疗指(趾)甲或其他难以治疗的机体部位的慢性疾病（如甲癣）时可能特别有益，因为高度浓缩可以1)提高药物在受影响区域中的有效浓度，2)改善药物在受影响区域或附近的保留度，或二者兼顾。

研究了特比萘芬在不同水溶性溶剂和有机溶剂中的溶解度（实施例17）。发现特比萘芬在有机溶剂中溶解度高，在非极性溶剂中溶解度较低，在pH4和6的水性溶剂中溶解度中等。

尽管特比萘芬难溶，但令人惊讶地本发明人能够制备出含高度浓缩活性药物的局部制剂。如表17所示，例如，在优选的本发明制剂实施方式中特比萘芬的溶解度相当高，范围为239-280mg/ml(24-28%w/v)。在本发明的某些方面，本发明的药物组合物特比萘芬的溶解度范围为约10%-30%(w/v)在本发明的某些其他方面，本发明的药物组合物特比萘芬的溶解度至少为10%(w/v)、至少为15%(w/v)、至少为20%(w/v)、至少为25%(w/v)或至少为30%(w/v)。在本发明的其他方面，本发明的药物组合物特比萘芬的溶解度至少为24%(w/v)、至少为25%(w/v)、至少为26%(w/v)、至少为27%(w/v)或至少为28%(w/v)。

稳定性

在某些方面，本发明局部制剂的优点是能随时间推移维持其化学和/或物理稳定性，即使当活性药物的浓度增加时。例如，表28-29和38-49显示了对优选的局部制剂1-6个月期间化学和物理属性的监测结果。

在某些方面，本发明的药物组合物在预定的时间期间内化学或物理（或二者）属性基本稳定。可检测的属性包括但不限于：pH、活性百分比或可肉眼观察的属性，如颜色和存在的颗粒。在本发明的其他方面，25°C贮藏约4、8、12、16、20或24周后本发明的药物组合物基本稳定。在本发明的还有其他方面，40°C贮藏约4、8、12、16、20或24周后本发明的药物组合物基本稳定。

活性成分的渗入和保留

在某些方面，本发明制剂选择具有渗透促进剂功能的组分，因此与不含MPE活性成分而浓度相似的制剂相比，本发明制剂显示出优越的渗透能力。

在某些其他方面，设计的制剂在皮肤或指(趾)甲中具有高渗透性和高保留度，或对抗-真菌药物同时具有高渗透性和高保留度。该优化制剂的渗透性与保留度之间可保持平衡，从而能使有效量的活性成分透入皮肤或指(趾)甲，而且能使之停留在靶区域足够长时间而达到对真菌的预定效果。

在一优选方面，本发明的局部制剂能提供抗-真菌药物保留在指(趾)甲中的时间超过口服治疗所提供的时间。例如，Finlay报告接受口服特比萘芬(250mg/天)治疗的甲癣患者，剪下的远端指(趾)甲中特比萘芬的浓度范围是0.25-0.55ng/mg。参见Finlay,A.Y..“特比萘芬在指(趾)甲中的药代动力学”，Br JDermatol.1992,126增刊39:28-32。如本申请书表22-25和35所示，用本发明制剂治疗336小时后测试指(趾)甲中的特比萘芬浓度达到至少18mcg/mg，比接受口服治疗患者观察到的高30倍以上。

因此，在本发明的一优选方面，该抗-真菌药物的渗入率足以提供指(趾)甲中的药物浓度超过口服给予抗-真菌药物可达到的浓度。在本发明更优选方面，指(趾)甲中抗-真菌药物所达到的浓度高于口服治疗所达到的有效治疗甲癣水平的至少2-、10-、100-、1000-或10,000-倍。在本发明可选择的优选方面，指(趾)甲中抗-真菌药物所达到的浓度高于口服治疗所达到的有效治疗甲癣水平的至少1-、2-、3-、4-、5-、10-、50-、100-、500-、1000-、2000-、4000-、5000-或10,000-倍。

IV.制备方法

一方面，可将本发明的药物组合物配制成乳膏、乳液、微乳液，凝胶（如水凝胶、有机凝胶或无机凝胶或硅胶）、洗剂、胶水、软膏、溶液（如中等或高度粘性溶液）或透皮贴片。也参见美国专利申请2007/0224261和美国专利6,368,618。在一优选方面，本发明组合物是溶液或凝胶。

在一可选择的优选方面，本发明组合物是胶水(lacquer)或贴片。虽然胶水的渗透能力可能较低，但它较容易掺入MPE。另一优点是能获得高含量（如高达35%）活性药物的制剂。也可将MPE掺入到各种类型的贴片(如粘附、贮存等贴片)中。

在一实施方式中，通过混合特比萘芬与一种或多种MPE(如椰油酰两性基二乙酸二钠(DCAM))制备本发明制剂。任选加入尿素和薄荷醇或己三醇。然后使该混合物溶于乙醇和水混合液中。溶解后加入乳酸并旋涡振荡组合物。然后加入乙酸乙酯，旋涡混合。任选加入纤维素增稠剂、成膜剂或二者，旋涡混合。

V.治疗方法

在某些实施方式中，本发明描述了治疗真菌感染的方法，包括将局部抗-真菌组合物施加于对象来治疗真菌感染的步骤。

在某些方面，将本发明药物组合物施加于对象的指(趾)甲。在其他方面，将本发明药物组合物施加于对象指(趾)甲和指(趾)甲周围组织。在另一方面，将本发明药物组合物施加于对象皮肤。

在另一方面，将抗-真菌药物或其他药物局部递送给指(趾)甲而全身吸收程度最少。将抗-真菌药物或其他药物局部递送透入指(趾)甲而全身吸收程度最少。在还有一方面，将抗-真菌药物或其他药物递送给指(趾)甲周围组织或指(趾)甲下面组织而全身吸收程度最少。

在另一方面，将抗-真菌药物或其他药物局部递送给皮肤而全身吸收程度最少。在还有一方面，将抗-真菌药物或其他药物递送给皮肤周围组织或皮肤施加区域下面的组织而全身吸收程度最少。

在其他方面，所述对象是人。或者，所述对象是非人哺乳动物。

在还有一方面，所述真菌感染是甲癣。在一方面，所述真菌感染由红色发癣菌和趾间毛癣菌（也称为须毛癣菌）引起。

在还有一方面，所述治疗持续至少12周。优选所述治疗持续至少6个月。更优选所述治疗持续至少12个月。

在还有一方面，所述治疗持续每日施加一次、二次、三次或四次，至少1、2、3、4、5、6或7天。在可选择方面，所述治疗每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次或每周一次。在其他方面，对要施加治疗药物的指(趾)甲或组织进行清洗，治疗前保持清洁，和去除残余药物后施加新鲜治疗药物。

在其他方面，本发明组合物在指(趾)甲或皮肤上干燥所需时间约1-15分钟。优选干燥时间约2-10分钟。更优选干燥时间约5-10分钟。在一实施方式中，干燥时间约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15分钟。注意，这种干燥时间可改善患者的顺从性。

