CN103169571A - 包含微球的多孔生物可吸收连接敷料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

提供了用于制备和使用由各种构型的生物可吸收微球制成的生物可吸收连接敷料的方法、系统和组合物，用于将减压应用至伤口部位。所述方法包括制造以绳形形式的包含外壳和生物可吸收微球的生物可吸收敷料。此外，所述敷料的外壳包含由成孔剂系统形成的孔，所述成孔剂系统可在伤口外部被活化或在伤口部位内原位形成。敷料的形状允许敷料将被放入伤口部位中，使得其填充所述伤口的形状和尺寸。实施方案包括形成各种绳状敷料和它们与减压治疗结合的使用。

Description

包含微球的多孔生物可吸收连接敷料及其制备方法
本申请是申请日为2007年11月9日，申请号为“200780041708.X”，发明名称为“包含微球的多孔生物可吸收连接敷料及其制备方法”的申请的分案申请。
发明领域
本发明通常涉及用于制备和使用与减压伤口治疗结合使用的包含生物可吸收微球的多孔生物可吸收敷料(porous bioresorbable dressing)的方法、系统和组合物。
相关技术描述
伤口愈合可大致地分成三个重叠的基本阶段：发炎、增殖和化脓(maturation)。炎性阶段的特征为止血和发炎。下一个阶段主要由上皮形成、血管生成、肉芽组织形成和胶原沉积组成。最终阶段包括化脓和重塑。诸如缺血、水肿和感染的局部因素和诸如糖尿病、年龄、甲状腺功能减退、营养不良和肥胖的全身因素的影响增加了三步伤口愈合过程的复杂性。然而，伤口愈合的限速步骤通常是血管生成。伤口血管生成的标志是内皮细胞的迁移和毛细血管的形成，其中毛细血管向伤口床的发芽(sprouting)是支持再生组织的关键。肉芽形成阶段和组织沉积需要由毛细血管提供的营养。因此，伤口血管生成的损伤可导致慢性问题的伤口。
血管生成表型的表达是复杂的过程，其需要在连续的步骤中发生许多细胞和分子事件。这些活动中的一些包括内皮细胞增殖、周围基膜的降解、内皮细胞通过结缔组织基质的迁移、管状结构的形成和衬有内皮细胞的(endothelial-lined)管成熟为新血管。血管生成受正调节子和负调节子控制。除内皮细胞外，与组织修复相关的细胞例如血小板、单核细胞和巨噬细胞，将血管生成生长因子例如血管内皮生长因子(VEGF)释放到启动血管生成的损伤部位。
目前有几种用于促进伤口愈合的方法，所述方法包括冲洗伤口以除去毒素和细菌、局部和全身的抗生素和麻醉剂以及局部应用生长因子。促进愈合缓慢或不愈合的软组织伤口的伤口愈合的最成功的方式之一是减压治疗。减压治疗一般指在伤口部位处应用低于环境压力的压力，其中减压治疗的量级和时间段足以促进愈合或组织生长。用于应用减压的设备的实例包括由San Antonio，Texas的Kinetic Concepts，Inc.通过其商用VACUUMASSISTED
Figure BDA00002841593100021
或V.A.
Figure BDA00002841593100022
产品线推广的那些设备。诱导愈合过程的减压已被描述于美国专利第5,636,643和5,645,081号，其公开内容通过引用全部并入。
减压用于促进上皮组织和皮下组织从健康组织向伤口部位迁移。典型的减压治疗包括通过敷料将减压应用至伤口部位，所述敷料用作歧管(manifold)来分配所述减压。将敷料制成为适合存在的伤口，将其放入与伤口接触，且然后定期地用更小片的敷料替换，因为伤口开始愈合并变小。尽管带有敷料的减压治疗的使用已经非常成功，但这一方法仍存在许多困难。例如，可能难以获得完全适合伤口的合适宽度、长度或深度的敷料。此外，除去敷料时，也可能除去健康组织，因此引起伤口部位的进一步创伤。
已建议使用生物可降解材料来制备敷料，因此产生了不需要从伤口部位除去的敷料。然而，对于这些敷料中的许多来说，生物可降解聚合物被预先形成为特定的形状。然而，各个伤口具有常变的形状和尺寸。
因此，存在对被容易地制造并形成为适合各个患者的伤口的形状和尺寸的敷料的需求。还存在对不需要从伤口部位除去的敷料的需求。此外，存在对含有孔的敷料的需求，以使得所述敷料可以通过诱导肉芽组织的形成来促进伤口部位处的愈合和健康组织生长。
本文引用的所有参考文献通过以法律所允许的最大程度引用并入。为了背景目的和表现出本领域普通技术人员的知识，参考文献可以以其不被完全并入本文的程度通过引用并入。
发明简述
通过使用含有生物可吸收微球的绳形生物可吸收敷料满足了这些和其他需求。所述构型使所述敷料容易地与任何伤口部位的尺寸和形状相符合。此外，因为所述敷料是生物可吸收的，所以不必将它从伤口部位去除。因此，在本发明最广泛的意义上，本发明提供了用于制备和使用由各种构型的生物可吸收微球制成的生物可吸收敷料的方法、系统和组合物。
依照本发明的一个实施方案是用于制备将在经受减压治疗的伤口部位处使用的生物可吸收敷料的方法。在这一实施方案中，将至少一种生物可吸收聚合物溶于适当的溶剂中。接着，将聚合物混合物喷涂、浸涂或浇注于圆柱体上并去除残留的溶剂。接着，用生物可吸收微球填充所得的圆柱形生物可降解聚合物。圆柱体被以规则的重复的间隔压缩以形成绳形敷料。
依照本发明的另一个实施方案是用于制备将在经受减压治疗的伤口部位处使用的多孔生物可吸收敷料的方法。在这一实施方案中，将至少一种生物可吸收聚合物溶于适当的溶剂中并与成孔剂(porogen)混合。接着，将聚合物混合物喷涂、浸涂或浇注于圆柱体上并去除残留的溶剂。接着，用生物可吸收微球填充所得的圆柱形生物可降解聚合物。外壳(casing)被以规则的重复的间隔压缩以形成绳形敷料。
依照本发明的另一个实施方案是用于制备将在经受减压治疗的伤口部位处使用的多孔生物可吸收敷料的方法。在这一实施方案中，将至少一种生物可吸收聚合物溶于适当的溶剂中并与成孔剂混合。接着，将聚合物混合物喷涂、浸涂或浇注于圆柱体上并去除残留的溶剂。接着，将所得的圆柱形生物可降解聚合物，即外壳，与和外壳中的成孔剂反应的流体接触，产生了孔。用生物可吸收微球填充外壳。接着，外壳被以规则的重复的间隔压缩以形成绳形敷料。
依照本发明的一个实施方案是用于制备将在经受减压治疗的伤口部位处使用的生物可吸收敷料的方法。在这一实施方案中，将至少一种生物可吸收聚合物溶于适当的溶剂中。接着，将聚合物混合物挤入非溶剂(non-solvent)中，由此聚合物混合物从溶液中沉淀出来。去除残留的非溶剂。接着，将所得到的生物可降解聚合物的二维片滚成圆柱形以形成外壳。圆柱形外壳用生物可吸收微球来填充，并被以规则的重复的间隔压缩以形成绳形敷料。
依照本发明的另一个实施方案是用于制备将在经受减压治疗的伤口部位处使用的多孔生物可吸收敷料的方法。在这一实施方案中，将至少一种生物可吸收聚合物溶于适当的溶剂中并与成孔剂混合。接着，将所得的聚合物混合物挤到非溶剂的表面上，由此聚合物混合物从溶液中沉淀出来。去除残留的非溶剂。接着，将所得到的生物可降解聚合物的二维片滚成圆柱形以形成外壳。圆柱形外壳用生物可吸收微球来填充，且然后被以规则的重复的间隔压缩以形成绳形敷料。
依照本发明的另一个实施方案是用于制备将在经受减压治疗的伤口部位处使用的多孔生物可吸收敷料的方法。在这一实施方案中，将至少一种生物可吸收聚合物溶于适当的溶剂中并与成孔剂混合。接着，将所得的聚合物混合物挤到非溶剂的表面上，由此聚合物混合物从溶液中沉淀出来。去除残留的非溶剂。接着，将所得到的生物可降解聚合物的二维片滚成圆柱形以形成外壳。将所得的外壳与和外壳中的成孔剂反应的流体接触，产生了孔。然后，用生物可吸收微球填充多孔外壳。外壳被以规则的重复的间隔压缩以形成绳形敷料。
在依照本发明的又一个实施方案中，提供了一种用于将减压组织治疗应用于伤口部位的减压递送系统，所述系统包括含有生物可吸收微球的生物可吸收敷料。在这一实施方案中，通过将至少一种生物可吸收聚合物溶于适当的溶剂中来形成生物可吸收敷料。接着，通过包括但不限于将所得的聚合物混合物浸涂、喷涂或浇注于圆柱体上的任何方法，或者通过将所述聚合物混合物挤到非溶剂的表面上以形成可滚成圆柱形的二维聚合物片，使所述聚合物混合物形成圆柱形。圆柱形外壳用生物可吸收微球来填充，且然后被以规则的重复的间隔压缩以形成绳形敷料。接着，将敷料放入伤口部位中以适合所述伤口的形状和尺寸。所述系统可以进一步包括歧管，所述歧管放在敷料上并流体地连接到减压导管。将减压导管放置为与减压源流体相通。
