CN104053395A - 防辐射组合物及其制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

在医疗设备的制造过程中通常对医疗设备进行杀菌并且通过暴露于辐射对医疗设备进行杀菌是一种常见操作。辐射相对于其他杀菌方法具有多种优势，包括高渗透能力，相对低的化学反应性以及瞬时起效，无需控制温度、压力、真空度或湿度。遗憾的是，辐射杀菌可损伤医疗设备中的一些成分的功能。例如，辐射杀菌可导致蛋白质活性损失和/或导致各种不同的染料化合物被漂白。本发明的实施方式提供可用于防止医疗设备受辐射杀菌的不利作用的影响的方法和材料。

Description

防辐射组合物及其制备和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年10月25日提交的美国申请第13/660,648号的权益以及2011年11月17日提交的美国临时专利申请第61/561,146号的权益，上述美国申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及在体内环境中使用的医疗设备，具体而言，本发明涉及在上述医疗设备植入体内之前对这些医疗设备进行杀菌的方法和材料。
背景技术
医务人员和患者通常使用多种预先经过杀菌的医疗产品，例如，糖尿病患者使用的葡萄糖传感器。在这种情况下，为了杀灭可能存在的微生物，将多种不同的杀菌方法用于各种不同的医疗产品。大多数杀菌方法需要使杀菌剂全面渗透待进行杀菌的物品。这些方法可包括热杀菌，其中对待进行杀菌的物品进行加热和加压，例如，在高压锅中进行加热加压。热量和压力渗透待进行杀菌的物品并且在足够长的时间之后，热量和压力会杀灭有害微生物。诸如过氧化氢或环氧乙烷之类的气体也用于对物品进行杀菌。杀菌方法还包括使用诸如γ-射线、x-射线或高能电子之类的电离辐射以杀灭微生物的那些方法。
辐射相对于其他杀菌方法具有很多优势，包括高渗透能力、相对低的化学反应性以及瞬时起效而无需控制温度、压力、真空度或湿度。因此，通过暴露于辐射而对医疗设备进行杀菌是一种常规操作。全部或部分由聚合物构成的医疗设备通常通过各种不同类型的辐射进行杀菌，所述各种不同类型的辐射包括但不限于：电子束(e-beam)，γ-射线、紫外线、红外线、离子束以及x-射线。
电子束杀菌方法和γ-射线杀菌方法提供通常用于杀灭医疗设备上的微生物的辐射形式。然而，当使用电子束和γ-射线杀灭微生物时，这种辐射可改变存在于医疗产品中的包括诸如蛋白质之类的聚合物在内的功能性大分子的结构。高能辐射易于在聚合物分子内引起电离和激发并产生自由基。这些富能物质可与医疗产品中存在的大分子进行反应并发生分解、分离、断链和交联。
由辐射杀菌引起的医疗设备中的聚合材料和其他大分子的性能退化与在暴露于辐射的过程中自由基的形成有关。因此，当使用电子束和γ-射线辐射对包含辐射敏感性成分的医疗设备进行杀菌时，电子束和γ-射线辐射可能会产生问题。这就使杀菌方法变得复杂并且限制了可用于医疗设备的设计或材料的范围。因此，可防止医疗设备材料因暴露于高能辐射而发生损伤的方法和制剂是理想的。
发明内容
如上所述，通过暴露于辐射而对医疗设备进行杀菌是一种常规操作。遗憾的是，辐射杀菌可损伤一些医疗设备中的一些成分的功能。在这种情况下，本发明的实施方式提供可用于防止医疗设备受到辐射杀菌的不利影响的方法和材料。虽然本发明的典型实施方式属于葡萄糖传感器，但是本文公开的系统、方法和材料可适用于多种医疗设备。
本文公开的发明具有多种实施方式。本发明的典型实施方式包括通过在杀菌过程中将糖类传感器与水性辐射防护制剂结合来抑制糖类传感器损伤的方法，所述损伤可由辐射杀菌方法(例如，电子束辐射)引起。在本发明的常规实施方式中，所述糖类传感器包括具有碳水化合物识别结构域的糖类结合多肽，并且所述水性辐射防护制剂包括所选择的能够与糖类结合多肽结合的糖类。在本发明的一些实施方式中，所述糖类传感器包括荧光团，并且所述水性辐射防护制剂包括所选择的能够淬灭所述荧光团的荧光团淬灭组合物。在本发明的示例性的实施方式中，所述传感器为葡萄糖传感器，并且所述糖类结合多肽包括甘露聚糖结合凝集素、伴刀豆球蛋白A、葡萄糖-半乳糖结合蛋白或葡萄糖氧化酶。在本发明的一些方法中，杀菌方法以抑制可由辐射杀菌方法引起的糖类传感器损伤的方式在所选择的使糖类与糖类结合多肽结合和/或使荧光团淬灭组合物淬灭荧光团的条件下进行。
如下所述，多种化合物可用于本文公开的辐射防护制剂中。在本发明的一些实施方式中，水性辐射防护制剂包括诸如葡萄糖、甘露糖、果糖、松三糖、N-乙酰基-D-葡糖胺、蔗糖或海藻糖之类的糖类。在一些实施方式中，所述水性辐射防护制剂包括选自抗坏血酸盐、尿酸盐、亚硝酸盐、维生素E、α-生育酚或烟酸甲酯的抗氧化剂。在本发明的一些实施方式中，所述水性辐射防护制剂包括缓冲剂，例如，选自柠檬酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)和酒石酸盐的缓冲剂。在本发明各种不同的实施方式中，所述辐射防护制剂可包括诸如表面活性剂、氨基酸、药学上可接受的盐等等的其他试剂。
本发明的相关实施方式包括一种组合物，所述组合物包括与水性辐射防护制剂结合的医疗设备。本发明的一种示例性的实施方式为一种包含糖类传感器的组合物，所述糖类传感器包括糖类结合多肽和/或荧光团。在典型的组合物实施方式中，糖类传感器与水性辐射防护制剂结合，所述水性辐射防护制剂包含糖类，其中，所述糖类与糖类结合多肽结合。任选地，在这种组合物中，所述糖类传感器与水性辐射防护制剂中的荧光团淬灭化合物结合。
多种化合物可与本文公开的糖类传感器结合以形成本发明的辐射防护组合物。在本发明的典型实施方式中，所述组合物包括选自葡萄糖、甘露糖、果糖、松三糖、N-乙酰基-D-葡糖胺、蔗糖或海藻糖的糖类。在本发明的一些实施方式中，所述组合物包含荧光团淬灭化合物，例如，对乙酰氨基酚。在本发明的一些实施方式中，所述组合物包含选自抗坏血酸盐、尿酸盐、亚硝酸盐、维生素E、α-生育酚或烟酸甲酯的抗氧化剂化合物。在本发明的一些实施方式中，所述组合物包含表面活性剂，例如，诸如吐温80之类的聚山梨醇酯。在本发明的一些实施方式中，所述组合物包含诸如柠檬酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)或酒石酸盐之类的缓冲剂。
通过下文的详细描述，本发明的其他目的、特征和优势对于本领域技术人员而言会变得明显。然而，应当理解的是，说明本发明的一些实施方式的详细描述和特定实施例以举例说明的方式给出，而无意限定本发明。在不背离本发明的实质的条件下，可在本发明的范围内作出多种改变和修改，并且本发明包括所有这些修改。
附图说明
图1A表示包括植入皮下的管状胶囊的传感器设计并且提供响应分析物(葡萄糖)的光学传感器。图1B显示该胶囊的视图。图1C显示该胶囊的相对尺寸。图1D显示可选的传感器设计视图，该传感器包括由多个平面层状元件形成的电流型分析物传感器。
图2显示代表剂量响应(DR)保留的数据的条状图，该剂量响应(DR)保留是用于未进行配置的传感器(未与任何辐射防护组合物结合的对照传感器)的电子束辐射剂量的函数，是在15kGy条件下以三剂量进行电子束辐射的辐射剂量的函数以及在15kGy条件下进行了配置的传感器的电子束辐射剂量的函数。三剂量为3×5kGy。所测试的传感器在含有50mM Tris-缓冲盐水的溶液中受到湿辐射。箭头代表对于进行了配置的传感器而言在暴露于15kGy之后可保留+80％的DR。