如果需要，可将本发明组合物装在FDA已接受的喷雾器、瓶子、罐子、卷筒、刷子或其他密封容器系统或其他可调节器材中，这些器材可容纳含活性成分的一个或多个单位剂型。包装和分配容器也可伴随装有药物制造、使用或销售的政府管理部门制定的通告，该通告表明已获政府部门批准。

当局部施加治疗真菌感染时本发明组合物有用且有效。本发明组合物中的化合物存在量是治疗有效量，即当施加后该含量能有效治疗甲癣。

该治疗有效量视对象和疾病的严重程度而不同，可由本领域普通技术人员的按常规方法确定。在某些实施方式中，本发明组合物是液体或半固体，如含有抗-真菌化合物（或其他指(趾)甲治疗药物）或其盐溶解所需的溶剂的乳膏、软膏、洗剂、胶水或凝胶（优选凝胶）。因此，本发明组合物至少包含抗-真菌化合物、该化合物的溶剂和胶凝剂。优选本发明组合物以水为基础，这意味所用溶剂宜为水可混溶溶剂。此外，本发明组合物可包含有助于抗-真菌药物递送透入指(趾)甲板的表面活性剂、成膜剂、调节本发明组合物pH的缓冲剂和有助于使本发明组合物粘附于指(趾)甲板的粘附促进剂。可将本发明组合物直接施加于指(趾)甲或装在吸收垫中施加。

VI．实施例

提供以下实施例目的只是为了说明本发明的实施方式。因此，这些实施例并不构成对本发明范围的限制，该范围由附件权利要求书所界定。除非另有说明，所述百分比是重量/重量百分比。

通过作为膜模型的剥脱蛇皮和牛蹄检验了含示范性抗-真菌活性药物（特比萘芬）的本发明组合物经皮渗透的效果。也利用人死尸指(趾)甲和剪下的人指(趾)甲分别进行了（药物的）指(趾)甲渗透和保留研究。对于渗透研究，每种制剂作了5个重复测试。用作对照的有：表3制剂C为美国专利7,462,362(对照1)所述制剂，本文也称为F24(对照1)；和兰美抒霜剂（

对照2)本文也称为F40()或F40(对照2)。

A.制剂制备的通用程序

对于典型的含DCAM组合物，如下制备该制剂：

1.混合特比萘芬盐酸盐与椰油酰两性基二乙酸二钠(DCAM)，

2.任选加入尿素和薄荷醇或己三醇，

3.将该混合物溶于一定比例的乙醇与水混和液中，

4.溶解后加入乳酸，涡旋混合2-3分钟，

5.加入乙酸乙酯，再加入余下的乙醇和水，涡旋混合2-3分钟，

6.涡旋混合的同时，慢慢加入纤维素增稠剂（如HPC HY117）和/或成膜剂（如优特奇L100-55)，

7.继续彻底涡旋混合混合液大约30分钟直到形成澄清均匀的系统。

对于典型的含肉碱的组合物，如下制备该制剂：

1.在合适的容器中称重盐酸肉碱，

2.称重乙酰肉碱后将其定量转移到装肉碱的容器中，

3.在该容器中加入特比萘芬盐酸盐，

4.加入大约一半量的乙醇并彻底混和，

5.容器中加入薄荷醇并混和，

6.将乳酸和水加入该系统并混和，

7.取60%的巯基乙酸铵小心移入容器中并混和，

8.加入余下的乙醇获得澄清溶液，搅拌该溶液10分钟，

9.慢慢加入羟丙基纤维素强力搅拌直到形成均匀分散液，

10.用氮气覆盖所得制剂并保持在避光琥珀色瓶中。

B.经皮和经指甲/趾甲实验的通用方法

采用剥脱蛇皮作为膜模型，因为它含有类似于指(趾)甲的角质蛋白材料。此外，用牛蹄和人死尸指(趾)甲进行实验。在Agilent 1100HPLC仪上进行受体细胞基质的分析以测定API透入指(趾)甲的含量。在Zorbax反相C8柱上采用无梯度洗脱方法检测，移动相为乙腈和离子配对试剂pH 3.0磷酸缓冲液。

1.剥脱蛇皮

采用含容积3ml受体孔的Franz小槽与剥脱蛇皮联结。供体孔面积大约0.55cm²。受体孔充满pH 5.5的等渗磷酸盐缓冲液(“PBS”)。用真空油涂覆Franz小槽边缘以确保完全密封并用夹子以均匀压力夹持。组装好Franz小槽后让蛇皮预先水合约45分钟。剂量水平为100μl水。将Franz小槽置于潮湿培养箱中维持于32°C，用搅拌棒搅拌Franz小槽中的受体孔。在不同时间点抽取受体孔中的等份样品并换以新鲜缓冲液。每种制剂进行了5倍量的重复检测。用HPLC分析各等份样品中的活性成分浓度。

2.牛蹄切片

在当地获得清洁的牛蹄。本研究只采用牛蹄脚掌部。用蒸馏水浸泡牛蹄3天，用尖刀将其切成0.5-1mm厚的薄片层。用冲孔器制成直径约15mm的薄片层保持在蒸馏水中直到应用。受体孔充满pH5.5缓冲盐水并将小磁棒放入孔中。用硅树脂胶粘合将冲片固定在受体孔中。在供体孔边缘施涂相同的胶后，夹紧该腔室。施加制剂后，将小槽保持在32°C边搅拌。在预先确定的时间间隔取样，用HPLC检测。

3.人死尸指(趾)甲

从组织库获得人死尸指(趾)甲保持冷冻状态直到使用。从冷冻冰箱中取出指(趾)甲浸泡在生理缓冲溶液中数小时后开始试验。去除指(趾)甲腹侧的残留组织。受体孔充满pH5.5缓冲盐水并将小磁棒放入孔中。用硅树脂胶粘合将冲片固定在受体孔中。在供体孔边缘施涂相同的胶后，夹紧该腔室。施加制剂后，将小槽保持在32°C边搅拌。在预先确定的时间间隔取样，用HPLC检测。

将选择用于测试的人死尸大脚拇趾浸泡在生理缓冲溶液中数小时然后试验去除趾甲腹侧的残留表皮制备趾甲进行试验。冲成直径16mm的趾甲园片。对于激光预处理的趾甲，孔直径13mm。用硅固定圈在趾甲背面作标记，留下直径10mm的趾甲区域使之接触本发明药物组合物和保护层。

C.皮肤（药物）保留研究的通用方法

1.剥脱蛇皮:

在渗透研究结束时，从Franz小槽中取出蛇皮样品作皮肤药物保留研究。先用棉花拭子然后用不含棉试纸仔细擦去过量的制剂。对于剥脱蛇皮研究，用冷水和乙醇快速冲洗蛇皮样品，室温干燥样品1小时。用不锈钢剪刀剪成小片后，将样品转移到5ml闪烁小瓶中，加入2ml无水乙醇。用实验室匀浆器(PRO250，PRO科学公司，Oxford CT)匀浆该混合物大约2分钟。在此过程中要额外小心避免温度过度升高。通过直径为9mm的一次性针筒过滤器(0.45μm,

)过滤匀浆液。适当稀释滤过液后作HPLC检测。

2.牛蹄切片和指(趾)甲:

