CN104271339A - 制造固体剂型的方法 - Google Patents

制造固体剂型的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104271339A
CN104271339A CN201380023379.1A CN201380023379A CN104271339A CN 104271339 A CN104271339 A CN 104271339A CN 201380023379 A CN201380023379 A CN 201380023379A CN 104271339 A CN104271339 A CN 104271339A
Authority
CN
China
Prior art keywords
powder blend
shaped cavity
tablet
forming tool
dosing nozzle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201380023379.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104271339B (zh
Inventor
O·安德森
H·S·索登
G·P·麦克纳利
W·J·斯图尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Johnson and Johnson Consumer Inc
Original Assignee
麦克内尔-Ppc股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 麦克内尔-Ppc股份有限公司 filed Critical 麦克内尔-Ppc股份有限公司
Publication of CN104271339A publication Critical patent/CN104271339A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104271339B publication Critical patent/CN104271339B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/06—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of pills, lozenges or dragees
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/02—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space
    • B30B11/08—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space co-operating with moulds carried by a turntable
    • B30B11/10—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space co-operating with moulds carried by a turntable intermittently rotated
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B15/00—Details of, or accessories for, presses; Auxiliary measures in connection with pressing
    • B30B15/06—Platens or press rams
    • B30B15/062—Press plates
    • B30B15/064—Press plates with heating or cooling means

Abstract

在一个方面，本发明表征了一种制造固体剂型的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在投配喷嘴内测量一定量的第一粉末共混物，其中第一粉末共混物包含药物活性剂；(b)将测量的量的第一粉末共混物从投配喷嘴排放进底模内的成形腔体中，所述成形腔体具有内壁、在底模的一侧的表面处的第一开口、以及在底模的相对侧上的表面处的第二开口；(c)穿过成形腔体的第一开口将第一成形工具移动进成形腔体中，使得第一粉末共混物在成形腔体内在内壁、第一成形工具和第二成形工具之间成形为剂型的形状，第二成形工具位于腔体内或附近；(d)在第一电极和第二电极之间施加射频能，使得所述能量对成形腔体内的第一粉末共混物进行加热以形成剂型；以及(e)从成形腔体取出剂型。

