CN104188907A - 治疗性施用dhe用于快速减轻偏头痛而使副作用分布最小化的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗性施用DHE用于快速减轻偏头痛而使副作用分布最小化的方法。本发明公开了包含双氢麦角胺(DHE)的药物组合物和方法,其中将DHE施用于患者,用于治疗偏头痛而无副作用或不良反应。本发明还公开了用DHE快速治疗偏头痛的方法,该方法包括:降低血浆峰浓度(Cmax)并且略延迟峰值,以便避免将多巴胺能和肾上腺素能受体活化,同时获得与5-羟色胺受体的足够的活性结合,以便在允许快速解除偏头痛症状的时间范围内减轻偏头痛症状。本发明还公开了适于该方法的吸入器装置。本发明还公开了用于实施本发明方法的药盒。
Description
本申请为2008年2月11日提交的、发明名称为“治疗性施用DHE用于快速减轻偏头痛而使副作用分布最小化的方法”的PCT申请PCT/US2008/001829的分案申请,所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2009年10月10日,申请号为200880011629.9。
技术领域
本发明涉及治疗偏头痛的方法。特别的是,本发明涉及治疗偏头痛和相关症状同时使与施用减轻偏头痛症状的药物相关的副作用或不良反应最小化的方法。更特别的是,本发明涉及包含双氢麦角胺(DHE)的药物组合物和方法,其中将这些药物组合物施用于患者,用于治疗偏头痛而无副作用。
背景技术
偏头痛是引起患者就医的最常见的头痛。根据美国偏头痛研究II,在美国约2800万年龄在12至更大的人(约13%的人口)患有头痛,其符合由国际头痛协会建立的偏头痛的医学定义。这相当于每四个美国家庭中有一个偏头痛患者。与十年前相比,被诊断的头痛符合偏头痛的医学定义的患者的比例已经增加了。所有偏头痛患者中的大多数(53%)的疼痛的特征在于或者引起严重的损伤或者迫使他们时常一次卧床休息数天。在过去的十年中,医师探索治疗偏头痛的方法并没有显著的改变。(Lipton RB等人,Headache,(2001)41:638-645,646-657)。
已经制定了用于诊断偏头痛的三项鉴定偏头痛(ID偏头痛)的临床决策。(Stewart WF等人,Neurology 1994;44(6 suppl 4):S17-23)。偏头痛是一类主要的头痛,某些人随着时间反复发作。偏头痛与其它头痛不同,因为它们伴随例如恶心、呕吐或对光敏感的症状发生。在大多数人中,仅在头的一侧感觉到搏动的疼痛。偏头痛分为“有先兆”或“无先兆”。先兆是一组神经学症状,通常是视力模糊,其作为警告标志。具有先兆的患者在头痛开始前不久通常看到鲜明彩色的闪光或闪烁的光。但是,大多数偏头痛患者不具有这些警告标志。
多种体液物质被认为是偏头痛的主要因素。这些包括5-羟色胺、组胺、前列腺素、血小板因子、内啡肽和血管活性神经肽。许多研究人员已经研究了偏头痛的病原学。目前的研究不再完全支持血管性头痛的血管扩张/血管收缩机制,即动脉扩张引起疼痛和收缩等于减轻。现在研究还涉及无菌炎症,可能发生在硬膜中,作为引起血管性头痛的因素。未知的触发器活化血管周围三叉神经轴突,其释放血管活性神经肽(P物质、降钙素基因相关肽等)。这些物质产生局部炎症,即血管扩张、血浆外渗、肥大细胞脱粒,这些引起刺激传导到脑干和更高中枢,其反过来引发头痛(Moskowitz,M.A.(1992)Neurogenic versus vascular mechanisms of sumatriptan andergot alkaloids in migraite(舒马普坦和麦角生物碱在偏头痛中的神经性和血管性机制),Trends Pharmacol.Sci.13,307-311)。
偏头痛治疗或是预防性治疗,或是对症治疗。对于每月出现2至4或更多次头痛的患者,如果它们严重得足以影响日常活动,可以选择预防性药物治疗。β阻断剂,例如普萘洛尔是最常用的。其它常用药物包括5-羟色胺拮抗剂例如马来酸美西麦角钙通道阻断剂阿米替林和麦角胺与颠茄生物碱和苯巴比妥的制剂。所有这些药物具有显著的副作用,包括镇静作用、无力和不能驾驶、口干、便秘、体质增加和胃肠道痉挛和疼痛。对于对症治疗,通常应用麦角胺和咖啡因其它用于治疗偏头痛的药物包括半乳糖二酸异美汀非甾体抗炎药(NSAID,例如 等)、双氢麦角胺和更新的曲坦,例如舒马曲坦等。当频繁应用麻醉药,例如FIORINAL和(布他比妥和可待因),除了遇到危险,还包括值得注意的反跳性头痛和习惯性的可能性。
施用5-羟色胺激动剂很好实现了治疗偏头痛。最广泛应用的5-羟色胺激动剂是曲坦,包括舒马曲坦、佐米曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦和阿莫曲普坦。这些化合物与5-羟色胺5-HT1D/1B受体特异性结合。在较小程度上,还将麦角生物碱例如酒石酸麦角胺(本文称为麦角胺)和甲磺酸双氢麦角胺(也称为双氢麦角胺或DHE)应用于多种疾病状态,包括但不限于治疗急性偏头痛。
麦角胺和DHE具有非常低的直肠、口腔、舌下和鼻内生物利用度(仅2%至10%的施用剂量到达全身循环)。这些施用途径还导致相对慢的治疗功效开始,从鼻内的45分钟至口腔或舌下递送的2小时。静脉内施用具有高的生物利用度并且治疗功效开始通常大大短于30分钟。但是,注射是疼痛的,导致局部炎症、降低顺应性,并且由于静脉内施用需要昂贵的临床管理,因此通过肺部吸入施用麦角生物碱将是非常需要的。麦角生物碱的肺部吸入在药物到达循环之前将代谢最小化,因为存在从肺泡上皮到毛细血管循环的快速转运,并且由于相对缺乏肺部代谢的机制。在酒石酸麦角胺的情况中,肺部递送已经说明产生至多92%的生物利用度。肺部吸入施用还将避免典型偏头痛药物的胃肠道不耐受,并且将鼻腔和舌下施用中所经历的不好的味道(由于麦角生物碱的苦味)最小化。肺部吸入将使勉强施用与侵入性注射和临床管理费用相关的治疗最小化。肺部吸入还将快速减轻偏头痛症状,因为它与静脉内推注一样快地将药物递送至全身循环,小于30分钟,而没有注射的侵入特性。
近50年前,双氢麦角胺(DHE)被确定为是偏头痛的有效治疗(Raskin,Neurology 36:995997(1986);Silberstein等人,Headache 30:334339(1990);Saadah,Headache 32:1820(1992);和Winner,Headache 33:471475(1993))。尽管很多文献描述了酒石酸麦角胺(也称为麦角胺)的气雾剂递送,但是对于肺部吸入,即使有,很少相关于经肺部吸入的DHE递送的教导。以与酒石酸麦角胺相同的方式来递送DHE难以实现的,因为DHE在任何以上制剂中很难稳定。DHE(D.H.E.-Novartis)通过肌内或静脉内(IV)注射施用已经超过50年(Belgrade等人,Neurology 39:590592(1989);Winner,Headache 33:471475(1993))。DHE(-Novartis)通过鼻施用已经10年。当DHE皮下施用时也是有效的(Klapper等人,Headache 32:2123(1992);Winner等人,Arch.Neurol.53:180184(1996);和Becker等人,Headache 36:144148(1996))。但是,它的施用已经与不希望的副作用分布相关:恶心、呕吐、胸部紧张和相关的心血管作用(例如血压不稳和动脉收缩),已经随着其应用而被报道。
尽管在治疗偏头痛中有效,但是DHE施用经常伴随着副作用,例如恶心、呕吐和胸痛(Winner等人,Arch.Neurol.53:180184(1996))。从接受D.H.E.(甲磺酸双氢麦角胺,USP)注射的患者的售后经历中观察到的其它的副作用包括血管痉挛、感觉异常、高血压、头晕、焦虑、呼吸困难、头痛、潮红、腹泻、疹、出汗增加、心瓣膜病以及长期应用双氢麦角胺后可见的胸膜与腹膜后纤维化。至少一种副作用-恶心,在静脉内施用后比肌内或鼻内施用后更频繁发生。当皮下施用浓度仅为1.5 mM时,已经报道DHE在近16%的治疗患者中引起恶心(Winner等人,Arch.Neurol.53:80184(1996))。对于注射或静脉内应用DHE(参见图6),目前可接受的治疗算法需要在DHE施用之前或与DHE同时施用止吐药,以防止恶心。患有已知的心血管病的患者不符合接受DHE治疗。
尽管存在这些不良副作用,DHE仍然被认为是治疗严重偏头痛、丛集性头痛、慢性每天头痛的“金标准”。DHE比舒马曲坦具有更长的作用持续时间,因此随着它的应用,头痛再发率更低。(Winner P等人,A doubleblind study of subcutaneous dihydroergotamine versus subcutaneoussumatriptan in the treatment of acute migraine(皮下施用双氢麦角胺和皮下施用舒马普坦在治疗急性偏头痛中的双盲研究),Arch Neurol(1996)53:180-184)。因此,需要以时间敏感方式递送治疗有效量的DHE而不产生常规与其施用相关的副作用的方法。
发明内容
本发明涉及用化合物快速治疗个体的疾病或病症的方法,所述的化合物(a)与一种或多种第一受体结合(其中化合物与第一受体的结合减轻了疾病或病症),和(b)与一种或多种第二受体结合(其中化合物与第二受体的结合引起副作用),该方法包括:以一定速率给个体施用一定量的化合物,足以产生化合物的循环血浆浓度水平以便该化合物用作对抗第一受体的激动剂,并且提供减轻疾病或病症,其中化合物的循环血浆浓度水平保持低于结合第二受体引起副作用所需的水平。
在一个实施方案中,本发明涉及用DHE快速治疗偏头痛同时使副作用最小化的方法,该方法包括:降低血浆峰浓度(Cmax)和略延迟峰值,以便避免将多巴胺能和肾上腺素能受体饱和,同时获得与5-羟色胺受体的足够结合,以便在允许快速解除偏头痛症状的时间范围内减轻偏头痛症状。
在一个实施方案中,本发明涉及给需要的患者施用DHE或其盐、水合物、多晶型物、前药、离子对和代谢物的方法,DHE的量足以在2小时内减轻偏头痛症状而不引起副作用。
本发明涉及给个体提供一定量的DHE的方法,其足以产生DHE的循环血浆浓度水平,对于DHE能有效用作对抗与减轻偏头痛症状相关的5-羟色胺受体的激动剂,同时不足以活性结合与恶心和其它副作用相关的肾上腺素能或多巴胺能受体。
在某些实施方案中,DHE显示出在多巴胺能受体、例如D2处降低的(<50%)或没有(<20%)活性结合。在某些实施方案中,DHE显示出在5-HT3受体处没有(<20%)活性结合。在某些实施方案中,DHE显示出在肾上腺素能受体处降低的(<60%)或没有(<20%)活性结合。
在一个实施方案中,DHE是通过任何方法以一定速率施用的,以便在人循环血浆中,Cmax小于40,000 pg/mL浓度,并且施用后获得血浆峰浓度的时间(Tmax)出现在施用后30分钟内。
在某些实施方案中,在循环血浆中,DHE的Cmax小于20,000 pg/mL,或小于15,000 pg/mL,或小于10,000 pg/mL,或小于7,500 pg/mL。在循环血浆中,DHE的Tmax优选小于20分钟并且最优选是15分钟。
根据本发明的一个方面,通过本发明方法施用的DHE的Cmax比通过直接或缓慢静脉内推注递送施用的DHE的Cmax降低至少5倍、10倍或15倍。
根据本发明的一个方面,通过本发明方法施用的DHE的Tmax比通过直接静脉内递送施用的DHE的Tmax延迟至少1分钟,并且通过本发明方法施用的药物的AUC(全身循环中药物浓度对时间的曲线下面积)在可比较的静脉内递送剂量的75%内。
根据本发明的一个方面,DHE制剂通过呼吸活化的定量吸入器(breathactivated metered dose inhaler)施用于个体,其中DHE是以一定速率施用的,以便在人循环血浆中,血浆峰浓度(Cmax)小于10,000 pg/mL浓度,并且施用后获得血浆峰浓度的时间(Tmax)在施用后小于20分钟,并且进一步其中DHE制剂在没有施用止吐药下施用于个体。
根据本发明的方法,为了获得上述的Cmax和Tmax而施用的DHE在30分钟内引起至少部分减轻偏头痛综合征、包括但不限于疼痛、恶心、音响恐怖和畏光,并且持续减轻达24小时,但是不引起药物诱导的恶心、心血管副作用或其它不良反应。
根据一个实施方案,至少部分减轻偏头痛综合征是通过从施用DHE时偏头痛症状的IHS评分大于“0”降低到施用后30、60、90或120分钟的评分≤1来测量的。
根据本发明的方法,施用引起主要活性代谢物、包括但不限于8-羟基双氢麦角胺的血浆峰浓度Cmax小于40,000 pg/mL。在某些实施方案中,在循环血浆中,主要代谢物的Cmax优选小于1,000 pg/mL,更优选小于500pg/mL,并且最优选小于200 pg/mL。在某些实施方案中,在循环血浆中,主要代谢物的Tmax优选小于90分钟,并且最优选是60分钟。
在本发明的一个方面中,该方法涉及将单位剂量小于3.0 mg DHE或其盐、水合物、多晶型物、前药、离子对和代谢物施用于全身循环。在优选的实施方案中,施用的单位剂量为1.0 mg。
本发明还涉及适合的DHE制剂,当该制剂施用于个体时获得所需的递送分布。
根据本发明的方法,DHE制剂可以通过任何方式施用,包括但不限于静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、舌下、口腔、鼻内、口腔吸入、囊内、肌内、气管内、皮下、离子电渗疗法、透皮、眼内、鞘内、透粘膜和透皮递送。
在优选的方式中,施用方法是通过肺部吸入,应用气雾剂、干粉吸入器、雾化器、喷雾器、压力定量吸入器(pMDI)等。在更优选的实施方案中,应用pMDI,例如呼吸活化的定量吸入器(例如,来自Map Pharmaceuticals,Mountain View,California的TEMPOTM吸入器)施用DHE。
本发明还涉及包含DHE制剂及其使用说明书的药盒。在优选的实施方案中,包括吸入器装置。在该药盒的一个实施方案中,吸入器装置是与DHE制剂一起装入的。在另一个实施方案中,该药盒包含一个或多个单位剂量的DHE制剂。在一个实施方案中,吸入器装置是pMDI,例如呼吸活化的定量吸入器(TEMPOTM吸入器)。
本发明进一步涉及包含一个或多个单位剂量的DHE制剂的吸入器装置,其中每个单位剂量是以一定速率施用的,以便在人循环血浆中,血浆峰浓度(Cmax)小于10,000 pg/mL浓度,并且施用后获得血浆峰浓度的时间(Tmax)在施用后小于30分钟。
本发明和本发明的其它目的、特征和优点在以下的本发明详述和附图以及实施方案中将进一步体现。
附图简述
图1表示用DHE相对于用安慰剂获得疼痛减轻的患者的百分数。
图2表示获得疼痛减轻和最小副作用的药物代谢动力学分布。
图3表示基于剂量和施用途径的5-羟色胺受体亚型的放射性配体受体结合分布。小于20%归为无活性结合,“(h)”表示克隆的人受体亚型。
图4表示基于剂量和施用途径的肾上腺素能和多巴胺能受体亚型的放射性配体受体结合分布。小于20%归为无活性结合,“(h)”表示克隆的人受体亚型,并且“NS”表示非特异性结合。
图5表示在多种浓度的DHE下,在5-HT1B和5-HT2B受体处的选择性激动。
图6表示目前接受的用于注射或静脉内施用DHE的治疗算法。
图7表示通过吸入和静脉内(IV)途径施用DHE后8’OH-DHE浓度随时间的几何平均值。
具体实施方式
根据本发明方法,术语双氢麦角胺(DHE)的用途包括DHE或其盐、水合物、多晶型物、前药、离子对和代谢物。
本发明涉及用于给需要的患者施用DHE或其盐、水合物、多晶型物、前药、离子对和代谢物的方法,DHE的量足以在特定的小时周期内减轻偏头痛症状而不引起副作用。
为了在特定的小时周期内减轻偏头痛症状,可以包括在30、60、90、120或180分钟内提供部分减轻至少一种偏头痛综合征,包括但不限于疼痛、恶心、音响恐怖和畏光。偏头痛症状的减轻可以进一步包括提供持续的减轻达6、12、18、24或36小时。
减轻任何偏头痛症状是通过从施用DHE时的IHS评分大于“0”(疼痛的评分>1)降低到施用30、60、90、120或180分钟后评分≤1来测量的。但是,消除疼痛(或其它严重症状)需要该症状的分级从起初>0的结果(疼痛的评分>1)减小到询问时间点的0。
为了减轻偏头痛症状而不引起副作用,可以包括施用治疗有效量的DHE,不产生药物诱导的恶心、呕吐、胸部紧张和相关的心血管作用例如血压不稳和动脉收缩,或者任何其它已知与用DHE治疗偏头痛相关的不良反应。
本发明涉及给个体提供一定量的DHE的方法,足以产生DHE的循环血浆浓度水平,该水平使DHE有效作为对抗与减轻偏头痛症状相关的5-羟色胺受体的激动剂,其中Cmax是在足以提供30、60、90、120或180分钟内部分减轻至少一种偏头痛综合征包括但不限于疼痛、恶心、音响恐怖和畏光,或者提供持续减轻6、12、18、24或36小时的时间周期(Tmax)内获得的。
另外,根据本发明的施用方法,在一定时间周期(Tmax)内获得的Cmax不足以将DHE与肾上腺素能或多巴胺能受体活性结合并且引起恶心和其它副作用。
当DHE与肾上腺素能或多巴胺能受体的结合不足以引起恶心和其它副作用时,DHE显示出在多巴胺能受体、例如D2处降低的(小于50%)或没有(20%或更少)结合;并且DHE显示出在肾上腺素能受体处降低的(小于60%)或没有(20%或更少)结合。
根据本发明,DHE是通过任何方法、以一定速率施用的,以便在人循环血浆中,Cmax小于5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000 pg/mL浓度,并且施用后获得血浆峰浓度的时间(Tmax)出现在施用后10、15、20、30、45或60分钟。
根据本发明的方法,施用引起主要活性代谢物、包括但不限于8-羟基双氢麦角胺的血浆峰浓度Cmax小于5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、100,000或200,000 pg/mL。施用后,主要代谢物的Tmax小于30、45、60、90或120分钟。
根据本发明的一个方面,通过本发明方法施用的DHE的Cmax比通过直接静脉内递送施用的DHE的Cmax降低至少5倍、10倍或15倍。
根据本发明的一个方面,通过本发明方法施用的DHE的Tmax比通过直接静脉内递送施用的DHE的Tmax延迟至少1、2、5、10或15分钟,并且通过本发明方法递送的药物的AUC(或全身循环中药物浓度对时间的曲线下面积)是在可比较的静脉内递送的剂量的75%内。
在本发明的一个方面,该方法包括施用单位剂量,包含约0.5、1.0、2.0、3.0或5.0 mg DHE或其盐、水合物、多晶型物、前药、离子对和代谢物。
本发明涉及包含一个或多个单位剂量的DHE的包装的小瓶、罐、安瓿、药包或贴剂。单位剂量可以是以适合用于通过静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、舌下、口腔、鼻内、口腔吸入、囊内、肌内、气管内、皮下、离子电渗疗法、透皮递送施用的方式来配制和包装。在优选的实施方案中,DHE的剂量是以适合用于静脉内递送或肺部吸入的方式来包装的。
本发明还涉及适合的DHE的固体、液体或气雾剂制剂,当施用于在适当的条件下施用于哺乳动物时,获得通过以上列出的AUC、Cmax和Tmax值定义的所需的递送分布。
根据本发明的方法,DHE制剂可以通过任何方式施用,所述的方式是获得通过以上列出的Cmax和Tmax值定义的所需的递送分布所必需的,包括但不限于静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、舌下、口腔、鼻内、口腔吸入、囊内、肌内、气管内、皮下、离子电渗疗法、透皮施用。
典型的是,DHE制剂将以施用药盒分配给诊所、医师或患者,并且本发明提供了此类偏头痛治疗药盒。此类药盒包含一种或多种施用装置(例如注射器和针、吸入器等)和多个单位剂量或储库或贮藏器,用于递送多个单位剂量的上述组合物。在一个实施方案中,施用装置是与DHE制剂一起装入的。该药盒还可以包含载体或稀释剂、容器以及应用适合的施用装置的说明书。在某些实施方案中,包括吸入器装置。在该药盒的一个实施方案中,吸入器装置是与包含DHE制剂的储库一起装入的。在另一个实施方案中,该药盒包含一个或多个单位剂量的DHE制剂。在一个实施方案中,吸入器装置是pMDI,例如呼吸活化的定量吸入器(TEMPOTM吸入器)。
