CN1034934C - 血管紧张素ii拮抗性吡啶衍生物的制备方法 - Google Patents

血管紧张素ii拮抗性吡啶衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1034934C
CN1034934C CN91104065A CN91104065A CN1034934C CN 1034934 C CN1034934 C CN 1034934C CN 91104065 A CN91104065 A CN 91104065A CN 91104065 A CN91104065 A CN 91104065A CN 1034934 C CN1034934 C CN 1034934C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
biphenyl
methoxypyridine
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN91104065A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1058774A (zh
Inventor
片野清昭
荻野裕子
设乐永纪
渡边洋美
名仓纯
长田直美
市丸保幸
紺野不器夫
町並智也
鹤冈崇士
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha Ltd filed Critical Meiji Seika Kaisha Ltd
Publication of CN1058774A publication Critical patent/CN1058774A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1034934C publication Critical patent/CN1034934C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明涉及制备通式(I)的化合物及其药用盐(式中各取代基的定义见说明书)的方法，该方法包括使通式(II)的化合物与通式(III)的化合物在一种溶剂中，在碱存在下和在-30℃至150℃的温度下反应30分钟至24小时，如需要，脱保护基；或者使通式(IV)的化合物与通式(V)的化合物的反应性盐在与上述方法相同的反应条件下反应，如需要，脱去保护基。通式(I)的化合物具有血管紧张素II拮抗作用。

Description

血管紧张素II拮抗性吡啶衍生物的制备方法
本发明涉及对血管紧张素Ⅱ有拮抗作用的吡啶衍生物及含其至少一种作有效成分而作为有效治疗和预防高血压的抗高血压药，心功能不全(心不全)治疗药，抗不安药和记忆促进药。
血管紧张素Ⅱ是用血管紧张素变换酵素从血管紧张素I衍生而来的激素，为鼠、犬、人等哺乳动物的强力升压物质，更是高血压诱固物质之一。长期以来，一直期待用血管紧张素变换酵素阻塞剂，血管紧张素Ⅱ受容体拮抗剂作为高血压和  血性心功能不全治疗剂。而且，已报道基于脑内血管紧张素Ⅱ受容体拮抗作用的抗不安作用和记忆促进作用(见二ユヘロレポ-ト，1卷，15页，1990年)，预期可作抗不安药和记忆促进药。作为血管紧张素变换酵素阻害剂，临床上已用例如卡托普利和依那普利。在血管紧张素Ⅱ受容体中具有拮抗作用的药剂还未见临床使用。在サ-キユレヘシヨン·リサ-チ，29卷，673页(1971年)，ジヤ-ナル·オブ·メデイシナル·ケミストリ-，32卷，466，898，1366页(1989)中报道了与血管紧张素Ⅱ构造类似的肽性血管紧张素Ⅱ受容体拮抗剂。此外，特开昭62-240683和EP415886中说明了咪唑并吡啶衍生物；特公昭63-64428特开昭63-23868，WO/91-00281，WO/91-00277，EP403158和EP403159中说明了取代咪唑衍生物；特开平1-287071，EP411507，EP412594和EP408332中说明了取代吡咯，吡唑，三唑衍生物；EP411766中说明了喹唑啉酮衍生物；特开平3-44377和EP419048中说明了嘧啶酮；特开平3-5464，特开平3-27362，特开平3-63264和US4880804中说明了苯并咪唑衍生物；EP400974，EP401030和EP407102中说明了5-7元环缩合咪唑衍生物，均可作为非肽性血管紧张素Ⅱ受容体拮抗剂。但到目前为止还未涉及吡啶衍生物。
本发明人发现，现有吡啶衍生物具有很强的血管紧张素Ⅱ拮抗作用，对动物体有降血压作用，抗心功能不全作用，抗不安作用和记忆促进作用。而且，这些吡啶衍生物对肽性受容体拮抗剂没有激动剂作用，而经口吸收性和作用持续性又优异。此外，与现有非肽性血管紧张素Ⅱ拮抗剂比较，其血管紧张素Ⅱ拮抗作用优越。
因此，本发明目的是提出对血管紧张素Ⅱ有拮抗作用的新吡啶衍生物。
本发明目的还提出含有血管紧张素Ⅱ拮抗作用的新吡啶衍生物的医药组合物，特别是作抗高血压药，心不全治疗药，抗不安药，记忆促进药的医药组合物。
此外，本发明目的还提出高血压和心功能不全治疗法以及抑制不安，记忆促进法。
本发明化合物如下式(I)及其药用盐。式中、  A为
Figure C9110406500102
〔其中R1，R2，R3和R4分别为：
氢原子；
卤原子；
羟基；
硝基；
氨基；
苯基；
低级烷基；
卤代低级烷基；
低级烯基；
1-8碳烷氧基
(该烷氧基可用卤原子，3-7碳环烷基，含1个氮原子和根据情况含1个氧原子并且可用低级烷基取代的5或6元饱和杂环或可用低级烷基取代的氨基甲酰基取代)；
低级烯氧基；
3-7碳环烷氧基；
苄氧基可用卤原子，低级烷基，卤代低级烷基或低级烷氧基取代；
-(CH2)mOR5基
(其中m为1-3的整数，R5为氢原子，3-7碳环烷基，低级烷基，低级烯基，苄基，-(CH2)nNR6R7基(其中n为1-4的整数，R6或R7分别为氢原子或低级烷基，或R6和R7与其结合的氮原子一起形成5或6元饱和杂环，根据情况可含1个氧原子并且可用低级烷基取代)或-(CH2)pCOR8(其中p为0-4的整数，R8为羟基，低级烷基，低级烷氧基，苯基或NNR9R10分别为氢原子或低级烷基))；
-CO-R11基
(其中R11为氢原子或低级烷基)；
-CONR12R13基
(其中R12和R13分别为氢原子，低级烷基或苯基，或R12和R13与其连接氮原子一起形成5或6元饱和杂环，根据情况还可含1个氧原子)；
-COOR14
(其中R14为氢原子，低级烷基或-(CH2)q-R15基(q为1-4的整数，R16为5或6元饱和杂环，含1或2个氮原子，根据情况可含1个氧原子并且可用低级烷基或苯基低级烷基取代))；或
-NR16R17基
(其中R16和R17分别为氢原子，低级烷基或低级烷氧基)；
或
R1，R2，R3和R4中之任何二个一起表示-(CH2)r-基(其中r为整数3或4)；
B为-COOR18基(其中R18为氢原子，低级烷基或-CH2OCOC(CH3)3，或四唑基；
X为-O-，-NR19-基(其中R19为氢原子，低级烷基或低级酰基)，或-S(O)t-基(其中t为0-2的整数)。
此外，本发明医药组合物含至少一种式(I)化合物或其药用盐作有效成分并含至少一种药用载体。
而本发明高血压和心不全治疗法以及不安抑制，记忆促进法是用有效量至少一种式(I)化合物向哺乳动物给药。
本文中作为基或基之一部分的“低级烷基”或“低级烷氧基”指1-6，优选1-4碳直链或支化烷基。而“低级烯基”则指1-6，优选1-4碳直链或支化含至少一个碳-碳双键的基。此外，卤原子为氟原子，氯原子，溴原子，碘原子。而作为基或基之一部分的“卤代烷基”意指其中一个以上的氢原子用卤原子取代。
R1，R2，R3和R4表示的卤代低级烷基优选为氟乙基，二氟甲基，2，2，2-三氟乙基。
R1，R2，R3和R4表示的1-8碳烷氧基优选为1-6碳烷氧基，根据情况也可用卤原子，3-7碳环烷基(如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等)，含1个氮原子，和根据情况含1个氧原子并且可用低级烷基取代的5或6元饱和杂环(如1-吡咯烷基，1-哌啶基，2，2，6，6-四甲基吡啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，4-联苯基甲基哌啶-1-基吗啉-1-基等)或可用低级烷基取代的氨基甲酰基取代。这些烷氧基中用3-7碳环烷基，含1个氮原子的5或6元饱和杂环或氨基甲酰基取代时，则该烷氧基中烷基部分优选含1-3，更优选1或2碳。
R1，R2，R3和R4表示的低级烯氧基优选为乙烯氧基，烯丙氧基，丁烯氧基，环己烯氧基。
R1，R2，R3和R4表示的苄基可被取代，其优选例子可举出o，m和p-甲氧基苄氧基，o，m和p-硝基苄氧基，o，m和p-甲基苄氧基，o，m和p-氯苄氧基，o，m和p-氟苄氧基，o，m和p-三氟甲基苄氧基，o，m和p-羟基苄氧基，o，m和p-氨基苄氧基，o，m和p-乙酰氨基苄氧基等。
-(CH2)mOR5其中R5为3-7碳环烷基低级烷基时，m优选为1，其优选例子可举出(环丙基)甲氧基，(环丁基)甲氧基，(环戊基)甲氧基。
而-(CH2)nNR6R7中n优选为1～3，更优选1和2。这种-NR6R7优选为氨基，甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基，异丙基氨基，二异丙基氨基。并且其中R6和R7可与其连接氮原子一起形成5或6元饱和杂环，根据情况还可含1个氧原子，具体例子优选如前述。
此外，-(CH2)pCOR8中p优选O-2，更优选0或1。
在-CONR12R13中，R12和R13可与其连接氮原子一起形成5或6元饱和杂环，根据情况还可含1个氧原子，具体例子优选如前述。
R14表示的-(CH2)q-R15中，q优选1-3，更优选2。而其甲R15表示的含1或2个氮原子，根据情况还可含1个氧原子的5或6元饱和杂环例子可举出吡咯烷基，哌啶基，吡唑烷基，吗啉基，哌嗪基等。
本发明优选化合物中A为
Figure C9110406500141
(其中R20和R21分别为低级烷基，苯基或-(CH2)mOR5基(其中m和R5同式(I)定义))。
本发明其它优选化合物中A为
Figure C9110406500142
(其中R22和R23分别为甲基或乙基，R1同式(I)定义)。
本发明其它优选化合物中A为
Figure C9110406500151
(其中R22和R23定义同上述，R24为1-8碳烷氧基，该烷氧基可用卤原子，3-7碳环烷基，含1个氮原子和根据情况含1个氧原子并且可用低级烷基取代的5或6元饱和杂环或可用低级烷基取代的氨基甲酰基取代)。
本发明其它优选化合物中A为(其中R22和R23定义同上述，R5定义同式(I))。
本发明其它优选化合物中A为
Figure C9110406500161
(其中R22和R23定义同上述，R11定义同式(I))。
本发明其它优选化合物中A为(其中R22和R23定义同上述，R14定义同式(I))。
本发明其它优选化合物中A为
Figure C9110406500163
(其中R22和R23同上述，R12和R13定义同式(I))。
本发明其它优选化合物中A为
Figure C9110406500171
(其中R22和R23同上述，R16和R17定义同式(I))。
特别优选化合物可举出
2-乙基-6-甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶；
2，6-二乙基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶；
2，6-二乙基-4-(2′-羧基联苯-4-基)甲氧基吡啶；
2-乙基-3-甲氧基-6-甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶；
2，6-二甲基-3-甲氧基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶；
2，6-二甲基-3-乙氧基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶；
2，6-二甲基-3-异丙氧基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶；
2，6-二甲基-3-苄氧基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶；
3-乙氧羰基-2-甲基-6-乙基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧吡啶；
2，6-二甲基-3-乙氧基-4-(2′-羧基联苯-4-基)甲氧基吡啶；
2，6-二甲基-3-乙氧羰基-4-(2′-羧基联苯-4-基)甲氧基吡啶；
2，6-二甲基-3-乙氧基甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶；
2，6-二甲基-3-烷丙氧基甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶；
2，6-二甲基-3-(环丙基)甲氧基甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶；
2，6-二甲基-3-乙氧羰基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶；
2-乙基-3-乙氧羰基-6-甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶；
2，6-二甲基-3-异丙氧羰基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶；
3-烯丙氧基-2，6二甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基吡啶；
2，6-二甲基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶；
3-乙酰基-2，6-二甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶；
3-甲酰基-2，6-二甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶；
2-乙基-3-甲氧羰基-6-甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶；
2，6-二甲基-3-(N，N-二甲基)氨基甲酰基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶；和
2，6-二甲基-3-(哌啶-1-基)羰基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶以及这些化合物的药用盐。
本发明化合物可以分子中硫原子衍变的立体异构体以及四唑环衍变的互变异构体存在，各异构体也包括在本发明之内。
本发明化合物可为其盐。这些盐可举出医用非毒性盐，宜用钠、钾或钙等碱金属或碱土金属盐，氢氟酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐等氢卤酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐，磷酸盐等无机酸盐，甲磺酸盐，三氟甲磺酸盐，乙磺酸盐等低级烷基磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐。甲酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐。酒石酸盐，草酸盐，马来酸盐等有机酸盐，以及谷氨酸盐，天冬氨酸盐等氨基酸盐。
本发明化合物可用下述各种方法制得。
本发明第一方法(A)中式(I)化合物(但X为-S(O)t-基时，t＝0)制法是将式(Ⅱ)化合物
Figure C9110406500191