Description

制造固体剂型的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年5月1日提交的美国临时申请序列号61/640910和2012年9月24日提交的美国临时申请序列号61/704773的优先权。前述相关美国专利申请的整个公开内容据此以引用方式并入以用于所有目的。
背景技术
药物片剂和其它糖果压缩片剂形式是非常常见且被广泛接受的、用于药物活性物质或粉末的递送媒介物。它们会提供方便的方式以将相对大体积的低密度粉末压缩成更小的容易操作、吞咽或咀嚼的紧凑形式。在市场上常见不同的形状、大小和构型。这些片剂形式中的绝大部分是由可压缩的粉末或颗粒的干混物制成，所述干混物然后被喂送进旋转式片剂压缩机(例如，诸如可商购得自Fette America Inc.(Rockaway,N.J.)或ManestyMachines LTD(Liverpool,UK)的那些)中。这些片剂压缩机准确地将预定量的粉末投配到模腔中。然后使用冲压机压缩粉末，所述冲压机冲击粉末并将其在模腔内压实。操作的最终步骤是，将完成的片剂形式从模腔顶出，从而结束制造顺序。大多数从该工艺制成的片剂构造是简单的单组分形式；但是，有时可通过添加多个进料工位和压缩工位来改进这些机器以生产更复杂的多层片剂。通过该方式生产的多层片剂是呈现连续且逐步方式的规程，其中将多个层或部分逐层叠加。每个层需要额外的投配组件冲压机和额外的压缩组件。由于这些机器具有相对巨大的构造，这归因于使制剂适当地紧凑所需的非常高的压实力(能够产生高达20,000磅力的机器是非常常见的)，所以多层机器可变得非常昂贵和难以维护。以此方式生产片剂的另一个缺点是，分层的几何形状的限制。具有与片剂顶出方向垂直的取向的片剂区域非常难以生产，并且需要更精细的和复杂的改进。
基于片剂制造顺序的层的另一个缺点是口腔崩解片剂的生产所特有的。这些片剂需要低密度和高孔隙度的片剂构造，由此口腔的唾液会快速地渗透进片剂以分解颗粒粘结从而产生速溶效应。逐层方法要求，首先将粉末状材料的第一层装填到模腔中，刮擦模腔的表面，以形成所需的填充体积。然后用冲压机在模腔中将该第一填充层压缩至受控的渗透深度。必须精确地控制该渗透深度，并且必须均匀地使粉末紧凑，以形成用于第二粉末材料填充的受控体积。操作的下一步是，用第二粉末填充该新形成的体积，然后刮擦该粉末以与模腔的顶表面齐平，并且最终步骤是，用冲压机第二次将第二层压实在第一层上，这会压缩片剂的两个层。该双重压实会破碎颗粒之间的微小气阱，从而造成对口腔崩解片剂所期望的多孔结构的有害作用。在药物制造中，不可能跳过该双重压缩步骤，因为致密的均匀第一层是实现对第二层的粉末状药物的准确投配的先决条件。药物制造商对药物的准确投配对于维护患者的健康和安全而言是关键性的。
发明内容
在一个方面，本发明表征了一种制造固体剂型的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在投配喷嘴内测量一定量的第一粉末共混物，其中第一粉末共混物包含药物活性剂；(b)将测量的量的第一粉末共混物从所述投配喷嘴排放进底模内的成形腔体中，所述成形腔体具有内壁、在底模的一侧的表面处的第一开口、以及在底模的相对侧上的表面处的第二开口；(c)穿过成形腔体的第一开口将第一成形工具移动进成形腔体中，使得第一粉末共混物在成形腔体内在内壁、第一成形工具和第二成形工具之间成形为剂型的形状，第二成形工具位于腔体内或附近；(d)在第一电极和第二电极之间施加射频能，使得能量对成形腔体内的第一粉末共混物加热以形成剂型；以及(e)从成形腔体取出剂型。
在另一个方面，本发明表征了一种制造固体剂型的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在第一投配喷嘴内测量一定量的第一粉末共混物，其中第一粉末共混物包含药物活性剂；(b)将测量的量的第一粉末共混物从第一投配喷嘴排放进底模内的成形腔体中，所述成形腔体具有内壁、在底模的一侧的表面处的第一开口、以及在底模的相对侧上的表面处的第二开口；(c)在第二投配喷嘴内测量一定量的第二粉末共混物；(d)将测量的量的第二粉末共混物从投配喷嘴排放进成形腔体中；(e)穿过成形腔体的第一开口将第一成形工具移动进成形腔体中，使得第一粉末共混物和第二粉末共混物在成形腔体内在内壁、第一成形工具和第二成形工具之间成形为剂型的形状，第二成形工具位于腔体内或附近；(f)在第一电极和第二电极之间施加射频能，使得能量对成形腔体内的第一粉末共混物进行加热以形成剂型；以及(g)从成形腔体取出剂型。
在另一个方面，本发明表征了一种制造固体剂型的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在第一投配喷嘴内测量一定量的第一粉末共混物，其中第一粉末共混物包含药物活性剂；(b)将测量的量的第一粉末共混物从第一投配喷嘴排放进底模内的成形腔体中，所述成形腔体具有内壁、在底模的一侧的表面处的第一开口、以及在底模的相对侧上的表面处的第二开口，其中成形腔室还包括能够在成形腔体内形成第一腔室和第二腔室的可移动式分隔器，并将第一粉末共混物排放进所述第一腔室中；(c)在第二投配喷嘴内测量一定量的第二粉末共混物；(d)将测量的量的第二粉末共混物从投配喷嘴排放进第二腔室中；(e)从成形腔体取出可移动式分隔器，使得第一粉末共混物在成形腔体内与第二粉末共混物接触；(f)穿过成形腔体的第一开口将第一成形工具移动进成形腔体中，使得第一粉末共混物和第二粉末共混物在成形腔体内在内壁、第一成形工具和第二成形工具之间成形为剂型的形状，第二成形工具位于腔体内或附近；(g)在第一电极和第二电极之间施加射频能，使得能量对成形腔体内的第一粉末共混物进行加热以形成剂型；以及(h)从成形腔体取出剂型。
本发明的其它特征和优点将从本发明的详细描述和从权利要求中显而易见。
附图说明
图1A-G是多区域片剂的透视图。
图2A是多组分片剂压缩机200的俯视图。
图2B是多组分片剂压缩机200的透视图。
图3A-3B是在第一粉末托盘15之上的投配底模14的横截面。
图4A是在第一粉末托盘15之上的投配底模14的横截面。
图4B-4C是从第一粉末托盘15向第二粉末托盘16移动的投配底模14的透视图。
图5A-5B是在第二粉末托盘16之上的投配底模14的横截面。
图6A是在第二粉末托盘16之上的投配底模14的横截面。
图6B是从第二粉末托盘16向底模19之上的位置移动的投配底模14的透视图。
图7A和7C是在底模19之上的投配底模14的横截面。
图7B是底模19的一部分、成形工具20以及喷嘴3和4的一部分的透视图。
图8A-8B是在底模19之上的投配底模14的横截面。
图9是成形工位202的透视图。
图10是显示处于打开位置的可移动电极板340和可移动电极板341的横截面。
图11是显示处于闭合位置的可移动电极板340和可移动电极板341的横截面。
图12A是显示具有由射频能绝缘材料制成的附接件440和430的成形工具420和421的横截面。
图12B和12C是片剂顶出工位203的横截面。
图13A-C是分隔板的各种实施例的透视图。
图14A是外部投配喷嘴630和内部投配喷嘴631的透视图。
图14B-J是外部投配喷嘴630和内部投配喷嘴631的横截面。
图15A是多组分片剂压缩机1500的俯视图。
图15B是多组分片剂压缩机1500的透视图。
图16A-16B是在第一粉末托盘15之上的投配底模714的横截面。
图17A是在第一粉末托盘15之上的投配底模714的横截面。
图17B是从第一粉末托盘15向底模19之上的位置移动的投配底模714的透视图。
图18A和18B是在底模19之上的投配底模714的横截面。
图19是成形工位202的透视图。
图20是显示处于打开位置的可移动电极板340和可移动电极板341的横截面。
图21是显示处于闭合位置的可移动电极板340和可移动电极板341的横截面。
图22A和22B是片剂顶出工位203的横截面。
具体实施方式
据信，本领域技术人员基于本文中的描述可以在最大程度上使用本发明。下述具体实施例仅仅作为示例来解释，并且无论如何不以任何方式限制本公开内容的其它部分。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同含义。并且，在本文中提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献以引用方式并入。除非另外指出，否则本文中使用的所有百分比均按重量计。
如以上所讨论的，在一个方面，本发明表征了一种制造固体剂型的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在投配喷嘴内测量一定量的第一粉末共混物，其中第一粉末共混物包含药物活性剂；(b)将测量的量的第一粉末共混物从投配喷嘴排放进底模内的成形腔体中，所述成形腔体具有内壁、在底模的一侧的表面处的第一开口、以及在底模的相对侧上的表面处的第二开口；(c)穿过成形腔体的第一开口将第一成形工具移动进成形腔体中，使得第一粉末共混物在成形腔体内在内壁、第一成形工具和第二成形工具之间成形为剂型的形状，第二成形工具位于腔体内或附近；(d)在第一电极和第二电极之间施加射频能，使得能量对成形腔体内的第一粉末共混物进行加热以形成剂型；以及(e)从成形腔体取出剂型。
尽管本文中的具体实施例聚焦于片剂，但是其它剂型诸如锭剂和口香糖也可以通过这样的机器和方法来制备。
粉末共混物
在一个实施例中，通过向粉末共混物施加能量来制造片剂，所述粉末共混物含有：至少一种药物活性剂(如本文中讨论的)和任选的至少一种第一材料(如本文中讨论的)、至少一种第二材料(如本文中讨论的)、至少一种可溶性粘合剂(如本文中讨论的)和/或其它合适的赋形剂。
在一个实施例中，粉末共混物具有小于约0.5g/cc的密度，诸如小于约0.4g/cc，诸如小于约0.3g/cc。在一个实施例中，粉末共混物基本上不含液体材料(例如，小于1％，诸如小于0.5％，诸如小于0.01％，诸如0％)。
在一个实施例中，粉末共混物含有至少一种第一材料和至少一种第二材料。在一个实施例中，至少一种药物活性剂被包含在颗粒内，诸如聚合物包被的颗粒。在一个实施例中，此类颗粒、至少一种第一材料和至少一种第二材料的总量占粉末共混物/片剂的重量的至少90％，诸如粉末共混物/片剂的重量的至少95％，诸如至少98％。
在一个实施例中，粉末共混物/片剂包括至少60重量％的至少一种第一材料和至少一种第二材料，诸如至少75％，诸如至少90％。在一个实施例中，至少一种第一材料与所述至少一种第二材料的比率为约20:80至约70:30，诸如约25:75至约60:40，诸如约35:65至约45:55。
合适的赋形剂的例子包括但不限于：润滑剂、助流剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、抗氧化剂、防腐剂、质感增强剂、着色剂、以及它们的混合物。以上成分中的一种或多种可以存在于粉末共混物的相同颗粒上。
合适的润滑剂包括但不限于：长链脂肪酸和它们的盐，诸如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石粉、甘油酯蜡类、以及它们的混合物。
合适的助流剂包括但不限于：胶体二氧化硅。
用于本发明的甜味剂的例子包括但不限于：高强度甜味剂诸如合成的或天然的糖；人造甜味剂诸如糖精、糖精钠、天冬甜素、丁磺氨、非洲甜果素、甘草素、三氯蔗糖、二氢查耳酮、阿力甜、奇异果素、应乐果甜蛋白和甜菊糖。
调味剂和芳香剂的例子包括但不限于：精油，包括切碎花朵、叶子、果皮或打浆全果的蒸馏物、溶剂萃取物或冷榨出物，其含有醇、酯、醛和内酯的混合物；香精，包括精油的稀释溶液，或者经共混以匹配水果(例如草莓、树莓和黑醋栗)的天然香味的合成化学品的混合物；酿造酒和蒸馏酒(例如科涅克白兰地酒、威士忌酒、朗姆酒、杜松子酒、雪利酒、波尔多红葡萄酒和葡萄酒)的人造和天然调味剂；烟草、咖啡、茶叶、可可和薄荷；果汁，包括从洗擦过的水果(诸如柠檬、橙和酸橙)榨出的果汁；荷兰薄荷、胡椒薄荷、冬青、肉桂、可可/可可粉、香草、甘草、薄荷醇、桉树、大茴香、坚果(例如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃和可乐果)、杏仁、葡萄干；和粉末、面粉或植物材料部分，包括烟草植物部分(例如烟草属(Nicotiana)，其量不显著促进烟碱水平)，和姜。
抗氧化剂的例子包括但不限于：生育酚、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基甲苯、丁羟茴香醚、依地酸和依地酸盐、以及它们的混合物。
防腐剂的例子包括但不限于：柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸、以及它们的混合物。
质感增强剂的例子包括但不限于：果胶、聚环氧乙烷和角叉菜胶、以及它们的混合物。在一个实施例中，以约0.1重量％至约10重量％的水平使用质感增强剂。
在本发明的一个实施例中，粉末共混物具有小于500微米的平均粒度，诸如约50微米至约500微米，诸如约50微米和300微米。在该尺寸范围内的颗粒对于直接压实工艺而言是特别有用的。
在一个实施例中，粉末共混物基本上不含聚乙二醇类、水合的纤维素聚合物、树胶(诸如黄原胶和角叉菜胶)和明胶。如本文所用，“基本上不含”是指小于5％，诸如小于1％，诸如小于0.1％，诸如完全不含(例如，0％)。这样的组合物对于维持立即释放溶解特性、使加工成本和材料成本最小化、以及为片剂提供最佳物理和化学稳定性而言是有利的。
在一个实施例中，粉末共混物/片剂基本上不含可直接压缩的水不溶性填充剂。水不溶性填充剂包括但不限于：微晶纤维素、可直接压缩的微晶纤维素、纤维素、水不溶性纤维素、淀粉、玉米淀粉和改性淀粉。如在该实施例中所述，基本上不含是小于2％，例如小于1％或没有。
在一个实施例中，粉末共混物基本上不含超级崩解剂。超级崩解剂包括交联羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸钠和交联聚维酮。由于减小的水吸收性，基本上不含超级崩解剂的组合物对于增强口感和片剂稳定性而言是有利的。
在一个实施例中，片剂的至少90重量％由具有大于60℃(诸如至少70℃，诸如至少80℃)的熔点的材料构成。
第一材料
本发明的粉末共混物/片剂包含至少一种第一材料，其为含水介电材料，该材料(i)包括约1至约5重量％的结合水，诸如约1.5至约3.2重量％的结合水，诸如约1.7至约3重量％的结合水，且(ii)当在介于0.15-0.5g/cc之间的密度进行测量时，具有约0.05至约0.7的介电损耗，诸如约0.1至约0.5，诸如0.25至约0.5。
在一个实施例中，第一材料是淀粉。此类淀粉的例子包括但不限于：水解淀粉诸如麦芽糖糊精和玉米糖浆固体。此类淀粉可以源自多种植物来源，诸如谷物、豆类和块茎，并且例子包括但不限于源自玉米、小麦、水稻、豌豆、菜豆、木薯和马铃薯的淀粉。
在一个实施例中，当被加入所述粉末共混物中时，所述第一材料具有小于约0.4g/cc的堆密度，诸如小于约0.3g/cc，诸如小于0.2g/cc。
在一个实施例中，所述第一材料的平均粒度小于500微米，诸如小于150微米。
所述第一材料可以以片剂的至少约15重量％的水平存在，诸如粉末共混物/片剂的至少约20％，诸如约20％至约45％，诸如粉末共混物/片剂的约20％至约42％，诸如粉末共混物/片剂的约20％至约40％。
第二材料
在一个实施例中，本发明的粉末共混物/片剂包含至少一种第二材料，该材料(i)在25℃具有约20至约400g/100g水的水溶性，(ii)当在0.5-1.1g/cc之间的密度测量时，具有小于约0.05的介电损耗，诸如小于约0.01，诸如小于0.005，诸如约0。在一个实施例中，所述第二材料在25℃结晶。
在一个实施例中，所述第二材料是糖或醇或其水合物。糖的例子包括但不限于：单糖类和二糖类诸如蔗糖、果糖、麦芽糖、右旋糖和乳糖和醇及其水合物。
糖醇的例子包括但不限于：赤藓醇、异麦芽酮糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、拉克替醇、山梨醇和木糖醇。
所述第二材料可以以粉末共混物/片剂的约18％至约72％的水平存在，诸如粉末共混物/片剂的约20％至约64％，诸如粉末共混物/片剂的约39％至约56％。
可溶性粘合剂
在一个实施例中，本发明的粉末共混物/片剂包含至少一种可溶性粘合剂。在一个实施例中，所述可溶性粘合剂具有约40℃至约140℃的熔点，诸如约55℃至约100℃。通过软化或熔化的粘合剂与压实的粉末共混物内的药物活性剂和/或其它成分的结合，可溶性粘合剂的软化或熔化会导致片剂形状的压结。
在一个实施例中，所述可溶性粘合剂是射频可溶性粘合剂。射频可溶性粘合剂是指，在暴露于射频能以后可以软化或熔化的固体粘合剂。所述射频可溶性粘合剂通常是极性的，并且具有在冷却后重新硬化或重新固化的能力。
在一个实施例中，所述可溶性粘合剂不是射频可溶性粘合剂。在这样的实施例中，所述粉末共混物含有在暴露于射频能以后变热的赋形剂(例如，极性的赋形剂)，使得由其产生的热能够软化或熔化可溶性粘合剂。这样的赋形剂的例子包括但不限于：极性液体诸如水和甘油；金属粉末和金属盐诸如铁粉、氯化钠、氢氧化铝和氢氧化镁；硬脂酸；和硬脂酸钠。
合适的可溶性粘合剂的例子包括：脂肪诸如可可脂、氢化植物油诸如棕榈仁油、棉籽油、葵花子油和大豆油；甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；磷脂；鲸蜡醇；蜡类诸如巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、虫胶蜡、微晶蜡和石蜡；水溶性聚合物诸如聚乙二醇、聚己内酯、糖蜡(glycowax)-932、月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰基聚乙二醇-32甘油酯；聚环氧乙烷；和蔗糖酯。
在一个实施例中，所述可溶性粘合剂是射频可溶性粘合剂，且所述射频可溶性粘合剂是聚乙二醇(PEG)，诸如PEG-4000。一种特别优选的射频可溶性粘合剂是如下PEG：其具有至少95重量％的小于100微米(通过常规方式测量，诸如光或激光散射或筛分析)的PEG颗粒和3000-8000道尔顿之间的分子量。
所述可溶性粘合剂可以以粉末共混物/片剂的约0.01％至约70％的水平存在，诸如粉末共混物/片剂的约1％至约50％，诸如约10％至约30％。
碳水化合物
在一个实施例中，除了任意第一材料、第二材料或可溶性粘合剂(其也为碳水化合物)以外，所述粉末共混物/片剂还含有至少一种碳水化合物。在一个实施例中，所述粉末共混物/片剂含有可溶性粘合剂和碳水化合物。所述碳水化合物可以促进片剂的溶解性和口感，辅助将其它成分分布在更宽的表面积，以及稀释和缓冲药物活性剂。碳水化合物的例子包括但不限于：水溶性的可压缩的碳水化合物诸如糖(例如，右旋糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇和乳糖)、淀粉(例如，玉米淀粉)、糖-醇(例如，甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、赤藓醇、拉克替醇和木糖醇)和淀粉水解物(例如，糊精和麦芽糖糊精)。