在依照本发明的又一个实施方案中，提供了一种用于将减压组织治疗应用于伤口部位的减压递送系统，所述系统包括含有生物可吸收微球的生物可吸收敷料。在这一实施方案中，通过将至少一种生物可吸收聚合物溶于适当的溶剂中来形成生物可吸收敷料。接着，通过包括但不限于将所得的聚合物混合物浸涂、喷涂或浇注于圆柱体上的任何方法，或者通过将所述聚合物混合物挤到非溶剂的表面上以形成可滚成圆柱形的二维聚合物片，使所述聚合物混合物形成圆柱形。圆柱形外壳用生物可吸收微球来填充，且然后被以规则的重复的间隔压缩以形成绳形敷料。将所述敷料放入伤口部位中以适合所述伤口的形状和尺寸。所述系统进一步包括歧管，所述歧管放在敷料上并流体地连接到减压导管。将减压导管进一步放置为与减压源流体相通。
在依照本发明的又一个实施方案中，提供了用于促进伤口部位处的新生组织生长和/或愈合的方法。所述方法包括制备包含生物可吸收微球的绳形生物可吸收敷料。接着，通过例如将所述敷料卷入伤口中来将所述敷料放入伤口部位中以适合伤口的形状和尺寸。所述方法包括将歧管放在所述敷料上、将所述歧管连接到减压导管。通过生物可吸收敷料和歧管将减压应用于伤口部位。
在依照本发明的还有另一个实施方案中，提供了用于促进伤口部位处的新生组织生长和/或愈合的方法。所述方法包括制备包含生物可吸收微球的绳形多孔生物可吸收敷料。接着，将所述敷料放入伤口部位中以适合所述伤口的形状和尺寸。所述方法包括将歧管放在所述敷料上、将所述歧管连接到减压导管。通过生物可吸收敷料和歧管将减压应用于伤口部位。
在依照本发明的还有另一个实施方案中，提供了用于促进伤口部位处的新生组织生长和/或愈合的方法。所述方法包括制备包含生物可吸收微球的绳形多孔生物可吸收敷料。首先，通过将至少一种生物可吸收聚合物和成孔剂溶于适当的溶剂中，来形成生物可吸收敷料。接着，通过包括但不限于将所得的聚合物混合物浸涂、喷涂或浇注于圆柱体上的任何方法，或者通过将所述聚合物混合物挤入非溶剂中以形成可滚成圆柱形的二维聚合物片，使所述聚合物混合物形成圆柱形。将外壳与和外壳中的成孔剂反应的流体接触，产生了孔。接着，多孔外壳用生物可吸收微球来填充并被以规则的间隔压缩。接着，将所述敷料放入伤口部位中以适合所述伤口的形状和尺寸。所述方法包括将歧管放在所述敷料上、将所述歧管连接到减压导管。通过生物可吸收敷料和歧管将减压应用于伤口部位。
在本发明的又一个实施方案中，提供了用于促进伤口部位处的新生组织生长的组织生长和/或愈合试剂盒。组织生长试剂盒包括含有生物可吸收微球的绳形生物可吸收敷料、适于接触所述敷料的歧管和减压设备。
在依照本发明的另一个实施方案中，提供了一种模具和将其用于制备包含生物可吸收微球的生物可吸收敷料的方法。所述模具包括在一个面上的陷坑(crater)，其中所述陷坑具有便于将微球放入以形成囊的尺寸。实施方案包括使用生物可吸收缝线来连接囊。
在一个方面，本发明提供了一种用于制备包含生物可吸收微粒的生物可吸收敷料的方法，所述方法包括：
I)通过以下步骤形成基本上圆柱形的包含成孔剂系统的外壳：
a)将一种或多种生物可吸收聚合物和成孔剂系统溶于溶剂中，以形成混合物；
b)用所述混合物涂敷圆柱形模具；以及
c)去除所述溶剂；
II)将包含至少一种生物可吸收聚合物的微粒放入所述外壳中；以及
III)在所述外壳中以重复的间隔形成压缩部分。
在本发明的制备包含生物可吸收微粒的生物可吸收敷料的方法中，所述混合物还可包括增塑剂。
本发明的制备包含生物可吸收微粒的生物可吸收敷料的方法还可包括使用水包油乳化法来制造所述微粒。
所述微粒的尺寸可以在约400微米和约600微米之间。
所述成孔剂系统可以是碳酸钠和酸。
所述成孔剂系统可以是盐。
所述一种或多种生物可吸收聚合物可以是PLA∶PCL共聚物。
PLA∶PCL的比可以为约90∶10。
PLA∶PCL的比可以为约80∶20。
本发明的制备包含生物可吸收微粒的生物可吸收敷料的方法还可包括以下步骤：使所述成孔剂系统与流体反应以在所述外壳内形成孔。所述方法中在所述外壳内形成的所述孔可以使得所述外壳的孔隙率大于70％。所述孔的直径可以在约100微米和约500微米之间。
在另一方面，本发明提供了另一种用于制备包含生物可吸收微球的生物可吸收敷料的方法，所述方法包括：
I)通过以下步骤制造包含成孔剂系统的外壳：
a)将一种或多种生物可吸收聚合物和成孔剂系统溶于溶剂中，以形成混合物；
b)将所述混合物挤入非溶剂中以形成二维片；
c)去除所述溶剂；
d)将所述片滚成圆柱形并粘合末端接触的边缘；
II)制造包含至少一种生物可吸收聚合物的微球；
III)将步骤(II)中所制造的所述微球放入步骤(I)中所制造的所述外壳中；
IV)以规则的重复的间隔压缩所述外壳。
在本发明的另一种制备包含生物可吸收微粒的生物可吸收敷料的方法中，所述混合物还可包括增塑剂。
所述微球的直径可以在约400微米和约600微米之间。
所述成孔剂系统可以是碳酸钠和酸。
所述成孔剂系统可以是盐。
所述一种或多种生物可吸收聚合物可以是PLA∶PCL的比在约90∶10至约70∶30范围内的PLA∶PCL共聚物。
在另一方面，本发明提供了一种促进伤口部位处的新生组织生长和/或伤口愈合的方法，所述方法包括：
制造包含外壳和微球的敷料，
其中所述外壳包含一种或多种生物可吸收聚合物和成孔剂系统，
其中所述微球包括一种或多种生物可吸收聚合物，以及
其中所述微球被包含在所述外壳中；
使所述敷料与流体接触，以使得所述成孔剂系统形成孔；
将所述敷料放置在所述伤口部位上，以使得所述敷料与所述伤口部位接触；
用布覆盖所述敷料；以及
通过所述敷料将减压应用至所述伤口部位。
在本发明的方法中，所述混合物还可包括增塑剂。
所述微球的直径可以在约400微米和约600微米之间。
所述孔的直径可以在约100微米和约500微米之间。
在另一方面，本发明提供了一种促进伤口部位处的新生组织生长和/或伤口愈合的方法，所述方法包括：
制造包含外壳和微粒的敷料，
其中所述外壳包含一种或多种生物可吸收聚合物和成孔剂系统，
其中所述微粒由一种或多种生物可吸收聚合物形成，以及
其中所述微粒被包含在所述外壳中；
将所述敷料放入所述伤口部位中，以使得所述敷料与所述伤口部位接触；
将分配歧管放在所述敷料上，以使得所述分配歧管与所述敷料接触；
用布(drape)覆盖所述敷料；以及
通过所述敷料和所述分配歧管将减压应用至所述伤口部位。
在本发明的方法中，所述成孔剂系统可以在原位被伤口流体活化以促使孔的形成。
在另一方面，本发明提供了一种用于将减压组织治疗应用至伤口部位的系统，所述系统包括：
生物可吸收敷料，其包含多孔外壳和生物可吸收微粒；
分配歧管；
布；
减压源；以及
减压导管。
参考随后的附图和详述，本发明的其他目的、特征和优点将变得明显。
附图简述
图1示例性说明依照本发明的一些实施方案的流程图，所述流程图示范了制备包含生物可吸收外壳和生物可吸收微球的敷料的方法。
图2示例性说明依照本发明的一些实施方案的流程图，所述流程图示范了制备包含生物可吸收微球的多孔生物可吸收敷料的方法。
图3示例性说明依照本发明的一些实施方案的流程图，所述流程图示范了制备包含微球的多孔生物可吸收敷料的方法，其中成孔剂系统在将所述敷料放置为与伤口流体接触时在体内被活化。
图4示例性说明依照本发明的一些实施方案的流程图，所述流程图示范了制备包含生物可吸收微球的生物可吸收敷料的方法，其中所述敷料由挤压聚合物(extruded polymer)制成。
图5示例性说明依照本发明的一些实施方案的流程图，所述流程图示范了制备包含生物可吸收微球的多孔生物可吸收敷料的方法，其中所述敷料由挤压聚合物制成。