图3表示在暴露于15kGy辐射之后从传感器得到的相位数据曲线和强度数据曲线。相对于辐射之前的剂量响应2.1而言，辐射之后的剂量响应为1.7，即，保留了81％的剂量响应。
图4表示作为制剂中使用的抗坏血酸盐的浓度的函数的受到辐射的传感器的DR保留数据图。使用过低浓度或过高浓度的抗坏血酸盐均产生较低的DR保留，而20mM至100mM浓度范围产生很好的防护。
图5显示作为制剂中使用的对乙酰氨基酚(＝扑热息痛，因此缩写为PAM)浓度的函数的受到辐射的传感器的DR保留数据图。从图中可见，使用较低浓度的对乙酰氨基酚产生较低的DR保留，而使用浓度高于10mM的对乙酰氨基酚产生很好的防护。而且，从图中可以看出，在大多数情况下，将抗坏血酸盐加至赋形剂中提供更好的防护效果。
图6显示作为制剂中使用的对乙酰氨基酚浓度的函数的受到辐射的传感器的DR保留数据图。
图7显示作为制剂中使用的对乙酰氨基酚浓度的函数的受到辐射的传感器的DR保留数据图。所有传感器含有100mM蔗糖并且图7还显示了添加抗坏血酸盐和甘露糖而发生的改变。
图8显示作为制剂中使用的抗坏血酸盐浓度的函数的受到辐射的传感器的DR保留数据图。所有传感器含有500mM蔗糖并且图8还显示了添加对乙酰氨基酚(PAM)和甘露糖而发生的改变。
图9显示代表受到辐射和未受到辐射的传感器的绝对DR的数据的条状图，所述绝对DR作为由对乙酰氨基酚和抗坏血酸/抗坏血酸盐配置传感器的函数。
图10显示代表受到辐射和未受到辐射的传感器的绝对DR的数据的条状图，所述绝对DR作为由对乙酰氨基酚、抗坏血酸、甘露糖和500mM蔗糖配置传感器的函数。总结果在图11中举例说明。
图11显示表示在使用Tris/柠檬酸盐盐水缓冲液+赋形剂之后传感器响应的数据图。传感器显示出非常好的DR保留。
图12显示代表直接比较电子束辐射和无电子束辐射的传感器的数据的图。
图13显示在存储于pH＝5.5的PBS中之后从所测试的原始传感器中得到的数据的图。PBS缓冲液没有给传感器本身带来问题。
图14显示在电子束辐射过程中，在向PBS缓冲液中加入赋形剂(500mM蔗糖、20mM对乙酰氨基酚和50mM抗坏血酸盐)的条件下，从传感器中获得的数据的图。
图15显示在向PBS缓冲液中加入赋形剂(500mM蔗糖、20mM对乙酰氨基酚和50mM抗坏血酸盐)的条件下，从传感器中获得的数据的图。
图16显示对于使用不同的缓冲液浓度而言的DR保留的数据条状图。
图17显示在电子束辐射过程中仅使用柠檬酸盐的传感器产生的数据的图。
图18显示在电子束辐射过程中使用柠檬酸盐和赋形剂的传感器产生的数据的图。
具体实施方式
除非另有说明，本文使用的所有技术术语、符号和其它科学术语或专用名词具有本发明所属领域的技术人员一般理解的含义。在一些情况下，为了清楚和/或便于引用起见，本文对具有通常理解的含义的术语进行了界定，本文中的这些定义所包括的内容不应当被解释为表示相对于本领域通常理解的含义具有实质性区别。本文描述或引用的许多技术和步骤被完全理解并且一般由本领域技术人员通过使用常规方法而应用。如果适用的话，除非另有说明，涉及商售试剂盒和试剂的使用的步骤通常根据厂商定义的操作规程和/或参数实施。许多术语在下文中界定。
术语“传感器”，例如“分析物传感器”中的术语“传感器”，以其常用含义使用，包括但不限于：用于检测诸如分析物之类的化合物的设备。“传感器系统”包括，例如，设计成有利于传感器使用和功能的元件、结构和构造(例如，特定的元件三维结构)。传感器系统可包括，例如，诸如具有所选择的材料性质的那些组合物之类的组合物以及诸如用于信号检测的元件和设备之类的电子组件(例如，光学探测器、电流探测器、监控器、处理器，等等)。本文使用的术语“检测用复合物”是指与特定分析物(例如，葡萄糖等等)发生相互作用并且产生指示特定分析物(例如，葡萄糖等等)的信号的传感器成分。在本文中，根据本领域可接受的已发现、开发和/或形成的一些基质的含义使用术语“基质”。虽然本发明的典型实施方式属于用于监控糖尿病的葡萄糖传感器，但是本文公开的系统、方法和材料可适用于本领域已知的多种医疗设备。
在监控糖尿病方面，为了确保准确的胰岛素剂量，必须定期测量血液中的葡萄糖。而且，在长期护理糖尿病患者方面，更好地控制血糖水平已被证明可延缓(如果不预防的话)视网膜病的发作、循环系统疾病的发作和其他通常与糖尿病有关的退行性疾病的发作。因此，需要糖尿病患者自己可靠且准确地监测血糖水平。通常，血糖水平由糖尿病患者通过使用商售的比色试纸条或电化学生物传感器(例如，酶电极)来监测，这两者均需要定期使用采血针型工具抽取适量的血液，且每次测量都需要使用采血针型工具抽取适量的血液。平均而言，大多数糖尿病患者会使用这种工具一天两次测量血糖。然而，美国国家健康研究所推荐血糖水平的测量应当一天进行至少四次，这个推荐已被美国糖尿病协会认可。这种血糖测量频率的提高在经济方面以及疼痛和不适方面给糖尿病患者带来了相当大的负担，尤其是对于必须定期使用采血针从指尖抽血的长期糖尿病患者而言。因此，本领域确实需要更好的不涉及从患者体内抽血的葡萄糖长期监测系统。
本领域已有许多用于无需从患者体内抽取的血液的葡萄糖测量技术的提议。一种通过竞争结合测试葡萄糖的方法使用基于接近性的信号产生/调节基团对，该基团对通常为能量转移供体受体对(包含能量供体基团和能量受体基团)。所述能量供体基团是光致发光的(通常为发荧光的)。在这些方法中，使能量转移供体-受体对与待分析的样本(例如，皮下流体)接触。随后所述样本被激发发光并检测所得到的发射光。供体-受体对中的能量供体基团或能量受体基团与受体载体(例如，碳水化合物结合分子)结合，而供体-受体对中的另一个(与配体载体结合，例如，碳水化合物类似物)和存在的任一分析物(例如，碳水化合物)竞争受体载体上的结合位点。当供体和受体被放在一起时，在供体和受体之间发生能量转移。供体-受体能量转移的实例为荧光共振能量转移(福斯特()共振能量转移，FRET)，该能量转移是激发态能量从起始激发的供体(D)向受体(A)的非辐射转移。能量转移使能量供体基团的荧光发生可检测的寿命变化(缩短)。而且，由能量供体基团发射的荧光信号的一部分被淬灭。所述寿命变化通过分析物的竞争结合而被降低，甚至消除。因此，通过测量明显的发光寿命，例如，通过相位调节荧光测定法或者时间分辨荧光测定法(参见，Lakowicz,Principles ofFluorescence Spectroscopy,Plenum出版,1983,第3章)，可确定样品中分析物的量。可预见到的是，供体的强度衰减时间和相位角度随着分析物浓度的增加而增加。FRET的重要特性为其是在与生物大分子的尺寸类似的距离上发生的。FRET的效率为50％的距离被称为福斯特()距离，其通常为 。的福斯特距离便于竞争结合研究。参见，例如，美国专利第6232120号和美国专利申请公开第20080188723号、第20090221891号、第20090187084号和第20090131773号。