所述碳水化合物可以以粉末共混物/片剂的约5％至约95％的水平存在，诸如粉末共混物/片剂的约20％至约90％、或约40％至约80％。当在所述粉末共混物内含有可溶性粘合剂时，所述碳水化合物的粒度可以影响使用的可溶性粘合剂的水平，其中较高的碳水化合物粒度会提供较低的表面积，并因此需要较低的可溶性粘合剂水平。在一个实施例中，其中所述碳水化合物是所述粉末共混物的大于50重量％，且所述碳水化合物的平均粒度大于100微米，那么所述可溶性粘合剂是所述粉末共混物/片剂的约10至约30重量％。
药物活性剂
本发明的粉末共混物/片剂包含含有至少一种药物活性剂的颗粒。“药物活性剂”是指经美国食品和药品管理局、欧洲药品管理局或它们的任何继承实体许可或批准的用于口服治疗病症或疾病的试剂(例如，化合物)。合适的药物活性剂包括但不限于：镇痛药、抗炎剂、解热药、抗组胺药、抗生素(例如，抗细菌剂、抗病毒剂和抗真菌剂)、抗抑郁药、抗糖尿病剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管治疗剂(例如，他汀类药物)、中枢神经系统治疗剂、镇咳剂、解充血药、利尿剂、祛痰药、胃肠治疗剂、麻醉药、粘液溶解药、肌肉松弛药、骨质疏松治疗剂、兴奋剂、烟碱和镇静剂。
合适的胃肠治疗剂的例子包括但不限于：抗酸剂，例如含铝的药物活性剂(例如，碳酸铝、氢氧化铝、碳酸二羟铝钠和磷酸铝)、含碳酸氢盐的药物活性剂、含铋的药物活性剂(例如，铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式棓酸铋和碱式硝酸铋)、含钙的药物活性剂(例如，碳酸钙)、甘氨酸、含镁的药物活性剂(例如，镁加铝、铝硅酸镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁和三硅酸镁)、含磷酸盐的药物活性剂(例如，磷酸铝和磷酸钙)、含钾的药物活性剂(例如，碳酸氢钾)、含钠的药物活性剂(例如，碳酸氢钠)以及硅酸盐；泻药，例如软便剂(例如，多库酯)和刺激性泻药(例如，比沙可啶)；H2受体拮抗剂，诸如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁和尼扎替丁；质子泵抑制剂诸如奥美拉唑、dextansoprazole、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和兰索拉唑；胃肠细胞保护剂，诸如硫糖铝和米索前列醇；胃肠促动力药诸如普芦卡必利；针对幽门螺旋杆菌的抗生素，诸如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑；止泻药，诸如次水杨酸铋、高岭土、地芬诺酯和洛哌丁胺；格隆溴铵；镇痛药，诸如美沙拉秦；止吐药诸如昂丹司琼、赛克力嗪、苯海拉明、茶苯海明、美克洛嗪、异丙嗪和羟嗪；益生菌细菌，包括但不限于乳酸杆菌；乳糖酶；消旋卡多曲；和抗气胀药诸如聚二甲基硅氧烷(例如，聚二甲基硅氧烷和西甲硅油，包括在美国专利号4,906,478、5,275,822,和6,103,260中公开的那些)；它们的异构体；和它们的药学上可接受的盐和前药(例如，酯)。
合适的镇痛药、抗炎药和解热药的例子包括但不限于：非甾体类抗炎药(NSAID)诸如丙酸衍生物(例如，布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬和舒洛芬)和COX抑制剂诸如塞来考昔；对乙酰氨基酚；乙酰基水杨酸；乙酸衍生物诸如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸和托美丁；芬那酸衍生物诸如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；联苯羧酸衍生物诸如二氟尼柳和氟苯柳；和昔康类诸如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它们的异构体；和它们的药学上可接受的盐和前药。
抗组胺药和解充血药的例子包括但不限于：溴苯那敏、氯环利嗪、右溴苯那敏、溴己新、苯茚胺、非尼拉敏、美吡拉敏、松齐拉敏、pripolidine、麻黄碱、去氧肾上腺素、伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、萘甲唑林、羟甲唑啉、孟鲁司特、丙己君、曲普利啶、氯马斯汀、阿伐斯汀、异丙嗪、奥索马嗪、美喹他嗪、布克力嗪、溴己新、酮替芬、特非那定、依巴斯汀、苯咪唑嗪、赛洛唑啉、氯雷他定、地氯雷他定和西替利嗪；它们的异构体；和它们的药学上可接受的盐和酯。
镇咳剂和祛痰药的例子包括但不限于：苯海拉明、右美沙芬、那可丁、氯苯达诺、薄荷醇、苯佐那酯、乙基吗啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、氨溴索、莨菪类生物碱、索布瑞醇、愈创木酚和愈创甘油醚；它们的异构体；和它们的药学上可接受的盐和前药。
肌肉松弛药的例子包括但不限于：环苯扎林和氯唑沙宗、美他沙酮、奥芬那君和美索巴莫；它们的异构体；和它们的药学上可接受的盐和前药。
兴奋剂的例子包括但不限于：咖啡因。
镇静剂的例子包括但不限于：安眠药诸如抗组胺药(例如，苯海拉明)、左旋佐匹克隆和唑吡坦和它们的药学上可接受的盐和前药。
食欲抑制剂的例子包括但不限于：苯丙醇胺、芬特明和二乙基卡西酮和它们的药学上可接受的盐和前药
麻醉药(例如，用于治疗咽喉痛)的例子包括但不限于：达克罗宁、苯佐卡因和果胶和它们的药学上可接受的盐和前药。
合适的他汀类药物的例子包括但不限于：阿托伐他汀、罗舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀和它们的药学上可接受的盐和前药。
在一个实施例中，在片剂内包含的药物活性剂选自去氧肾上腺素、右美沙芬、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、西替利嗪、阿司匹林、烟碱、雷尼替丁、布洛芬、酮洛芬、洛哌丁胺、法莫替丁、碳酸钙、西甲硅油、氯苯那敏、美索巴莫、氯苯达诺、抗坏血酸、果胶、达克罗宁、苯佐卡因和薄荷醇和它们的药学上可接受的盐和前药。
如以上所讨论的，本发明的药物活性剂还可以以药学上可接受的盐的形式存在，例如酸式/阴离子盐或碱式/阳离子盐。药学上可接受的酸式/阴离子盐包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐和三乙基碘。药学上可接受的碱式/阳离子盐包括但不限于铝、苄星青霉素、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、葡甲胺、钾、普鲁卡因、钠和锌。
如以上所讨论的，本发明的药物活性剂还可以以药物活性剂的前药形式存在。一般而言，这样的前药将是药物活性剂的功能衍生物，所述功能衍生物在体内易于转化成所需的药物活性剂。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法参见：例如，“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编，Elsevier,1985。除了盐外，本发明还提供了所述化合物的酯、酰胺和其它受保护的或衍生化的形式。
在根据本发明的药物活性剂具有至少一个手性中心的情况下，它们可以相应地作为对映异构体存在。在所述药物活性剂具有两个或更多个手性中心的情况下，它们还可作为非对映异构体存在。应当理解，所有这样的异构体以及它们的混合物均被包括在本发明范围内。此外，药物活性剂的某些晶体形式可以作为多晶型物存在，并且这样的多晶型物意图被包括在本发明的范围内。另外，某些药物活性剂可以与水形成溶剂合物(例如，水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂合物，这样的溶剂合物也意图包括在本发明的范围内。
在一个实施例中，一种或多种药物活性剂以治疗有效量存在于片剂中，所述治疗有效量为口服施用后产生期望的治疗反应的量，并且可以由本领域的技术人员容易地确定。在确定该量时，如本领域已知的，必须考虑所施用的具体药物活性剂、药物活性剂的生物利用度特性、给药方案、患者的年龄和重量以及其它因素。
药物活性剂可以以不同形式存在。例如，药物活性剂可以在片剂内在分子水平上分散(例如，熔化)，或者可以呈颗粒形式，所述颗粒又可以具有包衣或没有包衣。如果药物活性剂呈颗粒形式，那么所述颗粒(不管是否具有包衣)通常具有约1至约500微米的平均粒度。在一个实施例中，此类颗粒为具有约1至约300微米的平均粒度的晶体。
在添加掩味包衣之前，药物活性剂可以以纯晶体形式存在，或者以颗粒形式存在。可以使用制粒技术来改善药物活性剂的流动特性或粒度，以使其更适于压实或随后包衣。适用于制粒的粘合剂包括但不限于淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。通过本领域已知的任何制粒方法将药物活性剂与合适的基质颗粒共同制粒，可以制成包含药物活性剂的颗粒。这样的制粒方法的例子包括但不限于高剪切湿法制粒和流化床制粒诸如旋转流化床制粒。
如本领域已知的，如果药物活性剂具有令人不快的味道，那么可以用掩味包衣包裹所述药物活性剂。合适的掩味包衣的例子参见美国专利号4,851,226、美国专利号5,075,114,和美国专利号5,489,436。也可以采用商购可得的经掩味处理的药物活性剂。例如，通过凝聚法用乙基纤维素或其它聚合物包封的对乙酰氨基酚颗粒可以用在本发明中。凝聚包封的对乙酰氨基酚可从Eurand America,Inc.(Vandalia,Ohio)商购获得。
在一个实施例中，所述片剂掺有调释包衣颗粒(例如含有至少一种药物活性剂的颗粒，所述颗粒传递这种药物活性剂的调释特性)。本文中使用的“调释”应适用于活性剂在溶解介质(例如胃肠液)中的改变的释放或溶解。调释的类型包括但不限于持续释放或延迟释放。一般而言，将调释片剂配制成使得活性剂在摄取后在长时间内可以利用，由此使得与常规片剂中相同活性剂的给药相比，给药频率降低。调释片剂还允许使用活性剂组合，其中一种药物活性剂的持续时间可以不同于另一种药物活性剂的持续时间。在一个实施例中，所述片剂含有一种以立即释放方式释放的药物活性剂和另一种活性剂或与调释的第一活性剂相同的活性剂的第二部分。
用作在调释包衣中使用的调释赋形剂的可溶胀的、可侵蚀的亲水材料的例子包括水可溶胀的纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性的聚环氧烷烃、丙烯酸聚合物、水胶体、粘土和胶化淀粉。水可溶胀的纤维素衍生物的例子包括羧甲纤维素钠、交联的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基异丙基纤维素、羟基丁基纤维素、羟基苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟基戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基乙基纤维素。聚亚烷基二醇的例子包括聚乙二醇。合适的热塑性的聚环氧烷烃的例子包括聚环氧乙烷。丙烯酸聚合物的例子包括甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯和高分子量交联的丙烯酸同聚物和共聚物。
用作在调释包衣中使用的调释赋形剂的合适的pH依赖性聚合物包括:肠溶纤维素衍生物，诸如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和邻苯二甲酸乙酸纤维素；天然树脂，诸如紫胶和玉米醇溶蛋白；肠溶醋酸酯衍生物，诸如聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素和乙醛乙酸二甲基纤维素；和肠溶丙烯酸酯衍生物例如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物诸如聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1:2(可以商品名EUDRAGIT S得自Rohm Pharma GmbH)和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:1(可以商品名EUDRAGIT L得自Rohm Pharma GmbH)。
在一个实施例中，用水不溶性成膜聚合物(例如但不限于乙酸纤维素或乙基纤维素)和水溶性聚合物(例如但不限于聚维酮、聚甲基丙烯酸共聚物(例如Rohm America以商品名Eudragit E-100销售的那些)以及羟丙基纤维素)的组合来包被药物活性剂。在该实施例中，水不溶性成膜聚合物与水溶性聚合物的比率为约50至约95％的水不溶性聚合物和约5至约50％的水溶性聚合物，并且以掩味包衣颗粒的重量计，包衣的重量百分比为约5％至约40％。在一个实施例中，在药物活性剂的包衣颗粒中使用的包衣剂基本上不含在85℃以下熔化的材料(诸如聚乙二醇)，以便防止在射频加热步骤中损害包衣的完整性。
在一个实施例中，可以将一种或多种药物活性剂或药物活性剂的一部分结合至离子交换树脂，以用于对药物活性剂进行掩味或以调释方式递送该活性剂的目的。
在一个实施例中，药物活性剂能够在接触诸如水、胃酸、肠液等流体后溶解。在一个实施例中，片剂内的药物活性剂的溶解特性符合包含该药物活性剂的立即释放片剂的美国药典(USP)规范。例如，对于对乙酰氨基酚片剂，USP24规定，在pH 5.8磷酸缓冲液中，以50rpm使用USP装置2(平桨)，在定量给药后30分钟内片剂中所含的对乙酰氨基酚的至少80％从该片剂释放，对于布洛芬片剂，USP24规定，在pH 7.2磷酸盐缓冲液中，以50rpm使用USP装置2(平桨)，在定量给药后60分钟内片剂中所含的布洛芬的至少80％从该片剂释放。参见USP24，2000年版，19-20和856(1999)。在另一个实施例中，调节药物活性剂的溶解特性：例如控释、缓释、延释、阻释、长效、迟释等。
在一个实施例中，将药物活性剂包含在聚合物包被的颗粒(例如，掩味的和/或持续释放的包衣颗粒)内。
在一个实施例中，所述包含药物活性剂的颗粒可以以片剂/粉末共混物的约10％至约40重量％的水平存在，诸如片剂/粉末共混物的15％至约35重量％，诸如片剂/粉末共混物的20％至约30重量％。在一个实施例中，所述包含药物活性剂的颗粒可以以粉末共混物/片剂的至少约15重量％的水平存在，诸如粉末共混物/片剂的至少约20重量％。
多区域片剂
多区域片剂含有2个或更多个具有明显不同物理组成的区域，诸如在图1A-1G中所示。在一个实施例中，所述片剂的每个区域具有独特的功能或感官属性。其一个例子是由具有速溶口服崩解组合物的组分区域和邻近组分区域构成的片剂，所述邻近组分区域具有含有缓慢溶解锭剂样组合物的制剂。可替换地，片剂可以由含有明显不同的药物活性物的单独组分区域构成，诸如含有缓解疼痛的药物(诸如对乙酰氨基酚或布洛芬)的第一组分和含有上呼吸道药物(诸如解充血药诸如去氧肾上腺素或伪麻黄碱，或抗组胺药诸如苯海拉明或西替利嗪)的第二组分区域。类似地，可以用特定组合物制造片剂，所述特定组合物具有与含有控释药物的组分组合的立即释放药物。在一个替代实施例中，还可以用具有类似组成和功能性、但是具有不同美学属性(诸如颜色、味道或质感)的多组分区域构造片剂。
在一个实施例中，所述第二区域具有比所述第一区域更高的密度。在一个实施例中，所述第二区域的密度比所述第一区域的密度大至少10％。在一个实施例中，所述第二区域是锭剂。在其中所述第二区域是锭剂的实施例中，所述区域(例如，用于建立区域的粉末共混物)含有至少一种无定形的碳水化合物聚合物。“无定形的碳水化合物聚合物”是指具有多个碳水化合物单体的分子，其中这样的分子具有小于20％的结晶度，诸如小于10％，诸如小于5％。无定形的碳水化合物聚合物的例子包括但不限于：氢化的淀粉水解物、聚葡萄糖和寡糖。寡糖的例子包括但不限于：果糖寡糖、半乳糖寡糖、麦芽糖寡糖、菊糖和异麦芽糖寡糖。
在一个实施例中，所述区域之间的界面是沿着片剂的主要面中的至少一个。在一个实施例中，所述界面是沿着片剂的2个主要面(例如，穿过片剂延伸的界面)。
具有2个此类组分区域的片剂显示在图1A中。在该图示中，片剂100具有第一主要面107、第二主要面108和侧壁109。所述片剂由第一区域101和邻近的第二区域102组成。分离所述区域的界面103在该片剂构型中为直线。第一区域101和第二区域102可以具有类似的外观，这可以使得界面103不能与片剂的其它区域区分开。但是，在本发明的一个优选实施例中，第一区域101和第二区域102可以具有不同的颜色、不同的质感和/或不同的光学特性，诸如不透明性或透明性，以建立视觉上显著的界面103。
本发明的新颖性不仅在于片剂的多组分构造，而且在于以下事实：所述片剂的组分区域具有与片剂侧壁104平行的界面，所述片剂侧壁104在图1A中以垂直取向显示。在基于压缩的片剂制造技术中，这些壁是直线的且平行的，以便促进片剂从在制造过程中形成所述片剂的腔体顶出。所述片剂以直线方式滑出成形腔体。通过现有技术生产的片剂(诸如在KorschAmerica Inc.(South Easton,MA)和Fette Compacting America(Rockaway,NJ)制造的机器上生产的双层片剂)可以具有多个区域，但是它们需要连续的层加层构造，其具有通常与模具壁垂直的界面。在一个实施例中，本发明允许制造这样的片剂：其具有在2个或更多个区域之间的与模具壁平行的界面。
本发明的另一个新颖的方面是，可以生产具有曲线以及直线几何形状的区域界面，所述几何形状可以被构造成实现独特的视觉或功能效果。这图示在图1B中，其中第一区域112和第二区域113之间的界面114是波浪状曲线。图1C图示了具有弧形界面115的片剂。图1D图示了具有第一区域117和第二区域118的片剂，所述第一区域117和第二区域118具有混合的界面区域119。在该实施例中，界面不是离散的线，而是提供独特美学的混合粉末制剂的区域。图1E代表了另一种变型，在该片剂中，第一区域122被具有圆形界面122的第二区域121完全包围，从而形成靶心几何形状。到目前为止描述的片剂都具有2个区域，但是，还可以使用3个或更多个区域。图1F刚好显示了具有第一区域124、第二区域125和第三区域126的这样的片剂。图1G图示了三组分片剂，其中第一区域128和第二区域130被屏障区域129隔开。随着该片剂收缩，不相容的或反应性的药物产品可以被屏障组分彼此隔开。
公开的实施例都会提供独特的片剂美学，它们可以用作片剂标识符来帮助将一种药物与另一种药物区分开。片剂的独特性和鉴别性越高，错误地摄入不对药物的可能性越小。
多区域片剂的制造方法
在一个方面，本发明表征了一种能够生产多区域片剂的机器，其中第一区域和第二区域之间的界面是沿着片剂的主要面。这样的机器的一个实施例描绘在图2A和2B中。图2A图示了本发明的一个实施例的平面图，图2B图示了该实施例的三维视图。多区域片剂压缩机200由4个主要组件组成：即粉末投配工位201、旋转桌组件204、成形工位202和片剂顶出工位203。
粉末投配工位201被设计成准确地配制多种粉末共混物。它包含：含有粉末共混物床1的第一粉末共混物托盘15和含有粉末共混物床2的第二粉末共混物托盘16。分别通过进料漏斗27和28，将粉末共混物供料进第一粉末共混物托盘15和第二粉末共混物托盘16中。投配头组件13定位在粉末共混物床1和2上面以及旋转桌组件204上面。在一个优选的实施例中，所述投配头组件13包含3个相同的投配底模14，它们从中央轮轴11径向地排列。在该实施例中，旋转式投配头组件相继地首先转位到粉末共混物床1上面，以从粉末共混物床1得到一定体积的粉末共混物。它然后转位到粉末共混物床2上面以从粉末共混物床2得到一定体积的粉末共混物。它然后转位以将2个粉末共混物体积1b和2b排放进标度盘22(如在图8A中所示)上的底模19中，所述标度盘22在粉末投配工位201、成形工位202和片剂顶出工位203之间转位。尽管在这里解释了2个粉末共混物体积，可以用其它粉末共混物床和任选的其它投配头组件进行3个或更多个单独粉末共混物体积的投配。
在一个实施例中，使粉末共混物床1和2变松，以帮助维持均匀密度和防止粉末床的致密化。在一个实施例中，粉末共混物托盘15和16旋转，而成角度的混合刀片24保持静止，从而使粉末共混物床1和2向上移动并超过成角度的混合刀片24。粉末共混物随后在混合刀片24的后缘上面提升和下降，造成粉末颗粒随着它们自由落回粉末共混物床而分离和解团。控制混合刀片24的角度，以实现不同的下降距离，由此实现期望的变松作用。由于粉末共混物床1和2是圆形的，且由于在粉末共混物床1和2上的任何点处的切向速度随它的半径而变化，所述刀片可以具有沿着它的通路而逐渐变小的几何形状，以补偿沿着床的半径的速度变化。还可以将扭曲几何形状并入混合刀片24中以控制在沿着粉末共混物床的半径的不同点处的提升距离和持续时间。在另一个实施例(未显示)中，可以将一系列成角度的混合刀片放置在粉末共混物床内的不同位置处，呈与所述床垂直的取向。这些刀片以不同角度布置，以使粉末共混物从粉末共混物床的外半径移动至内半径或反之亦然。该混合效应也有助于处理刚才描述的切向速度效应。在另一个实施例中，粉末共混物床1和2保持静止，且在第一粉末共混物托盘15和16内的旋转臂(未显示)对粉末共混物床1和2进行。
图3A显示了穿过投配底模14之一的横截面。在该视图中，投配底模14定位在第一粉末共混物托盘15上面，准备好开始投配顺序的第一步。投配底模14包含多个投配喷嘴3和4，它们具有空心管形状。在每个喷嘴内是过滤器7，其具有在所述管内可调节的位置，从而设定喷嘴腔体3a和4a的期望剂量体积。每个喷嘴分别连接至流动通路5a和6a，所述流动通路5a和6a允许分别通过真空管23b和23抽真空。投配喷嘴4安装在管汇板6上的距离越长，则投配喷嘴3安装在管汇板5上的距离越短。管汇板5和管汇板6是可直线移动的，并分别由轴17和轴31上的轴承18和33引导，所述轴17和轴31安装在附接到轮轴11的支架25上。分隔板32将投配喷嘴隔开，所述分隔板32附接到分隔器安装板8。
图3B显示了在方向A向下移动并穿入粉末共混物床1中以后的管汇板5和附接的投配喷嘴3。在此时，经由外部阀门(未显示)控制的真空源开启，在真空管23b中吸真空。通过负压将粉末共混物体积1b从粉末共混物床1吸入喷嘴腔体3a中。过滤器7阻止这样的粉末共混物穿过喷嘴腔体3a。通过在投配喷嘴3内重新定位过滤器7，可以改变喷嘴腔体3a内的粉末共混物体积1b。一旦完成投配，管汇板5在方向C收缩至开始位置，如在图4A中所示。通过这样的负压，将延伸超过喷嘴腔体3a的过量粉末共混物1b的球保持就位。也显示了由于粉末共混物体积1b的取出而在粉末共混物床1中剩下的未用空间1a。第一粉末共混物托盘15然后接收来自进料漏斗27的第一粉末共混物的新鲜装料(如在图2B中所示)。该床因而在每个填充循环结束后再生。通常，当投配头组件14(在图4B中所示)转位至它的下一个位置时，发生该再生。
图4B是沿着方向B从第一粉末共混物托盘15向第二粉末共混物托盘16移动的投配底模14的示意图，其在一个优选的实施例中含有具有不同组成(例如颜色和/或药物活性剂)的粉末共混物制剂。其一个例子可以是这样的情况：其中第一粉末共混物托盘15含有包含镇痛剂的有色制剂，且第二粉末共混物托盘16含有包含解充血药的不同颜色的制剂。
图4C描绘了当投配头组件14从它在粉末共混物托盘15上面的位置向粉末共混物托盘16移动时，过量粉末共混物体积1b从喷嘴3的取出。刮板组件40定位于投配头组件的路径中。随着投配头组件14在方向B水平地移动跨过刮板组件40，维持在适当高度的刮刀片40a将过量粉末共混物体积1c与粉末共混物体积1b分离。刮刀片40a的前缘是锐利的，并且刮刀片40a的顶面维持平坦且与喷嘴3的面平行，以便防止过量粉末共混物体积1b被强制推入喷嘴腔体3a中。描绘了从喷嘴3的面落下的过量粉末共混物体积1c。将过量粉末共混物收集在容器(未显示)中。
图5A图示了定位在旋转式片剂托盘16上面的投配底模14，其准备好开始用来自粉末共混物床2的粉末共混物填充投配喷嘴4的顺序。显示的投配喷嘴3装满了来自图4A所示的前一填充步骤的粉末共混物1b。图5B显示了在方向A向下移动并穿入粉末共混物床2中以后的管汇板6和与其附接的投配喷嘴4。经由外部阀门(未显示)控制的真空源开启，在真空管23中吸真空。通过负压将粉末共混物从粉末共混物床2吸入喷嘴腔体4a中。过滤器7阻止粉末共混物2b穿过喷嘴腔体4a。在该实施例中，将喷嘴腔体4a的填充体积显示为与喷嘴腔体3a相同，但是，所述体积可以是不同的，以产生具有不同体积区域的片剂，诸如在图1C中所示的片剂。该喷嘴腔体4a的投配完成以后，管汇板6在方向C收缩至开始位置，如在图6A中所示。也显示了填充操作在粉末共混物床2中留下的未用空间2a。
图6B是从第二粉末共混物托盘16向底模19上面的位置移动的投配底模14之一的示意图。如上面讨论的，随着投配底模14移动，第二刮板组件40将过量粉末共混物体积与粉末共混物体积2b分离。底模19安装在标度盘22内，所述标度盘22是旋转桌组件204的一部分(如在图2B中所示)。标度盘22与投配头组件13(如在图2B中所示)同步化，使得在转位动作以后，投配底模14定位在成形腔体19a上面，如在图7A的横截面中所示。每个成形腔体19a具有内壁31和第二开口33(用于成形工具20进入成形腔体19a)和第一开口34(用于如在图10中所示的上部成形工具321进入成形腔体19a)。如在该图示中所示，喷嘴腔体3a和4a(在图3A中显示为空的)现在分别装有粉末共混物体积1b和2b。下部成形工具20已经穿过底模19的底部中的第二开口33插入。成形工具20被容纳在下工具托架块10中。图7B显示了底模19的一部分、成形工具20以及投配喷嘴3和4的一部分(它们被分隔板32隔开)的三维视图。
如在图7C中所示，填充成形腔体19a的顺序的第一步需要将分隔板32插入成形腔体19a中。这如下实现：在方向A向下移动分隔器安装板8，使得可移动式分隔器32位于成形腔体19a内。如在图中所示，可移动式分隔器32在成形腔体19a内建立屏障，由此将成形腔体19a分隔成2个模具腔室，即底模腔室19b和19c。可移动式分隔器32由任意合适的刚性材料(诸如不锈钢、、尼龙或)构成。可移动式分隔器具有符合模腔和下部成形工具的轮廓的几何形状(例如，宽度稍微小于模腔的直径，以允许容易插入和取出，诸如0.002英寸至0.062英寸之间的间隙)。
图8A图示了操作的填充顺序。在该顺序中，显示了抽真空的投配喷嘴3和4，粉末共混物1b和2b现在位于可移动式分隔器32的任一侧上，分别在底模腔室19b和19c(如前面在图7C中显示为空的)内。为了实现粉末共混物从喷嘴的完全和完整排放，外部阀门从真空源切换至压力源，从而穿过真空管23和23b发送正空气压力。该正空气压力穿过过滤器7并将粉末共混物体积1b和2b分别吹入底模腔室19b和19c中。所述空气压力也用于净化过滤器7的小微粒，使得它们准备好重复下一个投配顺序。净化步骤以后，通过使分隔器安装板8在方向C向上移动至它开始位置，将可移动式分隔器32从成形腔体19a取出，如在图8B中所示。如在图8B中所示，可移动式分隔器已经在填充操作过程中建立了粉末共混物体积1b和2b之间的界面线。
两种粉末制剂同时沉积的事实，是本发明相对于现有连续层加层压缩方法的一个主要区别特征，并且它会提供显著的优点。两种组分同时投配的事实，极大地简化了制造装置，并且它可以从给定量的设备工具提供更高的片剂输出。
在本发明的以上实施例中，利用了真空填充喷嘴的方法。该填充方法是有利的，因为它允许非常准确地填充流动性较差的粉末制剂。流动性较差的和/或高孔隙度的制剂经常需要制造口腔崩解片剂。这些片剂经常具有非常柔软的可侵蚀的构造以辅助在口腔中崩解。对于不需要这些属性和/或由更致密的和压实的制剂构成的片剂形式，可以任选地用仅仅填压粉末共混物床来替代真空填充方法。在这样的一个实施例中，消除了真空源和过滤器。将投配管插入粉末共混物床中，并且插入力和随后的压实使得粉末共混物通过摩擦力附着于喷嘴腔体的内部。在这样的一个实施例中，可以用顶出销(未显示)替代过滤器，位于投配喷嘴3和4内的相同位置，以控制每个投配喷嘴内的粉末共混物的体积。这样的顶出销可以附接到板，所述板在适当的时间向下移动顶出销，以对来自喷嘴腔体的粉末共混物抽真空。
图9描绘了现在装有粉末共混物的底模19，其以转位方式在方向B向成形工位202旋转。图10描绘了穿过成形工位202的横截面。成形工位202包含压缩框339、移动压盘343、移动压盘342、动力缸345、动力缸344和容纳在上工具支架311中的上部成形工具321。在一个实施例中，通过使用动力缸345和344向成形工具20和321施加力，将粉末共混物体积1b和2b一起成形。随着成形工具向一起更近地移动(上部成形工具321在方向A移动，下部成形工具20在方向C移动)，粉末共混物体积1b和2b成形为片剂350的形式，如在图11中所示。
在一个实施例中，使用射频能向粉末共混物1b和2b添加热能，以建立压结片剂350。在这样的一个实施例中，在图9和图10中象征性地描绘了射频发生器12。在一个实施例中，射频发生器12的构型是自由运行振荡器系统。这样的系统通常由跨阴极和板(阳极)连接的功率真空管(诸如三极管)和直流(DC)电压源(例如，1000-8000伏特之间)组成。经常使用储能电路来对控制栅极和电极施加正弦信号，由此产生必要的频率(通常13.56MHZ或27.12MHZ)和高电压场。这样的射频发生器的一个例子是COSMOS Model C10X16G4(Cosmos Electronic Machine Corporation,Farmingdale,NY)。在另一个实施例中，射频能可以由50欧姆系统提供，所述50欧姆系统由波形发生器组成，所述波形发生器将射频信号发送至功率放大器，所述功率放大器通过阻抗匹配网络联接到电极和负荷。
在图10中，显示了分别安装至移动压盘342和343的可移动电极板340和可移动电极板341。压缩机在图10中呈现在它的打开位置。移动压盘343和342和它们各自附接的可移动电极板341和340的直线移动分别由动力缸345和344产生，所述动力缸345和344可以是诸如空气气缸或伺服电机等装置。移动压盘343和342分别与可移动电极板341和340电分离。射频发生器12分别通过导线380和381连接至可移动电极板341和340。可在方向A移动的可移动电极组件390显示在它的上位，可在方向C移动的可移动电极组件370显示在它的下位。上部成形工具321和固位板311附接到可移动电极板341，并因此与它一起上下移动。粉末共混物体积1b和2b位于底模19内。
图11是穿过相同射频工位的剖视图，但是显示了处于闭合位置的可移动电极板341和340(分别已经在方向A和C移动)。使成形工具321和20向彼此压缩以使粉末共混物体积1b和2b成形并向所述粉末共混物体积1b和2b施加射频能。该射频能会加热粉末共混物体积1b和2b以制成固体片剂350。射频成形周期结束以后，可移动电极组件390和370移动回它们的开始位置。
在图12A所示的一个替代实施例中，可以将成形工具构造成实现局部加热效应，并且也可以被构造成形成跨该工具形成的电场。射频发生器12连接至可移动电极板460和461。成形工具421和420由导电材料构成，并且它们各自具有由电和射频能绝缘材料(诸如陶瓷、、聚乙烯或高密度聚乙烯)制成的附接件440和430。底模19也由电和射频能绝缘材料构成。该构型会建立这样的成形工具区域：在此处存在成形工具421和420的传导部分之间的更大距离以弱化电场。该几何形状将产生在区域410中更少地加热粉末共混物的片剂，因为电场由于成形工具421和420的传导部分之间的更大距离而更弱。粉末共混物的区域400接受更大的加热效应，因为成形工具421和420的传导部分更近地在一起，由此使得它们之间的电场更大。该构型允许形成具有不同硬度和/或质感的区域的片剂。
已经形成片剂以后，制造过程中的最终步骤是使用片剂顶出工位203从底模19顶出片剂。图12B显示了已经转位进片剂顶出工位203中以后的、具有形成的片剂350的底模19。顶出销500在方向A向下移动以将完成的片剂350顶出底模19进入包装容器501(例如，泡罩包装件)中，如在图12C中所示。这种片剂向包装件中的直接放置有助于防止破裂，所述破裂可以在使用典型装置(诸如给料机)或将片剂倒入运输筒中时发生。
片剂区域之间的界面
在图7B中，在该实施例中的分隔板32具有笔直的直线几何形状，并且定位在成形腔体19a的圆柱形体积的中央。在该构型中，片剂，诸如在图1A中所示的片剂100，可以从制造操作产生，其中第一区域101和第二区域102之间的界面103是沿着片剂的主要面的直径。但是，分隔板可以具有非直线的其它几何形状，诸如成角、弯曲或波浪形。由波浪形分隔板产生的片剂显示在图1B中。波浪形因而形成第一区域112和第二区域113之间的曲线界面114。图13A是可以用于生产与图1B的片剂类似的片剂的波浪状分隔板600的图示。图13B描绘了弧形分隔板610，其可以用于生产与图1C的片剂(其具有弯曲界面115)类似的片剂。
分隔板的作用是，在填充操作过程中建立粉末共混物之间的屏障。通过阻止2种粉末共混物的混合，建立离散界面。在一个实施例中，可能需要更混合的界面，如在图1D中所示。为了建立在图1D的片剂中所示的混合界面119，在一个实施例中，不使用分隔板。这样，当投配喷嘴在没有分隔板的情况下将粉末共混物一起同时沉积时，两种粉末共混物在模腔内发生混合。由于在投配喷嘴操作的一个实施例中可以使用空气压力来将粉末共混物吹入模腔中，所述喷嘴还可以被构造成达到涡漩或湍流效应，以增强所述区域的混合。图13C描绘了另一种设计变型，其中在制造顺序中使用分隔板620。它已经被分成多个其中存在开口的区段，所述区段产生具有离散界面和混合界面的交错区域的片剂。在该情况下，得到的片剂将具有在2个单独组分之间的离散-混合-离散-混合-离散界面区域。
为了生产图1E所示的靶心片剂几何形状，可以使用如在图14A中所示的投配喷嘴构型。如在等轴视图图14A中所示，投配喷嘴包含同心伸缩套管。图14B是穿过同心投配喷嘴的截面。在该实施例中，外投配喷嘴630包含外管630a和内管630b，并且是可移动的，且独立于同样可独立移动的内投配喷嘴631。在该实施例中，如在图14B-14D中所示，外投配喷嘴630可在方向A和C移动以得到来自第一粉末共混物托盘15内的粉末共混物床1的粉末共混物体积1b，从而留下未用空间1a。如在图14E-14G中所示，内投配喷嘴631也可在方向A和C移动以得到来自第一粉末共混物托盘16内的粉末共混物床2的粉末共混物2b，从而留下未用空间2a。粉末共混物体积1b和2b的量依赖于过滤器637的放置。如在图14H-14J中所示，内喷嘴631和外喷嘴630可在方向A和C移动，以便同时将粉末共混物体积1b和2b沉积在底模19内的模腔19a中，以实现期望的靶心粉末共混物分布。
在一个实施例中，在加入可流动的粉末共混物之前，将润滑剂加入成形腔体中。该润滑剂可以是液体或固体。合适的润滑剂包括但不限于：固体润滑剂诸如硬脂酸镁、淀粉、硬脂酸钙、硬脂酸铝和硬脂酸；或液体润滑剂例如但不限于西甲硅油、卵磷脂、植物油、橄榄油或矿物油。在某些实施例中，以小于5％(例如小于2％，例如小于0.5％)的片剂重量百分比加入润滑剂。在某些实施例中，疏水润滑剂的存在可以不利地损害片剂的崩解或溶解性能。在一个实施例中，所述片剂基本上不含疏水润滑剂。疏水润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸铝。
单区域片剂的制造方法
在一个方面，本发明表征了能够生产单区域片剂的机器。这样的单区域片剂压缩机1500的一个实施例描绘在图15A和15B中，其类似于上面在图2A和2B中描绘的多区域片剂压缩机200。图15A图示了该实施例的平面图，图15B图示了该实施例的三维视图。图15A和图15B的机器与图2A和图2B的机器的差别在于，粉末共混物投配工位701被设计成仅准确地投配单一粉末共混物。在一个优选的实施例中，所述投配头组件701包含2个相同的投配底模714，它们从中央轮轴711径向地排列。在该实施例中，旋转式投配头组件相继地首先转位到粉末共混物床1上面，以得到来自粉末共混物床1的粉末共混物体积。
图16A显示了穿过投配底模714之一的横截面。在该视图中，投配底模714定位在第一粉末共混物托盘15的上面，准备好开始投配顺序中的第一步。投配底模714包含多个具有空心管形状的投配喷嘴703。在每个喷嘴内是过滤器707，其具有在所述管内可调节的位置，从而设定喷嘴腔体703a的期望剂量体积。每个喷嘴连接至流动通路706a，所述流动通路706a通过真空管723抽真空。投配喷嘴703安装至管汇板706，其可直线移动并且由轴717和轴731上的轴承718引导。
图16B显示了已经在方向A向下移动并穿入粉末共混物床1中的管汇板706和附接的投配喷嘴703。在此时，经由外部阀门(未显示)控制的真空源开启，从而在真空管723中吸真空。来自粉末共混物床1的粉末共混物被吸入喷嘴腔体703a中。过滤器707阻止这样的粉末共混物穿过喷嘴腔体703a。通过在投配喷嘴703内重新定位过滤器707，可以改变喷嘴腔体703a内的粉末共混物的体积。一旦完成投配，管汇板706在方向C收缩至开始位置，如在图17A中所示。也显示了由于填充操作而在粉末共混物床1中留下的未用空间1a。如在图17A中所示，喷嘴腔体703a现在装有粉末共混物体积701b。
图17B是从第一粉末托盘15向底模19上面的位置移动的投配底模714之一的示意图。底模19安装在标度盘22内，所述标度盘22是旋转桌组件204的一部分。标度盘22与投配头组件701(如在图15B中所示)同步化，使得在转位动作以后，投配底模714定位在成形腔体19a上面，如在图18A的横截面中所示。如在该图示中所示，喷嘴腔体703a(在图16A中显示为空的)现在装有粉末体积701b。下部成形工具20然后穿过底模19的底部插入。成形工具20被容纳在工具托架块10中。
图18B图示了操作的填充顺序。在这里，显示了抽真空的投配喷嘴3，粉末共混物体积701b现在位于底模19内。为了实现粉末共混物从喷嘴的完全和完整排放，外部阀门从真空源切换至压力源，从而穿过真空管723发送空气压力。该空气压力穿过过滤器707并将粉末共混物体积701b吹入底模19中。
图19-20描绘了现在装有粉末共混物的底模19，其以转位方式旋转到成形工位202上面(在上面讨论过)。随着成形工具沿着方向A和C向一起更近地移动，粉末共混物体积1b成形为片剂750的形式(如在图21中所示)。
已经形成片剂以后，制造过程中的最终步骤是，使用片剂顶出工位203从底模19顶出片剂(在上面讨论过)。图22A显示了已经转位进片剂顶出工位203中以后的、具有形成的片剂750的底模19。顶出销500在方向A向下移动以将完成的片剂750顶出底模19进入包装容器501(例如，泡罩包装件)中，如在图22中所示。这种片剂向包装件中的直接放置有助于防止破裂，所述破裂可以在使用典型装置(诸如给料机)或将片剂倒入运输筒中时发生。
射频加热片剂形状以形成片剂
在一个实施例中，将射频加热用在片剂的制造中。射频加热通常表示，以约1MHz至约100MHz频率的电磁场加热。在本发明的一个实施例中，射频能在约1MHz至约100MHz(例如，约5MHz至50MHz，诸如约10MHz至约30MHz)的频率范围内。使用射频能来给粉末共混物提供能量(例如，加热)。对粉末共混物的任何压实程度、在粉末共混物内的材料的类型和量、以及使用的射频能的量可以决定片剂的硬度和/或类型，诸如是制造口腔崩解片剂、软咀嚼片剂，还是制造口香糖或锭剂。
射频能发生器是本领域众所周知的。合适的射频发生器的例子包括但不限于COSMOS Model C10X16G4(Cosmos Electronic Machine Corporation,Farmingdale,NY)。
在一个实施例中，上部成形工具和下部成形工具充当电极(例如，它们可操作地与射频能源连接)，通过所述电极将射频能递送至片剂形状。在一个实施例中，在至少一个射频电极(例如，成形工具)和片剂形状之间存在直接接触。在另一个实施例中，在任何射频电极(例如，成形工具)和片剂形状之间不存在接触。在一个实施例中，当施加射频能时，所述射频电极与片剂形状的表面直接接触。在另一个实施例中，在施加射频能的过程中，射频电极不发生接触(例如，离片剂形状的表面约1mm至约1cm)。
在一个实施例中，在形成片剂形状的同时递送射频能。在一个实施例中，在形成片剂形状以后递送射频能。在一个实施例中，在已经从模具取出片剂形状以后，递送射频能。
在一个实施例中，施加射频能足够的时间，以结合片剂形状内的基本上所有的(例如，至少90％，诸如至少95％，诸如全部)粉末共混物。在一个实施例中，施加射频能足够的时间，以仅结合片剂形状内的粉末共混物的一部分(例如，小于75％，诸如小于50％，诸如小于25％)，例如仅在片剂形状的一部分上，诸如片剂形状的外部。
在本发明的替代实施例中，可以将成形工具构造成实现局部加热效应，且也可以构造成形成电场，所述电场跨成形工具形成。这样的成形工具的例子描绘在美国专利申请号2011/0068511的图11-14中。
在一个实施例中，为了帮助减少粘结，将片剂在成形腔体内冷却，以冷却和/或固化所述片剂。所述冷却可以是被动冷却(例如，在室温)或主动冷却(例如，冷却剂再循环冷却)。当使用冷却剂再循环冷却时，冷却剂可以任选地在成形工具(例如，冲压机或冲压机压盘)和/或模具或底模内部的通道中循环。在一个实施例中，所述过程使用这样的底模：其具有多个模腔以及带有多个上部冲压器具和下部冲压器具(用于同时形成多个片剂)的上部和下部冲压机压盘，其中所述压盘被主动冷却。
在一个实施例中，存在形成片剂形状的单一粉末共混物，其然后用射频能加热。在另一个实施例中，所述片剂由至少2种不同的粉末共混物形成，至少一种粉末共混物是射频可固化的，且至少一种制剂不是射频可固化的。当用射频能固化时，这样的片剂形状形成2个或更多个不同地固化的地带。在一个实施例中，将片剂形状的外部区域固化，而片剂形状的中央没有固化。通过调节射频加热的焦点和射频电极的形状，可以将递送给片剂形状的热聚焦，以在完成的片剂上产生定制的更软或更硬的区域。
在一个实施例中，将射频能与第二热源组合，所述第二热源包括但不限于红外、感应或对流加热。在一个实施例中，当第二种非射频可溶性粘合剂存在于粉末共混物中时，所述第二热源的添加是特别有用的。
微波加热片剂形状以形成片剂
在一个实施例中，使用微波能替代射频能量来制造剂型(例如，片剂)。微波加热通常表示用约100MHz至约300GHz频率的电磁场加热。在本发明的一个实施例中，微波能在约500MHz至约100GHz(例如，约1GHz至50GHz，诸如约1GHz至约10GHz)的频率范围内。使用微波能来加热粉末共混物。在这样的一个实施例中，将微波能源和微波电极用在用于制造剂型的机器中。
在片剂形状内的插入物
在一个实施例中，在递送射频能之前，将插入物并入片剂形状中。例子包括固体压缩形式或装有液体组合物的珠子。这样的插入物的并入描绘在图3A-3G中。
在一个实施例中，所述药物活性剂是呈凝胶珠子的形式，所述凝胶珠子装有液体或装有半固体。所述凝胶珠子作为粉末共混物的一部分而添加。在一个实施例中，本发明的片剂具有不使用强压实步骤的额外优点，从而允许使用液体或半固体填充的、可变形的颗粒或珠子，因为它们在减压压实步骤之后不会破裂。这些珠子壁可以含有胶凝物质，诸如：明胶；结冷胶；黄原胶；琼脂；槐豆胶；角叉菜胶；聚合物或多糖例如但不限于海藻酸钠、藻酸钙、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和普鲁兰多糖；聚环氧乙烷；和淀粉。珠子壁可以还含有塑化剂诸如甘油、聚乙二醇、丙二醇、三醋汀、柠檬酸三乙酯和柠檬酸三丁酯。药物活性剂可以溶解、悬浮或分散在填充材料中，例如但不限于高果糖玉米糖浆、糖、甘油、聚乙二醇、丙二醇或油，例如但不限于植物油、橄榄油或矿物油。
在一个实施例中，所述插入物基本上不含射频吸收成分，在该情况下，射频能的施加不会导致插入物本身的显著加热。在其它实施例中，所述插入物含有在暴露于射频能以后被加热的成分，因而，这样的插入物可以用于加热粉末共混物。
泡腾配对物
在一个实施例中，所述粉末共混物还含有一种或多种泡腾配对物。在一个实施例中，泡腾配对物含有选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁和碳酸钠的一个成员和选自柠檬酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、磷酸和海藻酸的一个成员。
在一个实施例中，在粉末共混物/片剂中的泡腾配对物的合计量为该粉末共混物/片剂的总重量的约2至约20重量％，诸如约2至约10重量％。
口腔崩解片剂
在一个实施例中，将片剂设计成当置于舌上时在小于约60秒(例如小于约45秒，例如小于约30秒，例如小于约15秒)内在口腔中崩解。
在一个实施例中，所述片剂符合2007年4月出版的《食品和药品管理指南草案》定义的关于口腔崩解片剂(ODT)的标准。在一个实施例中，所述片剂符合关于口腔崩解片剂的双重定义，包括下述标准：1)该固体剂型为含有药用物质并且在置于舌上时在几秒内快速崩解的剂型，和2)被视为在口腔中快速崩解的固体口服制剂，其具有约30秒或更短的体外崩解时间，这基于美国药典(USP)关于一种或多种特定药用物质的崩解试验方法。
片剂包衣
在一个实施例中，所述片剂包含另外的外包衣(例如半透明包衣，如透光包衣)以帮助限制片剂的脆碎。半透明包衣的合适材料包括但不限于：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、淀粉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯醇和聚乙二醇混合物和共聚物，以及它们的混合物。本发明的片剂可以包含占总片剂的约0.05至约10重量％、或约0.1至约3重量％的包衣。
片剂的硬度/密度
在一个实施例中，制备片剂，使得所述片剂是相对柔软的(例如，能够在嘴中崩解或被咀嚼)。在一个实施例中，本发明的片剂的硬度使用质地分析仪TA-XT2i来测量片剂的最大贯入阻力。所述质地分析仪配有平面圆柱形探头，所述探头具有等于或长于片剂厚度(例如，7mm)的长度和0.5mm的直径。通过在片剂的主要面的中央或主要面上的某个区域的中央(当所述主要面具有超过一个区域时)钻孔的探头的最大贯入力来确定片剂硬度，其中所述探头是具有平头末端的0.5mm直径的不锈钢圆柱形丝，并且所述片剂由固体表面支撑，所述固体表面具有以埋头孔为中心的2mm直径通孔，所述埋头孔的直径稍微大于所述片剂的直径，例如，对于0.5英寸直径片剂，为0.51英寸。探头、片剂、埋头孔和2mm通孔都彼此同心。随着探头在片剂中以0.1毫米/秒移动，直到探头穿过片剂厚度的至少80％，采用质地分析仪来测量和报告以克为单位的力。贯入片剂所需的最大力在本文中被称作贯入的最大阻力(“最大贯入阻力”)。
在一个实施例中，在主要面的中心处的最大贯入阻力是约2克至约500克，诸如约50克至约600克，诸如约100克至约300克。在一个实施例中，片剂的一个区域的最大贯入阻力大于该片剂的其它区域的最大贯入阻力(例如，大至少10％，诸如大至少25％，诸如大至少50％，诸如大至少100％)。
在一个实施例中，所述片剂的密度小于约0.8g/cc，诸如小于约0.7g/cc。在一个实施例中，所述片剂的一个区域的密度大于所述片剂的其它区域的密度(例如，大至少5％，诸如大至少10％，诸如大至少25％，诸如大至少50％)。
在一个实施例中，所述片剂具有小于10％(诸如小于5％，诸如小于1％)的脆碎度。本文中使用的“脆碎度”使用USP24 NF 29片剂脆碎度(第1216部分)经过下述修改后进行测量：使用3个片剂进行10转(除非另外指出)，而不是10个片剂进行100转。
片剂的用途
可以将片剂用作吞咽型、咀嚼型、口腔崩解型片剂来施用药物活性剂。
在一个实施例中，本发明表征了治疗疾病的方法，该方法包括口服施用上述片剂，其中所述片剂包含一定量的可以有效治疗该疾病的药物活性剂。这样的疾病的例子包括但不限于：疼痛(例如头痛、偏头痛、咽喉痛、痛性痉挛、背痛和肌痛)、发热、炎症、上呼吸道障碍(例如咳嗽和充血)、感染(例如细菌和病毒感染)、抑郁症、糖尿病、肥胖症、心血管病症(例如高胆固醇、高甘油三酯和高血压)、胃肠道病症(例如恶心、腹泻、肠易激综合征和气胀)、睡眠障碍、骨质疏松症和尼古丁依赖。
在一个实施例中，所述方法用于治疗上呼吸道障碍，其中所述药物活性剂选自去氧肾上腺素、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、苯海拉明、右美沙芬、氯苯那敏、氯苯达诺和伪麻黄碱。
在该实施例中，“单位剂量”通常伴有给药说明，该说明指导患者根据例如该患者的年龄或重量来服用一定量的药物活性剂，该量可以是多个单位剂量。通常，单位剂量体积将含有对最小患者而言治疗上有效的量的药物活性剂。例如，合适的单位剂量体积可以包括一个片剂。
实例
通过以下实例来例证本发明的具体实施例。本发明不限于在这些实例中阐述的具体限制。
实例1：含有氯雷他定的红粉末共混物的制造
如下制造用于口腔崩解片剂的氯雷他定粉末共混物，其含有表1的成分：
表1：氯雷他定粉末共混物制剂
成分 G/批 mg/片剂 每片的百分比
赤藓醇1 61.47 129.50 61.47
氯雷他定 4.75 10.0 4.75
麦芽糖糊精2 33.23 70.00 33.23
红着色剂 0.04 0.075 0.04
三氯蔗糖(美国药典) 0.14 0.3 0.14
薄荷香料3 0.38 0.8 0.38
总计 100.0 210.68 100.0
1：可作为Erysta 3656 DC(80％赤藓醇)商购得自Corn Products(Westchester,IL)
2：可商购得自National Starch(Bridgewater,NJ)
3：可商购得自International Flavors and Fragrances(New York,NY)
首先将三氯蔗糖、着色剂和香料一起放入500cc可密封的塑料瓶中。然后将混合物手工地翻滚式混合大约2分钟。然后将得到的混合物、赤藓醇、氯雷他定和麦芽糖糊精加入另外500cc可密封的塑料瓶中，并手工地翻滚式混合大约5分钟。
实例2：含有对乙酰氨基酚的白色粉末共混物的制造
如下制造用于二等分的口腔崩解片剂的对乙酰氨基酚粉末共混物，其含有表2的成分。使来自表2配方的三氯蔗糖和香料穿过20目筛。将过筛的材料放入500cc塑料瓶中，并与表2中的麦芽糖糊精、赤藓醇和包囊的对乙酰氨基酚翻滚式混合。
表2：对乙酰氨基酚粉末共混物制剂
成分 G/批 mg/片剂 每片的百分比
赤藓醇1 44.72 129.50 44.72
包囊的对乙酰氨基酚 30.73 89.01 30.73
麦芽糖糊精2 24.17 70.00 24.17
三氯蔗糖(美国药典) 0.10 0.3 0.10
薄荷香料3 0.28 0.8 0.28
总计 100.0 289.69 100.0
1：可作为Erysta 3656 DC(80％赤藓醇)商购得自Corn Products(Westchester,IL)
2：可商购得自National Starch(Bridgewater,NJ)
3：可商购得自International Flavors and Fragrances(New York,NY)
实例3：二等分的口腔崩解片剂的制备
如下制造二等分的口腔崩解片剂，其具有在一个半段中的氯雷他定和在另一个半段中的对乙酰氨基酚。将210.68mg来自表1的含有氯雷他定的粉末共混物施用进成形腔体中。然后将289.69mg来自表2的含有对乙酰氨基酚的粉末共混物施用进成形腔体中，在投配时使用物理分隔器来防止混合进氯雷他定共混物中。然后将片剂压实，以制成625.65mg片剂。然后用在实例2中所述的射频能将腔体活化大约2-5秒以形成口腔崩解片剂，并随后从底模取出。
实例4：二等分的安慰剂口腔崩解片剂(ODT)的制备
表3：二等分的安慰剂ODT的区域1
材料 G/批 mg/片剂区域 重量％
右旋糖一水合物，细粉末 64.54 129.08 64.54
三氯蔗糖 0.15 0.30 0.15
香草香料1 0.40 0.80 0.40
麦芽糖糊精2 34.89 69.78 34.89
蓝色#1铝色淀着色剂 0.02 0.04 0.02
总计 100.0 200.00 100.0
1：可商购得自International Flavors and Fragrances Corporation(Hazlet,NJ)
2：可商购得自National Starch(Bridgewater,NJ)
表4：二等分的安慰剂ODT的区域1
材料 G/批 mg/片剂区域 重量％
右旋糖一水合物，细粉末 64.54 129.08 64.54
三氯蔗糖 0.15 0.30 0.15
薄荷香料1 0.40 0.80 0.40
麦芽糖糊精2 34.89 69.78 34.89
绿色淀着色剂 0.02 0.04 0.02
总计 100.0 200.00 100.0
1：可商购得自International Flavors and Fragrances Corporation(Hazlet,NJ)
2：可商购得自National Starch(Hazlet,NJ)
如下制造二等分的口腔崩解安慰剂片剂，其具有在一个区域中的香草香料和蓝色着色剂以及在另一个区域中的绿色着色剂和薄荷区域。将200.0mg来自表3的粉末共混物放入成形腔体中。然后在投配第二部分时，将物理分隔器放入模具内，以防止混合进第一共混物中。然后将200.0mg来自表4的粉末共混物加入成形腔体中并压实。然后用在实例2中所述的射频能将腔体活化大约2-5秒以形成400.0mg的口腔崩解片剂，并随后从底模取出。
实例5：通过冷冻干燥法制备二等分的口腔崩解片剂
含有氯雷他定和去氧肾上腺素
通过冷冻干燥法如下制造二等分的口腔崩解片剂，其具有在一个区域中的氯雷他定和在另一个区域中的去氧肾上腺素。使用表5中的配方，在合适的容器中混合的同时制备溶液。在大约50rpm混合的同时，加入明胶、甘露醇、调味剂、三氯蔗糖和着色剂。明胶溶解以后，加入氯雷他定并混合。然后将得到的混合物沉积在161.07部分中的模具中。该模具含有跨模具的外侧部分的隔板以允许沉积第二部分。将第一氯雷他定部分干燥和冷冻，并从模具取出隔板。利用表2中的配方和与氯雷他定溶液相同的混合参数，制备包含去氧肾上腺素的第二溶液。然后将去氧肾上腺素溶液加入含有氯雷他定部分的模具中。然后将该形式干燥和冷冻，从而产生二等分的口腔崩解片剂，其包含在一个部分中的氯雷他定和在第二部分中的去氧肾上腺素。
表5：通过冷冻干燥制备的二等分的安慰剂ODT的区域1
材料 G/批 mg/片剂区域 重量％
甘露醇 54.0 6.00 27.00
明胶 54.0 6.00 27.00
薄荷香料1 1.78 0.20 0.89
香草香料1 0.44 0.05 0.22
氯雷他定 88.00 10.00 44.00
三氯蔗糖 1.78 0.20 0.89
蓝色#1铝色淀着色剂 0.09 0.01 0.04
净化水 1228.57 a N/A
总计 1429 22.55 100.0
a–在干燥后除去净化水
1：可商购得自International Flavors and Fragrances Corporation(Hazlet,NJ)
表6：通过冷冻干燥制备的双区域ODT的区域2
材料 G/批 mg/片剂区域 重量％
甘露醇 60.0 6.00 30.00
明胶 60.0 6.00 30.00
薄荷香料1 2.00 0.20 1.00
香草香料1 0.50 0.05 0.25
去氧肾上腺素HCl 75.16 7.50 37.58
三氯蔗糖 2.00 0.20 1.00
蓝色#1铝色淀着色剂 0.060 0.01 0.0005
净化水 1228.57 a N/A
总计 1428 19.96 100.0
a-在干燥后除去净化水
1：可商购得自International Flavors and Fragrances Corporation(Hazlet,NJ)
实例6：通过冷冻干燥法制备二等分的安慰剂口腔崩解片剂
通过冷冻干燥法如下制造二等分的安慰剂口腔崩解片剂。使用表7中的配方，在合适的容器中混合的同时制备溶液。在大约50rpm混合的同时，加入明胶、甘露醇、调味剂、三氯蔗糖和着色剂。然后将得到的混合物沉积在161.07部分中的模具中。该模具含有跨模具的外侧部分的隔板以允许沉积第二部分。将第一部分干燥和冷冻，并从模具取出隔板。利用表8中的配方和与第一溶液相同的混合参数，制备第二溶液。然后将142.57mg去氧肾上腺素溶液部分加入已经含有氯雷他定部分的模具中。然后将该形式干燥和冷冻，从而产生二等分的口腔崩解片剂，其包含在一个部分中的蓝色着色剂和在第二部分中的零着色剂。
表7：通过冷冻干燥制备的具有蓝色着色剂的二等分的安慰剂ODT的 区域1
材料 G/批 mg/片剂区域 重量％
甘露醇 96.0 7.00 48.01
明胶 96.0 7.00 48.01
薄荷香料1 3.42 0.25 1.71
香草香料1 0.82 0.06 0.41
三氯蔗糖 3.42 0.25 1.71
蓝色#1铝色淀着色剂 0.28 0.02 0.14
净化水 1228.14 a N/A
总计 1428 14.58 100.0
a-在干燥后除去净化水
1：可商购得自International Flavors and Fragrances Corporation(Hazlet,NJ)
表8：通过冷冻干燥制备的不含着色剂的二等分的安慰剂ODT的区域 2
材料 G/批 mg/片剂区域 重量％
甘露醇 96.0 7.00 48.00
明胶 96.0 7.00 48.00
薄荷香料1 3.44 0.25 1.72
香草香料1 0.82 0.06 0.41
三氯蔗糖 3.44 0.25 1.72
净化水 1228.57 a N/A
总计 1428 14.56 100.0
a-在干燥后除去净化水
1：可商购得自International Flavors and Fragrances Corporation(Hazlet,NJ)
应当理解，尽管已经结合其详细描述描述了本发明，但是前述说明书意在只是说明性的，并且不限制本发明的范围，本发明的范围由随后的权利要求的范围限定。其它方面、优点和修改均在权利要求书内。

Claims (21)

1.一种制造固体剂型的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在投配喷嘴内测量一定量的第一粉末共混物，其中所述第一粉末共混物包含药学活性剂；
(b)将所述测量的量的第一粉末共混物从所述投配喷嘴排放进底模内的成形腔体中，所述成形腔体具有内壁、在所述底模的一侧的表面处的第一开口、以及在所述底模的相对侧上的表面处的第二开口；
(c)穿过所述成形腔体的第一开口将第一成形工具移动进所述成形腔体中，使得所述第一粉末共混物在所述成形腔体内在所述内壁、所述第一成形工具和第二成形工具之间成形为所述剂型的形状，所述第二成形工具位于所述腔体内或附近；
(d)在第一电极和第二电极之间施加射频能，使得所述能量对所述成形腔体内的第一粉末共混物进行加热以形成所述剂型；以及
(e)从所述成形腔体取出所述剂型。
2.根据权利要求1所述的方法，其中使用负压将所述测量的量的所述第一粉末共混物递送至所述投配喷嘴。
3.根据权利要求1所述的方法，其中使用正压从所述投配喷嘴排放所述测量的量的所述第一粉末共混物。
4.根据权利要求2所述的方法，其中使用正压从所述投配喷嘴排放所述测量的量的所述第一粉末共混物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一粉末共混物具有小于0.5g/cc的密度。
6.根据权利要求1所述的方法，其中以约1MHz至约50MHz的频率施加所述射频能。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一射频电极与所述第一成形工具可操作地连接，所述第二射频电极与所述第二成形工具可操作地连接，并且所述成形腔体的内壁的能够形成所述剂型的部分对于所述射频能是绝缘的。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述成形工具之一从所述成形腔体取出所述剂型。
9.根据权利要求1所述的方法，其中在从所述成形腔体实现所述取出后，将所述剂型置于泡罩卡中。
10.一种制造固体剂型的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在第一投配喷嘴内测量一定量的第一粉末共混物，其中所述第一粉末共混物包含药学活性剂；
(b)将所述测量的量的所述第一粉末共混物从所述第一投配喷嘴排放进底模内的成形腔体中，所述成形腔体具有内壁、在所述底模的一侧的表面处的第一开口、以及在所述底模的相对侧上的表面处的第二开口；
(c)在第二投配喷嘴内测量一定量的第二粉末共混物；
(d)将所述测量的量的第二粉末共混物从所述投配喷嘴排放进所述成形腔体中；
(e)穿过所述成形腔体的第一开口将第一成形工具移动进所述成形腔体中，使得所述第一粉末共混物和所述第二粉末共混物在所述成形腔体内在所述内壁、所述第一成形工具和第二成形工具之间成形为所述剂型的形状，所述第二成形工具位于所述腔体内或附近；
(f)在第一电极和第二电极之间施加射频能，使得所述能量对所述成形腔体内的第一粉末共混物进行加热以形成所述剂型；以及
(g)从所述成形腔体取出所述剂型。
11.根据权利要求10所述的方法，其中使用负压将所述测量的量的所述第一粉末共混物递送至所述第一投配喷嘴，并且使用负压将所述测量的量的所述第二粉末共混物递送至所述第二投配喷嘴。
12.根据权利要求10所述的方法，其中使用正压从所述投配喷嘴排放所述测量的量的所述第一粉末共混物，并且使用正压从所述第二投配喷嘴排放所述测量的量的所述第二粉末共混物。
13.根据权利要求11所述的方法，其中使用正压从所述投配喷嘴排放所述测量的量的所述第一粉末共混物，并且使用正压从所述第二投配喷嘴排放所述测量的量的所述第二粉末共混物。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述第一粉末共混物具有小于0.5g/cc的密度。
15.根据权利要求10所述的方法，其中以约1MHz至约50MHz的频率施加所述射频能。
16.根据权利要求10所述的方法，其中所述第一射频电极与所述第一成形工具可操作地连接，所述第二射频电极与所述第二成形工具可操作地连接，并且所述成形腔体的内壁的能够形成所述剂型的部分对于所述射频能是绝缘的。
17.根据权利要求10所述的方法，其中所述成形工具之一从所述成形腔体取出所述剂型。
18.根据权利要求10所述的方法，其中在从所述成形腔体实现所述取出后，将所述剂型置于泡罩卡中。
19.根据权利要求10所述的方法，其中将所述第一粉末共混物和所述第二粉末共混物同时加入所述成形腔体中。
20.一种制造固体剂型的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在第一投配喷嘴内测量一定量的第一粉末共混物，其中所述第一粉末共混物包含药学活性剂；
(b)将所述测量的量的所述第一粉末共混物从所述第一投配喷嘴排放进底模内的成形腔体中，所述成形腔体具有内壁、在所述底模的一侧的表面处的第一开口、以及在所述底模的相对侧上的表面处的第二开口，其中所述成形腔室还包括能够在所述成形腔体内形成所述第一腔室和第二腔室的可移动式分隔器，并将所述第一粉末共混物排放进所述第一腔室中；
(c)在第二投配喷嘴内测量一定量的第二粉末共混物；
(d)将所述测量的量的所述第二粉末共混物从所述投配喷嘴排放进所述第二腔室中；
(e)从所述成形腔体取出所述可移动式分隔器，使得所述第一粉末共混物在所述成形腔体内与所述第二粉末共混物接触；
(f)穿过所述成形腔体的第一开口将第一成形工具移动进所述成形腔体中，使得所述第一粉末共混物和所述第二粉末共混物在所述成形腔体内在所述内壁、所述第一成形工具和第二成形工具之间成形为所述剂型的形状，所述第二成形工具位于所述腔体内或附近；
(g)在所述第一电极和所述第二电极之间施加射频能，使得所述能量对所述成形腔体内的第一粉末共混物进行加热以形成所述剂型；以及
(h)从所述成形腔体取出所述剂型。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述可移动式分隔器是非直线的。
CN201380023379.1A 2012-05-01 2013-05-01 制造固体剂型的方法 Active CN104271339B (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261640910P 2012-05-01 2012-05-01
US61/640,910 2012-05-01
US201261704773P 2012-09-24 2012-09-24
US61/704,773 2012-09-24
US13/804,229 US9445971B2 (en) 2012-05-01 2013-03-14 Method of manufacturing solid dosage form
US13/804,229 2013-03-14
PCT/US2013/039061 WO2013166144A1 (en) 2012-05-01 2013-05-01 Method of manufacturing solid dosage form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104271339A true CN104271339A (zh) 2015-01-07
CN104271339B CN104271339B (zh) 2017-06-23

Family

ID=49511933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380023379.1A Active CN104271339B (zh) 2012-05-01 2013-05-01 制造固体剂型的方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9445971B2 (zh)
EP (1) EP2844458B1 (zh)
KR (1) KR102083146B1 (zh)
CN (1) CN104271339B (zh)
AU (1) AU2013256330B2 (zh)
BR (1) BR112014027480A2 (zh)
CA (1) CA2871769C (zh)
HK (1) HK1203450A1 (zh)
MX (1) MX355162B (zh)
RU (1) RU2648473C2 (zh)
WO (1) WO2013166144A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8784781B2 (en) 2009-09-24 2014-07-22 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of chewing gum product with radiofrequency
US9233491B2 (en) 2012-05-01 2016-01-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Machine for production of solid dosage forms
SMP201200046B1 (it) * 2012-10-24 2015-07-09 Caffemotive Srl Un metodo per la produzione di una compressa di unprodotto macinato in polvere per l'estrazione di bevande nonchè compressa ottenibile con tale metodo
ES2750323T3 (es) 2014-01-10 2020-03-25 Johnson & Johnson Consumer Inc Método para la fabricación de un comprimido mediante radiofrecuencia y partículas recubiertas con pérdida
US9839212B2 (en) * 2015-04-16 2017-12-12 Bio-Lab, Inc. Multicomponent and multilayer compacted tablets
US20170088298A1 (en) * 2015-09-25 2017-03-30 Multi-Pack Solutions, LLC Packaging machine with independently controllable movers
US20180147153A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making a coated dosage form
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
US11491540B2 (en) * 2017-08-21 2022-11-08 Sumitomo Electric Sintered Alloy, Ltd. Sizing apparatus
CN111278404B (zh) * 2017-09-21 2023-05-09 豪夫迈·罗氏有限公司 制药设施和药物产品的制造方法
PL236440B1 (pl) * 2017-09-22 2021-01-11 Adamus Spolka Akcyjna Tabletkarka do wytwarzania tabletek wielowarstwowych
CA3125779A1 (en) * 2019-01-07 2020-07-16 Fritz Schmitt Process for producing a gaseous active ingredient or a gaseous active ingredient mixture, kit for use therein and gaseous composition

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4268465A (en) * 1978-01-27 1981-05-19 Massachusetts Institute Of Technology Method of accelerating the cooling of polymeric articles
JPS5967006A (ja) * 1982-10-08 1984-04-16 Hitachi Ltd タブレツト成形機
CN1119934A (zh) * 1994-02-10 1996-04-10 富伊兹技术有限公司 制造片剂的方法和装置以及通过所述方法和装置制造的片剂
CN1578724A (zh) * 2001-09-28 2005-02-09 麦克内尔-Ppc股份有限公司 用于剂量形式制造的系统、方法和装置
CN1805735A (zh) * 2003-06-12 2006-07-19 朴源琫 用于含凝集素的天然产物的肠溶包衣的组合物
WO2009022670A1 (ja) * 2007-08-10 2009-02-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited 速崩壊性錠剤
US20110068511A1 (en) * 2009-09-24 2011-03-24 Sowden Harry S Machine for the manufacture of dosage forms utilizing radiofrequency energy

Family Cites Families (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2007961A (en) * 1933-11-11 1935-07-16 Ralph S Bolton Apparatus for manufacturing varicolored tile
US2183053A (en) 1936-12-03 1939-12-12 Atlantic Coast Fisheries Co Vitamin preparation and method of making same
US2347971A (en) * 1939-05-10 1944-05-02 Boonton Molding Company Apparatus for measuring, preforming, and molding plastics
DE1068863B (zh) 1954-03-25 1959-11-12
US2887437A (en) 1956-08-22 1959-05-19 Pfizer & Co C Palatable vitamin tablet containing an amino acid
US3071470A (en) 1959-12-24 1963-01-01 Bishop Lee Porter Method for preparing soluble coffee wafers
GB1097207A (en) 1964-08-24 1967-12-29 Collett & Co As Process for the preparation of sustained action tablets
US3337116A (en) 1965-06-09 1967-08-22 Container Corp Snap lock arrangement
SE335202B (zh) 1968-06-19 1971-05-17 Aco Laekemedel Ab
US3586066A (en) 1969-05-09 1971-06-22 Vogt Clarence W Method of filling flexible containers
US4054449A (en) * 1970-12-04 1977-10-18 Federal-Mogul Corporation Process of making a composite heavy-duty powdered machine element
DE2246013A1 (de) 1972-09-20 1974-03-28 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von poroesen tabletten
US3859016A (en) * 1973-04-06 1975-01-07 Amsted Ind Inc Powder metallurgy composite
US3840631A (en) * 1973-04-27 1974-10-08 Pennwalt Corp Method of making a composite tablet
US4139589A (en) * 1975-02-26 1979-02-13 Monique Beringer Process for the manufacture of a multi-zone tablet and tablet manufactured by this process
US4230693A (en) 1975-04-21 1980-10-28 Armour-Dial, Inc. Antacid tablets and processes for their preparation
CA1063935A (en) 1975-04-21 1979-10-09 Frederick G. Wheeler Antacid tablets and processes for their preparation
US4158411A (en) 1976-05-10 1979-06-19 Hall Douglas C Dispensing package
DE2742572B1 (de) 1977-09-22 1979-03-29 Fette Wilhelm Gmbh Verfahren zum Herstellen von Tabletten und Tablettenpresse
US4268238A (en) 1978-03-13 1981-05-19 Clint, Inc. Flow molding
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
US4260596A (en) 1979-08-13 1981-04-07 Bristol-Myers Company Edible unit dosage form consisting of outer mannitol shell and inner liquid or gel center and method for manufacturing the same
SU925673A2 (ru) 1980-09-02 1982-05-07 Ереванский политехнический институт им.К.Маркса Роторный таблеточный пресс
US4327076A (en) 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
EP0070127A3 (en) 1981-07-10 1983-08-17 Beecham Group Plc Tablets
US4398634A (en) 1981-11-12 1983-08-16 Wrapade Machine Company, Inc. Child-proof package system
US4994260A (en) 1982-05-28 1991-02-19 Astra Lakemedel Aktiebolag Pharmaceutical mixture
GB2137470B (en) 1983-04-08 1986-11-26 Meiji Seika Kaisha Fleecy confectionery producing machine
US4508740A (en) 1983-07-11 1985-04-02 General Foods Corporation Tabletted beverage composition containing dipeptide sweetener and process therefore
US4609543A (en) 1983-11-14 1986-09-02 Nabisco Brands, Inc. Soft homogeneous antacid tablet
US4758439A (en) 1984-06-11 1988-07-19 Godfrey Science & Design, Inc. Flavor of zinc supplements for oral use
US4590075A (en) 1984-08-27 1986-05-20 Warner-Lambert Company Elastomer encapsulation of flavors and sweeteners, long lasting flavored chewing gum compositions based thereon and process of preparation
US4684534A (en) 1985-02-19 1987-08-04 Dynagram Corporation Of America Quick-liquifying, chewable tablet
US4642903A (en) 1985-03-26 1987-02-17 R. P. Scherer Corporation Freeze-dried foam dosage form
WO1987001936A1 (en) 1985-09-25 1987-04-09 Gerhard Gergely Desintegration tablet and process for its manufacture
JPS62205009A (ja) 1986-03-05 1987-09-09 Kanebo Ltd 受皿入り多色固形化粧料の製造方法
IE58401B1 (en) 1986-06-20 1993-09-08 Elan Corp Plc Controlled absorption pharmaceutical composition
US4762719A (en) 1986-08-07 1988-08-09 Mark Forester Powder filled cough product
US4828845A (en) 1986-12-16 1989-05-09 Warner-Lambert Company Xylitol coated comestible and method of preparation
US4824681A (en) 1986-12-19 1989-04-25 Warner-Lambert Company Encapsulated sweetener composition for use with chewing gum and edible products
US4777050A (en) 1987-03-23 1988-10-11 Schering Corporation Controlled-release dosage form comprising acetaminophen, pseudoephedrine and dexbrompheniramine
US4851226A (en) 1987-11-16 1989-07-25 Mcneil Consumer Products Company Chewable medicament tablet containing means for taste masking
US4979720A (en) 1987-11-30 1990-12-25 Jeffrey Robinson Injection mold having interchangeable inscription plates
US4857331A (en) 1988-03-31 1989-08-15 Warner-Lambert Company Sugarless pectin delivery system
SU1632629A1 (ru) 1988-06-03 1991-03-07 Ереванский политехнический институт им.К.Маркса Пресс-форма дл прессовани заготовок из порошка
DE3822095A1 (de) 1988-06-30 1990-01-04 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arzneimittelformulierung sowie verfahren zu deren herstellung
US5073374A (en) 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US5112616A (en) 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US4906478A (en) 1988-12-12 1990-03-06 Valentine Enterprises, Inc. Simethicone/calcium silicate composition
US4984240A (en) 1988-12-22 1991-01-08 Codex Corporation Distributed switching architecture for communication module redundancy
US5082436A (en) 1989-07-14 1992-01-21 General Electric Company Apparatus for deforming thermoplastic material using RF heating
NZ234587A (en) 1989-08-04 1991-11-26 Mcneil Ppc Inc A chewable pharmaceutical tablet of compressed coated granules
US5139407A (en) 1989-09-01 1992-08-18 General Electric Company Apparatus for reducing thermoplastic material compression mold cycle time
EP0416791A2 (en) 1989-09-08 1991-03-13 General Motors Corporation Method and apparatus for compression moulding with dielectric heating
CA2024304C (en) 1989-09-15 1996-12-10 Norwin Ced Derby Vacuum fill system
US5223264A (en) 1989-10-02 1993-06-29 Cima Labs, Inc. Pediatric effervescent dosage form
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
US5013557A (en) 1989-10-03 1991-05-07 Warner-Lambert Company Taste masking compositions comprising spray dried microcapsules containing sucralfate and methods for preparing same
US5106594A (en) 1990-03-30 1992-04-21 Stericycle, Inc. Apparatus for processing medical waste
US5275822A (en) 1989-10-19 1994-01-04 Valentine Enterprises, Inc. Defoaming composition
US5064656A (en) 1989-11-14 1991-11-12 Dr. Gergely & Co. Uncoated pharmaceutical reaction tablet
US5215756A (en) 1989-12-22 1993-06-01 Gole Dilip J Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by solid-state dissolution
US5558880A (en) 1989-12-22 1996-09-24 Janssen Pharmaceutica Inc. Pharmaceutical and other dosage forms
DE4005328A1 (de) 1990-02-20 1991-08-22 Technics Plasma Gmbh Verfahren zur konditionierung eines pulvers und vorrichtung dafuer
US5075114A (en) 1990-05-23 1991-12-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals
US5134260A (en) 1990-06-27 1992-07-28 Carnegie-Mellon University Method and apparatus for inductively heating powders or powder compacts for consolidation
SE9003296L (sv) 1990-10-16 1992-04-17 Kabi Pharmacia Ab Foerfarande foer att formulera laekemedel
US5046618A (en) 1990-11-19 1991-09-10 R. P. Scherer Corporation Child-resistant blister pack
US5126151A (en) 1991-01-24 1992-06-30 Warner-Lambert Company Encapsulation matrix
US5286497A (en) 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
DE69233130T2 (de) 1991-05-28 2005-06-02 Mcneil-Ppc, Inc. Kaubare zusammensetzung zur arzneimittelfreisetzung
CA2068402C (en) 1991-06-14 1998-09-22 Michael R. Hoy Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
US5464632C1 (en) 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
US5326570A (en) 1991-07-23 1994-07-05 Pharmavene, Inc. Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine
US5236636A (en) 1991-10-07 1993-08-17 Ford Motor Company In-mold plasma treatment
US5262171A (en) 1991-11-25 1993-11-16 Isp Investments Inc. Pharmaceutical tablet with PVP having enhanced drug dissolution rate
US5304055A (en) 1991-11-27 1994-04-19 Nabisco, Inc. Apparatus and methods for the production of three-dimensional food products
MX9300110A (es) 1992-01-13 1994-07-29 Gerhard Gergely Preparacion farmaceutica en la forma de una tableta de efervescencia o de desintegracion o de un granulado de tipo instanteneo y procedimiento para su preparacion.
DK0620728T3 (da) 1992-01-13 1997-07-07 Pfizer Fremstilling af tabletter med forøget styrke
EP0553777B1 (en) 1992-01-29 2002-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fast dissolving tablet and its production
CA2095776C (en) 1992-05-12 2007-07-10 Richard C. Fuisz Rapidly dispersable compositions containing polydextrose
IT1255522B (it) 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
US5322655A (en) * 1993-02-19 1994-06-21 Thomas Engineering, Inc. Method for monitoring and controlling the weights of each layer of a multilayer tablet
US5503846A (en) 1993-03-17 1996-04-02 Cima Labs, Inc. Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same
ATE208615T1 (de) 1993-07-09 2001-11-15 Scherer Corp R P Verfahren zur herstellung von gefriergetrockneten arzneistoffdosierungsformen
ZA945944B (en) 1993-08-13 1996-02-08 Eurand America Inc Procedure for encapsulating nsaids
US5895664A (en) 1993-09-10 1999-04-20 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom
US5662849A (en) 1993-09-10 1997-09-02 Fulsz Technologies Ltd. Method and apparatus for forming compression dosage units within the product package
US5622719A (en) 1993-09-10 1997-04-22 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom
AU8010494A (en) 1993-09-29 1995-04-18 E.I. Du Pont De Nemours And Company Melt granulation with dielectric heating
NL9400040A (nl) 1994-01-10 1995-08-01 Suiker Unie Werkwijze voor het bereiden van polysaccharidederivaten.
US5635210A (en) 1994-02-03 1997-06-03 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method of making a rapidly dissolving tablet
JPH1133084A (ja) 1994-02-10 1999-02-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 口腔内溶解型錠剤およびその製造方法
TW466119B (en) 1994-02-28 2001-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv Film coated tablet of paracetamol and domperidone
US5672364A (en) 1994-07-07 1997-09-30 Sankyo Seisakusho Co. & Eisai Co., Ltd. Apparatus for manufacturing tablets
US5607697A (en) 1995-06-07 1997-03-04 Cima Labs, Incorporated Taste masking microparticles for oral dosage forms
WO1997027258A1 (de) 1996-01-25 1997-07-31 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Poröses formteil zur herstellung eines wässrigen bindemittelsystems
WO1997038679A2 (en) 1996-04-16 1997-10-23 Novartis Consumer Health S.A. Fast disintegrating oral dosage form
CA2257303C (en) 1996-06-17 2006-04-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Biconvex rapidly disintegrating dosage forms
EP0922464B1 (en) 1996-07-12 2005-03-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Quickly disintegrable compression-molded materials and process for producing the same
US6491900B2 (en) 1996-08-20 2002-12-10 American Dental Association Health Foundation Anti-carious candies and confections
IT1286212B1 (it) 1996-09-11 1998-07-08 Mg 2 Spa Metodo e macchina per la produzione di pastiglie di polvere medicinale
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6024981A (en) 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
US5939091A (en) 1997-05-20 1999-08-17 Warner Lambert Company Method for making fast-melt tablets
DE59712198D1 (de) 1997-07-10 2005-03-17 Gergely Dr & Co Lösliche, gummihaltige, dragierte Kautablette
US6103260A (en) 1997-07-17 2000-08-15 Mcneil-Ppc, Inc. Simethicone/anhydrous calcium phosphate compositions
US5886081A (en) 1997-08-05 1999-03-23 Rockwell Science Center, Inc. Efficient dielectrically heatable compound and method
AU9432498A (en) 1997-10-02 1999-04-27 H. Lundbeck A/S Granular preparations of 5-(2-ethyl- 2(h)-tetrazol- 5-yl)-1-methyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridine
US6612826B1 (en) 1997-10-15 2003-09-02 Iap Research, Inc. System for consolidating powders
EP1058538B9 (en) 1998-03-06 2013-01-02 Aptalis Pharma S.r.l. Fast disintegrating tablets
US6589554B1 (en) 1998-03-16 2003-07-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets quickly disintegrating in the oral cavity and process for producing the same
WO1999059544A2 (en) 1998-05-18 1999-11-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Orally disintegrable tablets
DE19831520A1 (de) 1998-07-14 2000-01-20 Schaeffler Waelzlager Ohg Elektromagnetischer Ventiltrieb
TR200002217T2 (tr) 1998-07-17 2001-02-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Bir mantar ilacı ve bir polimer ile kaplanmış bir çekirdeğe sahip taneler.
US6358060B2 (en) 1998-09-03 2002-03-19 Jsr Llc Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief
US5997905A (en) 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
JP2000095674A (ja) 1998-09-22 2000-04-04 Sato Pharmaceutical Co Ltd 口腔内崩壊時間短縮化錠剤の製造方法及び装置
US6060078A (en) 1998-09-28 2000-05-09 Sae Han Pharm Co., Ltd. Chewable tablet and process for preparation thereof
US20010055613A1 (en) 1998-10-21 2001-12-27 Beth A. Burnside Oral pulsed dose drug delivery system
US7815937B2 (en) 1998-10-27 2010-10-19 Biovail Laboratories International Srl Quick dissolve compositions and tablets based thereon
DK1126826T6 (en) 1998-11-02 2019-06-24 Alkermes Pharma Ireland Ltd Multiparticulate modified release of methylphenidate
US6270805B1 (en) 1998-11-06 2001-08-07 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Two pellet controlled release formulation for water soluble drugs which contains an alkaline metal stearate
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030161879A1 (en) 1999-06-29 2003-08-28 Shinji Ohmori Tablets quickly disintegrating in mouth
US6284270B1 (en) 1999-08-04 2001-09-04 Drugtech Corporation Means for creating a mass having structural integrity
US6376441B1 (en) * 1999-08-17 2002-04-23 Unilever Home And Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Multi-phase melt cast toilet bar and a method for its manufacture
US6649888B2 (en) 1999-09-23 2003-11-18 Codaco, Inc. Radio frequency (RF) heating system
US6277409B1 (en) 2000-02-11 2001-08-21 Mcneil-Ppc, Inc. Protective coating for tablet
US6258381B1 (en) 2000-02-11 2001-07-10 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet and process for making the same
US6499984B1 (en) 2000-05-22 2002-12-31 Warner-Lambert Company Continuous production of pharmaceutical granulation
DE10029201A1 (de) 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
ES2372746T3 (es) 2000-09-20 2012-01-26 Jagotec Ag Micropartículas de fibrato estabilizadas.
US7727553B2 (en) 2000-09-22 2010-06-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Oral preparations with favorable disintegration characteristics
IN192750B (zh) 2000-12-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
US6814978B2 (en) 2000-12-29 2004-11-09 Mcneil-Ppc, Inc. Process for preparing a soft tablet
DE60223659T2 (de) 2001-03-23 2008-10-30 Gumlink A/S Einstufiges verfahren zur herstellung von kaugummi
GB0110846D0 (en) 2001-05-02 2001-06-27 Phoqus Ltd Tablets with coloured patterns
DE60230653D1 (de) 2001-09-26 2009-02-12 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Verfahren und vorrichtung zur herstellung eines mehrkernigen geformten artikels
US6767200B2 (en) 2001-09-28 2004-07-27 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
US7217381B2 (en) * 2001-09-28 2007-05-15 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
US20030228368A1 (en) 2001-09-28 2003-12-11 David Wynn Edible solid composition and dosage form
US7323192B2 (en) 2001-09-28 2008-01-29 Mcneil-Ppc, Inc. Immediate release tablet
US7122143B2 (en) * 2001-09-28 2006-10-17 Mcneil-Ppc, Inc. Methods for manufacturing dosage forms
MXPA04002980A (es) * 2001-09-28 2005-06-20 Johnson & Johnson Formas de dosificacion que tienen un nucleo interior y coraza exterior con diferentes formas.
EP1854454B1 (en) 2002-01-16 2013-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Method for the preparation of amorphous telmisartan
WO2003061399A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 De Abhijit Chewing gum composition and a process for preparing the same
EP1485296B1 (en) 2002-02-13 2011-07-20 Michael K. Weibel Drug dose - form and method of manufacture
US6753009B2 (en) 2002-03-13 2004-06-22 Mcneil-Ppc, Inc. Soft tablet containing high molecular weight polyethylene oxide
GB0208587D0 (en) 2002-04-13 2002-05-22 Stanelco Fibre Optics Ltd Capsules
US7157100B2 (en) 2002-06-04 2007-01-02 J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition for controlled drug delivery system
US7070825B2 (en) 2002-09-10 2006-07-04 Abbott Laboratories Infant formula
US7807197B2 (en) 2002-09-28 2010-10-05 Mcneil-Ppc, Inc. Composite dosage forms having an inlaid portion
DE10253479A1 (de) 2002-11-16 2004-06-03 Henkel Kgaa Befüllte Muldentabletten und Verfahren zu ihrer Herstellung II
US20060134195A1 (en) 2002-11-25 2006-06-22 Yourong Fu Mannose-based fast dissolving tablets
EP2316418A3 (en) 2003-02-24 2011-09-21 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
EP1620075B1 (en) 2003-05-07 2020-06-24 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Highly plastic granules for making fast melting tablets
GB0322358D0 (en) 2003-09-24 2003-10-22 Bioprogress Technology Ltd Improvements in powder compaction and enrobing
WO2006127618A2 (en) 2005-05-23 2006-11-30 Cadbury Adams Usa Llc Compressible gum based delivery systems for the release of ingredients
DE102004008804A1 (de) 2004-02-20 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Mehrschichttablette
US20070196477A1 (en) 2004-04-30 2007-08-23 Withiam Michael C Rapidly dissolving tablets comprising low surface area calcium phosphates
BRPI0513089B8 (pt) 2004-08-04 2021-05-25 Alza Corp forma de dosagem para liberação controlada de um fármaco de ordem ascendente de zero
EP1632135A1 (en) 2004-08-18 2006-03-08 Nestec S.A. Inert, glassy matrices for the stabilization of aroma in soluble coffee
DE102004052308B4 (de) 2004-10-12 2013-04-04 Divapharma-Knufinke Arzneimittelwerk Gmbh Octenidinhaltige Lutschtabletten gegen entzündliche Erkrankungen des Mund- und Rachenraums
TWI354559B (en) 2004-12-27 2011-12-21 Yaizu Suisankagaku Ind Co Ltd Oral disintegrative n-acetylglucosamine tablet and
CA2625375A1 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Bayer Consumer Care Ag Mixture of iron and copper salts masking mettalic taste
US20070184111A1 (en) 2006-02-03 2007-08-09 Pharmavite Llc Hybrid tablet
EP1998754A2 (en) 2006-03-16 2008-12-10 NicoNovum AB Stable lozenge compositions providing rapid release of nicotine
US20090110717A1 (en) 2006-05-02 2009-04-30 Amarjit Singh Transmucosal composition
JP4918999B2 (ja) * 2006-05-19 2012-04-18 クオリカプス株式会社 粉体圧縮成形機及び該成形機を用いた粉体圧縮成形物の連続製造装置
US20070286900A1 (en) 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
US20080008742A1 (en) 2006-06-29 2008-01-10 Capricorn Pharma, Inc. Chewy products and methods for making the same
CA2659523C (en) 2006-08-04 2014-01-28 Ethypharm Multilayer orally disintegrating tablet
US20080286340A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Sven-Borje Andersson Buffered nicotine containing products
CN101686942B (zh) 2007-06-27 2012-09-26 韩美药品株式会社 用于快速制备用于口服的崩解剂的方法及其产品
TWI547282B (zh) 2007-07-02 2016-09-01 愛戴爾製藥股份有限公司 樂命達之口服分解錠劑組合物
US20090060983A1 (en) 2007-08-30 2009-03-05 Bunick Frank J Method And Composition For Making An Orally Disintegrating Dosage Form
WO2009037319A2 (en) 2007-09-18 2009-03-26 Niconovum Ab Stable chewing gum compositions comprising maltitol and providing rapid release of nicotine
US20090110716A1 (en) 2007-10-31 2009-04-30 Frank Bunick Orally disintegrative dosage form
DK2229158T3 (en) 2007-12-20 2016-12-12 Fertin Pharma As Compressed chewing gum tablet
KR101618388B1 (ko) 2008-06-13 2016-05-04 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 구강 내 급속 붕해 정제 및 이의 제조 방법
GB0821186D0 (en) 2008-11-19 2008-12-24 Intrinsiq Materials Global Ltd Gum compositions
US8313768B2 (en) 2009-09-24 2012-11-20 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of tablet having immediate release region and sustained release region
WO2012039788A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Mcneil-Ppc, Inc. Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
US20110070286A1 (en) 2009-09-24 2011-03-24 Andreas Hugerth Process for the manufacture of nicotine-comprising chewing gum and nicotine-comprising chewing gum manufactured according to said process
US8858210B2 (en) 2009-09-24 2014-10-14 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of variable density dosage forms utilizing radiofrequency energy
JP5377210B2 (ja) * 2009-10-07 2013-12-25 キヤノン株式会社 シート処理装置、画像形成装置、及び画像形成システム
US20110319492A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Manufacture of tablets from energy-applied powder blend

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4268465A (en) * 1978-01-27 1981-05-19 Massachusetts Institute Of Technology Method of accelerating the cooling of polymeric articles
JPS5967006A (ja) * 1982-10-08 1984-04-16 Hitachi Ltd タブレツト成形機
CN1119934A (zh) * 1994-02-10 1996-04-10 富伊兹技术有限公司 制造片剂的方法和装置以及通过所述方法和装置制造的片剂
CN1578724A (zh) * 2001-09-28 2005-02-09 麦克内尔-Ppc股份有限公司 用于剂量形式制造的系统、方法和装置
CN1805735A (zh) * 2003-06-12 2006-07-19 朴源琫 用于含凝集素的天然产物的肠溶包衣的组合物
WO2009022670A1 (ja) * 2007-08-10 2009-02-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited 速崩壊性錠剤
US20110068511A1 (en) * 2009-09-24 2011-03-24 Sowden Harry S Machine for the manufacture of dosage forms utilizing radiofrequency energy
US20110071184A1 (en) * 2009-09-24 2011-03-24 Bunick Frank J Manufacture of tablet in a die utilizing radiofrequency energy and meltable binder

Also Published As

Publication number Publication date
CA2871769A1 (en) 2013-11-07
EP2844458B1 (en) 2019-12-04
KR20150004912A (ko) 2015-01-13
CA2871769C (en) 2020-04-14
US9445971B2 (en) 2016-09-20
AU2013256330B2 (en) 2017-05-11
MX2014013254A (es) 2015-05-15
KR102083146B1 (ko) 2020-03-03
CN104271339B (zh) 2017-06-23
HK1203450A1 (zh) 2015-10-30
EP2844458A1 (en) 2015-03-11
WO2013166144A1 (en) 2013-11-07
RU2014148147A (ru) 2016-06-20
AU2013256330A1 (en) 2014-10-30
RU2648473C2 (ru) 2018-03-26
US20130292884A1 (en) 2013-11-07
BR112014027480A2 (pt) 2017-06-27
MX355162B (es) 2018-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104271339B (zh) 制造固体剂型的方法
CN102639316B (zh) 利用射频能量制造剂型的机器
CN103140346B (zh) 利用射频能量制造可变密度剂型
CN101842085B (zh) 口腔崩解剂型
CA2871914C (en) Machine for production of solid dosage forms
CA2871767C (en) Tablet comprising a first and second region
CN106068120A (zh) 使用射频和有损耗的包衣粒子制造片剂的方法
CN103124552A (zh) 由施以能量的粉末共混物制造片剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1203450

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1203450

Country of ref document: HK

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220506

Address after: new jersey

Patentee after: JOHNSON & JOHNSON CONSUMER COMPANIES, Inc.

Address before: new jersey

Patentee before: McNeil-PPC, Inc.