用于治疗偏头痛的双氢麦角胺(DHE)
双氢麦角胺(DHE)是半合成的麦角生物碱,自从1946年就将其用于治疗偏头痛。由于与生理学分子的结构相似,DHE具有广泛的药理学(表1),是通过对生物胺受体-特别是5-羟色胺(5-HT)亚型、肾上腺素能(α和β)亚型和多巴胺能(D)亚型的作用来介导的。
双氢麦角胺广泛用于治疗群集性偏头痛、小儿偏头痛、偏头痛状态和慢性每日头痛,以前称为“转换性”偏头痛。DHE目前是口服和鼻内施用的(-Novartis,US5942251,EP0865789A3和BE1006872A)。但是,临床环境中DHE最常见是通过肌内/皮下注射或静脉内注射施用的(D.H.E.-Novartis)。(Raskin NH,Neurol Clin.1990 Nov;8(4):857-65)
双氢麦角胺高亲和地与5-HT1Dα和5-HT1Dβ受体结合。其还高亲和地与5-羟色胺5-HT1A、5-HT2A和5-HT2C受体,去甲肾上腺素α2A、α2B和α1受体以及多巴胺D2L和D3受体结合。
双氢麦角胺对偏头痛的治疗活性通常归因于在5-HT1D受体处的激动作用。两种现有理论用于解释5-HT1D受体激动剂对偏头痛的功效。一种理论提出位于颅内血管的5-HT1D受体(包括动静脉吻合上的那些)的活化引起血管收缩,其与减轻偏头痛相关。另一种假设提出在三叉神经系统的感觉神经末梢上的5-HT1D受体的活化引起促炎神经肽释放的抑制。另外,双氢麦角胺具有催产性质。
当与5-HT1D、5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、去甲肾上腺素α2A、α2B和α、多巴胺D2L和D3受体结合时,麦角生物碱比曲坦具有更低的选择性。在急性偏头痛治疗中,DHE被认为是通过5-HT1B受体(收缩颅内脑外血管)和5-HT1D(抑制三叉神经传递)受体来发挥其作用。
已知DHE与表1所示的受体特异性结合。表1显示DHE对特异生物胺受体的亲和力(测量为IC50)。观察到DHE在5-HT1B和5-HT1D受体处的有效活性和广泛的受体结合活性。(Silberstein,S.D.,McCrory,D.C.Ergotamine and Dihydroergotamine:history,pharmacology,andefficacy(麦角胺和双氢麦角胺:历史、药理学和功效),Headache(2003)43:144-166)
DHE的化学结构如下所示:
表1:甲磺酸双氢麦角胺(DHE)的受体结合活性
制剂和剂型
大量的研究是在成年人中进行的,以说明静脉内施用DHE的功效和安全性。目前静脉内施用DHE的方法是应用重复静脉内剂量的DHE以治疗严重的偏头痛,该方法是由Raskin引入的。(Raskin NH.Repetitiveintravenous dihydroergotamine as therapy for intractable migraine(重复静脉内施用双氢麦角胺作为顽固性偏头痛的疗法),Neurology 1986;36:995-997)。关于说明书中涉及的“直接静脉内递送”应当被理解为指的是根据Raskin提出的方法(Neurology 36:995-997(1986))直接静脉内施用DHE。
目前,已经开发了DHE自身制剂和与非甾体镇痛药组合的制剂用于肌内自动注射(US 20030040537、US6077539、WO005781A3、EP1165044A2、CN1347313T和AU0038825A5)。还已经配制了将DHE与有效镇痛药组合的制剂用于通过鼻内施用治疗(US5756483、EP0689438A1、AU6428894A1和WO9422445A3)。还开发了喷雾剂或气雾剂制剂用于舌下施用DHE(US20030017994)。酒石酸麦角胺已经通过注射施用、用栓剂经直肠施用以及用定量吸入器(MEDIHALER-3M Health Care,Northridge,California)通过吸入施用,但是最常见是口服或舌下施用。
出现很多酒石酸麦角胺制剂经吸入施用的最新引文(US6488648、US6451287、US6395300、US6395299、US6390291、US 6315122、US6179118、US6119853、US6406681),并且特别是基于定量吸入器(MDI)制剂的抛射剂(US5720940、US5683677、US5776434、US5776573、US6153173、US6309624、US6013245、US6200549、US6221339、US6236747、US6251368、US6306369、US6253762、US6149892、US6284287、US5744123、US5916540、US5955439、US5992306、US5849265、US5833950、US5817293、US6143277、US6131566、US5736124、US5696744)。80年代后期,3M开发、得到批准并且上市了酒石酸麦角胺的肺部吸入制剂(MEDIHALER-)。由于不一致的制剂的难点,其在90年代退出市场。
还描述了用干粉吸入装置吸入酒石酸麦角胺的粉末(US6200293、US6120613、US6183782、US6129905、US6309623、US5619984、US4524769、US5740793、US5875766、US6098619、US6012454、US5972388、US5922306)。还描述了用于肺部施用的水性气雾剂酒石酸麦角胺制剂(US5813597)。
本发明涉及单位剂型的药物组合物,该单位剂型包含一定量的DHE,以便当施用于患者时,一个或多个单位剂量在偏头痛的对症治疗中是有效的。该组合物可以包含赋形剂。为了延迟该组合物的氧化降解速率,可以加入一种或多种抗氧化剂。可以应用任何DHE的盐,但是优选甲磺酸盐。在所有的情况中,制剂可以应用本领域中的标准方法来制备(参见,例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(药剂学的科学与实践),第21版,Lippincott Williams&Wilkins(2005))。通常,患者每次偏头痛发作接受的总剂量在0.1至10.0 mg之间,优选0.5至5.0 mg,或更优选1.0-2.0mg。施用于个体(例如人)的DHE制剂的剂量将随具体的组合物和施用方法而不同,以便获得治疗偏头痛所需的必要的生物胺受体结合分布而没有触发副作用或不良反应。
术语“单位剂型”指的是适合作为单一剂量用于个体的物理上分离的单位,每个单位包含预定量的、计算产生预期治疗效果的活性物质以及适合的药物载体、稀释剂或赋形剂。这些单位剂型可以以适合的包装、以单个或多个单位剂量储存,并且还可以进一步灭菌和密封。
还提供了产品,该产品包含在适合包装中的本文描述的组合物。用于本文描述的组合物的适合的包装是本领域已知的,并且包括例如小瓶(例如密封的小瓶)、具有计量阀的罐、容器、安瓿、瓶、罐、软包装(例如密封的Mylar或塑料袋)等。这些产品可以进一步灭菌和/或密封。
该组合物进一步包含附加成分,例如防腐剂、缓冲剂、张力剂、抗氧化剂和稳定剂、非离子润湿剂或澄清剂、增粘剂、吸收增强剂等。
适合的吸收增强剂包括N-乙酰基半胱氨酸、聚乙二醇、咖啡因、环糊精、甘油、烷基糖类、脂质、卵磷脂、二甲亚砜等。
溶液中应用的适合的防腐剂包括聚季铵盐-1、苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙基醇、依地酸二钠、山梨酸、苄索氯铵等。典型的(但不是必须的)此类防腐剂是以0.001%至1.0%重量的水平应用的。
适合的缓冲剂包括硼酸、碳酸氢钠和钾、硼酸钠和钾、碳酸钠和钾、乙酸钠、磷酸二氢钠等,其量足以将pH维持在约pH 6至pH 8之间,并且优选在约pH 7至pH 7.5之间。
适合的张力剂是右旋糖酐40、右旋糖酐70、右旋糖、甘油、氯化钾、丙二醇、氯化钠等,以便眼用溶液的氯化钠当量是在0.9加或减0.2%的范围内。
适合的抗氧化剂和稳定剂包括亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、咖啡因、色甘酸盐(chromoglycate)、环糊精等。适合的润湿剂和澄清剂包括聚山梨酯80、聚山梨酯20、泊洛沙姆282和泰洛沙泊。适合的增粘剂包括右旋糖酐40、右旋糖酐70、明胶、甘油、羟乙基纤维素、羟甲基丙基纤维素、羊毛脂、甲基纤维素、凡士林、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素等。
施用方式
本文描述的组合物可以通过多种途径施用于个体(例如人),所述的途径包括例如静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、囊内、肌内、气管内、皮下、眼内、鞘内、透粘膜和透皮。在本发明的一个实施方案中,本发明化合物的纳米粒(包括蛋白质或碳水化合物纳米粒,与药物共同配制的)可以通过任何可接受的途径施用,所述的途径包括但不限于口服、肌内、透皮、静脉内、通过吸入器或其它空气推动递送系统等。
当制备用于注射、特别是用于静脉内递送的组合物时,连续相优选包含张力改性剂的水溶液,缓冲至pH范围为约4至约8.5。pH还可以低于7或低于6。在某些实施方案中,组合物的pH不小于约6,包括例如不小于约6.5、7或8中的任何一个(例如约7.5或8)。
在优选的实施方案中,DHE是应用吸入疗法递送的。很多关于吸入的化合物的临产前和临床研究已经表明在肺内和全身均可以获得功效。另外,关于肺部递送存在很多优点,包括快速起效,方便患者自身施用、可能降低药物副作用、易于通过吸入递送、不需要针等。
来自干粉吸入器、雾化器、喷雾器和压力定量吸入器的吸入气雾剂典型地包含赋形剂或溶液,以增加在气雾剂中这些药物的稳定性或可递送性。另外,可以控制药物气雾剂的粒径以提供符合本发明方法的吸收特性。典型的是,将粒度控制在本领域技术人员已知的预期大小。例如,当应用干粉吸入器(DPI)时,药物颗粒是由原料药通过摩擦方法(例如研磨、微粉化、粉碎)或通过多相沉淀方法(例如喷雾干燥、溶液沉淀、超临界萃取/沉淀或冻干)产生的,从而产生可以分散在抛射剂中的粉末,以获得可接受用于递送至肺部的粒径。当干燥粉剂易于聚集和可流动性差(其可以引起功效降低)时,在研磨、混合、粉末流动、填充,甚至施用过程需要谨慎关注,以确保干粉气雾剂可靠递送并且对于递送至肺部具有适合的粒径分布。
雾化器从液体产生气雾剂,某些是通过分解液体喷射,某些是通过液体的超声波振动(具有或不具有喷嘴)。液体制剂是在无菌或灭菌条件下制备和储存的,因为它们可能包含微生物。应用防腐剂和单位剂量包装是值得考虑的。应用另外的溶剂、去污剂和其它试剂以稳定药物制剂。
压力定量吸入器或pMDI是另外一类气雾剂配制装置。pMDI在压力下、用溶剂和抛射剂混合物(通常是氯氟碳类(CFC)或氢氟烷类(HFA))将化合物包装在罐中。在配制时,混合物的喷射通过阀和喷嘴喷出并且将抛射剂“晾干”,留下化合物的气雾剂。由于气雾剂从喷嘴中高速喷出,某些药物可能喷射撞击到舌、嘴和咽喉上并且无法到达肺部。
虽然用于肺部吸入的酒石酸麦角胺的气雾剂递送是众所周知的,但是很少应用通过肺部吸入递送DHE,因为DHE在适于肺部递送的制剂中很难稳定。为了维持效能和活性,DHE必须配制在溶液、粉末或混悬液中,其可以在没有赋形剂存在下稳定,或者可以存在对肺无毒的赋形剂。由于DHE非常敏感,并且暴露于光、氧气、热下以及在药物制剂中常用的很多化合物的存在下会降解,因此难以获得稳定。目前通过水性鼻喷雾剂或通过注射递送DHE的制剂需要螯合剂或络合剂,例如右旋糖酐或环糊精,以稳定溶液中的DHE。为了防止DHE溶液降解,将其密封在难以应用的黑色玻璃瓶中,其必须用复杂的开瓶器打开,并且在应用前立即转移到注射器或喷雾涂药器中。用于DHE肺部递送的最新的稳定制剂仅在US App.Ser.No.10/572,012和WO2005/025506A2中有描述。
WO2005/025506A2描述了适合的、稳定的双氢麦角胺或其可药用盐的制剂,通过肺部气雾剂吸入或鼻喷雾剂吸入来施用干粉和抛射剂混悬液。在一个实施方案中,DHE以甲磺酸盐应用。DHE粉末是应用超临界流体方法产生的,其在制备用于吸入递送的DHE颗粒中提供显著优点,并且一步产生所需大小的可吸入颗粒。将US App.Ser.No.10/572,012和WO2005/025506A2的公开的全部内容并入本文作为参考。
在优选的实施方案中,吸入给药是应用呼吸活化的吸入器、例如TempoTM吸入器(Map Pharmaceuticals,Inc.,Mountain View,California)进行的。TempoTM吸入器是压力定量吸入器(pMDI),其解决了标准pMDI吸入器的局限性:不一致的给药和药物递送无效。Tempo吸入器提供了呼吸活化、增强患者顺应性和有效、可靠的剂量-剂量间的一致性,其不依赖于吸入流速。其通过将专利特征例如呼吸同步的触发器和流量控制室与剂量计数/锁定组合在一个小巧、易于应用的装置中而获得这些优点。这些有利的空气动力学控制元件仅通过患者的呼吸来驱动,避免昂贵、耗能的电器,提供一个能承受的、可靠并且用后可弃的平台。
测量DHE施用的功效
本发明教导了使副作用最小化或消除的DHE施用方法,同时获得的给药分布足以提供有效并且快速减轻偏头痛综合征的四种主要症状:疼痛、恶心、音响恐怖和畏光。在发明人进行的临床试验中,观察到了不曾预料的现象。当DHE以上述方式施用时,血浆峰浓度中的非常高的“尖峰”被意外地避免了,恶心、胸部紧张和疼痛、血压偏移、呕吐的副作用将被最小化或完全消除,同时仍然获得快速减轻偏头痛症状。
偏头痛治疗方案的功效可以基于第一和第二终点来评价。第一功效终点可以是在施用后约2小时的无疼痛响应率。第二功效终点检查3个评定区:早于施用后2小时的时间点的无疼痛响应;头痛无进展;和对正常活动的影响。
将所有四种偏头痛症状-疼痛、恶心、音响恐怖和畏光-在由国际头痛协会(IHS;International Headache Society Committee on Clinical Trials inMigraine.Guidelines for controlled clinical trials of drugs in migraine(偏头痛的临床试验的国际头痛协会委员会。偏头痛药物的可控临床试验的指导方针),第一版,Cephalalgia 1991;11:1-12)开发的4点量表上的每个时间点上评分:
0=没有
1=轻度症状,不干扰正常的日常活动
2=中度症状,引起对正常活动的某些限制
3=重度,导致不能进行正常的日常活动
头痛强度是在4点严重度量表(0=无疼痛、1=轻度、2=中度、3=重度)上测量的。测量头痛改善(低于最初强度的一个点)至轻度头痛以及至无头痛的平均时间。有效的偏头痛治疗通过1.5至2小时将降低头痛症状至轻度或无头痛症状。
减轻四种症状中的任何一种需要西哦女冠在报告偏头痛发作时的评分>0(疼痛评分>1)降至询问时间点的评分≤1。但是,无疼痛(或其它症状)需要该症状的等级从最初>0的结果(疼痛评分>1)降至询问时间点的0。
功能残疾(进行平时日常活动的能力)是用4点量表测量的:
0=一点也没有受损
1=轻度受损
2=中度受损
3=重度或完全受损
在要求个体应用7点分类量表评价他们研究的疗法的“总体功效”的某些时间点时,还有一个问题(你研究的疗法进行得如何?):
0=相当好
1=非常好
2=有点好
3=没变化
4=有点差
5=非常差
6=相当差
作用机理
实施例2和3详细描述了在Cmax浓度下受体结合的研究,提供了不良反应分布中观察到的差异的原理。不结合理论,假设用DHE治疗偏头痛没有触发副作用的方法可以通过以下获得:控制Cmax浓度以使与多巴胺能和肾上腺素能受体的结合最小化,从而避免副作用,同时获得足够的5-羟色胺受体结合,从而有效治疗偏头痛症状。
临床数据(表2)显示吸入的双氢麦角胺与静脉内施用相比降低了恶心的发生率(分别为8%对63%)。已知5-HT3受体涉及恶心。在这些受体处的拮抗剂(例如昂丹司琼和格拉司琼)防止化疗诱导的恶心和呕吐。但是,对于研究的所有DHE递送途径,DHE在5-HT3受体处的有效激动剂作用可以被失活的结合(<20%)排除(图3)。随后的功能分析还证实在5-HT3受体处缺乏激动剂或拮抗剂活性。
DHE的可能的不良反应分布继发于在5-HT1A、5-HT2A和多巴胺D2受体处的激动剂活性。(Silberstein,S.D.,McCrory,D.C.Ergotamine andDihydroergotamine:history,pharmacology,and efficacy(麦角胺和双氢麦角胺:历史、药理学和功效),Headache(2003)43:144-166)。对于所有剂量和施用途径,相似水平的5-HT1A受体结合排除了该受体作为差异不良反应分布(特别是头晕)的原因。实际上,认为5-HT1A受体在DHE介导的偏头痛预防中发挥作用。(Hanoun,N.等人,Dihydroergotamine and itsmetabolite,8-hydroxy-Dihydroergotamine,as 5-HT1A receptor agonists inthe rat brain(双氢麦角胺及其代谢物,8-羟基-双氢麦角胺,作为大鼠脑中的5-HT1A受体激动剂),British Journal of Pharmacology 2003;139:424-434)。
DHE在血管α-肾上腺素能受体处具有兴奋作用,并且在括约肌5-HT2A受体处具有激动剂活性。这些作用成为次要的血管收缩效应的基础,特别是对于冠状动脉平滑肌。正如这样,DHE和相关的麦角化合物在冠状和外周血管疾病中是禁忌的。但是,值得注意的是对于更高的吸入(14%)与静脉内给药(83%)比较,在5-HT2A受体处的Cmax结合活性更低。其它5-羟色胺亚型和肾上腺素能类型对不良反应分布的效应不是确定的。但是,静脉内施用后在Cmax处的结合与吸入的Cmax比较获得显著更高的结合(图3-5),其可能在恶心中发挥作用,特别是对于肾上腺素能阻断。
神经元和血管机理被认为是偏头痛中5-HT的作用基础。偏头痛的血管扩张理论表明发作过程中颅外动脉扩张与偏头痛相关。在偏头痛的神经性硬膜炎症理论中,脑部周围硬膜的炎症归因于主要感觉神经末梢释放的神经肽。P物质、降钙素基因相关肽和NO均在硬膜炎症级联中发挥作用。推测NO在偏头痛中发挥主要作用,因为NO供体引起剂量依赖性头痛,伴有数个偏头痛特征。偏头痛的原因可能是NO-触发的级联反应中的酶的量和/或亲和力增加(Olesen等人,Trends Pharmacol.Sci.1994;15:149-153)。
已经显示5-HT2B受体刺激细胞系中NO的产生(Manivet P.等人,PDZ-dependent activation of nitric-oxide synthases by the serotonin 2Breceptor(一氧化氮合酶通过5-羟色胺2B受体的PDZ依赖性活化),J.Biol.Chem.2000;275:9324-9331)和猪脑动脉的松弛(Schmuck等人,Eur.J.Neurosci.1996;8:959-967)。因此,位于脑膜血管内皮细胞上的5-HT2B受体被认为是通过NO的形成来触发偏头痛。DHE的长半衰期可以解释低的头痛复发率,至少部分是通过其主要活性代谢物8’-OH-DHE来持久抑制血管5-HT2B依赖的第二信使(NO)(Schaerlinger B.等人,British Journal ofPharmacology(2003)140,277-284)。
D2受体拮抗剂,即甲氧氯普胺和多潘立酮是有效的抗恶心治疗。在静脉内剂量Cmax水平下,DHE在D2试验中显示出50%的受体结合(图5),并且因此可能引起临床上报告的恶心和头晕,其是通过激动剂活性介导的。相反地,吸入给药后没有报告亲和力。除了本文报告的数据,DHE在毒蕈碱(M)受体处还具有极小的结合活性,并且因此排除了化学感受器触发区M受体介导的恶心。(McCarthy,B.G.,Peroutka,S.J.,Comparativeneuropharmacology of dihydroergotamine and sumatriptan(GR 43175)(双氢麦角胺和舒马曲坦(GR 43175)的比较神经药理学),Headache 1989;29:420-422)。