(式中R1，R2，R3和R4定义同式(I)，X为-O-，-NH-或-S-)与式(III)化合物
Figure C9110406500201
(式中Y为卤原子或烷基或芳基磺酰氧基，B定义同式(I)，B为四唑基时，该四唑基可受保护)反应，必要时除去相应的保护基，其中反应在惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺，二噁烷，四氢呋喃，甲醇，乙醇，丙酮，二甲亚砜等有机溶剂)中或在这些有机溶剂与水的混合溶剂中于碱存在下-30～150℃，优选10～100℃进行30分钟-24小时，通常1-6小时。
式(III)化合物中取代基Y可为例如氯原子，溴原子，碘原子等卤原子，甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基等烷基磺酰氧基，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基等。而且，上述缩合反应所用碱可举出例如氢氧化钠，氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾等碱金属碳酸盐，氢化钠，氢化钾等氢化金属，三乙胺，吡啶等有机胺等。
此外，B中四唑基保护基可举出三苯甲基，2-氰基乙基。
本发明第二方法(B)中式(I)化合物(但X为-S(O)t-基时，t＝0)制法是将式(IV)化合物(式中R1，R2，R3和R4定义同式(I)，Z为卤原子或硝基)与式(V)化合物或其反应性盐
Figure C9110406500212
(式中X为-O-，-NH-或-S-，B定义同式(I)，B为四唑基时，该四唑基可被保护)在同于方法(A)的条件下反应，必要时除去保护基。
上述式(V)化合物反应性盐可举出例如钠，钾，锂等碱金属盐。
本发明第三方法(C)中式(I)化合物(但B为四唑基)可按以下反应变换其它式(I)化合物而制得 (式中A定义同式(I)，R18a为氢原子或低级烷基，优选为1-4碳烷基，B1为四唑基)
阶段(i)是将氨与式(Ia)化合物反应，为式(VI)酰氨化体的合成步骤。R18a为氢原子时，反应起始式(Ia)化合物优选为酰卤化物或活性酯体。酰卤化物可用酰氯化物或酰溴化物。可将式(Ia)化合物与亚硫酰二氯，亚硫酰二溴，五氯化磷，氧氯化磷，草酰氯等酰卤化物在有或没有惰性溶剂存在下-20～150℃反应而制得。而活性酯可用N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基苯并三唑等酯。
式(Ia)化合物与氨的反应在0～150℃下于水，甲醇，乙醇，四氢呋喃，二噁烷等溶剂中30分钟-24小时即可完成。
阶段(ii)为酰胺脱水反应，是式(VI)化合物腈化步骤。反应可用亚硫酰二氯，五氯化磷，氧氯化磷，亚硫酰二溴等作脱水剂并在有或没有惰性溶剂存在下-20～150℃进行30分钟～24小时即可完成。
前述式(VII)化合物可将式(II)化合物与2-氰基-4-溴甲基联苯反应制得。该反应在与前述方法(A)同样的条件下进行。
阶段(iii)将腈与叠氮衍生物反应，为四唑环形成步骤。将式(VII)化合物与叠氮化钠，叠氮化钾，叠氮化三甲基锡，叠氮化三丁基锡等叠氮衍生物在有或没有惰性溶剂存在下0-200℃反应30分钟-1星期即可形成四唑环形状。这样得到的四唑化合物必要时可用三苯甲基，对甲氧基苯基，甲氧基甲基，2-氰基乙基等保护，精制后再脱保护，即可制得B为四唑基的式(I)化合物。
按另一方法(D)，式(I)化合物中，式(Ib)
Figure C9110406500231
(式中R22和R23分别为甲基或乙基，R5定义同式(I))可按以下反应制得
Figure C9110406500232
(式中R22和R23定义同上述，R5和B定义同式(I)，B为四唑基时，该四唑基可被保护，R25为低级烷基，Y定义同式(III)。
阶段(i)还原式(VII)化合物，为式(IX)化合物的合成步骤。还原试剂可用氢化锂铝或硼氢化钠，以及其同族体，必要时可共存适量路易斯酸(例如氯化铝或氯化铯)。在惰性溶剂(如四氢呋喃，乙醚，二噁烷，甲醇，乙醇，二氯甲烷等)中0～100℃反应30分钟-48小时即可完成。
阶段(ii)是使式(IX)化合物与Y-R5所示化合物进行缩合反应，必要时除去保护基，为上述式(Ib)化合物的合成步骤。反应在同于上述方法(A)的条件下进行。
本发明还提出方法(E)，式(I)化合物中式(Ic)化合物
Figure C9110406500241
(式中R22和R23定义同上述，B定义同式(I))可用上述化合物(IX)氧化并且在必要时除去对应的保护基即可制得。
氧化剂可使用二氧化锰，过氧化镍，铬酸，铬酸-吡啶配位体，二甲亚砜和添加剂(如可使用二环己基碳化二亚胺，无水乙酸，无水三氟乙酸。草酰氯等)等。反应在惰性溶剂(如二氯甲烷，二噁烷，丙酮，乙醚，吡啶，水等)中-70～100℃进行30分钟-24小时即可完成。
按本发明方法(F)，式(I)化合物中，式(Id)化合物(式中R22和R23定义同上述，R16，R17和B定义同式(I))可按以下反应制得
Figure C9110406500252
(式中R22和R23定义同上述，R16和R17和B定义同式(I)，B为四唑基时，该四唑基可被保护)。
阶段(ii)是将式(X)化合物的硝基还原，为氨基化合物制造步骤。还原剂可举出金属(如铁，锌，锡等)和酸(如乙酸和盐酸等)，接触还原(催化剂可举出钯，铂，拉奈镍等)，氢化硼钠等。溶剂可用水，甲醇，乙醇，二噁烷等。
反应在惰性溶剂中0～150℃进行30分钟～24小时即可完成。
阶段(ii)是将式(XI)化合物烷基化或酰基化，必要时除去保护基，为式(I)化合物合成步骤。
烷基化反应在惰性溶剂中有或没有碱存在下-20～100℃反应30分钟-24小时即可完成。烷基化剂可举出烷基卤(甲基碘，乙基碘，乙基溴，丙基碘，丁基碘等)和磺酸烷基酯(甲烷磺酸甲酯，对甲苯磺酸甲酯等)等。此外，还可使用硼氢化钠和氰基硼氢化钠以及醛(如可举出甲醛，乙醛，丙醛，丁醛等)进行烷基化。碱例如可举出氢氧化钠，氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾等碱金属碳酸盐，氢化钾等氢化金属，吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺等有机碱。
而酰基化反应在惰性溶剂中有或没有碱存在下-20～100℃进行30分钟-24小时即可完成。酰化剂可用乙酰氯和丙酰氯等酰氯化物以及无水乙酸和无水丙酸等无水酸。碱例如可举出氢氧化钠，氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾等碱金属碳酸盐，氢化钠，氢化钾等氢化金属，吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺等有机碱。
式(I)中X为-S(O)t-且t为1或2的亚砜和砜化合物可将X为-S-的式(I)化合物氧化而得。这种氧化反应可在溶剂(如苯，氯仿，二氯甲烷，甲醇，乙醇，乙酸，甲酸，水或其混合物)中-40～60℃，优选20℃-室温进行5分钟-6小时即可完成，其中t＝1时用1-2当量，优选1～1.2当量氧化剂，t＝2时用2-3当量，优选2～2.5当量氧化剂。优选氧化剂可举出例如过乙酸，过氧化氢，三氟过乙酸，偏氯过安息香酸，偏高碘酸钠，N-溴琥珀酰亚胺，叔丁基氢过氧化物，二氧化锰。
式(II)和(IV)所示吡啶或吡啶衍生物可用已知方法合成(例如可参见特开昭60-178890，61-17589，特开平1-211581，特开昭61-148122和ジヤヘナル·オブ·オルガニツク·ケシストリ-，26卷，1673页(1961年)，28卷，725页(1963年)，44卷，870页(1979年)，51卷，268页(1986年)；ヒェ-ヨッシェス·ベリヒテ，54卷，1089页(1921年)，94卷，486页(1961年)；ジヤ-ナル·オブ·インディアン·ケミカル·ソサエティヘ，101卷，950页(1974年)；ジャ-ナル·オブ·アメリカン·ケミカル·ソサエテイヘ，83卷。193页(1961年)；药学杂志，91卷，740页(1971年)；ブレタン·オブ·ザ·ケシカル·ソサエテイ-·オブ·ジヤパン，42卷，2389页(1969年)；ヘテロサイケルズ，13卷，239页(1979年)，Liebigs Ann. Chem，1466页(1982年)。
此外，式(III)和(V)的联苯衍生物可用已知方法合成(可参见WO-89/06233，特开平1-117876，ヅャ-ナル、オブ·オ-ガニツク·ケミストリ- ，56卷，2395页(1991年)。
上述合成法合成的式(I)化合物可用常见精制法精制，如用重结晶，再沉淀，溶剂萃取，硅胶柱色谱，吸附树脂柱色谱法。
化合物用途/医药组合物
本发明式(I)化合物对血管紧张素Ⅱ有拮抗作用(有关血管紧张素拮抗作用细节参见后述实验例)。因此，本发明化合物可用来治疗和预防与血管紧张素有关的疾病。具体地讲，本发明化合物可作为抗高血压药，心功能不全治疗药，抗不安药和记忆促进药。
本发明化合物作有效成分的医药组合物可经口和不经口(如静脉注射，肌肉注射，皮下，直肠，经皮给药)等各种途径用药，可用于人或其它动物。
因此，本发明化合物作有效成分的医药组合物可作成相应于投药途径的适当剂型，具体地讲主要为静脉注射，肌肉注射等注射剂，胶囊剂，锭剂，颗粒剂，散剂，丸剂，细粒剂，糖锭剂等经口剂，直肠给药剂，油脂性座剂，水性座剂等。上述各种制剂可用常用的赋形剂，增量剂，结合剂，湿润化剂，崩解剂，表面活性剂，润滑剂，分散剂，缓冲剂，保存剂，溶解辅助剂。防腐剂，矫味矫臭剂，无痛化剂，安定化剂等并用常规方法制成。所用上述无毒性添加剂可举出例如乳糖，果糖，葡萄糖，淀粉，明胶，碳酸镁，合成硅酸镁，滑石，硬脂酸镁，甲基纤维素，羟甲基纤维素及其盐，阿拉伯树胶，聚乙二醇，糖浆，凡士林，甘油，乙醇，丙二醇，柠檬酸，氯化钠，亚硫酸钠，磷酸钠等。
医药组合物中本发明化合物含量根据剂型变化，通常占全组合物的1-70重量％，优选5-50重量％。
投药量要考虑到症状，年龄，性别等，可根据情况适当决定。用于高血压或心功能不全时，成人通常1日约00.1-1000mg，优选1-200mg，可1日1次或数次分别给药。而用于抗不安或记忆促进时，成人通常1日约0.1μg-100mg，优选1μg-10mg，可1日1次或数次分别给药。
本发明用以下实施例详细说明，但并不仅限于此。
以下实施例中NMR数据系400MHz NMR测得，以TMS基准的δ值(ppm)表示。
实施例1
2，6-二乙基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶
(a)60％氢化钠115mg悬浮在无水N，N-二甲基甲酰胺(下称DMF)2.4ml中，室温搅拌20分钟后，加2，6-二乙基-4(1H)-吡啶363mg和N，N-二甲基甲酰胺2.4ml，然后搅拌1小时。然后向反应液中加4′-溴甲基-2-(三苯甲基四唑-5-基)联苯1.537g在无水DMF7ml中的溶液，室温5分钟后加热到60℃，搅拌3.5小时。反应完后室温过滤，反应液中加冷水40ml，用乙酸乙酯80ml分3次萃取。乙酸乙酯萃取层依次用饱和碳酸氢钠水溶液，水和食盐水洗净，再用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂后的剩余物硅胶柱色谱法精制，用氯仿∶乙酸乙酯＝25∶1～5∶1洗脱，得白色粉末状2，6-二乙基-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶1.22g(收率81％)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.29(6H，t)，2.78(4H，q)，4.95(2H，s)，6.57(2H，s)，6.91(6H，m)，7.17(4H，m)，7.22～7.34(9H)，7.40(1H，dd)，7.47(1H，dt)，7.51(1H，dt)，7.95(1H，dd)；FDNS(m/z)：628(M＋1)+。
(b)上述(a)化合物1.0g溶解甲醇∶二氯甲烷(281)混合液中，冰冷条件下加4NHCl 0.64ml，10-15℃搅拌2.5小时。反应完后加5N NaOH调为PH13，加水10ml后用乙醚40ml分2次洗净。然后，中和反应液，减压蒸除有机溶剂。冰冷条件下，用1N HCl将反应液调为PH3～4，同温度下搅拌约30分钟。滤取析出结晶，用水和正己烷洗净后干燥而得无色结晶性粉末标记化合物530mg(收率86％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.20(6H，t)，2.65(4H，q)，5.16(2H，s)，6.79(2H，s)，7.13(2H，d)，7.39(2H，d)，7.56(2H，m)，7.68(2H，m)；FDMS(m/z)：386(M＋1)+。
实施例2～37
用各种吡啶代替2，6-二乙基-4(1H)-吡啶，以同于实施例1的方法，与4′-溴甲基-2-(三苯甲基四唑-5-基)联苯反应后再脱三苯甲基而得第1表所示实施例2～37的化合物。
          表1
      
Figure C9110406500311
实施例
                   A                                     1H NMR(DMSO-d6)δ：编号 R1      R2           R3   R4      x                MS(m/z)：2   CH3     H             H     CH3      O   2.62(6H，s)，5.25(2H，s)，688(2H，s)，7.18(2H，d)，7.32(2H，
                                              d)，7.51(1H，d)，7.53(1H，dt)，7.62(1H，dt)，7.71(1H，d)*；
                                              FDMS(m/z)：358(M＋1)+.*CDCl3∶CD3OD＝10∶13   CH3     H             H     C2H5    O   1.19(3H，t)，2.40(3H，s)，2.66(2H，q)，5.15(2H，s)，6.80(2H，
                                              br，d)，7.13(2H，d)，7.38(2H，d)，7.57(2H，m)，7.67(1H，d)，
                                              7.67(1H，t)；FDMS(m/z)：372(M＋1)+.4   CH3     H             H     n-C3H7  O   0.89(3H，t)，1.65(2H，sext)，2.39(3H，s)，2.60(2H，t)，5.15
                                              (2H，s)，6.79(2H，d)，7.13(2H，d)，7.38(2H，d)，7.56(2H，m)，
                                              7.66(2H，m)；FDMS(m/z)：386(M＋1)+5       CH3     H                    H    1-C3H7  O   1.28(6H，s)，2.58(3H，s)，3.21(1H，m)，5.19(2H，s)，6.78(2H，
                                                      br.s)，7.14(2H，d)，7.28(2H，d)，7.45(1H，dd)，7.49(1H，dt)，
                                                      7.57(1H，dt)，7.74(1H，dd)* ；FDMS(m/z)：386(M＋1)+.