图6示例性说明依照本发明的一些实施方案的流程图，所述流程图示范了通过使用具有生物可吸收敷料的减压递送系统来促进组织生长和/或愈合的方法，其中所述生物可吸收敷料包含生物可吸收微球。
图7示例性说明依照本发明的一些实施方案的流程图，所述流程图示范了通过使用具有多孔生物可吸收敷料的减压递送系统来促进组织生长和/或愈合的方法，其中所述多孔生物可吸收敷料包含生物可吸收微球。
图8示例性说明通过与减压递送系统一起使用生物可吸收聚合物敷料在伤口部位处诱导新生组织生长和/或愈合的装置的图示，其中所述生物可吸收聚合物敷料包含生物可吸收微球。
图9示例性说明包含生物可吸收微球的多孔生物可吸收敷料的图示。
图10A-C示例性说明用于制备生物可吸收囊连接敷料的模具构型的图示。
图11示例性说明通过使用图10A-C的模具形成的生物可吸收囊连接敷料的图示。
优选实施方案的详述
在以下优选实施方案的详细描述中，参考了附图，所述附图形成本文的一部分，并且在附图中作为例子示出了可实践本发明的具体的优选实施方案。足够详细地描述了这些实施方案以使本领域技术人员能够实践本发明，且应理解，可利用其它的实施方案且可进行逻辑结构的、机械的、电的和化学的变化，而不脱离本发明的精神或范围。为了避免对使本领域技术人员能够实践本发明所不必要的细节，本描述可能省略本领域技术人员已知的某些信息。因此，以下的详细描述将不被认为是限制意义的，且定义本发明的范围。
本发明的所有实施方案包括使用将与减压治疗结合使用的生物可吸收敷料来治疗伤口部位。本发明不必受伤口部位的具体位置限制，也不受是减压治疗靶点的组织的类型限制。因此，通过本发明治疗的伤口部位可以是在身体上或身体内的期望促进组织的生长和/或愈合的位置。
如图1中示例性说明，依照本发明的第一实施方案是用于制备生物可吸收敷料的方法，该生物可吸收敷料由于它的绳状构型而可被放入任何尺寸、形状或深度的伤口中并能够完全填充伤口。所述敷料可用于促进组织生长和/或愈合。
所述方法包括通过使用一种或多种生物可吸收聚合物来形成外壳(101)。生物可吸收聚合物可以是生物相容性材料，其降解副产物可以经由体内天然途径生物同化或排泄。生物可吸收聚合物可包括但不限于，丙交酯、聚丙交酯(PLA)、乙交酯聚合物、聚乙醇酸(PGA)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(poly(lactide-co-glycolide)，PLGA)、乙二醇/丙交酯共聚物、聚己内酯、聚羟基丁酯、聚氨基甲酸酯、含磷氮链聚合物、聚乙二醇-聚(丙交酯-共聚-乙交酯)共聚物(poly(ethylene glycol)-poly(lactide-co-glycolide)co-polymer)、多羟基酸、聚碳酸酯、聚酰胺、聚酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚缩醛、可降解的聚氰基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚富马酸酯、可降解的聚氨基甲酸酯、蛋白质(例如清蛋白、胶原蛋白、纤维蛋白、合成和天然的聚氨基酸)、多糖(例如藻酸酯、肝素和其他天然存在的生物可降解的糖单元的聚合物)。此外，在一个优选的实施方案中，聚合物是PLA∶PCL共聚物，其中PLA与PCL的比的范围可从100∶0到0∶100。在一些优选的实施方案中，PLA∶PCL共聚物的比为约90∶10。在其它的实施方案中，PLA∶PCL共聚物的比为约80∶20。在又一个实施方案中，PLA∶PCL共聚物的比为约70∶30。
将一种或多种生物可吸收聚合物溶于适当的溶剂中。所用的溶剂的类型将取决于所选择的生物可吸收聚合物。然后，通过例如将聚合物混合物喷涂、浸涂或浇注于圆柱体上并去除残留的溶剂，使所述聚合物混合物形成为圆柱体的形状。去除溶剂的方法的实例包括但不限于，蒸发、烘炉干燥、真空干燥以及类似的方法。在一个实施方案中，在约48小时的时间段内蒸发溶剂。
在一个可替代的实施方案中，将一种或多种增塑剂加入到溶剂中的生物可吸收聚合物中。增塑剂可以是增加聚合化合物的可变形性的任何材料，其增加所述化合物的软化和柔性。增塑剂可以包括但不限于鲸蜡醇酯、甘油、甘油酯、乙酰化甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯、植物油、富马酸酯、富马酸二乙酯、苹果酸酯、苹果酸二乙酯、草酸酯、草酸二乙酯、琥珀酸酯、琥珀酸二丁酯、丁酸酯、鲸蜡醇酯、水杨酸、三醋精、丙二酸酯、丙二酸二乙酯、蓖麻油、三乙二醇和泊洛沙姆。
如果一种或多种增塑剂被包括在聚合物内，那么可通过诸如烘炉干燥或真空干燥的任何方法来去除残留的溶剂，只要所用的条件不会促进增塑剂的蒸发。
接着，形成生物可吸收聚合物微球(102)。生物可吸收聚合物微球可以具有最适合于执业医师需要的任何尺寸。尽管微球在形状上基本上是球形的，但还可形成其他形状的微粒。微粒可以是长方体、圆柱形、杆状、立方形、不规则或任何其他形状。此外，生物可吸收微粒可包含生长诱导或愈合剂，例如骨形成蛋白(Bone Morphogenic Protein)、成纤维细胞生长因子、转化生长因子-β、抗菌剂、抗病毒剂、细胞生长促进剂或其他化学活性剂。此外，生长诱导或愈合剂可以是合成的或天然产生的，并且可以是所述生长诱导或愈合剂的片段、衍生物或类似物。
对于预期的所有实施方案，微粒可通过对于执业医师来说方便的任何方法来制备。例如，微粒制备方法可以是如在美国专利第6,238,705号所见的喷雾法(spraying method)，该专利据此通过引用并入。此外，制备方法可以使用制备这样的聚合物微粒的油/水乳化法(emulsion method)，例如水包油或油包水或油包油乳化法。微粒还可以通过包括使用双水相方法的方法来形成，所述双水相方法已被应用于制备聚合物微粒，例如在Gehrke等(Proceed.Intern.Symp.Control Rel.Bioact.Material.，22，145-146)中所公开的那些，该文献据此通过引用并入。优选地，使用水包油/乳化法和蒸发法来形成微粒。在水包油乳化法中，将至少一种生物可吸收聚合物溶于溶剂中以形成第一混合物。接着将聚合物混合物加至优选地包含表面活性剂的水溶液中，并通过例如搅拌剧烈搅动。接着将溶剂蒸掉，留下所得的微粒例如微球。
如果通过乳化法制备微粒，那么微粒的直径取决于聚合物的浓度和搅动的水平。此外，微粒的尺寸可通过筛分微球来控制。如果微球正在形成，那么微球的尺寸可以是从约20微米至约1,500微米。优选地，微球具有约20微米至约800微米范围且更优选地约400微米至约600微米的范围内的直径。对于非球形微粒，优选相似尺寸的颗粒。
接着，用生物可吸收微粒或微球填充基本上圆柱形的生物可降解聚合物或外壳(103)。外壳可以规则的重复的间隔被压缩以形成绳形敷料。可替代地，压缩部分(constriction)可沿着外壳不规则地布置。压缩部分可通过扭转、应用热、溶剂或压缩外壳的任何其他方法来形成(104)。
如图2中示例性说明，依照本发明的第二实施方案是用于制备多孔生物可吸收敷料的方法，该多孔生物可吸收敷料由于它的绳状构型而可被放入任何尺寸、形状或深度的伤口中并能够完全填充伤口。所述敷料可用于促进组织生长和/或愈合。
所述方法包括通过使用一种或多种生物可吸收聚合物和成孔剂系统来形成外壳(201)。开始，将一种或多种生物可吸收聚合物溶于适当的溶剂中。所用溶剂的类型将取决于所选择的生物可吸收聚合物。生物可吸收聚合物可以包括但不限于丙交酯、聚丙交酯(PLA)、乙交酯聚合物、聚乙醇酸(PGA)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)、乙二醇/丙交酯共聚物、聚己内酯、聚羟基丁酯、聚氨基甲酸酯、含磷氮链聚合物、聚乙二醇-聚(丙交酯-共聚-乙交酯)共聚物、多羟基酸、聚碳酸酯、聚酰胺、聚酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚缩醛、可降解的聚氰基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚富马酸酯、可降解的聚氨基甲酸酯、蛋白质(例如清蛋白、胶原蛋白、纤维蛋白、合成和天然的聚氨基酸)、多糖(例如藻酸酯、肝素和其他天然存在的生物可降解的糖单元的聚合物)。此外，在一个优选实施方案中，聚合物是PLA∶PCL共聚物，其中PLA与PCL的比的范围可从100∶0到0∶100。在一些优选实施方案中，PLA∶PCL共聚物的比为约90∶10。在其他实施方案中，PLA∶PCL共聚物的比为约80∶20。在又一个实施方案中，PLA∶PCL共聚物的比为约70∶30。
