CN1042705A - 3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶衍生法及用于该制法的新型中间产物 - Google Patents

3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶衍生法及用于该制法的新型中间产物 Download PDF

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Abstract

本发明式I中X为OH或Cl的化合物制法是 将3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氰基吡啶催化加氢，然 后将得到的3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氨基甲基吡 啶反应而得3，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶 并在必要时氯化而得3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氯 甲基吡啶，本发明还涉及新型中间产物3，5-二甲基 -4-甲氧基-2-氨基甲基吡啶。

Description

本发明涉及3，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶或3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶制法，该法中形成的新型中间产物3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氨基甲基吡啶以及该中间产物的用法。
3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶衍生物是ATDase抑制剂制法中极有价值的中间产物，已见于例如US-A4255431，US-A4337257和US-A4508905。
US-A4472409公开了用2，3，5-三甲基吡啶制取3，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶或3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶的方法，其中第一步将该化合物与H2O2反应成N-氧化物，之后将此N-氧化物硝化成2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶N-氧化物并且NO2根经过甲醇钠处理而与甲氧基交换。形成的2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶N-氧化物再用乙酸酐处理，形成的乙酰基衍生物皂化成3，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶并在必要时将后者与亚硫酰（二）氯反应得3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶。
此外，US-A4620008公开了另一方法，其中1，4-二甲氧基-3，5-二甲基吡啶甲基硫酚盐用US-A4472409所述3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶N-氧化物与硫酸二甲酯反应而得，其后重排即得3，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶。
只是这些方法的原料2，3，5-三甲基吡啶难于得到并且产量低，例如可将3，5-二甲基吡啶在低温下与甲基锂反应而得。
US-A4785113公开了用2-甲基乙酰乙酸乙酯制取题示化合物的方法，其中与NH3反应而得3-氨基-2-甲基巴豆酸乙酯，与单甲基苹果酸二乙酯反应而得2，3，5-三甲基-4，6-二羟基吡啶，氯代而得2，4-二氯-3，5，6-三甲基吡啶，选择性脱除2-Cl取代基并将4-Cl交换成甲氧基，然后氧化即得N-氧化物。后续反应类似于US-A 4472409所述方法。
在该方法中，要求重排而改换2-位上甲基的2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶N-氧化物必须用脂肪化合物以复杂的7步法制成。
现已发现了用Chemical        Abstracts，vol.106，1020928（1987）所述3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氰基吡啶制取3，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶或3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶的简单方法。
因此本发明涉及式1化合物制法。
其中X为OH或Cl，该法包括在惰性稀释剂存在下将式Ⅱ3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氰基吡啶催化加氢：
Figure 891085491_IMG6
得到式Ⅲ        3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氨基甲基吡啶：
Figure 891085491_IMG7
然后与亚硝酸钠的酸性水溶液反应而得3，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶，并在必要时将后者与亚硫酰（二）氯反应而得3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶。
该法中形成的中间产物3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氨基甲基吡啶是新颖的并成为本发明的另一目的。
该法原料3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氰基吡啶可以简单方法用3，5-二甲基吡啶经氧化而得3，5-二甲基吡啶N-氧化物，再硝化并与硫酸二甲酯反应而得1，4-二甲氧基-3，5-二甲基吡啶鎓甲基硫酸盐，之后用KCN处理并用甲醇钠使硝基交换成甲氧基。
第一步，氰基加氢成氨基甲基。加氢在加氢催化剂和反应条件下呈惰性的稀释剂存在下进行。
可用的催化剂例子为Raney镍或Pd，载于活性炭上。为阻止形成仲胺，优选加碱，如NH3或酸，如无机酸或甲苯磺酸，在加酸情况下用量直到2当量。
优选采用Raney镍与NH3联用或Pd/C与酸联用，特别优选为Raney镍与NH3联用。
反应条件下吴惰性的适宜稀释剂例子为醇，如甲醇或乙醇，醚，如二噁烷或甲氢呋喃，或稀释剂与水的混合物。优选用甲醇。根据其它反应条件的情况，如氢在约20-100℃发生，优选为室温，压力为约1-5巴，特别是常压操作。
反应完全时，催化剂滤出并且去除溶剂以分出加氢形成的中间产物3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氨基甲基吡啶。剩余物可用常规方法，如真空蒸馏进一步提纯并结晶。
用新型中间产物得到3，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶的反应是在水解条件下使氨基重氮化。
该反应在酸性水溶液中进行。适宜酸为无机酸或乙酸。所用酸优选为冰醋酸。水与酸之比在宽范围内变化并优选为约9∶1-1∶1。重氮化用亚硝酸钠进行，可以固态或液态应用。反应在约-20-50℃，优选在约-5-10℃下进行。
反应完全时，使水溶液呈碱性，产品用有机溶剂，如二氯甲烷萃取，并将有机相干燥。
将有机相过滤分出产品并用例如球管蒸馏提纯。