WO91/09312描述了使用基于葡萄糖的亲和性测试的皮下方法和设备(合并了能量转移供体受体对)，所述基于葡萄糖的亲和性测试通过光学方式进行远程分析。WO97/19188，WO00/02048，WO03/006992和WO02/30275分别描述了通过能量转移进行的葡萄糖检测，所述葡萄糖检测产生可远程读取的光学信号。上述系统依赖于作为碳水化合物结合分子的植物凝集素伴刀豆球蛋白A(Con A)。相反，WO06/061207提出了可使用诸如甘露糖结合凝集素(MBL)之类的动物凝集素。先前公开的碳水化合物类似物(例如，美国专利第6,232,130号中公开的那些)包含与碳水化合物和能量供体或能量受体基团结合的球状蛋白。碳水化合物聚合物(例如，任选地衍生的葡聚糖和甘露聚糖)也已用作碳水化合物类似物。在WO06/061207中公开了在生理钙浓度条件下使用高碘酸盐裂解使葡聚糖与MBL结合。这些系统中的测试成分通常通过保留材料而被保留下来。例如，如WO2005/110207中所描述的，该保留材料可以是可生物降解的聚合材料制成的壳。
在将诸如葡萄糖传感器之类的可植入医疗设备引入体内之前，必须对这些医疗设备进行杀菌。然而，这些设备的材料，例如，传感器中的测试成分，可能对杀菌过程中的损伤具有敏感性。热杀菌导致蛋白质(凝集素和/或碳水化合物类似物)变性。气体杀菌难以用于诸如传感器之类的润湿的设备。鉴于此，通过暴露于辐射而对医疗设备进行杀菌是一种常规操作。可用于杀菌的辐射类型包括γ-辐射和电子束辐射。电子束辐射比γ辐射更易于控制。然而，电子束辐射可导致蛋白质活性损失以及染料(例如，供体荧光团和/或受体染料)漂白。这些作用可导致传感器活性损失。
本发明的实施方式提供可用于防止诸如可植入葡萄糖传感器之类的医疗设备受到辐射杀菌的不利影响的方法和材料。本文公开的本发明具有多种实施方式。本发明的典型实施方式包括通过在杀菌过程中使医疗设备与水性辐射防护制剂结合而抑制可由辐射杀菌方法引起的医疗设备(例如，糖类传感器)的损伤的方法。在如本文公开的本发明的实施方式的情况下，因为电子束辐射和γ辐射基本上是相同的方法，所以，本发明的方法和材料所提供的防护对于这些辐射形式而言是相同的。γ射线使物品周围的材料中的二级电子释放出来，因此产生与电子束非常类似的电子级联。基于该理由，γ辐射适用于包含一个或一个以上金属元件的传感器，因为金属是二级电子的良好供应体。在本发明的一些实施方式中，辐射杀菌方法包括电子束辐射。在本发明的一些实施方式中，辐射杀菌方法包括γ射线辐射。
虽然医疗设备可暴露于以多剂量(例如，以3×5kGy提供总剂量15kGy)形式提供的辐射，但是，在本发明的典型实施方式中，以单剂量(例如，以1×15kGy提供总剂量15kGy)形式提供辐射。如本文所公开的(参见例如图2)，以单剂量形式提供杀菌量的辐射相对于以多剂量形式提供相同量的辐射产生更好的辐射防护(将辐射分为三个剂量使传感器产生更差的信号保留)。任选地，辐射的总剂量不超过35kGy，并且通常辐射的总剂量为10kGy至20kGy。在一些实施方式中，总剂量为15kGy±2kGy。Gy(J/kg)是剂量的SI单位，即，每单位质量吸收的能量的量。在暴露于辐射之后，可评估传感器的功能参数，例如传感器剂量响应(相对于0kGy DR的DR)以及绝对DR(测量从40mg/dL葡萄糖至400mg/dL葡萄糖的相位移度)。在本发明的一些实施方式中，水性辐射防护制剂起到防止葡萄糖传感器受辐射损伤的影响的作用，从而在传感器暴露于辐射之后，使葡萄糖传感器保留其对葡萄糖的剂量响应(DR)的至少50％、60％或70％(相对于没有受到辐射的对照传感器的DR而言)。
在本发明的一些实施方式中，所述糖类传感器包括硼酸衍生物，例如，美国专利第5,777,060号、第6,002,954号和第6,766,183号中公开的那些硼酸衍生物，这些美国专利的内容通过引用并入本文。在本发明的其他实施方式中，所述糖类传感器包含糖类结合多肽。在本发明的一些实施方式中，所述糖类传感器包含凝集素。任选地，所述凝集素为C-型(钙依赖型)凝集素。在一些实施方式中，所述凝集素为脊椎动物凝集素，例如，诸如人凝集素或人源化凝集素之类的哺乳动物凝集素。然而，可选地，所述凝集素可为植物凝集素、鸟类凝集素、鱼类凝集素或诸如昆虫凝集素之类的无脊椎动物凝集素。在一些实施方式中，所述凝集素是多聚体形式。多聚体凝集素可从人体或动物体衍生得到。可选地，所述凝集素可为单体形式。单体凝集素可通过重组方法形成或通过破坏从人体或动物体衍生得到的天然多聚体凝集素中的亚单元之间的结合而形成。这种凝集素的实例在美国专利第6,232,130号中描述。在本发明的实施方式中使用的糖类传感器也在美国专利公开第2008/0188723号中公开，该美国专利公开的内容通过引用并入本文。
在本发明的一些实施方式中，糖类传感器中的糖类检测成分包括凝集素。任选地，所述凝集素为甘露糖结合凝集素、胶固素或胶原凝集素-43(例如，牛CL-43)(均从血清中收集)或肺表面活性蛋白(肺胶原凝集素)。甘露糖结合凝集素(也称为甘露聚糖结合凝集素或甘露聚糖结合蛋白，MBL，MBP)，例如，人MBL，已被证明是特别有用的。MBL是类胶原蛋白防卫分子，其包含以“花束”形式排布的若干个(通常3至4个(MALDI-MS)，尽管1至6个的分布有可能出现(SDS-PAGE))亚单元，每个亚单元由三个相同的多肽构成。每个亚单元的分子量为约75kDa，并且每个亚单元可任选地与一个或一个以上MBL相关丝氨酸蛋白酶(MASP)复合。每个多肽包含CRD。因此，每个亚单元存在三个碳水化合物结合位点。三聚体MBL和四聚体MBL(其是存在于人体血清中的主要形式，Teillet等人，Journal of Immunology,2005，第2870-2877页)分别存在九个和十二个碳水化合物结合位点。在本发明的典型实施方式中，凝集素包含智人甘露糖结合蛋白C前体(Homo sapiensmannose-binding protein C precursor)多肽(NCBI参考序列：NP_000233.1)。血清MBL由3至4个亚单元构成，每一亚单元由三个多肽构成。NCBI参考序列：NP_000233.1的序列为27kDa至30kDa，这使整个MBL蛋白的Mw通常为270kDa至300kDa。
可选地，凝集素可为选自SP-A和SP-D的肺表面活性蛋白。这些蛋白与MBL类似。SP-A和SP-D是可水溶的收集物，其在先天性宿主防御功能中充当钙依赖性碳水化合物结合蛋白。SP-D还结合脂质。SP-A具有与MBL的结构类似的“花束”结构(Kilpatrick D C(2000)Handbook of Animal Lectins,第37页)。SP-D具有四聚“X”结构，在“X”的每个末端带有CRD。其他合适的动物凝集素是本领域所知晓的，例如，PC-凝集素CTL-1，角质细胞膜凝集素，CD94，P35(同义词：人L-纤维胶凝蛋白(L-ficolin)，一组凝集素)，ERGIC-53(同义词：MR60)，HIP/PAP，CLECSF8，DCL(一组凝集素)，以及GLUT家族蛋白，尤其是GLUT1，GLUT4和GLUT11。其他合适的动物凝集素在“Handbook of Animal Lectins:Properties and Biomedical Applications(David C.Kilpatrick,Wiley2000)”的附录A、B和C中陈述。