实施例2和3中描述的受体结合研究可以解释用DHE快速治疗偏头痛同时使副作用最小化的新方法的意外结果。该方法降低了血浆峰浓度(Cmax)并且略延迟了峰值,从而避免饱和多巴胺能和肾上腺素能受体,同时获得与5-羟色胺受体的充分结合,以具有治疗偏头痛的预期治疗作用。
实施例
没有进一步的详细说明,相信本领域的技术人员应用先前的描述可以完全利用本发明。以下实施例仅是说明,无论如何不以任何方式限制本公开的其它部分。
实施例1:获得疼痛减轻所需的DHE的药物代谢动力学分布
图1表示通过一种方法施用DHE所获得的快速疼痛减轻(10分钟内),该方法获得图2所示的两个更低的血浆峰浓度分布。
图2表示1 mg静脉内施用的DHE分别与6次吸入(1.22 mg吸入的/细颗粒剂量)、4次吸入(0.88 mg吸入的/细颗粒剂量)和2次吸入(0.44 mg吸入的/细颗粒剂量)的DHE相比的DHE血浆分布。在静脉内DHE施用后观察到大的血浆尖峰,但是吸入递送DHE则没有观察到。该血浆尖峰的差异(至少“10”倍)被认为与减少的副作用分布相关,尽管1 mg静脉内和0.88 mg吸入的DHE之间的AUC的差异更小。
图7表示静脉内和吸入递送DHE后,DHE的主要代谢物(8’-OH双氢麦角胺)的血浆分布。在静脉内DHE施用后观察到更大的8’-OH双氢麦角胺的血浆尖峰,但是吸入递送DHE则没有观察到。该血浆尖峰的差异也被认为与减少的副作用分布相关。吸入施用引起循环血浆中的8-羟基-双氢麦角胺的血浆峰浓度(Cmax)小于1,000 pg/mL、优选小于500 pg/mL、更优选小于200 pg/mL。吸入施用还引起循环血浆中的主要代谢物(例如8’-OH双氢麦角胺)的Tmax小于90分钟。
发明者已经发现这些略延迟的、更低峰值药物代谢动力学分布与最小化的副作用相关。表2显示由这些施用分布引起的副作用。图2中的两个较低的曲线(0.88 mg和0.44 mg DHE)在30分钟内获得治疗效果,但是用0.88 mg剂量仅引起很小的副作用,并且用0.44 mg剂量没有观察到副作用。最高的曲线(1.0 mg静脉内DHE-目前临床上应用的典型的治疗方案)引起显著的副作用,包括恶心和呕吐。观察到的更低的Cmax或血浆峰浓度差异(其比静脉内低约10倍)推测与观察到的差异的副作用分布相关,而AUC的差异更小,1 mg静脉内和0.88 mg吸入的治疗效果差异仅“1.2”倍。图2中所示的递送分布是在吸入施用情况中获得的,但是还可以通过输液泵、鼻或离子电渗透皮或其它途径或施用来获得,当获得相似的AUC时,其在达到血浆峰浓度中简明给出相似的略延迟以及峰值浓度相似的减弱。
表2:与图2中药物代谢动力学分布相关的副作用
实施例2:在Cmax浓度处的受体结合
在比较1 mg静脉内施用的DHE和吸入的DHE的临床研究中报道了差异的不良反应分布(表2)。静脉内给药后明显出现更高的不良反应发生率。为了研究(1)静脉内和(2)吸入甲磺酸双氢麦角胺(DHE)之间的药理学介导的不良反应的差异,体外测定了甲磺酸双氢麦角胺的生物胺受体结合(5-羟色胺(5-HT)、肾上腺素能、多巴胺能),其是以相应于临床研究中吸入和静脉内(IV)给药后报道的Cmax水平的浓度为基础。
为了研究更低的DHE尖峰可能引起不同的受体结合分布,从而获得功效,但是避免副作用这一意料不到的结构,进行了在Cmax浓度处受体结合的临床研究。
DHE血浆峰浓度(Cmax)是从历经3分钟通过输注静脉内施用(1 mg)后的血浆样品(LC-MS/MS)和吸入给药(0.88 mg和0.44 mg剂量)后的血浆样品(LC-MS/MS)测定的,其中剂量是历经2-4分钟通过吸入器的多个激发来实施的。吸入的剂量表示预期的全身递送的剂量,并且是从细颗粒剂量递送的外部调节器估算的。观察到的DHE的Cmax数据如图2所示。相似的方法还用于主要代谢物,8’-OH-DHE。
表3表示等价于Cmax的体外浓度。选择这些浓度用于DHE和8’-OH-DHE的受体结合研究。
表3.等价于受体结合中所研究的血浆峰浓度的浓度。
实施例3:在等价于血浆峰浓度的浓度下,DHE与5-羟色胺、肾上腺素能和多巴胺能受体的结合
放射性配基受体结合试验清楚地显示DHE在多个受体位点展示出广泛的药理学(图3-5)。对于大多数受体,DHE在等价于静脉内Cmax的浓度下获得显著的结合,然而在每个剂量下吸入的结合产生不同的分布。在大多数情况下,当应用非-静脉内方法施用时结合减少。
DHE的抗偏头痛功效是由于在5-HT1B和5-HT1D受体处的激动剂活性。图3显示了在多种5-羟色胺受体亚型处的受体结合数据,其表明对于在Cmax处的静脉内施用,在数个亚型上有更大的响应。符号“(h)”表示克隆的人受体亚型。对于肾上腺素能和多巴胺能亚型观察到相似的趋势。在这些受体处的结合是用1 mg静脉内和0.88 mg吸入给药后在5-HT1B处的100%结合说明的(图3)。但是,吸入后在5-HT1D处的表观结合低于静脉内。循环中的DHE长时间超过Cmax可能是由于双相消除。(Wyss,P.A.,Rosenthaler,J.,Nuesch,E.,Aellig,W.H.Pharmacokinetic investigation oforal and IV dihydroergotamine in healthy subjects(在健康个体中口服和静脉内施用双氢麦角胺的药物代谢动力学研究),Eur.J.Clin.Pharmacol.1991;41:597-602)。这些结果表明最大的受体结合对于临床响应的持续不是完全必需的。
如图3-5所示,具有高Cmax的静脉内施用方法(其引起副作用)显示出在多巴胺能和肾上腺素能受体处的广泛结合,其浓度等价于由静脉内施用方法产生的血浆尖峰(Cmax)。图4显示了在肾上腺素能(左区)和多巴胺能(右区)受体处的受体结合数据,其表示对于在Cmax处静脉内施用在数个亚型处有更大的响应。符号“(h)”表示克隆的人受体亚型,“NS”表示非特异性结合。
多巴胺能受体D1和D2对于恶心和呕吐负主要责任。如图2所示,等价于由新施用方法(其减弱并且延迟峰)产生的血浆尖峰(Cmax)的浓度显著地降低了多巴胺能受体结合,特别是在D2和D1处的结合,如图4所示,最终结果是减少患者的恶心和呕吐。
类似地,图4所示的较低的肾上腺素能结合相应于患者的更少的血管收缩和更低的血压或动脉血管偏移。虽然在等价于由新施用方法产生的血浆尖峰(Cmax)的浓度下,在肾上腺素能和多巴胺能受体处的受体结合更低,但是通过这些施用方法在5-羟色胺受体(特别是5HT1a/d)处获得的结合足以有效治疗偏头痛(图3)。
已知5-HT1B亚型受体的激动剂用于治疗偏头痛和相关症状。已知5-HT2B受体在偏头痛的发作中发挥触发作用。图5显示在高浓度对照(5μm)、在Cmax处的静脉内(77.6 nM)、在Cmax处的4次吸入(6.25 nM)以及在显著降低的浓度(0.25 nM)后在5-HT1B和5-HT2B受体处的选择性激动。但是,5-HT1B激动持续贯穿所有浓度,这表示高效能,对于口服吸入的DHE,在5-HT2B受体处不存在激动。
需要指出的是所有三种施用方法在20分钟内均获得了快速血浆水平,浓度足以结合5-羟色胺受体并且发挥快速治疗偏头痛(图2)。
实施例4:应用TEMPOTM吸入器肺部施用DHE制剂
DHE粉剂是应用超临界流体的方法产生的,其在制备用于吸入递送的DHE颗粒中提供了显著的优点并且一步产生所需大小的可吸收颗粒(参见WO2005/025506A2)。处理的DHE药物的性质是超临界流体处理的晶体具有非常光滑的表面并且表面能较低,并且因此易于有效地分散在基于抛射剂的体系中。对于微晶,选择可控的粒径以确保DHE的有效级分将沉积在肺中。
选择两种惰性并且不可燃的HFA抛射剂的混合物作为用于药物产品而开发的制剂的部分:HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)和HFA227ea(1,1,1,2,3,3,3-六氟丙烷)。成品包含70:30 HFA 227ea:HFA 134a的抛射剂混合物,其符合DHE晶体的密度,以便促进pMDI混悬液的物理稳定性。产生的混悬液没有沉积或成为膏状物(其可以不可逆地沉淀为团块),并且替代的是作为悬浮的松散絮状体系存在,当摇动时其容易分散。对于pMDI罐,松散摇动的系统被认为提供了最佳的稳定性。由于制剂的性质,该制剂不包含乙醇和表面活化剂/稳定剂。
DHE制剂应用TEMPOTM(一种新的呼吸活化的定量吸入器)施用于患者。TEMPOTM克服了与标准压力定量吸入器(pMDI)相关的变异性,并且获得将药物一致地递送到肺周围,在肺周围药物可以被全身吸收。为了实现这个,TEMPOTM合并了四个新的特征:1)呼吸同步触发器-针对不同的药物和目标人群,可以将其调至在吸入循环的特定部分来递送药物,2)流(plume)控制-将气雾剂流在调节器内减缓的碰撞喷嘴,3)涡旋室-包括多孔壁,其提供了保持悬浮的缓慢的气雾剂流的气垫和后壁上的进气口,其驱使缓慢的气雾剂流进入涡旋模式,将气雾剂维持在悬浮液中,并且由于HFA抛射剂蒸发,使得粒径减小,以及4)剂量计数器-将测量剂量残留并且防止从任何一个罐中施用超过预计的最大剂量。图2和3显示了通过推进微粒部分(FPF)显著地减少沉积并且改善发射剂量(ED)的肺沉积。
将本说明书中引用的所有出版物和专利申请书的全部内容并入本文作为参考,如同每个单独的出版物或专利申请书特定并且单独地表明并入本文作为参考。
尽管上述发明为了清楚理解的目的已经通过说明和实施例的方式进行了详细描述,但是根据本发明的教导,对于本领域技术人员显而易见的是,可以进行不脱离附属权利要求的精神或范围的某些改变和修饰。
Claims (14)
1.包含双氢麦角胺(DHE)或其盐或水合物作为活性成分的药物组合物在制备用于治疗个体的偏头痛的药物中的用途,
其中所述的药物组合物被配制为气雾剂制剂,并且通过肺部吸入施用于个体,
其中DHE或其盐或水合物的总剂量为每次偏头痛发作0.1 mg至10mg,
其中DHE或其盐或水合物的单位剂量小于3.0 mg,
其中施用后,DHE的平均血浆峰浓度(Cmax)小于15,000 pg/mL,并且DHE至Cmax的时间(Tmax)小于20分钟。
2.权利要求1的用途,其中施用后,DHE的Tmax在15分钟内。
3.权利要求1的用途,其中总剂量范围为0.5 mg至5.0 mg。
4.权利要求1的用途,其中总剂量范围为1.0 mg至2.0 mg。
5.权利要求1的用途,其中DHE盐是双氢麦角胺甲磺酸盐。
6.权利要求1的用途,其中Cmax小于10,000 pg/mL。
7.装置,该装置包含:
压力定量吸入器;和
用于治疗个体的偏头痛的包含双氢麦角胺(DHE)或其盐或水合物作为活性成分的药物组合物,
其中所述的药物组合物被配制为气雾剂制剂,并且通过肺部吸入施用于个体,
其中所述的吸入器被装配为以DHE或其盐或水合物的总剂量为每次偏头痛发作0.1至10 mg施用所述的药物组合物,以及以单位剂量小于3.0mg施用DHE或其盐或水合物,以便施用后,DHE的平均血浆峰浓度(Cmax)小于15,000 pg/mL,并且DHE至Cmax的时间(Tmax)小于20分钟。
8.权利要求7的装置,其中施用后,DHE的Tmax在15分钟内。
9.权利要求7的装置,其中总剂量范围为0.5 mg至5.0 mg。
10.权利要求7的装置,其中总剂量范围为1.0 mg至2.0 mg。
11.权利要求7的装置,其中DHE盐是双氢麦角胺甲磺酸盐。
12.权利要求7的装置,其中压力定量吸入器是呼吸活化的压力定量吸入器。
13.权利要求12的装置,其中呼吸活化的压力定量吸入器包含呼吸同步触发器、流控制特征、涡旋室和剂量计数器,并且其中吸入器中所用的抛射剂是70:301,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227ea):1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)混合物。
14.权利要求7的装置,其中DHE的Cmax小于10,000 pg/mL。
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---|---|---|---|---|
US8022095B2 (en) * | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
CA2538237A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol formulations for delivery of dihydroergotamine to the systemic circulation via pulmonary inhalation |
PL2425820T3 (pl) * | 2007-02-11 | 2015-08-31 | Map Pharmaceuticals Inc | Sposób terapeutycznego stosowania dhe w celu umożliwienia szybkiego złagodzenia migreny przy jednoczesnym zminimalizowaniu profilu działań niepożądanych |
US8757146B2 (en) | 2008-02-07 | 2014-06-24 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Circumferential aerosol device |
US20110082150A1 (en) * | 2008-02-11 | 2011-04-07 | Robert Owen Cook | Headache pre-emption by dihydroergotamine treatment during headache Precursor events |
US20110171141A1 (en) * | 2009-06-26 | 2011-07-14 | Kellerman Donald J | Administration of dihydroergotamine mesylate particles using a metered dose inhaler |
US8710092B2 (en) * | 2009-12-23 | 2014-04-29 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indolo 4,3 FG quinolines useful for treating migraine |
CA2828884C (en) | 2011-03-03 | 2021-04-27 | Impel Neuropharma, Inc. | Nasal drug delivery device |
BR112013028572B8 (pt) | 2011-05-09 | 2022-10-25 | Impel Neuropharma Inc | Bocais para distribuição de droga nasal |
WO2012177962A1 (en) | 2011-06-23 | 2012-12-27 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Novel fluoroergoline analogs |
US8592445B2 (en) | 2011-12-19 | 2013-11-26 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Iso-ergoline derivatives |
SG10201506202RA (en) | 2011-12-21 | 2015-09-29 | Map Pharmaceuticals Inc | Novel neuromodulatory compounds |
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US9394314B2 (en) | 2012-12-21 | 2016-07-19 | Map Pharmaceuticals, Inc. | 8′-hydroxy-dihydroergotamine compounds and compositions |
EP2934529A1 (en) * | 2012-12-21 | 2015-10-28 | MAP Pharmaceuticals, Inc. | Novel ergoline derivatives and uses thereof |
US20140179705A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Map Pharmaceuticals, Inc. | 8'-hydroxy-dihydroergotamine compounds and compositions |
WO2014179228A1 (en) | 2013-04-28 | 2014-11-06 | Impel Neuropharma Inc. | Medical unit dose container |
CN108601916B (zh) | 2015-09-10 | 2021-07-09 | 英倍尔药业股份有限公司 | 直列式鼻部递送装置 |
JP7191099B2 (ja) | 2017-11-21 | 2022-12-16 | インペル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 浸漬管を備えた鼻腔内装置 |
US11395887B2 (en) | 2017-11-21 | 2022-07-26 | Impel Pharmaceuticals Inc. | Intranasal device with inlet interface |
EP4147699A1 (en) * | 2018-01-05 | 2023-03-15 | Impel Pharmaceuticals Inc. | Intranasal delivery of dihydroergotamine by precision olfactory device |
BR112020013750A8 (pt) | 2018-01-05 | 2022-10-18 | Impel Neuropharma Inc | Dispensação intranasal de olanzapina por dispositivo olfativo de precisão |
US11083712B1 (en) * | 2018-03-20 | 2021-08-10 | Relevale, Inc. | Low concentration delivery of an ergoline derivative for treatment of a headache |
EP3823607A4 (en) | 2018-07-19 | 2022-04-06 | Impel NeuroPharma Inc. | ADMINISTRATION OF LEVODOPA AND DOPA DECARBOXYLASE INHIBITOR INTO THE RESPIRATORY TRACT FOR THE TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE |
US10758532B2 (en) | 2018-12-11 | 2020-09-01 | Satsuma Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, devices, and methods for treating or preventing headaches |
BR112021013244A8 (pt) | 2019-01-03 | 2022-10-18 | Impel Neuropharma Inc | Dispositivo de entrega de fármaco nasal |