必要时，再将这样制成的3，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶与亚硫酰（二）氯反应而得3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶。
反应在反应条件下呈惰性的稀释剂存在下进行，稀释剂可用例如二氯乙烷，二氯甲烷，氯仿，二噁烷或四氢呋喃。
根据其它反应条件的不同，反应在约-30-50℃，优选在约-20-0℃下进行。
反应结束时，稀释剂蒸出，剩余物消化在例如异丙醇，并分出3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶氢氯化物。
该法优选从3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氰基吡啶开始，但不需分出得到3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶的过程中的中间产物。
在该法中，加氢后滤出催化剂并去除稀释剂。剩余物然后消化在酸性水溶液中并在水解条件下进行得氮化。
萃取后存在于有机溶剂中的3，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶然后再与亚硫酸（二）氯反应而得3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶，如同上述分离。
该法总产量高。一般来说，可达到40-50%的产量，以3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氰基吡啶计。
实例1
3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氨基甲基吡啶
20g Raney镍和20g 3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氰基吡啶在通无水NH3气制成的650ml NH3-饱和甲醇中的混合物在常温常压下加氢3天。用Ar闪蒸后，滤出催化剂并在旋转蒸发器中去除溶剂。紫色液态剩余物用球管蒸馏法提纯。
T：120℃空气浴温度，p：0.05巴，
得到13.5g（理论值的65.9%）无色油状题示化合物。
1H NMR（300 MHz/TMS）
（ppm）＝1.94（sb，2H，-NH2），2.21（s，3H，-CH3），2.24（s，3H，-CH3），3.75（s，3H，-OCH3），3.90（s，2H，-CH2），8.21（s，1H，pyr-H）
实例2
3，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶
将3.61g NaNO2的20ml H2O溶液于0℃下按比例加入2.9g 3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氨基甲基吡啶在50ml 10%乙酸水溶液中的溶液中并将混合物搅拌1h。然后在30ml 4NNaOH和50ml CH2Cl2之间分开，蒸出有机相并再用50ml CH2Cl2再萃取水相3将。有机相结合起来后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。褐色结晶粗产品用球管蒸馏法提纯。
T：115-135℃空气浴温度，p：0.01巴，
得到2.57g（理论值的88.3%），无色油状题示化合物，室温下固化。
1H NMR（300 MHz/TMS/CDCl3）
（ppm）＝2.12（s，3H，CH3），2.26（s，3H，CH3），3.77（s，3H，OCH3），4.62（2，2H，-CH2-），4.9（sb，1H，-OH），8.19（s，1H，pyr-H）
实例3
制取初始化合物3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氰基吡啶
a）3，5-二甲基吡啶N-氧化物
25℃下将98ml冰醋酸滴加入350g 3，5-二甲基吡啶中。混合物然后加热到50℃并计量加入870.3g 40%过醋酸以便冷却而使温度保持在50℃。加过醋酸结束后约1小时，反应混合物冷却至25℃并滴加入230g Na2SO3的1l水溶液，同时进行冷却。过量过醋酸去除（KI淀粉试验）后，加入1330ml水，用730ml 50%NaOH使混合物呈碱性并用总量约4500ml氯仿分成几份萃取溶液。综合起来的有机相用Na2SO4干燥并将溶剂蒸发至约740ml。
b）3，5-二甲基-4-硝基吡啶N-氧化物
a）中得到溶液滴加入577.5ml浓硫酸中，加料温度为40℃，压力为约0.26巴，同时抽提出溶剂。在注水真空中将溶液于45℃保持1小时后加热到70℃并滴加入577.5ml发烟HNO3，同时进行冷却，这样温度就不会超过80-85℃。混合物冷却过夜后滴加到3kg冰和21水的混合物中，同时进行冷却。然后使所得混合物呈碱性，其中采用约720ml 50%NaOH用约91氯仿分成几份进行萃取。综合起来的有机相用Na2SO4干燥并浓缩至约900ml，室温下加入500ml异丙醇，滤出形成的沉淀后干燥即得427g（理论值的77.7%）题示化合物。M.P.：180-183℃（subl）
c）1，4-二甲基-3，5-二甲基吡啶甲基硫酸盐
将4050ml乙酸乙酯，400b）中产物和390g硫酸二甲酯回流4h，冷却过夜并用约1600ml水分成几份进行萃取。
d）3，5-二甲基-4-硝基-2-氧基吡啶
将464.9g KCN溶于3500ml水中，溶液冷却至5℃并滴加入1600mlc）中形成的水溶液，同时进行冷却。滴加料结束后约1h，滤出沉淀，用水洗涤并用P2O5干燥而得377.4g（理论值的89.3%，以b为计）题示化合物。M.P.：66-71℃，1H NMR（300NHz/TMS/CDCl3），（ppm）＝2.40（s，3H，CH3），2.53（s，3H，CH3），8.59（s，1H，pyr-H）。
e）3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氰基吡啶
350gd）中形成的产物溶于2100ml甲醇中，溶液加热到回流温度并滴加入391gNaOCH3的1500ml甲醇溶液。反应结束时，加入10g活性炭，混合物冷却至30℃，过滤后将溶液真空浓缩至约1.51。将混合物倒入7.51冰水中，吸滤出形成的沉滤，用水洗涤后用P2O5干燥。
得到288.4g（理论值的90%，以d计）题示化合物，M.P.：59-61℃
1H NMR（300 MHz/TMS/CDCl3）
（ppm）＝2.34（s，3H，CH3），2.47（s，3H，CH3），3.84（s，3H，OCH3），8.32（s，1H，pyr-H）
实例4
3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶氢氯化物
将20g 3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氰基吡啶溶于650ml NH3饱和甲醇中，N2气氛下加入20gRaney镍并将混合物加氢。然后滤出催化剂并真空蒸出溶液。
由21.3g紫色油构成的剩余物溶于100ml水和100ml冰醋酸中，溶液冷却至0℃并滴加入25.4gNaNO2的50ml水溶液，同时进行冷却。然后用500ml 4NNaOH和约30ml 50%NaOH使混合物呈碱性并用600ml CH2Cl2萃取后将综合起来的有机相用Na2SO4干燥。
干燥的CH2Cl2溶液冷却至-10℃并滴加入50.11g SOCl2。然后于45℃真空蒸发溶液，剩余物用异丙醇搅拌后吸滤出。
得到11.25g（理论值的41.07%）题示化合物。
1H NMR（300 MHz/TMS/CDCl3）
（ppm）＝2.46（s，3H，CH3），2.48（s，3H，CH3），4.09（s，3H，OCH3），5.12（s，2H，CH2），8.39（s，1H，pyr-H）

