CN1040721C - 球型种芯及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

公开了药用惰性的球形种芯，它包含平均聚合度为60-375的微晶纤维素，该纤维素的含量占全部种芯重量的至少50%，所述球形种芯的平均粒径为100-1000μm，敲击堆积密度至少为0.65g/ml，长宽比至少为0.7，吸水能力为0.5-1.5ml/g，脆度不高于1%。还公开了包含用含活性成分的粉末层涂布的种芯和粉末层上涂布了涂料外层的球形颗粒，以及一种制备球形颗粒的方法。

Description

球型种芯及其制备方法
本发明涉及球型种芯、球型颗粒及其制备方法。
在许多情况下，药物制剂是用涂膜的方法控制缓释药物的输送、肠增溶化和改善活性成份的稳定性或掩蔽其片剂。在颗粒被涂膜的情况下，常采用粒径均匀的球型基本颗粒，以提高产率和改善涂层的再生产性。为了制备粒径均匀的球型基本颗粒，已经知道两种主要方法，即：活性成份和赋形剂的混合物经捏合和挤压制成球粒的方法(见日本未审查专利公开(Kokai)号63-227518)；和粒径总体均匀的球型种芯用活性成份和赋形剂涂布的方法。但是，在前一种方法中，很难得到粒径不高于500μm的小的球型颗粒，而且颗粒分布宽，其长径比也不令人满意。
所以，在要求精确控制活性成份的溶解速率的场合，常采用后一种方法，因为这种方法能得到粒径均匀的球型基本颗粒。在此情况下，经常用Nonpareil(组份；蔗糖，或葡萄糖/淀粉)作为种芯(见日本未审查专利公开号61-1614)。
日本未审查专利公开号61-213201涉及微晶纤维素球型颗粒，这种颗粒可用作涂层的种芯，其堆积密度至少为0.65g/ml且长径比至少为0.8。虽然该文献把长径比定义为短轴长与长轴长之比，但不清楚该长径比涉及的是特定颗粒，还是所有颗粒的平均值。
日本未审查专利公开号63-301816在实施例中介绍了用微晶纤维素制得的球型种芯的用途，但除了其粒径分布为20～30目之外，没有限定种芯的任何特征，而且没有说明微晶纤维素原料。
这些公开文献没有谈到吸水能力，也没有限定其脆度(易碎性)，据信这两种特性是球型种芯重要的性质。此外，这些公开文献都没有述及球型颗粒的以下制备方法，即用含活性成份的粉末涂覆球型种芯，采用粘合剂水溶液，和喷涂涂料的水溶液或悬浮液，然后干燥。
在许多情况下，当种芯用含活性成份的粉末涂覆时，用粘合剂的有机或水溶液作粘合剂；当采用涂覆法时，使用涂料和有机溶剂的溶液。但是，由于使用有机溶剂产生了与环境污染、成本、残渣等等有关问题，这些有机溶剂将逐渐被水溶液或悬浮液所取代。
不仅如此，在一种制药方法中，即由蔗糖或蔗糖/淀粉构成的种芯涂上含活性成份的粉末，采用粘合剂水溶液，再喷涂一层涂料的水溶液或悬浮液，产生了作为种芯主要成份的蔗糖溶解、种芯表面发粘和种芯具有高的脆度等问题，这些问题带来了诸如颗粒聚集、颗粒粘着在涂布机上以及低产率之类的缺陷。此外，所得颗粒还有活性成份由颗粒中的溶解速率随时间的推移而下降的问题。另外，由于给药后种芯主要成份—蔗糖逐渐溶解，导致颗粒强度下降，从而肠蠕动可造成颗粒的涂层破裂；由于该涂层旨在控制活性成份溶解，所以可能出现与所需要求相距甚远的溶解情况。
本发明人出乎意料地发现，通过提供至少含50％的、平均聚合度为60～375的微晶纤维素的药用惰性的球形种芯，可解决上述各种问题。
因此，本发明提供了药用惰性的球形种芯，该种芯至少含有50％的平均聚合度为60～375的微晶纤维素。本发明还提供了包括含活性成份的粉末层球形种芯层和外层涂膜层的球形颗粒。
此外，本发明提供了一种制备球形颗粒的方法，该方法包括以下步骤：用含活性成份的粉末涂覆球形种芯，同时采用粘合剂水溶液，喷涂涂料水溶液或悬浮液以形成球形颗粒，然后干燥该球形颗粒。
由于本发明球形种芯具有很高的强度和很少崩解，当用这种球形种芯制成的球形颗粒体内给药时，它们不合因肠蠕动造成破坏，因此，颗粒的涂层不破裂，能得到所需溶解分布情况。