接着，将成孔剂系统加至生物可吸收聚合物混合物中。成孔剂系统可以包括能够在外壳内产生孔的一种或多种化合物。成孔剂系统的类型不受限制，并且可以包括当被放置为与流体接触时溶解的化合物。这一类型的成孔剂系统包括无机盐(像氯化钠)、蔗糖晶体、或溶于流体例如水的明胶球。成孔剂系统的另一种类型是碳酸氢钠和酸的混合物。碳酸氢钠和酸当被放置为与流体接触时，引起碳酸氢盐和酸反应以形成二氧化碳气体。然后该气体可以增加孔的尺寸。所使用的成孔剂系统的量可以以化学计算量来使用。还预期成孔剂系统可以以非化学计算量来使用。
在一个实施方案中，成孔剂系统是碳酸钠和酸。所述酸可以是任何非液态或气态形式的酸，因此它为固体或晶态。用于其中的适当的酸的实例包括但不限于柠檬酸。
在一个可替代的实施方案中，成孔剂系统是盐。本发明并不受盐的类型限制，只要所述盐具有适当的颗粒尺寸并可溶于流体，即气体、液体或可流动材料，所述流体包括但不限于胶体、敷料、液体、浆、悬浮液、粘性凝胶、糊剂、腻子(putty)和微粒固体。本文所使用的适当的盐的实例包括但不限于氯化钠和氯化钾。
然后，通过例如将聚合物混合物喷涂、浸涂或浇注于圆柱体上并去除残留的溶剂，使所述聚合物混合物形成为圆柱体的形状。去除溶剂的方法的实例包括但不限于，蒸发、烘炉干燥、真空干燥以及类似的方法。在一个实施方案中，在约48小时的时间段内蒸发溶剂。
在一个可替代的实施方案中，将一种或多种增塑剂加入到溶剂中的生物可吸收聚合物中。如果一种或多种增塑剂被包括在聚合物内，那么可通过诸如烘炉干燥或真空干燥的任何方法来去除残留的溶剂，只要所用的条件不会促进增塑剂的蒸发。
接着，将敷料放入温水中以促进孔的产生(202)。所得的由成孔剂系统留下的空间形成具有相互连通的孔的外壳。所得的孔的尺寸取决于所使用的成孔剂颗粒的尺寸。因此，人们可使用任何方法来控制成孔剂系统颗粒的尺寸，所述方法包括但不限于筛分和离心。在一个实施方案中，使成孔剂系统通过一种或多种筛网来筛分以生产某一尺寸的颗粒。因此，孔的尺寸至少将是通过筛网产生的尺寸。
通常，通过成孔剂系统产生的孔的尺寸为约5微米至1,500微米。在一个实施方案中，孔的尺寸在约100微米和约500微米之间。在另一个实施方案中，孔的尺寸在约100微米和约250微米之间。此外，所用的成孔剂系统的量和成孔剂系统的颗粒尺寸将控制孔隙率百分比。在一个优选的实施方案中，孔隙率百分比为至少约50％。在另一个优选的实施方案中，孔隙率百分比为约70％。在又一个优选的实施方案中，孔隙率百分比为至少约90％。
接着，形成生物可吸收聚合物微粒或在一个实例中形成微球(203)。微球可通过对于执业医师来说方便的任何方法来制备。例如，微球制备方法可以是如在美国专利第6,238,705号所见的喷雾法。此外，制备方法可以是使用制备这样的聚合物微球的油/水乳化法，例如水包油或油包水或油包油乳化法。微球还可以通过包括使用双水相方法的方法来形成，所述双水相方法已被应用于制备聚合物微球，例如在Gehrke等(Proceed.Intern.Symp.Control Rel.Bioact.Material.，22，145-146)中所公开的那些。优选地，使用水包油/乳化法和蒸发法来形成微粒。在水包油乳化法中，将至少一种生物可吸收聚合物溶于溶剂中以形成第一混合物。接着将聚合物混合物加至优选地包含表面活性剂的水溶液中，并剧烈搅动。接着，将溶剂蒸掉，留下所得的微球。
生物可吸收聚合物微球可以具有最适合于执业医师需要的任何尺寸。尽管微球在形状上基本上是球形的，但还可形成其他形状的微粒。微粒可以是长方体、圆柱形、杆状、立方形、不规则或任何其他形状。此外，生物可吸收微粒可包含生长诱导或愈合剂，例如抗菌剂、抗病毒剂、细胞生长促进剂、成纤维细胞生长因子、转化生长因子-β或其他化学活性剂。此外，生长诱导或愈合剂可以是合成的或天然产生的，并且可以是生长诱导或愈合剂的片段、衍生物或类似物。
如果乳化法用于形成微球，那么微球的直径取决于聚合物的浓度和搅动的水平。微球的直径还可以通过使用筛网来筛分微球而进一步控制。所期望的是，微球的直径应使得来自外壳的孔小于所述微球的直径。使微球的直径小于外壳的孔的尺寸是不合乎要求的，因为微球将不会停留在外壳内。优选地，微球具有约20微米至约800微米范围且更优选地约400微米至约600微米的范围内的直径。对于非球形微粒，优选相似尺寸的颗粒。
接着，用生物可吸收微球填充圆柱形的生物可降解聚合物，即外壳(204)。外壳可以规则的重复的间隔被压缩以形成绳形敷料。压缩部分可通过扭转、使用热、溶剂、或类似方法而产生(205)。一般来说，外壳的压缩部分减小了外壳在压缩部分的区域内的直径或宽度。这沿外壳的长度提供了额外的柔性。既然外壳由于压缩部分的存在而易于被弯曲、折叠和以其他方式操作，那么外壳能够容易地适合镶嵌(fit)在任何形状的伤口或组织部位内。
依照本发明的第三实施方案是用于制备多孔生物可吸收敷料的方法，该多孔生物可吸收敷料由于它的绳状构型而可被放入任何尺寸、形状或深度的伤口中并能够完全填充伤口，其中当敷料被放置为与伤口流体接触时，成孔剂系统在体内被活化，所述伤口流体可包括组织中的间隙液(interstitial liquid)或从伤口部位的组织或其毛细血管中渗出的液体。制备敷料的方法于图3中示例性说明。所述敷料可用于促进组织生长和/或愈合。
所述方法包括通过使用一种或多种生物可吸收聚合物和成孔剂系统来形成外壳(301)。开始，将一种或多种生物可吸收聚合物溶于适当的溶剂中。所用溶剂的类型将取决于所选择的生物可吸收聚合物。接着，将成孔剂系统加至生物可吸收聚合物混合物中。所使用的成孔剂系统的量可以以化学计算量来使用。还预期成孔剂系统可以以非化学计算量来使用。然后，将聚合物混合物喷涂、浸涂或浇注于圆柱体上并去除残留的溶剂。去除溶剂的方法的实例包括但不限于，蒸发、烘炉干燥、真空干燥以及类似的方法。在一个实施方案中，在约48小时的时间段内蒸发溶剂。
在一个可替代的实施方案中，将一种或多种增塑剂加入到溶剂中的生物可吸收聚合物中。如果一种或多种增塑剂被包括在聚合物内，那么可通过诸如烘炉干燥或真空干燥的任何方法来去除残留的溶剂，只要所用的条件不会促进增塑剂的蒸发。
接着，形成生物可吸收聚合物微球(302)。生物可吸收微球可以通过对执业医师来说方便的任何方法来制备。此外，生物可吸收聚合物微球可以具有最适合于执业医师需要的尺寸。尽管微球在形状上基本上是球形的，但还可形成其他形状的微粒。微粒可以是长方体、圆柱形、杆状、立方形、不规则或任何其他形状。生长诱导或愈合剂还可被包含在微粒中，例如抗菌剂、抗病毒剂、细胞生长促进剂或其他化学活性剂。此外，生长诱导或愈合剂可以是合成的或天然产生的，并且可以是生长诱导或愈合剂的片段、衍生物或类似物。
如果乳化法用于形成微球，那么微球的直径取决于聚合物的浓度和搅动的水平。微球还可以通过筛网来筛分而控制它们的直径。所期望的是，微球的直径应使得来自外壳的孔小于所述微球的直径。还期望的是，微球的直径应使得填充在外壳内的微球不会妨碍(impede)所得敷料的柔性。优选地，微球具有约20微米至约800微米范围，并且更优选地约400微米至约600微米范围内的直径。对于非球形微粒，优选相似尺寸的颗粒。
接着，用生物可吸收微球填充圆柱形的生物可降解聚合物，或外壳(303)。外壳可以规则的重复的间隔被压缩以形成绳形敷料。压缩部分可通过扭转、使用热、溶剂或类似方法而产生(304)。通过这一方法形成的敷料也是新颖的，因为当敷料被放置为与伤口流体接触时，成孔剂系统在体内被活化。