                                                      *CDCl3∶CD3OD＝1∶16       CH3     H                    H    n-C4H9 O    0.89(3H，t)，1.31(2H，m)，1.62(2H，m)，2.43(3H，s)，2.67(2H，
                                                      t)，5.19(2H，s)，6.89(2H，d)，7.14(2H，d)，7.39(2H，d)，7.57
                                                      (2H，m)，7.67(2H，m)：FDMS(m/z)：400(M＋1)+.7       CH3     H                    H    Ph        O   2.42(3H，s)，5.10(2H，s)，6.69(1H，d)，7.04(2H，d)，7.06(1H，
                                                      d)，7.26(2H，d)，7.28～7.32(3H，m)，7.33(1H，d)，7.41(1H，dt)，
                                                      7.51(1H，dt)，7.67～7.72(2H，m)，7.77(1H，d)*；FDMS(m/z)：420
                                                      (M+1)+.*CDCl38       CF3     H                    H    CF3      O   5.41(2H，s)，7.17(2H，d)，7.44(2H，d)，7.57(1H，d)，7.59(1H，
                                                      t)，7.68(1H，d)，7.69(1H，t)，7.91(2H，s)；EIMS(m/z)：465(M+)9       CH3     CH3                 H    CH3      O   2.09(3H，s)，2.42(3H，s)，2.43(3H，s)，5.22(2H，s)，7.03(1H，
                                                      s)，7.15(2H，d)，7.39(2H，d)，7.55(2H，m)，7.66(2H，m)；FDMS
                                                      (m/z)：372(M＋1)+.10      CH3     CH3                 CH3 CH3      O   2.10(6H，s)，2.35(6H，s)，4.80(2H，s)，7.15(2H，d)，7.41(2H，
                                                      d)，7.57(1H，d)，7.58(1H，t)，7.68(1H，d)，7.69(1H，t)；EIMS
                                                      (m/z)：385(M+).11      CH3     OCH3                H    CH3      O   2.37(3H，s)，2.41(3H，s)，3.72(3H，s)，5.24(2H，s)，7.11(1H，
                                                      s)，7.16(2H，d)，7.42(2H，d)，7.59(2H，dd)，7.69(2H，d)，7.72
                                                      (1H，br，s)；FDMS(m/z)：388(M＋1)+.12      CH3     OC2H5              H    CH3      O   1.23(3H，t)，2.32(3H，s)，2，35(3H，s)，3.93(2H，q)，5.18(2H，
                                                      s)，6.95(1H，s)，7.14(2H，d)，7.39(2H，d)，7.58(2H，m)，7.67
                                                      (2H，m)；FDMS(m/z)：401(M＋1)+.13      CH3     O(-i-C3H7)         H    CH3      O   1.18(6H，d)，2.32(3H，s)，2.36(3H，s)，4.35(1H，m)，5.16(2H，
                                                      s)，6.94(1H，s)，7.14(2H，d)，7.39(2H，d)，7.57(2H，t)，7.66
                                                      (2H，d)；SIMS(m/z)；416(M＋1)+.14      CH3     O(-O-C4H9)         H    CH3      O   0.86(3H，t)，1.39(2H，m)，1.63(2H，m)，2.37(3H，s)，2.41(3H，
                                                      s)，4.01(2H)，5.21(2H，s)，7.08(1H，s)，7.15(2H，d)，7.40(2H，
                                                      d)，7.53～7.67(4H，m)；EIMS(m/z)：429(M+).15      CH3     O(CH2)4CF3        H    CH3      O   1.60～1.76  (4H，m)，2.20～2.30(2H，m)，2.32(3H，s)，2.35(3H，s)
                                                      3.87(2H，t)，5.17(2H，s)，6.96(1H，s)，7.13(2H，d)，7.39(2H，
                                                      d)，7.53～7.71(4H，m)；EIMS(m/z)：497(M+).16      C2H5   OCH3                H    CH3      O   1.23(3H，t)，2.51(3H，s)，2.86(2H，q)，3.83(3H，s)，5.42(2H，
                                                      s)，7.19(2H，d)，7.47(2H，d)，7.58～7.73(5H，m)*；SIMS(m/z)；
                                                      402(M+11)+.*CDCl317      CH3     OCH2CH＝CH2        H    CH3      O   2.31(3H，s)，2.34(3H，s)，4.42(2H，d)，5.14(2H，s)，5.18(1H，
                                                      d)，5.30(1H，d)，6.01(1H，m)，6.94(1H，s)，7.14(2H，d)，7.30
                                                      ～7.60(6H，m)；SIMS(m/z)：414(M+1)+.18    CH3      
Figure C9110406500341
                 H    CH3      O   0.19(2H，m)，1.10(1H，m)，2.31(3H，s)，2.34(3H，
                                                           s)，3.71(2H，d)，5.22(2H，s)，7.00(1H，s)，7.13(2H，m)，7.36
                                                           ～7.68(6H，m)；SIMS(m/z)：428(M＋1)+.19    CH3          H    CH3      O   1.02(12H，s)，1.39～1.46(6H，m)，2.33(3H，s)，2.35(3H，s)，
                                                           2.92(2H，t)，3.80(2H，t)，5.15(2H，s)，6.97(1H，s)，7.12(2H，
                                                           d)，7.37(2H，d)，7.46～7.67(4H，m)；SIMS(m/z)：541(M＋1)+20    CH3       OCH2CON(i-C3H7)2    H    CH3      O    1.01(6H，d)，1.30(6H，d)，2.35(3H，s)，2.37(3H，s)，3.42(1H，
                                                           m)，3.94(1H，m)，4.49(2H，s)，5.17(2H，s)，6.95(1H，s)，7.14
                                                           (2H，d)，7.42(2H，d)，7.52(1H，dd)7.57(1H，dt)，7.67(1H，dd)
                                                           7.68(1H，dt)；SIMS(m/z)：515(M＋1)+.21    CH3       OCH2Ph                  H    CH3      O    2.42(3H，s)，2.62(3H，s)，5.02(2H，s)，5.44(2H，s)，7.19(2H，
                                                           d)，7.36(5H)，7.48(2H，d)，7.59(3H，m)，7.70(2H，m)；SIMS
                                                           (m/z)：463(M＋1)+.22    CH3      
Figure C9110406500343
        H    CH3      O     2.30(3H，s)，2.35(3H，s)，2.54(3H，s)，4.95(2H，s)，5.38(2H，
                                                           s)，7.15～7.24(6H，m)，7.47～7.49(3H，m)，7.60～7.63(2H，m)，
                                                           7.69～7.74(2H，m)；SIMS(m/z)：478(M＋1)+.23      CH3              H   CH3   O    2.26(3H，s),2.26(3H,s),2.35(3H,s),4.85(2H,s),5.20(2H,
                                                       s)，6.97(1H，s)，7.11～7.67(12H，m)；SIMS(m/z)：478(M＋1)+.24      CH3         
Figure C9110406500352
       H   CH3   O     2.24(3H,s),2.25(3H,s),2.36(3H,s),4.90(2H,s),5.20(2H,
                                                       s)，7.01(1H，s)，7.13～7.70(12H，m)；S1MS(m/z)：478(M＋1)+.25      CH3         
Figure C9110406500353
     H   CH3   O     2.27(3H,s),2.36(3H,s),4.90(2H,s),5.20(2H,s),6.99(1H,
                                                       s)，7.14(2H，d)，7.36～7.42(6H，m)，7.55～7.60(2H，m)，7.67～
                                                       7.71(2H，m)；SIMS(m/z)：498(M＋1)+.26      CH3         
Figure C9110406500354
      H   CH3   O     2.25(3H,s),2.36(3H,s),4.89(2H,s),5.21(2H,s),7.00(1H,
                                                       s)，7.14～719(4H，m)，7.38～7.44(4H，m)，7.58(2H，t)，7.66～
                                                       7.72(2H，m)；SIMS(m/z)：482(M＋1)+.27      CH3         
Figure C9110406500355
    H   CH3   O     2.29(3H,s),2.37(3H,s),5.00(2H,s),5.20(2H,s),7.00(1H,
                                                       s)，7.13(2H，d)，7.41(2H，d)，7.54～7.61(4H，m)，7.67～7.73(4H
                                                       m)；SIMS(m/z)：532(M＋1)+.28      CH3          COCH3             H   CH3   O     2.38(3H，s)，2.47(3H，s)，2.50(3H，s)，5.14(2H，s)，6.68(1H，
                                                       s)，7.16(2H，d)，7.28(2H，d)，7.48～7.55(3H，m)，7.76～7.83(2H
                                                       m)* ；EIMS(m/z)：399(M+). * CDCl3∶CD30D＝10∶129      CH3         CN                   H    CH3      O   2.55(3H，s)，2.66(3H，s)，5.13(2H，s)，6.74(1H，s)，7.19～7.33
                                                         (4H，m)，7.43～7.48(3H，m)，7.64～7.66(1H，m)*；IR(KBr)cm-1：
                                                         2250.CDCl3∶CD3OD＝10∶130      CH3        NO2                 H    CH3      O   2.39(3H，s)，2.49(3H，s)，5.32(2H，s)，7.14(2H，d)，7.27(1H，
                                                         s)，7.34(2H，d)，7.58(1H，d)，7.59(1H，t)，7.69(1H，d)，7.70
                                                         (1H，t)；EIMS(m/z)：402(M+).31      CH3        OCH3                H    CH2OH    O   2.42(3H，s)，3.76(3H，s)，4.54(2H，s)，5.30(2H，s)，7.16(2H，
                                                         d)，7.31(1H，br.s)，7.45(2H，d)，7.59(2H，br.s)，7.67～7.73
                                                         (3H，m)；FDMS(m/z)：404(M＋1)+.32      CH2OCH3  OCH3                H    CH2OCH3 O   3.26(3H，s)，3.43(3H，s)，3.88(3H，s)，3.42(2H，s)，4.50(2H，
                                                         s)，5.14(2H，s)，7.01(1H，s)，7.17(2H，d)，7.30(2H，d)，7.45
                                                         (1H，d)，7.54(1H，t)，7.60(1H，t)，8.03(1H，d)*：FDMS(m/z)：
                                                         448(M＋1)+.* CDCl333      CH3       H                    H    CH3       NH  2.35(6H，s)，4.45(2H，s)，6.53(2H，s)，7.12(2H，d)，7.17(2H，
                                                        d)，7.36(1H，d)，7.40(1H，t)，7.45(1H，t)，7.53(1H，d)*；EIMS
                                                        (m/z)：356(M+).*DMSO-d6∶CD3OD＝5∶134      CH3       H                    H    CH3       S   2.36(6H，s)，4.32(2H，s)，6.99(2H，s)，7.06(2H，d)，7.36(2H，
                                                        d)，7.56(2H，m)，7，66(2H，m)；EIMS(m/z)：373(M+).
          A35             
Figure C9110406500371
                       2.35(3H,s)2.36(3H,s),5.11(2H,s),7.02(1H,d),7.12(2H,
                                                     d)，7.30(1H，d)7.39(2H，d)，7.58(2H，t)，7.65～7.72(2H，m)；
                                                     EIMS(m/z)：357(M+).36                                     2.40(3H,s),5.13(2H,s),7.12(2H,d),.18(1H,d),7.37(1H,
                                                     dd)，7.39(2H，d)，7.57(1H，d)，7.58(1H，t)，7.67(1H，d)，7.69
                                                     (1H，t)，8.22(1H，d)；EIMS(m/z)：343(M+).37                                     3.71(3H,s),5.11(2H,s),6.18(1H,t),6.18(1H,dd),7.06(2H,
                                                     d)，7.20(2H，d)，7.35(1H，dd)，7.55(2H，m)，7.66(2H，m)；SIMS
                                                     (m/z)：360(M＋1)+.
实施例38
2，6-二甲基-3-(对甲氧基苄氧基)-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶
(a)用2，6-二甲基-3-(对甲氧基苄氧基)-4-(1H)-吡啶同于实施例1进行反应而得2，6-二甲基-3-(对甲氧基苄氧基)-4-〔2′-三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶(收率100％)。1H NMR(CDCl3)δ：2.37(3H，s)，2.44(3H，s)，3.78(3H，s)，4.90(2H，s)，5.04(2H，s)，6.63(1H，s)，6.83(2H，d)，6.89～6.94(6H)，7.16～7.32(15H)，7.42(1H，dd)，7.47(1H，dt)，7.52(1H，dt)，7.94(1H，dd)；SIMS(m/z)：736(M＋1)+.
(b)上述(a)所得化合物200mg溶于二噁烷2ml和乙醇2ml的溶合溶剂中，加浓氨水2ml后于封管中100℃搅拌8小时。反应完后浓缩反应液，加水后用1N NaOH调为PH13，水层用乙醚洗净。然后，水层用1N HCl调为PH4，滤取生成的沉淀，干燥而得无色粉末标记化合物114mg(收率85％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：2.24(3H，s)，2.38(3H，s)，3.75(3H，s)，4.84(2H，s)，5.23(2H，s)，6.88(2H，d)，6.99(1H，s)，7.17(2H，d)，7.25(2H，d)，7.44(2H，d)，7.57(1H，d)，7.58(1H，t)，7.68(1H，d)，7.69(1H，t)；SIMS(m/z)：494(M＋1)+
实施例39
2，6-二甲基-3-羟基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶
实施例38(a)的化合物300mg溶于二噁烷1.5ml和乙醇3ml的混合溶剂中，加5N HCl 0.8ml，60～70℃搅拌2小时。反应完后浓缩反应液，加水，用乙醚洗净。水层用1NNaOH调为PH3.4，滤取析出沉淀，干燥后得无色粉末标记化合物118mg(收率78％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：2.33(3H，s)，2.37(3H，s)，5.24(2H，s)，7.01(1H，s)，7.13(2H，d)，7.43(2H，d)，7.52.(1H，d)，7.55(1H，t)，7.64(1H，t)，7.65(1H，d)；SIMS(m/z)：374(M＋1)+
实施例40
2，6-二甲基-3-乙氧羰基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶
(a)除用碳酸钾代替氢化钠和用2，6-二甲基-3-乙氧羰基-4(1H)-吡啶代替2，6-二乙基-4(1H)-吡啶而外，其余同实施例1，得2，6-二甲基-3-乙氧羰基-4-〔2 ′-(三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶(收率94％)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t)，2.47(3H，s)，2.51(3H，s)，4.35(2H，q)，5.02(2H，s)，6.58(1H，s)，6.19(6H，m)，7.15(4H)，7.19～7.33(9H)，7.39(1H，dd)，7.46(1H，dt)，7.5l(1H，dt)，7.92(1H，dd)；FDMS(m/z)：672(M＋1)+.