按照本发明，由于使用的药用惰性球形种芯至少含有50％的、平均聚合度为60～375的微晶纤维素，而且具有合适的吸水能力，所以颗粒的聚集度低达常用颗粒的1/10，并防止了颗粒粘着到涂布机壁上。因此，不需要精确控制涂覆速度等生产条件，而且能够高速涂覆。另外，涂覆时其脆度很低，所以产率很高。除此之外，由于本发明球形颗粒的种芯几乎不溶，则活性成份以恒定速率溶解。
图1是活性成份(茶碱)的溶解速率对溶解时间的曲线图，旨在比较本发明的球形颗粒(实施例4)和常用的球形颗粒(比较例11)。
本发明的球形种芯含有平均聚合度为60～375的微晶纤维素，其含量占全部球形重量的至少50％；而且这种球形种芯是药用惰性的。这里所用的述语“药用惰性”指的是种芯不含有药用活性成份。种芯最好具有0.5～1.5ml/g的吸水能力；平均粒径为100～1000μm，优选150～700μm，最佳200～700μm；长径比至少为0.7，优选至少为0.8；敲击(tapped)堆积密度至少为0.6g/ml；脆度不高于1％；而且在水中基本上不崩解。
通过含有至少50％的微晶纤维素，种芯相对易制成球体，且所得种芯的强度很高，在水中基本上不崩解。具体地说，优先选择至少含80％微晶体纤维素的种芯；从易配制成赋形剂的角度具体来看，种芯更优选的是含100％的微晶纤维素。如果微晶纤维素的含量低于种芯的50％，则很难形成球粒，且种芯的强度很低。
如果吸水能力低于0.5ml/g，当水溶液或悬浮液喷涂到颗粒上时，则提高了颗粒聚集和颗粒粘着到机器器壁上的趋势；但如果吸水能力高于1.5ml/g，由于提高了种芯中吸收的溶液或悬浮液的量，则粉末的产率便下降。
如果种芯的长径比低于0.7，则由种芯制得的球粒的长径比便下降，因此球粒的缺点在于外观差，而且控制活性成份溶解的速率也差。优选长径比至少为0.8。种芯的平均粒径依含活性成份的粉末的量、涂料量和所需球粒的粒径的不同而变化。如果种芯粒径低于约100μm，则涂覆操作变得很困难，使颗粒的聚集度提高；但如果高于1000μm，则待涂覆的活性成份的量受到限制。所以，种芯的粒径优选150～700μm，最佳200～700μm。
敲击堆积密度必须至少为0.65g/ml。如果堆积密度较低，则在涂覆工艺中种芯的流动性很低，使之难以得到均匀的涂层，而且提高了颗粒的聚集度。球形种芯的脆度不应高于1％。如果高于1％，则产量变差。这种球形种芯基本上具有足够的强度，使之在水中不崩解。所以，当体内给药时，颗粒能得到保持，不会崩解，直至活性成份完全溶解为止，从而得到所需的溶解构想。此外，与含蔗糖的传统种芯相比，可溶成份的量很低，所以不影响活性成份溶解，由此易控制溶解速率。
用于本发明的微晶纤维素是一种由纤维质材料(如棉短绒，纸浆，再生纤维等等)的酸解或碱氧化或其组合得到的产品，或一种由机械处理(如研磨)上述化学处理过的产物得到产品。微晶纤维素应具有60～375的平均聚合度，优选60～300。这里所用的述语微晶纤维素指的是按X-射线衍射法测定，结晶度至少10％、最好至少40％的纤维素。最好，微晶纤维素的吸水能力为1.0～2.8ml/g，且在200目筛上具有80％的级分。较低平均聚合度提供了纤维素分子较差的缠结，从而使球形种芯的脆度较高，但高于375的平均聚合度得到了纤维状特性，使球粒成型造成了困难。
除了微晶纤维素之外，本发明的球形种芯可含有糖类，例如乳糖、蔗糖或D-山梨糖；淀粉，例如玉米淀粉或土豆淀粉；或无机物质，例如磷酸钙或硅酸铝，或其混合物。
举例来说，本发明的球形种芯可按照以下方法制备，但并不仅限于该方法：将至少含有50％的微晶纤维素粉末在混合造粒机中与蒸馏水一起进行捏合。也可以使用羟丙基纤维素、淀粉糊、聚乙烯基吡咯烷酮等等的水溶液代替蒸馏水。接着，将经捏合的混合物转移到旋转型涂布机中，边喷水边造粒，然后干燥球粒，若需要的话，过筛，得到球形种芯。
可按以下方法制备球粒。在离心式流化型涂布机上旋转球形种芯并对其喷涂粘合剂水溶液，同时加入含活性成份的粉末和(若需要)赋形剂，以便用粉末涂覆球形种芯，形成基本颗粒。另外，在流化床涂布设备中流化球形种芯的同时，也可将溶解或悬浮了活性成份的粘合剂水溶液喷涂到种芯上，以便用含有活性成份的粉末涂覆球形种芯和形成基本颗粒。需要的话，将基本颗粒干燥。之后，在上面喷涂涂料水溶液或悬浮液并干燥涂覆的颗粒形成涂层，从而形成球粒。涂层旨在提供防湿、掩盖住苦味、肠内溶解和缓释等特性。另外，当球形种芯用含有活性成份的粉末涂覆时，也可以同时在上面喷涂涂料水溶液或悬浮液。