对于牛蹄切片和指(趾)甲的药物保留研究，用不含棉试纸仔细擦去过量的制剂。用乙醇/水混合液快速冲洗样品后室温干燥1小时。切成小片后，将样品定量转移到5ml闪烁小瓶中，加入2ml无水乙醇。室温在暗室中留置样品过夜偶尔摇动。通过直径为9mm的一次性针筒过滤器(0.45μm,

)过滤溶液。适当稀释滤过液样品后作HPLC检测。

3.剪下的指(趾)甲:

也利用剪下的指(趾)甲进行药物保留研究。用蒸馏水洗涤剪下的指(趾)甲后在40%湿度的室温下干燥直到剪下指(趾)甲恒重。称重剪下指(趾)甲后转移到5ml闪烁小瓶中，加入已知量的制剂。室温24小时后，取出剪下指(趾)甲并清洗。用乙醇-水混合液快速冲洗样品后室温干燥1小时。剪成小片后，将样品定量转移到5ml闪烁小瓶中，加入2ml无水乙醇。室温在暗室中留置样品过夜偶尔摇动。通过直径为9mm的一次性针筒过滤器(0.45μm,

)过滤溶液。适当稀释滤过液后，用HPLC检测样品。

以下实施例描述了这些研究和所用制剂的结果。

实施例1:特比萘芬制剂I的渗透概况

表1:特比萘芬制剂I的渗透概况

表16FI=F3

图1A和1B显示了结果。制剂F3包含椰油酰两性基二乙酸二钠(DCAM)和辛酸，而制剂F7不含酸。该结果提示这二种成分显示有协同活性。

实施例2:特比萘芬制剂II的渗透概况

表2.特比萘芬制剂II的渗透概况

表16 FII=F13

图2A和2B显示了结果。制剂F13除DCAM外还包含薄荷醇和尿素(F11)，显示渗入率较高。该结果也提示DCAM、尿素和薄荷醇有协同活性。

实施例3：特比萘芬制剂III的渗透概况

表3.特比萘芬制剂III的渗透概况

表16FIII=F22

图3A和3B显示了结果。虽然含巯基乙酸钾的F21给出的渗透率比F23更好，但由于是较早期的制剂进一步研究转换为其铵盐。在随后的研究中也观察到渗入率较高。

实施例4:特比萘芬制剂IV的渗透概况

表4特比萘芬制剂IV的渗透概况

图4A和4B显示了结果。先检验了DCAM与巯基乙酸盐联用，或巯基乙酸盐与羟乙基磺酸盐和尿素(F39)联用。该实验采用了多重无限剂量的应用。

实施例5：特比萘芬制剂V的牛蹄渗透

表5特比萘芬制剂V的牛蹄渗透

表16FIII=F22

结果见图5。用牛蹄模型测试了DCAM/尿素/泛醇制剂。

实施例6:特比萘芬制剂VI的渗透概况

表6.特比萘芬制剂VI的渗透概况

结果见图6A和6B。数据提示DCAM和肉碱联用效果比巯基乙酸盐/肉碱联用差。尿素对于巯基乙酸盐/肉碱联用的效益也较差。因此，不再继续进行这些联用。

实施例7:特比萘芬制剂VII的渗透概况

表7特比萘芬制剂VII的渗透概况

表16FIV=F52

表16FV=F56

结果见图7A和7B。乳酸显示渗入率高于辛酸(F52对比F51)。

实施例8:特比萘芬制剂VIII的渗透概况

表8.特比萘芬制剂VIII的渗透概况

结果见图8A和8B。DCAM用阴离子洗涤剂(十二烷基硫酸钠)、阳离子洗涤剂(十六烷基三甲基氯化铵)或非离子洗涤剂(吐温80)替代后递送效率降低(F67、F68和F69对比F61)。

用麝香草酚代替薄荷醇也降低了渗入率(F66对比F61)。

实施例9：特比萘芬制剂IX的渗透概况

表9特比萘芬制剂IX的渗透概况

表16FVI=F78

结果见图9。在DCAM/乳酸底液中加入尿素和薄荷醇引起渗透进一步增强(F71对比F78)。

实施例10：特比萘芬制剂X的渗透概况

表10特比萘芬制剂X的渗透概况

表16FVII=F81

表16FVIII=F87

结果见图10A和10B。尿素水平从15%(F81)减少至10%(F87)不降低递送效率。

乳酸含量从7.5%(F81)提高到15%(F89)不影响渗入率。

实施例11：剪下的人指(趾)甲保留的特比萘芬制剂XI

表11剪下的人指(趾)甲保留的特比萘芬制剂XI

表16FIX=F100

结果见图11。剪下的人指(趾)甲中保留的制剂FIX(F100)的特比萘芬量高于对照。

实施例12:特比萘芬制剂XII的牛蹄渗透

表12特比萘芬制剂XII的牛蹄渗透

表16FIII=F22

结果见图12。多次施加后特比萘芬制剂显示渗透率高于对照。该实验在每个时间点采用了多种无限剂量应用而不搅拌。

实施例13:特比萘芬制剂XIII的牛蹄渗透

表13特比萘芬制剂XIII的牛蹄渗透

表16FIX=F100

结果见图13A和13B。DCAM和巯基乙酸铵制剂显示渗透增强作用高于对照2

此实验在每个取样时间采用5μl的有限剂量。

在更长的接触时间后ATG制剂的渗透略高于DCAM制剂（大约2倍)。而在较早接触时间期间渗透差异不显著。

实施例14:特比萘芬制剂XIV的牛蹄渗透

表14特比萘芬制剂XIV的牛蹄渗透

表16FX=F111

表16FXI=F112

结果见图14A和14B。联用DCAM制剂与增稠剂和乙酸乙酯显示了有希望的结果。此实验在每个取样时间采用5μl的有限剂量。

实施例15:特比萘芬制剂XV的牛蹄渗透

表15特比萘芬制剂XV的牛蹄渗透

表16FXII=F121

表16FXIII=F122

结果见图15A和15B。含乙酸乙酯的制剂加入羟丙基纤维素后显示递送率较高。与HPC相比，加入成膜剂优特奇L100(2%)递送降低。

实施例16:特比萘芬DCAM/酸底液

表16特比萘芬DCAM/酸底液

实施例16的所有制剂都含两性离子洗涤剂、α-羟基酸（或短链酸）或二者。此外，这些制剂可含有作为渗透剂的尿素、薄荷醇或二者。这些制剂也含有作为溶剂的混合醇，某些含短链烷基酯（乙酸乙酯）。

D-泛醇是任选的。这些制剂也可含增稠剂和/或膜形成聚合物。

实施例17:盐酸特比萘芬制剂的溶解度

步骤

缓冲液制备：制备浓度50mM的醋酸铵(pH4.0和10.0)或磷酸铵(pH6.0、7.0和8.0)缓冲液。

溶解度样品制备：称取100-800mg的特比萘芬盐酸盐转移到不同的4-mL小瓶中。每个小瓶加入2mL待研究的溶剂。样品小瓶加盖后室温旋转24小时。让样品室温沉降过夜。取出大约0.4mL上清液转移到0.45μm尼龙离心微过滤器中离心澄清。用50%乙醇稀释样品至校准范围内。