在本发明的常规实施方式中，糖类传感器包含具有碳水化合物识别结构域的糖类结合多肽并且水性辐射防护制剂包含所选择的能够与糖类结合多肽结合的糖类。在本发明的一些实施方式中，糖类传感器包含一个或一个以上荧光团(例如，供体和/或参比荧光团)，并且水性辐射防护制剂包含所选择的能够淬灭荧光团的荧光团淬灭化合物。任选地，传感器包含蛋白质/多肽中的至少一种，至少一个能量供体和/或至少一个能量受体，并且该传感器与至少一种防护性物质结合。在一些实施方式中，传感器包含蛋白质、荧光染料、葡聚糖和聚合材料。在本发明的示例性的实施方式中，传感器是葡萄糖传感器，并且糖类结合多肽包含甘露聚糖结合凝集素、伴刀豆球蛋白A、葡萄糖氧化酶或葡萄糖-半乳糖结合蛋白(参见，例如，美国专利第6,232,130号，美国专利申请公开第2008/0188723号；Jensen等人,Langmuir.2012Jul31；28(30):11106-14.Epub2012；Paek等人,Biosens Bioelectron.2012以及Judge等人,Diabetes Technol Ther.2011Mar；13(3):309-17,2011，这些参考文献的内容通过引用并入本文)。
如下所述，多种化合物可用于本文公开的辐射防护制剂。在本发明的一些实施方式中，水性辐射防护制剂包含糖类，例如，葡萄糖、甘露糖、果糖、松三糖、N-乙酰基-D-葡糖胺、蔗糖或海藻糖。在一些实施方式中，水性辐射防护制剂包含选自抗坏血酸盐、尿酸盐、亚硝酸盐、维生素E、α-生育酚或烟酸甲酯的抗氧化剂。在本发明的一些实施方式中，水性辐射防护制剂包含缓冲剂，例如，选自柠檬酸盐，三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)和酒石酸盐的缓冲剂。
在本发明的典型方法中，杀菌方法在所选择的保护经过杀菌的传感器的功能完整性的条件下进行。例如，在本发明的典型实施方式中，杀菌方法在冷却设备的过程中或冷却设备之后进行。在示例性的实施方式中，杀菌方法在低于某一温度的条件下或在特定的温度范围内进行，所述低于某一温度或在特定的温度范围内例如，低于10℃或低于5℃或者在0℃至5℃的温度范围，或在0℃至10℃的温度范围。在本发明的一些实施方式中，杀菌方法在不含氧的条件(例如，当制剂不含氧化化合物时)下进行。任选地，所述方法在带有已通过氩气、氮气等等进行了脱气的水性制剂的传感器上进行。在本发明的一些实施方式中，杀菌方法使用pH低于7，pH低于6或pH低于5等等的制剂进行。在本发明的一些实施方式中，杀菌方法在所选择的使糖类与糖类结合多肽结合和/或使荧光团淬灭组合物淬灭荧光团的条件下进行，从而抑制可由辐射杀菌方法引起的糖类传感器损伤。本发明的一些方法实施方式包括其他步骤，例如，对包含水性辐射防护制剂的已受到辐射的传感器组合物进行透析以改变所述制剂中的一种或一种以上成分的浓度的那些步骤。
本发明的另一实施方式是包含糖类传感器和荧光团的组合物。所述糖类传感器的糖类检测成分可包含硼酸衍生物、分子印迹聚合物或多肽。在该组合物中，所述糖类传感器与荧光团淬灭化合物结合。本发明的一种示例性的实施方式是一种包含糖类传感器的组合物，所述糖类传感器包括具有碳水化合物识别结构域的糖类结合多肽以及荧光团。在该组合物中，糖类传感器与包含糖类的水性辐射防护制剂结合，其中，所述糖类与碳水化合物识别结构域结合。任选地，在该组合物中，所述糖类传感器还与荧光团淬灭化合物结合。
多种化合物可与本文公开的糖类传感器结合以形成本发明的辐射防护组合物。在本发明的典型实施方式中，所述组合物包含选自葡萄糖、甘露糖、果糖、松三糖、N-乙酰基-D-葡糖胺、GluNac、蔗糖或海藻糖的糖类。在本发明的一些实施方式中，所述组合物包含荧光团淬灭化合物，例如，对乙酰氨基酚。在本发明的一些实施方式中，所述组合物包含选自抗坏血酸盐、尿酸盐、亚硝酸盐、维生素E、α-生育酚或烟酸甲酯的抗氧化剂化合物。在本发明的一些实施方式中，所述组合物包含表面活性剂，例如，诸如吐温80之类的聚山梨醇酯。在本发明的一些实施方式中，所述组合物包含缓冲剂，例如，柠檬酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)或酒石酸盐。任选地，所述组合物形成为pH为7或低于7，pH为6或低于6，或者pH为5或低于5。
当特定化合物以特定浓度范围存在于水性辐射防护制剂中时，观察到该特定化合物向糖类传感器(例如图1A至图1C所示的那些传感器)提供防止辐射损伤的高水平防护。例如，在本发明的一些实施方式中，辐射防护制剂包含浓度为至少1mM至50mM(例如，至少10mM，至少20mM，至少30mM，至少40mM，等等)的对乙酰氨基酚。任选地，辐射防护制剂包含浓度为20mM±10mM(通常±5mM)的对乙酰氨基酚。在本发明的一些实施方式中，辐射防护制剂包含浓度为至少10mM至1000mM(例如，至少100mM，至少200mM，至少300mM，至少400mM，等等)的蔗糖。任选地，辐射防护制剂包含浓度为500mM±200mM(通常±100mM)的蔗糖。在本发明的一些实施方式中，辐射防护制剂包含浓度为至少1mM至100mM(例如，至少10mM，至少20mM，至少30mM，至少40mM等等)的甘露糖。任选地，辐射防护制剂包含浓度为50mM±20mM(通常±10mM)的甘露糖。在本发明的一些实施方式中，辐射防护制剂包含浓度为至少1mM至100mM(例如，至少10mM，至少20mM，至少30mM，至少40mM，等等)的抗坏血酸盐。在本发明的一些实施方式中，辐射防护制剂包含浓度不超过10mM，20mM，30mM，40mM，50mM，60mM，70mM，80mM，90mM或100mM的抗坏血酸盐。任选地，辐射防护制剂包含浓度为50mM±20mM(通常±10mM)的抗坏血酸盐。在本发明的一些实施方式中，辐射防护制剂包含浓度为至少1mM至10mM(例如，至少1mM，至少2mM，至少3mM，至少4mM，等等)的Tris。任选地，辐射防护制剂包含浓度为5mM±2mM(通常±1mM)的Tris。在本发明的一些实施方式中，辐射防护制剂包含浓度为至少5mM至100mM(例如，至少10mM，至少20mM，至少30mM，至少40mM，等等)的柠檬酸盐。任选地，辐射防护制剂包含浓度为10mM±2mM(通常±1mM)的柠檬酸盐。
如本文公开的实施方式所示，在本发明的辐射防护制剂中，这些化合物中的一种或一种以上通常与这些化合物中的另一种组合。例如，本发明的一些制剂可包含与对乙酰氨基酚和/或抗坏血酸盐和/或Tris和/或柠檬酸盐组合的蔗糖。类似地，本发明的一些制剂可包含与蔗糖和/或抗坏血酸盐和/或Tris和/或柠檬酸盐组合的对乙酰氨基酚。类似地，本发明的一些制剂可包含与蔗糖和/或对乙酰氨基酚和/或Tris和/或柠檬酸盐组合的抗坏血酸盐。类似地，本发明的一些制剂可包含与蔗糖和/或对乙酰氨基酚和/或Tris和/或抗坏血酸盐组合的柠檬酸盐。所述制剂可包含其他组合物，例如，一种或一种以上氨基酸或药学上可接受的盐，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,University of the Sciences in Philadelphia(编辑),第21版(2005)中公开的那些药学上可接受的盐。在典型的实施方式中，当将传感器用于人体时，所述赋形剂为通常可接受的用于人体的赋形剂。