BR112021023049A8 (pt) | 2019-05-17 | 2022-10-18 | Impel Neuropharma Inc | Dispositivo de dispensação nasal de uso único |
US11786512B2 (en) | 2019-09-23 | 2023-10-17 | Slayback Pharma Llc | Stable pharmaceutical compositions of dihydroergotamine mesylate |
US20230043204A1 (en) * | 2019-12-23 | 2023-02-09 | Scienture, Inc. | Dihydroergotamine mesylate formulations and pre-filled injectors for therapeutic delivery of the same |
BR112022013796A2 (pt) * | 2020-01-14 | 2022-09-20 | Impel Pharmaceuticals Inc | Administração repetida de di-hidroergotamina para o tratamento de dores de cabeça do tipo enxaqueca frequentes |
JP2024510564A (ja) * | 2021-03-03 | 2024-03-08 | パルマトリックス オペレーティング カンパニー,インコーポレイテッド | ジヒドロエルゴタミン乾燥粉末製剤及びその使用方法 |
Family Cites Families (360)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US605674A (en) | 1898-06-14 | Combined pencil-case and comb-case | ||
US147389A (en) * | 1874-02-10 | Improvement in sawing-machines | ||
BE555319A (zh) * | 1956-03-21 | 1900-01-01 | ||
US2885427A (en) * | 1956-11-15 | 1959-05-05 | Dow Chemical Co | Fluorination of trichloroethylene |
BE556587A (zh) * | 1957-01-31 | 1957-04-11 | ||
US2865427A (en) | 1957-05-10 | 1958-12-23 | Robert E Garfield | Sliding automobile seat attachment |
NL289785A (zh) * | 1962-11-29 | |||
US3320125A (en) * | 1964-04-28 | 1967-05-16 | Merck & Co Inc | Inhalation aerosol composition |
US3261748A (en) * | 1964-07-17 | 1966-07-19 | Dow Chemical Co | 1,1,1,2-tetrafluoroethane anesthetic |
GB1200886A (en) * | 1966-09-23 | 1970-08-05 | Allen & Hanburys Ltd | Phenylaminoethanol derivatives |
GB1429184A (en) | 1972-04-20 | 1976-03-24 | Allen & Hanburys Ltd | Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols |
US4044126A (en) * | 1972-04-20 | 1977-08-23 | Allen & Hanburys Limited | Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof |
US3809294A (en) * | 1973-06-27 | 1974-05-07 | American Cyanamid Co | Dispensing lung contacting powdered medicaments |
US3897779A (en) * | 1973-06-27 | 1975-08-05 | American Cyanamid Co | Triamcinolone acetonide inhalation therapy |
US3994421A (en) * | 1975-09-29 | 1976-11-30 | American Cyanamid Company | Unitary therapeutic aerosol dispenser |
US4405598A (en) | 1976-01-30 | 1983-09-20 | Fisons, Limited | Composition for treating asthma |
IL51314A (en) | 1976-01-30 | 1980-03-31 | Fisons Ltd | Disodium cromoglycate of low moisture content and pharmaceutical compositions containing it |
NL7708731A (nl) | 1976-08-13 | 1978-02-15 | Montedison Spa | Werkwijze voor de bereiding van nieuwe drijf- middelsamenstellingen voor aerosolen. |
JPS5325284A (en) | 1976-08-19 | 1978-03-08 | Daikin Ind Ltd | Aerosol composition |
DE2750090A1 (de) * | 1976-11-19 | 1978-06-01 | Sandoz Ag | Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen |
GB2001334B (en) | 1977-07-19 | 1982-03-03 | Fisons Ltd | Pressurised aerosol formulation |
US4129603A (en) * | 1978-02-07 | 1978-12-12 | Imperial Chemical Industries Limited | Manufacture of halogenated compounds |
US4241048A (en) | 1979-05-01 | 1980-12-23 | Bristol-Myers Company | Suspension composition of benzocaine |
IT1121513B (it) | 1979-05-28 | 1986-04-02 | Chiesi Farma Spa | Processo per la conversione di umo steroide antiinfiammatorio in una forma suscettibile di essere somministarta come aerosol |
JPS6034925B2 (ja) | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
BE887518A (fr) | 1980-02-15 | 1981-08-13 | Glaxo Group Ltd | Cartothioates d'androstanes |
US4352789A (en) | 1980-03-17 | 1982-10-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol compositions containing finely divided solid materials |
WO1981002975A1 (en) | 1980-04-21 | 1981-10-29 | Univ California | Prolonged action drug formulation |
ATE3774T1 (de) | 1980-05-02 | 1983-06-15 | Schering Corporation | Beclomethason-ester-solvate, verfahren zu ihrer herstellung und herstellung einer formulierung. |
DE3017101C2 (de) | 1980-05-03 | 1983-07-21 | PS Pharma Maschinen und Geräte GmbH, 6800 Mannheim | Dragierwand |
FI63672C (fi) | 1980-05-19 | 1983-08-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av en blandning av beklometasondipropionat och triklorfluormetan eller diklordifluormetan |
US4311863A (en) | 1980-06-11 | 1982-01-19 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | Process for the manufacture of 1,1,1,2-tetrafluoroethane |
GB2078422B (en) | 1980-06-19 | 1983-12-21 | Standard Telephones Cables Ltd | Matrix addressing of display devices |
US4710495A (en) | 1980-07-10 | 1987-12-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
US4423099A (en) | 1980-07-28 | 1983-12-27 | Ciba-Geigy Corporation | Membrane modified hydrogels |
BE889929A (fr) | 1980-08-12 | 1982-02-11 | Glaxo Group Ltd | Derives de l'indole, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques |
DE3274065D1 (de) | 1981-07-08 | 1986-12-11 | Draco Ab | Powder inhalator |
EP0072046B1 (en) | 1981-07-24 | 1986-01-15 | FISONS plc | Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them |
GB2105189B (en) | 1981-07-24 | 1985-03-20 | Fisons Plc | Inhalation drugs |
KR890000664B1 (ko) | 1981-10-19 | 1989-03-22 | 바리 안소니 뉴우샘 | 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법 |
US4659696A (en) | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
JPS5921613A (ja) | 1982-07-28 | 1984-02-03 | Takeda Chem Ind Ltd | 直腸投与製剤 |
US4582731A (en) | 1983-09-01 | 1986-04-15 | Battelle Memorial Institute | Supercritical fluid molecular spray film deposition and powder formation |
HU196752B (en) | 1983-12-06 | 1989-01-30 | Glaxo Group Ltd | Process for production of medical compositions containing indole-derivatives and these compounds |
US4514574A (en) | 1984-01-09 | 1985-04-30 | The Dow Chemical Company | Process for separating isomeric mixtures |
JPS60224638A (ja) | 1984-04-23 | 1985-11-09 | Kao Corp | 経皮吸収促進剤およびこれを含有する外用剤 |
JPS60227805A (ja) | 1984-04-26 | 1985-11-13 | Mitsubishi Plastics Ind Ltd | 複合ダイヤフラム |
US4629478A (en) | 1984-06-22 | 1986-12-16 | Georgia Tech Research Corporation | Monodisperse aerosol generator |
KR880001237B1 (ko) | 1984-07-25 | 1988-07-12 | 호비온 인터 리미티드 | 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트의 용매화합물의 제조방법 |
GB8432063D0 (en) | 1984-12-19 | 1985-01-30 | Riker Laboratories Inc | Physically modified steroids |
GB8501015D0 (en) | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Riker Laboratories Inc | Drug |
US5069911A (en) | 1985-02-05 | 1991-12-03 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical 9,10-dihydrogenated ergot alkaloid containing compositions |
US5192528A (en) * | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
US5021428A (en) | 1985-07-02 | 1991-06-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel chemical compounds for the prophylactic treatment of migraine |
US4737384A (en) | 1985-11-01 | 1988-04-12 | Allied Corporation | Deposition of thin films using supercritical fluids |
PT85521B (pt) | 1986-08-11 | 1990-06-29 | Innovata Biomed Ltd | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que consistem em microcapsulas |
US5200413A (en) | 1987-01-05 | 1993-04-06 | Beecham Group P.L.C. | Indolyl carboxamides useful treating migraine, cluster headache, trigeminal neuralgia or emesis |
US4767612A (en) | 1987-01-23 | 1988-08-30 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Triamcinolone acetonide for the treatment of allergic rhinitis |
US4851595A (en) | 1987-07-07 | 1989-07-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Liquid phase halogen exchange process for the manufacture of 1,1,1,2-tetrafluoroethane |
IT1222509B (it) | 1987-08-17 | 1990-09-05 | Miat Spa | Insufflatore per la somministrazione di farmaci sotto forma di polvere predosata in opercoli |
US5364863A (en) | 1987-09-08 | 1994-11-15 | Eli Lilly And Company | Specific 5-HT3 antagonists |
US4963557A (en) | 1987-09-28 | 1990-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Immunomodulatory azaspiranes |
ES2043640T3 (es) | 1987-12-21 | 1994-01-01 | Union Carbide Corp | Fluidos supercriticos como diluyentes en la aplicacion por rociada liquida de revestimientos. |
DE3744329A1 (de) | 1987-12-28 | 1989-07-06 | Schwarz Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung einer mindestens einen wirkstoff und einen traeger umfassenden zubereitung |
JPH01176437A (ja) | 1987-12-29 | 1989-07-12 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 有機物質の微粒化方法 |
DE3823378A1 (de) | 1988-07-09 | 1990-01-11 | Knoll Ag | (s)-emopamil zur anwendung bei der behandlung von migraene |
US5066522A (en) | 1988-07-14 | 1991-11-19 | Union Carbide Chemicals And Plastics Technology Corporation | Supercritical fluids as diluents in liquid spray applications of adhesives |