待涂覆的粉末量取决于服用的活性成份的量、最终颗粒的尺寸，等等，其优选用量为球形种芯重量的5～300％或以上。在本发明中，尽管可以使用任何活性成份，但当使用水溶性活性成份时，本发明的优点变得更清楚，因为如果这样的活性成份溶于粘合剂水溶液，则颗粒的表面发粘，且所得颗粒易凝结。
可提到的粘合剂的例子有羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，甲基纤维素，淀粉糊，预明胶化淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮，阿拉伯树胶，糖浆，缩甲基纤维素钠，等等。当活性成份是水溶性时，活性成份的水溶液可用作粘合剂溶液。
可提到的赋形剂的例子有乳糖，玉米淀粉(CS)，微晶纤维素(MCC)，蔗糖，D-山梨糖，预明胶化淀粉，部分预明胶化淀粉等等。
对于涂布机来说，可以使用离心流化型涂布机，流化床涂布机，盘型涂布机等等。
可提到的涂料水溶液的例子有HPMC、HPC、聚乙烯醇、聚乙二醇等等的水溶液。可提到的涂料水悬浮液的例子有乙基纤维素(EC)，丙烯酸聚合物，乙基纤维素邻苯二甲酸羟丙基甲酯，纤维素邻苯二甲酸乙酯，缩甲基纤维素，纤维素乙酸酯，羟丙基甲基纤维素琥珀酸乙酯，紫胶，硅氧烷聚合物等等。举例来说，可使用的市售产品有TC-5(HPMC；Shinetsu Kagaku)，EC-N-10F(EC；Shinetsu Kagaku)，Aquacoat(EC水悬浮液；EMC，US)，Eudragit 30D-55或Eudragit 30D(丙烯酸聚合物的水悬浮液，Rohm pharma，WG)，等等。这些涂料既可单独使用，也可以上述涂料中两种或多种的混合物形式使用。涂料水溶液或悬浮液可含有控制溶解速率的水溶性物质，增塑剂，稳定剂，着色剂，化学物质等等。涂料的量取决于其目的用途和涂料性质，但一般为基本颗粒重量的2-30％。
所得球粒也可选择性地用粉末层和涂料层进一步涂覆。
由此得到的球粒可按传统工序填充到胶囊中，或者在与合适的赋形剂混合后压制成片剂。
以下用非限制性实施例进一步说明本发明。在这些实施例中，按以下方法评估微晶纤维素、球形种芯和球形颗粒。注意，在全部实施例中，使用结晶度至少为10％的微晶纤维素。
晶体纤维素
按工业和工程化学第42卷502页(1950年)介绍的铜铵溶剂法测定平均聚合度。
按JIS(日本工业标准)K5101介绍的测定吸油性的方法测定吸水能力(ml/g)，只是用蒸馏水代替油。终点是全部成块后水开始从中分离的点。
200目筛上级分(％)的测定方法是使用RO-Tap筛摇动器(Yanagimoto)，并使30克样品通过75μm孔(200目)JIS筛进行过筛历时30分钟，之后测定残余物质的量。
球形种芯
吸水能力(ml/g)的测定方法是将30ml水加到10克(以干含量计)球形种芯中，使混合物在室温下放置1小时，滤出固体，用滤纸除去表面吸附的水，将固体称重，并将水含量除以10。该试验重复5次，从中取平均值。
平均粒径(μm)的测定方法是使用RO-Tap筛摇动器(Yanagimoto)，并使30克样品通过JIS筛进行过筛，历时10分钟，累积50％(重量)的粒径取作平均粒径。
长径比的测定方法是对颗粒照像，对100个颗粒计算短轴长与长轴长之比，从中得到平均值。
敲击堆积密度(g/ml)的测定方法是将30克样品装入100100ml量筒内，并将它敲击30次，并读出内容物的体积。该试验重复三次，得到其平均值。
脆度(％)的测定方法是将10克样品加到脆度测定仪(friabilator)中并以25rpm旋转15分钟，然后测定因磨擦造成的失重。该试验重复3次，并取其平均值。
球粒
通过用所得球粒的总量除以所用物质的总量，得到产率(％)。
聚集度(％)的测定方法是将球粒分散在纸上并观察每1000个球粒所存在的聚集的颗粒块。