依照本发明的第四实施方案是用于制备生物可吸收敷料的方法，该生物可吸收敷料由于它的绳状构型而可被放入任何尺寸、形状或深度的伤口中并能够完全填充伤口，其中所述敷料由挤压聚合物制得。制备所述敷料的方法于图4中示例性说明。所述敷料可用于促进组织生长和/或愈合。
将生物可吸收聚合物溶于适当的溶剂中以形成非固体混合物，例如流体或浆，来形成混合物(401)。适合的聚合物包括但不限于本发明的其他实施方案中所公开的聚合物。此外，所使用的溶剂的类型将取决于所选择的生物可吸收聚合物。在一个可替代的实施方案中，接着将生物可吸收聚合物与一种或多种增塑剂混合。
然后，将所得的混合物挤入聚合物的非溶剂中，使得当聚合物和非溶剂接触时所述混合物从溶液沉淀出来(402)。去除残留的非溶剂(403)。去除溶剂的方法的实例包括但不限于蒸发、烘炉干燥、真空干燥以及类似的方法。如果一种或多种增塑剂被包括在混合物内，那么也可使用烘炉干燥或者真空干燥，只要所用的条件不会促进增塑剂的蒸发。如果聚合物片具有不期望的气泡或者不均匀的厚度，那么可将所产生的聚合物热压或压缩。
接着，通过将所得的生物可降解聚合物的平的二维片滚成圆柱形并粘合末端接触的边缘而使所述片形成三维外壳(404)。粘合的方法可包括热熔接(heat welding)、化学粘合、物理卷曲或者任何其他方式，只要边缘被固定在一起以形成圆柱形。此外，二维片可被切割或处理以更好地形成三维外壳。例如，在一个实施方案中，所述片可具有两个端部，所述端部的样式使得它们适合于粘合或者熔接在一起。在另一个实施方案中，所述二维片被切割以使它具有一个边缘和舌状物(tongue)，所述边缘具有一个或多个槽(slot)，所述舌状物包括临近其纵向边缘的扣锁(catch)或锁紧机构(locking mechanism)。圆柱形外壳通过将舌状物的一部分插入通过槽以提供圆柱形外壳来形成。此外，边缘可通过粘合来密封。
接着，形成生物可吸收聚合物微球(405)。所述微球可以通过对执业医师来说方便的任何方法来制备。所述微球的直径优选地在约20微米至约800微米的范围，并且更优选地约400微米至约600微米的范围内。
接着，用生物可吸收微球填充圆柱形的生物可降解聚合物，或外壳(406)。外壳可以规则的重复的间隔被压缩以形成绳形敷料。压缩部分可通过扭转、使用热、溶剂或类似方法而产生(407)。
依照本发明的第五实施方案是用于制备多孔生物可吸收敷料的方法，该多孔生物可吸收敷料由于它的绳状构型而可被放入任何尺寸、形状或深度的伤口中并能够完全填充伤口，其中所述敷料由挤压聚合物制成。制备所述敷料的方法于图5中示例性说明。所述敷料可用于促进组织生长和/或愈合。
将生物可吸收聚合物和成孔剂系统溶于适当的溶剂中以形成非固体混合物，例如流体或浆，来形成混合物(501)。适合的聚合物包括但不限于本发明的其他实施方案中所公开的聚合物。此外，所使用的溶剂的类型将取决于所选择的生物可吸收聚合物。在一个可替代的实施方案中，接着将生物可吸收聚合物与一种或多种增塑剂混合。
然后，将所得的混合物挤入聚合物的非溶剂中，使得混合物从溶液中沉淀析出为二维片形(502)。去除残留的非溶剂(503)。去除溶剂的方法的实例包括但不限于蒸发、烘炉干燥、真空干燥以及类似的方法。如果一种或多种增塑剂被包括在混合物内，那么也可使用烘炉干燥或者真空干燥，只要所用的条件不会促进增塑剂的蒸发。如果聚合物片具有不期望的气泡或者不均匀的厚度，那么也可将所产生的聚合物热压或压缩。
接着，通过将所得的生物可降解聚合物的平的二维片滚成圆柱形并粘合末端接触的边缘而使所述片形成三维外壳(504)。粘合的方法可包括热熔接、化学粘合、物理卷曲或者任何其他方式，只要边缘被固定在一起以形成圆柱形。此外，二维片可被切割或处理以更好地形成三维外壳。例如，在一个实施方案中，所述片可具有两个端部，所述端部的样式使得它们适合于粘合或者熔接在一起。在另一个实施方案中，所述二维片被切割以使它具有一个边缘和舌状物，所述边缘具有一个或多个槽，所述舌状物包括临近其纵向边缘的扣锁或锁紧机构。圆柱形外壳通过将舌状物的一部分插入通过槽以提供圆柱形外壳来形成。此外，边缘可通过粘合来密封。
接着，将圆柱形敷料放入水中以与成孔剂系统反应并产生孔(505)。所得的由成孔剂系统留下的空间形成具有孔的外壳。所得的孔的尺寸取决于所使用的成孔剂颗粒的尺寸。因此，人们可使用各种方法来控制成孔剂颗粒的尺寸，通过使用例如筛网来筛分颗粒。通常，通过成孔剂系统产生的孔的尺寸为约5微米至1,500微米。在一个实施方案中，孔的尺寸在约100微米和约500微米之间。在另一个实施方案中，孔的尺寸在约100微米和约250微米之间。此外，所用的成孔剂系统的量和成孔剂系统的颗粒尺寸将控制孔隙率百分比。在一个优选的实施方案中，孔隙率百分比为至少约50％。在另一个优选的实施方案中，孔隙率百分比为约70％。在又一个优选的实施方案中，孔隙率百分比为至少约90％。
然后，形成生物可吸收聚合物微球(506)。所述微球可以通过对执业医师来说方便的任何方法来制备。所述微球的直径优选地在约20微米至约800微米范围，并且更优选地约400微米至约600微米的范围内。
接着，用生物可吸收微球填充圆柱形的生物可降解聚合物，即外壳(507)。外壳可以规则的重复的间隔被压缩以形成绳形敷料。压缩部分可通过扭转、使用热、溶剂或类似方法而产生(508)。
如图6中示例性说明，依照本发明的第六实施方案是使用减压递送系统将减压组织治疗应用于伤口部位的方法和装置，其中所述系统包括包含生物可吸收微球的生物可吸收敷料。所述敷料可用于促进组织生长和/或愈合。
开始，通过使用一种或多种生物可吸收聚合物来形成外壳(601)。将一种或多种生物可吸收聚合物溶于适当的溶剂中。所用的溶剂的类型将取决于所选择的生物可吸收聚合物。然后，将聚合物混合物喷涂、浸涂或浇注于圆柱体上并去除残留的溶剂。去除溶剂的方法的实例包括但不限于，蒸发、烘炉干燥、真空干燥以及类似的方法。
在一个可替代的实施方案中，将一种或多种增塑剂加入到溶剂中的生物可吸收聚合物中。如果一种或多种增塑剂被包括在聚合物内，那么可通过诸如烘炉干燥或真空干燥的任何方法来去除残留的溶剂，只要所用的条件不会促进增塑剂的蒸发。
然后，形成生物可吸收聚合物微球(602)。所述微球可以通过对执业医师来说方便的任何方法来制备。所期望的是，微球的直径应使得填充在外壳内的微球不会妨碍所得敷料的柔性。优选地，所述微球具有在约20微米至约800微米范围，并且更优选地约400微米至约600微米的范围内的直径。
接着，将聚合物微球放入外壳中(603)。所述外壳可以规则的重复的间隔被压缩以形成绳形敷料。压缩部分可通过扭转、使用热、溶剂或类似方法而产生(604)。接着，将所得的敷料放入伤口部位中以填充所述伤口的形状和尺寸(605)。在一个可替代的实施方案中，将两种或更多种敷料编织或扭转在一起形成较厚直径的敷料。
然后，将减压治疗设备放置为与伤口部位流体相通(606)。此时，用由柔性物质制成的布(drape)覆盖伤口部位和敷料。优选地，所述布是不可渗透的，因此阻碍或减缓液体或气体的传输。优选地，所述布是由当应用减压治疗时允许水蒸气扩散但在伤口部位上提供气密密封的材料制成。所述布将遍布伤口部位和敷料的表面，并延伸超过伤口的边缘。通过例如粘合材料将所述布固定到伤口周围附近的皮肤表面。至少一个减压导管被放在布的下面，并从布的下面伸出。减压导管可由任何医疗级的制管材料制成，所述制管材料包括但不限于帕利灵(paralyne)涂敷的硅酮或氨基甲酸酯。此外，管可用防止管粘附于伤口的试剂来涂敷。例如，管可用肝素、抗凝剂、抗纤维蛋白原(anti-fibrogen)、抗粘附剂、抗凝血酶原或亲水性物质涂敷。将减压导管放置为与减压源流体相通，所述减压源优选地包括罐(canister)，所述罐通过与减压源流体相通而安全地置于真空下。因此，在这一实施方案中，敷料充当歧管分配减压，帮助将减压应用至伤口部位，将流体递送至伤口部位，或从伤口部位去除流体。