US5206268A (en) | 1988-08-16 | 1993-04-27 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
GB8820398D0 (en) | 1988-08-27 | 1988-09-28 | Fisons Plc | Pharmaceutical formulation |
US5707634A (en) | 1988-10-05 | 1998-01-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Finely divided solid crystalline powders via precipitation into an anti-solvent |
AU624421B2 (en) | 1988-10-05 | 1992-06-11 | Pharmacia & Upjohn Company | Finely divided solid crystalline powders via precipitation into an anti-solvent |
US5225183A (en) | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
US5766573A (en) | 1988-12-06 | 1998-06-16 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
GB8828477D0 (en) | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
GB8828544D0 (en) | 1988-12-07 | 1989-01-11 | Ici Plc | Chemical process |
GB8900267D0 (en) | 1989-01-06 | 1989-03-08 | Riker Laboratories Inc | Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same |
US5011678A (en) | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
DE3905726A1 (de) | 1989-02-24 | 1990-08-30 | Hoechst Ag | Druckgaspackung und treibmittel fuer aerosole |
GB8904370D0 (en) | 1989-02-25 | 1989-04-12 | Cosmas Damian Ltd | Liquid delivery compositions |
SE466684B (sv) | 1989-03-07 | 1992-03-23 | Draco Ab | Anordning vid en inhalator samt foerfarande foer att med anordningen registrera medicinering med inhalator |
GB8908250D0 (en) | 1989-04-12 | 1989-05-24 | Fisons Plc | Formulations |
AU643435B2 (en) | 1989-04-28 | 1993-11-18 | Riker Laboratories, Inc. | Dry powder inhalation device |
GB8909891D0 (en) | 1989-04-28 | 1989-06-14 | Riker Laboratories Inc | Device |
US4945119A (en) | 1989-05-10 | 1990-07-31 | The Dow Chemical Company | Foaming system for rigid urethane and isocyanurate foams |
US4940171A (en) | 1989-05-18 | 1990-07-10 | Gilroy Gordon C | Aerosol package having compressed gas propellant and vapor tap of minute size |
US5176878A (en) | 1989-05-23 | 1993-01-05 | Teledyne Industries, Inc. | Zirconium-hafnium separation process |
AU633584B2 (en) | 1989-06-15 | 1993-02-04 | Tokyo Tanabe Company Limited | Aerosols of pyrido(1,2-a)pyrimidine compounds |
US5232707A (en) | 1989-07-10 | 1993-08-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Solvent extraction process |
US4916125A (en) | 1989-07-11 | 1990-04-10 | Sandoz Ltd. | Method of treating migraine |
US5130137A (en) | 1989-08-09 | 1992-07-14 | The General Hospital Corporation | Continuous delivery of luteinizing hormone releasing hormone compositions in combination with sex steroid delivery for use in treating benign ovarian secretory disorders |
WO1991002645A1 (en) | 1989-08-18 | 1991-03-07 | Foster-Miller, Inc. | Vessel construction |
US5225163A (en) | 1989-08-18 | 1993-07-06 | Angenics, Inc. | Reaction apparatus employing gravitational flow |
GB8918879D0 (en) | 1989-08-18 | 1989-09-27 | Danbiosyst Uk | Pharmaceutical compositions |
US5238920A (en) | 1989-08-22 | 1993-08-24 | Abbott Laboratories | Pulmonary surfactant protein fragments |
GB2235627B (en) | 1989-09-08 | 1993-09-01 | Glaxo Group Ltd | Inhalation medicaments for treating respiratory disorders |
US5270305A (en) | 1989-09-08 | 1993-12-14 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
GB8921222D0 (en) | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
US5223264A (en) | 1989-10-02 | 1993-06-29 | Cima Labs, Inc. | Pediatric effervescent dosage form |
US5178878A (en) | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
US5106659A (en) | 1989-10-04 | 1992-04-21 | Nordson Corporation | Method and apparatus for spraying a liquid coating containing supercritical fluid or liquified gas |
US5439670A (en) | 1989-11-28 | 1995-08-08 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
GB9001635D0 (en) | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
US5376386A (en) | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
DE4003270A1 (de) | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgase und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
IE67185B1 (en) | 1990-02-02 | 1996-03-06 | Fisons Plc | Propellant compositions |
DE4003272A1 (de) | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
DE4004904A1 (de) | 1990-02-16 | 1990-09-13 | Gerhard Brendel | Trommel-applikator |
DE69109284T2 (de) | 1990-03-23 | 1995-08-24 | Minnesota Mining & Mfg | Verwendung von fluorierten löslichen tensiden zur herstellung von aerosolarzneimitteln mit dosierter abgabe. |
US5118494A (en) | 1990-03-23 | 1992-06-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
US4970093A (en) | 1990-04-12 | 1990-11-13 | University Of Colorado Foundation | Chemical deposition methods using supercritical fluid solutions |
US5123924A (en) * | 1990-04-25 | 1992-06-23 | Spire Corporation | Surgical implants and method |
JP3122671B2 (ja) | 1990-05-23 | 2001-01-09 | 協和醗酵工業株式会社 | 複素環式化合物 |
SI9111010B (sl) | 1990-06-07 | 2005-02-28 | Astrazeneca Ab | 3,5-disubstituirani indolni derivati kot "5-HT1-podobni" receptorski agonisti |
CA2044706C (en) | 1990-06-15 | 2003-02-25 | Michael Midler Jr. | Crystallization method to improve crystal structure and size |
US5273579A (en) | 1990-06-19 | 1993-12-28 | Mitsubishi Mining And Cement Co., Ltd. | Quick setting compositions |
EP0536204B1 (en) | 1990-06-27 | 1994-04-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | The use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
CA2020018A1 (en) | 1990-06-27 | 1991-12-28 | Don L. Simmons | Method and composition for treating the migraine complex |
PT98105B (pt) | 1990-06-28 | 1998-11-30 | Glaxo Inc | Processo para a preparacao de formulacoes em aerossol contendo como propulsor 1,1,1,2-tetrafluoroetano |
US5126123A (en) | 1990-06-28 | 1992-06-30 | Glaxo, Inc. | Aerosol drug formulations |
BR9106595A (pt) | 1990-06-29 | 1993-04-20 | Fisons Plc | Composicao aerossol pressurizada |
EP0756275B1 (en) | 1990-06-29 | 1999-12-15 | Sony Corporation | Magneto-optical disc recording/reproducing system |
GB9017155D0 (en) | 1990-08-03 | 1990-09-19 | Ici Plc | Spray drying |
US5292499A (en) | 1990-09-11 | 1994-03-08 | University Of Wales College Of Cardiff | Method of preparing medical aerosol formulations including drug dissolved in reverse micelles |
US5230884A (en) | 1990-09-11 | 1993-07-27 | University Of Wales College Of Cardiff | Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations |
MX9203481A (es) | 1990-10-18 | 1992-07-01 | Minnesota Mining & Mfg | Formulaciones. |
DK0553298T3 (da) | 1990-10-18 | 1995-04-18 | Minnesota Mining & Mfg | Aerosolformulering omfattende beclomethason-17,21-dipropionat |
GB9024366D0 (en) | 1990-11-09 | 1991-01-02 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
GB9024365D0 (en) | 1990-11-09 | 1991-01-02 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US5919435A (en) | 1990-11-09 | 1999-07-06 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulation containing a particulate medicament |
US5254755A (en) | 1990-12-04 | 1993-10-19 | Allied-Signal Inc. | Partially fluorinated alkanols having a tertiary structure |
DE4118230A1 (de) | 1990-12-20 | 1992-06-25 | Bayer Ag | Verfahren zur isolierung von polymeren aus ihren loesungsmitteln mit kohlendioxid-haltigen fluessigkeiten |
US5290539A (en) | 1990-12-21 | 1994-03-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Device for delivering an aerosol |
US6006745A (en) | 1990-12-21 | 1999-12-28 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Device for delivering an aerosol |
DE4041563A1 (de) | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur herstellung wirkstoffhaltiger mikropartikel aus hydrolytisch abbaubaren polymeren |
US5317103A (en) | 1991-01-15 | 1994-05-31 | Merck Sharp & Dohme Limited | Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US5182097A (en) | 1991-02-14 | 1993-01-26 | Virginia Commonwealth University | Formulations for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
US5190029A (en) | 1991-02-14 | 1993-03-02 | Virginia Commonwealth University | Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
EP0504112A3 (en) | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
US5186164A (en) | 1991-03-15 | 1993-02-16 | Puthalath Raghuprasad | Mist inhaler |
US5182040A (en) | 1991-03-28 | 1993-01-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Azeotropic and azeotrope-like compositions of 1,1,2,2-tetrafluoroethane |
GB9107628D0 (en) | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
US5491148A (en) | 1991-04-26 | 1996-02-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Isoquinolinone and dihydroisoquinolinone 5-HT3 receptor antagonists |
DE4117751A1 (de) | 1991-05-30 | 1992-12-03 | Bayer Ag | Verfahren zur isolierung von polycarbonaten |
ES2269582T3 (es) | 1991-06-10 | 2007-04-01 | Schering Corporation | Formulaciones en aerosol sin clorofluorocarbonos. |