(b)上述(a)所得化合物按实施例1(b)同样脱三苯甲基化而得无色粉末标记化合物(收率85％)。lH NMR(DMSO-d6)δ：1.21(3H，t)，2.43(3H，s)，2.53(3H，s)，4.30(2H，q)，5.31(2H，s)，7.14(2H，d)，7.27(1H，s)，7.35(2H，d)，7.56(1H，d)，7.59(1H，t)，7.68(1H，d)，7.70(1H，t)；EIMS(m/z)：429(M+).
实施例41-50
与实施例40相同，其中用各种吡啶代替2，6-二甲基-3-乙氧羰基-4(1H)-吡啶，得第2表所示实施例41-50的化合物。
              表2
             
Figure C9110406500421
实施例
                                                             1H NMR  (DMSO-d6) δ：编号
 R1     R2                       R3  R4     X            MS(m/z)：41  CH3    CO2(-i-C3H7)          H     CH3    O   1.21(6H，d)，2.33(3H，s)，2.33(3H，s)，5.10(1H，m)，5.21(2H，
                                                     s)，7.00(1H，s)，7.12(2H，d)，7.35(2H，d)，7.57(1H，d)，7.59
                                                     (1H，t)，7.67(1H，d)，7.70(1H，t)；FDMS(m/z)：443(M＋1)+.42  CH3        H     CH3    O   1.41(12H,s),1.70～1.90(6H),2.47(3H,s),2.52(3H,s),3.40
                                                     (2H，t)，4.37(2H，t)，5.10(2H，s)，6.97(1H，s)，7.17((2H，d)，
                                                     7.27(2H，d)，7.45(1H，t)，7.47(1H，d)，7.52(1H，t)，7.59(1H，
                                                     d)*；SIMS(m/z)：569(M＋1)+.* CD3OD43     CH3                    H    CH3    O   2.44(4H，br，s)，2.50(3H，s)，2.54(3H，s)，2.86(4H，br.s)，
                 2.92(2H，t)，4.14(1H，s)，4.48(2H，t)，4.92(2H，s)，6.68(1H，
                                            s)，7.11～7.33(14H，m)，7.45～7.58(3H，m)，7.91～7.94(1H，m)*；
                                            SIMS(m/z)：680(M＋1)+，*CDC1344     CH3     CO2C2H5    H    C2H5 O   1.21(3H，t)，1.23(3H，t)，2.36(3H，s)，2.67(2H，q)，4.28(2H，
                                            q)，5.22(2H，s)，6.96(1H，s)，7.13(2H，d)，7.35(2H，d)，7.56
                                            (1H，d)7.57(1H，t)，7.67(1H，d)，7.68(1H，t)；SIMS(m/z)：444
                                            (M＋1)+.45※    C2H5  CO2C2H5    H    CH3    O  (a)(CDCl3)δ：1.28(3H，t)，2.47(3H，s)，2.76(2H，q)，4.35(2H
                                            q)，5.02(2H，s)，6.57(1H，s)，6，92(6H，m)，7.14(4H，m)，7.21～
                                            7.33(9H)，7.39(1H，dd)，7.47(1H，dt)，7.51(1H，dt)，7.92(1H，
                                            dd)；FDMS(m/z)：686(M＋1)+  .
                                            (b)(DMSO-d6)δ：1.15(3H，t)，1.21(3H，t)，2.44(3H，s)，2.59
                                            (2H，q)，4.27(2H，q)，5.21(2H，s)，6.99(1H，s)，7.13(2H，d)，
                                            7.34(2H，d)，7.57(1H，d)，7.59(1H，t)，7.67(1H，d)，7.69(1H，
                                            t)；FDMS(m/z)：444(M＋1)+.46     C2H5  CO2CH3     H    CH3     O   1.13(3H，t)，2.33(3H，s)，2.57(2H，q)，3，88(3H，s)，5.12(2H，
                                            s)，6.66 (1H，s)，7.07(2H，d)，7.22(2H，d)，7.41(1H，d)，7.49
                                            (1H，t)，7.56(1H，t)，7.91(1H，d)*；SIMS(m/z)：430(M＋1)+.
                                            *CDCl347   CH3   CONH2          H    CH3     O   2.35(3H，s)，2.40(3H，s)，5.17(2H，s)，6.92(1H，s)，7.12(2H，
                                           d)，7.38(2H，d)，7.50～7.76(6H)；SIMS(m/z)：401(M＋1)+.48  CH3    CONHCH3        H    CH3     O   (a)(CDCl3∶CD3OD＝5∶1)δ：2.45(3H，s)，2.47(3H，s)，2.90(3H
                                           s)，5.04(2H，s)，6.60(1H，s)，6.93(6H)，7.15(4H，s)，7.23～
                                           7.36(9H)，7.42(1H，dd)，7.48(1H，dt)，7.53(1H，dt)，7.90(1H，
                                           d)；FDMS(m/z)：657(M＋1)+.
                                           (b)(DMSO-d6)δ：2.29(3H，s)，2.40(3H，s)，2.72(3H，d)，5.17
                                           (2H，s)，6.90(1H，s)，7.12(2H，d)，7.34(2H，d)，7.58(2H，m)，
                                           7.67(1H，d)，7.68(1H，dt)，8.19(1H，q)；EIMS(m/z)：414(M+).49   CH3   CONHC2H5      H    CH3    O    1.03(3H，t)，2.31(3H，s)，2.41(3H，s)，3.20(2H，m)，5.17(2H，
                                           s)，6.92(1H，s)，7.11(2H，d)，7.37(2H，d)，7.56(1H，d)，7.58
                                           (1H，t)7.67(1H，d)，7.69(1H，t)，8.28(1H，t)；FDMS(m/z)：429
                                           (M＋1)+.50   CH3         H   CH3    O    1.30～1.65(6H),2.28(3H,s),2.45(3H,s),3.10(2H,m),3.60
                                           (2H，m)，5.20(2H，s)，7.00(1H，s)，7.13(2H，d)，7.33(2H，d)，
                                           7.56(1H，d)，7.57(1H，t)，7.67(1H，d)，7.68(1H，t)；SIMS(m/z)
                                           ：469(M＋1)+.*标记化合物数据如(b)所示，而其前体(三苯甲基保护四唑基的衍生物数据如(a)所示。
实施例51
3-羧基-2，6-二甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶
实施例40的化合物150mg溶于1NaOH 2ml中，60～70℃搅拌24小时。冷却后，反应液用1N HCl调为PH3，滤取生成的沉淀，水洗后，干燥而得无色粉末标记化合物84mg(收率60％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.35(3H，s)，2.40(3H，s)，5.21(2H，s)，6.97(1H，s)，7.13(2H，d)，7.36(2H，d)，7.56～7.61(2H，m)，7.65～7.71(2H，m)；FDMS(m/z)：402(M＋1)+.
实施例52
3-羧基-2-乙基-6-甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基吡啶
实施例45(a)的化合物以同于实施例51的方式碱加水分解而得标记化合物(收率70％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.19(3H，t)，2.10(3H，s)，2.65(2H，q)，5.20(2H，s)，6.93(1H，s)，7.14(2H，d)，7.37(2H，d)，7.56(1H，d)，7.57(1H，t)，7.67(1H，d)，7.68(1H，t)；SIMS(m/z)：416(M+).
实施例53
2，6-二甲基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基吡啶
(a)实施例48(a)的化合物656mg溶于N，N-二甲基甲酰胺，加60％氢化钠48mg，室温搅拌30分钟。然后，加甲基碘0.75ml，室温搅拌4小时。反应液中加乙酸乙酯，有机层冰洗，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。所得剩余物溶于N，N-二甲基甲酰胺3ml中，用60％氢化钠210mg和甲基碘0.75ml进行上述同样的反应，同样处理后精制所有剩余物，其中采用硅胶柱色谱法(60g，氯仿∶甲醇＝50∶1)，得2，6-二甲基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-〔2 ′-(三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶286mg(收率43％)。1H NMR(CDCl3)δ：2.34(3H，s)，2.36(3H，s)，2.80(3H，s)，3.09(3H，s)，5.03(2H，s)，6.57(1H，s)，6.89～6.96(6H)，7.12(2H，d)，7.16(2H，d)，7.21～7.35(9H)，7.39(1H，dd)，7.47(1H，dt)，7.51(1H，dt)，7.91(1H，dd)；SIMS(m/z)：671(M＋1)+.(
(b)前述(a)所得化合物以同于实施例1(b)的方式脱三苯甲基化得无色粉末标记化合物(收率70％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.30(3H，s)，2.48(3H，s)，2.75(3H，s)，2.98(3H，s)，5.25(2H，s)，7.11(1H，s)，7.13(2H，d)，7.33(2H，d)，7.57(1H，d)，7.58(1H，t)，7.68(1H，d)，7.69(1H，t)；SIMS(m/z)：429(M＋1)+.
实施例54
3-(N-苄基-N-甲基氨基甲酰基)-2，6-二甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶
用苄基溴代替甲基碘以同于实施例5 3的方式与实施例48(a)的化合物反应，脱保护反应得标记化合物(收率31％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.26 and 2.30(total 3H，each s)，2.41 and 2.44(3H，s)，2.66 and 2.90(3H，s)，4.26，4.31，4.46 and 4.87(2H，d)，5.15～5.22(2H)，6.95～7.35(10H)，7.54～7.61(2H)，7.65～7.71(2H)；SIMS(m/z)：505(M＋1)+.
实施例55
2，6-二甲基-3-羟甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶
(a)实施例40(a)的化合物2，464g溶于四氢呋喃30ml中，室温下逐渐加氢化锂铝，加热回流6小时。反应完后冷却条件下反应液中小心加乙酸乙酯150ml和冷水30ml，冰冷却条件下搅拌15分钟，然后室温搅拌30分钟。用硅藻土滤去不溶物后，乙酸乙酯层水洗，无水硫酸镁脱水后减压浓缩。所得剩余物用硅胶硅色谱精制(50g，氯仿∶甲醇＝25∶1)，得淡黄色粉末2，6-二甲基-3-羟甲基-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶1.9g(收率79％)。
1H NMR(CDCl3)δ：2.48(3H，s)，2.59(3H，s)，4.73(2H，s)，5.00(2H，s)，6.60(1H，s)，6.92(6H，m)，7.20～7.38(13H)，7.41(1H，dd)，7.48(1H，dt)，7.52(1H，dt)，7.96(1H，dd)；FDMS(m/z)：630(M＋1)+.
(b)上述(a)所得化合物在甲醇和二噁烷(1∶1)的混合液中以与实施例1(b)同样的方式用盐酸脱保护反应得无色粉末标记化合物(收率48％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：2.40(3H，s)，2.48(3H，s)，4.52(2H，s)，5.17(2H，s)，6.93(1H，s)，7.14(2H，d)，7.40(2H，d)，7.55(2H，m)，7.65(2H，m)；FDMS(m/z)：388(M＋1)+.
实施例56
2-乙基-3-羟甲基-6-甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶
(a)实施例45(a)所得化合物以同于实施例55(a)的方式还原，得淡黄色粉末2-乙基-3-羟甲基-6-甲基-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶(收率73％)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t)，2.48(3H，s)，2.88(2H，q)，4.73(2H，s)，5.01(2H，s)，6.61(1H，s)，6.93(6H，m)，7.17(4H，s)，7.23～7.34(9H)，7.41(1H，dd)，7.48(1H，dt)，7.52(1H，dt)，7.95(1H，dd)；FDMS(m/z)：644(M＋1)+，
(b)上述(a)所得化合物以与实施例55(b)同样的方式脱保护反应，得无色粉末标记化合物(收率64％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.20(3H，t)，2.42(3H，s)，2.80(2H，q)，4.54(2H，s)，5.19(2H，s)，6.93(1H，s)，7.14(2H，d)，7.42(2H，d)，7.57(2H，m)，7.66(2H，m)；FDMS(m/z)：402(M＋1)+.
实施例57
2，6-二甲基-3-甲氧基甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶
(a)60％氢化钠120mg悬浮于N，N-二甲基甲酰胺3ml中，室温搅拌15分钟后，实施例55(a)所得化合物472mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺3ml后再加入，室温搅拌30分钟。冷却条件下向反应液中加甲基碘94μl，室温搅拌过夜。反应完后向反应液中加冷水10ml，用乙酸乙酯120ml萃取。乙酸乙酯萃取层用稀食盐水分2次洗净后，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。所得剩余物用硅胶柱色谱法精制(10g，氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1～1∶1)，得淡黄色粉末2，6-二甲基-3-甲氧基甲基-4-〔2 ′-(三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶300mg(收率62％)。
1H NMR(CDCl3)δ：2.47(3H，s)，2.57(3H，s)，3.32(3H，s)，4.53(2H，s)，4.99(2H，s)，6.58(1H，s)，6.92(6H，m)，7.15～7.35(13H)，7.41(1H，m)，7.49(2H，m)，7.94(1H，dd)；SIMS(m/z)：644(M＋1)+.
(b)上述(a)所得化合物以同于实施例1(b)的方式脱三苯甲基化，得无色粉末标记化合物(收率71％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.39(3H，s)，2.43(3H，s)，4.45(2H，s)，5.19(2H，s)，6.92(1H，s)，7.14(2H，d)，7.38(2H，d)，7.57(21H，t)，7.67(2H，m)；SIMS(m/z)：402(M+1)+.