然后，将减压治疗应用于伤口(607)。应理解，减压治疗的频率取决于身体的部位、伤口部位的尺寸和形状、具体的敷料或所用的敷料以及应用于所述部位的各种试剂的类型(如果有的话)。此外，取决于治疗方案(regimen)，减压治疗可以基本上是连续的应用或循环的应用，以使压力随时间波动。
此处描述的敷料的独特的构型使得微粒提供了抗压缩性，使得形成减压治疗。这一抗压缩性将机械力传送至伤口，这帮助肉芽组织的形成。随着时间的过去，新生组织将长入微粒之间的空间中。此外，当生物可吸收聚合物降解时，肉芽形成组织替代所述生物可吸收聚合物。
在一个可替代的实施方案中，将一种或多种增塑剂加入到溶剂中的生物可吸收聚合物中(601)。如果一种或多种增塑剂被包括在聚合物内，那么可通过诸如烘炉干燥或真空干燥的任何方法来去除残留的溶剂，只要所用的条件不会促进增塑剂的蒸发。
在还有一个实施方案中，步骤(601)进一步包括将成孔剂系统添加至溶剂中的生物可吸收聚合物中。因此，当将敷料放入伤口部位中时(605)，伤口流体可与成孔剂系统反应以促使原位形成孔。
如图7中示例性说明，依照本发明的第七实施方案是用于将减压组织治疗应用于伤口部位的减压递送系统的方法和装置，所述系统包括包含生物可吸收微球的多孔生物可吸收敷料。
通过使用一种或多种生物可吸收聚合物来形成外壳(701)。将一种或多种生物可吸收聚合物和成孔剂系统溶于适当的溶剂中。所用的溶剂的类型将取决于所选择的生物可吸收聚合物。接着，将聚合物混合物喷涂、浸涂或浇注于圆柱体上或中空的圆柱体中，以使其表面被涂敷，并通过例如蒸发、烘炉干燥、真空干燥和类似的方法去除残留的溶剂。在一个可替代的实施方案中，将一种或多种增塑剂加入到溶剂中的生物可吸收聚合物中。如果一种或多种增塑剂被包括在聚合物内，那么去除残留的溶剂的方法不应促进增塑剂的蒸发。
接着，将圆柱形外壳放入水中以与成孔剂系统反应(702)。所得的由成孔剂系统留下的空间形成包含孔的外壳。所得的孔的尺寸取决于所使用的成孔剂颗粒的尺寸。因此，人们可使用各种方法来控制成孔剂颗粒的尺寸，例如通过使用筛网来筛分颗粒。通常，通过成孔剂系统产生的孔的尺寸为约5微米至1,500微米。在一个实施方案中，孔的尺寸在约100微米和约500微米之间。在另一个实施方案中，孔的尺寸在约100微米和约250微米之间。此外，所用的成孔剂系统的量和成孔剂系统的颗粒尺寸将控制孔隙率百分比。在一个优选的实施方案中，孔隙率百分比为至少约50％。在另一个优选的实施方案中，孔隙率百分比为约70％。在又一个优选的实施方案中，孔隙率百分比为至少约90％。
然后，形成生物可吸收聚合物微球(703)。所述微球可以通过对执业医师来说方便的任何方法来制备。所期望的是，微球的直径应使得填充在外壳内的微球不会妨碍所得敷料的柔性。此外，所述微球的直径应当大于外壳中的通过成孔剂系统形成的孔的直径。优选地，所述微球具有在约20微米至约800微米范围，并且更优选地约200微米至约600微米的范围内的直径。
接着，将聚合物微球放入外壳中(704)。圆柱形外壳被以规则的间隔压缩(705)。压缩方法可以是但不限于扭转外壳、使用热、溶剂或类似方法以形成敷料。接着，将所得的敷料放入伤口中以使其填充所述伤口的形状和尺寸(706)。在一个可替代的实施方案中，将两种或更多种敷料编织或扭转在一起形成较厚直径的敷料。
然后，将减压治疗设备放置为与伤口部位流体相通(707)。此时，用由柔性的不可渗透的物质制成的布覆盖伤口部位和敷料。所述布将遍布伤口部位和敷料的表面，并延伸超过伤口的边缘，并且优选地固定到伤口周围附近的皮肤表面。至少一个减压导管被放在布的下面，并从布的下面伸出。将减压导管放置为与减压源流体相通，所述减压源优选地包括罐，所述罐通过与减压源流体相通而安全地置于真空下。因此，在这一实施方案中，敷料充当歧管来分配减压。
然后，将减压治疗应用于伤口(708)。此处描述的敷料的独特的构型使得微粒提供了抗压缩性，使得形成减压治疗。这一抗压缩性将机械力传送至伤口，这帮助肉芽组织的形成。随着时间的过去，新生组织将长入微粒之间的空间中。此外，当生物可吸收聚合物降解时，肉芽形成组织替代所述生物可吸收聚合物。
如图8中示例性说明，第八实施方案是通过使用包含生物可吸收微球的生物可吸收聚合物敷料在伤口部位诱导新生组织生长的方法和装置，所述生物可吸收微球被包含在生物可吸收外壳中。此处，通过卷曲通过此处所公开的并在图1-5、10A、10B和10C中示例性说明的方法制成的敷料(801)以使其填充伤口部位(802)的形状、尺寸和深度，来将敷料(801)放入伤口部位(802)中。
然后用分配歧管(803)覆盖伤口部位(802)和敷料(801)。将布(804)放在伤口部位(802)、敷料(801)和分配歧管(803)表面上并延伸超过伤口部位的边缘，其中所述布然后通过例如粘合剂被固定于伤口周围附近的皮肤表面。优选地，所述布(804)由柔性的不可渗透的物质制成并允许水蒸气的扩散但提供气密包围。
分配歧管(803)包括流体地连接到歧管(803)的至少一个减压导管(805)。在分配歧管中，减压导管(805)被打上一个或多个孔。在分配歧管的外部，减压导管(805)是无孔的并从敷料(803)延伸并伸出所述布(804)。减压导管(805)可以由任何医疗级的制管材料制成并可用防止管(805)粘附于伤口部位的试剂来涂敷，所述制管材料包括但不限于帕利灵涂敷的硅酮或氨基甲酸酯。
将减压导管(805)放置为与减压源(807)流体相通，所述减压源优选地包括流体收集容器(806)，所述流体收集容器(806)通过与减压源流体相通而安全地置于真空下。因此，当减压源(807)被打开时，减压被应用于伤口部位(802)。当应用减压时，布(804)压缩并贴合到分配歧管(803)的表面，这将压力应用于敷料(801)，机械地压缩敷料(801)并将敷料(801)挤压入伤口部位(802)中。此外，减压可以通过分配歧管(803)和将被放入流体收集容器(806)中的减压导管(805)汲取存在于伤口部位(802)的伤口流体，从而避免流体进入减压源(807)本身。因此，在这一实施方案中，分配歧管用来分配减压。
在一个实施方案中，图8的系统和方法还可以与包含生物可吸收微球的绳形生物可吸收敷料一起使用，其中所述外壳不含有孔。
在另一个实施方案中，图8的系统和方法与包含具有孔的外壳的敷料一起使用。此处，外壳由生物可吸收聚合物和成孔剂系统形成，其中外壳与和外壳中的成孔剂反应的流体接触，产生了孔。接着，多孔外壳用生物可吸收微粒来填充、以规则的重复的间隔被压缩以形成绳形敷料，并接着被放入伤口部位中。
在还有一个实施方案中，图8的系统和方法与包含成孔剂系统的外壳一起使用，但成孔剂系统在敷料被放入伤口部位中之前不被活化。在这一实施方案中，敷料的外壳中的成孔剂系统与伤口流体反应，由此在外壳内原位形成了孔。
包含生物可吸收微粒的多孔生物可吸收敷料的一个示例性构型示于图9中。敷料的外壳(901)由生物可吸收聚合物制成并优选地包括增塑剂。外壳中的孔(902)通过使用成孔剂系统来形成。用生物可吸收聚合物微球(903)来填充外壳(901)，所述生物可吸收聚合物微球(903)可通过对执业医师来说方便的任何方法来制备。微球(903)的直径应当大于外壳中的孔(902)的直径。此外，所用的微球的直径和量将引起微球中的空隙空间(904)的改变。空隙空间是重要的，因为新生组织将在生物可吸收微球分解前长入(infiltrate)所述空隙空间。此外，所用的微球的直径和量应使得所得的敷料足够柔性以卷入伤口部位中。
本发明的另一个实施方案是使用模具来形成包含生物可吸收微粒的生物可吸收敷料，其中模具于图10A中示例性说明。首先，形成生物可吸收聚合物的二维膜。所述二维膜可通过任何方法来形成。例如，可将生物可吸收聚合物溶于适当的溶剂中，并接着喷涂或浇注于二维片模具中，其中去除残留的溶剂。可替代地，可将生物可吸收聚合物溶于适当的溶剂中并接着挤入非溶剂中。此外，所得的生物可吸收聚合物膜可被热压或压缩以使所述膜形成所需的厚度。为了使所述膜更有延展性，可将一种或多种增塑剂加入溶剂中的生物可吸收聚合物中。