活性成份的溶解速率的测定方法是采用桨叶法(使用自动溶解试验机DT-600(Toyama Sangyo，日本))。用模拟胃液〔Japanese Pharmaeopeia(JP)〕试验2小时，然后用模拟于JP中的肠液进行试验。试验重复3次，取其平均值。
实施例1
首先，将1.5kg表1所示的微晶纤维素(a)(结晶度65％)置于高速混合的造粒机(FS-10；Fukae Kogyo，日本)中，倒入1.5kg蒸馏水，并捏合混合物5分钟。之后，将1.0kg所得湿颗粒转移到Marumeryzer Q-230(FujiPowder，日本产)中，其板以500rpm旋转10分钟以形成球粒。同时，以20g/min的速率加入200克蒸馏水。之后，将球粒于40℃放置1天，干燥，经16目筛过筛(孔：1mm)，得到球形种芯(A)。由此得到的球形种芯(A)的性质示于表2。
实施例2
重复实施例1的同样工序，只是使用表1所示的微晶纤维素(b)，和加入少量的蒸馏水，从而得到球形种芯(B)。由此得到的球形种芯(B)的性质示于表2。
实施例3
重复实施例1的同样工序，只是使用表1所示的微晶纤维素(b)，和加入增量的蒸馏水，从而得到球形种芯(C)。由此得到的球形种芯(C)的性质示于表2。
比较例1
重复实施例1的同样工序，只是使用表1所示的微晶纤维素(d)，和加入增量的蒸馏水，从而得到球形种芯(D)。由此得到的球形种芯(D)的性质示于表2。
比较例2
重复实施例1的同样工序，只是使用表1所示的微晶纤维素(e)，和加入减量的蒸馏水，从而得到球形种芯(E)。由此得到的球形种芯(E)的性质示于表2。
实施例4
将400克实施例1得到的球形种芯放入一个离心流化型涂布机(CF-360；Freund Sangyo，日本)中，同时以160rmp的转速，于40℃，将200ml HPC(低粘度型)水溶液(3％w/v)喷涂在种芯上，之后以30克/分钟的速率加入以下粉末组合物。接着，将气温提高到80℃，并将颗粒干燥30分钟。然后，将干颗粒用筛孔为100pm的筛子过筛，以除去细颗粒，由此得到基本颗粒。
粉末组合物
茶碱(Wako Pure Chemicals)              240克
蔗糖(Kyosho Seito)                     180克
玉米淀粉(Nichi Den Kagaku)             180克
之后，将这种基本颗粒置于CF-360设备中，在200rpm转速和80℃气温下，以40ml/分钟的速率喷涂以下水悬浮液，以形成缓释涂层。
水悬浮液组成
Aquaeoat(EC水悬浮液；30％w/v；FMC，us)
                                       400克
Myvaeet 9-40(乙酰化单甘油酯，Koyo Shokai)
                                        30克
涂布之后，在干燥机中干燥(80℃)颗粒1小时，得到球粒。所得球粒的聚集度(％)和产率(％)示于表3。
实施例5
重复实施例4的同样工序，只是使用实施例2制得的球形种芯(B)，从而得到球粒。所得球粒的聚集度(％)和产率示于表3。
实施例6
重复实施例4的同样工序，只是使用实施例3制得的球形种芯(C)，从而得到球粒。所得球粒的聚集度(％)和产率示于表3。
比较例3
重复实施例4的同样工序，只是使用比较例2制得的球形种芯(D)，从而得到球粒。所得球粒的聚集度(％)和产率示于表3。
比较例4
重复实施例4的同样工序，只是使用比较例2制得的球形种芯(E)，从而得到球粒。所得球粒的聚集度(％)和产率示于表3。
实施例7
重复实施例1的同样工序，只是使用表4中的配方(g)，并加入少量的水，从而得到球形种芯(G)。所得球形种芯(G)的性质示于表5。
实施例8
重复实施例1的同样工序，只是使用表4中的配方(h)，并加入少量的水，从而得到球形种芯(H)。所得球形利芯(H)的性质示于表5。
实施例9
重复实施例1的同样工序，只是使用表4中的配方(i)，并加入少量的水，从而得到球形种芯(T)。所得球形种芯(I)的性质示于表5。
比较例5