实施例58～67
用各种烷基化剂或酰化剂代替甲基碘以同于实施例57的方式得第3表所示实施例58～66的化合物。
                表3
            实施例                                                      1H NMR(DMSO-d6)δ：编号    R1   R2                    R3 R4  X            MS(m/z)：58     CH3  CH2OC2H5           H   CH3  O      1.09(3H，t)，2.40(3H，s)，2.44(3H，s)，3.43(2H，q)，4.48(2H，
                                                   s)，5.19(2H，s)，6.91(1H，s)，7.14(2H，d)，7.38(2H，d)，7.56
                                                   (2H，dt)，7.67(2H，m)；SIMS(m/z)：416(M＋1)+.59     CH3  CH2OCH2CH＝CH2     H   CH3  O      2，40(3H，s)，2.44(3H，s)，3，94(2H，d)，4.50(2H，s)，5.10(1H，
                                                   s)，5.19(2H，s)，5.22(1H，d)，5.86(1H，m)，6.94(1H，s)，7.13
                                                   (2H，d)7.38(2H，d)，7.57(2H，dt)，7.67(2H，m)：SIMS(m/z)：428
                                                   (M＋1)+.60   CH3   
Figure C9110406500531
             H   CH3   O  0.12(2H,m),0.42(2H,m),0.98(1H,m),2.41(3H,s),2.45(3H,
                                                 s)，3.23(2H，d)，4.50(2H，s)，5.20(2H，s)，6.94(1H，s)，7.13
                                                 (2H，d)7.38(2H，d)，7.56(2H，m)，7.67(2H，m)；SIMS(m/z)：442
                                                 (M＋1)+.61   CH3   CH2O(-n-C4H9)         H   CH3   O   0.82(3H，t)，1.27(2H，m)，1.45(2H，m)，2.40(3H，s)，2.44(3H，
                                                 s)，3.38(2H，t)，4.47(2H，s)，5.20(2H，s)，6.94(1H，s)，7.13
                                                 (2H，d)，7.38(2H，d)，7.56(2H，m)，7.66(2H，m)；SIMS(m/z)：444
                                                 (M＋1)+.62   CH3   CH2O(CH2)2N(CH3)2  H   CH3   O   2.41(3H，s)，2.45(3H，s)，2.57(6H，s)，3.10(2H，t)，3.60(2H，
                                                 t)，4.51(2H，s)，5.11(2H，s)，6.96(1H，s)，7.14(2H，d)，7.34
                                                 (2H，d)，7.39～7.50(2H，m)，7.62(1H，d)，7.63(1H，m)；SIMS(m/z)：
                                                 459(M＋1)+.63   CH3   CH2OCH2CO2C2H5     H   CH3   O   1.16(3H，t)，2.40(3H，s)，2.48(3H，s)，4.05(2H，ABq)，4.05(2H
                                                 s)，4.63(2H，s)，5.19(2H，s)，6.90(1H，s)，7.13(2H，d)7.39
                                                 (2H，d)，7.56(2H，m)，7. 66(2H，m)；SIMS(m/z)：474(M＋1)+.64   CH3   CH2OCON(CH3)2        H   CH3   O   2.40(3H，s)，2.46(3H，s)，2.74(3H，br.s)，2.80(3H，br.s)，
                                                 5.10(2H，s)，5.22(2H，s)，6.95(1H，s)，7.12(2H，d)，7.38(2H，
                                                 d)，7.57(2H，dt)，7.68(2H，m)；SIMS(m/z)：459(M＋1)+.65   CH3   CH2OCOPh               H   CH3    O   2.42(3H，s)，2.51(3H，s)，5.23(2H，s)，5.42(2H，s)，6.94(1H，
                                                 s)，7.06(2H，d)，7.35(2H，d)，7.45～7.70(7H，m)，7.91(2H，d)：
                                                 SIMS(m/z)；492(M＋1)+.66   CH3   CH2OCH2Ph             H   CH3    O   2.39(3H，s)，2.44(3H，s)，4.48(2H，s)，4.55(2H，s)，5.18(2H，
                                                 s)，6.93(1H，s)，7.11(2H，d)，7.27～7.35(7H，m)，7.56(2H，m)，
                                                 7.68(2H，m)；SIMS(m/z)：478(M＋1)+.
实施例67
3-乙酰氧甲基-2，6-二甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶
(a)实施例55(a)所得化合物850mg溶于吡啶2ml中，冰冷却条件下，加无水乙酸1ml，室温搅拌过夜。反应完后加冰水20ml，用乙酸乙酯300ml萃取。乙酸乙酯萃取层依次用饱和食盐水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗净后，无水硫酸镁干燥后减压浓缩。所得剩余物乙醚50ml洗净，干燥得无色粉末3-乙酰氧甲基-2，6-二甲基-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶715mg(收率79％)。
1H NMR(CDCl3)δ：2.02(3H，s)，2.47(3H，s)，2.54(3H，s)，5.02(2H，s)，5.23(2H，s)，6.59(1H，s)，6.91(6H，d)，7.16(4H，s)，7.21～7.34(9H)，7.40(1H，dd)，7.49(2H，m)，7.94(1H，m)；FDMS(m/z)：672(M＋1)+.
(b)上述(a)所得化合物210mg以同于实施例1(b)的方式脱保护基，反应完后冰冷却条件下加水5ml，用1N NaOH调为PH6.88-7.0，用乙醚30ml洗净。滤取析出的沉淀，冷水和乙醚洗净后干燥得无色结晶性粉末标记化合物80mg(收率60％)。
1H NMR(DMSD)-d6)δ：1.93(3H，s)，2.40(3H，s)，2.44(3H，s)，5.13(2H，s)，5.21(2H，s)，6.92(1H，s)，7.13(2H，d)，7.38(2H，d)，7.57(2H，dt)，7.67(2H，m)；SIMS(m/z)：430(M＋1)+.
实施例68
2，6-二甲基-3-甲酰基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶
(a)实施例55(a)所得化合物944mg溶解在二氯甲烷12ml，冷却条件下加氯铬酸吡啶鎓565mg，室温搅拌3小时。反应完后冷却，反应液中加乙酸乙酯50ml，滤去不溶解不溶物，并用乙酸乙酯50ml分数次洗净。洗液合流的乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和稀食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥并减压蒸出溶剂。所得剩余物用硅胶柱色谱法精制(30g，氯仿∶乙酸乙酯＝50∶1)，得淡黄色粉末2，6-二甲基-3-甲酰基-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶410mg)(收率44％)。
1H NMR(CDCl3)δ：2.53(3H，s)，2.76(3H，s)，5.08(2H，s)，6.72(1H，s)，6.91(6H，m)，7.15～7.25(10H)，7.32(3H，m)，7.40(1H，dd)，7.50(2H，m)，7.98(1H，dd)；SIMS(m/z)：628(M＋1)+.
(b)上述(a)所得化合物400mg以同于实施例1(b)的方式脱保护反应，得无色粉末标记化合物175mg(收率71％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.47(3H，s)，2.61(3H，s)，5.31(2H，s)，7.15(2H，d)，7.16(1H，s)，7.45(2H，d)，7.59(2H，dt)，7.69(2H，m)，10.51(1H，s)；EIMS(m/z)：383(M-2)+.
实施例69
3-氨基-2，6-二甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶
实施例29所得化合物400mg悬浮于甲醇12ml和乙酸1ml的混合溶剂中，加铁粉400mg。然后加5N HCl 0.4ml，80℃加热搅拌5小时。用硅藻土滤取不溶物，滤液减压浓缩。浓缩反应液中加水，用1N NaOH调为PH14，不溶物用硅藻土滤去。所得滤液用HP-20吸附树脂吸附，水洗后用30％丙酮水溶液溶出目的化合物。溶出物减压浓缩至干，析出沉淀干燥而得标记化合物367mg(收率95％)。
1H NMR(CD3OD)δ：2.44(3H，s)，2.49(3H，s)，5.31(2H，s)，7.07(1H，s)，7.16(2H，d)，7.30(2H，d)，7.40～7.45(2H)，7.50(1H，t)，7.58(1H，d)；SIMS(m/z)：373(M＋1)+.
实施例70
3-乙酰氨基-2，6-二甲基-4-〔2′-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶
实施例69所得化合物100mg溶于吡啶2ml中，加无水乙酸1ml，60℃搅拌3小时。反应完后反应液减压浓缩，所得剩余物用硅胶柱色谱法精制(8g，氯仿∶甲醇＝2∶1)，得无色粉末标记化合物95mg(收率86％)。
1H NMR(CD3OD)δ：2.13(3H，s)，2.39(3H，s)，2.50(3H，s)，5.20(2H，s)，6.99(1H，s)，7.15(2H，d)，7.31(2H，d)，7.47(1H，t)，7.49(1H，t)，7.55(1H，t)，7.59(1H，d)；SIMS(m/z)：415(M＋1)+.
实施例71
2-甲基-4-〔2 ′-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶
(a)60％氢化钠240mg悬浮于N，N-二甲基甲酰胺4ml中，室温搅拌20分钟后，加2-甲基-4(1H)-吡啶545mg在N，N-二甲基甲酰胺6ml中的溶液，室温搅拌30分钟。然后，该反应液中加4′-溴甲基-2-(三苯甲基四唑-5-基)联苯3.07g在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，60℃加热搅拌4小时。反应完后回到室温，反应液中加冷水50ml，用乙酸乙酯150ml分2次萃取。乙酸乙酯萃取层依次用饱和碳酸氢钠水溶液，水和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后所得剩余物用硅胶柱色谱法精制得到二成分。其中，由氯仿∶乙酸乙酯＝25∶1溶出部分得淡黄色油状2-甲基-4-〔2′ -(三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基1.0g(收率34％)。
1H NMR(CDCl3)δ：2.51(3H，s)，4.96(2H，s)，6.66(1H，dd)，6.72(1H，d)，6.91(6H，br.d)，7.22～7.34(13H)，7.40(1H，dd)，7.49(2H，m)，7.96(1H，dd)，8.30(1H，d)；FDMS(m/z)：586(M＋1)+.
(b)前述(a)硅胶柱色谱精制时，氯仿∶甲醇＝20∶1～5∶1的溶出部分得到2-甲基-1-〔2′-(三苯甲苯四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基-4(1H)-吡啶1.5g(收率52％)。1H NMR(CDCl3)δ：2.09(3H，s)，4.86(2H，s)，6.32(2H，m)，6.78(2H，br.d)，6.90(6H，m)，7.15(2H，m)，7.23～7.28(11H)，7.35(2H，m)，7.50(2Hm)，7.99(1H，dd)；FDMS(m/z)：586(M＋1)+.
(c)前述(a)所得化合物880mg溶于二氯甲烷1ml和甲醇8ml的混合溶剂中，冰冷却条件下加4N HCl 0.6ml，10～15℃搅拌1小时。反应完后以与实施例1(b)同样的方式处理而得无色粉末标记化合物266mg(收率52％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.42(3H，s)，5.16(2H，s)，6.87(1H，dd)，6.94(1H，d)，7.13(2H，d)，7.39(2H，d)，7.56(2H，m)，7.67(2H，m)，8.26(1H，d)；EIMS(m/z)：343(M+).
实施例72
2-甲基-1-〔2 ′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基-4(1H)-吡啶
实施例71(b)所得化合物1.11g以与实施例71(c)同样的方式脱保护反应，得无色粉末标记化合物371mg(收率57％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.17(3H，s)，5.20(2H，s)，6.12(1H，s)，6.14(1H，d)，7.05(2H，d)，7.12(2H，d)，7.51～7.59(2H，m)，7.67(2H，m)，7.83(1H，d)；FDMS(m/z)：344(M＋1)+.
用3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-比啶代替2-甲基-4(1H)-吡啶按同于实施例71的方式反应，得到实施例73和实施例74的二化合物。
实施例73
3-甲氧基-2-甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶
无色粉末
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.16(3H，s)，3.70(3H，s)，5.23(2H，s)，6.19(1H，d)，7.03(2H，d)，7.11(1H，d)，7.52～7.59(2H，m)，7.66(2H，m)，7.77(1H，d)；FDMS(m/z)：374(M＋1)+.
实施例74
3-甲氧基-2-甲基-1-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基-4(1H)-吡啶
无色结晶性物质
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.38(3H，s)，3.75(3H，s)，5.21(2H，s)，7.04(1H，d)，7.14(2H，d)，7.42(2H，d)，7.55～7.60(2H，m)，7.65～7.70(2H，m)，8.07(1H，d)；FDMS(m/z)：374(M＋1)+.
用5-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶代替2-甲基-4(1H)-吡啶以同于实施例71的方式反应得到实施例75和实施例76的二化合物。
实施例75
5-甲氧基-2-甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶
无色粉末
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.33(3H，s)，3.82(3H，s)，5.10(2H，s)，6.78(1H，s)，7.01(2H，d)，7.15(2H，d)，7.37(1H，d)，7.46(1H，t)，7.52(1H，t)，7.73(1H，s)，7.81(1H，d)；FDMS(m/z)：374(M＋1)+.
实施例76
5-甲氧基-2-甲基-1-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基-4(1H)-吡啶
无色结晶性物质
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.13(3H，s)，3.58(3H，s)，5.20(2H，s)，6.10(1H，s)，7.03(2H，d)，7.09(2H，d)，7.51～7.70(4H，m)，8.32(1H，s)；FDMS(m/z)：374(M＋1)+.
实施例77
2，6-二甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶
(a)2，6-二甲基-4(1H)-吡啶369mg溶于N，N-二甲基甲酰胺5ml中，加60％氢化钠144mg，室温搅拌15分钟。然后，加4-溴甲基-2′-氰基联苯900mg，室温下搅拌2小时。反应完后反应液中加乙酸乙酯，水洗净后无水硫酸镁干燥。有机溶剂层减压浓缩，加乙酸乙酯，滤取析出结晶，干燥得296mg，然后将滤液进行硅胶柱色谱法精制(80g，氯仿∶乙酸乙酯＝3∶1～2∶3，得329mg2，6-二甲基-4-(2′-氰基联苯-4-基)甲氧基吡啶(合计625mg，收率66％)。
1H NMR(CDCl3)δ：2.50(6H，s)，5.15(2H，s)，6.61(2H，s)，7.47(1H，dt)，7.53(1H，dd)，7.54(2H，d)，7.60(2H，d)，7.66(1H，dt)，7.78(1H，dd)；EIMS(m/z)：314(M+).