样品分析：用HPLC分析样品，运作时间5分钟。校准采用浓度大约0.00、0.02、0.1、0.25、0.65和1.0mg/mL的标准品构建校准曲线，用该曲线测定样品浓度并折算成稀释度，获得最后的溶解度结果。

结果

提供特比萘芬盐酸盐在待研究的溶剂中的溶解度。

表17特比萘芬溶解度结果小结

研究了特比萘芬盐酸盐在不同的水性和有机溶剂中的溶解度。特比萘芬盐酸盐在pH4和6的水溶剂中溶解度中等，但在pH7、8和10水溶剂中溶解度基本上较低。特比萘芬盐酸盐在极性有机溶剂，如乙醇和DMSO中溶解度高，但在非极性溶剂，如乙酸乙酯和异丙基肉豆蔻酸酯中溶解度较低。本发明局部制剂(即F131、F141)溶解度高，范围为239-280mg/mL(大约24-28%w/v)。

实施例18:死尸指(趾)甲特比萘芬制剂XVI的渗透

表18特比萘芬F131和F131变体制剂

表19特比萘芬F131制剂的结果I

结果见图16A。

表20特比萘芬F131制剂的结果II

结果见图16B。

表21：F131变体制剂的比较

如图17A所示，随特比萘芬浓度的增加(10％对比15％)渗透率提高，但不是直线升高。

表22：特比萘芬F141和F141变体制剂

表23：特比萘芬F141制剂的结果

结果见图17B。

表24：特比萘芬F141制剂的结果(BID)

结果见图18A，剂量研究提示每日二次(BID)给药特比萘芬的渗透几乎加倍。

表25：F131与F141的比较

结果见图18B。

表26：F143的死尸指(趾)甲渗透

结果见图19A。

表27：F141和F141变体制剂（的渗透）相对于参比制剂F40(对照2，

)的增强

时间	F141	F143
			48h	0.53	3.76
96h	2.27	2.11
			168h	1.16	3.32
216h	4.09	4.73
			264h	4.43	5.76
336h	5.15	7.61

结果见图19B。

实施例19:特比萘芬制剂的pH稳定性研究

在此实验中测试了F131、F141和F142的pH稳定性。

表28：F131和F141的比较

	F131	F141	F142
				成分	%w/w	%w/w	%w/w
特比萘芬	10	10	15
				乙醇，USP标准200	32.5	35.5	30.5
椰油酰两性基二乙酸二钠	10	10	10
				尿素	10
氯化胆碱
				L-乳酸	5	5	5
乙酸乙酯	15	20	20
				羟丙基纤维素HY 117 NF	2	2	2
纯水(USP)	12.5	17.5	17.5
				薄荷醇	3

表29：测试制剂F131和F141的pH(25°C)

结果见图20。

表30：测试制剂F142的pH(25°C)

时间	F142
		0小时	3.79
1个月	4.0
		2个月	4.12
3个月	4.10

结果见图21。

实施例20:特比萘芬渗透研究XVII

表31：F131和F131变体制剂

由于物理稳定性问题没有制备该制剂的20%特比萘芬变体。

表32：F141和F141变体制剂

表33：F141和F141变体制剂的死尸指(趾)甲渗透

a=每天二次应用（BID）；b=每周一次应用

该实验的结果见图22A。

表34：F141与F141变体制剂的剥脱蛇皮渗透

a=BID应用

该实验的结果见图22B。

表35：F131与F131变体制剂的剥脱蛇皮渗透

a=25℃3个月F131样品的稳定性；b=新鲜制备的F131制剂。

该实验的结果见图23A。

表36：F141与F141变体制剂的死尸指(趾)甲渗透

该实验的结果见图23B。

实施例21：特比萘芬渗透研究XVIII

此研究的目的是评价F131和F141制剂在无控制的室温下，在25°C恒温室和在40°C恒温室中贮存6个月后的通量行为。制剂保存在加盖的约60ml内面衬有聚四氟乙树脂（特氟龙）的琥珀色瓶中。以剥脱蛇皮为膜模型，F40(对照2)为对照。

表37：F131的稳定性

F131的结果与F131样品渗透行为稳定性见图24A。在每个时间点F131渗透之间未观察到显著差异。对照显示渗透低很多。所有制剂的蛇皮药物保留相似(包括安慰剂)。

表38：F141的稳定性

F141的结果见图24B。在无控制的室温下和25°C恒温室条件下保存6个月渗透情况相似。在40°C，渗透似乎更显著，然而这很可能是由于一些挥发性成分有某种程度的蒸发因而提高了制剂中的药物浓度。对照显示渗透低很多。所有制剂的蛇皮药物保留相似(包括安慰剂)。

实施例22：特比萘芬F131和F141制剂稳定性数据的分析

此实施例描述了特比萘芬制剂在3个月短期内和在长期（即25±2°C，40%±5%相对湿度（RH））条件下的物理化学稳定性。

通用方法:将表31和32中的特比萘芬制剂以水平取向置于合适的恒温室中。

检测方法:采用高效液相层析(HPLC)检测特比萘芬原料和制剂。

结果:表39-42提供了某些优选实施方式制剂的稳定性研究结果。

表39：6个月F131的稳定性:25°C,环境湿度下

表40：6个月F131的稳定性:40°C,环境湿度下

表41：6个月F141的稳定性:25°C,环境湿度下

表42：6个月F141的稳定性:40°C,环境湿度下

表43：3个月F132的稳定性:25°C,环境湿度下

表44：3个月F132的稳定性:40°C,环境湿度下

表45：6个月F133的稳定性:25°C,环境湿度下

表46：3个月F133的稳定性:40°C,环境湿度下

表47：三个月F142的稳定性：25°C，环境湿度下

表48：三个月F142的稳定性：400°C，环境湿度下

图25显示检测250°C和400°C保存的F142中特比萘芬含量的变化。

表49：三个月F143的稳定性：25°C，环境湿度下

表50：三个月F143的稳定性:40°C,环境湿度下

实施例24:特比萘芬制剂I-B

表51：特比萘芬制剂I-B

表75FI-B=F6-B

表75FII-B=F7-B

图26A和26B说明了对制剂I-B的透皮研究结果。图26A显示活性成分随时间的渗透。图26B以皮肤药物保留值显示活性成分总量。

含肉碱和羟基乙酸盐的制剂F6-B和F7-B显示较高的渗透增强。

实施例25:特比萘芬制剂II-B

表52：特比萘芬制剂II-B

用磺基甜菜碱代替肉碱的制剂F16-B和F18-B对活性成分的递送与肉碱/羟乙基磺基盐制剂(F12-B)相比无变化。

图27A和27B说明了对制剂II-B的透皮研究结果。图27A显示活性成分随时间的渗透。图27B以皮肤药物保留值显示活性成分总量。

实施例26:特比萘芬制剂III-B

表53：特比萘芬制剂III-B

表75FIII-B=F27-B

表75FIV-B=F28-B

制剂F27-B和F28-B有效；它们掺有肉碱、ATG、低分子量酸和薄荷醇。

图28A和28B说明了对制剂III-B的透皮研究结果。图28A显示活性成分随时间的渗透。图28B以皮肤药物保留值显示活性成分总量。

实施例27:特比萘芬制剂IV-B

表54：特比萘芬制剂IV-B

表75FV-B=F33-B

表75FVI-B=F34-B

表75FVII-B=F35-B

含薄荷醇的肉碱制剂显示渗透行为与含酚制剂相似。将增稠剂加入到肉碱/薄荷醇制剂中不改变其渗透性(F34-B)。

图29说明了对制剂IV-B的透皮研究结果。图29显示活性成分随时间的渗透。

实施例28:特比萘芬制剂V-B的牛蹄渗入

表55：特比萘芬制剂V-B的牛蹄渗入

在每个取样时间的应用=5μl

表75FVI-B=F41-B

表75FVIII-B=F42-B

含巯基乙酸盐和HPC HY117的肉碱制剂显示渗透增强比用优特奇L-100取代HPCHY117的类似制剂要高。然而，含优特奇L-100制剂(F42-B)牛蹄保留的特比萘芬要高得多。