如上所述，本文公开的本发明的实施方式提供在诸如葡萄糖传感器之类的医疗设备的杀菌过程中有用的方法和材料。虽然葡萄糖传感器是本文讨论的常规实施方式，但是本文公开的本发明的实施方式可适用于各种不同的医疗设备并在各种不同的医疗设备上实施。如下文详细讨论的，受益于本发明的方法和材料的典型传感器包括，例如，具有产生可与诸如葡萄糖之类的分析物的浓度相关联的光学信号的检测用复合物的那些传感器。许多这样的传感器在例如美国专利申请公开第20080188723号、第20090221891号、第20090187084号和第20090131773号中公开，这些美国专利申请公开中的每一个的内容通过引用并入本文。本文描述的本发明的实施方式还可适于电流型传感器结构并且可在电流型传感器结构中实施，所述电流型传感器结构例如在美国专利申请公开第20070227907号，第20100025238号，第20110319734号和第20110152654号中公开的那些传感器结构，这些美国专利申请公开中的每一个的内容通过引用并入本文。
本发明的实施方式中使用的组合物表现出出乎意料的灵活性和通用性，该特性使所述组合物适用于多种传感器结构。在本发明的一些实施方式中，一个或一个以上传感器成分可包含由聚合组合物形成的结构，水和其他诸如分析物(例如，葡萄糖)之类的化合物可扩散通过该聚合组合物。示例性的聚合组合物在美国专利公开第20090221891号中公开，并且包括，例如，包含具有疏水性和亲水性单元的聚合物的材料(例如，一种可生物降解的材料)。特定的聚合物可基于期望的应用选择。例如，对于葡萄糖的迁移性而言，可选择截留分子量临界值不超过25000Da或不超过10000Da的材料。设置于这些聚合物材料中的成分(例如，检测用复合物)可具有高分子量，例如，蛋白质或聚合物，从而防止它们通过扩散穿过聚合物材料而从传感器中损失。在示例性的实施方式中，聚合材料的亲水性单元包含聚乙二醇(PEG)和二酸的酯，并且截留分子量临界值受PEG链长度，聚合物的分子量和亲水性单元的重量分数的影响。PEG链越长，截留分子量临界值越高，聚合物的分子量越大，截留分子量临界值越低，并且亲水性单元的重量分数越低，截留分子量临界值越低。
可选择的传感器成分具有有利于传感器储存和/或杀菌的性质。在本发明的一些实施方式中，所选择的传感器的所有成分能够在杀菌步骤(例如，电子束杀菌)之后保留传感器功能。在本发明的一些实施方式中，所选择的传感器的所有成分能够在干燥步骤(例如，冻干)之后保留传感器的功能。
在本发明的示例性的实施方式中，传感器包括圆柱形/管状构造并且传感器直径小于1mm，小于0.9mm，小于0.8mm，小于0.7mm，小于0.6mm，小于0.5mm，小于0.4mm，小于0.3mm或小于0.2mm。这种类型的示例性的传感器如图1所示。在一些实施例中，传感器的直径为约0.5mm或约0.25mm。在一些实施方式中，传感器主体由聚合材料形成。任选地，传感器为纤维形式。在本发明的一些实施方式中，圆柱形传感器的内部基质包含一个或一个以上空腔或空隙，例如，封装而成的纵向空腔。
任选地，检测用复合物产生可与目标分析物(例如，葡萄糖)相关联的光学信号。产生光学信号的检测用复合物(例如，包含结合测试物的检测用复合物)通常应当为可逆的，这样可实现对分析物波动水平的连续监测。任选地，可检测或可测量的光学信号通过使用基于接近性的信号产生/调节基团对产生，从而在所述基团对的第一成员非常接近所述基团对的第二成员时产生信号或调节信号。在一种示例性的实施方式中，分析物结合试剂(例如，凝集素，例如WO2006/061207中公开的甘露糖结合凝集素)被基于接近性的信号产生/调节基团对中的一个标记并且分析物类似物被基于接近性的信号产生/调节基团对中的另一个标记，并且当分析物类似物和分析物结合试剂形成复合物以及当分析物类似物通过复合物被分析物取代时，产生可检测的信号差别。通常，基于接近性的信号产生/调节基团对是能量供体基团和能量受体基团对。能量供体基团和能量受体基团也分别是指供体和受体发色团(或吸光材料)。不发射荧光的能量受体是指淬灭基团。在这些实施方式中，凝集素可被能量供体和能量受体基团对中的一个标记并且分析物类似物被能量供体和能量受体基团对中的另一个标记。可检测的信号差别对应于从能量供体基团向能量受体基团的能量转移中的可检测的差别。任选地，分析物类似物带有能量受体基团并且分析物结合试剂带有能量供体基团。在本发明的一些实施方式中，本发明的传感器合并有通过使用荧光共振能量转移(FRET)技术产生光学读数的测试物。
在上文段落中讨论的传感器的一种示例性的实施方式中，竞争结合测试物的变体分别包含被第一吸光材料标记的分析物结合试剂；被第二吸光材料标记的大分子并且所述大分子包含至少一个分析物类似物基团；其中，所述分析物结合试剂与大分子中的至少一个分析物类似物基团结合以形成复合物，通过该复合物所述大分子被所述分析物取代，并且其中，所述复合物能够吸收光能并且所吸收的光能能够在吸光材料中的一个和吸光材料中的另一个之间以非辐射的方式转移，从而，相对于在所述大分子通过所述复合物被所述分析物取代时吸光材料的荧光性质而言，当所述大分子存在于所述复合物中时所述吸光材料的荧光性质发生可测量的改变，并且，其中，所述测试物的不同变体通过存在于大分子中的分析物类似物基团的数目区分。这些传感器在例如美国专利申请公开第20080188723号,第20090221891号,第20090187084号和第20090131773号中公开，上述美国专利申请公开中的每一个的内容通过引用并入本文。
在本发明的其他实施方式中，传感器包含平面层状元件，例如，包含含有电极的导电层，设置在所述导电层上的分析物检测层(例如，包含葡萄糖氧化酶的分析物检测层)以及设置在所述分析物检测层上的分析物调节层。在本发明的一些实施方式中，传感器电极设置在壳体(例如，导管内腔)内。图1D所示的传感器实施方式是具有多个层状元件的电流型传感器100，其包括基底层102，设置在基底层102上和/或与基底层102结合的导电层104。通常，导电层104包含一个或一个以上电极。分析物检测层110(通常包含诸如葡萄糖氧化酶之类的酶)设置在导电层104的暴露的电极中的一个或一个以上电极之上。蛋白质层116设置在分析物检测层110上。分析物调节层112设置在分析物检测层110上以调节分析物(例如，葡萄糖)进入分析物检测层110。促粘层114设置在各层之间，例如，如图1D所示，促粘层114设置在分析物调节层112和分析物检测层110之间，从而促进这两层的接触和/或粘合。该实施方式还包括诸如聚合物涂层之类的覆盖层106，该层可设置在传感器100的一部分上。孔108可形成于这些传感器的一个或一个以上层中。具有这种类型的设计的电流型葡萄糖传感器已被公开，例如，在美国专利申请公开第20070227907号,第20100025238号,第20110319734号和第20110152654号中公开，上述美国专利申请公开中的每一个的内容通过引用并入本文。