DE69231992T2 (de) | 1991-06-10 | 2001-12-13 | Schering Corp | Fluorchlorkohlenwasserstofffreie Aerosolformulierungen |
AU2178392A (en) | 1991-06-12 | 1993-01-12 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Albuterol sulfate suspension aerosol formulations |
GB9113802D0 (en) | 1991-06-26 | 1991-08-14 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
ATE359842T1 (de) | 1991-07-02 | 2007-05-15 | Nektar Therapeutics | Abgabevorrichtung für nebelförmige medikamente |
US5464632C1 (en) | 1991-07-22 | 2001-02-20 | Prographarm Lab | Rapidly disintegratable multiparticular tablet |
NZ244439A (en) | 1991-09-25 | 1994-01-26 | Fisons Plc | Pressurised aerosol compositions comprising hydrofluoroalkane, dispersed |
US6123924A (en) | 1991-09-25 | 2000-09-26 | Fisons Plc | Pressurized aerosol inhalation compositions |
US6063910A (en) | 1991-11-14 | 2000-05-16 | The Trustees Of Princeton University | Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation |
US5674471A (en) | 1991-12-12 | 1997-10-07 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and salbutamol |
US5658549A (en) | 1991-12-12 | 1997-08-19 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate |
US5916540A (en) | 1994-10-24 | 1999-06-29 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134A and/or P227 and particulate medicament |
IL104068A (en) | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant |
US5744123A (en) * | 1991-12-12 | 1998-04-28 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments |
ATE171865T1 (de) * | 1991-12-12 | 1998-10-15 | Glaxo Group Ltd | Arzneimittel |
DE69205177T2 (de) | 1991-12-12 | 1996-03-21 | Glaxo Group Ltd | Pharmazeutische Aerosolformulierung. |
US5683676A (en) | 1991-12-12 | 1997-11-04 | Glaxo Group Limited | Canister containing aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments |
US5736124A (en) | 1991-12-12 | 1998-04-07 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and particulate medicament |
DK0617610T3 (da) | 1991-12-18 | 1997-10-06 | Minnesota Mining & Mfg | Suspensionsaerosolformuleringer. |
CA2084531A1 (en) | 1991-12-19 | 1993-06-20 | David W. Smith | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines |
GB9200148D0 (en) | 1992-01-06 | 1992-02-26 | Minnesota Mining & Mfg | Aerosol valves |
US5320094A (en) | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
US5202110A (en) | 1992-01-22 | 1993-04-13 | Virginia Commonwealth University | Formulations for delivery of beclomethasone diproprionate by metered dose inhalers containing no chlorofluorocarbon propellants |
GB9202519D0 (en) | 1992-02-06 | 1992-03-25 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US5196575A (en) | 1992-02-19 | 1993-03-23 | Hoechst Celanese Corp. | Supercritical separation of isomers of functional organic compounds at moderate conditions |
US5639441A (en) | 1992-03-06 | 1997-06-17 | Board Of Regents Of University Of Colorado | Methods for fine particle formation |
US5242949A (en) | 1992-03-13 | 1993-09-07 | Rugby-Darby Group Companies, Inc. | Treating classic migraine |
JPH05280282A (ja) | 1992-03-31 | 1993-10-26 | Kubota Corp | 埋設管の地中引き込み装置 |
WO1993025198A1 (en) | 1992-06-12 | 1993-12-23 | Teijin Limited | Ultrafine powder for inhalation and production thereof |
US5376359A (en) | 1992-07-07 | 1994-12-27 | Glaxo, Inc. | Method of stabilizing aerosol formulations |
US5833950A (en) | 1992-07-31 | 1998-11-10 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing beclomethasone dipropionate-1, 1, 1, 2-tetrafluoroethane solvate |
MX9304585A (es) | 1992-07-31 | 1994-03-31 | Glaxo Group Ltd | Formulacion farmaceutica en aerosol, lata adecuada para liberar la formulacion e inhalador de dosis dosificada que comprende la lata. |
US5314682A (en) | 1992-09-21 | 1994-05-24 | Great Lakes Chemical Corp. | Ozone friendly sterilant mixture |
DK0679088T3 (da) | 1992-09-29 | 2002-10-28 | Inhale Therapeutic Syst | Pulmonal levering af aktive fragmenter af parathyreoideaea hormon |
WO1994008599A1 (en) | 1992-10-14 | 1994-04-28 | The Regents Of The University Of Colorado | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery |
EP0669858A4 (en) | 1992-11-02 | 1997-07-16 | Ferro Corp | METHOD FOR PRODUCING COATED MATERIALS. |
GB9226474D0 (en) | 1992-12-18 | 1993-02-10 | Ici Plc | Production of particulate materials |
DK154092D0 (da) | 1992-12-23 | 1992-12-23 | Neurosearch As | Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
US5364838A (en) | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
EP0612697B1 (de) | 1993-02-24 | 1998-01-21 | Sulzer Chemtech AG | Reinigung von salzbeladenem Abwasser durch Nassoxidation bei superkritischen Bedingungen |
US5354934A (en) | 1993-02-04 | 1994-10-11 | Amgen Inc. | Pulmonary administration of erythropoietin |
US6162234A (en) | 1993-03-23 | 2000-12-19 | Freedland; Yosef | Adjustable button cinch anchor orthopedic fastener |
BE1006872A6 (nl) | 1993-03-26 | 1995-01-10 | Merkus Franciscus W H M | Nasale farmaceutische preparaten met dihydroergotamine (dhe). |
DE69434304T2 (de) | 1993-03-26 | 2005-12-29 | Merkus, Franciscus Wilhelmus H.M. | Pharmazeutische Zusammensetzungen zur intranasalen Verabreichung von Dihydroergotamin |
US5492688A (en) | 1993-04-28 | 1996-02-20 | The Center For Innovative Technology | Metered dose inhaler fomulations which include the ozone-friendly propellant HFC 134a and a pharmaceutically acceptable suspending, solubilizing, wetting, emulsifying or lubricating agent |
IL105658A (en) | 1993-05-11 | 1995-10-31 | Ultrasonic Dryer Ltd | Spray drying system |
TW402506B (en) | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
DE4322181A1 (de) | 1993-06-29 | 1995-01-12 | Hottinger Adolf Masch | Vorrichtung und Verfahren zum Greifen eines Gießereikerns, insbesondere eines Sohlenkerns |
GB9313650D0 (en) | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
GB9313642D0 (en) | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
JP3750872B2 (ja) | 1993-07-14 | 2006-03-01 | 株式会社小松製作所 | 車両用エンジンの過給装置およびその制御方法 |
CA2175814C (en) | 1993-11-08 | 2000-01-04 | Stephane Fabrice Rouanet | Antiperspirants containing aerogel particles |
EP0655237A1 (de) | 1993-11-27 | 1995-05-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medizinische Aerosolformulierung |
IT1265473B1 (it) | 1993-12-30 | 1996-11-22 | Otefal Srl | Procedimento per la produzione di polveri a granulometria controllata e prodotto in polvere cosi' ottenuto |
US5468768A (en) | 1994-01-06 | 1995-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines |
US5595761A (en) | 1994-01-27 | 1997-01-21 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Particulate support matrix for making a rapidly dissolving tablet |
US5635210A (en) | 1994-02-03 | 1997-06-03 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Method of making a rapidly dissolving tablet |
SI9400079B (sl) | 1994-02-15 | 2003-02-28 | Dr. Weidner Eckhard, Dipl. Ing. | Postopek in naprava za pridobivanje in frakcioniranje majhnih delcev iz raztopin nasičenih s plinom |
KR100419037B1 (ko) | 1994-03-07 | 2004-06-12 | 넥타르 테라퓨틱스 | 폐를통한인슐린의전달방법및그조성물 |
GB9404945D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
US5508023A (en) | 1994-04-11 | 1996-04-16 | The Center For Innovative Technology | Pharmaceutically acceptable agents for solubilizing, wetting, emulsifying, or lubricating in metered dose inhaler formulations which use HFC-227 propellant |
CA2190502A1 (en) | 1994-05-18 | 1995-11-23 | Robert M. Platz | Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons |
JPH0817132A (ja) | 1994-06-30 | 1996-01-19 | Rohm Co Ltd | 円盤状情報記録担体の再生装置 |
GB9413202D0 (en) | 1994-06-30 | 1994-08-24 | Univ Bradford | Method and apparatus for the formation of particles |
DE4425255A1 (de) | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
US5560543A (en) | 1994-09-19 | 1996-10-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Heat-resistant broad-bandwidth liquid droplet generators |
GB9419536D0 (en) * | 1994-09-28 | 1994-11-16 | Glaxo Inc | Medicaments |
US6117455A (en) | 1994-09-30 | 2000-09-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent |
DE4438978A1 (de) | 1994-10-31 | 1996-05-02 | Helmut Wurzer | Elektrochirurgiegerät und Verfahren zu dessen Betrieb |
DE59509057D1 (de) | 1994-11-07 | 2001-04-05 | Eupec Gmbh & Co Kg | Brücken-Modul |
US5693609A (en) | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Acylated insulin analogs |
GB9425160D0 (en) * | 1994-12-10 | 1995-02-08 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
MX9504934A (es) | 1994-12-12 | 1997-01-31 | Morton Int Inc | Revestimientos en polvo de pelicula delgada lisa. |
GB9426252D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