(b)上述(a)所得化合物575mg溶于甲苯10ml中，加叠化钠475mg和氯化三(正丁基)锡2ml，120℃加热搅拌3天。然后冷却条件下，反应液中加10N NaOH 0.22ml和三苯甲基氯622mg，60℃搅拌10小时。反应液中加乙酸乙酯，有机溶剂层水洗，无水硫酸镁脱水后，减压浓缩。以所得剩余物为原料，加二噁烷10ml和10N NaOH 0.5ml，室温搅拌30分钟，加三苯甲基氯1g，进行进一步的反应。反应完后加乙酸乙酯和水，不溶物用硅藻土滤去。滤液水层用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层合流用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。所得剩余物用硅胶柱色谱法精制(70g，氯仿∶乙酸乙酯＝3∶1)，得2，6-二甲基-4-〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶759mg(收率69％)。
1H NMR(CDCl3)δ：2.47(6H，s)，4.94(2H，s)，6.54(2H，s)，6.91(2H，d)，6.91(4H，m)，7.22～7.34(12H)，7.40(1H，dd)，7.49(1H，m)，7.95(1H，dd)，8.02(2H，br.s)；FDMS(m/z)：600(M＋1)+.
其NMR数据与实施例2的化合物前体(用三苯甲基保护四唑基的化合物)之NMR数据一致。
(c)前述(b)所得化合物以与实施例1(b)同样的分式脱保护反应而得标记化合物(收率78％)。该化合物的磁谱数据与实施例2的化合物数据一致，可确认为同一化合物。
实施例78
2，6-二甲基-4-(2′-羧基联苯-4-基)甲氧基吡啶
(a)60％氢化钠96mg悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺2ml中，室温搅拌20分钟后加2，6-二甲基-4(1H)联苯246mg，然后搅拌30分钟。之后该反应液中加4-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯732mg在无水N，N-二甲基甲酰胺4ml中的溶液，室温搅拌4小时，然后60℃加温搅拌30分钟。反应完后回到室温，反应液中加冷水40ml，用乙酸乙酯100ml分2次萃取。乙酸乙酯萃取层用食盐水洗净后，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。所得剩余物用硅胶柱色谱法精制(氯仿∶乙酸乙酯＝25∶1～10∶1)，得淡黄色油状2，6-二甲基-4-(2′-甲氧羰基联苯-4-基)甲氧基吡啶(收率78％)。
1H  NMR(CDCl3)δ：2.48(6H，s)，3.65(3H，s).5.12(2H，s)，6.60(2H，s)，7.34～7.46(6H，m)，7.54(1H，dt)，7.85(1H，d)；EIMS(m/z)：347(M+).
(b)上述(a)所得化合物350mg溶于乙醇中，加5NNaOH 1.0ml，加热到60℃，搅拌1小时。反应完后反应液减压浓缩至干，所得剩余物加冷却水5ml溶解。该水溶液用乙酸乙酯20ml洗净后，冰冷却条件下用5N HCl调为PH3，滤取析出沉淀。水洗后40℃减压干燥过夜，得无色结晶性标记化合物290mg(收率87％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.64(6H，s)，5.42(2H，s)，7.40(2H，d)，7.40(1H，d)，7.41(2H，s)，7.48(1H，dt)，7.53(2H，d)，7.59(1H，dt)，7.76(1H，d)；FDMS(m/z)：334(M＋1)+.
实施例79-90
用各种吡啶代替2，6-二甲基-4(1H)-吡啶，同于实施例78与4′-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯反应后脱酯化而得第4表所列实施例79-90的化合物。
           表4
           
Figure C9110406500651
实施例                   A                                1H NMR(DMSO-d6)δ：编号 R1     R2       R3 R4        X                  MS(m/z)：79  CH3    H         H    C2H5    O    1.27(3H，t)，2.54(3H，s)，2.81(2H，q)，5.32(2H，s)，7.10(1H，
                                         br.s)，7.13(1H，br.s)，7.38(2H，d)，7.38(1H，d)，7.47(1H，t)
                                         7.51(2H，d)，7.58(1H，t)，7.75(1H，d)；FDMS(m/z)：348(M＋1)+.80  CH3    H         H    n-C4H9  O    0.90(3H，t)，1.32(2H，m)，1.62(2H，m)，2.39(3H，s)，2.61(2H，
                                         5.17(2H，s)， 6.71(1H，br.s)，6.75(1H，br.s)，7.37(3H，m)
                                         7.46(3H，m)，7.57(1H，t)，7.74(1H，d)；FDMS(m/z)：376(M＋1)+.81  C2H5  H         H    C2H5    O    1.24(6H，t)，2.75(4H，q)，5.28(2H，s)，7.00(2H，s)，7.37(2H，d)，
                                         d)，7.47(1H，t)，7.51(1H，t)，7.58(1H，t)，7.74(1H，d)；FDMS
                                         7.39(1H，(M＋1)+.82    CH3      OCH3      H    CH3   O     2.32(3H，s)，2.36(3H，s)，3.72(3H，s)，5.22(2H，s)，6.99(1H，
                                         s)，7.38(2H，d)，7.41(1H，dd)，7.47(1H，dt)7.51(2H，d)，7.59
                                         (1H，dt)，7.74(1H，dd)；EIMS(m/z)：363(M＋1)+.83    CH3     OC2H5    H    CH3   O     1.26(3H，t)，2.32(3H，s)，2.34(3H，s)，3.96(2H，q)，5.21(2H，
                                         s)，6.95(1H，s)，7.37(2H，d)，7.40(1H，dd)，7.45(1H，dt)7.49
                                         (2H，d)，7.57(1H，dt)，7.73(1H，dd)；EIMS(m/z)：377(M＋1)+.84    CH3     H          H    CH3   S      2.39(6H，s)，4.40(2H，s)，7.10(2H，br.s)，7.30(2H，d)，7.39
                                         (1H，d)，7.44(1H，dt)，7.46(2H，d)，7.57(1H，dt)，7.72(1H，dd)
                                         ；FDMS(m/z)：350(M＋1)+.85    H        H          H    H      S      4.29(2H，s)，7.18(2H，dd)，7.32～7.44(6H，m)，7.51(1H，dt)，
                                         7.81(1H，dd)，8.37(2H，dd)*；FDMS(m/z)：322(M＋1)+.
                                         *DMSO-d6∶CDCl3＝1∶186    -(CH2)3-         H    H      S      2.05(2H，m)，2.74(2H，t)，2.90(2H，t)，4，40(2H，s)，7.17(1H，
                                         d)，7.31(2H，d)，7.37(1H，d)，7.44(1H，d)，7.47(2H，d)7.56
                                         (1H，t)，7.72(1H，d)，8.17(1H，d)；FDMS(m/z)：362(M＋1)+.87    -(CH2)3-         Br   H      S      2.01(2H，m)，2.80(2H，t)，2.92(2H，t)，4.15(2H，s)，7.15(2H，
                                         d)，7.25(2H，d)，7.28(1H，dd)，7，39(1H，dt)，7.50(1H，dt)，
                                         7.81(1H，dd)，8.46(1H，br.s)*；FDMS(m/z)：441(M＋1)+.
                                         *DMSO-d6∶CDCl3＝1∶1
    A88                              4.46(2H,s),7.03(1H,m),7.13～7.45(7H,m),7.47～7.60(2H,m)
                                     7.73(1H)，8.45(1H，t)*；EIMS(m/z)：321(M+).
                                     * DMSO-d6∶CDCl3＝1∶189                          4.49(2H,d),5.21(2H,s),5.28(1H,t),7.36(2H,d),7.39(2H,
                                    d)，7.43～7.54(4H，m)，7.58(1H，t)，7.73(1H，d)，8.28(1H，d)，
                                    12.76(1H，br.s)；FDMS(m/z)：336(M＋1)+.90                       5.07(2H,s),7.37(2H,d),7.23(2H,d),7.30～7.60(6H,m),7.88
                                    (2H，d)*；EIMS(m/z)：305(M+).*DMSO-d6∶CDCl3＝1∶1
实施例91
2，3-二甲基-4-(2′-羧基联苯-4-基)甲氧基吡啶
(a)60％氢化钠96mg悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺2ml中，室温搅拌20分钟后，加2，3-二甲基-4(1H)-吡啶246mg，然后搅拌30分钟。之后，该反应液中加4′-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯732mg溶于无水N，N-二甲基甲酰胺4ml的溶液，室温搅拌4小时，然后60℃搅拌30分钟。反应完后回到室温，反应液中加水40ml，乙酸乙酯100ml分2次萃取。乙酸乙酯萃取层食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减去蒸去溶剂。所得剩余物用硅胶柱色谱法精制而得二成分。其中，氯仿∶乙酸乙酯＝25∶1和氯仿∶甲醇＝50∶1的溶出部分可得淡黄色油状2，3-二甲基-4-(2′-甲氧羰基联苯-4-基)甲氧基吡啶170mg(收率25％)。1H NMR(CDCl3)δ∶2.22(3H，s)，2.51(3H，s)，3.64(3H，s)，5.16(2H，s)，6.71(1H，d)，7.32～7.50(6H，m)，7.54(1H，dt)，7.85(1″dd)8.23(1H，d)；EIMS(m/z)：347(M+)
(b)上述(a)所进行硅胶柱色谱法精制时，氯仿∶甲醇＝5∶1的溶出部分可得白色粉末2，3-二甲基-4-(2′-甲氧羰基联苯-4-基)甲基-4(1H)-吡啶380mg(收率55％)。
1H NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.26(3H，s)，3.68(3H，s)，5.10(2H，s)，6.40(1H，d)，7.06(2H，d)，7.30～7.37(4H，m)，7.43(1H，dt)，7.54(1H，dt)，7.87(1H，dd)；EIMS(m/z)：347(M+).
(c)上述(a)所得化合物153mg溶于乙醇4ml中，加5NNaOH 0.44ml，加温到60℃，搅拌3-4小时。反应完后反应液减压浓缩至干，所得剩余物加水4ml溶解。该水溶液用乙酸乙酯10ml洗净后，冰冷却条件下用5N HCl调为PH3～4，滤取析出沉淀。水洗后，40℃减压干燥过夜，得无色结晶性标记化合物140mg(收率96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.22(3H，s)，2.64(3H，s)，5.51(2H，s)，7.40(2H，d)，7.40(1H，d)，7.48(1H，t)，7.54(2H，d)，7.58(1H，d)，7.59(1H，t)，7.75(1H，d)，8.60(1H，d)，12.80(1H，br.s)；FDMS(m/z)：334(M＋1)+
实施例92
2，3-二甲基-1-(2′-羧基联苯-4-基)甲基-4(1H)-吡啶
实施例91(b)所得化合物350mg按同于实施例91(c)的方法脱保护反应，得无色结晶性标记化合物290mg(收率87％)
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.91(3H，s)，2.1 9(3H，s)，5.27(2H，s)，6.10(1H，d)，7.11(2H，d)，7.35(2H，d)，7.36(1H，d)，7.44(1H，t)，7.55(1H，t)，7.70(1H，d)，7.81(1H，d)；EIMS(m/z)：3 3 3(M+).用2，3-环戊基-4(1H)-吡啶代替2，3-二甲基-4(1H)-吡啶按同于实施例9 1的方法反应得实施例93和实施例94的二化合物。
实施例93
2，3-环戊基-4-(2′-羧基联苯-4-基)甲氧基吡啶淡黄色结晶性物质
1H NMR(CDCl3)δ：2.10(2H，m)，2.90(2H，t)，2.98(2H，t)，5.20(2H，s)，6.67(1H，d)，7.31～7.44(6H，m)，7.48(1H，dt)，7.88(1H，d)，8.08(1H，d)；FDMS(m/z)：346(M＋1)+.实施例94
2，3-环戊基-1-(2′-羧基联苯-4-基)甲基-4(1H)-吡啶
无色结晶性物质
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.93(2H，m)，2.61(2H，t)，2.87(2H，t)，5.17(2H，s)，6.07(1H，d)，7.20(2H，d)，7.32～7.37(3H，m)，7.44(1H，t)，7.55(1H，t)，7.72(1H，d)，7.75(1H，d)：FDMS(m/z)：346(M＋1)+.
用2-甲基-3-苄氧基-4(1H)-吡啶代替2，3-二甲基-4(1H)-吡啶按实施例91同样的方法反应得实施例95和96的2化合物。
实施例95
2-甲基-3-苄氧基-4-(2′-羧基联苯-4-基)甲氧基吡啶
无色结晶性物质
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.78(3H，s)，5.11(2H，s)，5.56(2H，s)，7.38(8H，m)，7.48(1H，t)，7.59(3H，t)，7.71(1H，q)，7.76(1H，d)，8.52(1H，d)；FDMS(m/z)：425(M+).
实施例96
2-甲基-3-苄氧基-1-(2′-羧基联苯-4-基)甲基-4(1H)-吡啶
无色结晶性物质
1H NMR(DMSO-d6)δ：202(3H，s)，5.07(2H，s)，5.23(2H，s)，6.25(1H，d)，6.99(1H，d)，7.34(8H，m)，7.46(1H，t)，7.58(1H，t)，7.73(1H，d)，7.79(1H，d)；FDMS(m/z)：426(M＋1)+.
用2-羟甲基-5-(对甲氧基苄氧基)-4(1H)-吡啶按同于实施例91的方法进行反应而得实施例97和实施例98的2化合物。
实施例97
2-羟甲基-5-(对甲氧基苄氧基)-4-(2′-羧基联苯-4-基)甲氧基吡啶
无色粉末
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝10∶1)δ：3.81(3H，s)，4.62(2H，s)，5.13(2H，s)，5.32(2H，s)，6.90(2H，d)，7.12(1H，s)，7.36(2H，d)，7.39(1H，d)，7.34～7.47(8H，m)，7.54(1H，dt)，7.88(1H，dd)，8.04(1H，s)；EIMS(m/z)：471(M+).
实施例98
2-羟甲基-5-(对甲氧基苄氧基)-1-(2′-羧基联苯-4-基)甲基-4(1H)-吡啶
无色粉末
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝10∶1)δ：3.85(3H，s)，4.40(2H，s)，5.06(2H，s)，5.19(2H，s)，6.55(1H，s)，6.85(2H，d)，6.94(2H，d)，7.15(1H，s)，7.28(2H，s)，7.31(2H，d)，7.33(1H，d)，7.44(1H，dd)，7.55(1H，dd)，7.91(1H，d)；FDMS(m/z)：472(M＋1)+.