本发明的实施方式可用于具有多种结构和/或检测用复合物的传感器。在本发明的一些方法实施方式中，传感器包括直径小于1mm，小于0.5mm或小于0.25mm的圆柱形聚合材料，内部基质包含封装而成的纵向空腔，并且检测用复合物包含与荧光团对结合的碳水化合物结合凝集素(例如，结合葡萄糖的甘露糖结合凝集素)。在本发明的其他方法实施方式中，传感器包括涂覆有葡萄糖氧化酶的电极和设置在葡萄糖氧化酶上的葡萄糖限制隔膜，其中，所述葡萄糖限制隔膜调节葡萄糖穿过该隔膜的扩散。
在整个说明书中引用了各种公开出版物。说明书中所有引用的公开出版物的公开内容通过引用明确地并入本文。说明书和相关权利要求中记载的所有可以数字表征的涉及数值的数字可由术语“约”修饰。
实施例
实施例1：用于本发明的实施方式的示例性的方法和材料
医疗设备的杀菌非常重要并且杀菌方法的选择是基于何种方法对于医疗设备而言是安全的且破坏性最小的。三种杀菌方法常用于医疗设备。这些方法是热杀菌，气体杀菌和辐射杀菌。因为热量可使蛋白质变性(在大约60℃的条件下发生蛋白质去折叠)，所以热杀菌可使包括蛋白质的设备产生问题。气体杀菌方法可能难以用于最终作为润湿设备的医疗设备，因为使气体溶于甚至非常少量的液体(并且再排出)可能很困难。基于这些原因，辐射杀菌是所选择的用于本文讨论的诸如葡萄糖传感器之类的许多设备的杀菌方法。而且，因为电子束相对于γ辐射通常易于控制，所以将电子束辐射用于本文公开的示例性的实施例中。如下所述，对含有蛋白质的溶液进行电子束辐射可导致这些传感器中的蛋白质活性损失。此外，对染料进行电子束辐射可导致染料漂白。这些作用均可造成传感器活性损失。
水性溶液中，水的辐射分解可引发水中所溶解的化合物的氧化反应。通过电子束辐射对水性溶液进行处理可降低一些化合物的浓度，条件是所吸收的能量(剂量)充足。
在辐射分解(例如，电子束，eb)过程中，H2O转化为下列物质：
OH·,eaq,H·,H3O+,H2,H2O2
H2O+eb→[0.28]OH·+[0.27]e-(aq)+[0.6]H·+[0.07]H2O2+[0.27]H3O++[0.05]H2
(括号表示以微摩尔/J为单位的物质的形成)
通过水的辐射分解形成的这些基团引发所存在的化合物的许多反应，并且，如本领域所记载的，苯酚的降解通常用作研究辐射分解的作用的模型化合物。
相对于水性溶剂的辐射分解，测试物成分自身在溶液中的电离极少，因为测试物的浓度在μM范围内而水的浓度为约55M，即，电子束辐射对测试物的损伤作用来源于水辐射分解产物的攻击。
在光学传感器测试中，蛋白质的浓度为μM，即，水的浓度为蛋白质浓度的107倍。
如下文详细讨论的，多种化合物被识别和测试以评估其防止传感器受辐射损伤的影响的能力。
聚合物的保护
本发明的实施方式被设计为保护包含诸如PolyActiveTM之类的聚合物的传感器。PolyActiveTM是可生物降解的聚合药物递送系统。PolyActive代表一系列基于聚(乙二醇)(PEG)和聚(对苯二甲酸丁二酯)(PBT)的聚(醚酯)多嵌段共聚物。
诸如PolyActiveTM之类的聚合物可通过α-生育酚的存在而防止辐射损伤。α-生育酚由生产厂商加至聚合物中并且α-生育酚是常用于防止产品受辐射损伤影响的抗氧化剂(维生素E)。可以预见到的是，在用于光学传感器的PolyActive聚合物中，α-生育酚主要在聚合物的亲油结构域中。
染料的褪色
本发明的实施方式被设计为保护含有诸如Alexa荧光染料之类的染料的传感器。当结合了大量电子的染料分子系统被破坏时，含染料的水发生褪色。溶液中的自由基的存在可引发该过程。
蛋白质降解
本发明的实施方式被设计为保护含有诸如MBL之类的蛋白质的传感器。蛋白质的辐射损伤最常由半胱氨酸残基形成的二硫键RSSR的损伤引起。半胱氨酸氨基酸是最易受辐射影响的氨基酸。当二硫桥键断裂时发生辐射损伤并且酸性残基的羰基基团失去其作用，从而导致蛋白质失去其活性。
MBL蛋白质具有富半胱氨酸的N-末端结构域(参见，例如，NCBI参考序列：NP_000233.1)。MBL的四级结构由N-末端中的RSSR桥键维持，如果这些桥键被破坏，那么蛋白质结构被破坏，并且由此使蛋白质的功能丧失。Wallis等人在J Biol Chem274:3580(1999)中显示了MBL的多肽单元的示意图。为了防止蛋白质受辐射损伤的影响，本领域技术人员可尝试保护N末端的半胱氨酸残基和CRD的半胱氨酸残基。
防止辐射损伤
本领域的现有技术教导了损伤溶液中的蛋白质和其他分子的首要物质是OH·(羟基自由基)，因此，其是在防护过程中需要寻找的物质。诸如抗坏血酸盐之类的抗氧化剂可用于防止蛋白质受电离辐射损伤的影响。本领域的现有技术说明了用于保护蛋白质的抗坏血酸盐的浓度为0.2M或更高，很有可能是因为需要连续的抗氧化剂防护。
如本领域所记载的，抗氧化剂(例如，抗坏血酸盐)已被描述为用于染料的辐射防护。Vahdat等人在Radiation Physics and Chemistry79(2010)33-35中报道了电子束辐射诱导的氧化反应导致染料C.I.Direct Black22褪色和分解。Holton在J.Synchotron Rad.(2009),16,133-142中报道了抗坏血酸盐、烟酸、DNTB、硝酸根离子、1,4-苯醌、TEMP和DTT对蛋白质晶体具有防止辐射损伤的防护性作用。Wong等人在Food Chemistry74(2001)75-84中报道了L-抗坏血酸(LAA)在由电子束辐射引起的对脂质(亚油酸乳液)的氧化损伤方面的作用。
抗坏血酸盐的作用
防护剂的作用机理为，例如，清除由辐射分解形成的自由基。抗坏血酸盐能够减少羟基自由基。可对抗坏血酸盐自由基进行若干种处理，例如，不成比例地形成抗坏血酸盐和脱氢抗坏血酸盐(DHA)。由于这种可能的作用模式(抗坏血酸盐自由基充当氧化剂和还原剂)，过高浓度的抗坏血酸盐可能对于一些传感器实施方式的化学性质有害。
对乙酰氨基酚的作用
对乙酰氨基酚在水性溶液中易于被氧化，因此，其能够还原溶液中的自由基。因为这种化合物还对含有AF594供体荧光团和AF700参比荧光团的这些成分的葡萄糖测试物系统中的AF594供体荧光团和AF700参比荧光团起到荧光淬灭剂的作用，所以看起来对乙酰氨基酚由于其存在于蛋白质和染料的亲油区域附近而起到防止染料被漂白的作用。
对乙酰氨基酚相对于抗坏血酸盐更加亲油，并且因此，其可充当主要保护易受影响的结构域(染料的RSSR桥键和芳香系统)的亲油性自由基清除剂，所述易受影响的结构域靠近需要保护的化合物中的亲油性结构域。这种来自对乙酰氨基酚的主要亲油性防护与保护更具有亲水性的结构域的抗坏血酸盐在水溶液中的高溶解度的结合是在寻求防护时非常有利的结合。
蔗糖和甘露糖
诸如甘露醇之类的多元醇可以是非常好的自由基清除剂，因此，这些碳水化合物还可产生一些针对辐射损伤的防护(亲水性结构域)。而且，本领域已知蔗糖对MBL具有稳定作用，因此，这可有助于改善测试物的储存稳定性，并且甘露糖可与CRD结合并由此产生一些稳定作用。碳水化合物确实给测试物增添了防护作用。
缓冲系统：
本领域已知诸如Tris和HEPES之类的含有胺的缓冲系统对蛋白质提供一些防护作用。具体而言，它们防止蛋白质中色氨酸损失。本发明也观察到来自Tris缓冲液的防护作用。使用柠檬酸盐作为缓冲系统的一部分以在储存过程中保持pH为约6。柠檬酸盐是叔醇，并且诸如叔丁醇(一种叔醇)和异丙醇(一种仲醇)之类的醇类是已知的辐射分解自由基的清除剂。