US6013245A (en) | 1995-01-26 | 2000-01-11 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulation containing beclomethasone dipropionate and 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane as propellant |
US5639475A (en) | 1995-02-03 | 1997-06-17 | Eurand America, Incorporated | Effervescent microcapsules |
EE9700372A (et) * | 1995-04-14 | 1998-06-15 | Glaxo Wellcome Inc. | Beklometasoondipropionaadi doseeriv inhalaator |
EE03997B1 (et) | 1995-04-14 | 2003-04-15 | Glaxo Wellcome Inc. | Albuterooli doseeriv inhalaator |
RO119117B1 (ro) | 1995-04-14 | 2004-04-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Inhalator cu doză fixă pentru fluticazon propionat |
EP1547636A1 (en) | 1995-04-14 | 2005-06-29 | SmithKline Beecham Corporation | Metered dose inhaler for salmeterol |
US5607697A (en) | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Cima Labs, Incorporated | Taste masking microparticles for oral dosage forms |
US6576264B1 (en) | 1995-10-17 | 2003-06-10 | Skyepharma Canada Inc. | Insoluble drug delivery |
US5807578A (en) | 1995-11-22 | 1998-09-15 | Lab Pharmaceutical Research International Inc. | Fast-melt tablet and method of making same |
GB9526392D0 (en) | 1995-12-22 | 1996-02-21 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US5874029A (en) | 1996-10-09 | 1999-02-23 | The University Of Kansas | Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent |
WO1997031691A1 (en) | 1996-03-01 | 1997-09-04 | The University Of Kansas | Methods and apparatus for particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents |
GB9606677D0 (en) | 1996-03-29 | 1996-06-05 | Glaxo Wellcome Inc | Process and device |
US5875776A (en) | 1996-04-09 | 1999-03-02 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US5776573A (en) | 1996-04-16 | 1998-07-07 | Cd Magic, Inc. | Compact disc revitalizer formulations and revitalizer |
US5648004A (en) | 1996-04-19 | 1997-07-15 | Simpson; Claudie | Kit and method to retrofit heating elements for curling iron holder |
DE19617487A1 (de) | 1996-05-02 | 1997-11-06 | Merck Patent Gmbh | Geschmacksverbesserung von Arzneimittelwirkstoffen |
US6503480B1 (en) | 1997-05-23 | 2003-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US6054488A (en) | 1996-06-11 | 2000-04-25 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol formulations of formoterol |
US6284267B1 (en) | 1996-08-14 | 2001-09-04 | Nutrimed Biotech | Amphiphilic materials and liposome formulations thereof |
RU2186562C2 (ru) | 1996-08-22 | 2002-08-10 | Ресеч Трайангл Фармасьютикалс Лтд. | Композиции, представляющие собой микрочастицы веществ, нерастворимых в воде, и способ их изготовления |
US6068832A (en) | 1996-08-29 | 2000-05-30 | Schering Corporation | Chlorofluorocarbon-free mometasone furoate aerosol formulations |
FR2753639B1 (fr) | 1996-09-25 | 1998-12-11 | Procede de preparation de microcapsules de matieres actives enrobees par un polymere et nouvelles microcapsules notamment obtenues selon le procede | |
US6139865A (en) | 1996-10-01 | 2000-10-31 | Eurand America, Inc. | Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture |
US5891885A (en) * | 1996-10-09 | 1999-04-06 | Algos Pharmaceutical Corporation | Method for treating migraine |
US5813597A (en) | 1996-10-15 | 1998-09-29 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Dual orientation dispenser carton |
GB9622173D0 (en) | 1996-10-24 | 1996-12-18 | Glaxo Group Ltd | Particulate Products |
US6077539A (en) | 1996-11-12 | 2000-06-20 | Pozen, Inc. | Treatment of migraine headache |
GB9702799D0 (en) | 1997-02-12 | 1997-04-02 | Scherer Corp R P | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms |
IT1291779B1 (it) | 1997-02-17 | 1999-01-21 | Magnetek Spa | Procedimento per la realizzazione di circuiti stampati e circuiti stampati cosi'ottenuti |
GB9703673D0 (en) | 1997-02-21 | 1997-04-09 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
US6236747B1 (en) | 1997-02-26 | 2001-05-22 | Acuity Imaging, Llc | System and method for image subtraction for ball and bumped grid array inspection |
US6024981A (en) | 1997-04-16 | 2000-02-15 | Cima Labs Inc. | Rapidly dissolving robust dosage form |
US6129905A (en) * | 1997-04-21 | 2000-10-10 | Aeropharm Technology, Inc. | Aerosol formulations containing a sugar as a dispersant |
US5916125A (en) | 1997-05-16 | 1999-06-29 | Allison Engine Company, Inc. | Forced purge wave rotor |
US6120752A (en) | 1997-05-21 | 2000-09-19 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol products containing formulations of ciclesonide and related steroids |
SE9701956D0 (sv) | 1997-05-23 | 1997-05-23 | Astra Ab | New composition of matter |
US6315122B1 (en) | 1997-05-29 | 2001-11-13 | Mitsubishi Polyester Film, Llc | Palletless packaging system |
US6236647B1 (en) | 1998-02-24 | 2001-05-22 | Tantivy Communications, Inc. | Dynamic frame size adjustment and selective reject on a multi-link channel to improve effective throughput and bit error rate |
US6200293B1 (en) * | 1997-08-27 | 2001-03-13 | Science Incorporated | Fluid delivery device with temperature controlled energy source |
US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
US6153220A (en) | 1997-10-03 | 2000-11-28 | Elan Corporation, Plc | Taste-masked formulations |
US5954047A (en) * | 1997-10-17 | 1999-09-21 | Systemic Pulmonary Development, Ltd. | Methods and apparatus for delivering aerosolized medication |
US6089911A (en) | 1997-12-05 | 2000-07-18 | The Whitaker Corporation | Apparatus and method for mounting a plurality of surface mount contacts |
GB9804379D0 (en) | 1998-03-02 | 1998-04-22 | Bradford Particle Design Ltd | Method of particle formation |
US6120613A (en) | 1998-04-30 | 2000-09-19 | Micell Technologies, Inc. | Carbon dioxide cleaning and separation systems |
SE9801287D0 (sv) | 1998-04-14 | 1998-04-14 | Astra Ab | Incorporation of active substances in carrier matrixes |
SE9801288D0 (sv) | 1998-04-14 | 1998-04-14 | Astra Ab | Vaccine delivery system and metod of production |
GB9808802D0 (en) * | 1998-04-24 | 1998-06-24 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical formulations |
GB9810126D0 (zh) | 1998-05-13 | 1998-07-08 | Glaxo Group Ltd | |
GB9810559D0 (en) * | 1998-05-15 | 1998-07-15 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for particle formation |
SE9802073D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
ES2198922T3 (es) | 1998-06-24 | 2004-02-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particulas porosas grandes emitadas por un inhalador. |
WO2000006121A1 (de) | 1998-07-24 | 2000-02-10 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
SE513162C2 (sv) | 1998-07-24 | 2000-07-17 | Allgon Ab | Antennanordning |
US6387410B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-05-14 | Norton Healthcare Ltd | Anti-inflammatory pharmaceutical formulations |
EP0989357B1 (en) | 1998-09-25 | 2003-04-02 | Stanley Electric Co., Ltd. | Headlamp with beam distribution switch mechanism |
US5992306A (en) | 1998-10-15 | 1999-11-30 | Century Machinery Corp. | Structure of a hand holding net basket for frying |
SE9804001D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New process |
SE9804003D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | A method of producing drug particles |
EP2260836B1 (en) | 1998-11-25 | 2016-08-10 | Cima Labs Inc. | Rapid release tablet with coated drug-containing core and surrounding taste masking layer |
GB9825883D0 (en) | 1998-11-27 | 1999-01-20 | Aea Technology Plc | Formation of monodisperse particles |
US6119853A (en) | 1998-12-18 | 2000-09-19 | Glaxo Wellcome Inc. | Method and package for storing a pressurized container containing a drug |
US6390291B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-05-21 | Smithkline Beecham Corporation | Method and package for storing a pressurized container containing a drug |
JP4020589B2 (ja) | 1999-01-14 | 2007-12-12 | 帝人株式会社 | 粉末体の定量供給装置 |
CA2328614C (en) * | 1999-02-12 | 2012-06-26 | Biostream, Inc. | Matrices for drug delivery and methods for making and using the same |
US6495535B1 (en) | 1999-03-26 | 2002-12-17 | Pozen Inc. | High potency dihydroergotamine compositions |
SE9901667D0 (sv) | 1999-05-07 | 1999-05-07 | Astra Ab | Method and device for forming particles |
US6395300B1 (en) | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
US6858199B1 (en) | 2000-06-09 | 2005-02-22 | Advanced Inhalation Research, Inc. | High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol |
GB9915975D0 (en) * | 1999-07-07 | 1999-09-08 | Bradford Particle Design Ltd | Method for the formation of particles |
US20020081266A1 (en) * | 1999-08-20 | 2002-06-27 | Norton Healthcare Ltd. | Spray dried powders for pulmonary or nasal administration |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