图30A和30B说明了对制剂V-B的透皮研究结果。图30A显示活性成分随时间的渗透。图30B以皮肤药物保留值显示活性成分总量。

实施例29:特比萘芬制剂VI-B的牛蹄渗入

表56：特比萘芬制剂VI-B的牛蹄渗入

表75FIX-B=F51-B,F52-B

T1=F52-B+F51-B=2+4μl

T2=F52-B+F51-B=2+8μl

为提高稳定性，将基于巯基乙酸盐的制剂分成二种组分：(a)含活性成分和(b)含巯基乙酸盐凝胶和黄原胶。含双倍量含药组分的制剂显示渗透率优良。

图31A和31B说明了对制剂VI-B的透皮研究结果。图31A以皮肤药物保留值显示活性成分总量。图31B显示活性成分随时间的渗透。

实施例30:特比萘芬制剂VII-B的渗透

表57：特比萘芬制剂VII-B的渗透

表75FX-B=F62-B

为提高稳定性，将基于巯基乙酸盐的制剂分成二种组分：(a)含活性成分和(b)含巯基乙酸盐凝胶和黄原胶。与未进行分离的制剂相比，它们显示类似的渗透行为；然而未观察到颜色变化。

图32A和32B说明了对制剂VII-B的透皮研究结果。图32A以皮肤药物保留值显示活性成分总量。图32B显示活性成分随时间的渗透。

实施例31:特比萘芬制剂VIII-B的牛蹄渗透

表58：特比萘芬制剂VIII-B的牛蹄渗透

F71-B+(F72-B or F73-B)=2+4μl

F71-B+(F72-B or F73-B)=2+8μl

表75FX-B=F71-B

为提高稳定性，将基于巯基乙酸盐的制剂分成二种组分：(a)含活性成分和(b)含巯基乙酸盐凝胶和黄原胶，有或没有亚硫酸氢盐。

图33A和33B说明了对制剂VIII-B的透皮研究结果。图33A显示作为皮肤药物保留值的活性成分总量。图33B含量显示活性成分随时间的渗透。

实施例32:特比萘芬制剂IX-B

表59：特比萘芬制剂IX-B

表75FXI-B=F81-B

表75FXII-B=F82-B

表75FXIII-B=F87-B

含乳酸的肉碱制剂显示渗透比含薄荷醇的制剂更好(F81-B对比F83-B，和F82-B对比F84-B)。加入GML替代薄荷醇增强了渗透(F87-B)。

图34说明了对制剂IX-B的透皮研究结果。图34显示活性成分随时间的渗透。

实施例33:特比萘芬制剂I-C

表60：特比萘芬制剂I-C

表76FI-C=F91-B

表76FII-C=F93-B

检测了二种巯基乙酸盐(F91-B对比F93-B)。虽然巯基乙酸钾显示渗透效率较高，但后来用铵盐进行研究表明其渗透性能甚至更高从而得到性能特征更好的制剂。

图35A和35B说明了对制剂I-C的透皮研究结果。图35A以皮肤药物保留值显示活性成分总量。图35B显示活性成分随时间的渗透。

实施例34:特比萘芬制剂II-C

表61：特比萘芬制剂II-C

表76FIII-C=F109-B

羟乙基磺酸钠与巯基乙酸钠联用得到了比DCAM/巯基乙酸盐制剂更好的渗透效率(F109-B对比F101-B)。

图36A和36B说明了对制剂II-C的透皮研究结果。图36A显示活性成分随时间的渗透。图36B以皮肤药物保留值显示活性成分总量。

实施例35：制剂开发:特比萘芬制剂III-C

表62：制剂开发，特比萘芬制剂III-C

表76FIV-C=F112-B

表76FV-C=F119-B

检测了巯基乙酸盐含量对药物递送的影响(F111-B对比F115-B)。

图37A和37B说明了对制剂III-C的透皮研究结果。图37A显示活性成分随时间的渗透。图37B以皮肤药物保留值显示活性成分总量。

实施例36:特比萘芬制剂IV-C

表63：特比萘芬制剂IV-C

表76FVI-C=F124-B

含阳离子洗涤剂(F124-B)的制剂F1-B看来能进一步提高递送效率。

图38A和38B说明了对制剂IV-C的透皮研究结果。图38A显示活性成分随时间的渗透。图38B以皮肤药物保留值显示活性成分总量。

实施例37:特比萘芬制剂V-C

表64：特比萘芬制剂V-C

表76FVII-C=F136-B

将非离子洗涤剂加入F1-B(F135-B)和阳离子洗涤剂(F136-B)进一步增强了渗透效果。提高羟乙基磺酸盐的水平也增强了递送效果(F132-B对比F139-B)。

图39A和39B说明了对制剂V-C的透皮研究结果。图39A显示活性成分随时间的渗透。图39B以皮肤药物保留值显示活性成分总量。

实施例38:特比萘芬制剂VI-C

表65：特比萘芬制剂VI-C

表76FVIII-C=F147-B

表76FIX-C=F149-B

该数据证实了先前对ATG/羟乙基磺酸盐制剂中阳离子和非离子洗涤剂作用有关研究的结果。

图40A和40B说明了对制剂VI-C的透皮研究结果。图40A显示活性成分随时间的渗透。图40B以皮肤药物保留值显示活性成分总量。

实施例39:特比萘芬制剂VII-C

表66：特比萘芬制剂VII-C

与基于巯基乙酸盐的制剂(F157-B)相比，含DMSO、尿素和其他溶剂的制剂(F158-B,F159-B)不能提高特比萘芬的渗透效率。DMSO/巯基乙酸盐制剂的渗透较低(F156-B对比F157-B)。

图41A和41B说明了对制剂VII-C的透皮研究结果。图41A显示活性成分随时间的渗透。图41B以皮肤药物保留值显示活性成分总量。

实施例40:特比萘芬制剂VIII-C

表67：特比萘芬制剂VIII-C

表76FX-C=F163-B

表76FXI-C=F164-B

表76FXII-C=F165-B

表76FXIII-C=F168-B

降低羟乙基磺酸盐的水平减弱了渗透效率(F162-B对比F161-B)。然而，加入非离子表面活性剂可恢复渗透效率(F162-B对比F164-B)。该结果提示，制剂含吐温时可减少羟乙基磺酸盐含量。掺入增稠剂也不会丧失活性。