在电子束实验开始时，以15kGy的剂量对光学葡萄糖传感器进行杀菌，该传感器含有MBL和荧光团组合物这两者。进一步得到的结论为：可继续先识别和测试各种赋形剂的防护能力，然后从每类赋形剂中选出效果最好的赋形剂并将其组合使用。
下面的实验均在辐射剂量为15kGy的条件下进行，而传感器被冷却并且不含氧(除了赋形剂为氧化化合物的情况之外)。在辐射之后，评估传感器的性能。被保留的主要评估参数为15kGy辐射剂量之后的剂量响应(相对于0kGyDR的DR)和绝对DR(测量的从40mg/dL葡萄糖至400mg/dL葡萄糖的相位移度)。还观察到辐射后的传感器信号漂移，但没有定量。对未配置的传感器(未与任何辐射防护组合物结合的对照传感器)进行杀菌的首个起始实验产生的结果如图2所示。图2显示了观察作为电子束剂量的函数的未配置的传感器的保留的剂量响应的实验数据图。三剂量为3×5kGy。所测试的传感器在含有50mM Tris缓冲盐水的溶液中受到湿辐射。
作为目标辐射剂量的15kGy剂量是一个合理选择，因为对未配置的荧光传感器进行辐射之后仍有50％的DR保留。此外，如果本文讨论的电化学传感器在生产之后具有低生物载荷(<1.5cfu)，那么该电化学传感器受到16kGy的辐射。由于光学传感器的制造的简易性，可以预见到的是，该低生物载荷是很常见的(不是例外)。因此，可以预见到的是，15kGy剂量的电子束提供无菌效果。
测试用于防止荧光传感器受辐射损伤影响的赋形剂
在图1A至图1C所示的荧光葡萄糖传感器上进行实验，所述传感器包含MBL和荧光团化合物(参见，例如，美国专利申请公布2008/0188723)。因此，选择在电子束杀菌过程中用于保护传感器的赋形剂保护MBL和这些荧光团。葡聚糖被认为得益于施加给MBL的防护。防护性赋形剂选自下列几类：
已知的MBL结合糖类：
结合糖类可通过维持肽结构的正确构象来保护蛋白质的碳水化合物识别结构域(CRD)。然而，相对于非结合糖类，这不是热力学上有利的。ΔG＝ΔH–TΔS。对于结合糖类而言，TΔS的贡献较大，因为CRD中的结合糖类处于有序构象中，而不是CRD中的随机(无序)水结构。由于熵效应，结合糖类随后使ΔG损失降低，小于低结合糖类的ΔG损失。
低结合糖类：
低结合糖类可起到提供更加刚性的氢键结合的支架(相对于水)的作用以在辐射过程中支持蛋白质的结构。
抗氧化剂：
抗氧化剂通常用作针对与辐射损伤有关的自由基的防护试剂。抗氧化剂通过还原自由基而淬灭自由基。
氧化剂：
对作为针对荧光染料还原的防护试剂的氧化剂进行测试。辐射过程中所产生的自由基可还原染料，导致染料漂白。氧化剂可氧化所形成的染料自由基，从而保护染料。而且，在这种情况下，还对这些化合物进行试验以说明使用抗氧化剂的益处。
氨基酸：
氨基酸通常用于稳定药物制剂。对亲水性氨基酸和疏水性氨基酸这两者进行测试。
表面活性剂：
表面活性剂通常用于稳定药物制剂，因为变性通常发生在相转变处或边界处。
苯基化合物：
含苯基的化合物可通过π-π堆叠机制稳定荧光染料(因此，稳定测试物)。
抑菌剂：
所测试的抑菌化合物是含苯基的化合物。
在下面的实验中，从每个类别中选取两种或两种以上赋形剂并且对每种赋形剂进行测试并对每种赋形剂与抗坏血酸盐的组合进行测试。对于四个类别中的最佳赋形剂而言，测试更大的实验矩阵。
筛选实验的结果
测试的赋形剂的列表以及每种赋形剂的浓度在下表1显示。
表1辐射过程中保护传感器的所测试的赋形剂的列表。辐射之前将所有赋形剂透析至传感器内。配置有氧化性赋形剂的传感器在辐射之前未进行脱气，其他所有传感器均由Ar进行脱气。
1)最常使用的组合是与抗坏血酸盐组合在一起
对表1所列的赋形剂进行评估以选择应当用于测试赋形剂的不同组合的那些化合物。测试尝试识别各自单独地对优选的目标具有期望的防护性质(例如，使CRD，染料，常见肽键或蛋白质稳定以及使储存稳定的作用)的化合物。
表2提供筛选试验的结果概要。在表2中，提供所测试的作为针对电子束(15kGy剂量)辐射过程中的辐射损伤的防护试剂的赋形剂的概况。根据化合物的类别列出赋形剂。一些赋形剂在超过一种类别中列出。
表2：
根据表2，选择下列四种赋形剂(均为其赋形剂类别中最佳的)以如下组合使用：
抗坏血酸盐：用于对蛋白质中的肽键进行总体防护。如本领域现有技术所述，抗坏血酸盐作为最好的抗氧化剂并且针对游离自由基攻击产生最好的蛋白质保护。然而，如本领域现有技术所述，最好的防护通过非常高浓度的抗坏血酸盐获得，通常>200mM，这是本文所测定的最佳浓度的至少四倍。出乎意料的是，在本文公开的传感器实施方式的测试中发现，使用高浓度的抗坏血酸盐(例如，250mM)产生不良防护，而低浓度的抗坏血酸盐(例如，不超过100mM，不超过50mM，等等)产生良好的防护。
对乙酰氨基酚：未知该化合物会干扰测试物中的蛋白质。然而，该化合物可充当AF594的荧光的动力学淬灭剂和可逆淬灭剂。这意味着对乙酰氨基酚对AF594产生影响并且可有助于防止染料受辐射损伤的影响，例如，防止漂白。
甘露糖：甘露糖可通过维持肽结构的正确构象来保护蛋白质的碳水化合物识别结构域(CRD)。
蔗糖：蔗糖通常用于构建更加刚性的氢键结合的支架(相对于水)以支持辐射过程中蛋白质的结构。而且，蔗糖可赋予测试物一些改善的储存稳定性。
各种组合中每种赋形剂的浓度以及结果的列表在表3中显示。表3显示了基于已测试的四种所选择的赋形剂的48种变化。变化的顺序是随机的。
表3：
1)保留的DR>100％应该是不可能的，但是如果0kGy DR出乎意料地低，那么保留的DR可能为>100％
*辐射后较高的绝对DR
来自SITS系统的图3所示的数据曲线显示了在辐射过程中具有良好的防护的一套传感器的测试运行。图3显示在暴露于15kGy的辐射之后从传感器得到的强度数据曲线和相图。相对于辐射之前的2.1的剂量响应，辐射之后的剂量响应为1.7，即，保留了81％。注意启动之后较长的传感器平衡时间。这很有可能来源于制剂中使用的较大浓度的蔗糖。如本领域已知的，水性溶液中的试剂浓度可通过诸如透析之类的操作容易地改变。
各种赋形剂的效果
为了得到各种赋形剂的效果的概述，如图4所示，将结果图形化。图4表示作为制剂中使用的抗坏血酸盐的浓度的函数的受到辐射的传感器的DR保留数据图。使用过低浓度或过高浓度的抗坏血酸盐均产生较低的保留的DR，而20mM至100mM浓度范围产生很好的防护。
图5显示作为制剂中使用的对乙酰氨基酚(＝扑热息痛，因此缩写为PAM)浓度的函数的受到辐射的传感器的DR保留数据图。从图中可见，使用较低浓度的对乙酰氨基酚产生较低的保留的DR，而使用浓度高于10mM的对乙酰氨基酚产生很好的防护。而且，从图中可以看出，在大多数情况下，将抗坏血酸盐加至赋形剂中提供更好的防护效果。
图6显示作为制剂中使用的对乙酰氨基酚浓度的函数的受到辐射的传感器的DR保留数据。
图7显示作为制剂中使用的对乙酰氨基酚浓度的函数的受到辐射的传感器的DR保留数据。所有传感器含有100mM蔗糖并且图7还显示了添加抗坏血酸盐和甘露糖而发生的改变。
图8显示作为制剂中使用的抗坏血酸盐浓度的函数的受到辐射的传感器的DR保留数据。所有传感器含有500mM蔗糖并且图8还显示了添加对乙酰氨基酚(PAM)和甘露糖而发生的改变。
图9显示代表受到辐射和未受到辐射的传感器的绝对DR的数据的条状图，所述绝对DR作为用乙酰氨基酚和抗坏血酸配置传感器的函数。