接着，将所得的第一生物可吸收聚合物膜(1003)放入模具(1001)中。所述模具是三维结构，包括设置在模具的一个面上的陷坑或凹槽(hollow)(1002)。图10B示出模具的陷坑的可替代样式。将第一生物可降解聚合物膜(1003)放在模具上，以使得所述膜被压向陷坑或凹槽(1002)的内表面并与陷坑或凹槽(1002)的内表面接触。
然后，形成生物可吸收聚合物微球(1004)。所述微球可通过对执业医师来说方便的任何方法来制备。例如，微球制备方法可以是喷雾法、水包油乳化法、油包水乳化法、油包油乳化法以及类似方法。优选地，所形成的微球具有在约20微米至约800微米范围，并且更优选地约400微米至约600微米的范围内的直径。
接着，将生物可吸收聚合物微球放入陷坑(1002)中，并将第二生物可吸收聚合物膜(1005)放在微球(1004)和第一生物可吸收聚合物膜(1003)上。于是，第一生物可吸收聚合物膜(1003)和第二生物可吸收聚合物膜(1005)在陷坑周围附近的区域(1006)彼此接触。将第二模具(1007)放在第二生物可吸收聚合物膜(1005)的顶部，并且将两个模具(1001)和(1007)一起热压以密封陷坑中的微球，由此产生了生物可吸收连接囊敷料。
此外，在一个可替代实施方案中，生物可吸收缝线可被用于帮助连接生物可吸收囊。因此，第一模具(1001)将包括放入陷坑(1002)中的第一生物可吸收聚合物膜(1003)和填充有微球(1004)的陷坑(1002)。接着，将生物可吸收缝线横铺过所述模具，以使得所述缝线位于陷坑(1002)上方。将第二生物可吸收聚合物膜(1005)放在缝线、微球(1004)和第一生物可吸收聚合物膜(1003)上。接着，第二生物可吸收聚合物膜(1005)可被保持在适当的位置，以防止微球(1004)脱落，并将第一模具倒转至第二模具(1007)之上。接着，将两个模具(1001)和(1007)一起热压以密封陷坑中的微球，由此产生了连接的生物可吸收囊。此外，设想如图10C中模具(1001)的可替代样式中所示例性说明，通过包括设置在陷坑(1002)之间的中空的通道(hollowed channel)(1008)，还可将两个模具(1001)和(1007)形成为容纳缝线。于是，在这一可替代样式中，陷坑(1002)之间的区域(1006)将具有中空的通道(1008)，以便当第一模具(1001)和第二模具(1007)被一起热封时，所述缝线不会受损或变平。
在又一个可替代实施方案中，第二模具(1007)还包括被放入第二模具的陷坑中并填充有生物可吸收聚合物微球的第三生物可吸收聚合物膜。因此，第一模具(1001)将包括被放入陷坑(1002)中的第一生物可吸收聚合物膜(1003)、填充有微球(1004)的陷坑(1002)和被放在微球(1004)和第一生物可吸收聚合物膜(1003)上的第二生物可吸收聚合物膜(1005)。然后，第二生物可吸收聚合物膜(1005)可被保持在适当的位置，以防止微球(1004)脱落，并将第一模具倒转至第二模具(1007)之上。接着将两个模具(1001)和(1007)一起热压以密封陷坑中的微球，由此产生了连接的生物可吸收囊敷料。
此外，在又一个可替代实施方案中，生物可吸收聚合物膜进一步包含成孔剂系统。因此，可将生物可吸收聚合物膜放入水中以与成孔剂系统反应并产生孔。这可以发生在通过使用图10A-C的模具将生物可吸收膜用于形成连接的囊之前。可替代地，成孔剂系统的反应和孔的产生可以在连接的生物可吸收囊敷料与伤口流体接触时原位发生。所得的孔的尺寸取决于所使用的成孔剂颗粒的尺寸。因此，在将成孔剂颗粒加至生物可吸收聚合物之前，人们可使用各种方法来控制成孔剂颗粒的尺寸，例如通过使用筛网来筛分所述颗粒。通常，由成孔剂系统产生的孔的尺寸为约5微米至1,500微米。在一个实施方案中，孔的尺寸在约100微米和约500微米之间。在另一个实施方案中，孔的尺寸在约100微米和约250微米之间。此外，所用的成孔剂系统的量和成孔剂系统的颗粒尺寸将控制孔隙率百分比。在一个优选的实施方案中，孔隙率百分比为至少约50％。在另一个优选的实施方案中，孔隙率百分比为约70％。在又一个优选的实施方案中，孔隙率百分比为至少约90％。
所期望的是，微球的直径应使得来自外壳的孔小于微球的直径。不期望的是微球直径小于外壳的孔的尺寸，因为微球将不能保留在外壳中。
因此，图10A-10C的模具的使用产生图11中示例性说明的敷料。此处，通过由使用生物可吸收缝线或者压缩生物可吸收聚合物膜形成的生物可吸收材料(1102)将生物可吸收囊(1101)连接在一起。因此，每个囊(1101)由包封于生物可吸收聚合物膜(1103)中的生物可吸收微粒(1104)形成。
图11的敷料可以与减压治疗一起使用。这一敷料因为其可以随伤口部位卷曲并填充所述伤口部位的形状、尺寸和深度而具有新的益处。当进行减压治疗时，囊(1101)压缩至伤口部位中，帮助肉芽形成。由于所述囊间的气袋(pocket)，所述敷料在治疗期间可以单独地用于分配减压。可替代地，图11的敷料可以与分配歧管一起使用。
本发明的另一个实施方案是一种为促进伤口部位的新生组织生长而提供的组织生长试剂盒。组织生长试剂盒包括含有生物可吸收微粒的绳形生物可吸收敷料、适于接触所述敷料的歧管以及减压设备。
此外，在本发明的最终实施方案中，包含生物可吸收微粒的生物可吸收敷料可以在不使用生物可吸收聚合物外壳或膜的情况下形成。在这一实施方案中，微粒被形成并接着被干燥。将所述微粒放入不是由生物可吸收材料制成的圆柱形模具中。通过包括但不限于光连接、化学连接、热连接以及类似方法的任何方法，将所述微粒在干燥或水合的状态下交联。去除模具，而所得的交联的微粒形成了包含微粒的圆柱形敷料。然后所述敷料可被用于参与减压治疗。
尽管此处描述的实施方案中的许多包括了具有基本上球形的微球，但应理解，具有替代形状的微粒可以替代微球。例如，也可以形成其他形状的微粒。所述微粒可以是长方体、圆柱形、杆状、立方形、不规则或任何其他形状。
还应理解，任何生物可吸收膜都可以被用作所述微粒的外壳。实例可以包括但不限于织物、非织物、或者针织毯(knitted mat)或片。通常，需要这些材料是柔性的和多孔的，并且进一步能够容纳微粒的。
从上述内容中应清楚的是，一项具有显著优点的发明已被提供。尽管本发明仅以其形式中的一些来说明，但它并不仅限于此，而是容许各种变化和变更而不偏离本发明的精神。

Claims (41)

1.一种用于制备生物可吸收伤口敷料的方法，所述生物可吸收伤口敷料包含生物可吸收微球，所述方法包括：
I)通过以下步骤制造包含成孔剂系统的外壳：
a)将一种或多种生物可吸收聚合物和成孔剂系统溶于溶剂中，以形成混合物；
b)将所述混合物挤到非溶剂的表面上，其中所述混合物从溶液中沉淀出来以形成二维片；
c)去除所述溶剂；
d)将所述片滚成圆柱形并粘合末端接触的边缘；
II)制造包含至少一种生物可吸收聚合物的微球；
III)将步骤(II)中所制造的所述微球放入步骤(I)中所制造的所述外壳中；以及
IV)以规则的重复的间隔压缩所述外壳。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述混合物还包括增塑剂。
3.如权利要求1所述的方法，还包括使用水包油乳化法制造所述微球。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述微球的直径在约400微米和约600微米之间。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述成孔剂系统是碳酸钠和酸。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述成孔剂系统是盐。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种生物可吸收聚合物是PLA∶PCL(聚(丙交酯)∶聚己内酯)共聚物。