Claims (9)

1、式Ⅰ化合物制法：
Figure 891085491_IMG2
其中X为OH或Cl，该法包括在惰性稀释剂存在下将式Ⅱ3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氰基吡啶催化加氢：
得到式Ⅲ3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氨基甲基吡啶：
Figure 891085491_IMG4
然后与亚硝酸钠的酸性水溶液反应而得3，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶，并在必要时将后者与亚硫酰(二)氯反应而得3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶。
2、权利要求1的制法，其中催化加氢用Raney镍或Pd载于活性炭上作为催化剂进行。
3、权利要求1的制法，其中用Raney镍与NH3联用或用Pd载于活性炭上与无机酸或甲苯碘酸进行催化加氢。
4、权利要求1的制法，其中用Raney镍与NH3联用进行催化加氢。
5、权利要求1的制法，其中在甲醇作为稀释剂进行加氢。
6、权利要求1的制法，其中在比例为9∶1-1∶1的水和冰醋酸存在下进行3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氨基甲基吡啶的反应。
7、权利要求1的制法，其中将反应中形成的中间产物3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氨基甲基吡啶和3，5-二甲基-4-甲氧基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶不经分离进行反应而得式Ⅰ中X为Cl的化合物。
8、3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氨基甲基吡啶。
9、应用3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氨基甲基吡啶制取3，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶和3，5-二甲基-4-甲氧基-氯甲基吡啶。
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