图10显示代表受到辐射和未受到辐射的传感器的绝对DR的数据的条状图，所述绝对DR作为用对乙酰氨基酚、抗坏血酸、甘露糖和500mM蔗糖配置传感器的函数。总结果在图11中举例说明。
图11显示表示在使用Tris/柠檬酸盐盐水缓冲液+赋形剂之后的传感器响应的数据图。传感器显示出非常好的DR保留。
图12显示代表直接比较电子束辐射和无电子束辐射的传感器的数据的图。
缓冲液对电子束辐射之后的传感器剂量响应保留的影响
为了使传感器上使用的聚合物不发生降解，所以在湿储存过程中pH水平必须为约6。
PBS缓冲液的结果
图13显示在存储于pH＝5.5的PBS中之后从所测试的原始传感器中得到的数据的图。PBS缓冲液没有给传感器本身带来问题。
图14显示在电子束辐射过程中，在向PBS缓冲液中添加赋形剂(500mM蔗糖、20mM对乙酰氨基酚和50mM抗坏血酸盐)的条件下，从传感器中获得的数据的图。
图15显示在向PBS缓冲液中添加赋形剂(500mM蔗糖、20mM对乙酰氨基酚和50mM抗坏血酸盐)的条件下，从传感器中获得的数据的图。即使传感器没有受到电子束辐射，也没有观察到剂量响应和较大的漂移。
可选的缓冲液
可选的临床上可接受的缓冲液如表4所示。
表4：在理想的范围内的可选的缓冲液及其氧化还原状态的列表
缓冲液 pK1 pK2 pK3 伯胺 “氧化还原状态” 备注
磷酸 2.15 7.20 12.33 否 P＝+7 +赋形剂DR损失
甘氨酸 2.35 9.78 是 C＝+3
丙氨酸 2.71 9.10 是 C＝+3
酒石酸 3.04 4.37 否 C＝+3
柠檬酸盐 3.13 4.76 6.40 否 C＝+3
乳酸盐 3.86 否 C＝+3
抗坏血酸 4.17 11.57 否 C＝+2
醋酸 4.76 否 C＝+3
尿酸 5.83 否 溶解度问题
碳酸/碳酸氢盐 6.35 10.33 否 C＝+4 CO2压力以保持pH
Tris 8.06 是
柠檬酸盐被发现是最优的，并且在高达50mM浓度下进行测试。柠檬酸盐可单独起效，但是加入Tris效果更好：
图16显示对于使用不同的缓冲液浓度而言保留的DR的数据条状图。
图17显示在电子束辐射过程中仅使用柠檬酸盐的传感器产生的数据的图。
图18显示在电子束辐射过程中使用柠檬酸盐和赋形剂的传感器产生的数据的图。
防止传感器化学性质受电子束损伤的影响的胺类
在一些实施方式中，胺类可包括在制剂中(例如，作为良好的自由基淬灭剂)。实验结果已显示Tris(伯胺)其自身提供防护并且该防护作用在加入赋形剂时得到改善。示例性的胺类包括尿素、肌酸、肌氨酸以及20种天然生成的氨基酸。
该实施例中的数据证实了单个赋形剂对辐射杀菌之后的葡萄糖传感器DR保留的作用是意想不到的并且赋形剂的组合对辐射杀菌之后的葡萄糖传感器DR保留的作用是意想不到的。在这些实验中，所测试的试剂的类别包括表面活性剂、氨基酸(亲水性/疏水性)、糖类(结合/非结合)、氧化剂、抗氧化剂、药物、抑菌剂和这些试剂的组合。“类别中最佳”的赋形剂看起来包括抗坏血酸盐、甘露糖、蔗糖(高浓度)和对乙酰氨基酚(低浓度)。实验数据提供如下证据：赋形剂的组合可防止不同的特定位点或传感器的不同特定功能受辐射损伤的影响。组合中的抗坏血酸盐、甘露糖、蔗糖和对乙酰氨基酚向传感器提供特别良好的信号保留。本发明的典型实施方式包括每组中的两种赋形剂至四种赋形剂的组合，并且所述组合使用由5mM Tris和/或10mM柠檬酸盐盐水缓冲液构成的组合缓冲液。一些实施方式包括提高传感器储存稳定性的试剂，例如，低结合糖类(蔗糖、海藻糖和其他多元醇)。

Claims (20)

1.一种抑制糖类传感器损伤的方法，所述糖类传感器损伤可由辐射杀菌方法引起，所述方法包括：在杀菌过程中将糖类传感器与水性辐射防护制剂结合，其中，所述糖类传感器包括具有碳水化合物识别结构域的糖类结合多肽；所述水性辐射防护制剂包含所选择的能够与所述糖类结合多肽结合的糖类；以及
在所选择的使所述糖类与所述糖类结合多肽结合的条件下进行杀菌，从而抑制可由辐射杀菌方法引起的糖类传感器损伤。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述糖类结合多肽包含甘露聚糖结合凝集素，伴刀豆球蛋白A或葡萄糖氧化酶。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述糖类包括葡萄糖、甘露糖、果糖、松三糖、N-乙酰基-D-葡糖胺、蔗糖或海藻糖。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述水性辐射防护制剂包含选自抗坏血酸盐、尿酸盐、亚硝酸盐、维生素E、α-生育酚或烟酸甲酯的抗氧化剂。
5.如权利要求1所述的方法，其中：
所述糖类传感器包含荧光团；并且
所述水性辐射防护制剂包含所选择的能够淬灭所述荧光团的荧光团淬灭组合物。
6.如权利要求1所述的方法，其中，所述水性辐射防护制剂包含缓冲剂。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述缓冲剂选自：柠檬酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)和酒石酸盐。
8.如权利要求1所述的方法，其中，所述辐射杀菌方法包括单剂量辐射。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述辐射杀菌方法包括电子束辐射。
10.一种组合物，所述组合物包括：
糖类传感器，其包括：
具有碳水化合物识别结构域的糖类结合多肽；和
荧光团；以及
水性辐射防护制剂，其包含：
糖类，其中，所述糖类与所述碳水化合物识别结构域结合；和
荧光团淬灭组合物。
11.如权利要求10所述的组合物，其中，所述荧光团淬灭组合物包括对乙酰氨基酚。
12.如权利要求11所述的组合物，其中，所述水性辐射防护制剂包含浓度为至少1mM至50mM的对乙酰氨基酚。
13.如权利要求10所述的组合物，其中，所述水性辐射防护制剂包含选自抗坏血酸盐、尿酸盐、亚硝酸盐、维生素E、α-生育酚或烟酸甲酯的抗氧化剂化合物。
14.如权利要求13所述的组合物，其中，所述水性辐射防护制剂包含浓度为至少1mM至100mM的抗坏血酸盐。
15.如权利要求10所述的组合物，其中，所述糖类选自：葡萄糖、甘露糖、果糖、松三糖、N-乙酰基-D-葡糖胺、蔗糖或海藻糖。
16.如权利要求15所述的组合物，其中，所述水性辐射防护制剂包含浓度为至少1mM至100mM的甘露糖。
17.如权利要求15所述的组合物，其中，所述水性辐射防护制剂包含浓度为至少10mM至1000mM的蔗糖。
18.如权利要求10所述的组合物，其中，所述水性辐射防护制剂包含缓冲剂并且所述水性辐射防护制剂的pH为6或低于6。
19.如权利要求18所述的组合物，其中，所述缓冲剂选自柠檬酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)和酒石酸盐。
20.如权利要求10所述的组合物，其中，所述水性辐射防护制剂包含表面活性剂。
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