8.如权利要求7所述的方法，其中PLA∶PCL的比为约90∶10。
9.如权利要求7所述的方法，其中PLA∶PCL的比为约80∶20。
10.如权利要求7所述的方法，其中PLA∶PCL的比在约90∶10至约70∶30的范围内。
11.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括步骤：使所述成孔剂系统与流体反应以在所述外壳内形成孔。
12.如权利要求11所述的方法，其中在所述外壳内形成的孔导致所述外壳的孔隙率大于70％。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述孔的直径在约100微米和约500微米之间。
14.一种敷料，其包含外壳和微球，其中：
所述外壳包含一种或多种生物可吸收聚合物和成孔剂系统；
所述微球包含一种或多种生物可吸收聚合物；
所述微球被包含在所述外壳中；并且
在所述敷料与流体接触时，所述成孔剂系统形成孔使得当将所述敷料放置为接触伤口部位并且用布覆盖所述敷料时，能够通过所述敷料将减压应用至所述伤口部位。
15.如权利要求14所述的敷料，其中所述微球的直径在400微米和600微米之间。
16.如权利要求14所述的敷料，其中所述孔的直径在100微米和500微米之间。
17.一种敷料，其包含外壳和微粒，其中：
所述外壳包含一种或多种生物可吸收聚合物和成孔剂系统；
所述微粒由一种或多种生物可吸收聚合物形成；
所述微粒被包含在所述外壳中；并且
当将所述敷料放置为与伤口部位相邻并接触、将分配歧管放在所述敷料上以使得所述分配歧管与所述敷料接触并且用布覆盖所述敷料时，能够通过所述敷料和所述分配歧管将减压应用至所述伤口部位。
18.如权利要求17所述的敷料，其中所述成孔剂系统在原位被伤口流体活化以促使孔的形成。
19.一种用于将减压组织治疗应用至伤口部位的系统，所述系统包括：
生物可吸收敷料，其包含多孔外壳和生物可吸收微粒，所述生物可吸收敷料适于被放置为与所述伤口部位相邻并流体相通；
分配歧管，其适于被放置为与所述生物可吸收敷料相邻并流体相通；
布，其适于覆盖所述分配歧管和所述生物可吸收敷料；
减压源，其适于被流体地连接到所述分配歧管；以及
减压导管，其适于将所述分配歧管流体地连接到所述减压源。
20.一种试剂盒，其用于促进伤口部位处的新生组织生长和/或愈合，所述试剂盒包含：具有生物可吸收微球的生物可吸收敷料、适于接触所述敷料的歧管和减压设备。
21.一种用于形成生物可吸收敷料的模具，所述模具包含在一个面上的陷坑，其中所述陷坑具有便于能够将生物可吸收微粒放入所述陷坑中以形成囊的尺寸。
22.一种用于形成生物可吸收敷料的方法，所述方法包括：
(a)形成具有生物可吸收聚合物的第一生物可吸收聚合物膜和具有生物可吸收聚合物的第二生物可吸收聚合物膜；
(b)将所述第一生物可吸收聚合物膜放入第一模具中，所述第一模具具有在所述模具的一个面上的陷坑，所述陷坑具有内表面；
(c)将所述第一生物可吸收膜压缩成接触所述第一模具的陷坑的内表面；
(d)形成生物可吸收聚合物微球；
(e)将所述生物可吸收聚合物微球放入所述第一模具的陷坑中；
(f)将所述第二生物可吸收聚合物膜放在所述生物可吸收聚合物微球和所述第一生物可吸收聚合物膜上以使所述第一生物可吸收聚合物膜和所述第二生物可吸收聚合物膜在所述第一模具的陷坑周围附近的区域彼此接触；以及
(g)将第二模具放在所述第二生物可吸收聚合物膜和所述第一模具上，并且将所述第一模具和所述第二模具一起热压以将所述第一生物可吸收聚合物膜密封到所述第二生物可吸收聚合物膜和所述陷坑中的所述生物可吸收聚合物微球。
23.如权利要求22所述的方法，其中：
将所述生物可吸收聚合物微球放入所述第一模具的陷坑中还包括将生物可吸收缝线横铺过所述第一模具，使得所述生物可吸收缝线位于所述第一模具的陷坑上方；
将所述第二生物可吸收聚合物膜放在所述生物可吸收聚合物微球和所述第一生物可吸收聚合物膜上包括将所述第二生物可吸收聚合物膜放在所述生物可吸收缝线、所述生物可吸收聚合物微球以及所述第一生物可吸收聚合物膜上；并且
将第二模具放在所述第二生物可吸收聚合物膜和所述第一模具上包括将所述第二生物可吸收聚合物膜保持在适当的位置以防止所述生物可吸收聚合物微球脱落，并将所述第一模具倒转至所述第二模具之上。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述第一模具和所述第二模具中的每一个具有多个陷坑和在相邻陷坑之间的中空的通道，并且将所述生物可吸收缝线横铺过所述第一模具包括将所述缝线放置为邻近所述通道使得当所述第一模具和所述第二模具被一起热封时，所述生物可吸收缝线不会受损或变平。
25.如权利要求22所述的方法，所述方法包括：
形成具有生物可吸收聚合物的第三生物可吸收聚合物膜；
将生物可吸收聚合物微球放入所述第一模具的陷坑中还包括将所述第三生物可吸收聚合物膜放在所述生物可吸收聚合物微球和所述第一生物可吸收聚合物膜上；
将所述第二生物可吸收聚合物膜放在所述生物可吸收聚合物微球和所述第一生物可吸收聚合物膜上包括将所述第二生物可吸收聚合物膜放入所述第二模具的陷坑中，并用生物可吸收聚合物微球填充所述第二模具的陷坑；
将第二模具放在所述第二生物可吸收聚合物膜和所述第一模具上包括将所述第三生物可吸收聚合物膜保持在适当的位置，以防止所述生物可吸收聚合物微球从所述第一模具的陷坑中脱落，并将所述第一模具倒转至所述第二模具之上。
26.如权利要求22所述的方法，其中步骤(a)包括：
将生物可吸收聚合物溶解在溶剂中；
将溶解的生物可吸收聚合物和所述溶剂喷涂或浇注到二维片模具中；以及
去除残留的溶剂。
27.如权利要求22所述的方法，其中步骤(a)包括：
将生物可吸收聚合物溶解在溶剂中；以及
将溶解的生物可吸收聚合物和所述溶剂挤到非溶剂上。
28.如权利要求26或27所述的方法，还包括向所述生物可吸收聚合物和所述溶剂中加入一种或多种增塑剂。
29.如权利要求22所述的方法，其中步骤(c)包括：使用喷涂法、水包油乳化法、油包水乳化法或油包油乳化法制备所述生物可吸收聚合物微球。
30.如权利要求22所述的方法，其中所述生物可吸收聚合物微球具有20至800微米范围内的直径。
31.如权利要求27所述的方法，其中所述生物可吸收聚合物微球具有400至600微米范围内的直径。
32.如权利要求22所述的方法，其中所述第一生物可吸收聚合物膜和所述第二生物可吸收聚合物膜包括成孔剂系统。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述方法还包括使所述第一生物可吸收聚合物膜和所述第二生物可吸收聚合物膜中的所述成孔剂系统与流体接触以产生孔。
34.如权利要求33所述的方法，其中使所述第一生物可吸收聚合物膜和所述第二生物可吸收聚合物膜中的所述成孔剂系统与流体接触以产生孔发生在将第二模具放在所述第二生物可吸收聚合物膜和所述第一模具上之前。
35.如权利要求33所述的方法，其中使所述第一生物可吸收聚合物膜和所述第二生物可吸收聚合物膜中的所述成孔剂系统与流体接触以产生孔发生在将第二模具放在所述第二生物可吸收聚合物膜和所述第一模具上之后。
36.如权利要求33所述的方法，其中所述孔具有约5微米至约1,500微米范围内的尺寸。
37.如权利要求33所述的方法，其中所述孔具有约100微米至约500微米范围内的尺寸。
38.如权利要求33所述的方法，其中所述孔具有约100微米至约250微米范围内的尺寸。
39.如权利要求33所述的方法，其中所述第一生物可吸收聚合物膜和所述第二生物可吸收聚合物膜的孔隙率百分比为至少50％。
40.如权利要求33所述的方法，其中所述第一生物可吸收聚合物膜和所述第二生物可吸收聚合物膜的孔隙率百分比为至少70％。
41.如权利要求33所述的方法，其中所述第一生物可吸收聚合物膜和所述第二生物可吸收聚合物膜的孔隙率百分比为至少90％。
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