GB9920558D0 (en) | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Bradford Particle Design Ltd | Methods for particle formation and their products |
US6527151B1 (en) * | 1999-09-13 | 2003-03-04 | Sheffield Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol air flow control system and method |
US6346323B1 (en) | 1999-10-07 | 2002-02-12 | Sig Pack Systems Ag | Multi-layer synthetic film |
US6264981B1 (en) | 1999-10-27 | 2001-07-24 | Anesta Corporation | Oral transmucosal drug dosage using solid solution |
US6367471B1 (en) * | 1999-11-01 | 2002-04-09 | Sheffield Pharmaceuticals, Inc. | Internal vortex mechanism for inhaler device |
WO2001037721A2 (en) * | 1999-11-22 | 2001-05-31 | The Research Foundation Of State University Of New York | Magnetic nanoparticles for selective therapy |
KR100311975B1 (ko) * | 1999-12-16 | 2001-10-17 | 윤종용 | 반도체소자 및 그 제조방법 |
KR20010088139A (ko) | 2000-03-10 | 2001-09-26 | 백승헌 | 텍스트 데이터 입력에 대응한 입모양 출력장치 및 그 방법 |
PE20011227A1 (es) * | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
GB0011807D0 (en) | 2000-05-16 | 2000-07-05 | Quadrant Holdings Cambridge | Formulation for inhalation |
US6316029B1 (en) | 2000-05-18 | 2001-11-13 | Flak Pharma International, Ltd. | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
US6620351B2 (en) * | 2000-05-24 | 2003-09-16 | Auburn University | Method of forming nanoparticles and microparticles of controllable size using supercritical fluids with enhanced mass transfer |
US6451287B1 (en) * | 2000-05-26 | 2002-09-17 | Smithkline Beecham Corporation | Fluorinated copolymer surfactants and use thereof in aerosol compositions |
US6656492B2 (en) | 2000-06-30 | 2003-12-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Quick disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof |
FR2812040B1 (fr) | 2000-07-18 | 2003-02-07 | Cit Alcatel | Carter monobloc pour pompe a vide |
AU2001282417A1 (en) | 2000-07-24 | 2002-02-05 | Institute Of Molecular & Cell Biology | Nucleic acids and methods for detecting viral infection, uncovering anti-viral drug candidates and determining drug resistance of viral isolates |
US6941569B2 (en) | 2000-08-18 | 2005-09-06 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | System and method utilizing a conductive brush for providing power signals to a cartridge access device |
US6406681B1 (en) | 2000-08-21 | 2002-06-18 | Aeropharm Technology, Inc. | Method of treating a systemic disease |
BR0113644A (pt) | 2000-08-30 | 2003-07-29 | Lilly Icos Llc | Usos do inibidor de pde5 no tratamento de enxaqueca |
US6514482B1 (en) | 2000-09-19 | 2003-02-04 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
US6613308B2 (en) | 2000-09-19 | 2003-09-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
FR2815540B1 (fr) * | 2000-10-19 | 2005-06-10 | Separex Sa | Procede de fabrication de tres fines particules constituees d'un principe insere dans une molecule hote |
GB0027357D0 (en) | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
US6932861B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-08-23 | Fmc Corporation | Edible PGA coating composition |
GB0102075D0 (en) | 2001-01-26 | 2001-03-14 | Astrazeneca Ab | Process |
US6737042B2 (en) | 2001-05-24 | 2004-05-18 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug esters through an inhalation route |
US20030008005A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-09 | R.T. Alamo Ventures, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
US20030198669A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-10-23 | R.T. Alamo Ventures I, Llc | Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine |
US20030017175A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-23 | R.T. Alamo Ventures I, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
US6685951B2 (en) | 2001-07-05 | 2004-02-03 | R. T. Alamo Ventures I, Inc. | Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine |
US20030022910A1 (en) | 2001-07-05 | 2003-01-30 | R.T. Alamo Ventures I, Inc. | Compositions and methods for sublingual formulations of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
TW586963B (en) | 2001-07-20 | 2004-05-11 | Nektar Therapeutics Uk Ltd | Method and apparatus for preparing target substance in particulate form and fluid inlet assembly for said apparatus |
GB0117696D0 (en) * | 2001-07-20 | 2001-09-12 | Bradford Particle Design Plc | Particle information |
GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
US20030181462A1 (en) | 2001-08-17 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Use of BIBN4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine |
US20030091513A1 (en) * | 2001-10-03 | 2003-05-15 | Mohsen Nahed M. | Method to generate water soluble or nonwater soluble in nanoparticulates directly in suspension or dispersion media |
US20030215513A1 (en) | 2002-02-21 | 2003-11-20 | Peter Fyhr | Method for releasing nanosized particles of an active substance from a diffusion-controlled pharmaceutical composition for oral use |
US6941948B2 (en) | 2002-03-07 | 2005-09-13 | Vectura Drug Delivery | Medicament storage and delivery devices |
WO2003075829A2 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-18 | M/S. Ind-Swift Limited | Tasteless directly compressible fast-dissolving complexes and pharmaceutical formulations thereof |
DE10212564B4 (de) * | 2002-03-12 | 2007-04-19 | Neurobiotec Gmbh | 1-Allyl-ergotalkaloid-Derivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie von Migräne |
US7582284B2 (en) * | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
JP2004184809A (ja) | 2002-12-05 | 2004-07-02 | Nitto Denko Corp | 偏光板の製造方法、偏光板およびそれを用いた画像表示装置 |
AU2003900081A0 (en) | 2003-01-08 | 2003-01-23 | George Moore | Drilling jig |
GB0300338D0 (en) | 2003-01-08 | 2003-02-05 | Bradford Particle Design Ltd | Particle formation |
GB0300339D0 (en) | 2003-01-08 | 2003-02-05 | Bradford Particle Design Ltd | Particle formation |
GB0304636D0 (en) | 2003-02-28 | 2003-04-02 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition for nasal delivery |
US20060147389A1 (en) * | 2004-04-14 | 2006-07-06 | Vectura Ltd. | Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency |
KR20060015587A (ko) * | 2003-05-08 | 2006-02-17 | 넥타 쎄라퓨틱스 유케이 리미티드 | 미립물 |
CA2538237A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol formulations for delivery of dihydroergotamine to the systemic circulation via pulmonary inhalation |
CA2548281C (en) | 2003-12-09 | 2013-11-12 | Medcrystalforms, Llc | Method of preparation of mixed phase co-crystals with active agents |
US20070020299A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
US20060246070A1 (en) | 2004-09-30 | 2006-11-02 | Heavner George A | Methods and compositions for treating renal cell carcinoma related pathologies |
EP1799264A2 (en) | 2004-10-08 | 2007-06-27 | Neuromolecular Pharmaceuticals Inc | Methods and compositions for treating migraine pain |
EP1863454A2 (en) | 2005-03-28 | 2007-12-12 | Orexo AB | New pharmaceutical compositions useful in the treatment of migraine |
US7219664B2 (en) * | 2005-04-28 | 2007-05-22 | Kos Life Sciences, Inc. | Breath actuated inhaler |
CA2615378C (en) | 2005-07-15 | 2015-02-17 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Multiple active pharmaceutical ingredients combined in discrete inhalation particles and formulations thereof |
SE530445C2 (sv) | 2006-10-23 | 2008-06-10 | Volvo Lastvagnar Ab | Hyttupphängningssystem |
WO2008076287A2 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Tuel Stephen M | Methods of making pharmaceutical components for customized drug products |
PL2425820T3 (pl) | 2007-02-11 | 2015-08-31 | Map Pharmaceuticals Inc | Sposób terapeutycznego stosowania dhe w celu umożliwienia szybkiego złagodzenia migreny przy jednoczesnym zminimalizowaniu profilu działań niepożądanych |
GB2448183A (en) | 2007-04-05 | 2008-10-08 | Optinose As | Nasal powder delivery device |
US20110119657A1 (en) | 2007-12-07 | 2011-05-19 | Martin Vorbach | Using function calls as compiler directives |
TW200938236A (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Fei-Peng Lin | Deodorization material composition, manufacturing method thereof, and deodorization method |
EP2105189A1 (de) | 2008-03-27 | 2009-09-30 | Siemens Aktiengesellschaft | Verfahren und Vorrichtung zum Abtrennen von Kohlendioxid aus Rauchgas einer fossilbefeuerten Kraftwerksanlage |
CA2722743A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Zogenix, Inc. | Novel formulations for treatment of migraine |
CA2730419A1 (en) * | 2008-07-11 | 2010-01-14 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Containers for aerosol drug delivery |
US20110053913A1 (en) * | 2009-06-25 | 2011-03-03 | Khem Jhamandas | Methods and Therapies for Alleviating Pain |
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