实施例99
5-羟基-2-羟甲基-4-(2′-羧基联苯-4-基)甲氧基吡啶
实施例97所得化合物95mg悬浮于茴香醚0.3ml中，冰冷却条件下加三氟乙酸0.5ml，同温搅拌约1小时。反应完后反应液注入冷却异丙醚20ml中，滤取析出沉淀。所得沉淀40℃减压干燥过夜，得无色粉末标记化合物，为三氟乙酸盐85mg(收率91.4％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.66(2H，s)，5.38(2H，s)，7.40(2H，d)，7.41(1H，s)，7.47(1H，dd)，7.56(2H，d)，7.51～7.61(2H，m)，7.76(1H，d)8.02(1H，s)；SIMS(m/z)：352(M＋1)+.
实施例100
5-羟基-2-羟甲基-1-(2′-羧基联苯-4-基)甲基-4(1H)-吡啶
实施例98所得化合物按同于实施例99的方式用三氟乙酸脱对甲氧基苄基，得无色粉末标记化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.48(2H，s)，5.41(2H，s)，6.81(1H，s)，7.19(2H，d)，7.36(2H，d)，7.37(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.57(1H，dd)，7.74(1H，d)，7.88(1H，s)；FDMS(m/z)：352(M＋1)+.
实施例101
2，6-二甲基-3-乙氧羰基-4-(2′-羧基联苯-4-基)甲氧基吡啶
(a)60％氢化钠349mg悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺20ml中，冰冷却条件下加2，6-二甲基-3-乙氧羰基-4(1H)-吡啶154mg在N，N-二甲基甲酰胺5ml中的溶液，室温搅拌20分钟。然后，该反应液加4′-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯3.01g的N，N-二甲基甲酰胺5ml溶液，室温搅拌3小时。反应完后减压蒸去溶剂，加水50ml，用乙酸乙酯70ml分3次萃取。乙酸乙酯萃取层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂。所得剩余物用硅胶柱色谱法精制(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得2，6-二甲基-3-乙氧羰基-4-(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基)甲氧基吡啶2.18g(收率60％)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.22(9H，s)，1.35(3H，t)，2.49(6H，s)，4.38(2H，q)，5.20(2H，s)，6.64(1H，s)，7.28～7.53(7H，m)，7.77～7.82(1H，m)；SIMS(m/z)：462(M＋1)+.
(b)上述(a)所得化合物461mg加入蚁酸3ml和1N HCl2ml的混合溶液中，室温搅拌12小时。溶剂蒸去后冰冷却条件下加6％碳酸氢钠水溶液20ml，用乙酸乙酯洗净。水层用1N HCl调为酸性，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。所得剩余物用乙酸乙酯-正己烷再结晶化，得无色针状结晶标记化合物268mg(收率66％)。1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ：1.28(3H，t)，2.74(3H，s)，2.75(3H，s)，4.37(2H，q)，5.34(2H，s)，6.87(1 H，s)，7.23～7.41(6H，m)，7.45～7.50(1H，m)，7.85～7.88(1H，m)；EIMS(m/z)：405(M+).制剂例1：锭剂实施例1化合物                        2.5g乳糖                                 12g6％HPC乳糖                           8g马铃薯淀粉                           2g硬脂酸镁                             0.5g
          计                     25g以上成分充分混合打锭制成1000个锭剂。制剂例2：胶囊剂实施例1化合物                        2.5g乳糖                                 18g马铃薯淀粉                           4g硬脂酸镁                             0.5g
          计                     25g以上成分充分混合，充填硬胶囊，制成1000个胶囊剂。制剂例3：注射剂实施例2的化合物                      0.5g葡萄糖                               7g注射液蒸馏水                         适量
          全量                   1000ml
实施例2化合物与葡萄糖溶于注射用蒸馏水中，全量1000ml，用玻璃过滤器过滤后，分注1ml一安瓿，制成1000安瓿。
药理试验
(1)式(I)化合物经以下体外和体内试验检查血管紧张素II拮抗作用和抗高血压效果。
体外血管紧张素II拮抗活性检定法是测定对摘出家兔胸部大动脉中的血管紧张素II收缩反应的拮抗强度(pA2值指标并加以比较。而且，体内活性检定法是测定对无麻醉条件下鼠中外因性血管紧张素II升压的抑制效果和降低肾性高血压鼠或血发性高血压鼠中血压的效力。
1-1，体外血管紧张素Ⅱ拮抗作用
体重2.5-3.0kg雄性家兔常法作成前，胸部大动脉裸线标本，该标本悬垂于马格纳斯管内，其中通气，37℃保温营养液从中湍流过。
pA2值用H.O.Schild法求得(ブリテイツシユ·ジヤ-ナル·オブ·ファ-マコロジ·アンド·ケモ电ラピユ-テイツクス，2卷，189-206页，1947年)。也就是说，在10-6M～10-10M范围内，用被试化合物得到血管紧张素II用量作用曲线，其中用3～5用量处置的标本和无药物处置标本，移动被试化合物用量作用曲线，算出log(用量比-1)，Schild图线中即可求得pA2值。
结果列于第1表中。
    表5被验化合物与         被验化合物与实施例编号   pA2    实施例编号   pA2实施例 1     8.28    实施例46    9.21实施例 3     8.24    实施例53    8.52实施例 11    8.20    实施例55    7.91实施例 12    8.76    实施例57    8.21实施例 16    9.04    实施例67    9.89实施例 21    8.17    实施例68    8.23实施例 44    9.00    实施例81    8.01实施例 45    8.17    实施例83    7.55
1-2，对外因性血管紧张素Ⅱ升压的抑制作用
体重250-300g的Spraque-Dawley(SD系)雄性鼠麻醉条件下大腿动脉和大腿静脉作导管插入，手术后24小时以上用于实验。无麻醉无拘束条件下经静脉导管投入血管紧张素II(0.1μg/kg)，测定投药前后的升压。用压力转换器接续动脉导管，测定血压，再观察平均血压，被验化合物均匀悬浮在或溶解在0.5％羧甲基纤维素水溶液中，然后经口给药。
结果是，例如实施例21，44，53，57，68和81的化合物以3mg/kg用量即可认为是有有效的血管紧张素II升压抑制作用。
而实施例1，3，11，12，16，45，46和83的化合物以1m/kg以下的用量即可认为具有持续有效的抑制作用。投药后6小时的抑制作用强度与使血管紧张素Ⅱ引起的升压达到50％抑制时所必须的化合物用量(ED50值)进行比较。结果列表第6表中。
       表6被验化合物与    ED50实施例编号     (mg/kg)实施例   1      0.60实施例   3      1.35实施例  11      0.54实施例  12      0.56实施例  45      0.52实施例  83      1.21
1-3，对肾性高血压鼠(RHR)的降压作用
高肾素高血压症体的高血压鼠按J.L.Cang Lano的方法制作(ヅャ-ナル·オフブ·フア-マコロジ-·ユクスペリメンタル·テラヒユ- テイツクス誌，208卷，310-313页，1979年)。也就是说，体重250～300的Sprque-Dawley(SD系)雄性鼠在麻醉条件下用绳将左肾动脉结扎，手术1星期后收缩期血压达150mmHg以上的鼠用于实验。被验化合物均匀悬浮在0.5羧甲基纤维素水溶液中再给药，以上述1-2相同的方式测定观血的平均血压。而心拍数以血压脉波的心拍数测定。
结果是，实施例11和实施例45的化合物以3mg/kg的用量即可使血压最大下降20-26％，显示出持续有效的降压作用。
1-4，对自发症高血压鼠(SHR)的降压作用
28星期龄雄性自发症高血压鼠(チャ-ルス·リバ社)以同于上述1-3的方式用被验化合物经口投药后测定平均血压和心拍数。
结果是，实施例11和实施例45的化合物以10mg/kg的用量可达到最大约20％的血压下降效果，显示出持续有效的降压作用。
(2)抗不安作用
采用B.Costall的方法(フア-マコロジ-·バィオケミストリ-·アンド·ビヘ-ビア，14卷，149-167页，1985年)，检定抗不安作用。
2-1，明暗箱法
ddy系雄性小鼠(4-5周龄)经口投入被验化合物0.1～1000mg/kg，1小时后将动物放入明暗箱的明室中，10秒后打开暗室门。隔音下，明暗箱内4分钟后观察动物行动，测定潜入暗室时间，明暗室间移动次数以及明室中滞留时间，再与仅投入溶剂的动物群行动比较。被验化合物均匀悬浮在0.5％羧甲基纤维素水溶液中经口投药。
结果是，实施例11的化合物以0.1μg/kg用量就会出现增加暗室潜入时间和明室滞留时间。
2-2，フ·ラスメイズ 法
用Fisher 344系雄性鼠(5-6星期龄)，被验化合物均匀悬浮在0.5％羧甲基纤维素水溶液中，用量1-100μg/kg采用高架式プラスメイズ (床50cm高，4臂交叉放置)，有侧壁2根叫闭臂，无侧壁2根叫开臂。给药1小时后动物放入闭臂内，之后5分钟观察动物动。作为行动指标，测定最初从一臂移向另一臂的时间和各臂内滞留时间，并记录其它形动。对照药用地西泮(diazepam)，投药群和投溶剂群(0.5羧甲基纤维素水溶液溶剂)进行比较。
其结果是，抗不安药地西泮投入3mg/kg时，有效减少移动潜时，而增加移动次数和闭臂外的滞留时间。同样，实施例45化合物1μg/kg用量时，有效增加移动次数，还有增加滞留时间的倾向。
(3)记忆促进作用
为测定记忆学习机能和药物影响，采用C.Giurgea的方法(プロブレツブオブ，ニユ-ロサイコフア-マコロジ-誌，1卷，235-247贝，1977年)，在ステツプスル-型明暗箱(PA-M5型，小原医科产业社制)中的电冲击健忘体。
被验化合物均匀悬浮于0.5％羧甲基纤维素水溶液中，获得试验1小时前和再生试验1小时前，向ddy系雄性小鼠(4-5星期龄)经口投入1ng/kg-1mg/kg用量。之前，明室中放入动物，30秒钟后打开暗室门，动物在暗室中移动的同时给暗室床通电(40V)，获得回避反应(获得试验)。然后，取出逃回明室的动物，经シヨツク电击(40mA，0.5秒)，引发健忘。24小时后进行再生试验。也就是将动物再放入明室，30秒钟后开门，动物移入暗室的时间至多600秒时测定，与投入溶剂的电击健忘动物移动时间进行比较。
结果是，对电击健忘小鼠的受动的回避学习反应，实施例11的化合物以10μg/kg的用量可有效延长移动时间，也就是显示出健忘改善效果。
(4)毒性试验
5星期龄ddy系雄性小鼠(平均体重约20g)，本发明式(I)化合物数g强制经口投入。
结果列于第7表。
表7
被验化合物与    LD60值
实施例编号      (mg/kg)
实施例   1      ＞1000
实施例   3      ＞1000
实施例  11      ＞1000
实施例  12      ＞1000
实施例  45      ＞1000
实施例  83      ＞1000
各化合物1000mg/kg用量时，未显示出什么特别的症状。而6星期龄SD系雌性鼠，实施例45的化合物以100mg/kg用量2星期反复经口投药，结果是没有出现毒性症侯。

Claims (15)

1.一种制备通式(I)的化合物及其药用盐的方法，
Figure C9110406500021
式中，R22和R23各为甲基或乙基，
R24为C1-8的烷氧基，该烷氧基可用卤原子，C3-7的环烷基，可被低级烷基取代的哌啶子基，或可用低级烷基取代的氨基甲酰基取代；低级链烯氧基；C3-7的环烷氧基；或其苯环上的一个或多个氢原子可用卤素原子，低级烷基，低级卤代烷基或低级烷氧基取代的苄氧基；
B为-COOR18基，其中R18为氢原子，低级烷基或-CH2OCOC(CH3)3，或B为四唑基；该方法包括：
使通式(II)的化合物
Figure C9110406500022
式中R22，R23和R24如通式(I)所定义，与通式(III)的化合物式中，Y为卤原子或烷基或芳基磺酰氧基，且B如通式(I)所定义，其条件是当B代表四唑基时，四唑基可被保护，在一种溶剂中，在碱存在下和在-30℃至150℃的温度下反应30分钟至24小时，如需要，接着脱去任何保护基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R24为C1-8的烷氧基，该烷氧基可用卤原子，C3-7的环烷基，可被低级烷基取代的哌啶子基，或可用低级烷基取代的氨基甲酰基取代；低级链烯氧基；C3-7的环烷氧基；或其苯环上的一个或多个氢原子可用卤素原子，低级烷基，低级卤代烷基或低级烷氧基取代的苄氧基；
3.根据权利要求1所述的方法，其中R24为1-8碳烷氧基或苄氧基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中R24为低级链烯氧基或3-7碳环烷氧基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中温度为10-100℃，反应时间为1-6小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其中溶剂包括一种有机溶剂和有机溶剂与水的一种混合溶剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其中有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，二噁烷，四氢呋喃，甲醇，乙醇，丙酮或二甲基亚砜。
8.根据权利要求1所述的方法，其中通式(I)所示的化合物选自：
2-乙基-3-甲氧基-6-甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶，
3-甲氧基-2，6-二甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶，
3-乙氧基-2，6-二甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶，
2，6-二甲基-3-异丙氧基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶，
3-烯丙氧基-2，6-二甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶，
3-苄氧基-2，6-二甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶，和其药用盐。
9.根据权利要求1所述的方法，其中通式(I)所示的化合物是2-乙基-3-甲氧基-6-甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶。
10.根据权利要求1所述的方法，其中通式(I)所示的化合物是3-甲氧基-2，6-二甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶。
11.根据权利要求1所述的方法，其中通式(I)所示的化合物是3-乙氧基-2，6-二甲基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶。
12.根据权利要求1所述的方法，其中通式(I)所示的化合物是2，6-二甲基-3-异丙氧基-4-〔2′-(四唑-5-基)联苯-4-基〕甲氧基吡啶。
13.一种制备通式(I)的化合物及其药用盐的方法，
Figure C9110406500051
式中，R22和R23各为甲基或乙基，
R24为C1-8的烷氧基，该烷氧基可用卤原子，C3-7的环烷基，可被低级烷基取代的哌啶子基，或可用低级烷基取代的氨基甲酰基取代；低级链烯氧基；C3-7的环烷氧基；或其苯环上的一个或多个氢原子可用卤素原子，低级烷基，低级卤代烷基或低级烷氧基取代的苄氧基；
B为-COOR18基，其中R18为氢原子，低级烷基或-CH2OCOC(CH3)3，或B为四唑基；该方法包括：使通式(IV)的化合物式中，R22，R23和R24如通式(I)所定义，且Z为卤素或硝基，
与通式(V)的化合物
式中B如通式(I)所定义，其条件是当B代表四唑基时，四唑基可被保护，或与通式(V)的化合物的反应性盐在与权利要求1的方法相同的条件下反应，如需要，接着脱去任何保护基。
14.根据权利要求13的方法，其中通式(V)的反应性盐包括选自钠盐，钾盐和锂盐的碱金属盐。
15.一种制备通式(I)的化合物的方法，式中B为四唑基，该方法包括按下列反应流程转化通式(Ia)的化合物：
Figure C9110406500062
式中，R22，R23如通式(I)所定义，R18a为氢或低级烷基，且B1为四唑基，
所述反应流程包括下列步骤：
(i)使通式(Ia)的化合物与氨在有或无不参与反应的溶剂的存在下，在-20℃至150℃的温度下反应，以获得具有通式(VI)的酰胺；
(ii)在有或无不参与反应的溶剂的存在下，在-20℃至150℃的温度下脱氢反应30分钟至24小时使通式(VI)的酰胺转化成腈；
(iii)使上述腈与一种叠氮化物衍生物在有或无不参与反应的溶剂的存在下，在0℃至200℃的温度下反应30分钟至1星期，以形成四唑环。
CN91104065A 1990-06-19 1991-06-19 血管紧张素ii拮抗性吡啶衍生物的制备方法 Expired - Fee Related CN1034934C (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP158585/90 1990-06-19
JP15858590 1990-06-19
JP24717890 1990-09-19
JP247178/90 1990-09-19
JP8106791 1991-01-22
JP081067/91 1991-01-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1058774A CN1058774A (zh) 1992-02-19
CN1034934C true CN1034934C (zh) 1997-05-21

Family

ID=27303479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN91104065A Expired - Fee Related CN1034934C (zh) 1990-06-19 1991-06-19 血管紧张素ii拮抗性吡啶衍生物的制备方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5399566A (zh)
EP (1) EP0487745A4 (zh)
KR (1) KR100196559B1 (zh)
CN (1) CN1034934C (zh)
AU (1) AU653734B2 (zh)
CA (1) CA2051705A1 (zh)
FI (1) FI96029C (zh)
NO (1) NO300269B1 (zh)
NZ (1) NZ238624A (zh)
TW (1) TW200461B (zh)
WO (1) WO1991019697A1 (zh)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5198439A (en) * 1990-04-19 1993-03-30 Imperial Chemical Industries Plc Angiotension II antagonizing pyridine derivatives
EP0453210A3 (en) * 1990-04-19 1993-01-13 Imperial Chemical Industries Plc Pyridine derivatives
IL98526A0 (en) * 1990-06-18 1992-07-15 Merck & Co Inc Pyridones,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE912956A1 (en) * 1990-09-10 1992-03-11 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
US5284954A (en) * 1990-09-10 1994-02-08 Abbott Laboratories Process for the preparation of tetrazoles
IE920175A1 (en) * 1991-02-11 1992-08-12 Zeneca Ltd Nitrogen heterocycles
GB9102804D0 (en) * 1991-02-11 1991-03-27 Ici Plc Heterocyclic derivatives
GB9102803D0 (en) * 1991-02-11 1991-03-27 Ici Plc Pyridine compounds