图42A和48B说明了对制剂VIII-C的透皮研究结果。图42A显示活性成分随时间的渗透。图42B以皮肤药物保留值显示活性成分总量。

实施例41:特比萘芬制剂IX-C

表68：特比萘芬制剂IX-C

表76FXIV-C=F176-B

不含巯基乙酸盐而含羟乙基磺酸盐和其他成分的制剂显示有一些程度的渗透(F176-B)。

图43说明了对制剂IX-C的透皮研究结果。图43显示活性成分随时间的渗透。

实施例42:特比萘芬制剂X-C

表69：特比萘芬制剂X-C

表76FXV-C=F181-B

表76FXVI-C=F183-B

为提高巯基乙酸铵的稳定性（减少颜色形成），将基于巯基乙酸盐的制剂分成二种组分：(a)含活性成分和(b)含巯基乙酸盐凝胶和黄原胶。与未分成两种组分的制剂相比，表现相似，颜色无改变。

图44A和44B说明了对制剂X-C的透皮研究结果。图44A以皮肤药物保留值显示活性成分总量。图44B显示活性成分随时间的渗透。

实施例43:特比萘芬制剂XI-C对牛蹄的渗入

表70：特比萘芬制剂XI-C对牛蹄的渗入

表76FIV-C=F191-B

表76FIV-C w/增稠剂=F192-B

在巯基乙酸盐制剂中掺入增稠剂略微增强了将特比萘芬递送渗入牛蹄的效率。

图45说明了对制剂XI-C的透皮研究结果。图45显示活性成分随时间的渗透。

实施例44:剪下指(趾)甲吸收特比萘芬制剂XII-C的研究

表71：剪下指(趾)甲吸收特比萘芬制剂XII-C的研究

表76FIV w/增稠剂=F201-B

表75FXVII-C w/增稠剂=F202-B

2-4小时后含增稠剂的巯基乙酸盐制剂时间依赖的指(趾)甲药物保留量比对照制剂高很多。

图46A和46B说明了对制剂XII-C的透皮研究结果。图46A-B显示与商购制剂相比，活性成分随时间的渗透。

实施例45:特比萘芬制剂XIII-C对人死尸指(趾)甲的渗透

表72：特比萘芬制剂XIII-C对人死尸指(趾)甲的渗透

表76FXVII-C=F211-B

含增稠剂的巯基乙酸盐制剂显示渗透和药物保留效率高于对照制剂。

图47A-D说明了对制剂XIII-C的透皮研究结果。图47A显示有限剂量活性成分随时间的渗透。图47C以皮肤药物保留值显示活性成分总量。图47B显示无限剂量活性成分随时间的渗透。图47D以皮肤药物保留值显示活性成分总量。

实施例46:特比萘芬制剂XIV-C对人死尸指(趾)甲的渗透

表73：特比萘芬制剂XIV-C对人死尸指(趾)甲的渗透

表76FXVII-C=F221-B

含增稠剂和巯基乙酸盐的有限剂量制剂人指(趾)甲中药物的保留量也高于对照2。

图48A和48B说明了对制剂XIV-C的透皮研究结果。图48A以皮肤药物保留值显示活性成分总量。图48B显示活性成分随时间的渗透。

实施例47:特比萘芬制剂XV-C对牛蹄的渗透

表74：特比萘芬制剂XV-C对牛蹄的渗透

表76FXVII-C=F232-B

图49A和49B说明了对表73制剂的透皮研究结果。图49A以皮肤药物保留值显示活性成分总量。图49B显示活性成分随时间的渗透。

与对照2(F40;

)相比，含椰油酰两性基二乙酸二钠和巯基乙酸铵(“ATG”)的制剂显示了更高的牛蹄渗入增强效果。长时间后ATG制剂的渗透稍微较高(~2x)。在早期几小时，渗透差异不显著。

实施例48:ATG/肉碱底液制剂

表75：ATG/肉碱底液制剂

*、**该制剂可分成二种组分：(a)含活性成分和(b)含巯基乙酸铵（如60%水溶液的一部分）**含添加的偏亚硫酸氢盐制剂。

除非另有说明，本文所述的所有探索性实验均采用剥脱蛇皮作为膜模型。最后用牛蹄和人死尸指(趾)甲进行研究。

在某些实施方式中，本发明提供包含表75所列每种制剂的各种组分，或基本上由它们组成或仅由它们组成的制剂。例如，本发明提供的制剂I-B包含10%特比萘芬、55%乙醇、10%水、7.5%乙酰肉碱和10%的60%巯基乙酸铵水溶液，或基本上由它们组成或仅由它们组成。

实施例49:ATG/羟乙基磺酸盐底液

表76：ATG/羟乙基磺酸盐底液

*该制剂可分成二种组分：(a)活性成分和(b)巯基乙酸铵(如60%水溶液的一部分)。

*该制剂可分成二种组分：(a)活性成分和(b)巯基乙酸铵(如60%水溶液的一部分)。

在某些实施方式中，本发明提供包含表76所列每种制剂的各种组分，或基本上由它们组成或仅由它们组成的制剂。例如，本发明提供的制剂I-C包含10%特比萘芬、40%乙醇、14%水、15%DCAM、15%尿素和6%巯基乙酸钠，或基本上由它们组成或仅由它们组成。

本说明书引用的所有出版物和专利申请的内容都纳入本文作参考，其程度如同各出版物和专利申请的内容单独引用作为参考那样。虽然以上通过说明和实施例作了相当详细地描述，目的只是为了理解本发明，但本领域普通技术人员不难明白，借助本文所述内容可在不背离本发明附件权利要求书的思路和范围内作出某些修饰和改变。

Claims (144)

1.一种治疗甲癣的含水和醇的局部制剂，该制剂包含：

特比萘芬或其盐；

两性离子表面活性剂或其带电荷衍生物；

选自以下的羧酸：短链羟基酸、短链脂肪酸和它们的混合物；

低级醇；和

水。

2.如权利要求1所述的局部制剂，其特征在于，所述特比萘芬或其盐是特比萘芬盐酸盐。

3.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约5%-20%(w/w)的特比萘芬或其盐。

4.如权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约10%-17%(w/w)特比萘芬或其盐。

5.如权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约10%(w/w)特比萘芬或其盐。

6.如权利要求1-5任何一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约5%-25%(w/w)的两性离子表面活性剂或其带电荷衍生物。

7.如权利要求1-6任何一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约10%-20%(w/w)的两性离子表面活性剂或其带电荷衍生物。

8.如权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约10%(w/w)的两性离子表面活性剂或其带电荷衍生物。

9.如权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约15%(w/w)的两性离子表面活性剂或其带电荷衍生物。

10.如权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约17%(w/w)的两性离子表面活性剂或其带电荷衍生物。

11.如权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约20%(w/w)的两性离子表面活性剂或其带电荷衍生物。

12.如权利要求1-11任何一项所述的制剂，其特征在于，所述两性离子表面活性剂或其带电荷衍生物是椰油两性二乙酸盐。

13.如权利要求12所述的制剂，其特征在于，所述椰油两性二乙酸盐是椰油酰两性基二乙酸二钠。

14.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述羧酸是短链羟基酸。

15.如权利要求14所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约3%-10%(w/w)的短链羟基酸。

16.如权利要求15所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约5%(w/w)的短链羟基酸。

17.如权利要求15所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约7.5%(w/w)的短链羟基酸。

18.如权利要求1-17任何一项所述的制剂，其特征在于，所述短链羟基酸是乳酸。

19.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述羧酸是短链脂肪酸。

20.如权利要求19所述的制剂，其特征在于，所述短链脂肪酸是辛酸。

21.如权利要求19或20所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约3%-10%(w/w)的短链脂肪酸。

22.如权利要求21所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约8.3%(w/w)的短链脂肪酸。

23.如权利要求1-22任何一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约20%-50%(w/w)的低级醇。

24.如权利要求23所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约22.5%-45%(w/w)的低级醇。

25.如权利要求23所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约22.5-30%、约32.5-39.5%或约41.7-50%(w/w)的低级醇。

26.如权利要求25所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约22.5、25、30、32.5、35.5、39.5、41.7或50%(w/w)的低级醇。

27.如权利要求1-26任何一项所述的制剂，其特征在于，所述低级醇是乙醇。

28.如权利要求1-27任何一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包含角质软化剂。

29.如权利要求28所述的制剂，其特征在于，其中所述角质软化剂是尿素。

30.如权利要求28或29所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约5%-20%(w/w)的角质软化剂。

31.如权利要求30所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约10%-15%(w/w)的角质软化剂。

32.如权利要求31所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约10%(w/w)的角质软化剂。

33.如权利要求31所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约15%(w/w)的角质软化剂。

34.如权利要求1-33任何一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包含萜。

35.如权利要求34所述的制剂，其特征在于，所述萜是薄荷醇。

36.如权利要求34或35所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约2%-10%(w/w)的萜。

37.如权利要求36所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约2%-5%(w/w)的萜。

38.如权利要求37所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约3%(w/w)的萜。

39.如权利要求37所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约5%(w/w)的萜。

40.如权利要求1-39任何一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包含三醇。

41.如权利要求40所述的制剂，其特征在于，其中所述三醇是己三醇。

42.如权利要求40或41所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约1%-15%(w/w)的三醇。

43.如权利要求42所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约1%-5%(w/w)的三醇。

44.如权利要求43所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约3%(w/w)的三醇。

45.一种治疗甲癣的含水和醇的局部制剂，该制剂包含：

特比萘芬或其盐；

两性离子表面活性剂或其带电荷衍生物；

选自以下的酸：短链羟基酸、短链脂肪酸和它们的混合物；

尿素；

薄荷醇；

低级醇；和

水。

46.一种治疗甲癣的含水和醇的局部制剂，该制剂包含：

特比萘芬或其盐；

两性离子表面活性剂或其带电荷衍生物；

选自以下的酸：短链羟基酸、短链脂肪酸和它们的混合物；

尿素；

己三醇；

低级醇；和

水。

47.以上权利要求任何一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包含D-泛醇。

48.如权利要求47所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约5%-15%(w/w)的D-泛醇。

49.如权利要求48所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约7.5%(w/w)的D-泛醇。

50.以上权利要求任何一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包含增稠剂。

51.如权利要求50所述的制剂，其特征在于，其中所述增稠剂是羟丙基纤维素。

52.如权利要求50或51所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约0.5%-5%(w/w)的增稠剂。

53.如权利要求52所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约2%(w/w)的增稠剂。

54.以上权利要求任何一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包含成膜剂。

55.如权利要求54所述的制剂，其特征在于，所述增稠剂是含聚(甲基丙烯酸甲酯)的共聚物。

56.如权利要求54或55所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约0.5%-5%(w/w)的成膜剂。

57.如权利要求56所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约2%(w/w)的成膜剂。

58.以上权利要求任何一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约1%-25%(w/w)的酯溶剂。

59.如权利要求58所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约5%-20%(w/w)的酯溶剂。

60.如权利要求59所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约5-10%、约7.5-15%或约10-20%(w/w)的酯溶剂。

61.如权利要求59所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约5、7.5、10、15或20%(w/w)的酯溶剂。

62.以上权利要求任何一项所述的制剂，其特征在于，所述酯溶剂是乙酸乙酯。

63.以上权利要求任何一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂的pH值约为3-7。

64.以上权利要求任何一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂的pH值约为6-8.5。

65.以上权利要求任何一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂的pH值约为7-10。

66.一种治疗甲癣的方法，该方法包括：

给予权利要求1-65任何一项所述的组合物治疗甲癣。

67.权利要求1-65任何一项所述组合物在制造用于治疗甲癣的药物中的应用。

68.一种治疗甲癣的局部制剂，所述局部制剂包包含：

特比萘芬或其盐；

季铵氨基酸；

角质软化剂；

低级醇；和

水。

69.如权利要求68所述的局部制剂，其特征在于，所述特比萘芬或其盐是特比萘芬盐酸盐。

70.如权利要求68所述的局部制剂，其特征在于，所述特比萘芬存在量约为1%-15%(w/w)。

71.如权利要求68所述的局部制剂，其特征在于，所述季铵氨基酸选自：肉碱、乙酰肉碱、甜菜碱、磺基甜菜碱和它们的混合物。

72.如权利要求71所述的局部制剂，其特征在于，所述季铵氨基酸是肉碱与乙酰肉碱的混合物。

73.如权利要求68所述的局部制剂，其特征在于，所述季铵氨基酸存在的量为约5%-20%(w/w)。

74.如权利要求68所述的局部制剂，其特征在于，所述季铵氨基酸存在的量为约12%-17%(w/w)。

75.如权利要求68所述的局部制剂，其特征在于，所述角质软化剂选自：尿素、巯基乙酸铵、巯基乙酸钙、巯基乙酸钾和它们的混合物。

76.如权利要求75所述的局部制剂，其特征在于，所述角质软化剂是巯基乙酸铵。

77.如权利要求68所述的局部制剂，其特征在于，所述角质软化剂存的量为约1%-25%(w/w)。

78.如权利要求68所述的局部制剂，其特征在于，所述角质软化剂存的量为约6%-10%(w/w)。

79.如权利要求68所述的局部制剂，其特征在于，所述低级醇选自：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲-丁醇、戊醇和它们的混合物。

80.如权利要求79所述的局部制剂，其特征在于，所述低级醇是乙醇。

81.如权利要求68所述的局部制剂，其特征在于，所述低级醇存在的量为约35%-65%(w/w)。

82.如权利要求68所述的局部制剂，其特征在于，所述局部制剂还包含短链羧酸。

83.如权利要求82所述的局部制剂，其特征在于，所述短链羧酸选自：乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸和它们的混合物。

84.如权利要求68所述的局部制剂，其特征在于，所述短链羧酸存在的量为3%-7%(w/w)。

85.如权利要求68所述的局部制剂，其特征在于，所述局部制剂还包含萜。

86.如权利要求85所述的局部制剂，其特征在于，所述萜是薄荷醇。

87.如权利要求68所述的局部制剂，其特征在于，所述萜存在的量为约3%-7%(w/w)。

88.如权利要求68所述的局部制剂，其特征在于，所述局部制剂还包含短链洗涤剂。

89.如权利要求88所述的局部制剂，其特征在于，所述短链洗涤剂是羟乙基磺酸钠。

90.如权利要求88所述的局部制剂，其特征在于，所述短链洗涤剂存在的量为约10%-20%(w/w)。

91.如权利要求68所述的局部制剂，其特征在于，所述局部制剂还包含酚。

92.如权利要求68所述的局部制剂，其特征在于，所述局部制剂还包含增稠剂。

93.如权利要求92所述的局部制剂，其特征在于，所述增稠剂选自：纤维素聚合物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆、黄原胶、刺槐豆胶、瓜尔胶和它们的混合物。

94.如权利要求92所述的局部制剂，其特征在于，所述增稠剂存在的量为约0.5%-7%(w/w)。

95.如权利要求68所述的局部制剂，其特征在于，所述局部制剂还包含非离子表面活性剂。

96.一种治疗甲癣的局部制剂，该局部制剂包含：

特比萘芬或其盐；

角质软化剂；

短链洗涤剂；

低级醇；和

水。

97.如权利要求96所述的局部制剂，其特征在于，所述特比萘芬或其盐是特比萘芬盐酸盐。

98.如权利要求96所述的局部制剂，其特征在于，所述特比萘芬存在的量为约1%-15%(w/w)。

99.如权利要求96所述的局部制剂，其特征在于，所述特比萘芬存在的量为约10%(w/w)。

100.如权利要求96所述的局部制剂，其特征在于，所述角质软化剂选自：尿素、巯基乙酸铵、巯基乙酸钠、巯基乙酸钾和它们的混合物。

101.如权利要求96所述的局部制剂，其特征在于，所述角质软化剂存在的量为约15%-35%(w/w)。

102.如权利要求100所述的局部制剂，其特征在于，所述角质软化剂是尿素与巯基乙酸铵的混合物。

103.如权利要求102所述的局部制剂，其特征在于，所述混合物中的尿素存在量为约10%-20%(w/w)。

104.如权利要求102所述的局部制剂，其特征在于，所述混合物中的尿素存在量为约15%(w/w)。

105.如权利要求102所述的局部制剂，其特征在于，所述混合物中的巯基乙酸铵存在量为约5%-15%(w/w)。

106.如权利要求105所述的局部制剂，其特征在于，所述混合物中的巯基乙酸铵存在量为约5%-11%(w/w)。

107.如权利要求96所述的局部制剂，其特征在于，所述短链洗涤剂存在的量为约5%-15%(w/w)。

108.如权利要求107所述的局部制剂，其特征在于，所述短链洗涤剂存在的量为约10%(w/w)。

109.如权利要求96所述的局部制剂，其特征在于，所述短链洗涤剂是羟乙基磺酸钠。

110.如权利要求96所述的局部制剂，其特征在于，所述低级醇选自：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲-丁醇、戊醇和它们的混合物。

111.如权利要求110所述的局部制剂，其特征在于，所述低级醇是乙醇。

112.如权利要求96所述的局部制剂，其特征在于，所述低级醇存在的量为约25%-65%(w/w)。

113.如权利要求96所述的局部制剂，其特征在于，所述低级醇存在的量为约30%-50%(w/w)。

114.如权利要求96所述的局部制剂，其特征在于，所述局部制剂还包含阳离子洗涤剂。

115.如权利要求114所述的局部制剂，其特征在于，所述阳离子洗涤剂选自：辛基三甲基铵盐和十六烷基三甲基铵盐。

116.如权利要求114所述的局部制剂，其特征在于，所述阳离子洗涤剂存在的量为约1%-10%(w/w)。

117.如权利要求116所述的局部制剂，其特征在于，所述阳离子洗涤剂存在的量为约5%(w/w)。

118.如权利要求96所述的局部制剂，其特征在于，所述局部制剂还包含泛醇。

119.如权利要求118所述的局部制剂，其特征在于，所述泛醇存在的量为约5%-15%(w/w)。

120.如权利要求118所述的局部制剂，其特征在于，所述泛醇存在的量为约7.5%(w/w)。

121.如权利要求118-53任何一项所述的局部制剂，其特征在于，所述泛醇是基本纯的D-泛醇。

122.如权利要求96所述的局部制剂，其特征在于，所述局部制剂还包含萜。

123.如权利要求122所述的局部制剂，其特征在于，所述局部制剂包含约1%-10%(w/w)的萜。

124.如权利要求122所述的局部制剂，其特征在于，所述局部制剂包含约5%(w/w)的萜。

125.如权利要求124所述的局部制剂，其特征在于，所述萜是薄荷醇。

126.如权利要求96所述的局部制剂，其特征在于，所述局部制剂还包含非离子表面活性剂。

127.如权利要求126所述的局部制剂，其特征在于，所述非离子表面活性剂选自：吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、甘油单月桂酸酯和它们的混合物。

128.如权利要求96所述的局部制剂，其特征在于，所述局部制剂还包含阴离子表面活性剂。

129.如权利要求128所述的局部制剂，其特征在于，所述阴离子表面活性剂是十二烷基硫酸钠。

130.如权利要求96所述的局部制剂，其特征在于，所述局部制剂还包含二醇。

131.如权利要求130所述的局部制剂，其特征在于，所述二醇选自：乙二醇、丙二醇和它们的混合物。

132.以上权利要求任何一项所述的局部制剂，其特征在于，所述局部制剂还包含成膜剂。

133.如权利要求132所述的局部制剂，其特征在于，所述成膜剂是聚甲基丙烯酸酯或含聚甲基丙烯酸酯的共聚物。

134.如权利要求132或133所述的局部制剂，其特征在于，所述成膜剂是优特奇聚合物。

135.如权利要求132-134任何一项所述的制剂，其特征在于，所述局部制剂包含有约0.5%-5%(w/w)的成膜剂。

136.如权利要求135所述的制剂，其特征在于，所述局部制剂包含有约2%(w/w)的成膜剂。

137.如权利要求96所述的局部制剂，其特征在于，所述局部制剂还包含短链羧酸。

138.如权利要求137所述的局部制剂，其特征在于，所述短链羧酸选自：乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸和它们的混合物。

139.如权利要求137所述的局部制剂，其特征在于，所述短链羧酸存在的量为约3%-7%(w/w)。

140.如权利要求96所述的局部制剂，其特征在于，所述局部制剂还包含增稠剂。

141.如权利要求140所述的局部制剂，其特征在于，所述增稠剂选自：纤维素聚合物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆、黄原胶、刺槐豆胶、瓜尔胶和它们的混合物。

142.如权利要求140所述的局部制剂，其特征在于，所述增稠剂存在的量为约0.5%-7%(w/w)。

143.一种治疗甲癣的方法，该方法包括给予权利要求68-142任何一项所述的组合物治疗甲癣。

144.权利要求68-142任何一项所述的组合物在制造用于治疗甲癣的药物中的应用。

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