重复实施例9的同样工序，只是使用表4中的配方(j)，并加入少量的水，从而得到球形种芯(J)。所得球形种芯(J)的性质示于表5。
比较例6
用Nonpareil-101(商标；日本Freund Sangyo出售)(42-32目)作为球形种芯(K)。其性质示于表5。
比较例7
用Nonpereil-103(商标：日本Freund Sangyo出售)(42-32目)作为球形种芯(L)。其性质示于表5。
实施例10-12
重复实施例4的同样工序，只是分别使用表5所示的球形种芯(G)，(H)和(I)，从而得到球粒。所得球粒的聚集度和产率示表6。
比较例8-11
重复实施例4的同样工序，只是分别使用表5所示的球形种芯(J)，(K)和(L)，从而得到球粒。所得球粒的聚集度和产率示表6。
实施例13
首先，将300克表2所示的球形种芯(A)置于流化床涂布机(UNT GLATT，ohka wara Kakoki)中，在入口气温60℃下流化球形种芯的同时，以10ml/分钟的速率往上面喷涂600mlL-抗坏血酸(Wako Pure Chemieals)的水溶液(20％w/v)，以便用L-抗坏血酸涂布球形种芯。将涂了L-抗坏血酸的颗粒流化5分钟至干，得到基本颗粒。之后，以10ml/分钟的速率喷涂150ml 10％(w/v)的TC-5水溶液(HPMCShinetsu Kagaku)作为防湿涂层，并流化20分钟至干。然后，颗粒用筛孔为100μm的筛子过筛，以除去细粉末并得到颗粒。所得球粒的聚集度和产率示于表7。
比较例11
重复实施例13的同样工序，只是使用表5所示的球形种芯(K)，从而得到球粒。其聚集度和产率示于表7。
实施例14
首先，将400克表5所示的球形种芯(G)置于离心硫化型涂布机(CF-36；Fleund Sangyo，日本)中，在气温40℃和转速160rpm的条件下，以70ml/分钟喷涂70ml 6％(w/v)聚乙烯基吡咯烷酮(K-30；BASF)的水溶液的同时，以8克/分钟的速率加入以下粉末组合物，以使种芯涂上该粉末。之后，将气温升高到60℃，并将粉涂过的颗粒干燥20分钟。接着，所得颗粒用筛孔为100μm的筛子过筛以除去细粉，得到基本颗粒。
粉末组合物
马来酸D-氯苯基胺脂(Wako Pure Chemicals)
                                     50克
玉米淀粉
                                     30克
之后，将基本颗粒置于流化床型涂布机(UNI GLATT；Ohkawara Kakoki)中。在入口气温为60℃下流化基本颗粒的同时，将水悬浮液以20ml/分钟的速率喷到颗粒上以涂布颗粒。
水悬浮液组成：
Eudragit L-30D-35(Lohm Pharma，WG)(30％w/v)
                                    200克
滑石(Wako Pure Chemicals)            10克
柠檬酸三乙酯(Wako Pure Ohemicals)     6克
蒸馏水
                                    184克
在涂布操作之后，将颗粒于40℃干燥16小时，以得到肠用球粒。该肠用球粒的聚集度和产率示于表8。
比较例12
重复实施例14的同样工序，只是使用表5所示的球形种芯(K)，从而得到球粒。所得球粒的聚集度和产率示于表8。
注意，活性成分由实施例4和实施例11球粒溶解的速率的比较情况示于图1。
                                      表1
                     微晶纤维素(MCC)
    (a)     (b)     (c)     (d)     (e)
  吸水能力(ml/g)200目筛上级份(％)平均聚合度     2.130220     1.515140     2.625320     3.043390     0.8540
                                   表2