IL101860A0 (en) * 1991-05-31 1992-12-30 Ici Plc Heterocyclic derivatives
JPH05213884A (ja) * 1991-06-14 1993-08-24 Upjohn Co:The 新規な４−アミノキノリン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
GB9113626D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5332750A (en) * 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
DE4129340A1 (de) * 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
GB9121727D0 (en) * 1991-10-14 1991-11-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE4221583A1 (de) * 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
US5674883A (en) * 1992-02-07 1997-10-07 Roussel Uclaf Derivatives of pyridone, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
FR2687674B1 (fr) * 1992-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4206045A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5364869A (en) * 1992-03-09 1994-11-15 Abbott Laboratories Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists
DE4208304A1 (de) * 1992-03-16 1993-09-23 Merck Patent Gmbh 2-oxochinolinderivate
DE4215588A1 (de) * 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Biphenylmethyl-substituierte Pyridone
DE4237656A1 (de) * 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
DE4319040A1 (de) * 1992-10-23 1994-04-28 Bayer Ag Alkoxymethylsubstituierte Pyridonbiphenyle
DE4319041A1 (de) * 1992-10-23 1994-04-28 Bayer Ag Trisubstituierte Biphenyle
DE4236026A1 (de) * 1992-10-24 1994-04-28 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
ES2064229B1 (es) * 1992-11-06 1996-03-01 Merck Patent Gmbh Nuevas 1,2-dihidro-2-oxopiridinas de formula i.
DE4314964A1 (de) * 1993-05-06 1994-11-10 Bayer Ag Pyridinylmethyl-substiutierte Pyridine und Pyridone
DE4314963A1 (de) * 1993-05-06 1994-11-10 Bayer Ag Substituierte Pyridine und 2-Oxo-1,2-dihydropyridine
DE4336051A1 (de) * 1993-10-22 1995-04-27 Merck Patent Gmbh 1,2-Dihydro-2-oxo-pyridine
US5849587A (en) * 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
US6344476B1 (en) 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
US6187799B1 (en) * 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
US20080300281A1 (en) * 1997-12-22 2008-12-04 Jacques Dumas Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US7329670B1 (en) * 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6586475B1 (en) 1998-11-20 2003-07-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. β-amyloid protein production/secretion inhibitors
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
AU2725000A (en) * 1999-01-13 2000-08-01 Bayer Corporation Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
ME00275B (me) * 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
RS52500B (en) * 2001-12-03 2013-04-30 Bayer Healthcare Llc Aryl of urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for the treatment of human cancers
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
WO2003059884A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
US20080108672A1 (en) * 2002-01-11 2008-05-08 Bernd Riedl Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors
SI1478358T1 (sl) * 2002-02-11 2013-09-30 Bayer Healthcare Llc Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi
AU2003209118A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
AU2003209119A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
AU2003210969A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US8796250B2 (en) * 2003-05-20 2014-08-05 Bayer Healthcare Llc Diaryl ureas for diseases mediated by PDGFR
KR101139557B1 (ko) * 2003-07-23 2012-04-30 바이엘 파마슈티칼스 코포레이션 질환 및 상태의 치료 및 예방을 위한 플루오로 치환오메가-카르복시아릴 디페닐 우레아
EA200700099A1 (ru) 2004-07-23 2007-08-31 Пфайзер Инк. Производные пиридина
US9248034B2 (en) * 2005-08-23 2016-02-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Controlled disintegrating implantable medical devices
US7786130B2 (en) 2005-08-29 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridones useful as inhibitors of kinases
ATE499362T1 (de) 2005-08-29 2011-03-15 Vertex Pharma 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die als hemmer der tec-familie von nicht-rezeptor tyrosin- kinasen nützlich sind
ATE548363T1 (de) * 2005-08-29 2012-03-15 Vertex Pharma 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die sich als inhibitoren der tec-familie von nicht-rezeptor- tyrosinkinasen eignen
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN103601792B (zh) 2007-06-04 2016-06-29 协同医药品公司 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂
US20080306200A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-11 Seong Fong Chen Antistatic gloves and process for making same
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009158467A2 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Di-substituted phenyl compounds
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2393781B1 (en) * 2008-12-23 2014-03-12 F. Hoffmann-La Roche AG Dihydropyridone ureas as p2x7 modulators
AU2009331669B2 (en) * 2008-12-23 2015-10-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
US8153808B2 (en) * 2008-12-23 2012-04-10 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
MX2011006245A (es) * 2008-12-23 2011-07-13 Hoffmann La Roche Dihidropiridona-amidas como moduladores de p2x7.
BRPI0923498A2 (pt) * 2008-12-23 2019-09-24 Hoffmann La Roche amidos de diidropiridona como moduladores de p2x7
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP3141542B1 (en) 2011-12-28 2020-05-27 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP2968299B1 (en) 2013-03-15 2021-01-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105051044A (zh) 2013-03-15 2015-11-11 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AP2015008721A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN105764916B (zh) 2013-06-05 2021-05-18 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
KR102588476B1 (ko) 2014-02-07 2023-10-11 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 2-하이드록시-6-((2-(1-이소프로필-1h-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데하이드의 유리 염기의 결정성 다형체
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
MX2018006832A (es) 2015-12-04 2018-11-09 Global Blood Therapeutics Inc Regimenes de dosificacion de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-piraz ol-5-il)-piridin-3-il)-metoxi)-benzaldehido.
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4413977A (en) * 1981-01-09 1983-11-08 Q.P. Corporation Apparatus for taking material to be treated into and out of high pressure tank
US4420554A (en) * 1981-02-17 1983-12-13 Mitsubishi Paper Mills, Ltd. Silver halide photosensitive materials
US4496735A (en) * 1982-02-24 1985-01-29 Maruko Seiyaku Co., Ltd. Certain pyridyloxy-or-thio-phenyl propenoic acid derivatives

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000176B1 (de) * 1977-06-29 1981-09-16 Ciba-Geigy Ag Pyridyloxy-phenoxy-alkancarbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung, und deren Verwendung als Herbizide oder als pflanzenwachstumsregulierende Mittel
JPS5943730B2 (ja) * 1981-02-17 1984-10-24 三菱製紙株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
JPS5943729B2 (ja) * 1981-02-18 1984-10-24 三菱製紙株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
CA2020073A1 (en) * 1989-07-03 1991-01-04 Eric E. Allen Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists
EP0407342A3 (en) * 1989-07-06 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Pyrimidine derivatives
US5100897A (en) * 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
EP0424317A3 (en) * 1989-10-19 1991-09-25 Ciba-Geigy Ag Pyrimidines
CA2037630C (en) * 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
EP0453210A3 (en) * 1990-04-19 1993-01-13 Imperial Chemical Industries Plc Pyridine derivatives
IE912956A1 (en) * 1990-09-10 1992-03-11 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4413977A (en) * 1981-01-09 1983-11-08 Q.P. Corporation Apparatus for taking material to be treated into and out of high pressure tank
US4420554A (en) * 1981-02-17 1983-12-13 Mitsubishi Paper Mills, Ltd. Silver halide photosensitive materials
US4496735A (en) * 1982-02-24 1985-01-29 Maruko Seiyaku Co., Ltd. Certain pyridyloxy-or-thio-phenyl propenoic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI96029C (fi) 1996-04-25
KR100196559B1 (ko) 1999-06-15
NO300269B1 (no) 1997-05-05
AU653734B2 (en) 1994-10-13
NO913853D0 (no) 1991-10-02
NO913853L (no) 1992-02-18
FI914603A (fi) 1991-12-20
EP0487745A1 (en) 1992-06-03
CA2051705A1 (en) 1991-12-20
US5399566A (en) 1995-03-21
FI914603A0 (fi) 1991-09-30
NZ238624A (en) 1994-08-26
TW200461B (zh) 1993-02-21
AU8066691A (en) 1992-01-07
EP0487745A4 (en) 1993-01-20
KR920702355A (ko) 1992-09-03
CN1058774A (zh) 1992-02-19
FI96029B (fi) 1996-01-15
WO1991019697A1 (en) 1991-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1034934C (zh) 血管紧张素ii拮抗性吡啶衍生物的制备方法
CN1158258C (zh) 肾上腺素能α1B受体拮抗药
CN1150192C (zh) 作为趋化细胞因子受体5调制剂的哌啶
CN1242983C (zh) 苯氧基乙酸衍生物和含有该衍生物的医药组合物
CN1500081A (zh) 乙内酰硫脲及其在治疗糖尿病方面的用途
CN1934105A (zh) 芳基取代的杂环、其制备方法以及其作为药物的应用
CN1152030C (zh) 新的杂环化合物
CN1288464A (zh) 作为orl－1受体激动剂的4－(2－酮－1－苯并咪唑啉基)哌啶化合物
CN1426393A (zh) 新化合物
CN1617850A (zh) 二苄胺化合物及其药物用途
CN1909902A (zh) 用于治疗糖尿病的作为ppar调节剂的三唑、噁二唑和噻二唑衍生物
CN1768041A (zh) 作为黑皮质素－4受体激动剂的酰化螺哌啶衍生物
CN1812981A (zh) 杂芳氧基含氮饱和杂环衍生物
CN1077954A (zh) 新的苯并吡喃衍生物
CN1061224A (zh) 吲哚和苯并咪唑取代的咪唑以及苯并咪唑衍生物的制备方法
CN1918160A (zh) 用作趋化因子受体活性调节剂的新颖三环螺环衍生物
CN1839135A (zh) 三环δ阿片样物质调节剂
CN1250542C (zh) 具有抗肿瘤活性的2－(1h－吲哚－3－基)－2－氧代－乙酰胺
CN1501934A (zh) 新型的3-c(o)r取代的10-环己基苯甲酰基吡咯并苯并二氮杂�;保胎催产素受体拮抗剂
CN1083475A (zh) 乙酸衍生物
CN1155599C (zh) 三环三唑并苯并氮杂�衍生物、用于制备该衍生物的方法和抗变态反应剂
CN1173964C (zh) 新型苯并呋喃酮衍生物及其制备方法
CN1507435A (zh) 新型氰基取代的二氢嘧啶化合物及其治疗疾病的用途
CN1113228A (zh) 单环β-内酰胺类抗生素衍生物的中间体的制备方法
CN1791575A (zh) 氰基氟代吡咯烷

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
OR01 Other related matters
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee