CN1073614A - 从生物体液分离血浆的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

一种处理生物体液的方法和装置，包括使生物体 液沿分离介质面正切或平行方向流动，以便将富血浆 成分透过分离介质，而使血浆成分沿分离介质表面的 正切方向通过。

Description

本发明涉及一种从生物体液（例如血）中分离血浆的方法和装置。
一个成年人含有约5升血，其中的红血细胞约占体积的45%，白细胞约1%，剩下的是液体血浆。血中也含有大量的血小板、源于被称作巨核细胞的大细胞外皮细胞质分离出的小片断。典型的血小板直径约2-3微米，无核，在循环血液中的寿命少于10天，使得它在血管内皮被损伤时能引发止血作用，也引发凝固以阻止外出血。
血液成分例如红血细胞、血小板和血浆具有不同的特性和用途。加深对这些特性和用途的认识，就治疗目的而言，便增加了特定的血液成分（而不是用全血）的用途。鉴于血液各成分实际的治疗和商业价值，人们发展了将血液分离成其各成分而又保证最大纯度和每一成分最大限度的回收的各种技术。
血库人员为适应对血液成分需要的增加这一趋势，试图用各种方法提高充填红细胞（PRC）和浓缩血小板液的产量。例如，献出的血被一般地收集到一个血收集袋中，通过离心分离成PRC和富含血小板的血浆（PRP）组分。现行的办法是后者通过第二次离心分离以提供血浆和PC。从PRC中分离PRP时，血库人员试图保证全部PRP组分被回收，但往往事与愿违，因为所说PRP（随后从中提取出PC）经常被红细胞所污染，使得通常为浅黄色PC变成粉红色或红色。人们极不希望在PC中出现红细胞，以致于粉红色或红色PC常常被丢弃或需再次离心处理，两者都增加了成本和劳动强度。
此外，新献出的血含有胞龄从新形成的到9天或更长的血小板（血小板半衰期大约为9天）。新形成的血小板较大，一般被认为具有较大的活性。因为年轻的血小板较大，在第一次离心步骤中倾向于先沉淀，结果是PRP大量存在于接近红细胞界面上。虽然希望取得较大比例年轻的具有高活性的血小板，但若试图获得大数量却又会造成红细胞污染的危险。
浓缩血小板也可以通过自体固有血的apheresis法来制备。运用这种方法将全血液从一个单一供体移去，并离心成为其组成部分。然后收集血小板，血液的剩余物归还给供体。这一过程使得一个供体可收集多个单位。一般一个2-3小时的apheresis过程将产生含3×1011个血小板的血小板产品，这些血小板相当于6-10个任意供体血小板单位（即一个典型的输血单位）。有关输入浓缩血小板液的一般方法是每次输入一份6-10血小板单位，含有总量约为300～700ml的浓缩血小板液。
血小板或浓缩血小板液的回收可以从几个方面受到不利影响，例如，由于工序所带来的。如前所述，在从PRC中分离PRP时，很难有效获得血小板的最大产量而且有效避免红细胞进入血浆。此外，浓缩血小板液一般从PRP用“强旋转”离心（在约500G下转动）的方法获得，这种强旋转使得血小板在试验试管，烧瓶或袋子的底部紧密堆积成小团和浓缩物。然后血浆成分被移至或传递至一个分开的袋或容器中，留下血小板成分和一些血浆。这种倾向于形成稠密凝聚物的血小板组合物接着被分散以制造PC。分散步骤通常是通过轻轻混合进行，例如将袋子置于一个运动的工作台上，这种工作台采用倾斜的运动方式向前运行。
上述方法劳动强度大，并且人们确信离心期间由于用力可能会破坏血小板。例如，强旋转诱发部分激活血小板凝聚反应时，它就潜在地破坏血小板，并可能引起生理学上的破坏。由于这种凝聚作用需要几个小时才能使血小板重新悬浮在溶液中，然后才能输给病人。此外几小时的分散步骤是不利的延误，很多研究者相信，它会部分凝聚血小板浓缩液。
而且，“强旋转”一般产生“受难”血小板，这种血小板部分地瓦解了再悬浮液。而不幸地是，虽然混合确实阻止凝聚，它能由氧气通过袋壁的扩散（由此控制PH）来促进气体交换，并将产物浸入所需营养物中，但这一过程需要时间，还引起对聚积物的数量和大小的增加。而且，超过时间后，类似胶状物体可能形成，其中包括血纤维蛋白，变性蛋白和变性核酸。这样，一些血小板因处理条件而丧失。
此外，因为血小板具有粘性而棘手，这意味着悬浮在血浆中的血小板能粘附在与其相接触的任何非生理表面上，不管制备方法如何，在制备浓缩血小板液的过程中，血小板的回收都可能受到不利的影响。而且，在很多情况下，血小板也强烈地相互粘合在一起。相应地，在回收血小板时，很希望将血小板的损失限制在原血小板浓度的约15%或更少。
再者，用于输血的血成分中的白细胞减少可以减少对病人的危险。当白血球从例如富血小板血浆中除去时（它常导致产生无白血球的浓缩血小板），滤液中的血小板成分常常通过漏斗和分离装置。在这个系统中，血小板可能粘附在分离装置部件的表面，这种粘着性会引起滤液中基本上，有时完全除去了血小板，并且，存在于分离装置中的浓缩血小板在分离过程完成后将丧失掉。
在描述本发明时，所使用的术语定义如下：
（A）生物体液：生物体液包括与活的有机体有关的任何处理过的或未处理过的液体。具体说来是血，它包括全血，温或冷血，贮藏过的或新鲜的血;处理过的血，例如用至少一种生理溶液（包括但不限于盐水、营养品和/或抗凝血的溶液）稀释过的血;一种或多种血成分，例如浓缩血小板（PC）、富血小板血浆（PRP）、贫血小板血浆（PPP），无血小板血浆、血浆、充填红细胞（PRC）或淡黄色的覆盖层（buffy  coat）（BC）;源于血或一种血组分或源于骨髓的类似血产品;从血浆分离的和在生理液体中重新悬浮的红细胞;从血浆分离的和在生理液体中重新悬浮的血小板。生理液体可以包括白细胞，或者可以被处理除去白细胞，这里应用的血产品或生物体液是指如下所述的成分和用其它方法获得的并具有相似性质的相似血产品或生物体液。
一个“单位”是从一个供体获得的生物体液的数量，或指从一单位全血取得的数量，一般地，一个单位的体积是不同的，其量因不同病人而异，也因不同供体而有别，一些血成分（特别是血小板和淡黄色覆盖层）的多个单位可以汇集或合并，一般地是合并四个或更多的单位。
（B）去血浆体液：去血浆体液是指至少一次从其中除去一些数量血浆的生物体液，例如，当血浆从PRP分离出时得到的富血小板体液或全血移去血浆后剩下的体液。从生物体液分离出血浆后产生的去血浆液中，血小板和/或红细胞在一定体积中的浓度增加。一般地，去血浆体液是一种含血小板的液体，它一般以沿着分离介质表面成平行或正切方式流动。
（C）富血浆体液：富血浆体液是指从其中除去血小板和/或红细胞的生物体液。从生物体液分离血小板和/或血红细胞后产生的富血浆体液中血浆在一定体积中的浓度增加。一般地，富血浆液是一种透过分离介质的含血浆的生物体液，在一实施方案中，从全血分离血浆，透过分离介质的富血浆体液是一种血小板含量低的血浆。典型的富血浆体液包括贫血小板血浆或无血小板血浆。
（D）分离介质：分离介质是指一种多孔介质，一种或多种生物体液通过这种介质时，它就将生物体液的一种成分与另一种成分分开。更详细地说明如下，用于生物体液的多孔介质可以由任何适用于生物体液（一般是含血小板生物体液例如全血或PRP）的天然的或合成的纤维或由一种多孔或具渗透性的膜（或由其它类似表面积和孔径的材料）制作。所述纤维素或膜的表面可以经过改性或不经改性以获得理想的性质。
虽然分离介质可以保持不经处理，但优选纤维和膜经处理过的使其更有效地从生物体液的其它成分（如血小板或红细胞）中分离生物体液的某一成分（如血浆）。分离介质最好经处理以利于减少或消除血小板粘附在介质上。任何减少或消除血小板粘附的处理方法均包括在本发明的范围之内。而且为提高介质的临界湿润表面张力（CWST）和减少血小板的粘附，介质可以采用美国专利US4，880，548和5，100，564以国际公开号WO92107656中公开的表面经过改性的介质。按CWST定义，本发明提供的分离介质的优选CWST范围是约53达因/cm以上，一般在约70达因/cm以上，介质也可以经气态及离子体处理以减少血小板吸附。分离介质的CWST值视应用趋势而定，介质的多孔表面可经改性或处理以获得所期望的CWST值。
多孔介质可预制，可被作成多层和/或可以加以处理使其表面改性，如果使用纤维性的介质，它可以在纤维铺置之前或之后被处理。优选纤维层铺置之前改性其表面，因为热压缩形成完整器件后就获得一种紧密粘合、强度较大的产品了。
分离介质可以构象成任何适宜的形式，如单片，两层和多层的复合体，波形片，网状空心纤维或膜。
（F）切向流动过滤：这里所用的切向流动过滤是指将生物体液沿着与分离介质表面基本上平行或正切的方向流过或循环。
本发明提供了一种处理生物体液的方法，包括：使生物体液朝分离介质表面的正切方向流动，使富血浆液透过分离介质，而使去血浆液沿着正切方向越过分离介质。
本发明提供了一种从生物体液除去血浆成分的装置，包括：一个具有一个进口和第一、第二两个出口的腔室，它限定出进口和第一出口之间的第一流体流路以及进口和第二出口之间的第二流体流路;而分离介质置于室内，与第一流体流路成正切方向，并透过第二流体流路，该分离介质适于使微生物体液的一种血浆成分从其透过。
本发明提供了一种处理生物体液的装置，包括：一个具有第一部分和第二部分的腔室;一个入口和一个在上述第一部分中的第一出口以及其间的第一流体流路;一个在上述第二部分中的第二出口和入口与第二出口之间的第二流体流路;还包括一种放置在第一部分和第二部分之间腔室内的分离介质，该介质与第一流体流路成正切方向，并穿过第二流体流路，该分离介质适于让生物体液的一种血浆成分而不是生物体液的一种富含血小板的成分透过其中。
本发明提供了一种处理生物体液的装置，包括：一种具有第一和第二外表面并适于通过生物体液的一种血浆成分的分离介质;一个限定了第一和第二流体流路的腔室，分离介质设置在腔室内，第一流体流路走向与分离介质的第一外表面成正切，第二流体流路走向是从第一外表面透过分离介质到第二外表面。
本发明提供了一个处理生物体液的系统，包括：一个具有一个入口和第一与第二两个出口的腔室并限定入口和第一出口之间的第一液体流路和入口与第二出口之间的第二液体流路;一种设置在腔室内的分离介质，该介质与第一流体流路成正切并穿过第二流体流路，分离介质适于使富血浆体液透过其中;并接一个与第二出口液体相通的容器;该系统也可以包括另一个与第一出口液体相通的容器。
本发明涉及非离心处理一种生物体液的方法，至少从生物体液分离一种成分，例如，处理PRP获得血浆和PC，或者从全血中分离血浆。本发明提供的方法和装置采用一种分离介质，该介质允许生物体液的一种成分例如血浆透过，但阻止其它成分如血小板或红细胞透过，从而消除了必需的“强旋转”离心处理步骤。生物体液平行于分离介质上游表面切线流动使血浆通过介质，因而减少了细胞组分或血小板粘附在介质表面的倾向，这样，有利于阻止血小板通过分离介质。平行于表面的流体动力学确信在平行于表面的流动期间，血小板促进其旋转，使得它们能从表面回收。
这样，本发明的装置和方法保护血小板和红血细胞不受生理损伤，通过减少在有害离心步骤下的暴露时间直接和有效地减少或消除现行分离过程所带来的丧失和损伤，而且，血小板和/或红血细胞不需要通过另一个过滤装置，以便从PRP中分离出。因此，本发明分离装置的一个特点是增加用于临床和治疗的优良浓缩血小板和/或无血小板（或低血小板）的血浆的产量。
本发明的方法和装置的优点包括在最低程度丧失和激活血小板的情况下从生物体液的其它成分中分离至少一种成分，确信血小板的功能仅仅受到分离过程的极小影响，在病人体内血小板的存活时间被认为明显延长。此外，由于高成本和对血小板制剂和血浆两者需要的增加，以及临床需要运送最大治疗剂量，本发明提供的装置能提供原来存在于样品中的血小板或血浆的较高比率。这样一个装置是本发明的一个目的。回收较大比例的在样品中的较年轻的，较高活性的血小板也是本发明的目的之一。
本发明也提供一种从生物体液如PRP或从全血中分离血小板含量低的血浆或无血小板的血浆的装置和方法，该装置和方法不需要靠转动、旋转或离心来实现分离。例如，本发明提供了不用离心法从全血分离血浆的方法，此外本发明还提供了一种不用“强旋转”离心法处理PRP以获得PC和血浆的方法。
本发明还进一步的提供了从全血或从PRP中最大限度地回收血浆的方法。
本发明的另一个目的是减少或消除离心所需要的劳动，同时消除因强旋转离心所产生的血小板损伤。
此外，因为现行的处理生物体液的方法需要几个小时才能完成，所以本发明的另一个目的是减少处理时间。
图1是本发明一个实施方案的正视图。
图2是本发明另一个实施方案的正视图。
图3是图2沿E-E的断面图，显示本发明提供的分离装置中的第一液体流动流路。
图4是图3沿A-A的剖面图。
图5是图3沿B-B的剖面图。
图6是本发明的一个实施方案的断面图，显示本发明提供的分离装置中的第二液体流动流路。
图7是图6沿C-C的剖面图。
图8是图6沿D-D的剖面图。
本发明涉及从生物体液中分离一种或多种成分。本发明提供的方法是：将一种生物体液（具体说是血）接触一种分离介质，这种分离介质适于至少一种生物体液的成分（具体说是血浆）通过其中，而生物体液的其它成分（具体说是血小板和/或红细胞）不能通过。由这些其它成分引起的分离介质的阻塞被减到最小或完全避免。
本发明的装置可以包括一个或多个与分离装置的入口和/或出口液体相通的容器系统。
典型的生物体液处理系统由图1和图2显示，这种系统可以是封闭和/或无菌的。生物体液处理系统100可以包括第一容器例如一个收集袋或灌注器19;包括一种分离介质16的一种分离装置200;一个第二容器（第一附属袋）18;一个第三容器（第二附属袋）17。该处理系统100也可以包括至少一种功能性生物医学装置，例如一个泵90和/或其它功能性生物医学装置，包括过滤和/或分离装置（没有画出）。
生物体液处理装置中的各组件可以通过管道使液体相通。例如，如图1所示，管道50A、50B和50C可以用于使系统组件间的液体相通，生物体液处理系统也可以包括一个密封装置、阀、夹子、传输支撑隔板、活栓等，它们安装在体系中或至少管道和/或容器之一上。
如图2所示，本发明提供的一种分离装置一般包括：分别具有入口11和第一、第二出口12和13的腔室10;在入口11和第一出口12之间的第一流体流路14;在入口11和第二出口13之间的第二流体流路15。一种具有第一和第二表面16a，16b的分离介质16设置在腔室10内，该介质平行于第一流体流路14并穿过第二流体流路15。
如图2所示，在分离装置200中，腔室10包括第一和第二部分10a和10b，分离介质16被置入腔室10的第一和第二腔室部分10a、10b之间。第一和第二腔室部分10a、10b可以用任意常规方式连接，例如用超声波或热焊接。此外，它们还可以粘接剂、溶剂或一种或多种连接物所连接。
本发明的每一个组分现在将在下面详细描述。
可采用不同的方法来完善本发明的实施方案，以保证生物体液和分离介质16的第一表面16a最大程度接触，同时减少或消除对分离介质第一表面16a的阻塞。例如，分离装置可以包括面对分离介质16的第一表面16a的第一浅池。第一浅池可以加排列的隔片，该隔片使生物体液分散流过整个分离介质16的第一表面16a，或者第一浅池可以包括一个或多个通道、沟槽、导管、通路等，它们可以是蛇形的、平行的、弯曲的或其它各种形状。
液体流动通道可以采用任意适合的设计和结构。例如，该通道可以具有矩形、三角形、半圆形横切面和恒定的深度和宽度。优选该通道具有矩形横切面和不同的深度，例如在入口11和出口12之间深度不同。
在显示在图3、4和5的方案中，腔室10的入口11与面对分离介质16的第一表面16a的蛇形液体流动通道20、21和22连接。这些通道20-22将进入的生物体液分成为沿分离介质16第一表面16a的切线方向流动的隔开的多条流路。沿着第一表面16a延伸，蛇形液体流动通道20、21和22可以在腔室10的第一出口处会合。
可采用各种不同的方法来完善本发明实施方案，使之将分离介质16上的背压减到最小，并保证其以相当高的速度流至第二出口12，以避免对表面16a的污染，同时使保留体积减至最小。分离装置包括面对分离介质16的第二表面16b的第二浅池。与第一浅池相似，第二浅池可以包括排列的隔片，或者可以包括一个或多个通道、沟槽、导管、通路等，它们可以是蛇形的、平行的、弯曲的或其它各种形状。
该液体流动通道可以采用任何适宜的设计和构造。例如，通道可以具有一个矩形的，半圆形的或三角形的横切面和一个恒定的或变化的深度和/或宽度。在图6-8所示的实施方案中，几个蛇形的液体流动通道31、32、33、34和35都面对分离介质16的第二表面16b。沿着第二表面16b延伸，蛇形的液体流动管道31-35可以在第二出口13处会合。
隔片、间壁、或突形壁41、42、43、44和45可以用来限定第一和第二室的通道20-22、31-35和/或可以在腔室10内支撑或定位分离介质16。本发明的优选实施方案中，第二室比第一室有更多的间壁以防止由于通过分离介质的压差而引起的分离介质16变形。
典型的通道深度可以是约0.635厘米（约0.250英寸）至约0.0025厘米（约0.001英寸）的范围。典型的通道宽度可以是约0.635厘米（约0.250英寸）至约0.025厘米（约0.010英寸）的范围。
本发明装置的腔室和分离介质可以是任何适宜的外形和材料。例如，腔室，包括通道、隔片、间隔和/或突形壁可以由基本上不渗透生物体液和基本上不与生物体液反应的材料制成。在给出例证的实施方案中，通道的三个面是基本上不渗透生物体液的和基本上不与生物体液反应的，而另一个面，即由分离介质构成，却是能通透生物液的。另一情况是，通道可以有二个基本上不渗透和不反应面和二个通透面。又一种类型，例如，涉及一种半圆构形，至少通道的一面是基本上不渗透生物体液和不与之反应的。虽然优选装置有一个入口和两个出口，但是不会对本装置的正常功能产生不利影响的其它的外形也可以采用，例如，对生物体液可以采用多个入口，只要该生物体液与分离介质面成正切流动即可。
分离介质可以以任何适宜的方式安置在分离装置中，只要保持生物体液与分离介质成正切或平行流动以充分避免大部份血小板粘附到分离介质上或者使粘附减至最少。本专业熟练技术人员知道血小板粘附可以通过调节以下任意一种因素来控制或影响：流体流动速率、通道的构形、通道的深度和/或宽度、通道的深度和/或宽度的各不相同、分离介质的表面特性、介质表面的光滑度、和/或流体流过分离介质表面的角度、还有其它因素。例如，第一流体流动速度足以将血小板从分离介质表面去除。业已表明，速率超过约30厘米/秒已足够，但并不限于此。
流体流动速率还可以通过生物体液的体积、通过变化通道的深度和变化通道的宽度来影响。例如，如图4所示，通道的深度可以从靠近入口11的部位23的约0.635厘米（约0.250英寸）至靠近出口12的部位24的0.0025厘米（约0.001英寸）而各不相同。本专业熟练技术人员知道所需速率可以通过调节这些和其它要素来获得。还有，与具有粗糙表面的介质相比，血小板不容易粘附在具有光滑表面的分离介质上。
如本发明所提供的分离介质，包含一种适合富血浆流体通过的多孔介质。在此采用的该分离介质，可以包括但不限于聚合纤维（包括空心纤维）、聚合纤维基质片、聚合物膜和固体多孔介质。根据本发明的分离介质能从含血小板的生物体液（一般为全血或PRP）中去除血浆，而不去除蛋白血成分和不让大部份的血小板和/或红血球经过。
根据本发明的分离介质优选能显示出平均孔径大体或真正小于血小板的平均大小的。最好血小板不粘附到分离介质的表面，这样减少孔堵塞。分离介质还应当对生物体液如PRP中的蛋白成分具低亲合力。这样提高了富血浆（例如无血小板血浆）显示蛋白凝固因子、生长因子和其它所需成分正常浓度的可能性。分离介质和装置还提高了避免补体激活的可能性。
根据本发明，纤维构成的分离介质可以是连续的、切断的或熔化吹制多孔的。纤维可以由任何与含有血小板的生物体液（例如全血或PRP）相容的材料制成并可以以各种方式处理使介质更有效。还有，纤维可以以粘结、熔融、或者其它方式相互固定，或只是简单地机械绞缠在一起。在此所用的术语分离介质可以指一种或多种多孔聚合薄片，诸如带或不带柔软多孔物质的编织或非编织纤维网;或可以指一种膜，例如，一种溶剂中的聚合溶液通过与聚合物不溶溶剂接触时将聚合物沉淀而构成。该多孔聚合物薄片一般为微孔，例如，具有一种含有无数的大量内部相连的小孔的大体上均匀、连续基质结构。
本发明的分离介质可以由（例如）能构成纤维或膜的合成聚合物构成。虽然不一定作为本发明的部件或方法，在一种修改方法中，该聚合物能够作为基质用于与烯类不饱和单体材料接枝。在这种修改方法中，在离子化辐射或者在对基质不产生不利影响的其它活化方式作用下，聚合物应当能够与至少一种烯类不饱和单体反应。用作基质的适合的聚合物包括（但不限于）聚烯烃、聚酯、聚酰胺、聚砜、聚芳烯氧化物和硫化物、和由卤代烯烃和不饱和腈制成的聚合物和共聚物。优选的聚合物为聚烯烃聚酯、和聚酰胺，例如聚对苯二甲酸亚丁基酯（PBT）和尼龙。在一种实施方案中，聚合物膜可以由氟化聚合物例如聚偏二氟乙烯（PVDF）构成。最优选的分离介质为一种微孔聚酰胺膜或聚碳酸酯膜。
典型的分离介质包括（但不限于）公开于国际专利公开说明书92/07656号和美国专利号4，886，836;4，906，374;4，964，989;4，968，533;和5，019，260中的那些。
纤维或膜的表面特性可以通过很多方法改性，例如，通过包括湿式或干式氧化的化学反应，通过将表面整个涂以一种高聚物涂层，通过暴露于一种能源诸如热、范德格喇夫发动器、紫外线或各种其它的射线活化的接枝反应，和通过用气态等离子体处理纤维或膜。用气态等离子体处理的典型方法使用射频（RF）放电，带或不带一种或几种可聚合种类。接枝反应的一种典型方法系采用γ辐射（例如，来自钴源）。
在适当的条件下采用辐射接枝，在反应物及表面的选择上和活化所需反应的方法上具有相当的灵活性。γ辐射接枝最为优选，因为产品很稳定且具有测不到的，极低的水抽提量。再则，制备具有所需范围CWST合成有机纤维介质的能力采用γ辐射接枝技术更容易实现。
典型的辐射接枝技术至少采用下述各类单体之一种，这些单体均包含一个乙烯或丙烯部分和一个第二基团，此基团可以选择亲水基团（例如，-COOH，或-OH）或疏水基团（例如，甲基或如-CH2CH2CH3的饱和链）。纤维或膜表面的接枝也可以这样完成，即，用含烯键不饱和基团（诸如丙烯部分）的化合物与羟基基团（诸如异丁烯酸羟乙酯（HEMA））结合。采用HEMA作为单体提供很高的CWST值。具相同特性的类似物也可用来改性纤维的表面特性。
在本发明的一种改变方案中，分离介质通过以含羟基单体接枝其上进行表面改性提供一种对蛋白物质具低亲合力的分离介质。例如，如在美国专利4，906，374号中所描述的，分离介质（优选无皮膜）可以采用含羟基的不饱和单体改性表面，一般为单功能不饱和单体，这种单功能不饱和单体富含侧羟基或具能反应生成羟基（该羟基在离子化辐射影响下与基质能进行聚合和共价结合）的基团。最优选的含羟基单体是那些羟基为侧基的，即，该基团不与构成聚合物骨架的碳原子相连而是与骨架分开的碳原子（例如支链碳原子）相连。适合的单体应当大体上完全（如果不是全部）溶于所用的溶剂。单体化合物的溶液含单体浓度为约0.1至约5.0%（重量比），优选约0.2至约3.0%（重量比，依据该溶液的总重量计算）。
在本发明的另一改变方案中，分离介质用气态等离子体处理，一般为低温等离子体，带或不带由等离子体或被引入等离子体形成的聚合物质的沉积物。术语“等离子体”或“气态等离子体”通常用来描述离子化气体的状态。本文中所用的术语“plasma（等离子体）”不应与生物体液中所指的“plasma（血浆）”混淆。气态等离子体由高能带电离子（正或负）、电子、和中性种类组成。如本行业中所知，等离子可以通过燃烧、火焰、物理振荡的产生，或者，优选通过放电诸如电晕或辉光放电产生。
在典型的气态等离子体处理技术中，系射频（RF）放电，将分离介质置于真空室中处理并且该真空室被抽空。低压处的气体通过充气入口流入系统直至穿过导管的压差达到所需水平。电磁场是使气体经受电容或感应射频放电而产生。该气体从电磁场吸收能量并离子化，产生高能粒子。用本发明上下文中所采用的气态等离子体照射分离介质，从而将该介质的特性改变以使它带有未被处理的介质不具备的特性，例如，改善它的生物相容性并且赋于减少血小板粘附的能力。
用于处理介质表面的气体根据需要可以包括单独或组合使用的无机和有机气体。此外，该气体可以是蒸发的有机物质，例如，能等离子聚合或沉积于纤维表面的烯类单体。适用气体的一个例子为氧气。
气态等离子体处理的典型参数可以包括约10至300瓦的能量水平。射频频率可以包括约1千赫兹至约100兆赫。照射时间可以包括约5秒至约12小时。气压可以包括约0.001至100乇;而气流速率为约1-2000标准毫升/分。
根据本发明，为使分离介质获得所需的表现特性可以进行表面改性（一般是通过辐射接枝或气态等离子处理），由此血小板可在介质堵塞最小的情况下被浓缩，并且所得血浆溶液基本上含有所有原来的蛋白成分。对蛋白物质具低亲水合力的典型膜公开于美国专利号4，886，836;4，906，374;4，964，989;4，968，533和5，019，260中。
根据本发明的实施方案适合的膜可以是无皮微孔膜且可以由（例如）溶剂浇铸法产生。
用于分离约1个单位的全血，本发明提供的典型的分离装置包括小于血小板平均大小的有效孔径，一般小于约4微米，优选小于2微米。
如本发明提供的典型分离装置包括具有约1.94cm2至约194cm2（约0.3平方英寸至约30平方英寸）范围的有效表面积的分离介质。如本文中所采用的，术语“有效表面积”是指与生物体液接触的表面积。流体通道的湿表面积与通道体积之比为约6.3cm-1至约866cm-1（约16/英寸至约2，200/英寸）范围。
分离介质的渗透率可足以让所需量的流体在合理的时间和压力下透过。对于血浆来说，优选渗透率为约0.00078升/分/帕/平方米至约0.0078升/分/帕/平方米（约0.5至约5.0L/min/psid/ft2），更优选的是约0.0011升/分/帕/平方米至约0.0047升/分/帕/平方米（约0.7至约3.0L/min/psid/ft2）。
按本发明提供的典型的分离装置的渗透率和大小，在合理的压力（例如，小于约6.9×105帕（100磅/平方英寸），更优选小于约1.38×105帕（20磅/平方英寸））下，在合理的时间内（例如，小于约1小时）优选足以产生约160毫升至约240毫升的血浆。
如本发明所提供的，所有的这些典型参数可以改变以取得所需的结果，例如，加以改进血小板损失减至最小，使富血浆流体产量最大，和/或建立一定的流率。
分离装置可以置于本发明系统中的任何地方。例如，如图2中说明的，它可以分别位于第一容器19的下水位和第二容器18和第三容器的上水位。另一种情况下，如图1中说明的，它可以插入第一容器19和第二容器18之间。
按本发明提供的系统可以用于与其它功能的生物医学装置连接，包括过滤和/或分离装置，例如，一种从含血小板流体或血小板浓缩物中去除白血球的装置。示范装置公开于美国专利4，880，548和4，925，572号中。如本文中所用的功能生物医学装置是指任何许多用于收集和/或处理生物体液（诸如全血或血成分）的设备、组合件或系统。典型的功能生物医学装置包括：生物体液容器，诸如收集、运送和贮藏袋;插入容器间的导管和连接管;夹、罩等等;空气或气体入口或出口装置;去泡器;泵;和红血球阻隔装置或组件。功能生物医学装置还可以包括一种用于去除生物污染的装置，诸如高强度光波室，或一种用于生物体液采样的装置。
本发明装置同样可以是apheresis系统的部分。被处理的生物体液、富血小板溶液、和/或贫血小板溶液可以以分批或连续的方式处理。本发明装置的大小、性质和构形可以调整变化使装置的能力适合它的预期环境。
本发明内容中的生物体液的处理可在任何适当的时间进行，它可以在刚献血之后。例如，当该生物体液是捐献的全血时，一般是在可行的情况下即刻处理，以便提取最大量的成分和保持最大的血成分生存性和生理活性。及早处理也可更有效地减少或消除污染因素，包括（但不限于）白血球和微凝聚物。
由本发明提供的方法可以参考图1和2作更详尽的描述。一般地，一个生物体液单位（例如，献血者的全血，或PRP）可以接收入第一容器19，诸如用于处理的收集袋或注射器。
生物体液穿过分离介质和/或通过体系的运动可以由保持诸如含生物体液的收集袋或注射器这类容器和生物体液的目的地（例如附属袋之类的容器）之间的压差，而使体液向所需的方向流动。产生这种压差的典型方法可以通过重力压头，给容器施加压力（例如，用手或用压力套）。置附属袋于使附属袋和收集袋间形成压差的室内，例如，真空室或用一个泵。本发明试图不受产生压差的方式限制。
参考图1和图2，生物体液的处理是让该体液从容器19流出至分离介质16，这种生物体液的含血小板成分成以切线方向流过分离介质而使去血浆体液被回收。并且生物体液的含血浆成分透过分离介质而回收富血浆成分。
如上文中提到的，平行或正切分离介质的表面所处理的生物体液形成正切流使血小板收集或透过分离介质减至最小。如由本发明所提供的，正切流可以设计流路的任何机械构形来实现，该构形可使贴膜面处形成局部高流速。生物体液以正切或平行于分离介质表面的方向流动，优选利用分离介质表面的绝大部分，同时保持足够高速流动以保证血小板不粘附或阻塞分离介质的孔。
优选通过至少一种设计来最大限度地利用分离介质，确保生物体液和分离介质之间有充分的接触总面积，并保持生物体液充分流动的流体通道，使生物体液沿正切或平行于分离介质表面的方向流动以最大程度地减少或防止血小板粘附于分离介质。最优选的是，采用几种（例如三种或更多）均匀的、蛇形的流体通道以便沿整个紧贴膜面处造成局部高流速和将分离介质固定，并防止由于施加压力造成的膜的松垮。图3和6描述的实施方案中，在第一流路中使用了三个流体通道，在第二流路中使用了五个流体流动通道。
流体通道可以采用任何适合的设计和构造并优选在深度方面可变化以保持最佳压力和使流体透过分离介质的表面流动。通过提供流体通道，例如，蛇形的流体通道，此速率足以清扫分离介质的表面并防止血小板、红血球或其它物质淤塞于介质上。通过提供几个通道，流经分离介质整个表面的流体高速均匀。结果，无生物体液促成的涡流或停滞区域，而此区域正是血小板、红血球或其它物质可能停留、粘附和淤塞分离介质之处。流体通道还可以用在分离介质的与生物体液正切流动相反的那一边，来控制贫血小板流体（例如血浆）的流速和压降。
在示范的方法中，如图2所示，生物体液进入腔室10的入口11，由入口11，流体进入第一室的通道20-22并经由第一流体流路14至第一出口12途中成正切或平行方向流过分离介质16的第一表面16a。至少有一种生物体液成分（例如血浆）透过分离介质16并进入第二室的通道31-35，并经由第二流体流路15朝向第二出口13流去。
当生物体液不断地沿着第一流路14，正切或平行于分离介质16的第一表面16a流动时，愈来愈多的血浆透过分离介质16。这样去血浆液（例如含血小板成分）就从第一出口12排出室10，而富血浆液则于第二出口13排出室10外。一般可将富血浆于离开分离介质的地方就贮藏起来，以避免富血浆液有可能回流再次透过分离介质流至去血浆液中。
于第二出口13排出的富血浆液，和/或于第一出口12排出的去血浆液可作进一步处理。例如，如图2所示，附加的处理可以包括收集分离容器中的流体，例如第一附属袋18和第二附属袋17。如图1所示，处理可以包括将去血浆液再次导向分离介质去除多余量的血浆。去血浆液可以反复循环通过分离装置，例如，直至去血浆液含有预期的血小板量或浓度。
虽然任何含血浆的生物体液可以与本发明一起使用，但本发明特别适用于血和血产品，特别是全血或PRP。将PRP按本发明所提供的方法处理。可以获得PC和无血小板血浆，而不需要离心PRP并且没有上述的缺点。同样，无血小板血浆也可以从全血中获得。生物体液可以以任何与全套装置相一致的适当量和通过任何适合的方法提供，适合的方法是，例如，分批操作（例如血袋连于挤压器或注射器），或连续操作作为（例如apheresis系统）的部分。典型的生物体液库包括注射器19，如图2中所示，或者生物体液收集和处理装置诸如公开于美国专利5，100，564号和国际专利公开WO92/07656号中的那些。生物体液库还可以包括aphersis系统，和/或包括生物体液可在其中再循环的系统。
为了更全面地了解本文中所述的发明，根据本发明的使用给出下列实施例。这些实施例仅用作说明的目的，不能以任何方式构成对本发明的限制。
实施例1
将全血收集入AdsolTM献血装置并按标准条件处理产生一单位的PRP。然后将PRP过滤去除白血球，采用的过滤器装置如美国专利4，880，548号中所描述的。去除效率为大于99.9%。
再将该过滤的PRP单位置于施加压力为300mmHg的压力套中。装有排出管的袋（在此处夹紧）与分离装置的入口孔相连，如图3-6中所示。该装置中采用具有孔径为0.65微米的微孔聚酰胺膜作为分离介质。膜的面积为约17.4平方厘米。第一流体流动路线通道的深度从靠近入口处的约0.03厘米降至靠近出口处的约0.01厘米。第二流体流动路线通道的深度为约0.025厘米。通道的宽度为0.084厘米，装置的出口孔与管道相连，该管道可以进行排出装置的流体体积测量和备作分析之用。
本发明试验从打开夹子并让PRP流入装置开始。在一个口可见澄清液（血浆）排出，而混浊液（血小板浓缩物）则在另一个口排出。试验时间为42分钟，其间收集到154毫升血浆和32毫升血小板浓缩物。血浆中血小板的浓度测得为1.2×104/微升，而血小板浓缩物中的血小板浓度测得为1.43×106/微升。
上述结果表明PRP可以被浓缩至有用的水平，并且贫血小板可通过本发明所提供的装置在合理的时间内回收。
实施例2
在标准条件下从献血者采集到450毫升全血样品，并置于普通的柔软塑料血袋中。该全血样品的分析表明它含有约203毫升血浆。将2毫升全血样品从血袋中抽入5毫升注射器中，并连于按本发明所构建的装置的入口孔，如图2所示。
本发明装置包括带长度为32.5厘米、恒宽为0.081厘米和恒深为0.013厘米的通道的蛇形流体流动线路。该流体流动线路为“C”形横断面，其开口边与具孔径0.4微米的用作分离介质的微孔聚碳酸酯膜相连。大约26.4厘米2的微孔膜因此成为流体流动线路的一部分并能够接触全血样品或当体液在流体流动线路中通过该装置时处理流体。流体以0.2毫升/分的速率流过分离介质。全部全血样品处理大约2分钟。注射器内的空气用来驱除通过该装置的任何滞留物。
处理的结果，从处理的全血样品中收集到总量为约1.6毫升混浊液（含红血球部分）和0.4毫升的澄清液。分析表明澄清液为血浆。
上述结果表明，可以通过使用本发明，在合理的时间内，从全血中去除血浆。
实施例3
在标准条件下从献血者采集到450毫升全血样品并置于普通的柔软塑料血袋中。全血样品的分析表明血球密度为37%，这表明样品包括约283.5毫升血浆和166.5毫升红血球。从血袋中抽取2毫升全血样品入5毫升注射器内，并如实施例2中所述的那样，连接在包含蛇形流体流动线路装置的入口孔上。
处理的结果，从处理的全血样品收集到总量为约0.75毫升的混浊液（含红血球部分）和1.25毫升澄清液。分析表明澄清液是血浆。
上述结果表明，使用本发明，在合理的时间内，可从全血中有效地去除血浆。
实施例4
两个附属袋与一个分离装置和一个构形如图1的有压缩力的泵相连。一个单位的去白血球PRP（约200毫升）装在第一附属袋内与结构相似于实施例1所描述的分离装置相连。第二个空的附属袋也与分离装置相连。用管道连接第一附属袋和分离装置的入口孔，并为提供再循环，用管道连接第一附属袋和分离装置的第一出口孔。此外，用管道连接分离装置的第二出口孔和第二附属袋。
在第一附属袋和分离装置的入口孔之间用管道接上压缩泵以提供流体流动。
第二附属袋被置于一个称上，这样进入袋的量就能监测。压缩泵以25毫升/分的流速作用并使PRP进入装置。澄清液（血浆）在第二出口孔排出并进入第二附属袋。混浊液（含血小板）从第一出口孔排出并再循环进入第一附属袋。定期搅动第一附属袋以加强血小板在流体中混合。
大约35分钟后，收集到约150毫升血浆和约50毫升血小板浓缩物。
上述结果表明PRP可以浓缩到有用的水平，并回收贫血小板血浆。这点可以通过本发明所提供的装置，使含血小板血浆循环，在合理的时间内实现。
虽然本发明已通过说明和实施例的方式作了一定的详细描述，但应当理解，本发明可允许作形式上的各种改动和变换，并不限于给出的特定实施方案。应当理解，这些特定的实施方案并非旨在限定本发明，正相反，本发明覆盖所有落入本发明精神和范围的改动、等同物和变换。

Claims (40)

1、一种处理生物体液的方法，包括：使生物体液朝分离介质表面的正切方向流动，使富血浆液透过分离介质，而使去血浆液沿切线方向绕过分离介质。
2、如权利要求1的方法，还包括使去血浆液在分离介质上循环。
3、如权利要求1或2的方法，还包括回收去血浆液和富血浆液中的至少一种。
4、如权利要求1的方法，其中使富血浆液透过分离介质包括使富血浆液透过多孔膜。
5、如权利要求1的方法，其中使生物体液朝分离介质表面的正切方向流动包括使生物体液通过至少一个流动通道。
6、如权利要求1的方法，还包括使富血浆液至少通过一个流动通道。
7、如权利要求1的方法，还包括使生物体液以足够高的速度朝分离介质表面正切方向流动，以便从介质表面清除血小板。
8、如权利要求1的方法，包括使全血朝分离介质的正切方向流动。
9、如权利要求1的方法，包括使富血小板血浆朝分离介质的正切方向流动。
10、一种从生物体液除去血浆成分的装置，包括：
一个具有一个进口和第一、第二两个出口的腔室，它限定出进口和第一出口之间的第一流体流路和进口与第二出口之间的第二流体流路;和
放置在腔室内的分离介质，该介质与第一流体流路成正切方向并通过第二流体流路，分离介质适于使生物体液的血浆成分从其中透过。
11、一种处理生物体液的装置，包括：
一个具有第一部分和第二部分的腔室;
一个入口和一个在上述第一部分中的第一出口，第一液体流路在其间通过;
一个在上述第二部分中的第二出口及入口和第二出口之间的第二流体流路;
一种放置于腔室内在第一部分和第二部分之间的分离介质，该介质与第一流体流路成正切方向并通过第二流体流路，该分离介质适于让生物体液的血浆成分而不是生物体液的富血小板成分透过其中。
12、如权利要求10或11所述的装置，其中的分离介质包括一种多孔膜。
13、如权利要求10或11所述的装置，其中所说的第一液体流路包括至少一个液体流动通道。
14、如权利要求13所述的装置，其中所说的液体流动通道是蛇形液体流动通道。
15、如权利要求14所述的装置，其中第一液体流路包括两个或多个液体流动通道。
16、如权利要求10或11所述的装置，其中的第二液体流路包括至少一个液体流动通道。
17、如权利要求13的装置，其中的流体流动通道或多个通道的构形能保持其中流过的生物体液的速度基本恒定。
18、如权利要求13的装置，其中的液体流动通道在入口处附近较在第一出口处附近要深。
19、如权利要求13的装置，其中的液体流动通道深度沿整个通道长度顺流体流动方向逐渐减小。
20、如权利要求16的装置，其中的液体流动通道是蛇形液体流动通道。
21、如权利要求20的装置，其中所说的第二液体流路包括两个或多个液体流动通道。
22、如权利要求9的方法，包括使去白细胞富血小板血浆沿正切方向流过分离介质的表面。
23、一种处理生物体液的装置，包括：
一种具有第一和第二外表面适于透过生物体液的血浆成分的分离介质;和
一个限定了第一和第二流体流路的腔室，分离介质设置在腔室内，其间第一流体流路走向与分离介质的第一外表面成正切，第二流体流路从第一外表面穿过分离介质伸向第二外表面。
24、一种处理生物体液的系统，包括：
一个具有一个入口和第一与第二两个出口，并限定入口和第一出口之间的第一液体流路和入口与第二出口之间的第二液体流路的腔室;
一种设置在腔室内的分离介质，该介质与第一流体流路成正切并通过第二流体流路，分离介质适于使生物体液的血浆成分透过其中，而不透过富血小板成份;
一个与第一出口液体相通的容器。
25、如权利要求24的系统，还包括一个与第二出口液体相通的容器。
26、一种减少生物体液血浆成分的方法，包括：使生物体液沿分离介质正切方向流过权利要求10的装置，而使生物体液的贫血小板成分透过分离介质，并回收生物体液富血小板成分。
27、如权利要求26的方法，它还包括以基本恒定的速度，使生物体液沿分离介质正切方向流动。
28、如权利要求26的方法，包括使所说生物体液沿分离介质表面正切方向通过至少一个液体流动通道。
29、如权利要求28的方法，包括使所说生物体液通过蛇形液体流动通道。
30、如权利要求29的方法，包括将所说生物体液沿分离介质表面正切方向通过两个或多个蛇形液体流动通道。
31、如权利要求26的方法，其中所说的生物体液是富血小板血浆，所说的贫血小板成分是血浆，而所说富血小板成分是浓缩血小板液。
32、如权利要求26的方法，其中所说的生物体液是全血，所说的贫血小板成分是血浆。
33、如权利要求29的方法，还包括回收贫血小板成分。
34、如权利要求26的方法，还包括使生物体液通过分离介质循环。
35、一种处理生物体液的方法，包括：
使生物体液沿分离介质第一外表面的正切方向通过权利要求10的装置;和
使生物体液的血浆成分透过分离介质到分离介质的第二表面。
36、如权利要求24的系统，还包括一个封闭系统。
37、如权利要求1的方法，包括使生物体液通过两个或多个流动通道。
38、如权利要求37的方法，包括使生物体液通过两个或多个蛇形流动通道。
39、如权利要求1、5、37或38的方法，包括使生物体液沿分离介质表面绝大部分正切方向通过。
40、如权利要求10或11的装置，其中的分离介质的血浆渗过率范围是约0.00078L/min/Pa/m2（约0.5L/min/psid/ft2）到约0.0078L/min/Pa/m2（约5.0L/min/Psid/ft2）。
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