 球形种芯   吸水能力(ml/g)  平均粒径(μm) 长径比  敲击堆积密度(g/ml)      脆度(％)
实施例  1实施例  2实施例  3比较例  1比较例  2    (A)(B)(C)(D)(E)     1.000.751.401.700.40     380350450420300    0.910.900.750.650.85      0.930.980.800.600.90      0.00.10.00.01.5
                   表3
  聚集度(％)     产率(％)
 实施例4实施例5实施例6比较例3比较例4      0.50.80.31.53.6      99.899.698.396.597.7
                          表4
   配方 MCC(a)    乳糖 CS     蔗糖
(g)(h)(i)(j)(k)(l) 100907030-- -51535-- -5153525- ----75100
(％重量)
                                          表5
球形种芯  吸水能力(ml/g)  平均粒径(μm) 长径比  敲击堆积密度(g/ml) 脆度(％)
实施例7实施例8实施例9比较例5比较例6比较例7     (G)(H)(I)(J)(K)(L)    1.100.950.75崩解溶解溶解     220300550300380400    0.900.880.830.800.900.90      0.910.900.800.720.850.97     0.00.00.51.24.82.2
                       表6
  聚集度(％)     产率(％)
    实施例10实施例11实施例12比较例8比较例9比较例10      0.90.81.23.36.210.8      99.299.099.097.295.496.6
                表7
 聚集度(％)   产率(％)
  实施例13比较例11     1.17.9     99.394.4
                 表8
 聚集度(％)   产率(％)
  实施例14比较例12     1.47.2     99.095.5
在制备球粒的方法中(即：用含活性成份的粉末涂布种芯、种芯上喷涂涂料水溶液或悬浮液和将涂布的颗粒干燥成球料)，由于使用了高吸水能力和脆度低的球形种芯(按本发明所定义)，得到了工业上有价值的球粒，其中聚集度降到采用传统种芯(如Nonpareil)的颗粒的1/10，而产率与采用传统的种芯的颗粒相比提高5％。
此外，由于本发明颗粒中的球形种芯难以在肠或胃环境中溶解，所以活性成份能在长时间内以恒定速率溶解(如图1所示)。再有，本发明的球形种芯在水中基本上不崩解且具有很高的强度，所以在体内给药时，球粒几乎不受肠蠕动的影响而崩解，从而提供了所需的溶解构想情况。

Claims (2)

1.药用惰性的球形种芯，它包括平均聚合度为60-375的微晶纤维素，所述微晶纤维素的含量占全部球形种芯重量的至少50％，其中球形种芯的平均粒径为100-1000μm，敲击堆积密度至少为0.65g/ml，长径比至少为0.7，吸水能力为0.5-1.5ml/g且脆度不高于1％，它可通过在混合过程中将粘合剂水溶液加到含有至少50％平均聚合度为60-375的微晶纤维素的药用惰性粉末中形成球粒并干燥这些球粒而获得。
2.一种制备药用惰性的球形种芯的方法，该种芯包括平均聚合度为60-375的微晶纤维素，所述微晶纤维素的含量占全部球形种芯重量的至少50％，其中球形种芯的平均粒径为100-1000μm，高击堆积密度至少为0.65g/ml，长径比至少为0.7，吸水能力为0.5-1.5ml/g且脆度不高于1％，其特征在于在混合过程中将粘合剂水溶液加到含有至少50％平均聚合度为60-375的微晶纤维素的药用惰性粉末中形成球粒并干燥这些球粒。
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